Menu

Tenofowir – stosowanie w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru w ciąży i podczas karmienia piersią jest ważnym zagadnieniem dla kobiet wymagających leczenia zakażeń HIV lub HBV. Tenofowir, dostępny w różnych postaciach i schematach terapeutycznych, był szeroko badany pod kątem wpływu na rozwój płodu oraz ryzyka dla noworodka. Poznaj kluczowe informacje dotyczące stosowania tej substancji w ciąży, karmieniu piersią oraz jej wpływu na płodność, z uwzględnieniem różnic wynikających z postaci leku i terapii skojarzonych.

Spis treści

Stosowanie leków w ciąży – dlaczego wymaga ostrożności?

Okres ciąży to czas, w którym szczególnie należy zwracać uwagę na przyjmowane leki, ponieważ wiele substancji czynnych może przenikać przez łożysko i wpływać na rozwój dziecka¹. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku, w tym tenofowiru, każda kobieta w ciąży powinna skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. Decyzja o leczeniu zawsze wymaga rozważenia korzyści dla matki i potencjalnego ryzyka dla płodu¹.

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru w ciąży

Tenofowir (w tym jego pochodne, takie jak tenofowiru dizoproksyl) jest szeroko stosowany w leczeniu zakażenia HIV oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest dostępny zarówno jako pojedyncza substancja czynna, jak i w lekach złożonych¹².

Ocena ryzyka dla płodu

Badania kliniczne oraz dane zebrane od dużej liczby kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) wskazują, że stosowanie tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych ani innych szkodliwych skutków dla płodu lub noworodka²³⁴⁵⁶.
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję²⁴.
Stosowanie tenofowiru można rozważyć u kobiet w ciąży, jeśli jest to konieczne dla zdrowia matki²³⁴⁵.

Tenofowir w różnych trymestrach ciąży

Nie wykazano, aby ryzyko związane ze stosowaniem tenofowiru różniło się pomiędzy trymestrami ciąży²³.
W przypadku niektórych leków złożonych, które oprócz tenofowiru zawierają inne substancje czynne, zalecenia mogą się różnić. Przykładowo, niektóre preparaty złożone nie są zalecane do rozpoczęcia terapii w ciąży, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze, ze względu na zmiany stężeń niektórych składników (np. elwitegrawiru lub kobicystatu)⁷.

Wpływ na dziecko i korzyści stosowania w ciąży

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu w trzecim trymestrze ciąży może dodatkowo zmniejszać ryzyko przeniesienia wirusa HBV z matki na dziecko, zwłaszcza jeśli lek jest stosowany razem z immunoglobuliną przeciwko HBV i szczepionką podawaną noworodkowi²³⁴⁵.

Ważne informacje dotyczące preparatów złożonych:

W lekach skojarzonych, gdzie tenofowir występuje razem z innymi substancjami (np. emtrycytabina, rylpiwiryna, elwitegrawir, kobicystat), bezpieczeństwo stosowania w ciąży może zależeć również od pozostałych składników.
Niektóre leki złożone, np. zawierające elwitegrawir i kobicystat, nie powinny być rozpoczynane w ciąży, a jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, zaleca się zmianę terapii⁷.
W przypadku innych składników, jak rylpiwiryna, ekspozycja na lek może być mniejsza w ciąży i wymaga to ścisłego monitorowania miana wirusa¹.

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru podczas karmienia piersią

Tenofowir przenika do mleka kobiecego, jednak stężenia są bardzo małe i uznaje się, że ekspozycja dziecka na lek jest znikoma⁸⁹¹⁰¹¹. U niemowląt karmionych piersią przez matki leczone tenofowirem nie obserwowano działań niepożądanych, a w przypadku kobiet z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, karmienie piersią jest dopuszczalne, pod warunkiem zastosowania u noworodka odpowiednich środków zapobiegających zakażeniu HBV podczas porodu⁸⁹¹⁰¹¹.

W przypadku zakażenia HIV zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią, by uniknąć ryzyka przeniesienia wirusa na dziecko⁸⁹¹⁰¹¹.
W przypadku preparatów złożonych z innymi substancjami, takich jak rylpiwiryna, elwitegrawir czy kobicystat, nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa karmienia piersią, dlatego zwykle zaleca się unikanie stosowania tych leków w tym okresie¹².

Wpływ tenofowiru na płodność

Nie ma dostępnych danych wskazujących, by tenofowir miał negatywny wpływ na płodność u ludzi¹³¹⁴¹⁵¹⁶.
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego działania tenofowiru na płodność¹³¹⁴¹⁵¹⁶.

Wskazówki dla kobiet w ciąży i matek karmiących:

Przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem w ciąży lub podczas karmienia piersią, konieczna jest konsultacja z lekarzem prowadzącym, który dobierze najbezpieczniejszy schemat terapeutyczny.
W przypadku leczenia HIV zaleca się unikanie karmienia piersią, natomiast w przypadku HBV, karmienie piersią jest możliwe, jeśli dziecko otrzymało odpowiednie zabezpieczenie przeciwko HBV po porodzie.
Wszystkie decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane indywidualnie, z uwzględnieniem aktualnego stanu zdrowia matki i dziecka.

Tabela: Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru w okresie ciąży i karmienia piersią

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Tak	Można rozważyć, jeśli jest to konieczne; brak dowodów na zwiększone ryzyko wad rozwojowych²³⁴
Karmienie piersią (HBV)	Tak	Można karmić, jeśli dziecko otrzymało immunoprofilaktykę przeciw HBV⁸⁹
Karmienie piersią (HIV)	Nie	Zaleca się unikanie karmienia piersią z powodu ryzyka przeniesienia HIV⁸⁹
Leki złożone (np. z elwitegrawirem, kobicystatem, rylpiwiryną)	Nie zaleca się	Brak wystarczających danych lub przeciwwskazania w ciąży i podczas karmienia piersią⁷¹²

Tenofowir – skuteczny i bezpieczny wybór w uzasadnionych przypadkach

Podsumowując, tenofowir, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z emtrycytabiną, jest uznawany za lek bezpieczny do stosowania w ciąży, jeśli jest to konieczne dla zdrowia matki. Duża liczba badań i danych klinicznych potwierdza brak zwiększonego ryzyka wad rozwojowych czy innych negatywnych skutków dla dziecka. W przypadku matek karmiących piersią z HBV, stosowanie tenofowiru jest możliwe, pod warunkiem zastosowania u dziecka odpowiednich środków ochronnych. Jednak przy zakażeniu HIV zaleca się rezygnację z karmienia piersią. Wybór terapii zawsze powinien być dokonany indywidualnie, z uwzględnieniem stanu zdrowia matki, rodzaju zakażenia oraz obecności innych substancji czynnych w preparacie.

Pytania i odpowiedzi

Czy tenofowir można stosować w ciąży?

Tak, duża liczba danych wskazuje, że tenofowir jest bezpieczny w ciąży, jeśli jest to konieczne dla zdrowia matki.²³⁴

Czy podczas leczenia tenofowirem można karmić piersią?

W przypadku zakażenia HBV, karmienie piersią jest możliwe, jeśli dziecko otrzymało odpowiednią profilaktykę; w przypadku HIV nie zaleca się karmienia piersią.⁸⁹

Czy tenofowir przenika do mleka matki?

Tak, tenofowir przenika do mleka kobiecego, ale w bardzo małych stężeniach i nie obserwowano działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią.⁸

Czy leki złożone zawierające tenofowir są bezpieczne w ciąży?

Niektóre preparaty złożone nie są zalecane do rozpoczynania terapii w ciąży; decyzja zależy od składu leku i indywidualnej sytuacji.⁷

Tenofowir w terapii skojarzonej – na co zwrócić uwagę?

Tenofowir często występuje w lekach złożonych, gdzie łączony jest z innymi substancjami czynnymi, takimi jak emtrycytabina, rylpiwiryna, elwitegrawir czy kobicystat. W takich przypadkach bezpieczeństwo stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią zależy również od pozostałych składników leku. Przykładowo, leki z elwitegrawirem i kobicystatem nie powinny być stosowane w ciąży, a przy rylpiwirynie wymagane jest ścisłe monitorowanie, gdyż ekspozycja na lek może być niższa w ciąży.⁷¹

Rola tenofowiru w zapobieganiu przeniesieniu HBV z matki na dziecko

Stosowanie tenofowiru dizoproksylu w trzecim trymestrze ciąży u kobiet z przewlekłym zakażeniem HBV, jako uzupełnienie profilaktyki immunologicznej u noworodka (szczepionka i immunoglobulina), może dodatkowo zmniejszyć ryzyko przeniesienia wirusa na dziecko.²³

Stosowanie tenofowiru a płodność

Aktualne dane nie wskazują, by tenofowir miał negatywny wpływ na płodność kobiet lub mężczyzn. Wyniki badań na zwierzętach również nie wykazały szkodliwego wpływu tej substancji na płodność.¹³¹⁴

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Tenofowir to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Występuje w różnych postaciach leków i w połączeniu z innymi substancjami, dlatego schematy dawkowania mogą się różnić w zależności od wieku pacjenta, chorób towarzyszących oraz czynności nerek i wątroby. Poznaj szczegółowe zasady dawkowania tenofowiru dla dorosłych, dzieci i młodzieży, a także dowiedz się, jakie są zalecenia dla pacjentów z niewydolnością nerek i wątroby oraz kobiet w ciąży.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Tenofowir to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu zakażeń HIV oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Choć jest uznawana za skuteczną i bezpieczną, jak każdy lek może wywoływać działania niepożądane. Ich rodzaj oraz częstość mogą się różnić w zależności od postaci leku, drogi podania, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Działania te najczęściej dotyczą układu pokarmowego i nerek, jednak mogą także obejmować inne narządy. Warto znać możliwe skutki uboczne tenofowiru, by świadomie i bezpiecznie korzystać z terapii.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Tenofowir to substancja czynna, która odgrywa kluczową rolę w leczeniu zakażeń wirusem HIV oraz wirusem zapalenia wątroby typu B. Jego działanie polega na blokowaniu namnażania wirusów w organizmie, dzięki czemu pomaga kontrolować chorobę i poprawiać jakość życia pacjentów. Mechanizm działania tenofowiru został dobrze poznany, a jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzają liczne badania kliniczne, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci oraz młodzieży. W zależności od postaci leku, dawki oraz grupy pacjentów, sposób działania i metabolizm tenofowiru mogą się nieco różnić, co jest istotne dla optymalnego doboru terapii.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Tenofowir, adefowir i lamiwudyna to leki należące do tej samej grupy przeciwwirusowej, wykorzystywane w leczeniu zakażenia HIV oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Choć mają podobny mechanizm działania i zbliżone wskazania, różnią się skutecznością, profilem bezpieczeństwa, możliwością stosowania u dzieci oraz wpływem na nerki czy kości. Wybór odpowiedniego leku zależy od wieku pacjenta, współistniejących chorób, ryzyka oporności oraz tolerancji na działania niepożądane. W tym opracowaniu znajdziesz zestawienie najważniejszych podobieństw i różnic pomiędzy tymi trzema substancjami czynnymi.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Tenofowir to lek przeciwwirusowy stosowany głównie w leczeniu zakażenia HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu B. Jego bezpieczeństwo zależy od wielu czynników, takich jak wiek, stan nerek czy obecność innych chorób. Warto poznać, na co zwrócić uwagę podczas stosowania tenofowiru – zarówno w przypadku dzieci, dorosłych, jak i osób starszych. Dowiedz się, jak bezpiecznie korzystać z terapii tenofowirem i jakie środki ostrożności są zalecane w różnych sytuacjach zdrowotnych.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Tenofowir to nowoczesna substancja czynna o działaniu przeciwwirusowym, szeroko stosowana w leczeniu zakażenia HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dzięki swojej skuteczności znalazł zastosowanie zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Jednak nie każdy pacjent może z niego korzystać – istnieją sytuacje, w których stosowanie tenofowiru jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Poniżej znajdziesz szczegółowe, przystępnie wyjaśnione informacje na temat przeciwwskazań związanych z tenofowirem, z uwzględnieniem różnych postaci i połączeń tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru u dzieci to temat wymagający szczególnej uwagi, ponieważ młodzi pacjenci różnią się od dorosłych pod względem działania i reakcji na leki. Tenofowir, stosowany w leczeniu zakażeń HIV-1 oraz przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, jest dostępny w różnych postaciach i dawkach, co pozwala na dostosowanie terapii do wieku i masy ciała dziecka. Jednak z uwagi na możliwy wpływ na nerki i kości, leczenie wymaga regularnego monitorowania i ostrożności. W poniższym opisie znajdziesz informacje, jak wygląda bezpieczeństwo stosowania tenofowiru u dzieci w różnych grupach wiekowych, jakie są zalecenia dotyczące dawkowania, a także na co zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Tenofowir to substancja czynna szeroko stosowana w leczeniu zakażeń wirusem HIV oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B. Choć jego wpływ na codzienne funkcjonowanie jest zazwyczaj niewielki, niektóre osoby mogą doświadczyć działań niepożądanych, które mogą wpłynąć na bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Poznaj, na co warto zwrócić uwagę, stosując tenofowir w różnych postaciach i połączeniach z innymi lekami.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Tenofowir to substancja czynna należąca do grupy leków przeciwwirusowych, która skutecznie hamuje namnażanie wirusów HIV-1 i HBV w organizmie. Wykorzystywany jest zarówno w leczeniu zakażenia HIV, jak i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych, młodzieży i dzieci, a także jako element profilaktyki zakażenia HIV u osób z grupy podwyższonego ryzyka. Zakres wskazań tenofowiru zależy od postaci leku, drogi podania oraz wieku pacjenta, co umożliwia dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Tenofowir to substancja czynna stosowana w leczeniu zakażeń wirusem HIV oraz wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Przedawkowanie tenofowiru, niezależnie od tego, czy jest stosowany samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi, może prowadzić do poważnych zaburzeń w organizmie. Dowiedz się, jakie są objawy przedawkowania, jakie działania należy podjąć w takiej sytuacji oraz jak wygląda leczenie.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej i 4 mikrogramy laku glinowego żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, gładka z drugiej strony.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eviplera jest wskazany do leczenia dorosłych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności genotypowej i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Eviplera powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Eviplera to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. Produkt Eviplera należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Eviplera z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabletkę produktu Eviplera z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu Eviplera aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Dostosowanie dawki Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt Eviplera pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Niewydolność nerek Leczenie produktem Eviplera prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie (patrz punkt 4.8). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niewydolność wątroby Dane dotyczące stosowania produktu Eviplera u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby [stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT)] są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
W przypadku przerwania podawania produktu Eviplera pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eviplera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników produktu Eviplera), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt Eviplera należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane jest połykanie produktu Eviplera w całości, popijając wodą.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie
Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu Eviplera.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera:  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna  inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol  glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej i rozwój oporności Produktu Eviplera nie oceniano u pacjentów po niepowodzeniu jakiejkolwiek innej terapii przeciwretrowirusowej. Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie u pacjentów z uprzednim niepowodzeniem leczenia lekami klasy NNRTI. Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 5.1). W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) trwających 96 tygodni, u pacjentów leczonych emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny wobec 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny wobec 2,4% w przypadku efawirenzu).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wskaźnik niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + rylpiwiryną w 48. tygodniu i 96. tygodniu wynosił odpowiednio 9,5% i 11,5%, a w grupie leczonej emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + efawirenzem 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej wynikająca z analizy od 48. tygodnia do 96. tygodnia między grupą leczoną rylpiwiryną a efawirenzem nie była statystycznie znacząca. U pacjentów z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml, u których wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej rylpiwiryną niż z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej efawirenzem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) było związane z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 5.1). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Równoczesne podawanie innych leków Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Eviplera i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkty 4.5 i 4.8).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Eviplera podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Eviplera zaleca się obliczenie CrCl, jak również monitorowanie czynności nerek (CrCl i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Eviplera stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy CrCl zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 zaburzenia czynności kanalika bliższego). Ponieważ produkt Eviplera jest produktem złożonym i nie jest możliwa zmiana odstępów między dawkami poszczególnych substancji czynnych, leczenie produktem Eviplera należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym CrCl zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem Eviplera należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Wpływ na kości W przeprowadzonym podbadaniu w badaniach klinicznych fazy III (C209 i C215), za pomocą metody absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang. dual energy X-ray absorptiometry , DXA) oceniano w 48. i 96. tygodniu wpływ rylpiwiryny na BMD (gęstość mineralna kości) i BMC (zawartość mineralna kości) u pacjentów w grupie kontrolnej, ogólnej oraz pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe. Podbadania DXA wykazały, że małe, ale statystycznie znaczące zmniejszenia w porównaniu z wartościami początkowymi BMD i BMC w całym ciele były podobne dla rylpiwiryny i grupy kontrolnej w 48. i 96. tygodniu.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie było różnicy zmian w stosunku do wartości początkowej BMD i BMC w całym ciele dla rylpiwiryny w porównaniu z grupą kontrolną w populacji ogólnej, ani u leczonych pacjentów z leczeniem podstawowym w tym dizoproksylem tenofowiru. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i obejmujących pacjentów z zakażeniem HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie BMD. Takie zmniejszenie BMD zasadniczo ulegało poprawie po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy (PI). Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostało ustalone. W badaniach farmakodynamicznych, emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia produktem Eviplera u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Eviplera, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Schorzenia wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostało ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, tak że wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Dostosowanie dawki chlorowodorku rylpiwiryny u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji CPT) nie jest wymagane. Chlorowodorku rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. Jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby było konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) i stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych z objawami ogólnoustrojowymi, w tym między innymi wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię. Objawy te ustąpiły po przerwaniu stosowania produktu Eviplera. Jeśli zauważy się wystąpienie ciężkich reakcji skórnych i (lub) dotyczących błon śluzowych, należy przerwać stosowanie produktu Eviplera i rozpocząć odpowiednie leczenie. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, a zwłaszcza objawy neurologiczne. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach fazy III (C209 i C215) mniejsze narażenie na rylpiwirynę, podobne do stwierdzanego podczas ciąży, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.2). Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej. Substancje pomocnicze Produkt Eviplera zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt Eviplera zawiera barwnik o nazwie lak glinowy żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Eviplera zawiera emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Eviplera. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami czynnymi przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą w związku z tym wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Przeciwwskazane równoczesne stosowanie Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i inhibitorów pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3). Niezalecane równoczesne stosowanie Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (nazywana również aldesleukiną). Inne NNRTI Nie jest zalecane równoczesne podawanie produktu Eviplera z innymi NNRTI.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
Równoczesne stosowanie z zalecanym zachowaniem ostrożności Inhibitory enzymów cytochromu P450 Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymów CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu. Produkty lecznicze wydłużające QT Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktem leczniczym ze stwierdzonym ryzykiem wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące możliwości interakcji farmakodynamicznych między rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT w elektrokardiogramie. W badaniu z udziałem zdrowych osób wykazano, że stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wydłuża odstęp QTc w EKG (patrz punkt 5.1). Substraty glikoproteiny P Rylpiwiryna hamuje glikoproteinę P (P-gp) in vitro (stężenie hamujące IC 50 wynosi 9,2 µM).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny. Jednak nie można całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać narażenie na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp (np. eteksylan dabigatranu). Rylpiwiryna jest inhibitorem in vitro transportera MATE-2K z IC 50 <2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest obecnie nieznane. Inne interakcje Poniżej, w Tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i równocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, i brak zmiany stężenia jako „↔”). Tabela 1: interakcje między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI/N[t]RTI)
Dydanozyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplerai dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z dydanozyną.Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozynyw dawce 400 mg na dobę wiązało się z znaczącym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4+, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razemz dizoproksylem tenofowiru wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkomaskojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1 Dydanozyna: AUC: ↑ 12%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Dydanozyna/Dizoproksyl tenofowiru Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynęo 40–60%.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Inhibitory proteazy (PI) — wzmocnione (równoczesnym podawaniem rytonawiru w małej dawce)
Atazanawir/Rytonawir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Równoczesne stosowanie produktu Eviplera z PI wzmocnionymi rytonawirem powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).Nie jest wymaganedostosowanie dawki.
Atazanawir/Rytonawir/Rylpiwiryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Atazanawir (300 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) Atazanawir: AUC: ↓ 25%Cmax: ↓ 28%Cmin: ↓ 26%Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29%
Darunawir/Rytonawir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir (800 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1 Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 130%Cmin: ↑ 178%Cmax: ↑ 79%
Darunawir (300 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%
Lopinawir/Rytonawir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Lopinawir (400 mg dwa razy na dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na dobę)/Rylpiwiryna1(kapsułka miękka) Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%
Lopinawir (400 mg dwa razy na dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) Lopinawir/Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔Cmin: ↑ 51%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Antagoniści CCR5
Marawirok/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie są spodziewane interakcje między lekami o znaczeniu klinicznym.Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Marawirok/Rylpiwiryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Marawirok (300 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) AUC: ↔Cmax: ↔Nie zmierzono stężenia tenofowiru, nie jestspodziewany wpływ.
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie są spodziewane interakcje między lekami o znaczeniu klinicznym.Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Raltegrawir/Rylpiwiryna Raltegrawir: AUC: ↑ 9%Cmin: ↑ 27%Cmax: ↑ 10%Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru Raltegrawir: AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany)Tenofowir: AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Inne leki przeciwwirusowe
Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl tenofowiru (200 mg/25 mg/245 mg raz na dobę) Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/Welpataswir(400 mg/100 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl tenofowiru(200 mg/25 mg/245 mg raz na dobę) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg raz na dobę)5/ Rylpiwiryna/Emtrycytabina(25 mg/200 mg raz na dobę)6 Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz produktem Eviplera.Oczekiwane: Sofosbuwir: AUC: ↔Cmaks: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmaks: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmaks: ↔Cmin: ↔WoksylaprewirAUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑Cmax: ↑Cmin: ↑ Dostosowanie dawki nie jest zalecane. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy dokładnie monitorować czynność nerek (patrzpunkt 4.4).
Sofosbuwir/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↑ 21%GS 3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
Sofosbuwir/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Rybawiryna/Dizoproksyl tenofowiru Rybawiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem opryszczki
Famcyklowir/Emtrycytabina Famcyklowir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd. Nie jest wymaganedostosowanie dawki.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Równoczesne stosowanie produktu Eviplera z produktami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).Przy dawce 25 mg rylpiwiryny nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Ketokonazol (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1 Ketokonazol: AUC: ↓ 24%Cmin: ↓ 66%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 49%Cmin: ↑ 76%Cmax: ↑ 30%
Flukonazol2 Itrakonazol2Pozakonazol2 Worykonazol2
Ketokonazol/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny.
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna3 Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę) Rylpiwiryna: AUC: ↓ 42%Cmin: ↓ 48%Cmax: ↓ 31%
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (50 mg raz na dobę) Rylpiwiryna: AUC: ↑ 16%*Cmin: ↔*Cmax: ↑ 43%**w porównaniu z 25 mgrylpiwiryny raz na dobęw monoterapii
Ryfabutyna/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Ryfampicyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz ryfampicyną, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/Rylpiwirynyna1 Ryfampicyna:AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔25-deacetylo-ryfampicyna: AUC: ↓ 9%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↓ 80%Cmin: ↓ 89%Cmax: ↓ 69%
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę) Ryfampicyna: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Ryfapentyna2 Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz ryfapentyną, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktuEviplera (patrz punkt 4.3).
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Erytromycyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Skojarzenie produktu Eviplera z tymi antybiotykami makrolidowymi może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).W miarę możliwości należy rozważyć alternatywy, takie jakazytromycyna.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniu z tymi produktami przeciwdrgawkowymi, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnoustrojowo,z wyjątkiem zastosowania w postaci dawki pojedynczej) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniuz deksametazonem o działaniu ogólnoustrojowym(z wyjątkiem dawki pojedynczej), ponieważ równoczesne podawanie może spowodować zależne od dawki znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).Należy rozważyć alternatywnysposób leczenia, zwłaszcza do stosowania długoterminowego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Produktu Eviplera nie wolnostosować w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej, ponieważ równoczesne podawanieprawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrzpunkt 4.3).
Omeprazol (20 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1Lanzoprazol2 Rabeprazol2Pantoprazol2 Esomeprazol2 Omeprazol: AUC: ↓ 14%Cmin: nd.Cmax: ↓ 14%Rylpiwiryna: AUC: ↓ 40%Cmin: ↓ 33%Cmax: ↓ 40%
Omeprazol/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Famotydyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Skojarzenie produktu Eviplera i antagonistów receptora H2 należy stosowaćz zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku). Należy stosować wyłącznie takich antagonistów receptora H2, które można podawaćw dawce raz na dobę. Należy stosować ścisły schemat dawkowania z przyjmowaniem antagonistów receptora H2 co najmniej 12 godzin przed przyjęciem lub co najmniej4 godziny po przyjęciu produktu Eviplera.
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 12 godzin przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1Cymetydyna2 Nizatydyna2 Ranitydyna2 Rylpiwiryna: AUC: ↓ 9%Cmin: nd.Cmax: ↔
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 2 godziny przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1 Rylpiwiryna: AUC: ↓ 76%Cmin: nd.Cmax: ↓ 85%
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 4 godziny po rylpiwirynie)/Rylpiwiryna1 Rylpiwiryna: AUC: ↑ 13%Cmin: nd.Cmax: ↑ 21%
Famotydyna/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. wodorotlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Skojarzenie produktu Eviplera i leków zobojętniających sok żołądkowy należy stosować ostrożnie, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać tylko co najmniej 2 godziny przed produktem Eviplera lubco najmniej 4 godziny po produkcie Eviplera.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawkiw przypadku rozpoczęcia równoczesnego podawania metadonu i produktu Eviplera. Jednak zalecane jest monitorowanie kliniczne, ponieważ leczenie podtrzymujące metadonem może wymagać modyfikacjiu niektórych pacjentów.
Metadon (60–100 mg raz na dobę, dawka dobrana indywidualnie)/Rylpiwiryna R(-) metadon:AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**w oparciu o historyczne grupykontrolne
Metadon/Dizoproksyl tenofowiru Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Paracetamol (500 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna1 Paracetamol: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↑ 26%Cmax: ↔
Paracetamol/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol/Noretyndron/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Etynyloestradiol (0,035 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↑ 17%
Noretyndron (1 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna Noretyndron:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**w oparciu o historyczne grupykontrolne
Etynyloestradiol/Noretyndron/ Dizoproksyl tenofowiru Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Norgestymat/Etynyloestradiol/Dizoproksyl tenofowiru Norgestymat: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Digoksyna/Rylpiwiryna Digoksyna: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔
Digoksyna/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
PRODUKTY PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu (hamowanie jelitowej P-gp).Skojarzenie produktu Eviplera i eteksylanu dabigatranu należy stosować ostrożnie.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Takrolimus/Dizoproksyl tenofowiru/Emtrycytabina Takrolimus: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Metformina (850 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna Metformina: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔
Metformina/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca(Hypericum perforatum) Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera. Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz produktami zawierającymi ziele dziurawca, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. Może to prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Atorwastatyna (40 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1 Atorwastatyna: AUC: ↔Cmin: ↓ 15%Cmax: ↑ 35%Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↓ 9%
Atorwastatyna/Dizoproksyl tenofowiru: Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil/Emtrycytabina Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Syldenafil (50 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna1 Syldenafil: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Wardenafil2 Tadalafil2
Syldenafil/Dizoproksyl tenofowiru Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
nd. = nie dotyczy 1. To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z zastosowaniem dawki większej niż dawka zalecana dla chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenie dotyczące dawkowania ma zastosowanie dla zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. 2. Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 3. To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z dawką większą niż dawka zalecana dla chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. 4. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 5. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). 6.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje
Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru w stałej dawce w postaci tabletki.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Eviplera konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Eviplera lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Umiarkowana ilość danych (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) wskazuje, że rylpiwiryna nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Duża liczba danych (ponad 1 000 kobiet w ciąży) z zastosowań produktu w okresie ciąży wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) substancji czynnych produktu Eviplera. Można rozważyć zastosowanie produktu Eviplera w okresie ciąży, jeśli jest to konieczne. Karmienie piersią Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Rylpiwiryna przenika do mleka samic szczurów. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu produktu Eviplera na organizm noworodków/dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią jeśli przyjmują produktu Eviplera. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Eviplera na płodność u ludzi.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Eviplera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia substancjami czynnymi produktu Eviplera zgłaszano przypadki znużenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Połączenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru badano w produktach złożonych u pacjentów dotychczas nieleczonych (badania fazy III C209 i C215). Produkt Eviplera czyli jednotabletkowy schemat leczenia, badano u pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego PI wzmocniony rytonawirem (badanie fazy III GS-US-264-0106) lub efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru (badanie fazy IIb GS-US-264-0111). U pacjentów dotychczas nieleczonych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z chlorowodorkiem rylpiwiryny i emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru, były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%) (dane zbiorcze z badań klinicznych fazy III: C209 i C215, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie na produkt Eviplera, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Eviplera, były: znużenie (3%), biegunka (3%), nudności (2%) i bezsenność (2%) (dane obejmujące 48 tygodni z badania fazy III GS-US-264-0106). W tych badaniach profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Eviplera zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Przerwanie leczenia produktem Eviplera pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem substancji czynnych produktu Eviplera, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, zostały wymienione poniżej w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Tabela 2: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych produktem Eviplera oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu Eviplera i jego poszczególnych substancji czynnych

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: neutropenia1, zmniejszona liczba białych krwinek2, zmniejszone stężenie hemoglobiny2,zmniejszona liczba płytek krwi2
Niezbyt często: niedokrwistość1, 4
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: reakcja uczuleniowa1
Niezbyt często: zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często: zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)2, zwiększone stężeniecholesterolu LDL (na czczo)2, hipofosfatemia3, 5
Często: hipertriglicerydemia1, 2, hiperglikemia1, zmniejszone łaknienie2
Niezbyt często: hipokaliemia3, 5
Rzadko: kwasica mleczanowa3
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często: bezsenność1, 2
Często: depresja2, nastrój depresyjny2, zaburzenia snu2, niezwykłe sny1, 2
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: ból głowy1, 2, 3, zawroty głowy1, 2, 3
Często: senność2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: zwiększona aktywność amylazy trzustkowej2, wymioty1, 2, 3, biegunka1, 3, nudności1, 2, 3
Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywnośćlipazy w surowicy1, 2, ból brzucha1, 2, 3, dyskomfort w jamie brzusznej2, wzdęcia3, dyspepsja1, gazy3, suchość w jamie ustnej2
Niezbyt często: zapalenie trzustki3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często: zwiększona aktywność aminotransferaz [AspAT i (lub) AlAT]1, 2, 3
Często: zwiększone stężenie bilirubiny1, 2
Rzadko: zapalenie wątroby3, stłuszczenie wątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często: wysypka1, 2, 3
Często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, pokrzywka1, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)1, 4, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy1, 3, 6, ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi7
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej1
Często: zmniejszona gęstość mineralna kości3
Niezbyt często: rabdomioliza3, 5, osłabienie mięśni3, 5
Rzadko: rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)3, 5,8, miopatia3, 5
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często: zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego3, zwiększenie stężenia kreatyniny3, białkomocz3
Rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła)3, ostra martwica kanalików nerkowych3, zapalenienerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, 8, moczówka prosta pochodzenianerkowego3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często: astenia1, 3
Często: ból1, znużenie2

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
1. Działanie niepożądane odnotowane dla emtrycytabiny. 2. Działanie niepożądane odnotowane dla chlorowodorku rylpiwiryny. 3. Działanie niepożądane odnotowane dla dizoproksylu tenofowiru. 4. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież ). 5. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 6. To rzadkie działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru. To działanie niepożądane zostało także odnotowane dla emtrycytabiny po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży zakażonych HIV.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563). 7. To działanie niepożądane dla produktu Eviplera (w postaci jednej tabletki) zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Eviplera. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących produkt Eviplera lub wszystkie jego składniki w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 261). Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych . 8. To działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Lipidy W 96. tygodniu w zbiorczych danych z badań fazy III C209 i C215 z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w grupie leczonej rylpiwiryną średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła 5 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o dużej gęstości (HDL) (na czczo) 4 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o małej gęstości (LDL) (na czczo) 1 mg/dl i triglicerydów (na czczo) −7 mg/dl. Po 48 tygodniach w badaniu fazy III GS-US-264-0106 z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego PI wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła −24 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo) −2 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo) −16 mg/dl i triglicerydów (na czczo) −64 mg/dl.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Ponieważ produkt Eviplera może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość CrCl pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej w przypadku stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi, w tym wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Nie zaleca się stosowania produktu Eviplera w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). W związku z podawaniem emtrycytabiny (jednej z substancji czynnych produktu Eviplera) u dzieci i młodzieży, oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych, częściej obserwowano następujące działania niepożądane: niedokrwistość — często (9,5%), przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) — bardzo często (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem Eviplera (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV Profil działań niepożądanych emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania może wystąpić podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z produktem Eviplera lub jego poszczególnymi substancjami czynnymi. W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Eviplera. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa prowadziła do znacznego usunięcia substancji czynnej.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedawkowanie
Dalsze postępowanie powinno być stosowne do stanu klinicznego lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum toksykologicznego, o ile są dostępne.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR08. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru — analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) — monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na HIV-1 i HIV-2 oraz HBV. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI HIV-1. Aktywność rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV-1. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trifosforan emtrycytabiny oraz difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie RT HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α, β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Działanie przeciwwirusowe in vitro Potrójne skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i tenofowiru wykazało synergiczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z NRTI (abakawirem, dydanozyną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, nelfinawirem, ritonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Rylpiwiryna wykazywała działanie na szczepy laboratoryjne HIV-1 typu dzikiego w linii limfocytów T z ostrym zakażeniem z medianą wartości EC 50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazywała ograniczone działanie in vitro na HIV-2 z wartościami EC 50 w zakresie od 2 510 do 10 830 nM (920 do 3 970 ng/ml), leczenie zakażenia HIV-2 chlorowodorkiem rylpiwiryny nie jest zalecane w przypadku braku danych klinicznych.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rylpiwiryna wykazywała również działanie przeciwwirusowe na szeroki panel pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (podtypu A, B, C, D, F, G, H) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) i pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml). Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach/makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM. Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach nad skojarzeniem tenofowiru z NRTI (abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, indynawirem, nelfinawirem, rytonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane z badań in vitro i dane uzyskane od dotychczas nieleczonych pacjentów, następujące, związane z opornością mutacje w RT HIV-1 obecne w punkcie początkowym mogą mieć wpływ na działanie produktu Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L oraz połączenie L100I i K103N. Nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu mutacji związanych z NNRTI innych niż wymienione powyżej (np. mutacji K103N lub L100I jako pojedynczych mutacji), ponieważ nie badano tego in vivo u wystarczającej liczby pacjentów.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tak jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 4.4). Hodowla komórkowa W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój podstawienia M184V lub M184I w RT w przypadku emtrycytabiny lub podstawienia K65R w RT w przypadku tenofowiru. Ponadto, podstawienie K70E w RT HIV-1 zostało wyselekcjonowane przez tenofowir i jest ono przyczyną w niewielkim stopniu zmniejszonej wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Nie zidentyfikowano innych dróg powstawania oporności na emtrycytabinę lub tenofowir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir, zalcytabinę i zydowudynę.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Mutanty HIV-1 K65R, M184V i K65R+M184V pozostały całkowicie wrażliwe na rylpiwirynę. Szczepy oporne na rylpiwirynę były wyselekcjonowane w hodowli komórkowej rozpoczynając od HIV-1 typu dzikiego różnego pochodzenia i podtypów, jak również HIV-1 opornego na NNRTI. Najczęściej obserwowane mutacje związane z opornością, które pojawiły się, obejmowały L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. U dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 W analizach oporności zastosowano szerszą definicję niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej niż w podstawowej analizie skuteczności. W skumulowanej analizie oporności danych zbiorczych z 96.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia dotyczącej pacjentów otrzymujących rylpiwirynę w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej dla pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną obserwowano w ciągu pierwszych 48 tygodni tych badań (11,5% w grupie leczonej rylpiwiryną i 4,2% w grupie leczonej efawirenzem), podczas gdy niskie wskaźniki niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, podobne między grupami leczenia, były obserwowane w analizie od 48. tygodnia do 96. tygodnia (15 pacjentów lub 2,7% w grupie leczonej rylpiwiryną i 14 pacjentów lub 2,6% w grupie leczonej efawirenzem). Wśród wymienionych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej 5/15 (rylpiwiryna) i 5/14 (efawirenz) występowało u pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml. W zbiorczej analizie oporności w 96.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu dotyczącej pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru + chlowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznych fazy III C209 i C215; u 78 pacjentów wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z informacją dotyczącą oporności genotypowej dostępną dla 71 spośród tych pacjentów. W tej analizie mutacje związane z opornością na NNRTI, które rozwijały się najczęściej u tych pacjentów, to: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najczęstsze mutacje były takie same w analizach w 48. tygodniu i 96. tygodniu. W badaniach obecność mutacji w pozycjach V90I i V189I w punkcie początkowym nie miała wpływu na odpowiedź wirusologiczną. Podstawienie E138K pojawiało się najczęściej podczas leczenia rylpiwiryną, powszechnie w skojarzeniu z podstawieniem M184I. U 52% pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej w grupie leczonej rylpiwiryną rozwinęły się jednoczesne mutacje NNRTI i NRTI.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacje związane z opornością na NRTI, które rozwinęły się w okresie leczenia u 3 lub więcej pacjentów, to: K65R, K70E, M184V/I i K219E. Do 96. tygodnia u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml pojawiły się związane z opornością podstawienia i (lub) występowała oporność fenotypowa na rylpiwirynę (7/288) niż u pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml (30/262). Wśród tych pacjentów, u których rozwinęła się oporność na rylpiwirynę, 4/7 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 28/30 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml miało oporność krzyżową na inne NNRTI. U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią Badanie GS-US-264-0106 spośród 469 pacjentów leczonych produktem Eviplera [317 pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera) i 152 pacjentów, u których zmieniono leczenie w 24.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia)] przeanalizowano łącznie 7 pacjentów pod względem rozwoju oporności i dla wszystkich były dostępne dane genotypowe oraz fenotypowe. Do 24. tygodnia u dwóch pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (2 z 317 pacjentów, 0,6%) i u jednego pacjenta, u którego nadal stosowano schemat leczenia PI wzmocnionym rytonawirem [grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym] (1 z 159 pacjentów, 0,6%), rozwinęła się oporność genotypowa i (lub) fenotypowa na badane leki. Po 24. tygodniu, a przed upływem 48. tygodnia, u dwóch dalszych pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera rozwinęła się oporność HIV-1 (łącznie 4 z 469 pacjentów, 0,9%). Pozostałych 3 pacjentów leczonych produktem Eviplera nie wykazało oporności związanej z leczeniem. Najczęstszymi mutacjami związanej z leczeniem oporności u pacjentów leczonych produktem Eviplera były M184V/I i E138K w RT.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci pozostali wrażliwi na tenofowir. Spośród 24 pacjentów leczonych produktem Eviplera, u których HIV-1 wykazywał w punkcie początkowym istniejące wcześniej podstawienie K103N związane z NNRTI, odpowiednio 17 z 18 pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera i 5 z 6 pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, do 48. i 24. tygodnia zachowało zmniejszoną wiremię po zmianie leczenia na produkt Eviplera. U jednego pacjenta z istniejącym wcześniej podstawieniem K103N w punkcie początkowym, przed upływem 48 tygodni wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z powodu oporności związanej z leczeniem. Badanie GS-US-264-0111 Do 48. tygodnia, u dwóch pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej nie doszło do rozwinięcia oporności związanej z leczeniem, spośród pacjentów, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru na produkt Eviplera (0 z 49 pacjentów).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność krzyżowa Nie wykazano znacznej oporności krzyżowej między opornymi na rylpiwirynę wariantami HIV-1 a emtrycytabiną lub tenofowirem lub między wariantami opornymi na emtrycytabinę lub tenofowir i rylpiwirynę. Hodowla komórkowa Emtrycytabina Wirusy oporne na emtrycytabinę z podstawieniem M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Wirusy z podstawieniami powodującymi zmniejszoną wrażliwość na stawudynę i zydowudynę – mutacje związane z analogami tymidyny (ang. thymidine analogue-associated mutations , TAM) — (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) lub dydanozynę (L74V) pozostały wrażliwe na emtrycytabinę. HIV-1 zawierający podstawienie K103N lub inne podstawienia związane z opornością na rylpiwirynę lub inne NNRTI był wrażliwy na emtrycytabinę.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chlorowodorek rylpiwiryny W panelu 67 rekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z jedną mutacją związaną z opornością w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, w tym najczęściej występujące K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe na 64 (96%) spośród tych szczepów. Pojedyncze mutacje związane z opornością związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę to: K101P i Y181V/I. Samo podstawienie K103N nie doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę, ale skojarzenie K103N i L100I doprowadziło do 7-krotnie zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę. W innym badaniu podstawienie Y188L doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę 9-krotnie dla klinicznych izolatów i 6-krotnie dla ukierunkowanych mutantów. Dizoproksyl tenofowiru Podstawienia K65R jak również K70E są przyczyną zmniejszonej wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, u których HIV-1 wykazał 3 lub więcej TAM, w tym podstawienie RT M41L lub L210W, wykazano zmniejszoną odpowiedź na dizoproksyl tenofowiru. Odpowiedź wirusologiczna na dizoproksyl tenofowiru nie była zmniejszona u pacjentów z HIV-1 z ekspresją podstawienia M184V związanego z opornością na abakawir/emtrycytabinę/lamiwudynę. HIV-1 zawierające podstawienia K103N, Y181C lub związane z rylpiwiryną podstawienia z opornością na NNRTI były wrażliwe na tenofowir. U dotychczas nieleczonych pacjentów Wyniki oporności, w tym oporności krzyżowej na inne NNRTI, u pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w badaniach fazy III (dane zbiorcze z badań C209 i C215) i doświadczających niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej są pokazane w Tabeli 3 poniżej.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Wyniki oporności fenotypowej i oporności krzyżowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze) dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z danymi fenotypowymi (n = 66) U pacjentówz początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml (n = 22) U pacjentówz początkowym mianem wirusa>100 000 kopii/ml(n = 44)
Oporność na rylpiwirynę1 31/66 4/22 27/44
Oporność krzyżowa2 na
etrawirynę 28/31 3/4 25/27
efawirenz 27/31 3/4 24/27
newirapinę 13/31 1/4 12/27
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę (M184I/V) 40/66 9/22 31/44
Oporność na tenefowir (K65R) 2/66 0/22 2/44

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1. Oporność fenotypowa na rylpiwirynę (>3,7-krotna zmiana w porównaniu z grupą kontrolną). 2. Oporność fenotypowa (Antivirogram). U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią W badaniu GS-US-264-0106, 4 z 469 pacjentów, u których zmieniono leczenie ze schematu obejmującego inhibitor proteazy (PI) wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, miało HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na co najmniej jedną substancję czynną produktu Eviplera do 48. tygodnia. Nowo występującą oporność na emtrycytabinę/lamiwudynę zaobserwowano w 4 przypadkach, a w 2 przypadkach również na rylpiwirynę, ze skutkującą opornością krzyżową na efawirenz (2/2), newirapinę (2/2) i etrawirynę (1/2). Wpływ na elektrokardiogram Wpływ stosowania chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF był oceniany w randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnie (moksifloksacyna 400 mg raz na dobę) badaniu krzyżowym z udziałem 60 zdrowych osób dorosłych z 13 pomiarami w ciągu 24 godzin w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stosowanie chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związany z klinicznie znaczącym wpływem na QTc. Gdy badano chlorowodorek rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne, 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, u zdrowych osób dorosłych, maksymalne średnie dopasowane czasowo (górna granica 95% przedziału ufności) różnice w odstępie QTcF w porównaniu do placebo po korekcie wartości początkowej wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms. Podawanie w stanie stacjonarnym chlorowodorku rylpiwiryny w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę prowadziło do średniego C max odpowiednio około 2,6-krotnie i 6,7-krotnie większego niż średnie C max w stanie stacjonarnym obserwowane z zalecaną dawką chlorowodorku rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. Doświadczenie kliniczne Dotychczas nieleczeni pacjenci zakażeni HIV-1 Skuteczność produktu Eviplera opiera się na analizie 96-tygodniowych danych z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań z podwójnie ślepą próbą: C209 i C215.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badań włączono pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 (n = 1 368), u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥5 000 kopii/ml i którzy byli przebadani w kierunku wrażliwości na N(t)RTI i nieobecność swoistych mutacji związanych z opornością na NNRTI. Badania były identyczne w zakresie metodyki, z wyjątkiem leczenia podstawowego. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 by otrzymywali chlorowodorek rylpiwiryny w dawce 25 mg (n = 686) raz na dobę lub efawirenz w dawce 600 mg (n = 682) raz na dobę dodatkowo do leczenia podstawowego. W badaniu C209 (n = 690) leczenie podstawowe składało się z emtrycytabiny/ dizoproksylu tenofowiru. W badaniu C215 (n = 678) leczenie podstawowe składało się z 2 wybranych przez badacza N(t)RTI: emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru (60%, n = 406) lub lamiwudyny/zydowudyny (30%, n = 204) lub abakawiru z lamiwudyną (10%, n = 68).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zbiorczej analizie pacjentów z badań C209 i C215 otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru charakterystyka demograficzna i początkowa były zrównoważone między grupą otrzymującą rylpiwirynę i efawirenz. W Tabeli 4 przedstawiono wybraną charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby. Mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła odpowiednio 5,0 i 5,0 log 10 kopii/ml, a mediana liczby CD4+ wynosiła 247 × 10 6 komórek/l i 261 × 10 6 komórek/l dla pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej rylpiwirynę i efawirenz. Tabela 4: charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 w badaniach C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550 n = 546
Charakterystyka demograficzna
Mediana wieku (zakres), lata 36,0 36,0
(18–78) (19–69)
Płeć
Mężczyzna 78% 79%
Kobieta 22% 21%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała 64% 61%
Rasa czarna /afroamerykańska 25% 23%
Rasa azjatycka 10% 13%
Inna 1% 1%
Brak informacji ze względu na lokalne przepisy. 1% 1%
Początkowa charakterystyka choroby
Mediana początkowego mianaRNA HIV-1 w osoczu (zakres),log10 kopii/ml 5,0 5,0
(2–7) (3–7)
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (zakres), x 106komórek/l 247 261
(1–888) (1–857)
Odsetek pacjentów równocześnie zakażonych HBV/HCV 7,7% 8,1%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup dotycząca odpowiedzi wirusologicznej (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w 48. tygodniu i 96. tygodniu i niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej według początkowego miana wirusa (dane zbiorcze z dwóch badań fazy III: C209 i C215; dla pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) jest przedstawiona w Tabeli 5. Odsetek odpowiedzi (potwierdzone niewykrywalne miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w 96. tygodniu był porównywalny w grupie leczonej rylpiwiryną i grupie leczonej efawirenzem. Częstość występowania niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej była większa w grupie leczonej rylpiwiryną niż w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu, jednak większość niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej występowało w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia. Zaprzestanie leczenia spowodowane działaniami niepożądanymi było częstsze w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu niż w grupie leczonej rylpiwiryną.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5: wyniki wirusologiczne leczenia z randomizowanych badań C209 i C215 (dane zbiorcze pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 48. tygodniu (podstawowe) i 96. tygodniu

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru
n = 550 n = 546 n = 550 n = 546
48. tydzień 96. tydzień
Odpowiedź ogólna(RNA HIV-1<50 kopii/ml(TLOVRa))b 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546)
(80,4; 86,6) (79,2; 85,6)
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000 89,6% (258/288) 84,8% (217/256) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255)
(86,1; 93,1) (80,4; 89,2)
>100 000 76,7% (201/262) 80,3% (233/290) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291)
(71,6; 81,8) (75,8; 84,9)
Według początkowej liczby komórek CD4+ (x 106 komórek/l)
<50 51,7% (15/29) 79,3% (23/29) 48,3% 72,4%
(33,5; 69,9) (64,6; 94,1) (28,9; 67,6) (55,1; 89,7)
≥50–200 80,9% (123/152) 80,7% (109/135) 71,1% 72,6%
(74,7; 87,2) (74,1; 87,4) (63,8; 78,3) (65,0; 80,2)
≥200–350 86,3% (215/249) 82,3% (205/249) 80,7% 78,7%
(82,1; 90,6) (77,6; 87,1) (75,8; 85,7) (73,6; 83,8)
≥350 89,1% (106/119) 85,0% (113/133) 84,0% 80,5%
(83,5; 94,7) (78,9; 91,0) (77,4; 90,7) (73,6; 87,3)
Brak odpowiedzi
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej(wszyscy pacjenci) 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550)c 5,1% (28/546)d
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255)
>100 000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291)
Zgon 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546)
Przerwanie z powodu działanianiepożądanego 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546)
Przerwanie z powoduinnego niż działanie niepożądanee 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
n = całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. a ITT TLOVR (ang. Intention to treat time to loss of virologic response ) = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej zgodny z zaplanowanym leczeniem. b różnica odsetka odpowiedzi wynosi 1% (95% przedział ufności −3% do 6%) przy użyciu normalnego przybliżenia. c wystąpiło 17 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu a 96. tygodniem (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż działania niepożądane. d wystąpiło 10 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu a 96.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniem (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż działania niepożądane. e np. brak informacji podczas obserwacji, niestosowanie się do wymogów, wycofanie zgody. Wykazano, że emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + chlorowodorek rylpiwiryny są równoważne pod kątem uzyskania miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml w porównaniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + efawirenzem. U pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru średnie zmiany liczby komórek CD4+ w 96. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +226 x 10 6 komórek/l i +222 x 10 6 komórek/l odpowiednio dla grupy leczonej rylpiwiryną i grupy leczonej efawirenzem.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie było nowych schematów oporności krzyżowej w 96. tygodniu w porównaniu z 48. tygodniem. Wyniki oporności dla pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej i opornością fenotypową w 96. tygodniu są przedstawione w Tabeli 6: Tabela 6: wyniki oporności fenotypowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/ dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550 n = 546
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę 7,3% (40/550) 0,9% (5/546)
Oporność na rylpiwirynę 5,6% (31/550) 0
Oporność na efawirenz 5,1% (28/550) 2,2% (12/546)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Eviplera, u których wystąpiła oporność na produkt Eviplera obserwowano zazwyczaj oporność krzyżową na inne zatwierdzone do stosowania NNRTI (etrawirynę, efawirenz, newirapinę). Zakażeni HIV-1 pacjenci ze zmniejszoną wiremią Badanie GS-US-264-0106 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z PI wzmocnionego rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI na produkt Eviplera, będący jednotabletkowym schematem leczenia, poddano ocenie w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci musieli otrzymywać pierwsze lub drugie leczenie przeciwretrowirusowe i nie mieć historii niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) przez okres co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera, n = 317) lub do pozostania przy swoim schemacie leczenia przeciwretrowirusowego przez 24 tygodnie (grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, n = 159) przed zmianą leczenia na produktu Eviplera na kolejne 24 tygodnie (grupa z opóźnioną zmianą leczenia, n = 152). Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres 19–73), 88% stanowili mężczyźni, 77% było rasy białej, 17% rasy czarnej, a 17% było Hiszpanoamerykanami/Latynosami. Średnia liczba komórek CD4 w punkcie początkowym wynosiła 584 x 10 6 komórek/l (zakres 42–1 484). Przeprowadzono stratyfikację randomizacji według stosowania dizoproksylu tenofowiru i (lub) lopinawiru/rytonawiru w schemacie leczenia w punkcie początkowym. Wyniki leczenia po 24 tygodniach przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7: wyniki leczenia z randomizowanego badania GS-US-264-0106 w 24 tygodniu a

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa leczona produktem Eviplera n = 317 Grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowymn = 159
Powodzenie terapii przeciwretrowirusowejpo 24 tygodniach leczeniabRNA HIV-1 <50 kopii/ml 94% (297/317) 90% (143/159)
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowejc 1% (3/317) 5% (8/159)
Brak danych wirusologicznych z okna czasowego około 24. tygodnia
Przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu działania niepożądanegolub zgonud 2% (6/317) 0%
Przerwanie przyjmowania leku badanego z innych przyczyn oraz ostatnie dostępnemiano RNA HIV-1 <50 kopii/mle 3% (11/317) 3% (5/159)
Brak danych z okna czasowego, ale pacjentprzyjmuje lek badany 0% 2% (3/159)
Zwiększenie liczby komórek CD4w porównaniu do punktu początkowego(x 106 komórek/l) +10 +22

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Okno czasowe około 24. tygodnia rozciąga się od dnia 127 do 210 (łącznie). b Analiza stanu w danej chwili. c Obejmuje pacjentów z mianem RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml w oknie czasowym około 24. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane lub zgon i u których w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w którejkolwiek chwili licząc od dnia 1 do okna czasowego około 24. tygodnia, co skutkuje brakiem danych z leczenia przeciwretrowirusowego w określonym oknie czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, brak informacji podczas obserwacji itd.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana leczenia na produkt Eviplera była równoważna odnośnie miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml w porównaniu z pacjentami, którzy pozostali przy leczeniu PI wzmocnionym rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI [różnica w leczeniu (95% CI): + 3,8% (−1,6% do 9,1%)]. Spośród pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym przez 24 tygodnie, a następnie zmieniono leczenie na produkt Eviplera, 92% (140/152) pacjentów wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml po 24 tygodniach leczenia produktem Eviplera, co jest zgodne z wynikami z 24. tygodnia u pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym. W 48. tygodniu 89% (283/317) pacjentów randomizowanych do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (Eviplera) wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, 3% (8/317) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml), a u 8% (26/317) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia. Spośród wspomnianych 26 pacjentów bez dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia 7 pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu, 16 pacjentów przerwało leczenie z innych przyczyn, a odnośnie 3 pacjentów brakuje danych, ale przyjmują oni nadal lek badany. Według analizy, w czasie leczenia mediana zmiany liczby komórek CD4 w 48. tygodniu wynosiła +17 x 10 6 komórek/l. 7/317 pacjentów (2%) z grupy leczonej produktem Eviplera oraz 6/152 pacjentów (4%) z grupy z opóźnioną zmianą leczenia przerwało na stałe terapię lekiem badanym z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem. W grupie, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu działania niepożądanego związanego z leczeniem.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie GS-US-264-0111 Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka zmiany leczenia z terapii efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w schemacie jednotabletkowym na produkt Eviplera w schemacie jednotabletkowym, poddano ocenie w badaniu otwartym z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci mogli wcześniej przyjmować tylko efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru przez co najmniej trzy miesiące jako pierwszy schemat leczenia antyretrowirusowego i wyrażali chęć zmiany schematu z powodu nietolerancji efawirenzu. Pacjenci musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i wykazywać miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. U pacjentów dokonano zmiany leczenia z efawirenzu/emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru na produkt Eviplera bez okresu wypłukiwania.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 49 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę Eviplera, 100% zachowało zmniejszoną wiremię (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w 12. i 24. tygodniu. W 48. tygodniu 94% (46/49) pacjentów zachowało zmniejszoną wiremię, a 4% (2/49) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml). U jednego pacjenta (2%) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia; przerwano przyjmowanie leku badanego z powodu naruszenia protokołu (tj. z innych przyczyn niż działania niepożądane lub zgon), a ostatnie dostępne miano RNA HIV-1 wynosiło <50 kopii/ml. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eviplera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ciąża Rylpiwirynę (podawaną jako produkt Eviplera u 16 na 19 pacjentek oraz u 3 na 19 pacjentek otrzymujących inne leczenie podstawowe) poddano ocenie w badaniu TMC114HIV3015 u kobiet w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały, że całkowite narażenie (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego była około 30% mniejsza podczas ciąży w porównaniu z okresem po porodzie (od 6. do 12. tygodnia). Odpowiedź wirusologiczna była ogólnie zachowana podczas trwania badania: spośród 12 pacjentek, które ukończyły badanie u 10 wystąpiła supresja na końcu badania; u pozostałych 2 pacjentek stwierdzono wzrost miana wirusa tylko po porodzie, a u przynajmniej 1 pacjentki z powodu przypuszczalnie niepełnego przestrzegania zaleceń. Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i w przypadku których status HIV był dostępny.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rylpiwiryna była dobrze tolerowana w czasie ciąży i po porodzie. Nie dokonano żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa rylpiwiryny u osób dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność jednej tabletki powlekanej produktu Eviplera z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg, jedną tabletką powlekaną rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) 25 mg i jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg ustalono po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom po posiłku. Po podaniu doustnym produktu Eviplera z pożywieniem emtrycytabina jest szybko i intensywnie wchłonięta z maksymalnymi stężeniami w osoczu występującymi w ciągu 2,5 godziny po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia tenofowiru są osiągane w osoczu w ciągu 2 godzin, a maksymalne stężenia rylpiwiryny w osoczu są zasadniczo osiągane w ciągu 4–5 godzin. Po podaniu doustnym dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV dizoproksyl tenofowiru jest szybko wchłaniany i ulega przemianie do tenofowiru. Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych 200 mg oceniono na 93%.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biodostępność tenofowiru po podaniu doustnym uwalnianego z tabletek dizoproksylu tenofowiru u pacjentów na czczo wynosiła około 25%. Całkowita biodostępność rylpiwiryny jest nieznana. Podanie produktu Eviplera zdrowym, dorosłym osobom z lekkim posiłkiem (390 kcal) lub standardowym posiłkiem (540 kcal) prowadziło do zwiększonego narażenia na rylpiwirynę i tenofowir w porównaniu do podawania na czczo. Wartości C max i AUC rylpiwiryny zwiększyły się odpowiednio o 34% i 9% (lekki posiłek) i o 26% i 16% (standardowy posiłek). Wartości C max i AUC tenofowiru zwiększyły się odpowiednio o 12% i 28% (lekki posiłek) i o 32% i 38% (standardowy posiłek). Pożywienie nie miało wpływu na narażenie na emtrycytabinę. Produkt Eviplera należy podawać z pożywieniem w celu zapewnienia optymalnego wchłaniania (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i tenofowiru, oszacowano odpowiednio na około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po doustnym podaniu poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają dystrybucji do całego organizmu. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4% i był niezależny od stężenia w zakresie stężeń emtrycytabiny 0,02 do 200 µg/ml. Stopień wiązania się rylpiwiryny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminą, w warunkach in vitro wynosi około 99,7%. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania w warunkach in vitro wskazują, że chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi tlenowemu za pośrednictwem układu CYP3A. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a podana dawka jest całkowicie odzyskana z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczem w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji rylpiwiryny wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej [ 14 C] średnio odpowiednio 85% i 6,1% radioaktywności można było odzyskać w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. Tylko ilości śladowe niezmienionej rylpiwiryny (<1% dawki) były wykryte w moczu. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno na drodze przesączania jak i aktywnego transportu kanalikowego [ludzki nośnik anionów organicznych 1, ang. human organic anion transporter 1 (hOAT1)], przy czym po podaniu dożylnym 70–80% dawki jest wydalane z moczem w stanie niezmienionym. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka rylpiwiryny nie różni się w ocenianym przedziale wiekowym (18 do 78 lat), w tym tylko 2 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce rylpiwiryny między mężczyznami i kobietami. Pochodzenie etniczne Nie wykryto znaczących klinicznie różnic ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych. Farmakokinetyka rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru jest w trakcie badań u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z powodu niewystarczających danych (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (CrCl 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru pacjentom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość CrCl (prawidłowa czynność nerek — CrCl >80 ml/min; lekka niewydolność — CrCl = 50–79 ml/min; umiarkowana niewydolność — CrCl = 30–49 ml/min oraz ciężka niewydolność — CrCl = 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/ml do 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml u pacjentów odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml odpowiednio u pacjentów z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ang . end-stage renal disease , ESRD) wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastało w ciągu 72 godzin do 53 µg•h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng•h/ml (29%) dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W podgrupie pacjentów z początkową wartością CrCl pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2- do 4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek. Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Eliminacja rylpiwiryny przez nerki jest znikoma. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ESRD stężenie w osoczu może być zwiększone ze względu na zmianę wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku spowodowaną zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w znacznym stopniu usuwana poprzez hemodializę lub dializę otrzewnową (patrz punkt 4.9). Niewydolność wątroby Nie sugeruje się dostosowania dawki produktu Eviplera, ale zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Chlorowodorek rylpiwiryny jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu porównującym 8 pacjentów z lekką niewydolnością wątroby (stopień A według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej oraz 8 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej, narażenie na rylpiwirynę po podaniu dawki wielokrotnej było o 47% większe u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby i 5% większe u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak nie można wykluczyć, że narażenie na farmakologicznie aktywną, niezwiązaną rylpiwirynę jest znacznie zwiększone w umiarkowanej niewydolności wątroby. Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji CPT podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co sugeruje, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0- ∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2.050 (50,8%) ng•h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ng•h/ml u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była na ogół podobna u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV. Analiza farmakokinetyki populacji wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na rylpiwirynę. Zmiana leczenia ze schematu zawierającego efawirenz Dane dotyczące skuteczności z badania GS-US-264-0111 (patrz punkt 5.1) wskazują na to, że krótki okres zmniejszonej ekspozycji na rylpiwirynę nie ma wpływu na skuteczność przeciwretrowirusową produktu Eviplera. Ze względu na zmniejszenie stężeń efawirenzu w osoczu zmniejszył się efekt indukcyjny i stężenia rylpiwiryny zaczęły się normalizować. W trakcie zmniejszenia stężeń efawirenzu w osoczu i zwiększania stężeń rylpiwiryny w osoczu po zmianie leczenia, u żadnego z pacjentów stężenia efawirenzu lub rylpiwiryny nie znajdowały się w tym samym czasie poniżej ich odpowiednich stężeń IC 90 .
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest konieczne dostosowanie dawki po zmianie schematu leczenia obejmującego efawirenz. Ciąża i okres poporodowy Całkowita ekspozycja na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg jako składnik schematu przeciwretrowirusowego była mniejsza podczas ciąży (podobnie jak w drugim i trzecim trymestrze ciąży) w porównaniu z okresem poporodowym. Zmniejszenie ekspozycji na niezwiązaną (tj. czynną) frakcję rylpiwiryny w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym było mniej widoczne niż w przypadku całkowitej ekspozycji na rylpiwirynę. U kobiet otrzymujących rylpiwirynę raz na dobę w dawce 25 mg podczas drugiego trymestru ciąży, średnie wartości wewnątrzosobnicze C max , AUC 24h i C min całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego, podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne, dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, rozmieszczenia leku w organizmie, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie toksyczne na wątrobę związane z indukcją enzymów wątrobowych obserwowano u gryzoni. U psów odnotowano objawy podobne do cholestazy.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania rakotwórczego rylpiwiryny na myszach i szczurach wykazały potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale są one uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono działania teratogennego rylpiwiryny u szczurów ani królików. Dane niekliniczne, dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną BMD (szczury i psy). Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Polisorbat 20 Powidon Skrobia żelowana kukurydziana Otoczka Hypromeloza Lak glinowy czerwień indygo Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy Żelaza tlenek czerwony Lak glinowy żółcień pomarańczowa (E110) Tytanu dwutlenek Triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.
CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi lub opakowania zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Viread 245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 156 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnoniebieskie tabletki powlekane w kształcie migdała, o wymiarach 16,8 mm × 10,3 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GILEAD” oraz „4331”, zaś na drugiej stronie – oznaczeniem „300”.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Produkt Viread 245 mg tabletki powlekane w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1. U osób dorosłych wykaz korzyści, jakie daje Viread w zakażeniu HIV-1, oparto na wynikach jednego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, obejmującego także pacjentów z wysokim mianem wirusa (> 100 000 kopii/ml) oraz badań z udziałem pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (< 10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała < 5 000 kopii/ml), zaś Viread dodano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zasadniczo obejmującej trzy leki). Produkt Viread 245 mg tabletki powlekane wskazany jest również do leczenia zakażonej HIV-1 młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wskazania do stosowania
Podejmując decyzję o leczeniu produktem Viread pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B Produkt Viread 245 mg tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych:  z wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkt 5.1).  z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B (patrz punkty 4.8 i 5.1).  z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wskazania do stosowania
Produkt Viread 245 mg tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat:  z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci, patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie HIV-1 i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli i młodzież w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg: Zalecana dawka produktu Viread do leczenia HIV lub do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B to 245 mg (jedna tabletka) przyjmowana raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Produkt Viread jest również dostępny w postaci granulatu 33 mg/g do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych lub młodzieży, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna. Decyzję o leczeniu dzieci i młodzieży (pacjentów nastoletnich) należy podejmować po starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym wartości informacji histologicznych z początku leczenia.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusa w przypadku kontynuowania leczenia w stosunku do ryzyka przedłużonego leczenia, w tym pojawienia się wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na leczenie i niepewności związanych z długotrwałym wpływem toksycznym na kości i nerki (patrz punkt 4.4). Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby w związku z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, i przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Czas trwania leczenia dorosłych i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: – u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępach co najmniej 3-6 miesięcy) lub do serokonwersji HBs lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. – u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić co najmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Przerwanie leczenia można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej (tj. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem prowadzenia okresowych kontroli aktywności AlAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia, w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ponowną ocenę w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Nie zaleca się przerywania leczenia u pacjentów dorosłych z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Produkt Viread jest również dostępny w postaci granulatu do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat i w postaci tabletek o zmniejszonej mocy do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych Viread 33 mg/g granulat i Viread 123 mg tabletki powlekane, Viread 163 mg tabletki powlekane i Viread 204 mg tabletki powlekane. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dzieci zakażonych HIV-1ani u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Viread z posiłkiem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Viread u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Viread, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Tenofowir wydalany jest przez nerki i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wzrasta narażenie na działanie tenofowiru. Dorośli Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) oraz nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Z tego powodu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dizoproksyl tenofowiru należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają zagrożenia. U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, zaleca się podawanie produktu Viread 33 mg/g granulat w celu zapewnienia zmniejszonej dawki dobowej dizoproksylu tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Viread 33 mg/g granulat. Lekkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg dizoproksylu tenofowiru raz na dobę, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować dizoproksyl tenofowiru w postaci granulatu, można wydłużyć przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami produktu Viread 245 mg tabletki powlekane.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Podawanie 245 mg dizoproksylu tenofowiru co 48 godzin jest możliwe w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki, u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy, ale nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów, którzy nie są w stanie przyjmować dizoproksyl tenofowiru w postaci granulatu i w przypadku braku dostępu do leczenia alternatywnego, można w następujący sposób wydłużyć przerwy między kolejnymi dawkami produktu Viread 245 mg tabletki powlekane. Ciężkie zaburzenia czynności nerek: 245 mg dizoproksylu tenofowiru można podawać co 72-96 godzin (dawkowanie dwa razy na tydzień).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg dizoproksylu tenofowiru można podawać co 7 dni po ukończeniu zabiegu hemodializy*. Powyższe dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami produktu Viread 245 mg tabletki powlekane nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). * Zazwyczaj dawkowanie raz na tydzień, przyjmując trzy zabiegi hemodializy tygodniowo, z których każdy trwa około 4 godzin lub po 12-godzinnej hemodializie skumulowanej. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min niepoddawanych hemodializie. Dzieci i młodzież Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Viread pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Tabletki Viread należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Dla pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek powlekanych dostępny jest dizoproksyl tenofowiru w postaci granulatu. Jednak w wyjątkowych przypadkach Viread 245 mg tabletki powlekane można podać po rozkruszeniu tabletki i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Przed rozpoczęciem leczenia dizoproksylem tenofowiru należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz poniżej Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B ). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Należy pouczyć pacjentów, iż nie udowodniono, aby dizoproksyl tenofowiru zapobiegał przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych – Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. – Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. – Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Terapia obejmująca trzy nukleozydy lub nukleotydy Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia dizoproksylem tenofowiru zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Postępowanie związane z nerkami Jeżeli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego dizoproksyl tenofowiru stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub, gdy klirens kreatyniny obniżył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u dorosłego pacjenta klirens kreatyniny obniżył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć przerwanie leczenia dizoproksylem tenofowiru. Przerwanie leczenia dizoproksylem tenofowiru należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego Należy unikać podawania dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania dizoproksylu tenofowiru i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli dizoproksyl tenofowiru podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionego inhibitora proteazy. Nie przeprowadzano badań klinicznych nad dizoproksylem tenofowiru z udziałem pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej w tym białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, znany produkt leczniczy o działaniu nefrotoksycznym). Te nerkowe białka nośnikowe mogą warunkować wydzielanie kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru oraz cydofowiru przez nerki.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też farmakokinetyka tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4, mogłaby ulec zmianie, gdyby były one podawane równocześnie. O ile nie jest to wyraźnie konieczne, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, jednak jeśli nie można tego uniknąć, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania dizoproksylu tenofowiru było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Dorośli pacjenci z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dizoproksylu tenofowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu dizoproksyl tenofowiru należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami i ściśle obserwować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2). Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
bone mineral density, BMD) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności, co do długotrwałego wpływu toksycznego na kości i nerki. Ponadto nie można w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu zalecane jest podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji. Wpływ na nerki Działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki były zgłaszane u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem i monitorować w czasie leczenia jak u osób dorosłych (patrz powyżej). Postępowanie związane z nerkami Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego dizoproksyl tenofowiru potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia dizoproksylem tenofowiru. Przerwanie leczenia dizoproksylem tenofowiru należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Równoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego Obowiązują takie same zalecenia jak dla osób dorosłych (patrz powyżej). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać leczenia dizoproksylem tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek w czasie leczenia dizoproksylem tenofowiru. Wpływ na kości Viread może powodować zmniejszenie BMD.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ związanych z dizoproksylem tenofowiru zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niepewny (patrz punkt 5.1). W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Schorzenia wątroby Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepie wątroby są bardzo ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z > 9 punktami według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), są ograniczone. Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Z tego względu w tej grupie pacjentów należy ściśle monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerek.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenie zapalenia wątroby Zaostrzenie związane z leczeniem: samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia. Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenia występujące po leczeniu są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków, jak się wydaje, samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego zaostrzenia, w tym przypadki kończące się zgonem. Należy regularnie monitorować czynność wątroby, zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych, przez przynajmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami prowadzące do zgonu, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B: ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV dizoproksyl tenofowiru należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem, patrz powyżej Zaostrzenie zapalenia wątroby . Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i dizoproksylu tenofowiru podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem), szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir równocześnie z dizoproksylem tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad dizoproksylem tenofowiru z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w podeszłym wieku. Substancje pomocnicze Produkt Viread 245 mg, tabletki powlekane, zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, iż takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie podczas jego równoczesnego podawania z dizoproksylem tenofowiru. Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między dizoproksylem tenofowiru a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Tabela 1: interakcje między dizoproksylem tenofowiru a innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir Atazanawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) AUC: ↓ 25% Zwiększone narażenie na tenofowir
Cmax: ↓ 28% może nasilać działania niepożądane
Cmin: ↓ 26% związane z tenofowirem, w tym
Tenofowir: zaburzenia czynności nerek. Należy
AUC: ↑ 37% ściśle monitorować czynność nerek
Cmax: ↑ 34% (patrz punkt 4.4).
Cmin: ↑ 29%
Lopinawir, rytonawir Lopinawir, rytonawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.) Brak znaczącego wpływu na Zwiększone narażenie na tenofowir
parametry farmakokinetyczne może nasilać działania niepożądane
lopinawiru i rytonawiru. związane z tenofowirem, w tym
Tenofowir: zaburzenia czynności nerek. Należy
AUC: ↑ 32% ściśle monitorować czynność nerek
Cmax: ↔ (patrz punkt 4.4).
Cmin: ↑ 51%
Darunawir, rytonawir Darunawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(300 mg 2 × d., 100 mg 2 x d.) Brak znaczącego wpływu na Zwiększone narażenie na tenofowir
parametry farmakokinetyczne może nasilać działania niepożądane
darunawiru i rytonawiru. związane z tenofowirem, w tym
Tenofowir: zaburzenia czynności nerek. Należy
AUC: ↑ 22% ściśle monitorować czynność nerek
Cmin: ↑ 37% (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynęo 40-60%. Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce(250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badańnad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Adefowir dipiwoksylu AUC: ↔Cmax: ↔ Dizoproksylu tenofowiru nie należy podawać równocześnie z adefowiremdipiwoksylu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Entekawir AUC: ↔Cmax: ↔ Podczas równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru z entekawiremnie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) +atazanawir, rytonawir(300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)1 Ledipaswir: AUC: ↑ 96%Cmax: ↑ 68%Cmin: ↑ 118%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63%Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 47%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + darunawir, rytonawir(800 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)1 Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 37%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 64%Cmin: ↑ 59% Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.,245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↓ 34%Cmax: ↓ 34%Cmin: ↓ 34%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 98%Cmax: ↑ 79%Cmin: ↑ 163% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 x d., 25 mg 1 x d.,245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.)+ dolutegrawir (50 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 65%Cmax: ↑ 61%Cmin: ↑ 115% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Welpataswir: AUC: ↑ 142%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 301%Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39%Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 39% Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↓ 24%Cmin: ↔Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 52% Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + lopinawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↓ 29%Cmax: ↓ 41%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: ↑ 63%Lopinawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 42%Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ raltegrawir (400 mg 2 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 46%Cmin: ↑ 70% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↑ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↓ 53%Cmax: ↓ 47%Cmin: ↓ 57%Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 81%Cmax: ↑ 77%Cmin: ↑ 121% Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiruoraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Równoczesne podawaniesofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane.

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+ 100 mg 1 x d.)3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: nd.GS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Rytonawir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60%Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu w wyniku równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewi ru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/woksyla prewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir(400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.,245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 19%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↓ 23%Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 25%Cmin: ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
1 Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. 2. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 3. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Podczas równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Dizoproksyl tenofowiru należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane na podstawie dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że dizoproksyl tenofowiru wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie dizoproksylu tenofowiru w okresie ciąży, jeśli to konieczne. W piśmiennictwie wykazano, że ekspozycja na dizoproksyl tenofowiru w trzecim trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na dziecko, jeśli dizoproksyl tenofowiru jest podawany matkom jako uzupełnienie immunoglobuliny przeciwko HBV i szczepionki przeciwko HBV podawanych noworodkom. W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych łącznie 327 kobiet w ciąży z przewlekłym zakażeniem HBV otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (245 mg) raz na dobę od 28.- 32.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tygodnia ciąży do upływu 1-2 miesięcy po porodzie; kobiety i ich dzieci były objęte obserwacją przez okres do 12 miesięcy po porodzie. Analiza zebranych danych nie wykazała żadnego sygnału bezpieczeństwa. Karmienie piersią Zasadniczo, w przypadku zastosowania u noworodka odpowiedniego postępowania zapobiegającego zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B podczas porodu, matka z wirusowym zapaleniem wątroby typu B może karmić piersią swoje dziecko. Tenofowir przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych stężeniach, a ekspozycję dzieci poprzez karmienie piersią uznaje się za znikomą. Chociaż dane długoterminowe są ograniczone, u niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, a matki z zakażeniem HBV stosujące dizoproksyl tenofowiru mogą karmić piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu dizoproksylu tenofowiru na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: u pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Viread zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). HIV-1: można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia dizoproksylem tenofowiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Wirusowe zapalenie wątroby typu B: można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów w następstwie leczenia dizoproksylem tenofowiru wystąpią działania niepożądane, z których większość jest lekka. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym dizoproksylu tenofowiru były nudności (5,4%). Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru oparta jest na danych o bezpieczeństwie, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Badania kliniczne HIV-1: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie dizoproksyl tenofowiru (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii z zastosowaniem 245 mg dizoproksylu tenofowiru (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, w których 641 dorosłym pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby podawano przez 48 tygodnie leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg na dobę (n = 426) lub adefowirem dipiwoksylu w dawce 10 mg na dobę (n = 215).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane podczas ciągłego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru. Po początkowym pogorszeniu się czynności nerek o około -4,9 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub -3,9 ml/min/1,73 m 2 (według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD, ang. modification of diet in renal disease]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, tempo rocznego pogorszenia się czynności nerek od rozpoczęcia badania, zgłoszone u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru wynosiło -1,41 ml/min na rok (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) i -0,74 ml/min/1,73 m 2 na rok (według wzoru MDRD). Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i czynną grupą kontrolną (GS-US-174-0108), w którym dorośli pacjenci byli leczeni dizoproksylem tenofowiru (n = 45) lub emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (n = 45) albo entekawirem (n = 22) przez 48 tygodni.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
W grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru 7% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego; u 9% pacjentów wystąpiło potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl do 48. tygodnia; nie było statystycznie znaczących różnic pomiędzy połączonymi grupami otrzymującymi tenofowir a grupą leczoną entekawirem. Po 168 tygodniach 16% (7/45) pacjentów z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru, 4% (2/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 14% (3/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem wykazało brak tolerancji. 13% (6/45) pacjentów z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru, 13% (6/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 9% (2/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem wykazało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
W 168. tygodniu wśród pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby częstość zgonów wynosiła 13% (6/45) w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru, 11% (5/45) w grupie leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 14% (3/22) w grupie leczonej entekawirem. Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego wynosiła 18% (8/45) w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru, 7% (3/45) w grupie leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 9% (2/22) w grupie leczonej entekawirem. Osoby z wysokim wynikiem oceny w skali CPT na początku badania były bardziej narażone na ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.4). Pacjenci z opornym na lamiwudynę, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B: nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru w randomizowanym, przeprowadzanym z podwójnie ślepą próbą badaniu (GS-US-174-0121), w którym 280 pacjentów z opornością na lamiwudynę otrzymywało leczenie dizoproksylem tenofowiru (n = 141) lub emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (n = 139) przez 240 tygodni.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy), zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z dizoproksylem tenofowiru oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
bardzo często: hipofosfatemia1
niezbyt często: hipokaliemia1
rzadko: kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego:
bardzo często: zawroty głowy
często: ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
bardzo często: biegunka, wymioty, nudności
często: ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
niezbyt często: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
często: zwiększona aktywność aminotransferaz
rzadko: stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
bardzo często: Wysypka
rzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
często: zmniejszona gęstość mineralna kości3
niezbyt częste: rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
rzadko: osteomalacja (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się do złamań)1, 2, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki(w tym zespół Fanconi’ego)
rzadko: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalikównerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)2, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
bardzo często: Astenia
często: Zmęczenie

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 2. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu dizoproksylu tenofowiru, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). 3. Częstość występowania tego działania niepożądanego została oszacowana na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z różnych badań klinicznych, w których ocenianio stosowanie TDF u pacjentów zakażonych HBV. Patrz także punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: Zaburzenia czynności nerek Ponieważ produkt Viread może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem zaburzenia czynności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. HIV-1: Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wirusowe zapalenie wątroby typu B: Zaostrzenia zapalenia wątroby podczas leczenia W badaniach z udziałem pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami obserwowane podczas leczenia zwiększenie aktywności AlAT > 10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i > 2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni; zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem miana wirusa ≥ 2 log 10 kopii/ml, poprzedzającym lub następującym równocześnie ze zwiększeniem aktywności AlAT. Podczas leczenia zalecane jest okresowe monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych HBV, po przerwaniu leczenia tego zakażenia wystąpiły dowiedzione kliniczne i laboratoryjnie objawy zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież HIV-1 Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do < 18 lat), zakażonych HIV-1, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru (n = 93) lub placebo/czynną substancję porównawczą (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych dizoproksylem tenofowiru były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru u dorosłych (patrz punkty 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenia BMD. U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo. U zakażonych HIV-1 dzieci wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które zmieniły lek na dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u osób, które nadal otrzymywały leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniu GS-US-104-0352 8 spośród 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) narażonych na dizoproksyl tenofowiru (mediana okresu narażenia na dizoproksyl tenofowiru wynosiła 331 tygodni) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. Siedmiu pacjentów miało szacowaną szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 pc. Spośród nich, u 3 pacjentów wystąpiło klinicznie znaczące zmniejszenie szacowanego GFR, który uległ poprawie po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Ocena działań niepożądanych jest oparta na randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0115) z udziałem 106 pacjentów z grupy młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie i randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0144) z udziałem 89 pacjentów (w wieku od 2 do < 12 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru (n = 60) lub placebo (n = 29) przez 48 tygodni.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru u dorosłych (patrz punkt 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i punkt 5.1). U zakażonych HBV dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 latobserwowano zmniejszenia BMD. Wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad dizoproksylem tenofowiru z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych produktem Viread (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Postępowanie Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna : leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF07. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest solą kwasu fumarowego prekursora leku dizoproksylu tenofowiru. Dizoproksyl tenofowiru jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Wyniki testów in vitro pokazały, że tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. Dane dotyczące HIV Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro: stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC 50 ) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1 IIIB wynosi 1-6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych, a EC 50 dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w PBMC – wynosi 1,1 µmol/l. W pierwotnych monocytach (makrofagach) tenofowir działa również na podtypy A, C, D, E, F, G oraz O HIV-1 oraz na HIV BaL .
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W warunkach in vitro tenofowir działa na HIV-2, przy EC 50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4. Oporność: w warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania) wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są szczepami z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwości na tenofowir. Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały działanie przeciwko HIV 245 mg dizoproksylu tenofowiru na szczepy HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe. Wyniki wskazują, że pacjenci, u których HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
thymidine-analogue associated mutations) , w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazali obniżoną odpowiedź na terapię dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie dizoproksylu tenofowiru u uprzednio leczonych i dotychczas nieleczonych osób dorosłych zakażonych HIV-1 wykazano odpowiednio podczas 48-tygodniowych i 144-tygodniowych badań. W badaniu GS-99-907, 550 uprzednio leczonym dorosłym pacjentom podawano przez 24 tygodnie placebo lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Średnie początkowe miano komórek CD4 wynosiło 427 komórek/mm 3 , średnie początkowe miano RNA HIV-1 w surowicy wynosiło 3,4 log 10 kopii/ml (u 78% pacjentów miano wirusa wynosiło < 5 000 kopii/ml), zaś średnia długość poprzednio prowadzonego leczenia HIV wynosiła 5,4 roku.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowa analiza genotypowa szczepów HIV wyizolowanych od 253 pacjentów ujawniła, że u 94% pacjentów występowały mutacje opornościowe HIV-1 mające związek z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, u 58% – mutacje mające związek z inhibitorami proteazy, zaś u 48% – mutacje związane z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. W 24. tygodniu średnia ważona w czasie zmiana w stosunku do wartości początkowej log 10 poziomów RNA HIV-1 w surowicy (DAVG 24 ) wyniosła -0,03 log 10 kopii/ml oraz -0,61 log 10 kopii/ml u osób otrzymujących odpowiednio placebo i 245 mg dizoproksylu tenofowiru (p < 0,0001). Statystycznie znaczącą różnicę na korzyść dizoproksylu tenofowiru w dawce 245 mg, obserwowano dla średniej ważonej w czasie zmiany w stosunku do wartości początkowych miana komórek CD4 w 24. tygodniu (DAVG 24 ) (+13 komórek/mm 3 dla 245 mg dizoproksylu tenofowiru w porównaniu do -11 komórek/mm 3 dla placebo, wartość p = 0,0008).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź przeciwwirusowa na dizoproksyl tenofowiru utrzymywała się przez 48 tygodni (DAVG 48 wynosiła -0,57 log 10 kopii/ml, udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 lub 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 41% i 18%). Podczas pierwszych 48 tygodni u ośmiu (2%) spośród pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg rozwinęła się mutacja K65R. W obejmującej 144 tygodni fazie badania GS-99-903 prowadzonego z podwójnie ślepą próbą i z zastosowaniem leku standardowego, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dizoproksylu tenofowiru w dawce 245 mg w porównaniu do stawudyny, podczas stosowania w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Średnie początkowe miano komórek CD4 wynosiło 279 komórek/mm 3 , średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,91 log 10 kopii/ml, 19% pacjentów miało objawowe zakażenie HIV-1, zaś 18% miało AIDS.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów pogrupowano według wartości początkowych miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4. Czterdzieści trzy procent pacjentów miało początkowe miana wirusa > 100 000 kopii/ml, zaś u 39% liczba komórek CD4 wynosiła < 200 komórek/ml. Analiza celowości leczenia wykazała (brakujące dane i zmiana terapii przeciwretrowirusowej (ART, ang. antiretroviral therapy) były traktowane jako niepowodzenie terapii), że w 48. tygodniu leczenia udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml i 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 80% i 76% w grupie otrzymującej 245 mg dizoproksylu tenofowiru w porównaniu do 84% i 80% w grupie leczonej stawudyną. W 144. tygodniu leczenia udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml oraz 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 71% i 68% w grupie otrzymującej 245 mg dizoproksylu tenofowiru w porównaniu do 64% i 63% w grupie leczonej stawudyną. W 48.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu leczenia średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4 była zbliżona w obu leczonych grupach (-3,09 oraz -3,09 log 10 kopii/ml; +169 oraz 167 komórek/mm 3 , odpowiednio w grupach otrzymujących 245 mg dizoproksylu tenofowiru oraz stawudynę). W 144. tygodniu leczenia, średnie zmiany w stosunku do wartości początkowych nadal były zbliżone w obu leczonych grupach (-3,07 i -3,03 log 10 kopii/ml; +263 i +283 komórek/mm 3 , odpowiednio w grupach otrzymujących 245 mg dizoproksylu tenofowiru oraz stawudynę). Niezależnie od początkowego miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4 obserwowano zgodną odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg. Mutacja K65R pojawiła się u nieco wyższego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie kontrolnej (2,7% w porównaniu do 0,7%). We wszystkich przypadkach oporność na efawirenz lub lamiwudynę poprzedzała rozwój K65R lub występowała równocześnie.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie przyjmującej 245 mg dizoproksylu tenofowiru ośmiu pacjentów było zakażonych HIV z ekspresją mutacji K65R, z czego siedem przypadków mutacji pojawiło się w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia zaś ostatni przypadek w 96. tygodniu. Aż do 144. tygodnia nie zaobserwowano kolejnych przypadków rozwinięcia się mutacji K65R. U jednego pacjenta z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru rozwinęła się w wirusie substytucja K70E. Zarówno analizy genotypowe, jak i fenotypowe nie wskazywały na inne drogi powstawania oporności na tenofowir. Dane dotyczące HBV Działanie przeciwwirusowe przeciw HBV w warunkach in vitro: działanie przeciwwirusowe tenofowiru przeciw HBV w warunkach in vitro było oceniane w linii komórek HepG2 2.2.15. Wartości EC 50 dla tenofowiru wyniosły 0,14 do 1,5 µmol/l przy wartościach CC 50 (50% stężenia cytotoksyczności) > 100 µmol/l.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność: nie zidentyfikowano mutacji HBV związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania). W badaniach komórkowych szczepy HBV z ekspresją mutacji rtV173L, rtL180M oraz rtM204I/V związanych z opornością na lamiwudynę i telbiwudynę wykazały wrażliwość na tenofowir od 0,7- do 3,4-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Szczepy HBV z ekspresją mutacji rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V oraz rtM250V związanych z opornością na entekawir wykazały wrażliwość na tenofowir od 0,6- do 6,9-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Szczepy HBV z ekspresją mutacji opornościowych rtA181V oraz rtN236T związanych z adefowirem wykazały wrażliwość na tenofowir od 2,9- do 10-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Wirusy z mutacją rtA181T pozostawały wrażliwe na tenofowir przy wartościach EC 50 1,5-krotnie większych niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykaz korzyści ze stosowania dizoproksylu tenofowiru w wyrównanej i niewyrównanej czynności wątroby jest oparty na odpowiedzi wirusologicznej, biochemicznej oraz serologicznej u pacjentów dorosłych, z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Wśród leczonych pacjentów byli pacjenci dotychczas nieleczeni, uprzednio leczeni lamiwudyną lub adefowirem dipiwoksylu oraz pacjenci z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu na początku badania. Wykazano również korzyści odnośnie odpowiedzi histologicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Doświadczenie u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu (badania GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103) Wyniki uzyskane u ciągu 48 tygodni z dwóch randomizowanych badań fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, porównujących dizoproksyl tenofowiru z adefowirem dipiwoksylu u dorosłych pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby są przedstawione w Tabeli 3 poniżej.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie GS-US-174-0103 było przeprowadzone z udziałem 266 (randomizowanych i leczonych) pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, a badanie GS-US-174-0102 było przeprowadzone z udziałem 375 (randomizowanych i leczonych) pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAb. W obu badaniach dizoproksyl tenofowiru znacząco przewyższał adefowir dipiwoksylu odnośnie pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedzi całkowitej (zdefiniowanej jako miana DNA HBV < 400 kopii/ml i poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella). Leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg było również związane ze znacząco większą liczbą pacjentów z mianem DNA HBV < 400 kopii/ml niż w przypadku leczenia adefowirem dipiwoksylu w dawce 10 mg.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba rodzaje leczenia prowadziły do podobnych wyników względem odpowiedzi histologicznej (zdefiniowanej jako poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo- zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella) w 48. tygodniu (patrz Tabela 3 poniżej). W badaniu GS-US-174-0103 znacząco większy odsetek pacjentów w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru niż w grupie leczonej adefowirem dipiwoksylu miał znormalizowaną aktywność AlAT i osiągnął zanik HBsAg w 48. tygodniu (patrz Tabela 3 poniżej). Tabela 3: parametry skuteczności u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 48. tygodniu.

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg) Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Parametr Tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 250 Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 125 Tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 176 Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 90
Odpowiedź całkowita (%)a 71* 49 67* 12
Histologia 72 69 74 68
Odpowiedźhistologiczna (%)b
Mediana obniżenia miana DNA HBV od wartości początkowejc(log10 kopii/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml) 93* 63 76* 13
AlAT (%)Znormalizowana AlATd 76 77 68* 54
Serologia (%)HBeAg zanik/serokonwersja nd. nd. 22/21 18/18
HBsAgzanik/serokonwersja 0/0 0/0 3*/1 0/0

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* wartość p versus adefowir dipiwoksylu < 0,05. a Odpowiedź całkowita zdefiniowana jako miana DNA HBV < 400 kopii/ml oraz poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. b Poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. c Mediana zmiany od wartości początkowej DNA HBV odzwierciedla jedynie różnicę między początkowym mianem DNA HBV a granicą wykrywalności testu (LOD, ang. limit of detection). d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT ponad górną granicę normy. nd. = nie dotyczy. Dizoproksyl tenofowiru był związany ze znacząco większym odsetkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem DNA HBV (< 169 kopii/ml [< 29 j.m./ml]; granica oznaczenia ilościowego badania Roche Cobas Taqman HBV) w porównaniu odpowiednio z adefowirem dipiwoksylu (badanie GS-US-174-0102; 91%, 56% oraz badanie GS-US-174-0103; 69%, 9%).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była porównywalna u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami (n = 51) oraz nieleczonych uprzednio nukleozydami (n = 375), pacjentów z prawidłową początkową aktywnością AlAT (n = 21) i nieprawidłową początkową aktywnością AlAT (n = 405) po połączeniu badań GS-US-174-0102 oraz GS-US-174-0103. 49 z 51 pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami było wcześniej leczonych lamiwudyną. 73% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 69% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami osiągnęło odpowiedź całkowitą na leczenie; 90% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 88% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami osiągnęło supresję miana DNA HBV < 400 kopii/ml. Wszyscy pacjenci z prawidłową początkową aktywnością AlAT i 88% pacjentów z nieprawidłową początkową aktywnością AlAT osiągnęli supresję miana DNA HBV < 400 kopii/ml.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenie dłuższe niż 48 tygodni w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 po trwającym 48 tygodni okresie leczenia, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (z podawaniem 245 mg dizoproksylu tenofowiru lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu), bez przerywania leczenia zmieniono pacjentom lek na dizoproksyl tenofowiru w otwartej próbie. W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 odpowiednio 77% i 61% pacjentów kontynuowało badanie do 384. tygodnia. W 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu supresja wirusologiczna, odpowiedź biochemiczna i serologiczna były podtrzymywane kontynuowaniem leczenia dizoproksylem tenofowiru (patrz Tabele 4 i 5 poniżej). Tab e la 4: parametry skuteczności u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg w 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu leczenia metodą otwartej próby

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg)
Parametra Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 250 Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 125
Tydzień 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
AlAT (%)Znormalizowana AlATd 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Serologia (%) HBeAg zanik/sero-konwersja nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd.
HBsAg zanik/sero- konwersja 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W oparciu o algorytm oceny długofalowej (analiza LTE, ang. long term evaluation) – liczba pacjentów, którzy przerwali badanie w dowolnym czasie przed tygodniem 384. z powodu punktu końcowego zdefiniowanego w protokole, jak również liczba pacjentów, którzy ukończyli 384-tygodniowe leczenie, są ujęte w mianowniku. b 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. c 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT przekraczającą górną granicę normy. e 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. g 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. h 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. i 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. j 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
k U jednego pacjenta z tej grupy ujemny wynik oznaczenia HBsAg stwierdzono po raz pierwszy podczas wizyty w 240. tygodniu i utrzymywał się on podczas trwania badania aż do zakończenia poboru danych. Jednak, utrata HBsAg u tego pacjenta została ostatecznie potwierdzona podczas kolejnej wizyty. l 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. m 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. n Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, z wyjątkiem danych uzyskanych po dodaniu emtrycytabiny do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-dizoproksyl tenofowiru ).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
o 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. p 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. nd. = nie dotyczy Tab e la 5: parametry skuteczności u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu leczenia metodą otwartej próby

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Parametra Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 176 Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 90
Tydzień 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
AlAT (%)Znormalizowana AlATd 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Serologia (%)
HBeAg 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/ 35/
zanik/sero- 23 23 25 30 25 20 20 26 30 31 31 24
konwersja
HBsAgzanik/sero- 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l
konwersja

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W oparciu o algorytm oceny długofalowej (analiza LTE, ang. long term evaluation) – liczba pacjentów, którzy przerwali badanie w dowolnym czasie przed tygodniem 384. z powodu punktu końcowego zdefiniowanego w protokole, jak również liczba pacjentów, którzy ukończyli 384-tygodniowe leczenie, są ujęte w mianowniku. b 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. c 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT przekraczającą górną granicę normy. e 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. g Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, w tym dane uzyskane po dodaniu emtrycytabiny do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-ITT). h 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. i 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. j 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
k 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. l Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, z wyjątkiem danych uzyskanych po dodaniu emtrycytabiny do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-dizoproksyl tenofowiru ). m 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. n 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. o 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
p 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. Zestawienia wyników biopsji wątroby na początku i w 240. tygodniu badania były dostępne u 331 z 489 pacjentów, którzy w 240. tygodniu pozostali w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 (patrz Tabela 6 poniżej). U 95% (225/237) pacjentów bez początkowej marskości wątroby i u 99% (93/94) pacjentów z początkową marskością wątroby nie doszło do zmian lub wystąpiła poprawa obrazu zwłóknienia (obraz zwłóknienia w skali Ishaka). Spośród 94 pacjentów z początkową marskością wątroby (obraz zwłóknienia 5-6 punktów w skali Ishaka), u 26% (24) nie doszło do zmiany obrazu zwłóknienia w skali Ishaka, a u 72% (68) w 240. tygodniu nastąpiło cofnięcie się marskości o co najmniej 2 punkty w skali Ishaka.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: odpowiedź histologiczna (%) u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 240. tygodniu w porównaniu do wartości początkowych

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102(ujemny wynik oznaczenia HBeAg) Badanie 174-0103(dodatni wynik oznaczenia HBeAg)
Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 250c Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowirdizoproksylu 245 mg n = 125d Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 176c Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowirdizoproksylu 245 mg n = 90d
Odpowiedź histologicznaa,b (%) 88[130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja wykorzystana do analizy histologii obejmowała wyłącznie pacjentów z dostępnymi wynikami biopsji wątroby (brak = wykluczenie) w 240. tygodniu. Wykluczono odpowiedź po dodaniu emtrycytabiny (łącznie 17 pacjentów w obu badaniach). b Poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. c 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie do 192 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. d 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie do 192 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. Doświadczenie u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV uprzednio leczonych lamiwudyną W randomizowanym, 48-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą 245 mg dizoproksylu tenofowiru z udziałem dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, uprzednio leczonych lamiwudyną (badanie ACTG 5127), średnie miana DNA HBV w surowicy u pacjentów przydzielonych losowo do grupy tenofowiru wynosiły początkowo 9,45 log 10 kopii/ml (n = 27).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg było związane u pacjentów, w przypadku których dostępne były dane z 48 tygodni, ze średnią zmianą w mianie DNA HBV w surowicy wynoszącą -5,74 log 10 kopii/ml (n = 18) od wartości początkowej. Poza tym 61% pacjentów miało prawidłową aktywność AlAT w 48. tygodniu. Doświadczenie u pacjentów z ciągłą replikacją wirusa (badanie GS-US-174-0106) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 245 mg dizoproksylu tenofowiru lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru i 200 mg emtrycytabiny określano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie GS-US-174-0106) u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłą wiremią (miano DNA HBV ≥ 1 000 kopii/ml) podczas przyjmowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu przez ponad 24 tygodni.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowo 57% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru i 60% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru było wcześniej leczonych lamiwudyną. Ogólnie w 24. tygodniu leczenia miano DNA HBV < 400 kopii/ml (< 69 j.m./ml) stwierdzono u 66% (35/53) pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i u 69% (36/52) pacjentów leczonych emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (p = 0,672). Dodatkowo niewykrywalne miano DNA HBV (< 169 kopii/ml [< 29 j.m./ml]; granica oznaczenia ilościowego badania Roche Cobas TaqMan HBV) stwierdzono u 55% (29/53) pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i u 60% (31/52) pacjentów leczonych emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (p = 0,504). Porównania między badanymi grupami przekraczające okres 24 tygodni są trudne do zinterpretowania, ponieważ badacze mieli możliwość zmiany leczenia na emtrycytabinę i tenofowir dizoproksylu metodą otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwają długookresowe badania w celu oceny stosunku korzyści do ryzyka terapii podwójnej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru u pacjentów tylko z zakażeniem HBV. Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby po 48 tygodniach (badanie GS-US-174-0108) W randomizowanym badaniu GS-US-174-0108, przeprowadzonym z podwójnie ślepą próbą i z zastosowaniem leku standardowego, oceniono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dizoproksylu tenofowiru (n = 45), emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru (n = 45) lub entekawiru (n = 22) u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. W grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru, początkowa średnią wartość CPT wynosiła 7,2, średnie miano DNA HBV wynosiło 5,8 log 10 kopii/ml, a średnia aktywność AlAT w surowicy wynosiła 61 j./ml. Czterdzieści dwa procent (19/45) pacjentów było przez przynajmniej 6 miesięcy leczonych lamiwudyną, 20% (9/45) było uprzednio leczonych adefowirem dipiwoksylu, a u 9 z 45 pacjentów (20%) występowały początkowo mutacje związane z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wspólnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi bezpieczeństwa było przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego oraz potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl. Wśród pacjentów z wartością CPT ≤ 9, 74% (29/39) z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru i 94% (33/35) z grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru osiągnęło DNA HBV < 400 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia. Podsumowując, dane pochodzące z tego badania są zbyt ograniczone, by móc wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski odnośnie porównania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w stosunku do dizoproksylu tenofowiru (patrz poniższa Tabela 7). Tabela 7: parametry bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0108
Parametr Tenofowir dizoproksylu 245 mg(n = 45) Emtrycytabina 200 mg+ tenofowir dizoproksylu 245 mg(n = 45) Entekawir(0,5 mg lub 1 mg)n = 22
Brak tolerancji (całkowite przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu działania niepożądanego wynikającego z leczenia)n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyninyw surowicy do ≥ 0,5 mg/dl w porównaniu do wartości początkowejlub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dln (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
DNA HBV n (%)< 400 kopii/mln (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
AlAT n (%)Prawidłowa aktywność AlAT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
≥ 2 punkty obniżenia CPT w porównaniu do wartości początkowejn (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Średnia zmiana w skali CPT w porównaniu do wartościpoczątkowej -0,8 -0,9 -1,3
Średnia zmiana w skali MELD (Model for End-Stage Liver Disease) w porównaniudo wartości początkowej -1,8 -2,3 -2,6

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p w porównaniu grup otrzymujących leczenie skojarzone zawierające tenofowir versus grupa leczona entekawirem = 0,622, b wartość p w porównaniu grup otrzymujących leczenie skojarzone zawierające tenofowir versus grupa leczona entekawirem = 1,000. Doświadczenie dłuższe niż 48 tygodni w badaniu GS-US-174-0108 Według analizy traktującej każdego pacjenta, który nie ukończył badania lub zmienił lek, jako niepowodzenie terapii, 50% (21/42) pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru, 76% (28/37) pacjentów otrzymujących emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru oraz 52% (11/21) pacjentów otrzymujących entekawir osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 168. tygodniu. Doświadczenie u pacjentów z opornym na lamiwudynę HBV po 240 tygodniach (badanie GS-US-174-0121) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 245 mg dizoproksylu tenofowiru były oceniane w randomizowanym, przeprowadzonym z podwójnie ślepą próbą badaniu (GS-US-174-0121) z udziałem pacjentów (n = 280) z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, z wyrównaną czynnością wątroby, wiremią (DNA HBV ≥ 1 000 j.m./ml) i genotypowym potwierdzeniem oporności na lamiwudynę (rtM204I/V +/- rtL180M).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tylko u pięciu pacjentów występowały mutacje związane z opornością na adefowir na początku badania. 141 i 139 dorosłych pacjentów przydzielono losowo odpowiednio do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru i do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru. Początkowe dane demograficzne były podobne dla obu grup: na początku badania 52,5% pacjentów miało ujemny wynik oznaczenia HBeAg, 47,5% miało dodatni wynik oznaczenia HBeAg, średnie miano DNA HBV wynosiło 6,5 log 10 kopii/ml, a średnia aktywność AlAT wynosiła 79 j./l. Po 240 tygodniach leczenia 117 z 141 pacjentów (83%) przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml, a 51 z 79 pacjentów (65%) wykazywało prawidłową aktywność AlAT. Po 240 tygodniach leczenia emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru 115 z 139 pacjentów (83%) miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml, a 59 z 83 pacjentów (71%) wykazywało prawidłową aktywność AlAT.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru, u 16 z 65 pacjentów (25%) wystąpił zanik HBeAg, a u 8 z 65 pacjentów (12%) wystąpiła serokonwersja do anty-HBe do 240. tygodnia. Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, u 13 z 68 pacjentów (19%) wystąpił zanik HBeAg, a u 7 z 68 pacjentów (10%) wystąpiła serokonwersja do anty-HBe do 240. tygodnia. U dwóch pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru wystąpił zanik HBsAg do 240. tygodnia, ale nie wystąpiła serokonwersja do anty-HBs. U pięciu pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru wystąpił zanik HBsAg, a u 2 z tych 5 pacjentów wystąpiła serokonwersja do anty-HBs.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność kliniczna U czterystu dwudziestu sześciu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) i pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0103, n = 176), początkowo randomizowanych do otrzymywania leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie leczonych dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby, oceniano zmiany genotypowe w polimerazie HBV w stosunku do stanu początkowego. Badania genotypowe wykonane u wszystkich pacjentów z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) i 384. (n = 2) tygodniu, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w monoterapii, wykazały, że nie wystąpiły mutacje związane z opornością na dizoproksyl tenofowiru.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dwustu piętnastu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) i pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0103, n = 90), początkowo randomizowanych do otrzymywania leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie leczonych dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby, oceniano zmiany genotypowe w polimerazie HBV w stosunku do stanu początkowego. Badania genotypowe wykonane u wszystkich pacjentów z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) i 384. (n = 2) tygodniu, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w monoterapii, wykazały, że nie wystąpiły mutacje związane z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-174-0108 45 pacjentów (w tym 9 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu na początku badania) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez okres do 168 tygodni.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane genotypowe z porównanych parami szczepów HBV, wyizolowanych na początku oraz w trakcie leczenia, były dostępne dla 6/8 pacjentów z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. tygodniu. W tych wyizolowanych szczepach nie zidentyfikowano substytucji aminokwasowych związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru. Przeprowadzono analizę genotypową u 5 pacjentów z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru po 48. tygodniu. U żadnego pacjenta nie wykryto substytucji aminokwasowych związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-174-0121 141 pacjentów z substytucjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez okres do 240 tygodni. Łącznie u 4 pacjentów wystąpił epizod wiremii (miano DNA HBV > 400 kopii/ml) w ostatnim punkcie czasowym w trakcie leczenia dizoproksylem tenofowiru.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród nich dane sekwencyjne z porównanych parami szczepów HBV, wyizolowanych na początku oraz w trakcie leczenia, były dostępne dla 2 z 4 pacjentów. W tych wyizolowanych szczepach nie zidentyfikowano substytucji aminokwasowych związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (GS-US-174-0115) 52 pacjentów (w tym 6 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania) początkowo otrzymywało dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody ślepej próby przez okres do 72 tygodni, a następnie 51/52 pacjentów przeszło do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (grupa dizoproksyl tenofowiru -dizoproksyl tenofowiru ). Badania genotypowe wykonano u wszystkich pacjentów z tej grupy z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. tygodniu (n = 6), 72. tygodniu (n = 5), 96. tygodniu (n = 4), 144. tygodniu (n = 2) i 192. tygodniu (n = 3).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pięćdziesięciu czterech pacjentów (w tym 2 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania) początkowo otrzymywało placebo z zastosowaniem metody ślepej próby przez 72 tygodnie i 52/54 pacjentów otrzymało później dizoproksyl tenofowiru (grupa PLB-dizoproksyl tenofowiru ). Badania genotypowe wykonano u wszystkich pacjentów z tej grupy z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 96. tygodniu (n = 17), 144. tygodniu (n = 7) i 192. tygodniu (n = 8).W wyizolowanych szczepach nie zidentyfikowano substytucji aminokwasowych związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu dzieci i młodzieży (GS-US-174-0144), dane genotypowe z par szczepów HBV wyizolowanych na początku badania i podczas zaślepionego leczenia były dostępne dla 9 z 10 pacjentów, u których stwierdzono miano DNA HBV > 400 kopii/ml w osoczu w 48. tygodniu.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane genotypowe z par szczepów HBV wyizolowanych na początku badania i w trakcie leczenia, pochodzące od pacjentów, którzy zmienili leczenie z leczenia dizoproksylem tenofowiru prowadzonego metodą ślepej próby (grupa TDF-TDF) lub z placebo (grupa PLB-TDF) na leczenie dizoproksylem tenofowiru prowadzone metodą otwartej próby po co najmniej 48 tygodniach leczenia prowadzonego metodą ślepej próby, były dostępne dla 12 z 16 pacjentów w 96. tygodniu, dla 4 z 6 pacjentów w 144. tygodniu oraz dla 4 z 4 pacjentów w 192. tygodniu, u których stwierdzono miano DNA HBV > 400 kopii/ml. W tych wyizolowanych szczepach nie stwierdzono do 48., 96., 144. lub 192. tygodnia substytucji aminokwasów związanej z opornością na dizoproksyl tenofowiru. Dzieci i młodzież HIV-1: w badaniu GS-US-104-0321, 87 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat, zakażonych HIV-1, otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu ze zoptymalizowanym leczeniem (OBR, ang.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
optimised background regimen) przez 48 tygodni. Z powodu ograniczeń badania nie wykazano korzyści ze stosowania dizoproksylu tenofowiru w stosunku do placebo na podstawie poziomów RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu. Jednak oczekiwana jest korzyść dla młodzieży w oparciu o ekstrapolację danych uzyskanych u dorosłych i porównawcze dane farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). U pacjentów, którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru lub placebo, wartości początkowe średniego wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,004 i -0,809, a dla całego kośćca -0,866 i -0,584. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy z podwójnie ślepą próbą) w grupach otrzymujących dizoproksyl tenofowiru i placebo wynosiły odpowiednio -0,215 i -0,165 w przypadku wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,254 i -0,179 w przypadku wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wskaźnik zwiększenia BMD był mniejszy w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie otrzymującej placebo. W 48. tygodniu sześciu nastoletnich pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i jeden nastoletni pacjent w grupie otrzymującej placebo wykazywali znaczne zmniejszenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (zdefiniowaną jako zmniejszenie > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni wskaźniki BMD Z-score zmniejszyły się o -0,341 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i o -0,458 dla całego kośćca. W badaniu GS-US-104-0352, 97 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat ze stabilną supresją wirusologiczną podczas leczenia schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę, przydzielono losowo do grupy, w której zastąpiono stawudynę lub zydowudynę dizoproksylem tenofowiru (n = 48) lub do grupy, w której kontynuowano dotychczasowy schemat leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W 48.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tygodniu, 83% pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 92% pacjentów w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę miało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml. Na różnicę w odsetku pacjentów, u których utrzymało się miano < 400 kopii/ml w 48. tygodniu, wpływ miała głównie większa liczba przypadków przerwania leczenia w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wykluczeniu brakujących danych 91% pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 94% pacjentów w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę miało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml w 48. tygodniu. U młodzieży zgłaszano zmniejszenia BMD. U pacjentów, którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru lub stawudynę lub zydowudynę, wartości początkowe średniego wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,034 i -0,498, a dla całego kośćca -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w 48.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,184 i -0,027 dla wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca odpowiednio dla grup otrzymujących dizoproksyl tenofowiru i stawudynę lub zydowudynę. Średni wskaźnik zwiększenia masy kostnej dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu był podobny dla grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę. Zwiększenie masy kostnej dla całego kośćca było mniejsze w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w porównaniu z grupą otrzymującą stawudynę lub zydowudynę. U jednej osoby leczonej dizoproksylem tenofowiru wystąpiło znaczne (> 4%) zmniejszenie BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu, co nie dotyczyło żadnej osoby leczonej stawudyną lub zydowudyną.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i o -0,338 dla całego kośćca u 64 osób leczonych dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni. Wskaźniki Z-score BMD nie były korygowane dla wzrostu i masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352 8 z 89 dzieci (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana okresu narażenia na dizoproksyl tenofowiru 331 tygodni). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: w badaniu GS-US-174-0115 106 pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, w wieku od 12 do < 18 lat, z przewlekłym zakażeniem HBV [miano DNA HBV ≥ 10 5 kopii/ml, zwiększona aktywność AlAT w surowicy (≥ 2 x górna granica normy) lub zwiększona aktywność AlAT w surowicy w ciągu ubiegłych 24 miesięcy w wywiadzie] było leczonych dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni dizoproksylem tenofowiru, ale mogli otrzymywać leczenie interferonem (> 6 miesięcy przed skriningiem) lub jakiekolwiek inne doustne leczenie anty-HBV nukleozydami i (lub) nukleotydami, niezawierające dizoproksylu tenofowiru (> 16 tygodni przed skriningiem). W 72. tygodniu łącznie 88% (46/52) pacjentów w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru i 0% (0/54) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml. Siedemdziesiąt cztery procent (26/35) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru miało znormalizowaną aktywność AlAT w 72. tygodniu w porównaniu do 31% (13/42) w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była porównywalna u pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami i (lub) nukleotydami (n = 20) i pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i (lub) nukleotydami (n = 32), w tym pacjentów opornych na lamiwudynę (n = 6).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami i (lub) nukleotydami, 84% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i (lub) nukleotydami i 83% pacjentów opornych na lamiwudynę uzyskało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 72. tygodniu. Trzydzieści jeden z 32 pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i (lub) nukleotydami było wcześniej leczonych lamiwudyną. W 72. tygodniu 96% (27/28) aktywnych immunologicznie pacjentów (miano DNA HBV ≥ 10 5 kopii/ml, aktywność AlAT w surowicy > 1,5 x górna granica normy) w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru i 0% (0/32) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml. Siedemdziesiąt pięć procent (21/28) aktywnych immunologicznie pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru miało prawidłową aktywność AlAT w 72. tygodniu w porównaniu do 34% (11/32) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 72 tygodniach leczenia randomizowanego z zastosowaniem metody ślepej próby, każdy z pacjentów mógł przejść do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby do 192. tygodnia. Po 72. tygodniu supresja wirusologiczna była utrzymana u osób otrzymujących dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (grupa dizoproksyl tenofowiru-dizoproksyl tenofowiru): 86,5% (45/52) pacjentów w grupie dizoproksyl tenofowiru-dizoproksyl tenofowiru miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 192. tygodniu. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali placebo w okresie stosowania metody podwójnie ślepej próby, odsetek pacjentów z mianem DNA HBV < 400 kopii/ml gwałtownie się zwiększył po rozpoczęciu leczenia dizoproksylu tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (grupa PLB-dizoproksyl tenofowiru): 74,1% (40/54) pacjentów w grupie PLB-dizoproksyl tenofowiru miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 192.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu. Odsetek pacjentów ze znormalizowaną aktywnością AlAT w 192. tygodniu w grupie dizoproksyl tenofowiru-dizoproksyl tenofowiru wyniósł 75,8% (25/33) wśród tych, u których na początku badania wynik oznaczenia HBeAg był dodatni i 100,0% (2 z 2 pacjentów) wśród tych, u których na początku badania wynik oznaczenia HBeAg był ujemny. U podobnego odsetka pacjentów w grupach dizoproksyl tenofowiru-dizoproksyl tenofowiru i PLB-dizoproksyl tenofowiru (odpowiednio 37,5% i 41,7%) nastąpiła konwersja do anty-HBe do 192. tygodnia. Dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) z badania GS-US-174-0115 podsumowano w tabeli 8: Tabela 8: Ocena gęstości mineralnej kości na początku badania, w 72. tygodniu i 192. tygodniu

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 72. tydzień 192. tydzień
dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru
Średni (SD) wskaźnik Z-score BMD dla odcinkalędźwiowego kręgosłupaa -0,42(0,762) -0,26(0,806) -0,49(0,852) -0,23(0,893) -0,37(0,946) -0,44(0,920)
Średnia (SD) zmiana wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa odpoczątku badaniaa nd. nd. -0,06(0,320) 0,10(0,378) 0,02(0,548) -0,10(0,543)
Średni (SD) wskaźnik Z-scoreBMD dla całego kośccaa -0,19(1,110) -0,23(0,859) -0,36(1,077) -0,12(0,916) -0,38(0,934) -0,42(0,942)

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 72. tydzień 192. tydzień
dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru
Średnia zmiana (SD) wskaźnika Z- score BMD dlacałego kośćca od początku badaniaa nd. nd. -0,16(0,355) 0,09(0,349) -0,16(0,521) -0,19(0,504)
Zmniejszenie BMD odcinka lędźwiowegokręgosłupa o co najmniej 6%b nd. nd. 1,9%(1 pacjent) 0% 3,8%(2 pacjentów) 3,7%(2 pacjentów)
Zmniejszenie BMD całego kośćca o conajmniej 6%b nd. nd. 0% 0% 0% 1,9%(1 pacjent)
Średnie procentowe zwiększenie BMD odcinkalędźwiowego kręgosłupa nd. nd. 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Średnie procentowe zwiększenie BMDcałego kośćca nd. nd. 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
nd. = nie dotyczy a Wskaźniki Z-score BMD nie korygowane dla masy ciała i wzrostu b Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa w 72. tygodniu W badaniu GS-US-174-0144, 89 pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, w wieku od 2 do < 12 lat, z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B było leczonych dizoproksylem tenofowiru w dawce 6,5 mg/kg do maksymalnej dawki 245 mg (n = 60) lub placebo (n = 29) raz na dobę przez 48 tygodni. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni dizoproksylem tenofowiru, musieli mieć miano DNA HBV > 10 5 kopii/ml (~ 4,2 log 10 j.m./ml) i AIAT > 1,5 × górna granica normy (ULN) podczas skriningu. W 48. tygodniu, 77% (46/60) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 7% (2/29) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml). Sześćdziesiąt sześć procent (38/58) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru miało znormalizowaną aktywność AlAT w 48.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w porównaniu do 15% (4/27) w grupie otrzymującej placebo. Dwadzieścia pięć procent (14/56) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 24% (7/29) pacjentów w grupie otrzymującej placebo osiągnęło serokonwersję HBeAg w 48. tygodniu. Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była porównywalna u pacjentów uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych, 76% (38/50) pacjentów uprzednio nieleczonych oraz 80% (8/10) pacjentów otrzymujących wcześniej dizoproksyl tenofowiru osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 48. tygodniu. Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była również podobna u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg na początku badania, 77% (43/56) pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 75,0% (3/4) pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 48. tygodniu.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dystrybucja genotypów HBV na początku badania była podobna dla grupy TDF i grupy placebo. Większość pacjentów była zarażona genotypami C (43,8%) albo D (41,6%), natomiast genotypy A i B występowały rzadziej z podobną częstością (po 6,7% każdy). Tylko u 1 pacjenta zrandomizowanego do grupy TDF występował genotyp E na początku badania. Ogólnie odpowiedź na leczenie tenofowirem dizoproksylu była podobna dla zakażeń genotypami A, B, C i E wirusa [75-100% pacjentów osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 48. tygodniu]. Odpowiedź wśród pacjentów zarażonych genotypem D była mniejsza (55%). Po co najmniej 48 tygodniach zaślepionego randomizowanego leczenia, każdy z pacjentów mógł przejść do otwartej próby leczenia dizoproksylem tenofowiru do 192. tygodnia. Po 48. tygodniu supresja wirusologiczna była utrzymana u osób otrzymujących dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie dizoproksyl tenofowiru w otwartej próbie (grupa TDF-TDF): 83,3% (50/60) pacjentów w grupie TDF-TDF uzyskało miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 192.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali placebo w okresie stosowania metody podwójnie ślepej próby, odsetek pacjentów z mianem DNA HBV < 400 kopii/ml gwałtownie się zwiększył po rozpoczęciu leczenia TDF w otwartej próbie (grupa PLB-TDF): 62,1% (18/29) pacjentów w grupie PLB-TDF uzyskało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 192. tygodniu. Odsetek pacjentów ze znormalizowaną aktywnością AlAT w 192. tygodniu w grupie TDF-TDF oraz PLB-TDF wyniósł odpowiednio 79,3% oraz 59,3% (na podstawie kryteriów laboratorium centralnego). U podobnego odsetka pacjentów w grupach TDF-TDF i PLB-TDF (odpowiednio 33,9% oraz 34,5%) nastąpiła serokonwersja HBeAg do końca 192. tygodnia. U żadnego uczestnika w żadnej z grup leczenia nie wystąpiła serokonwersja HBsAg w 192. tygodniu. Odsetek odpowiedzi na leczenie dizoproksylem tenofowiru w 192. tygodniu został utrzymany dla wszystkich genotypów A, B oraz C (80-100%) w grupie TDF-TDF. W 192.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu nadal obserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi na leczenie u uczestników z zakażeniem genotypem D (77%), jednakże wystąpiła u nich poprawa w porównaniu do wyników z 48. tygodnia (55%). Dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) z badania GS-US-174-0144 podsumowano w tabeli 9: Tabela 9: Ocena gęstości mineralnej kości na początku badania, w 48. oraz w 192. tygodniu

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 48. tydzień 192. tydzień
TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Średni (SD) wskaźnik Z-score BMD dla odcinkalędźwiowego kręgosłupa -0,08(1,044) -0,31(1,200) -0,09(1,056) -0,16(1,213) -0,20(1,032) -0,38(1,344)
Średnia (SD) zmiana wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa odpoczątku badania nd. nd. -0,03(0,464) 0,23(0,409) -0,15(0,661) 0,21(0,812)
Średni (SD) wskaźnik Z-score BMD dla całegokośćca -0,46(1,113) -0,34(1,468) -0,57(0,978) -0,05(1,360) -0,56(1,082) -0,31(1,418)
Średnia zmiana (SD) wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca od początkubadania nd. nd. -0,18(0,514) 0,26(0,516) -0,18(1,020) 0,38(0,934)
Łączna częstość występowania ≥4% zmniejszenia BMD odcinka lędźwiowegokręgosłupa od początku badaniaa nd. nd. 18,3% 6,9% 18,3% 6,9%

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 48. tydzień 192. tydzień
TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Łączna częstość występowania ≥4% zmniejszenia BMDcałego kośćca od początku badaniaa nd. nd. 6,7% 0% 6,7% 0%
Średnie % zwiększenie BMD odcinka lędźwiowegokręgosłupa nd. nd. 3,9% 7,6% 19,2% 26,1%
Średnie %zwiększenie BMD całego kośćca nd. nd. 4,6% 8,7% 23,7% 27,7%

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
nd. = nie dotyczy. a U żadnych dodatkowych pacjentów nie odnotowano zmniejszenia BMD ≥ 4% po 48. tygodniu. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Viread w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HIV i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dizoproksyl tenofowiru jest rozpuszczalnym w wodzie estrem, będącym prekursorem leku, w warunkach in vivo szybko ulegającym przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego. Tenofowir ulega przemianie wewnątrzkomórkowej do monofosforanu tenofowiru i do składnika czynnego – difosforanu tenofowiru. Wchłanianie Po podaniu doustnym dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV, dizoproksyl tenofowiru zostaje szybko wchłonięty i ulega przemianie do tenofowiru. Podawanie z posiłkiem wielokrotnych dawek dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV powodowało wystąpienie średnich (%CV, współczynnik zmienności – ang. coefficient of variation) wartości C max , AUC oraz C min tenofowiru odpowiednio 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml oraz 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biodostępność tenofowiru z dizoproksylu tenofowiru po doustnym podaniu pacjentom na czczo wynosiła około 25%. Podanie dizoproksylu tenofowiru z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów podwyższyło biodostępność po podaniu doustnym, ze zwiększeniem wartości AUC tenofowiru o około 40% i wartości C max o około 14%. Po przyjęciu przez pacjentów będących po posiłku pierwszej dawki dizoproksylu tenofowiru, mediana C max w surowicy mieściła się w przedziale między 213 a 375 ng/ml. Jednakże podawanie dizoproksylu tenofowiru z lekkim posiłkiem nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym oszacowano na około 800 ml/kg. Po doustnym podaniu dizoproksylu tenofowiru, tenofowir przenika do większości tkanek, przy czym najwyższe stężenia występują w nerce, wątrobie i treści jelitowej (badania przedkliniczne).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił mniej niż 0,7 i 7,2%, zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto, w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane w warunkach in vivo, tenofowir w warunkach in vitro nie hamował metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2). Dizoproksyl tenofowiru w stężeniu 100 µmol/l nie oddziaływał na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano mały (6%), lecz statystycznie znaczący spadek metabolizmu substratu CYP1A1/2.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o te dane, nie wydaje się prawdopodobne wystąpienie znaczących klinicznie interakcji między dizoproksylem tenofowiru i produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450. Eliminacja Tenofowir jest przede wszystkim wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Całkowity klirens szacuje się na około 230 ml/h/kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy szacuje się na około 160 ml/h/kg (około 210 ml/min), co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. W badaniach ustalono, że drogą czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru jest wpływ do komórki kanalika bliższego nerki za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4, ang.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
multidrug resistant protein 4). Liniowość lub nieliniowość Parametry farmakokinetyczne tenofowiru były niezależne od dawki dizoproksylu tenofowiru w granicach 75 do 600 mg i na żadnym poziomie dawkowania nie wpływało na nie podawanie wielokrotne. Wiek Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat). Płeć Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet nie wskazują zasadniczych zależności od płci pacjenta. Pochodzenie etniczne Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki w różnych grupach etnicznych. Dzieci i młodzież HIV-1: farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat), zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥ 35 kg. Średnie (± SD) C max i AUC tau wynoszą odpowiednio 0,38 ± 0,13 μg/ml i 3,39 ± 1,22 μg·h/ml.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na działanie tenofowiru, występujące u nastoletnich pacjentów otrzymujących doustne dawki dobowe wynoszące 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: narażenie na tenofowir w stanie stacjonarnym u pacjentów z grupy młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących doustną dawkę dobową wynoszącą 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 otrzymujących raz na dobę dawki 6,5 mg/kg masy ciała do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru w postaci tabletek 245 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek Parametry farmakokinetyczne tenofowiru zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV, niezakażonym HBV z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, określonymi w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (czynność prawidłowa – CrCl > 80 ml/min; lekkie zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na działanie tenofowiru (%CV) wzrosło z 2 185 (12%) ng·h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml i 15 985 (45%) ng·h/ml u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Należy spodziewać się, iż podczas podawania leku w zaleconych dawkach pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, z uwzględnieniem wydłużonych przerw pomiędzy dawkami, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek będą występować wyższe stężenia maksymalne w osoczu oraz niższe poziomy C min niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Kliniczne następstwa tych wyników są nieznane. U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl < 10 ml/min) wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnie C max rzędu 1 032 ng/ml oraz średnie AUC 0-48h rzędu 42 857 ng·h/ml. U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub u pacjentów już mających ESRD i wymagających dializy, zaleca się zmianę przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami 245 mg dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny < 10 ml/min ani pacjentów z ESRD leczonych dializą otrzewnową lub dializowanych w inny sposób. Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Dorosłym pacjentom niezakażonym HIV, niezakażonym HBV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co świadczy o tym, że w ich przypadku nie jest konieczna modyfikacja dawki.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng·h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng·h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng·h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin, podczas gdy w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną wynosił on około 10 godzin.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako osteomalacja (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadku guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna dizoproksyl tenofowiru i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Skrobia żelowana Otoczka Glicerolu trioctan (E1518) Hypromeloza (E464) Barwnik indygo karmin aluminiowy (E132) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzona w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierająca 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający. Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 245 mg
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truvada 200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 91 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Niebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GILEAD”, zaś na drugiej stronie – oznaczeniem „701”.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zakażenia HIV-1: Produkt Truvada jest wskazany do skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz punkt 5.1). Produkt Truvada jest także wskazany w leczeniu młodzieży zakażonej HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis): Produkt Truvada jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Truvada powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka, jeden raz na dobę. Jeżeli będzie konieczne przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Truvada, dostępne są produkty zawierające samą emtrycytabinę lub sam dizoproksyl tenofowiru do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, produkt Truvada należy przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pominięto dawkę produktu Truvada i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki i należy powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada wystąpiły wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Truvada, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek: Emtrycytabina i tenofowir wydalane są przez nerki i u osób z zaburzeniem czynności nerek zwiększa się narażenie na emtrycytabinę i tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Osoby dorosłe z niewydolnością nerek: Produkt Truvada należy stosować tylko u osób z klirensem kreatyniny < 80 ml/min wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania u osób dorosłych z niewydolnością nerek

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie

Leczenie zakażenia HIV-1 Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ produkt nie był badany w tejpopulacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznychz modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek(patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania w tej populacji.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)i pacjenci poddawani hemodializie Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczasstosowania tabletek złożonych. Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek: Nie zaleca się stosowania u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Truvada u dzieci w wieku poniżej 12 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie produktu Truvada z pożywieniem. Tabletkę powlekaną można rozkruszyć i zawiesić w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego, po czym natychmiast zażyć.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Należy unikać stosowania produktu Truvada u uprzednio leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Podstawowa strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1 Produkt Truvada nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Czas do pojawienia się ochrony po rozpoczęciu stosowania produktu Truvada nie jest znany. Produkt Truvada należy stosować w profilaktyce przedekspozycyjnej jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1 obejmującej stosowanie innych środków zapobiegających zakażeniu HIV-1 (takich jak: stałe i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1: Produkt Truvada należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). Należy często i regularnie sprawdzać status HIV-ujemny pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało w trakcie przyjmowania produktu Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej. Sam produkt Truvada nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1 przyjmujących tylko produkt Truvada zaobserwowano mutacje HIV-1 niosące oporność. Jeżeli występują objawy kliniczne wskazujące na ostre zakażenie wirusowe i w ostatnim okresie (< 1 miesiąca) podejrzewa się narażenie na HIV-1, należy opóźnić podanie produktu Truvada o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem stosowania produktu Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej potwierdzić status HIV-1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Znaczenie przestrzegania zaleceń stosowania: Skuteczność produktu Truvada w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się z przestrzeganiem zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia leku we krwi (patrz punkt 5.1). Należy w regularnych odstępach czasu informować osoby niezakażone HIV-1, aby ściśle przestrzegały zalecanego dobowego schematu dawkowania produktu Truvada. Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci zakażeni HIV-1 z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C leczeni przeciwretrowirusowo są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia odpowiedniego leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej u pacjentów zakażonych HBV lub HCV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Patrz także Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem poniżej. Dizoproksyl tenofowiru jest wskazany do leczenia HBV, a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu Truvada u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Truvada, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i nie jest wymagana modyfikacja dawki. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Biorąc pod uwagę minimalny stopień metabolizmu leku przez wątrobę oraz drogę eliminacji emtrycytabiny przez nerki, jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z niewydolnością wątroby konieczne było dostosowanie dawki produktu Truvada (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów zakażonych HIV-1 z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Wpływ na nerki i kości u osób dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie parametrów nerkowych U wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia produktem Truvada zakażenia HIV-1 lub zastosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek (klirensu kreatyniny i stężenia fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U osób z czynnikami ryzyka choroby nerek zaleca się częstsze monitorowanie czynności nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów zakażonych HIV-1 Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Truvada stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u pacjenta klirens kreatyniny zmniejszył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Truvada. Przerwanie leczenia produktem Truvada należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania produktu Truvada było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u pacjentów zakażonych HIV-1 z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). U pacjentów zakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną co 24 godziny, występowało 2–4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu w przypadku stosowania produktu Truvada u pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka oraz ściśle obserwować czynność nerek. Dodatkowo należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie u pacjentów otrzymujących produkt Truvada z wydłużonymi przerwami pomiędzy kolejnymi dawkami. Stosowanie produktu Truvada nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów wymagających hemodializy, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej Produktu Truvada nie badano u osób niezakażonych HIV-1 z klirensem kreatyniny < 60 ml/min i dlatego nie jest on zalecany do stosowania w tej populacji.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u którejkolwiek osoby otrzymującej produkt Truvada w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do < 60 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Truvada. Przerwanie stosowania produktu Truvada należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Leczenie zakażenia HIV-1 W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i obejmujących pacjentów z zakażeniem HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD). Takie zmniejszenie BMD zasadniczo ulegało poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Profilaktyka przedekspozycyjna W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu z udziałem 498 mężczyzn średnia zmiana BMD od wartości początkowych do 24. tygodnia mieściła się w zakresie od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza u mężczyzn, którzy przyjmowali produkt Truvada codziennie w ramach profilaktyki (n = 247) w porównaniu z placebo (n = 251). Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności odnośnie długoterminowego wpływu dizoproksylu tenofowiru na nerki i kości u dzieci i młodzieży w związku z leczeniem zakażenia HIV-1, ani długoterminowego wpływu na nerki i kości produktu Truvada stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru stosowanego w leczeniu HIV-1 lub produktu Truvada stosowanego w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej nie można całkowicie potwierdzić odwracalności ich toksycznego wpływu na nerki. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w każdym indywidualnym przypadku rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Truvada w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji. Stan osób, u których stosowany jest produkt Truvada w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej, powinien być ponownie oceniany na każdej wizycie w celu ustalenia, czy pozostają one w grupie wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1. W przypadku długotrwałego stosowania produktu Truvada należy rozważyć ryzyko zakażenia HIV-1 w porównaniu z potencjalnym wpływem leku na nerki i kości.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na nerki Działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki obserwowano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkt 4.8 i 5.1). Monitorowanie parametrów nerkowych Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Truvada w leczeniu HIV-1 lub w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej oraz należy monitorować w czasie jego stosowania, podobnie jak u osób dorosłych (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt Truvada stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania produktu Truvada. Przerwanie stosowania produktu Truvada należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania produktu Truvada u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Truvada u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania produktu Truvada rozwinie się niewydolność nerek. Wpływ na kości Stosowanie dizoproksylu tenofowiru może powodować zmniejszenie BMD.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ zmian BMD związanych z dizoproksylem tenofowiru na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny (patrz punkt 5.1). W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży w czasie stosowania przez niego produktu Truvada należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów zakażonych HIV-1 przyjmujących produkt Truvada lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego też ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Należy unikać podawania produktu Truvada równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania z lekami o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u zakażonych HIV-1 pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Truvada podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów zakażonych HIV-1 otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłaszano występowanie większego ryzyka niewydolności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów zakażonych HIV-1 z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionego inhibitora proteazy.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Produktu Truvada nie należy przyjmować równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Truvada nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem, sofosbuwirem i welpataswirem lub sofosbuwirem, welpataswirem i woksylaprewirem Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir równocześnie z dizoproksylem tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie trzema nukleozydami Podczas stosowania schematu leczenia, w którym podaje się raz na dobę dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu bądź z lamiwudyną i abakawirem, bądź z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano duży odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV-1. Lamiwudyna i emtrycytabina mają bardzo podobną budowę, a farmakokinetyka i farmakodynamika tych leków również wykazują podobieństwa. Dlatego też takie same problemy mogą być obserwowane podczas podawania produktu Truvada z trzecim analogiem nukleozydu. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Truvada z udziałem osób w wieku powyżej 65 lat. U osób w wieku powyżej 65 lat istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Truvada u osób w podeszłym wieku. Substancje pomocnicze Produkt Truvada zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ Truvada zawiera emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu Truvada. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru ich farmakokinetyka w stanie stacjonarnym nie jest zaburzona w porównaniu do dawkowania każdego z tych produktów leczniczych oddzielnie. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Truvada nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru albo inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje
Produktu Truvada nie należy przyjmować równocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Dydanozyna: Równoczesne podawanie produktu Truvada oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki: Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Truvada z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu Truvada równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje
Inne interakcje Poniżej, w tabeli 2 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Truvada albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedziały ufności. Tabela 2: Interakcje pomiędzy produktem Truvada albo jego składnikiem lub poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mgdizoproksylu tenofowiru)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Atazanawir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Atazanawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Darunawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lopinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.,245 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Lopinawir, rytonawir,emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
NRTI
Dydanozyna, dizoproksyl tenofowiru Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowegonarażenia na dydanozynę o 40-60%. Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Truvadai dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny(tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześniez dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkomaskojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna, emtrycytabina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lamiwudyna/dizoproksyl tenofowiru Lamiwudyna:AUC: ↓ 3% (↓ 8% do ↑ 15)Cmax: ↓ 24% (↓ 44 do ↓ 12)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 4% (↓ 15 do ↑ 8)Cmax: ↑ 102% (↓ 96 do ↑ 108)Cmin: NO Produktu Truvada nie należy podawać równocześniez lamiwudyną (patrz punkt 4.4).
Efawirenz/dizoproksyl tenofowiru Efawirenz:AUC: ↓ 4% (↓ 7 do ↑ 1)Cmax: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 2)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 1% (↓ 8 do ↑ 6)Cmax: ↑ 7% (↓ 6 do ↑ 22)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki efawirenzu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV)
Dipiwoksyl adefowiru/dizoproksyl tenofowiru Dipiwoksyl adefowiru: AUC: ↓ 11% (↓ 14 do ↑ 7)Cmax: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 0)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↓ 2% (↓ 5 do ↑ 0)Cmax: ↓ 1% (↓ 7 do ↑ 6)Cmin: NO Produktu Truvada nie należy podawać równocześniez dipiwoksylem adefowiru (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +atazanawir, rytonawir(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) +emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1 Ledipaswir:AUC: ↑ 96% (↑ 74 do ↑ 121)Cmax: ↑ 68% (↑ 54 do ↑ 84)Cmin: ↑ 118% (↑ 91 do ↑ 150)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 do ↑ 49)Atazanawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63% (↑ 45 do ↑ 84)Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 do ↑ 64)Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47% (↑ 37 do ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 do ↑ 57) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożnościi często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +darunawir, rytonawir(800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) +emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.)1 Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 do ↓ 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 do ↓ 25)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% (↑ 34 do ↑ 63)Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 50% (↑ 42 do ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 do ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 do ↑ 70) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożnościi często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Ledipaswir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 do ↓ 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 do ↑ 25)Cmin: ↓ 34% (↓ 43 do ↑ 24)Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 do ↑ 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 do ↑ 104)Cmin: ↑ 163% (↑ 137 do ↑ 197) Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.) +emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 31 do ↑ 50)Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% (↑ 74 do ↑ 110) Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg1 × d., 400 mg 1 × d.)+ dolutegrawir (50 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipaswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegrawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 65% (↑ 59 do ↑ 71)Cmax: ↑ 61% (↑ 51 do ↑ 72)Cmin: ↑ 115% (↑ 105 do ↑ 126) Modyfikacja dawki nie jest wymagana. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir(400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ atazanawir, rytonawir(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 37 do ↑ 49)Welpataswir:AUC: ↑ 142% (↑ 123 do ↑ 164)Cmax: ↑ 55% (↑ 41 do ↑ 71)Cmin: ↑ 301% (↑ 257 do ↑ 350)Atazanawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39% (↑ 20 do ↑ 61)Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29% (↑ 15 do ↑ 44)Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 55% (↑ 43 do ↑ 68)Cmin: ↑ 39% (↑ 31 do ↑ 48) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawiremlub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ darunawir, rytonawir (800 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↓ 28% (↓ 34 do ↓ 20)Cmax: ↓ 38% (↓ 46 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 35 do ↓ 11)Cmin: ↔Darunawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 39% (↑ 33 do ↑ 44)Cmax: ↑ 55% (↑ 45 do ↑ 66)Cmin: ↑ 52% (↑ 45 do ↑ 59) Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ lopinawir, rytonawir (800 mg1 × d., 200 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↓ 29% (↓ 36 do ↓ 22)Cmax: ↓ 41% (↓ 51 do ↓ 29)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↓ 30% (↓ 41 do ↓ 17)Cmin: ↑ 63% (↑ 43 do ↑ 85)Lopinawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 42% (↑ 27 do ↑ 57)Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ raltegrawir (400 mg 2 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegrawir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21% (↓ 58 do ↑ 48)Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 45)Cmax: ↑ 46% (↑ 39 do ↑ 54)Cmin: ↑ 70% (↑ 61 do ↑ 79) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43)Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36)Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94)Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104)Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu.Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 40% (↑ 34 do ↑ 46)Cmax: ↑ 44% (↑ 33 do ↑ 55)Cmin: ↑ 84% (↑ 76 do ↑ 92) Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg 1 x d.)3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: nd.GS–3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Rytonawir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60%Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru/wok sylaprewirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
Sofosbuwir(400 mg 1 × d.) +efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↓ 19% (↓ 40 do ↑ 10)GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↓ 23% (↓ 30 do ↑ 16)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↔Cmax: ↑ 25% (↑ 8 do ↑ 45)Cmin: ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Rybawiryna/dizoproksyl tenofowiru Rybawiryna:AUC: ↑ 26% (↑ 20 do ↑ 32)Cmax: ↓ 5% (↓ 11 do ↑ 1)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki rybawiryny.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi opryszczki
Famcyklowir/emtrycytabina Famcyklowir:AUC: ↓ 9% (↓ 16 do ↓ 1)Cmax: ↓ 7% (↓ 22 do ↑ 11)Cmin: NOEmtrycytabina:AUC: ↓ 7% (↓ 13 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 20 do ↑ 1)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki famcyklowiru.
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna/dizoproksyl tenofowiru Tenofowir:AUC: ↓ 12% (↓ 16 do ↓ 8)Cmax: ↓ 16% (↓ 22 do ↓ 10)Cmin: ↓ 15% (↓ 12 do ↓ 9) Nie jest wymagana modyfikacja dawki.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Norgestymat/etynyloestradiol/diz oproksyl tenofowiru Norgestymat:AUC: ↓ 4% (↓ 32 do ↑ 34)Cmax: ↓ 5% (↓ 27 do ↑ 24)Cmin: NOEtynyloestradiol:AUC: ↓ 4% (↓ 9 do ↑ 0)Cmax: ↓ 6% (↓ 13 do ↑ 0)Cmin: ↓ 2% (↓ 9 do ↑ 6) Nie jest wymagana modyfikacja dawki norgestymatu/ etynyloestradiolu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mg dizoproksylu tenofowiru)
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Takrolimus/dizoproksyl tenofowiru/emtrycytabinę Takrolimus:AUC: ↑ 4% (↓ 3 do ↑ 11)Cmax: ↑ 3% (↓ 3 do ↑ 9)Cmin: NOEmtrycytabina:AUC: ↓ 5% (↓ 9 do ↓ 1)Cmax: ↓ 11% (↓ 17 do ↓ 5)Cmin: NOTenofowir:AUC: ↑ 6% (↓ 1 do ↑ 13)Cmax: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 27)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki takrolimusu.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/dizoproksyl tenofowiru Metadon:AUC: ↑ 5% (↓ 2 do ↑ 13)Cmax: ↑ 5% (↓ 3 do ↑ 14)Cmin: NO Nie jest wymagana modyfikacja dawki metadonu.

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Interakcje
NO = nie obliczono. nd. = nie dotyczy. 1. Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. 2. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 3. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Duża liczba danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Z tego powodu można rozważyć stosowanie produktu Truvada w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersią Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt Truvada nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Truvada na płodność u ludzi.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować osoby stosujące lek, że podczas leczenia zarówno emtrycytabiną, jak i dizoproksylem tenofowiru zgłaszano przypadki zawrotów głowy.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zakażenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z emtrycytabiną i (lub) dizoproksylem tenofowiru, były nudności (12%) i biegunka (7%). W tym badaniu profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Profilaktyka przedekspozycyjna: W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych niezakażonych HIV-1 otrzymywało produkt Truvada raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych produktu Truvada. Mediana obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Najczęściej występującym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie otrzymującej produkt Truvada w badaniu iPrEx był ból głowy (1%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem substancji czynnych produktu Truvada, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, zostały wymienione poniżej w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Tabela 3: Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami produktu Truvada oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Emtrycytabina Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często: neutropenia
Niezbyt często: niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: reakcje uczuleniowe
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często: hipofosfatemia1
Często: hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często: hipokaliemia1
Rzadko: kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne:
Często: bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy zawroty głowy
Często: zawroty głowy ból głowy

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Emtrycytabina Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: biegunka, nudności biegunka, wymioty, nudności
Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazyw surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja bóle brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
Niezbyt często: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub)aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia zwiększona aktywność aminotransferaz
Rzadko: stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często: wysypka
Często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienieskóry (nadmierna pigmentacja)2
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy3
Rzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej
Często zmniejszona gęstość mineralna kości4
Niezbyt często: rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
Rzadko: osteomalacja (objawiające się bólem kości i rzadkoprzyczyniające się do złamań)1,3, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Niezbyt często: zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalikabliższego nerki w tym zespół Fanconi’ego
Rzadko: niewydolność nerek (ostrai przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenienerek)3, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: astenia
Często: ból, astenia

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 2. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu do dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek : Ponieważ produkt Truvada może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa: Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości: Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), podczas których pacjentów w wieku od 4 miesięcy do 18 lat, zakażonych HIV, nieotrzymujących wcześniej leczenia (n = 123) i otrzymujących wcześniej leczenie (n = 46), leczono emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dodatkowo do działań niepożądanych, które obserwowano u osób dorosłych, stwierdzono, że niedokrwistość (9,5%) i zaburzenia zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych ). Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru opiera się na dwóch badaniach randomizowanych (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat), którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru (n = 93) albo placebo lub czynny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru były spójne z zaobserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących dizoproksylu tenofowiru z udziałem osób dorosłych (patrz punkt 4.8 Tabela z podsumowaniem działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano spadek BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były niższe niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wyniki Z-score BMD zaobserwowane u uczestników, którzy zmienili leczenie na dizoproksyl tenofowiru były niższe niż u osób, które nadal otrzymywały schemat zawierający stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniu GS-US-104-0352, 89 pacjentów zakażonych HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez medianę 331 tygodni.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów wartości szybkości przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiły od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 . Wśród tych pacjentów, u 3 stwierdzono klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, który poprawił się po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością nerek: Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich osób dorosłych z niewydolnością nerek otrzymujących produkt Truvada (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Truvada u osób w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV: Profil działań niepożądanych emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV, u których występowało równoczesne zakażenie HBV (n = 13) lub HCV (n = 26), w badaniu GS-01-934 był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednakże, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia: U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR03 Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Działanie przeciwwirusowe in vitro W warunkach in vitro obserwowano synergiczne działanie skojarzenia emtrycytabiny i tenofowiru. W badaniach nad skojarzeniem tych leków z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność In vitro : W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę ze względu na rozwój mutacji M184V/I lub na tenofowir w przypadku mutacji K65R.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. HIV-1 wykazujący 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations , TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazał zmniejszoną wrażliwość na dizoproksyl tenofowiru.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
In vivo – leczenie HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo genotypowanie przeprowadzono na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV > 400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu lub przy wcześniejszym zaprzestaniu leczenia badanym lekiem. Od 144. tygodnia:  Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru/efawirenz oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie przyjmującej lamiwudynę/zydowudynę/efawirenz (wartość p < 0,05, test dokładności Fishera porównujący grupę leczoną emtrycytabiną+dizoproksylem tenofowiru z grupą leczoną lamiwudyną/zydowudyną spośród wszystkich pacjentów).  Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
 Oporność genotypowa na efawirenz, zwłaszcza mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 z 19 (68%) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru/efawirenzem oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów w grupie porównawczej. In vivo — profilaktyka przedekspozycyjna: Próbki osocza z 2 badań klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1, iPrEx i Partners PrEP, analizowano pod kątem 4 wariantów HIV-1 z ekspresją substytucji aminokwasów (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), które potencjalnie powodują oporność na tenofowir lub emtrycytabinę. W badaniu klinicznym iPrEx nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 po włączeniu do badania. U 3 z 10 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutacje M184I i M184V w genie HIV u 2 z 2 uczestników w grupie otrzymującej produkt Truvada i u 1 z 8 uczestników w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym Partners PrEP nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 w czasie badania. U 2 z 14 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutację K65R w genie HIV u 1 z 5 uczestników w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg oraz mutację M184V (związaną z opornością na emtrycytabinę) w genie HIV u 1 z 3 uczestników w grupie otrzymującej produkt Truvada. Dane kliniczne Leczenie zakażenia HIV-1: W otwartym, zrandomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo pacjenci dorośli zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru i efawirenz (n = 255) lub skojarzenie ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny podawane dwa razy na dobę i efawirenz raz na dobę (n = 254). Pacjentom w grupie leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru podawano preparat Truvada i efawirenz od 96.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia do 144. tygodnia. Zrandomizowane grupy wykazywały w momencie początkowym podobną medianę stężenia RNA HIV-1 w osoczu (5,02 i 5,00 log 10 kopii/ml) i liczby komórek CD4 (233 i 241 komórek/mm 3 ). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności dla niniejszego badania było osiągnięcie i utrzymanie potwierdzonych stężeń RNA HIV-1 < 400 kopii/ml przez 48 tygodni. Drugorzędowe analizy skuteczności przez 144 tygodnie obejmowały stosunek pacjentów ze stężeniami RNA HIV-1 < 400 lub < 50 kopii/ml oraz zmianę liczby komórek CD4 w porównaniu do wartości początkowych. Dane pierwszorzędowego punktu końcowego po 48 tygodniach pokazały, że skojarzenie emtrycytabiny, dizoproksylu tenofowiru i efawirenzu wykazały przewagę skuteczności działania przeciwwirusowego w porównaniu ze skojarzeniem ustalonej dawki lamiwudyny i zydowudyny z efawirenzem, jak pokazano w tabeli 4. Dane drugorzędowego punktu końcowego po 144 tygodniach są również przedstawione w tabeli 4.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4: Dane dotyczące skuteczności po 48 i 144 tygodniach na podstawie badania GS-01-934, w którym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo pacjentom zakażonym HIV-1 podawano emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru i efawirenz

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-01-934Leczenie przez 48 tygodni GS-01-934Leczenie przez 144 tygodnie
Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru +efawirenz Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru + efawirenz* Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz
RNA HIV-1< 400 kopii/ml (TLOVR) 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229)
Wartość p 0,002** 0,004**
% różnicy (95% CI) 11% (4% do 19%) 13% (4% do 22%)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml(TLOVR) 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231)
wartość p 0,021** 0,082**
% różnicy (95% CI) 9% (2% do 17%) 8% (-1% do 17%)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

GS-01-934Leczenie przez 48 tygodni GS-01-934Leczenie przez 144 tygodnie
Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru +efawirenz Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru + efawirenz* Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz
Średnia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej(komórek/mm3) +190 +158 +312 +271
Wartość p 0,002a 0,089a
Różnica (95% CI) 32 (9 do 55) 41 (4 do 79)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Pacjentom leczonym emtrycytabiną, dizoproksylem tenofowiru i efawirenzem podawano preparat Truvada i efawirenz od 96. do 144. tygodnia. ** Wartość p oparta na teście Cochrana-Mantela-Haenszela stratyfikowanym dla wartości początkowej liczby komórek CD4 TLOVR = ang. Time to Loss of Virologic Response = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej a: test Van Elterena W zrandomizowanym badaniu klinicznym (M02-418) 190 dorosłym dotychczas nieleczonym przeciwretrowirusowo podawano raz na dobę emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z lopinawirem i rytonawirem, podawanymi raz lub dwa razy na dobę. W 48. tygodniu miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml wykazano u 70% pacjentów, poddanych schematowi leczenia obejmującemu lopinawir i rytonawir podawane raz na dobę i u 64% pacjentów, u których schemat leczenia obejmował lopinawir i rytonawir podawane dwa razy na dobę.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie zmiany liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +185 komórek/mm 3 i +196 komórek/mm 3 . Ograniczone doświadczenie kliniczne uzyskane z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV sugeruje, że leczenie emtrycytabiną lub dizoproksylem tenofowiru w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, aby opanować zakażenie HIV, powoduje zmniejszenie miana DNA HBV (odpowiednio zmniejszenie o 3 log 10 lub o 4 do 5 log 10 ) (patrz punkt 4.4). Profilaktyka przedekspozycyjna: W badaniu iPrEx (CO-US-104-0288) oceniano produkt Truvada lub placebo u 2499 mężczyzn niezakażonych HIV (lub kobiet transpłciowych) mających kontakty seksualne z mężczyznami i należących do grupy wysokiego ryzyka zakażenia HIV. Czas trwania dalszej obserwacji uczestników wyniósł 4237 osobo-lat. Charakterystykę początkową przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5: Populacja badana w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (n = 1248) Truvada(n = 1251)
Wiek (lata), średnia (SD) 27 (8,5) 27 (8,6)
Rasa, N (%)
Czarna/Afroamerykanie 97 (8) 117 (9)
Biała 208 (17) 223 (18)
Mieszana/inna 878 (70) 849 (68)
Azjatycka 65 (5) 62 (5)
Pochodzenie hiszpańskie/latynoskie, N (%) 906 (73) 900 (72)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (n = 1248) Truvada(n = 1251)
Seksualne czynniki ryzyka w okresie przesiewowym
Liczba partnerów w ciągu ostatnich 12 tygodni, średnia (SD) 18 (43) 18 (35)
URAI w ciągu ostatnich 12 tygodni, N (%) 753 (60) 732 (59)
URAI ze statusem HIV+ (lub nieznanym statusem) u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%) 1009 (81) 992 (79)
Udział w seksie transakcyjnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%) 510 (41) 517 (41)
Potwierdzony status HIV+ u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy,N (%) 32 (3) 23 (2)
Seroreaktywność w kierunku kiły, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13)
Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej typu 2 w surowicy, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37)
Wynik dodatni na obecność esterazy leukocytów w moczu, N (%) 22 (2) 23 (2)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
URAI (ang. unprotected receptive anal intercourse) = bierny partner uprawiający seks analny bez zabezpieczenia W tabeli 6 przedstawiono częstości występowania serokonwersji HIV ogółem oraz w podgrupie, która zgłaszała uprawianie seksu analnego bez zabezpieczenia. Skuteczność była ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń, na podstawie oceny stężenia leku w osoczu lub wewnątrzkomórkowego w badaniu kliniczno-kontrolnym (tabela 7). Tabela 6: Skuteczność w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Truvada Wartość pa, b
Analiza mITT
Serokonwersje/N 83/1217 48/1224 0,002
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b 42% (18%; 60%)
URAI w ciągu 12 tygodni przed okresem przesiewowym, analiza mITT
Serokonwersje/N 72/753 34/732 0,0349
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b 52% (28%; 68%)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Wartości p na podstawie testu logrank. Wartości p dla URAI odnoszą się do hipotezy zerowej, że pomiędzy podgrupami (URAI, brak URAI) nie ma różnicy w skuteczności. b Zmniejszenie ryzyka względnego obliczona dla mITT na podstawie incydentalnej serokonwersji, czyli występującej po okresie początkowym do czasu pierwszej wizyty po leczeniu (około 1 miesiąc po ostatnim wydaniu badanego leku). Tabela 7: Skuteczność i przestrzeganie zaleceń w badaniu CO-US-104-0288 (iPrEx, analiza sparowanego badania kliniczno-kohortowego)
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kohorta Wykrycie leku Brakwykrycia leku Zmniejszenie ryzykawzględnego (dwustronny95% CI)a
Uczestnicy HIV-dodatni 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%; 99%)
Dobrane kontrolne osoby HIV-ujemne 63 (44%) 81 (56%) —
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Zmniejszenie ryzyka względnego obliczone na podstawie incydentalnej (po okresie początkowym) serokonwersji w okresie leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i w trakcie 8-tygodniowej dalszej obserwacji. Jedynie próbki od uczestników przydzielonych losowo do grupy otrzymującej produkt Truvada oceniano pod kątem wykrywalnego stężenia dizoproksylu tenofowiru -DP w osoczu lub wewnątrzkomórkowego. W badaniu klinicznym Partners PrEP (CO-US-104-0380) oceniano produkt Truvada, dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg lub placebo u 4758 osób niezakażonych HIV na terenie Kenii lub Ugandy w parach heteroseksualnych o niezgodnym statusie serologicznym. Czas trwania dalszej obserwacji uczestników wyniósł 7830 osobo-lat. Początkowe parametry przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8: Populacja badana w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (n = 1584) Dizoproksyl tenofowiru 245 mg(n = 1584) Truvada(n = 1579)
Wiek (lata), mediana (Q1, Q3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40)
Płeć, N (%)
Mężczyźni 963 (61) 986 (62) 1013 (64)
Kobiety 621 (39) 598 (38) 566 (36)
Kluczowa charakterystyka pary, N (%) lub mediana (Q1, Q3)
Małżeństwo z partnerem uczestniczącymw badaniu 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98)
Wieloletnie zamieszkanie z partnerem uczestniczącym w badaniu 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0)
Lata znajomości niezgodnego statusu 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tabeli 9 przedstawiono częstość występowania serokonwersji HIV. Wskaźnik serokonwersji HIV-1 u mężczyzn wyniósł 0,24/100 osobo-lat ekspozycji na produkt Truvada, a wskaźnik serokonwersji HIV-1 u kobiet wyniósł 0,95/100 osobo-lat ekspozycji na produkt Truvada. Skuteczność była ściśle związana z przestrzeganiem zaleceń, na podstawie oceny stężenia leku w osoczu lub wewnątrzkomórkowego i była większa u uczestników w podgrupie otrzymującej aktywne porady dotyczące przestrzegania zaleceń, co przedstawiono w tabeli 10. Tabela 9: Skuteczność w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Dizoproksyl tenofowiru 245 mg Truvada
Serokonwersje / Na 52 / 1578 17 / 1579 13 / 1576
Częstość występowania na 100 osobolat (95% CI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85)
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b — 67% (44%; 81%) 75% (55%; 87%)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Zmniejszenie ryzyka względnego obliczone dla kohorty mITT na podstawie incydentalnej (po okresie początkowym) serokonwersji. Porównania grup badania otrzymujących czynny lek przeprowadzono w odniesieniu do placebo. Tabela 10: Skuteczność i przestrzeganie zaleceń w badaniu CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Obliczenie stężenia badanego leku Liczba z próbek z wykrytymtenofowirem / całkowita liczba próbek (%) Oszacowanie ryzyka dla ochrony HIV-1:Wykrycie tenofowiru względem brakuwykrycia
Przypadek Kohorta Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI) Wartość p
Grupa FTC/dizoproksylu tenofowirua 3 / 12 (25%) 375 / 465 (81%) 90% (56%; 98%) 0,002
Grupa dizoproksylu tenofowirua 6 / 17 (35%) 363 / 437 (83%) 86% (67%; 95%) < 0,001
Podbadanie dotyczące przestrzegania zaleceń Uczestnicy w podgrupie dotyczącej przestrzegania zaleceńb Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI) Wartość p
Placebo Dizoproksyl tenofowiru245 mg + Truvada
Serokonwersje / Nb 14 / 404 (3,5%) 0 / 745 (0%) 100% (87%; 100%) < 0,001

CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a „Przypadek” = osoba po serokonwersji HIV; „Kohorta” = 100 losowo wybranych uczestników z każdej grupy: otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg lub produkt Truvada. Oceniano jedynie próbki pobrane z grupy przypadków lub kohorty od uczestników poddanych randomizacji do grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg lub produkt Truvada pod kątem wykrywalnego stężenia tenofowiru w osoczu. b Uczestnicy w podgrupie byli aktywnie monitorowani pod kątem przestrzegania zaleceń, czyli odbywano nieplanowane wizyty domowe i zliczano tabletki oraz zapewniano konsultacje w celu poprawy przestrzegania zaleceń stosowania badanego leku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Truvada u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Leczenie zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży Nie przeprowadzono badań klinicznych z produktem Truvada z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Truvada oceniono na podstawie badań przeprowadzonych z emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru podawanymi jako pojedyncze składniki. Badania z emtrycytabiną U niemowląt i dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, u większości pacjentów przyjmujących emtrycytabinę stwierdzono uzyskanie lub utrzymanie całkowitej supresji RNA HIV-1 w osoczu w trakcie 48 tygodni (u 89% uzyskano ≤ 400 kopii/ml, a u 77% uzyskano ≤ 50 kopii/ml). Badania z dizoproksylem tenofowiru W badaniu GS-US-104-0321, 87 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat, którzy stosowali wcześniej leczenie, otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen , OBR) przez 48 tygodni. Ze względu na ograniczenia badania, korzyść ze stosowania dizoproksylu tenofowiru względem placebo nie została wykazana na podstawie wartości RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemniej jednak, oczekuje się wystąpienia korzyści w populacji młodzieży na podstawie ekstrapolacji danych dla osób dorosłych oraz danych porównawczych z zakresu farmakokinetyki (patrz punkt 5.2). U pacjentów otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru albo placebo, średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio -1,004 i -0,809, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio -0,866 i -0,584 względem wartości początkowych. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby) wyniosły -0,215 i -0,165 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio dla grupy dizoproksylu tenofowiru i placebo. Średni odsetek poprawy BMD był mniejszy w grupie dizoproksylu tenofowiru w porównaniu z grupą placebo. W 48.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu u sześciorga nastolatków w grupie dizoproksylu tenofowiru oraz u jednego nastolatka w grupie placebo stwierdzono znaczną utratę BMD dla kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowaną jako utratę wynoszącą > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących przez 96 tygodni leczenie dizoproksylem tenofowiru wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała. W badaniu GS-US-104-0352, 97 pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat otrzymujących wcześniej leczenie, ze stabilną supresją wirusologiczną, w czasie podawania schematu zawierającego stawudynę lub zydowudynę, poddano randomizacji, aby w jednej grupie zastąpić stawudynę lub zydowudynę dizoproksylem tenofowiru (n = 48), a w drugiej kontynuować pierwotny schemat (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu, u 83% pacjentów w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru oraz u 92% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny, stwierdzono stężenie RNA HIV-1 wynoszące < 400 kopii/ml.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na różnicę odsetka pacjentów z wartością < 400 kopii/ml w 48. tygodniu wpłynęła przede wszystkim wyższa liczba przypadków przerwania badania w grupie terapeutycznej otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wykluczeniu brakujących danych w 48. tygodniu u 91% pacjentów w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru oraz u 94% pacjentów w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny stwierdzono stężenie RNA HIV-1 wynoszące < 400 kopii/ml. U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie BMD. U pacjentów otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru albo stawudyną lub zydowudyną średni wynik Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio -1,034 i -0,498, a średni wynik Z-score BMD dla całego ciała wyniósł odpowiednio -0,471 i -0,386 względem wartości początkowych. Średnie zmiany w 48.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wyniosły 0,032 i 0,087 dla wyniku Z-score BMD dla kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wyniku Z-score BMD dla całego ciała, odpowiednio dla grupy dizoproksylu tenofowiru i stawudyny lub zydowudyny. Średni odsetek poprawy dla kości kręgosłupa lędźwiowego w 48. tygodniu był podobny w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru oraz w grupie terapeutycznej stawudyny lub zydowudyny. Całkowity przyrost masy kostnej był mniejszy w grupie terapeutycznej dizoproksylu tenofowiru w porównaniu z grupą terapeutyczną stawudyny lub zydowudyny. U jednego uczestnika otrzymującego dizoproksyl tenofowiru zaobserwowano znaczną (> 4%) utratę BMD w kręgosłupie lędźwiowym w 48. tygodniu, natomiast nie stwierdzono tego u żadnego uczestnika otrzymującego stawudynę lub zydowudynę. Wyniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla kręgosłupa lędźwiowego oraz o -0,338 dla całego ciała u 64 uczestników, którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru przez 96 tygodni.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki Z-score BMD nie były korygowane w odniesieniu do wzrostu i masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352, 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana ekspozycji na dizoproksyl tenofowiru wyniosła 331 tygodni). Profilaktyka przedekspozycyjna u dzieci i młodzieży Oczekuje się, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Truvada w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej u młodzieży przestrzegającej zaleceń dotyczących dobowego dawkowania, będą podobne do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych, którzy tak samo przestrzegali zaleceń.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potencjalny wpływ długotrwałego stosowania produktu Truvada na nerki i kości u młodzieży w ramach profilaktyki przedekspozycyjnej (patrz punkt 4.4) jest niepewny.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność jednej tabletki powlekanej Truvada z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg i jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg ustalono po podaniu zdrowym osobom na czczo pojedynczej dawki. Po podaniu doustnym produktu Truvada osobom zdrowym, emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru zostają szybko wchłonięte, zaś dizoproksyl tenofowiru ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu 0,5 do 3 godzin po podaniu na czczo. Podanie produktu Truvada z posiłkiem powodowało opóźnienie wystąpienia maksymalnych stężeń tenofowiru o około trzy kwadranse i zwiększeniem wartości AUC i C max tenofowiru o odpowiednio około 35% i 15%, gdy podawano lek z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem, w porównaniu z podaniem na czczo. Aby zoptymalizować wchłanianie tenofowiru zaleca się przyjmowanie produktu Truvada najlepiej z posiłkiem.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru w oszacowano odpowiednio na około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres połowicznej eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie nie zmienionym z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres połowicznej eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny ani tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem emtrycytabiny w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) w różnych grupach etnicznych. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu Truvada u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniano u 8 starszych dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) z masą ciała ≥ 35 kg oraz u 23 dzieci zakażonych HIV-1 w wieku od 2 do < 12 lat. Narażenie na tenofowir obserwowane u dzieci i młodzieży z tej grupy otrzymujących doustnie dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg na dobę lub dizoproksyl tenofowiru w dawce 6,5 mg/kg mc. na dobę do czasu uzyskania dawki maksymalnej 245 mg było podobne, jak narażenie obserwowane u dorosłych otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w dawce 245 mg raz na dobę. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o podobne narażenie na emtrycytabinę i tenofowir u młodzieży i dorosłych zakażonych HIV-1 oraz podobne narażenie na emtrycytabinę i tenofowir u dorosłych zakażonych i niezakażonych HIV-1 oczekuje się, że farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) będzie podobna u młodzieży zakażonej i niezakażonej HIV-1. Niewydolność nerek Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dla emtrycytabiny i tenofowiru po równoczesnym podaniu w postaci osobnych preparatów lub w postaci produktu Truvada u pacjentów z niewydolnością nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru osobom nie zakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (prawidłowa czynność nerek, – CrCl > 80 ml/min; lekka niewydolność – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowana niewydolność – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężka niewydolność – CrCl = 10-29 ml/min).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/ml do 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml u osób odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml u osób odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Należy spodziewać się, że wydłużenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami produktu Truvada u pacjentów zakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością nerek spowoduje wystąpienie wyższych stężeń maksymalnych w osoczu oraz niższych wartości C min w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U osób w końcowym stadium niewydolności nerek (ang.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
end-stage renal disease , ESRD) wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastała w ciągu 72 godzin do 53 (19%) µg•h/ml dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 (29%) ng•h/ml dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek. W podgrupie pacjentów z początkową wartością klirensu kreatyniny pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2–4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek. Nie badano właściwości farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego w postaci dizoproksylu tenofowiru) u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Nie są dostępne dane, aby przedstawić zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu Truvada u osób z niewydolnością wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób niezakażonych HBV o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół podobna do występującej u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV. Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, sugerując, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng•h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng•h/ml u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Emtrycytabina: Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dizoproksyl tenofowiru: Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako osteomalacja (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD, ang. bone mineral density ) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy DNA (UDS, ang.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
unscheduled DNA synthesis ) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadku guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Skojarzenie emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru : Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia tych dwóch substancji czynnych, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodowa (E468) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Skrobia żelowana (bez glutenu) Otoczka: Triacetyna (E1518) Hypromeloza (E464) Lak aluminiowy czerwieni indygo (E132) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.
CHPL leku Truvada, tabletki powlekane, 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 60 (2 butelki po 30) lub 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 10,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20 mm × 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie cyfrą „1” w kwadratowym polu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stribild jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcie Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Produkt Stribild jest także wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zakażonej HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych produktu Stribild, u których wystąpiły działania toksyczne uniemożliwiające stosowanie innych schematów niezawierających dizoproksylu tenofowiru (TDF) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Stribild z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło więcej niż 18 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Stribild u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy zachować ostrożność podając produkt Stribild pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Dorośli z niewydolnością nerek Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Rozpoczynanie leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min – patrz punkt 4.4. Należy przerwać podawanie produktu Stribild, jeśli w czasie leczenia klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Pacjenci ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 70 ml/min podczas leczenia produktem Stribild – patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu Stribild nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Stribild pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Stribild należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przeciwwskazania
Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Obecnie brak jest wystarczających danych do ustalenia, czy równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i kobicystatu jest związane z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do schematów leczenia obejmujących dizoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia, nie powinni być leczeni produktem Stribild (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem leczenia produktem Stribild U wszystkich pacjentów należy obliczyć klirens kreatyniny oraz oznaczyć stężenie glukozy i białka w moczu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 70 ml/min. Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 90 ml/min, chyba że po dokonaniu przeglądu dostępnych opcji leczenia uzna się, że leczenie produktem Stribild jest preferowaną terapią w przypadku tego pacjenta. W trakcie leczenia produktem Stribild W trakcie leczenia produktem Stribild należy monitorować klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy, stężenie glukozy i białka w moczu co cztery tygodnie podczas pierwszego roku, a następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobicystat hamuje wydzielanie kanalikowe kreatyniny i może powodować niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i niewielkie zmniejszenie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których zostało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w porównaniu do wartości początkowych, należy ściśle monitorować czynność nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) lub gdy klirens kreatyniny obniżył się do < 70 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się przerwanie leczenia produktem Stribild u pacjentów ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny do < 70 ml/min w trakcie leczenia, chyba że uzna się, że potencjalne korzyści z zastosowania takiego skojarzenia substancji przeciwretrowirusowych w przypadku tego pacjenta przeważają nad możliwym ryzykiem związanym z kontynuowaniem leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Należy przerwać leczenie produktem Stribild, jeśli u pacjenta nastąpiło zmniejszenie potwierdzonego klirensu kreatyniny do < 50 ml/min (ponieważ nie można osiągnąć koniecznego dostosowania odstępów pomiędzy dawkami stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki) lub jeśli stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniu III fazy GS-US-236-0103 wartość BMD oceniano w nielosowej podgrupie 120 pacjentów (grupa leczona produktem Stribild n = 54; grupa leczona atazanawirem wzmocnionym rytonawirem (ATV/r) oraz emtrycytabiną (FTC)/ dizoproksylem tenofowiru n = 66). Średnie zmniejszenie procentowe BMD od początku badania do 144. tygodnia w grupie leczonej produktem Stribild było porównywalne z wartością uzyskaną w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru w kręgosłupie lędźwiowym (odpowiednio -1,43% wobec -3,68%) i w biodrze (odpowiednio -2,83% wobec -3,77%).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 złamania kości wystąpiły u 27 pacjentów (3,9%) w grupie leczonej produktem Stribild, u 8 pacjentów (2,3%) w grupie leczonej EFV/FTC/ dizoproksylem tenofowiru i u 19 pacjentów (5,4%) w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni, z udziałem pacjentów zakażonych HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności co do długookresowego toksycznego wpływu dizoproksylu tenofowiru na kości i nerki. Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego działania na nerki. Dlatego zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w odpowiedni sposób rozważyć, w każdym przypadku indywidualnie, stosunek korzyści do ryzyka leczenia, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na nerki W badaniu klinicznym z dizoproksylem tenofowiru (GS-US-104-0352) u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 obserwowano działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny oraz stężenie glukozy i białka w moczu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy oraz stężenie glukozy i białka w moczu należy monitorować w czasie leczenia tak samo, jak u dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt Stribild stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Podobnie jak u dorosłych, należy ściśle monitorować czynność nerek u młodzieży, u której zostanie potwierdzone zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowej (patrz wyżej). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują takie same zalecenia, jak u dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u dzieci i młodzieży, u których w czasie stosowania produktu Stribild rozwinęła się niewydolność nerek. Wpływ na kości Dizoproksyl tenofowiru może powodować zmniejszenie wartości BMD. Wpływ zmian wartości BMD związanych z dizoproksylem tenofowiru na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat (n=50) zakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie średniej wartości wskaźnika Z BMD po leczeniu produktem Stribild (patrz punkt 4.8). W przypadku wykrycia lub podejrzewania nieprawidłowości dotyczących kości u dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych produktów leczniczych. Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi lekami zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Stribild, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione rozpoczęcie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroby wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Stribild u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Farmakokinetykę elwitegrawiru, kobicystatu i tenofowiru badano u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów stosujących produkt Stribild lub którąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B ani z innymi produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu, np.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
aminoglikozydami, amfoterycyną B, foskarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, wankomycyną, cydofowirem lub interleukiną 2 (zwaną także aldesleukiną) (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Stribild i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek leczonych dizoproksylem tenofowiru. Jeśli produkt Stribild podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Wymagania dotyczące antykoncepcji Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać stosowania produktu Stribild z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny (patrz punkt 4.5). Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Stribild oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie określono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i produktu Stribild, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących produkt Stribild równocześnie z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Stribild u pacjentów w podeszłym wieku. Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze Produkt Stribild zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ Stribild zawiera elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych oddzielnie dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Stribild. Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dlatego brak jest informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) (patrz punkt 4.4). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i w mniejszym stopniu jest metabolizowany przez CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery, między innymi P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A lub CYP2D6 lub są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 lub OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co może nasilać lub wydłużać działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i produktów leczniczych, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, może powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu. Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens kobicystatu powodując zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Elwitegrawir jest umiarkowanym induktorem i może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy UGT; z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Elwitegrawir jest metabolizowany przez CYP3A i w mniejszym stopniu przez UGT1A1. Zakłada się, że produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A zwiększają klirens elwitegrawiru, powodując zmniejszenie jego stężenia w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Stribild i powstania oporności (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Równoczesne podawanie produktu Stribild i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności (patrz punkt 4.3). Niezalecane do równoczesnego stosowania Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (zwana także aldesleukiną). Inne interakcje Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Stribild a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem składników produktu Stribild jako samodzielnych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami, które mogą występować podczas stosowania produktu Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Stribild i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Stribild
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2 Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild możewystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu. Podczas podawania z produktem Stribild maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3 Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolui pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zwiększenie lubzmniejszenie stężenia worykonazolu. W razie równoczesnego stosowania z produktem Stribild należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawaniaz produktem Stribild maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazoluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugi dzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawanie ryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%Elwitegrawir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔ Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribildi ryfabutyny. Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa- piątek).Jest uzasadnione wzmożone monitorowanie pod kątem związanych z ryfabutyną działań niepożądanych, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razyw tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka oporności rifamycynyi niepowodzenia leczenia.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir/Sofosbuwir Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zwiększenia narażenia na tenofowir. Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz ledipaswirem/sofosbuwirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/Sofosbuwir(90 mg/400 mg raz na dobę) +Elwitegrawir/Kobicystat (150 mg/150 mg raz na dobę) Zaobserwowane:Ledipaswir: AUC: ↑ 78%Cmin: ↑ 91%Cmax: ↑ 63%Sofosbuwir: AUC: ↑ 36%Cmin: N/A Cmax: ↑ 33%GS-3310075: AUC: ↑ 44%Cmin: ↑ 53%Cmax: ↑ 33%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↑ 59%Cmin: ↑ 325% Cmax: ↔

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir (400 mg/100 mg raz na dobę)+Elwitegrawir/Kobicystat/ Emtrycytabina/ Dizoproksyl tenofowiru(150 mg/150 mg/200 mg/245 mgraz na dobę) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310075: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 37%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 71%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 36%Cmin: ↑ 45% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg raz na dobę)6 + Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg raz na dobę)7 Równoczesne podawanie z produktem Stribild może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tenofowir.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmaks: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwościfarmakokinetyczne (np. kobicystatem).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg raz na dobę)6 +Elwitegrawir/Kobicystat(150 mg/150 mg raz na dobę)8 Sofosbuwir: AUC: ↔Cmaks: ↑ 27% Cmin: nd.GS–3310075: AUC: ↑ 43%Cmaks:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 46%Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmaks:↑ 92%Cmin: ↑ 350%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 32%Kobicystat: AUC: ↑ 50%Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 250% Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny powodujezwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%. Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribild i dydanozyny.Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).Podawanie dydanozynyw zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.Jednakże w przypadku rozpoczęciastosowania produktu Stribild u pacjentów uprzednio przyjmujących dydanozynę lub przerwania stosowania produktu Stribild i zmiany na schemat leczenia zawierającydydanozynę, przez krótki okres mogą występować mierzalne stężenia dydanozyny i tenofowiruw osoczu.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu. Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60-90 ml/min). Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z klirensem kreatyniny< 90 ml/min. U pacjentówz klirensem kreatyniny < 60 ml/minnależy rozważyć alternatywne leki przeciwbakteryjne.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Telitromycyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężeniatelitromycyny i (lub) kobicystatu. Podczas równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez produktem Stribild, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy. Jednoczesne stosowanie produktu Stribild i kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczyJednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3Anie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, którezwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
PRODUKTY LECZNICZE lub DOUSTNE SUPLEMENTY ZAWIERAJĄCE KATIONY POLIWALENTNE(np. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (50 mg dawka pojedyncza)/Rytonawir (100 mg dawka pojedyncza) Elwitegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po± 2 godzinach):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir (równoczesne podawanie):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodziepokarmowym, a nie na zmiany wartości pH w żołądku. Zaleca się, aby między podaniem produktu Stribild i leków zobojętniających sok żołądkowy, produktów leczniczychlub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne upłynęły co najmniej 4 godziny.Aby uzyskać informacje dotyczące innych środków redukujących kwas (np. antagonistów receptora H2i inhibitorów pompy protonowej), patrz Badania przeprowadzonez innymi produktami leczniczymi.
Suplementy wapnia lub suplementy żelaza (w tym suplementy wielowitaminowe)Inne leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy Leki przeczyszczające zawierające kationySukralfatBuforowane produkty lecznicze Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że stężenie elwitegrawiru w osoczu będzie mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy oraz produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie na zmianywartości pH w żołądku.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminyw przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild. U pacjentów przyjmujących produkt Stribild zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/Elwitegrawir/Kobicystat Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Dizoproksyl tenofowiru Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Buprenorfina/Nalokson/ Elwitegrawir/Kobicystat Buprenorfina: AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔Nalokson: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny/naloksonu.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg dawkapojedyncza)/Kobicystat (150 mgraz na dobę) Nie badano interakcji z produktem Stribild.Oczekiwane Drospirenon: AUC: ↑ Stężenie drospirenonu w osoczu może zwiększyć się podczas równoczesnego podawaniaz produktami zawierającymi kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne ze

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Norgestymat (0,180/0,215 mg raz na dobę)/Etynyloestradiol(0,025 mg raz na dobę)/ Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)4 Norgestymat: AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etynyloestradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild i hormonalnych środkówantykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4i 4.6).Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji naprogestagen są nieznane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna (0,5 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawki wielokrotne) Digoksyna: AUC: ↔Cmax: ↑ 41% Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktemStribild.
Dyzopiramid FlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych. Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne w przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild.
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia beta- adrenolityków. Zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Stribild.
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego. W przypadku stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem Stribild zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na elwitegrawir i (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznego i powstaniaoporności. Można rozważyć stosowanie alternatywnych antagonistów receptorów endoteliny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możezwiększyć stężenie dabigatranu w osoczu z następstwami podobnymi do obserwowanychpodczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp. Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie produktu Stribildz dabigatranem.
Apiksaban Rywaroksaban Edoksaban Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możespowodować zwiększenie stężenia DOAC w osoczu, co możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Nie zaleca się równoczesnego podawania apiksabanu, rywaroksabanu ani edoksabanu z produktem Stribild.
Warfaryna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie produktu Stribild może mieć wpływ na stężenie warfaryny. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Stribild należy nadalmonitorować INR.
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogrelu z kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może osłabiać przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu. Nie zaleca się równoczesnegopodawania klopidogreluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Prasugrel Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu StribildNie oczekuje się, że produkt Stribild będzie miał klinicznieistotny wpływ na stężenie czynnego metabolitu prasugrelu w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę) Równoczesne podawanie karbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Karbamazepina:AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%Elwitegrawir:AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicystat:AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27% Równoczesne podawanie produktu Stribild z karbamazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
WZIEWNY AGONISTA RECEPTORA ADRENERGICZNEGO BETA
Salmeterol Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działańniepożądanych. Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawka pojedyncza) Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rozuwastatyna: AUC: ↑ 38%Cmin: N/A Cmax: ↑ 89% Stężenie rozuwastatyny jest przejściowo zwiększone po podaniu z elwitegrawiremi kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniuz produktem Stribild.
Atorwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę) Atorwastatyna: AUC: ↑160%Cmin: NO Cmax: ↑132%Elwitegrawir: AUC: Cmin: Cmax:  Stężenie atorwastatyny zwiększa się podczas równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild, podawanie atorwastatyny należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawkii uważnie monitorować pacjenta.
Pitawastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpićzwiększenie stężenia pitawastatyny. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild z pitawastatyną.
PrawastatynaFluwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Zakłada się, że stężenie tych inhibitorów reduktazy HMG Co-A przejściowo się zwiększaw przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku podawaniaw skojarzeniu z produktem Stribild nie ma konieczności dostosowania dawki.
Lowastatyna Symwastatyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild. Równoczesne podawanie produktu Stribild z lowastatynąi symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil Tadalafil Wardenafil Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanychz inhibitorami PDE-5. Równoczesne podawanie produktu Stribild i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane.Należy zachować ostrożnośći rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribildz tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześnie z produktem Stribild w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafiluw ciągu 72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Escitalopram Trazodon Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia trazodonu. Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki leku przeciwdepresyjnegoi monitorowania odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tychśrodków immunosupresyjnych. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam podawany doustnie TriazolamZolpidem Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Midazolam i triazolam są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub)zagrażających życiu działań niepożądanych. Równoczesne podawanie produktu Stribild z midazolamem stosowanym doustniei triazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zalecane jest monitorowanie stężenia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężeniatego leku w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentomz niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z kolchicyną.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
nd. = nie dotyczy NO = nie obliczono DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Gdy są dostępne dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 2. Badania te przeprowadzono z elwitegrawirem wzmocnionym rytonawirem. 3. Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 4. Badanie przeprowadzono stosując produkt Stribild. 5. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 6. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. 7. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + darunawir (800 mg) + rytonawir (100 mg). 8. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru w stałej dawce w postaci tabletki.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Interakcje
Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych ze składnikami produktu Stribild, nie zaobserwowano lub nie spodziewa się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Stribild a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, famotydyna, omeprazol, rybawiryna i sertralina.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Stribild konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu Stribild u kobiet w okresie ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 zakończonych ciąż) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują jednak, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elwitegrawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt Stribild nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Stribild na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Stribild nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Stribild zgłaszano przypadki zawrotów głowy, zmęczenia i bezsenności.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Stribild w badaniach klinicznych w okresie 144 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, były nudności (16%) i biegunka (12%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu Stribild w badaniach klinicznych w okresie 48 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa były nudności (3% do 5%) oraz zmęczenie (6%). U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Stribild zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, mające związek z produktem Stribild, zgłaszane podczas badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działania niepożądane związane z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz największą obserwowaną częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z produktem Stribild, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działań niepożądanych związanych z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często: neutropenia1
Niezbyt często: niedokrwistość1,2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często: reakcje uczuleniowe1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często: hipofosfatemia1,3
Często: hiperglikemia1, hipertrójglicerydemia1, zmniejszenie apetytu
Niezbyt często: hipokaliemia1,3
Rzadko: kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Często: bezsenność, niezwykłe sny
Niezbyt często: myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z depresją lub chorobąpsychiczną w wywiadzie), depresja
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności
Często: zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywność lipazy w surowicy1, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, rozdęciebrzucha1, wzdęcia
Niezbyt często: zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często: zwiększona aktywność aminotransferaz1, hiperbilirubinemia 1
Rzadko: stłuszczenie wątroby1, zapalenie wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często: wysypka
Często: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1, pokrzywka 1, przebarwienie skóry (nadmiernapigmentacja)1,2
Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej 1
Często zmniejszona gęstość mineralna kości
Niezbyt często: rabdomioliza1,3, osłabienie mięśni1,3
Rzadko: rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się dozłamań)1,3,5, miopatia1,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi4
Niezbyt często: niewydolność nerek4, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tymnabyty zespół Fanconiego4, białkomocz
Rzadko: ostra martwica kanalików nerkowych1, zapalenie nerek (w tym ostreśródmiąższowe zapalenie nerek)1,5, moczówka prosta pochodzenia nerkowego1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często: astenia1
Często: ból1, zmęczenie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
1 To działanie niepożądane nie było obserwowane podczas badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania produktu Stribild, ale stwierdzono je podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru stosowanego z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 2. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 4. Szczegółowe informacje, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 5. To działanie niepożądane stwierdzono podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu (ang.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
expanded access program , EAP) do dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych nad produktem Stribild trwających 144 tygodnie, 13 (1,9%) pacjentów z grupy leczonej produktem Stribild (n = 701) i 8 (2,3%) pacjentów z grupy leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru (n = 355) przerwało stosowanie badanego leku ze względu na działanie niepożądane dotyczące nerek. Spośród tych przypadków przerwania stosowania, 7 w grupie leczonej produktem Stribild i 1 w grupie leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru wystąpiły w ciągu pierwszych 48 tygodni. Rodzaje działań niepożądanych dotyczących nerek obserwowane podczas stosowania produktu Stribild odpowiadały wcześniejszym doświadczeniom z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. U 4 (0,6%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Stribild, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania produktu Stribild w ciągu pierwszych 48 tygodni. Od 48. tygodnia do 144.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
tygodnia nie zgłaszano żadnych dodatkowych przypadków zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U 2 z tych 4 pacjentów niewydolność nerek (tj. oszacowany klirens kreatyniny poniżej 70 ml/min) występowała na początku badania. Wyniki badań laboratoryjnych u tych 4 pacjentów z potwierdzonymi zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki poprawiły się bez następstw klinicznych po przerwaniu stosowania produktu Stribild, ale zaburzenia te nie całkowicie ustąpiły u wszystkich pacjentów. U 3 (0,8%) pacjentów, którzy otrzymywali ATV/r+FTC/ dizoproksyl tenofowiru, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania ATV/r+FTC/ dizoproksylu tenofowiru po 96. tygodniu (patrz punkt 4.4). Wykazano, że kobicystat będący składnikiem produktu Stribild zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerek.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
W badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny nastąpiło w początkowym okresie leczenia produktem Stribild, po czym uległo stabilizacji. Średnia zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -14,0 ± 16,6 ml/min w przypadku produktu Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min w przypadku EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru i -9,8 ± 19,4 ml/min w przypadku ATV/r + FTC/ dizoproksylu tenofowiru. Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Bezpieczeństwo stosowania produktu Stribild u 50 uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 było oceniane przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-236-0112, patrz punkt 5.1). W badaniu tym stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu Stribild był podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Wśród 50 pacjentów z grupy młodzieży otrzymujących produkt Stribild, średnia wartość BMD zwiększyła się od wartości początkowej do wartości w tygodniu 48., o +0,68% dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o +0,77% dla całego ciała oprócz głowy. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wskaźnika Z BMD (skorygowanej dla wzrostu i wieku) w tygodniu 48. wyniosła -0,09 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i -0,12 dla całego ciała oprócz głowy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Badania z emtrycytabiną Ocena działań niepożądanych emtrycytabiny opiera się na trzech badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), w których uprzednio nieleczeni (n = 123) lub leczeni (n = 46) pacjenci zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat byli leczeni emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych, w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych występowały niedokrwistość (9,5%) i przebarwienie skóry (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Badania z dizoproksylem tenofowiru Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru opiera się na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru (n = 93) lub placebo/aktywny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były zgodne z działaniami obserwowanymi u dorosłych w badaniach klinicznych z dizoproksylem tenofowiru (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były mniejsze niż obserwowane u uczestników badania otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania, którym leczenie zmieniono na dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u uczestników badania kontynuujących leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
W badaniu GS-US-104-0352, 89 dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez okres o medianie 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) był w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 . Spośród nich, u 3 pacjentów doszło do klinicznie znaczącego zmniejszenia szacowanego GFR podczas leczenia; parametr ten uległ poprawie po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Stribild w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych z niewydolnością nerek leczonych produktem Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Stribild. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że elwitegrawir i kobicystat można znacząco usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji DNA HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem cytochromu P450 należącym do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A. Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie przeciwwirusowe in vitro Skojarzenie dwulekowe i skojarzenie trójlekowe elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru ma działanie synergistyczne w hodowli komórkowej. Przeciwwirusowe działanie synergistyczne elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru utrzymywało się podczas badania w obecności kobicystatu. W żadnym z tych skojarzeń nie zaobserwowano działania antagonistycznego. Działanie przeciwwirusowe elwitegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na komórkach limfoblastoidalnych, monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej, przy czym wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) znajdowały się w zakresie od 0,02 do 1,7 nM. Elwitegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,1 do 1,3 nM) i działanie na HIV-2 (wartość EC 50 0,53 nM).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV i nie antagonizuje ani nie nasila działań przeciwwirusowych elwitegrawiru, emtrycytabiny lub tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM). Oporność W hodowli komórkowej W warunkach in vitro oraz w HIV-1 od niektórych pacjentów obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój substytucji M184V lub M184I w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na emtrycytabinę, lub substytucji K65R w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na tenofowir. Ponadto, substytucja K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 została klinicznie wyselekcjonowana przez dizoproksyl tenofowiru i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Substytucja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir, stawudynę lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi substytucję K65R. U pacjentów zakażonych HIV-1, wirusy z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations , TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywały zmniejszoną wrażliwość na dizoproksyl tenofowiru. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir. Zmniejszona wrażliwość na elwitegrawir była najczęściej związana z substytucjami integrazy T66I, E92Q i Q148R.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe substytucje integrazy wyselekcjonowane w hodowli komórek obejmowały H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 z wyselekcjonowanymi raltegrawirem substytucjami T66A/K, Q148H/K i N155H wykazał oporność krzyżową na elwitegrawir. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje, a dodatkowa obecność wtórnych mutacji (z wyjątkiem Q148) również nie prowadzi do istotnych wielokrotności zmian w badaniach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację. Nie można stwierdzić rozwoju oporności HIV-1 in vitro na kobicystat ze względu na brak aktywności przeciwwirusowej. Znaczną oporność krzyżową stwierdzono pomiędzy większością opornych na elwitegrawir izolatów HIV-1 a raltegrawirem oraz między opornymi na emtrycytabinę izolatami a lamiwudyną.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Stribild, u których występował HIV-1 z powstałą na skutek substytucji opornością na produkt Stribild, wirusy były wrażliwe na wszystkie leki z grupy PI, NNRTI oraz na większość innych leków z grupy NRTI. Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej danych pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy otrzymywali produkt Stribild w badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 do 144. tygodnia, genotypowanie przeprowadzono na izolatach HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym lub z wiremią RNA HIV-1 > 400 kopii/ml w chwili niepowodzenia wirusologicznego, w 48. tygodniu, w 96. tygodniu, w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego zaprzestania leczenia badanym lekiem. Do 144.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia stwierdzono rozwój 1 lub większej liczby pierwotnych substytucji, związanych z opornością na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir u 18 z 42 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowymi z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia produktem Stribild (2,6%, 18/701 pacjentów). Spośród tych 18 pacjentów z rozwojem oporności wirusa, u 13 wystąpił on do 48. tygodnia, u 3 wystąpił on między 48. tygodniem a 96. tygodniem, a u 2 wystąpił on między 96. tygodniem a 144. tygodniem leczenia. Występujące substytucje to M184V/I (n = 17) i K65R (n = 5) w odwrotnej transkryptazie i E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) i T97A (n = 1) w integrazie. Inne substytucje w integrazie, które wystąpiły dodatkowo do substytucji pierwotnej oporności na INSTI, z tego każda w pojedynczych przypadkach, to H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q i G163R.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów, u których rozwinęły się substytucje oporności na elwitegrawir, rozwinęły się substytucje oporności zarówno na emtrycytabinę, jak i na elwitegrawir. Z analiz fenotypowych izolatów od pacjentów należących do grupy poddanej analizie oporności wynika, że u 13 pacjentów (31%) występowały izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir, u 17 pacjentów (40%) występowała zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę, a u 2 pacjentów (5%) występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowir. W badaniu GS-US-236-0103 u 27 pacjentów leczonych produktem Stribild z obecną na początku badania substytucją K103N w odwrotnej transkryptazie HIV-1, związaną z NNRTI, leczenie przeciwwirusowe przebiegło z powodzeniem (82% w 144. tygodniu) podobnie jak w ogólnej populacji (78%) i nie pojawiła się oporność HIV-1 na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa Nie zidentyfikowano pojawienia się oporności na produkt Stribild w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem (PI+RTV) (badanie GS-US-236-0115), NNRTI (badanie GS-US-236-0121) lub raltegrawir (RAL) (badanie GS-US-236-0123). Dwudziestu pacjentów z tych badań, u których leczenie zmieniono na produkt Stribild, miało związaną z NNRTI substytucję K103N w ich historycznym genotypie przed rozpoczęciem początkowej terapii przeciwretrowirusowej. U osiemnastu z tych 20 pacjentów zmniejszone miano wirusa utrzymywało się przez 48 tygodni. Z powodu naruszenia protokołu dwóch pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml z historycznymi substytucjami K103N przerwało wcześniej leczenie.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenie kliniczne Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych opiera się na analizach danych z 144 tygodni prowadzenia 2 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, aktywnie kontrolowanych badań III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 (n = 1 408). Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa opiera się na analizie danych z 48 tygodni z dwóch randomizowanych, otwartych badań (badania GS-US-236-0115 i GS-US-236-0121) i prowadzonego z jedną grupą, otwartego badania (badanie GS-US-236-0123) (n = 910; 628 otrzymujących produkt Stribild). Zakażeni HIV – 1 dorośli pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-236-0102 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub raz na dobę skojarzenie ustalonych dawek EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-236-0103 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub atazanawir wzmocniony rytonawirem (ATV/r) oraz skojarzenie ustalonych dawek emtrycytabiny (FTC)/dizoproksylu tenofowiru. W obu badaniach po 48 tygodniach dokonano oceny odsetka odpowiedzi wirusologicznej w obu leczonych grupach. Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, analiza stanu w danej chwili). Tabele 3 i 4 przedstawiają charakterystykę na początku badania i wyniki leczenia odpowiednio w obu badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103. Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GS-US-236-0102 Badanie GS-US-236-0103
Stribildn = 348 EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352 Stribildn = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowirun = 355
Charakterystyka demograficzna
Średni wiek w latach (zakres) 38,0(18-67) 38,0(19-72)
Płeć
Mężczyzna 89% 90%
Kobieta 11% 10%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała 63% 74%
Rasa czarna/afroamerykańska 28% 17%
Rasa azjatycka 2% 5%
Inna 7% 4%
Początkowa charakterystyka chorobya
Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu (zakres)log10 kopii/ml 4,8(2,6-6,5) 4,8(1,7-6,6)
Odsetek pacjentów z mianemwirusa > 100 000 kopii/ml 33 40
Średnia początkowa liczbakomórek CD4+ (zakres),x 106 komórek/l 386(3-1 348) 370(5-1 132)
Odsetek pacjentów z liczbąkomórek CD4+≤ 200 komórek/mm3 13 13

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1. Tabela 4: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 w tygodniu 48. (analiza stanu w danej chwili) a i tygodniu 144. b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103 BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103
Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355 Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355
Powodzenie leczenia przeciwwirusowego RNA HIV-1< 50 kopii/ml 88% 84% 90% 87% 80% 75% 78% 75%
Różnica w leczeniu 3,6% (95%CI = -1,6%, 8,8%) 3,0% (95%CI = -1,9%, 7,8%) 4,9% (95% CI =-1,3%, 11,1%) 3,1% (95% CI =-3,2%, 9,4%)
Niepowodzeniewirusologicznec 7% 7% 5% 5% 7% 10% 8% 7%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 48 Tydzień 144
BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103 BadanieGS-US-236-0102 BadanieGS-US-236-0103
Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355 Stribild n = 348 EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352 Stribild n = 353 ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym48. tygodnia lub144. tygodnia
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lubzgond 3% 5% 3% 5% 6% 8% 6% 8%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnio dostępne miano RNA HIV-1< 50 kopii/mle 2% 3% 2% 3% 5% 7% 8% 9%
Brak danychw danym przedziale, ale pacjent leczonybadanym lekiem 0% 0% 0% 0% 1% 0% 1% 1%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie). b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. tygodnia lub 144. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Stribild spełnił kryteria równoważności w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru oraz w porównaniu z atazanawirem/rytonawirem + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0102 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 239 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 206 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 321 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 300 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0103 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 207 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 280 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 293 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. Zakażeni HIV – 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-236-0115 i badaniu GS-US-236-0121 pacjenci musieli otrzymywać pierwszy lub drugi schemat leczenia przeciwretrowirusowego bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, nie mieli aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i musiała występować u nich supresja podczas stosowania PI+RTV lub NNRTI w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej sześć miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Stribild lub otrzymywania nadal początkowego schematu leczenia przeciwretrowirusowego (PSLP) przez 48 tygodni.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-236-0115, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,8% (272 na 290 pacjentów); PSLP 87,1% (121 na 139 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 40 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 32 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych PI+RTV+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0121, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,4% (271 na 290 pacjentów) i PSLP 88,1% (126 na 143 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 56 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 58 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych NNRTI+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0123 pacjenci musieli wcześniej otrzymywać tylko RAL w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru jako pierwszy schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci musieli mieć trwałą supresję przez co najmniej sześć miesięcy przed zakwalifikowaniem do badania, nie mieć aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i mieć RNA HIV-1< 50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. Wszystkich 48 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Stribild, miało nadal supresję (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) do 48. tygodnia. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 23 komórki/mm 3 . Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Stribild u uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) oparta jest na analizie 48-tygodniowych danych z badania GS-US-236-0112 z jedną grupą, prowadzonego metodą otwartej próby (n = 50).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres od 12 do 17), 70% pacjentów było płci męskiej, 68% rasy czarnej, a 28% pochodzenia azjatyckiego. Na początku leczenia średnia wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,60 log 10 kopii/ml, średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 399 komórek/mm 3 (zakres od 133 do 734), a średni odsetek CD4+ wynosił 20,9% (zakres od 4,5% do 41,1%). U 20% początkowa wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła > 100 000 kopii/ml. W tygodniu 48. 44 z 50 (88%) pacjentów z grupy młodzieży leczonych produktem Stribild osiągnęło wartość RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, a 4 pacjentów > 50 kopii/ml; 1 pacjent przerwał leczenie badanym lekiem, a dla 1 brak było wartości wiremii w tygodniu 48. Średnie zmniejszenie wartości RNA HIV-1 wyniosło -3,16 log 10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ wyniosło 229 komórek/mm 3 . Do tygodnia 48. nie stwierdzono wystąpienia oporności na produkt Stribild.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania z emtrycytabiną Większość pacjentów z grupy noworodków i niemowląt oraz dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, otrzymujących emtrycytabinę osiągnęła lub utrzymała całkowitą supresję RNA HIV-1 w osoczu przez 48 tygodni (89% pacjentów osiągnęło ≤ 400 kopii/ml, a 77% osiągnęło ≤ 50 kopii/ml). Badania z dizoproksylem tenofowiru W badaniu GS-US-104-0321, 87 uprzednio leczonych pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat było leczonych dizoproksylem tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen, OBR) przez 48 tygodni. Z powodu ograniczeń tego badania, nie wykazano przewagi dizoproksylu tenofowiru nad placebo dla wartości RNA HIV-1 w osoczu w tygodniu 24. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub placebo, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,004 i -0,809, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała, odpowiednio, -0,866 i -0,584.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie zmiany wartości wskaźnika Z BMD w tygodniu 48. (zakończenie podwójnie zaślepionej fazy badania) wynosiły -0,215 i -0,165 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru oraz placebo. Średni wskaźnik zwiększenia BMD był mniejszy w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W tygodniu 48. u sześciu pacjentów z grupy młodzieży otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i jednego pacjenta z grupy młodzieży otrzymującej placebo wystąpiło znaczące zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowane jako zmniejszenie > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przez 96 tygodni, wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-104-0352, 97 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat z trwałą supresją wiremii podczas leczenia schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę, zostało zrandomizowanych do zmiany stawudyny lub zydowudyny na dizoproksyl tenofowiru (n = 48) lub do kontynuacji początkowego schematu leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W tygodniu 48. 83% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 92% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml. Różnica odsetków pacjentów, którzy utrzymali wiremię < 400 kopii/ml w tygodniu 48. wynikała głównie z większej liczby przypadków przerwania leczenia w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wyłączeniu brakujących danych, 91% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 94% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml w tygodniu 48.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub stawudynę, lub zydowudynę, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,034 i -0,498, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała wynosiła, odpowiednio, -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w tygodniu 48. (zakończenie randomizowanej fazy badania) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała, w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru i stawudynę lub zydowudynę. Średni wskaźnik zwiększenia masy kostnej lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. był podobny w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę. Zwiększenie masy kostnej całego ciała było mniejsze w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczące zmniejszenie (> 4%) wartości BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. wystąpiło u jednego pacjenta otrzymującego dizoproksyl tenofowiru i nie wystąpiło u żadnego pacjenta leczonego stawudyną lub zydowudyną. Wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,012 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o -0,338 dla całego ciała u 64 pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni. Wartość wskaźnika Z BMD nie była korygowana względem wzrostu ani masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana okresu ekspozycji na dizoproksyl tenofowiru wynosiła 331 tygodni).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Stribild z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla elwitegrawiru 4 godziny po podaniu, dla kobicystatu 3 godziny po podaniu, dla emtrycytabiny 3 godziny po podaniu, a dla tenofowiru 2 godziny po szybkim przekształceniu dizoproksylu tenofowiru. Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) po wielokrotnym podaniu produktu Stribild pacjentom zakażonym HIV-1 wynosiły odpowiednio 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml i 0,45 ± 0,26 µg/ml dla elwitegrawiru, co stanowi iloraz hamowania ~10 (stosunek C trough : IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego). Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) wynosiły odpowiednio 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml dla kobicystatu, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml dla emtrycytabiny oraz 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml i 0,1 ± 0,08 µg/ml dla tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu z warunkami na czczo podawanie produktu Stribild z lekkim posiłkiem (~ 373 kcal, 20% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na elwitegrawir i tenofowir. W przypadku elwitegrawiru C max i AUC wzrosły przy lekkim posiłku odpowiednio o 22% i 36%, a przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu o 56% i 91%. C max i AUC tenofowiru wzrosły odpowiednio o 20% i 25% przy lekkim posiłku, podczas gdy wartość C max nie ulegała zmianie, a AUC wzrosła o 25% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Ekspozycja na kobicystat nie uległa zmianie przy lekkim posiłku i chociaż doszło do niewielkiego zmniejszenia wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 18% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono różnic w jego działaniu podnoszącym moc farmakologiczną elwitegrawiru. Ekspozycja na emtrycytabinę nie uległa zmianie przy lekkim posiłku ani przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Elwitegrawir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 98-99% i jest to niezależne od stężenia leku poza zakresem od 1 ng/ml do 1 600 ng/ml. Stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 1,37. Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru wynosiła odpowiednio około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Elwitegrawir ulega metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem CYP3A (główny szlak) i ulega glukuronidacji przez enzymy UGT1A1/3 (wtórny szlak). Po podaniu doustnym wzmocnionego elwitegrawiru znakowanego 14 C, elwitegrawir był dominującą substancją w osoczu, stanowiącą ~ 94% radioaktywności we krwi krążącej. Stężenia metabolitów aromatycznej i alifatycznej hydroksylacji lub glukuronidacji były bardzo małe, miały znacznie mniejszą aktywność przeciwko HIV i nie mają wpływu na ogólną aktywność przeciwwirusową elwitegrawiru. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A i (lub) CYP2D6 i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP450 u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~ 86%) i kale (~ 14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~ 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (~ 4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto w stężeniach znacznie większych (około 300-krotnie) niż obserwowane w warunkach in vivo tenofowir nie hamował w warunkach in vitro metabolizmu leku zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dizoproksyl tenofowiru nie miał wpływu na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie stwierdzono niewielkie (6%), lecz statystycznie znaczące zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Eliminacja Po podaniu doustnym elwitegrawiru znakowanego 14 C wzmocnionego rytonawirem, 94,8% dawki odzyskano w kale, co się pokrywa z eliminacją wątrobowo-żółciową elwitegrawiru; 6,7% podanej dawki było wydalane z moczem. Mediana końcowego okresu półtrwania elwitegrawiru w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 12,9 godziny. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 3,5 godziny i związana z nim ekspozycja na kobicystat zapewnia wartość C trough elwitegrawiru 10-krotnie przewyższającą IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego (ludzki nośnik anionów organicznych [ang. human organic anion transporter , hOAT1]), przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie dokonano oceny farmakokinetyki elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na płeć. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Ekspozycja na elwitegrawir i tenofowir u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, która otrzymywała produkt Stribild w badaniu GS-US-236-0112 była, odpowiednio, o 30% i 37% większa w porównaniu z historyczną grupą kontrolną dorosłych pacjentów.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość ekspozycji na tenofowir była zgodna z zakresem wartości obserwowanym w schematach zawierających dizoproksyl tenofowiru i wzmacniany inhibitor proteazy. Wartość ekspozycji na kobicystat i emtrycytabinę u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat była podobna do wartości osiąganych u dorosłych. Nie określono w pełni farmakokinetyki elwitegrawiru ani kobicystatu u dzieci w wieku < 12 lat. Niewydolność nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru ulega zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min lub w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagającym dializy zwiększyły się wartości C max i AUC emtrycytabiny i tenofowiru (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Zarówno elwitegrawir, jak i kobicystat są głównie metabolizowane i wydalane przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę elwitegrawiru lub kobicystatu.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc skutki niewydolności wątroby powinny być ograniczone. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów z niewydolnością wątroby. Z tego względu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki dizoproksylu tenofowiru. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Ograniczone dane z analizy farmakokinetyki populacji (n = 24) wykazały, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na wzmocniony elwitegrawir.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ciąża i okres poporodowy Wyniki zgłoszone w prospektywnym badaniu (IMPAACT P1026s) wskazują, że leczenie schematami zawierającymi kobicystat i elwitegrawir podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir i kobicystat (tabela 5). Tabela 5: Zmiany parametrów farmakokinetycznych z badania IMPAACT P1026s elwitegrawiru i kobicystatu u kobiet otrzymujących schematy zawierające kobicystat i elwitegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w porównaniu ze sparowanymi danymi z okresu poporodowego

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego,n Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua Średnia % zmiana parametrów farmakokinetycznych kobicystatua
AUC24 Cmax C24 AUC24 Cmax C24
2T/PP, n = 14 ↓ 24%b ↓ 8% ↓ 81%b ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 60%b
3T/PP, n = 24 ↓ 44%b ↓ 28%b ↓ 89%b ↓ 59%b ↓ 38%b ↓ 76%b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
2T = drugi trymestr; 3T = trzeci trymestr; PP = okres poporodowy a porównania parami b P<0,10 w porównaniu z okresem poporodowym
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru w teście mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) i ujemny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u szczura w dawkach do 2 000 mg/kg. W teście aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru z aktywacją metaboliczną, jednakże bez aktywacji zaobserwowano niejednoznaczne odpowiedzi. Kobicystat nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu, co najmniej 11-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz obniżyć czynność lewej komory serca.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu klinicznym z udziałem 35 zdrowych osób, wyniki badań echokardiograficznych przeprowadzonych na początku badania i po otrzymaniu 150 mg kobicystatu raz na dobę, przez co najmniej 15 dni nie wykazały klinicznie istotnych zmian w czynności lewej komory serca. Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i królikach z zastosowaniem kobicystatu nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę lub parametry płodu. Zaobserwowano jednak u szczurów zwiększony stopień utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie masy ciała płodów związane ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki po zastosowaniu w dawce 125 mg/kg/dobę. Długoterminowe badania rakotwórczości podawanego doustnie elwitegrawiru i kobicystatu nie wykazały działania rakotwórczego u myszy i szczurów.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (szczury i psy). Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancje czynne elwitegrawir, kobicystat i dizoproksyl tenofowiru są trwałe w środowisku.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Hydroksypropyloceluloza (E463) Laktoza (w postaci jednowodnej) Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka (E551) Sodu laurylosiarczan Otoczka Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Makrogol 3350 (E1521) Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żółty tlenek żelaza (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.
CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tenofovir Zentiva, 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 203 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jasnoniebieskie, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach około 17 mm x 8 mm.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Tenofovir Zentiva w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1. U osób dorosłych korzystne działanie tenofowiru dizoproksylu w zakażeniu HIV-1 wykazano w jednym badaniu z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, z wysokim mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) oraz w badaniach, w których tenofowiru dizoproksyl dodawano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zazwyczaj obejmującej trzy leki) u pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (<10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała <5000 kopii/ml). Tenofovir Zentiva wskazany jest również do leczenia zakażonej HIV-1 młodzieży w wieku od 12 do <18 lat, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Wskazania do stosowania
Podejmując decyzję o leczeniu produktem Tenofovir Zentiva pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B Tenofovir Zentiva jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych z: wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkt 5.1). z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B (patrz punkty 4.8 i 5.1). z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Wskazania do stosowania
Tenofovir Zentiva jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat z: wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci, patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób stosowania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie HIV-1 i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli i młodzież w wieku 12 do < 18 lat i masie ciała ≥ 35 kg Zalecana dawka produktu Tenofovir Zentiva do leczenia HIV lub do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B to 245 mg (jedna tabletka) przyjmowana raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Decyzję o leczeniu dzieci (młodzieży) należy podejmować po starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci, w tym wartości informacji histologicznych z początku leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusa w przypadku kontynuowania leczenia w stosunku do ryzyka przedłużonego leczenia, w tym pojawienia się wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na leczenie i niepewności związanych z długotrwałym wpływem toksycznym na kości i nerki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem dzieci z wyrównaną czynnością wątroby w związku z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, i przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Długość leczenia dorosłych i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Optymalna długość leczenia jest nieznana. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy stosować przez przynajmniej 12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (ujemne wyniki oznaczeń HBeAg i miana DNA HBV z obecnością przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępach co najmniej 3-6 miesięcy) lub do serokonwersji HBs lub w przypadku utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego. u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy stosować przynajmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Przerwanie leczenia można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej, (tj. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem regularnej kontroli aktywności AlAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia, w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecana jest regularna ponowna ocena w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby, przerwanie leczenia nie jest zalecane.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież U dzieci w wieku od 2 do <12 lat stosowane są zmniejszone dawki tenofowiru (substancji czynnej produktu Tenofovir Zentiva) w leczeniu zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Ponieważ produkt Tenofovir Zentiva jest dostępny tylko w postaci tabletek powlekanych o mocy 245 mg, nie nadaje się do stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat. Należy sprawdzić dostępność innych odpowiednich produktów leczniczych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u zakażonych HIV-1 dzieci lub dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku poniżej 2 lat. Brak dostępnych danych. Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Tenofovir Zentiva z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir Zentiva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir Zentiva, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Tenofowir jest wydalany przez nerki i dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wzrasta ekspozycja na działanie tenofowiru.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Dorośli Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). Nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Z tego powodu, u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, tenofowiru dizoproksyl należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. Zalecane jest zmniejszenie dobowej dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów hemodializowanych. Tenofovir Zentiva jest dostępny jedynie w dawce 245 mg w tabletkach powlekanych. Można sprawdzić pozostałe odpowiednie postacie pod kątem ich dostępności.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu raz na dobę, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) Jeśli podanie mniejszej dawki nie jest możliwe, można wydłużyć przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek powlekanych. Podawanie 245 mg tenofowiru dizoproksylu co 48 godzin może być stosowane w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych wirusem HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy. Nie zostało to jednakże potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie Nie jest możliwy odpowiedni dobór dawek tego produktu leczniczego ze względu na brak tabletek o innej mocy, dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu w tej grupie pacjentów. Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, można wydłużyć przerwy między kolejnymi dawkami stosując tabletki powlekane, 245 mg, w następujący sposób: Ciężkie zaburzenia czynności nerek: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 72-96 godzin (dawkowanie dwa razy na tydzień). Pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 7 dni po ukończeniu zabiegu hemodializy. Powyższe dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami produktu Tenofovir Zentiva nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min niepoddawanych hemodializie. Dzieci i młodzież Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania stosowania produktu Tenofovir Zentiva pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez niego, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób stosowania Tabletki Tenofovir Zentiva należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dawkowanie
W wyjątkowych okolicznościach dla pacjentów mających trudności z połykaniem, Tenofovir Zentiva można podać po rozkruszeniu tabletki i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz poniżej Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B). Zapalenie wątroby typu B Pacjenci muszą być pouczeni, iż nie dowiedziono, aby tenofowiru dizoproksyl zapobiegał przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu Tenofovir Zentiva nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub tenofowiru alafenamid. Produktu Tenofovir Zentiva nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie obejmujące trzy nukleozydy/nukleotydy Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy), po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co każde trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek wymagane jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego tenofowiru dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy, potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego). Jeśli u dorosłego pacjenta klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem. Przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego zaburzenia czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi a ryzyko działania nefrotoksycznego Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek. U pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po podaniu dużej dawki pojedynczej lub po wielokrotnym podaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Jeśli tenofowiru dizoproksyl jest stosowany jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, należy odpowiednio monitorować czynność nerek.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy. Nie przeprowadzano badań klinicznych tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, znany produkt leczniczy o działaniu nefrotoksycznym). Te nerkowe białka nośnikowe mogą warunkować wydzielanie kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru oraz cydofowiru przez nerki.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też farmakokinetyka tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4, mogłaby ulec zmianie, gdyby były one podawane równocześnie. O ile nie jest to wyraźnie konieczne, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, jednak jeśli nie można tego uniknąć, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru dizoproksylu było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). Dorośli pacjenci z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie. Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu tenofowiru dizoproksyl należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają potencjalne zagrożenia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami i ściśle obserwować czynność nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz niekiedy mogące przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowiru dizoproksyl (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
bone mineral density, BMD) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) najbardziej wyrażone zmniejszenie wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą lub z historią złamań. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności, co do długotrwałego wpływu toksycznego na kości i nerki.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto nie można w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego. Z tego powodu zalecane jest podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji. Wpływ na nerki Działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki były zgłaszane u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem i monitorować w czasie leczenia jak u osób dorosłych (patrz powyżej).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego tenofowiru dizoproksyl potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowirem dizoproksylem. Przerwanie leczenia tenofowirem dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego zaburzenia czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Równoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi a ryzyko działania nefrotoksycznego Obowiązują takie same zalecenia jak dla osób dorosłych (patrz powyżej).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać leczenia tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub należy je przerwać, jeśli zaburzenia czynności nerek wystąpią w czasie leczenia. Wpływ na kości Tenofovir Zentiva może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowirem dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niejasny (patrz punkt 5.1). W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Choroby wątroby Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepie wątroby są bardzo ograniczone.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z >9 punktami według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), są ograniczone. Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie poważnych działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Z tego względu w tej grupie pacjentów należy ściśle monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerek. Zaostrzenie zapalenia wątroby Zaostrzenie związane z leczeniem: Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, tym zwiększeniom aktywności AlAT w surowicy na ogół nie towarzyszy zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia. Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia występujące po leczeniu są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków, jak się wydaje, samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne. Należy regularnie monitorować czynność wątroby, zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych, przez przynajmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie jest zalecane przerywanie leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami śmiertelne. Równoczesne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B Ze względu na ryzyko rozwoju oporności na wirus HIV, tenofowiru dizoproksyl należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. Combination Antiretroviral Therapy) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów istnieją dowody nasilenia objawów schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem, patrz powyżej Zaostrzenie zapalenia wątroby. Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswirem lub sofosbuwiru/welpataswirem/woksylaprewirem i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswirem lub sofosbuwiru/welpataswirem/woksylaprewirem i tenofowiru dizoproksylu podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem), szczególnie u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswirem lub sofosbuwir/welpataswirem/woksylaprewirem równocześnie z tenofowirem dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylem.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania stowania CART wystąpić może reakcja zapalna na bezobjawowe zakażenia lub patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) stosujących CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zaburzeń czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w podeszłym wieku. Substancje pomocnicze Tenofovir Zentiva zawiera laktozę. Tego leku nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy zasadniczo uznaje się go za “wolny od sodu”.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Połączenie niezalecane Produktu Tenofovir Zentiva nie należy stosować równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub alafenamid tenofowiru. Produktu Tenofovir Zentiva nie należy stosować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie stosowanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Do tych produktów należą między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir oraz interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, że takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie czynności nerek podczas jego równoczesnego stosowania z tenofowirem dizoproksylem. Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między tenofowirem dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Tabela 1: Interakcje między tenofowirem dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze według zastosowania leczniczego (dawka w mg) Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z 245 mg tenofowiru dizoproksylu LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir/Rytonawir (300 mg 1 × d./100 mg 1 × d.) Lopinawir/Rytonawir (400 mg 2 × d./100 mg 2 × d.) Darunawir/Rytonawir (300 mg 2 x d./100 mg 2 x d.) Atazanawir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinawir/rytonawir: Brak znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne lopinawiru/rytonawiru. Tenofowir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunawir: Brak znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne darunawiru/rytonawiru. Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dydanozyna Adefowir dipiwoksylu Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%. AUC: ↔ Cmax: ↔ Nie zaleca się równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby lifmocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV−1. Tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4). Entekawir AUC: ↔ Cmax: ↔ Podczas równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu z entekawirem nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + atazanawir, rytonawir (300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru/sofosbuwiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru/sofosbuwiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 25 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + dolutegrawir (50 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007² AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% Nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + atazanawir, rytonawir (300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Welpataswir: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + lopinawir, rytonawir (800 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + raltegrawir (400 mg 2 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane. Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, rylpiwyryna, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 25 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rylpiwyryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Nie zaleca się modyfikacji dawki.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Sofosbuwir,welpataswir, woksylaprewir (400 mg 1 x d.,100 mg 1 x d.,100 mg+100 mg 1 x d.)³ + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: nd. GS–331007²: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: nd. Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Woksylaprewir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Rytonawir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Sofosbuwir (400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ ¹ Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. ² Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Interakcje
³ Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Podczas równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat/etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Tenofowiru dizoproksyl należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane na podstawie dużej liczby (powyżej 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że tenofowiru dizoproksyl wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży, jeśli to konieczne. W piśmiennictwie wykazano, że ekspozycja na dizoproksyl tenofowiru w trzecim trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na dziecko, jeśli dizoproksyl tenofowiru jest podawany matkom, jako uzupełnienie immunoglobuliny przeciwko HBV i szczepionki przeciwko HBV podawanych noworodkom. W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych łącznie 327 kobiet w ciąży z przewlekłym zakażeniem HBV otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (245 mg) raz na dobę od 28. do 32.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tygodnia ciąży do upływu 1 – 2 miesięcy po porodzie; kobiety i ich dzieci były objęte obserwacją przez okres do 12 miesięcy po porodzie. W zebranych danych nie pojawił się żaden sygnał bezpieczeństwa. Karmienie piersi? Zasadniczo, w przypadku zastosowania u noworodka odpowiedniego postępowania zapobiegającego zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B podczas porodu, matka z wirusowym zapaleniem wątroby typu B może karmić piersią swoje dziecko. Tenofowir przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych stężeniach, a narażenie dziecka poprzez mleko matki uznaje się za znikome. Chociaż dane długoterminowe są ograniczone, u niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, a matki z zakażeniem HBV stosujące tenofowiru dizoproksyl mogą karmić piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę zaleca się by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem zgłaszano występowanie zawrotów głowy.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B U pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt często zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Tenofovir Zentiva zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). HIV-1 Można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia tenofowirem dizoproksylem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj łagodne do umiarkowanych zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Wirusowe zapalenie wątroby typu B Można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów w następstwie leczenia tenofowirem dizoproksylem wystąpią działania niepożądane, w większości łagodne. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym tenofowiru dizoproksylu były nudności (5,4%). U pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B zgłaszano zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu oparta jest na danych o bezpieczeństwie, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Badania kliniczne u pacjentów zakażonych HIV-1 Ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych u pacjentów zakażonych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie tenofowiru dizoproksyl (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. Badania kliniczne u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B Ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych u pacjentów z HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 641 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, poddawanych przez 48 tygodni leczeniu z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu na dobę (n = 426) lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę (n = 215).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane podczas stałego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu. Po początkowym pogorszeniu się czynności nerek o około -4,9 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub -3,9 ml/min/1,73 m² (według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD, ang. modification of diet in renal disease]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, szybkość pogorszenia się czynności nerek w ciągu roku po rozpoczęciu badania, zgłoszona u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem wynosiła -1,41 ml/min na rok (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) i -0,74 ml/min/1,73 m² na rok (według wzoru MDRD).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Postępowanie Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF07. Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego. Fumaran tenofowiru dizoproksylu jest solą kwasu fumarowego – prekursora tenofowiru dizoproksylu. Tenofowiru dizoproksyl jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. Peripheral Blood Mononuclear Cells).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Wyniki testów in vitro wykazały, że tenofowir w stężeniach do 300 μmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. Dane dotyczące HIV Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro: Stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC50) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1IIIB wynosi 1-6 μmol/l w liniach komórek limfoidalnych, a EC50 dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w PBMC – wynosi 1,1 μmol/l. W pierwotnych komórkach monocytów/makrofagów tenofowir działa również na podtypy HIV-1 A, C, D, E, F, G oraz O oraz na HIVBaL.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W warunkach in vitro tenofowir działa na HIV-2, przy EC50 wynoszącym 4,9 μmol/l w komórkach MT-4. Oporność: W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania) wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są szczepami z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszenie wrażliwości na tenofowir.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tenofowiru dizoproksyl jest rozpuszczalnym w wodzie estrem, będącym prekursorem leku, w warunkach in vivo szybko ulegającym przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego. Tenofowir ulega przemianie wewnątrzkomórkowej do monofosforanu tenofowiru i do składnika czynnego – difosforanu tenofowiru. Wchłanianie Po podaniu doustnym tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV, tenofowiru dizoproksyl zostaje szybko wchłonięty i ulega przemianie do tenofowiru. Podawanie z posiłkiem wielokrotnych dawek tenofowiru dizoproksylu pacjentom zakażonym HIV powodowało wystąpienie średnich (%CV, współczynnik zmienności – ang. coefficient of variation) wartości Cmax, AUC oraz Cmin tenofowiru odpowiednio 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng·h/ml oraz 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biodostępność tenofowiru z tenofowiru dizoproksylu po doustnym podaniu pacjentom na czczo wynosiła około 25%. Podanie tenofowiru dizoproksylu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów podwyższyło biodostępność po podaniu doustnym, ze zwiększeniem wartości AUC tenofowiru o około 40% i wartości Cmax o około 14%. Po przyjęciu przez pacjentów będących po posiłku pierwszej dawki tenofowiru dizoproksylu, mediana Cmax w surowicy mieściła się w przedziale między 213 a 375 ng/ml. Jednakże podawanie tenofowiru dizoproksylu z lekkim posiłkiem nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym oszacowano na około 800 ml/kg. Po doustnym podaniu tenofowiru dizoproksylu, tenofowir przenika do większości tkanek, przy czym najwyższe stężenia występują w nerce, wątrobie i treści jelitowej (badania przedkliniczne).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił mniej niż 0,7% i 7,2%, zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 μg/ml. Metabolizm W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani tenofowiru dizoproksyl, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane w warunkach in vivo, tenofowir w warunkach in vitro nie hamował metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2). Tenofowiru dizoproksyl w stężeniu 100 μmol/l nie oddziaływał na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano mały (6%), lecz statystycznie istotny spadek metabolizmu substratu CYP1A1/2.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o te dane, nie wydaje się prawdopodobne wystąpienie znaczących klinicznie interakcji między tenofowirem dizoproksylem i produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450. Eliminacja Tenofowir jest przede wszystkim wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak i system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Całkowity klirens szacuje się na około 230 ml/h/kg mc. (około 300 ml/min). Klirens nerkowy szacuje się na około 160 ml/h/kg mc. (około 210 ml/min), co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. W badaniach ustalono, że drogą czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru jest wpływ do komórki bliższego kanalika za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4, ang.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
multidrug resistant protein 4). Liniowość lub nieliniowość Parametry farmakokinetyczne tenofowiru były niezależne od dawki tenofowiru dizoproksylu w zakresie od 75 do 600 mg i na żadnym poziomie dawkowania nie wpływało na nie podawanie wielokrotne. Wiek Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat). Płeć Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet nie wskazują zasadniczych zależności od płci pacjenta. Pochodzenie etniczne Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki w różnych grupach etnicznych. Dzieci i młodzież HIV-1: Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do <18 lat), zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥35 kg. Średnie (± SD) Cmax i AUCtau wynoszą odpowiednio 0,38 ± 0,13 μg/ml i 3,39 ± 1,22 μg·h/ml.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na działanie tenofowiru, występujące u nastoletnich pacjentów otrzymujących doustne dawki dobowe wynoszące 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: Narażenie na działanie tenofowiru w stanie stacjonarnym u nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do <18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących doustną dawkę dobową wynoszącą 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę taką samą dawkę. Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 otrzymujących raz na dobę dawki 6,5 mg/kg masy ciała do maksymalnej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek 245 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek Parametry farmakokinetyczne tenofowiru zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dizoproksylu 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV ani HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, określonymi w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (czynność prawidłowa – CrCl >80 ml/min; łagodne zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężke zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na działanie tenofowiru (%CV) wzrosło z 2 185 (12%) ng·h/ml u osób z CrCl >80 ml/min do 3064 (30%) ng h/ml, 6009 (42%) ng h/ml i 15 985 (45%) ng h/ml u osób z odpowiednio: łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Należy spodziewać się, iż podczas stosowania leku w zaleconych dawkach pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, z uwzględnieniem wydłużonych przerw pomiędzy dawkami, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek będą występować wyższe stężenia maksymalne w osoczu oraz niższe poziomy Cmin niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Kliniczne następstwa tych wyników są nieznane. U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang. end-stage renal disease) (CrCl <10 ml/min) wymagających hemodializy, stężenia tenofowiru pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnie Cmax rzędu 1 032 ng/ml oraz średnie AUC0-48h rzędu 42 857 ng h/ml. U dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min lub u pacjentów już mających ESRD i wymagających dializy, zaleca się zmianę przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny <10 ml/min ani pacjentów z ESRD leczonych dializą otrzewnową lub dializowanych w inny sposób. Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Dorosłym pacjentom niezakażonym HIV and HBV, z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co świadczy o tym, że w ich przypadku nie jest konieczna modyfikacja dawki.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości (%CV) Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng·h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng·h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng·h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin, podczas gdy w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną wynosił on około 10 godzin.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako osteomalację (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatnie wyniki w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak tenofowiru dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. 51. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna tenofowiru dizoproksyl i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Powidon Kroskarmeloza sodowa (E468) Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian (E572) Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E-171) Triacetyna Indygotyna, lak (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu butelki: 60 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE z wieczkiem zabezpieczonym przed dostępem dzieci oraz zabezpieczeniem gwarancyjnym (aluminiową folią) zawierająca 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający (w pojemniku). Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, każdy zawierający 10 tabletek powlekanych.
CHPL leku Tenofovir Zentiva, tabletki powlekane, 245 mg
Dane farmaceutyczne
Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełko zawierające: trzy blistry po 10 tabletek powlekanych lub jedną butelkę po 30 tabletek powlekanych lub trzy butelki po 30 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Viread 33 mg/g granulat 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda miarka dostarcza jeden gram granulatu zawierający 33 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jeden gram granulatu zawiera 622 mg mannitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat. Biały granulat powlekany o zamaskowanym smaku.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Produkt Viread 33 mg/g granulat w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 6 lat i powyżej 6 lat, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna. Produkt Viread 33 mg/g granulat w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest również do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna. U osób dorosłych wykaz korzyści, jakie daje Viread w zakażeniu HIV-1, oparto na wynikach jednego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, obejmującego także pacjentów z wysokim mianem wirusa (> 100 000 kopii/ml) oraz badań z udziałem pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (< 10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała < 5 000 kopii/ml), zaś Viread dodano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zasadniczo obejmującej trzy leki).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wskazania do stosowania
Podejmując decyzję o leczeniu produktem Viread pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B Viread 33 mg/g granulat jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna:  z wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkt 5.1)  z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B (patrz punkty 4.8 i 5.1).  z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wskazania do stosowania
Produkt Viread 33 mg/g granulat wskazany jest również do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat, dla których nie jest odpowiednia stała postać farmaceutyczna:  z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci, patrzpunkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie HIV-1 i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli i młodzież w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg: Zalecana dawka produktu Viread do leczenia HIV lub do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B to 245 mg, co odpowiada 7,5 miarkom granulatu, przyjmowane raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Produkt Viread jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 245 mg do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała ≥ 35 kg Dzieci w wieku od 2 do < 12 lat: Zalecana dawka to 6,5 mg dizoproksylu tenofowiru na kilogram masy ciała, przyjmowane raz na dobę, z posiłkiem. Patrz Tabela 1.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane kliniczne dla dawki 6,5 mg/kg granulatu. Z tego powodu konieczne jest ścisłe monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Tabela 1: dawkowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Raz na dobę Miarki granulatu Dawka całkowita (mg) dizoproksylu tenofowiru
10 do < 12 2 65
12 do < 14 2,5 82
14 do < 17 3 98
17 do < 19 3,5 114
19 do < 22 4 131
22 do < 24 4,5 147
24 do < 27 5 163
27 do < 29 5,5 180
29 do < 32 6 196
32 do < 34 6,5 212
34 do < 35 7 229
≥ 35 7,5 245

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Produkt Viread jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 123 mg, 163 mg, 204 mg do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała ≥ 17 i < 35 kg, dla których odpowiednia jest stała postać farmaceutyczna. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego tych produktów leczniczych. Decyzję o leczeniu dzieci i młodzieży należy podejmować po starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym wartości informacji histologicznych z początku leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusa w przypadku kontynuowania leczenia w stosunku do ryzyka przedłużonego leczenia, w tym pojawienia się wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na leczenie i niepewności związanych z długotrwałym wpływem toksycznym na kości i nerki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby w związku z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, i przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Czas trwania leczenia dorosłych oraz dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: – u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępach co najmniej 3-6 miesięcy) lub do czasu potwierdzenia serokonwersji HBs lub do czasu utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. – u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić co najmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Przerwanie leczenia można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej (t.j. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem prowadzenia regularnej kontroli aktywności AlAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ponowną ocenę w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Nie zaleca się przerywania leczenia u dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Viread z posiłkiem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Viread u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Viread, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Tenofowir wydalany jest przez nerki i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wzrasta narażenie na działanie tenofowiru. Dorośli Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) oraz nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Z tego powodu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dizoproksyl tenofowiru należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają zagrożenia. U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min zalecane jest dostosowywanie dawki granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Lekkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg dizoproksylu tenofowiru, co odpowiada 7,5 miarkom granulatu, raz na dobę, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek. Dostosowywanie dawki dobowej granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki, u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy. Dane farmakokinetyczne z modelowania nie były potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) Zaleca się podawanie 132 mg (4 miarki) granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru raz na dobę. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie U pacjentów z klirensem kreatyniny 20-29 ml/min zaleca się podawanie 65 mg (2 miarki) granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru raz na dobę. U pacjentów z klirensem kreatyniny 10-19 ml/min zaleca się podawanie 33 mg (1 miarka) granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru raz na dobę. Pacjenci poddawani hemodializie: 16,5 mg (0,5 miarki) granulatu zawierającego 33 mg/g dizoproksylu tenofowiru można podawać po ukończeniu każdego 4-godzinnego zabiegu hemodializy. Powyższe modyfikacje dawek nie były potwierdzone w badaniach klinicznych. Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min niepoddawanych hemodializie. Dzieci i młodzież Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Viread pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dzieci zakażonych HIV-1 ani u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Viread granulat należy odmierzać za pomocą miarki do dawkowania znajdującej się w opakowaniu. Jedna płaska miarka dostarcza 1 g granulatu zawierający 33 mg dizoproksylu tenofowiru. Produkt Viread granulat należy mieszać w pojemniku z miękkim pokarmem, niewymagającym przeżuwania, na przykład jogurtem, musem jabłkowym lub pokarmem dla niemowląt. Wymagana jest jedna łyżka stołowa (15 ml) miękkiego pokarmu na jedną płaską miarkę granulatu. Cała mieszanka powinna być natychmiast spożyta. Nie mieszać granulatu Viread z płynami. Produkt Viread należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Przed rozpoczęciem leczenia dizoproksylem tenofowiru należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz poniżej Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B ). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Należy pouczyć pacjentów, iż nie udowodniono, aby dizoproksyl tenofowiru zapobiegał przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych – Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. – Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. – Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Terapia obejmująca trzy nukleozydy lub nukleotydy Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia dizoproksylem tenofowiru zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Postępowanie związane z nerkami Jeżeli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego dizoproksyl tenofowiru stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub, gdy klirens kreatyniny obniżył się do < 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki). Jeśli u dorosłego pacjenta klirens kreatyniny obniżył się do < 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć przerwanie leczenia dizoproksylem tenofowiru. Przerwanie leczenia dizoproksylem tenofowiru należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego Należy unikać podawania dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania dizoproksylu tenofowiru i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli dizoproksyl tenofowiru podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionego inhibitora proteazy. Nie przeprowadzano badań klinicznych nad dizoproksylem tenofowiru z udziałem pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, znany produkt leczniczy o działaniu nefrotoksycznym). Te nerkowe białka nośnikowe mogą warunkować wydzielanie kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru oraz cydofowiru przez nerki.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też farmakokinetyka tych produktów leczniczych wydalanych za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4, mogłaby ulec zmianie, gdyby były one podawane równocześnie. O ile nie jest to wyraźnie konieczne, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, jednak jeśli nie można tego uniknąć, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania dizoproksylu tenofowiru było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Dorośli pacjenci z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dizoproksylu tenofowiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu dizoproksyl tenofowiru należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenia. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) należy dostosować dawkę dobową i ściśle obserwować czynność nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności, co do długotrwałego wpływu toksycznego na kości i nerki. Ponadto nie można w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu zalecane jest podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji. Wpływ na nerki Działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki były zgłaszane u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem i monitorować w czasie leczenia jak u osób dorosłych (patrz powyżej). Postępowanie związane z nerkami Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego dizoproksyl tenofowiru potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia dizoproksylem tenofowiru. Przerwanie leczenia dizoproksylem tenofowiru należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Równoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego Obowiązują takie same zalecenia jak dla osób dorosłych (patrz powyżej). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać leczenia dizoproksylem tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek w czasie leczenia dizoproksylem tenofowiru. Wpływ na kości Viread może powodować zmniejszenie BMD.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Wpływ związanych z dizoproksylem tenofowiru zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niepewny (patrz punkt 5.1). W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Schorzenia wątroby Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepie wątroby są bardzo ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z > 9 punktami według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), są ograniczone. Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Z tego względu w tej grupie pacjentów należy ściśle monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerek.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenie zapalenia wątroby Zaostrzenie związane z leczeniem: samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia. Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenia występujące po leczeniu są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków, jak się wydaje, samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego zaostrzenia, w tym przypadki kończące się zgonem. Należy regularnie monitorować czynność wątroby, zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych, przez przynajmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami prowadzące do zgonu, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B: ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV dizoproksyl tenofowiru należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem, patrz powyżej Zaostrzenie zapalenia wątroby . Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas podawania ledipaswiru/sofosbuwiru. sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i dizoproksylu tenofowiru podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem), szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir równocześnie z dizoproksylem tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad dizoproksylem tenofowiru z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w podeszłym wieku. Produkt Viread granulat zawiera mannitol, który może mieć lekkie działanie przeczyszczające.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje
cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, iż takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie podczas jego równoczesnego podawania z dizoproksylem tenofowiru. Inne interakcje W tabeli 2 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między dizoproksylem tenofowiru a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” I raz na dobę jako „1 × d.”).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje
Tabela 2: interakcje między dizoproksylem tenofowiru a innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego (dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir Atazanawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) AUC: ↓ 25% Zwiększone narażenie na tenofowir może
Cmax: ↓ 28% nasilać działania niepożądane związane z
Cmin: ↓ 26% tenofowirem, w tym zaburzenia czynności
Tenofowir: nerek. Należy ściśle monitorować
AUC: ↑ 37% czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Cmax: ↑ 34%
Cmin: ↑ 29%
Lopinawir, rytonawir Lopinawir, rytonawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.) Brak znaczącego wpływu na Zwiększone narażenie na tenofowir może
parametry farmakokinetyczne nasilać działania niepożądane związane
lopinawiru i rytonawiru. z tenofowirem, w tym zaburzenia
Tenofowir: czynności nerek. Należy ściśle
AUC: ↑ 32% monitorować czynność nerek
Cmax: ↔ (patrz punkt 4.4).
Cmin: ↑ 51%
Darunawir, rytonawir Darunawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(300 mg 2 × d., 100 mg 2 x d.) Brak znaczącego wpływu na Zwiększone narażenie na tenofowir może
parametry farmakokinetyczne nasilać działania niepożądane związane
darunawiru i rytonawiru. z tenofowirem, w tym zaburzenia
Tenofowir: czynności nerek. Należy ściśle
AUC: ↑ 22% monitorować czynność nerek
Cmin: ↑ 37% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynęo 40-60%. Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami doleczenia zakażenia HIV-1.
Adefowir dipiwoksylu AUC: ↔Cmax: ↔ Dizoproksylu tenofowiru nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4).
Entekawir AUC: ↔Cmax: ↔ Podczas równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru z entekawirem nie wystąpiły znaczące klinicznieinterakcje farmakokinetyczne.

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.)+ atazanawir, rytonawir(300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)1 Ledipaswir: AUC: ↑ 96%Cmax: ↑ 68%Cmin: ↑ 118%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63%Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 47%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.)+ darunawir, rytonawir(800 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)1 Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 37%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 64%Cmin: ↑ 59% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.)+ efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.,245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↓ 34%Cmax: ↓ 34%Cmin: ↓ 34%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 98%Cmax: ↑ 79%Cmin: ↑ 163% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru,w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.)+ emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 x d., 25 mg 1 x d.,245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru,w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.)+ dolutegrawir (50 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 65%Cmax: ↑ 61%Cmin: ↑ 115% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Welpataswir: AUC: ↑ 142%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 301%Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39%Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 39% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ darunawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↓ 24%Cmin: ↔Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 52% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ lopinawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↓ 29%Cmax: ↓ 41%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: ↑ 63%Lopinawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 42%Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanego z sofosbuwirem/welpataswiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ raltegrawir (400 mg 2 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 46%Cmin: ↑ 70% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 × d., 200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↑ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↓ 53%Cmax: ↓ 47%Cmin: ↓ 57%Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 81%Cmax: ↑ 77%Cmin: ↑ 121% Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiruoraz efawirenzu może prowadzićdo zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane.

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg 1 x d.)3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: nd.GS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Rytonawir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60%Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewir u i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru,w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/woksylap rewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir(400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.,245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 19%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↓ 23%Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 25%Cmin: ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Interakcje
1 Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. 2. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 3. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Podczas równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Dizoproksyl tenofowiru należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane na podstawie dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że dizoproksyl tenofowiru wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie dizoproksylu tenofowiru w okresie ciąży, jeśli to konieczne. W piśmiennictwie wykazano, że ekspozycja na dizoproksyl tenofowiru w trzecim trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na dziecko, jeśli dizoproksyl tenofowiru jest podawany matkom jako uzupełnienie immunoglobuliny przeciwko HBV i szczepionki przeciwko HBV podawanych noworodkom. W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych łącznie 327 kobiet w ciąży z przewlekłym zakażeniem HBV otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (245 mg) raz na dobę od 28.- 32.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tygodnia ciąży do upływu 1-2 miesięcy po porodzie; kobiety i ich dzieci były objęte obserwacją przez okres do 12 miesięcy po porodzie. Analiza zebranych danych nie wykazała żadnego sygnału bezpieczeństwa. Karmienie piersią Zasadniczo, w przypadku zastosowania u noworodka odpowiedniego postępowania zapobiegającego zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B podczas porodu, matka z wirusowym zapaleniem wątroby typu B może karmić piersią swoje dziecko. Tenofowir przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych stężeniach, a ekspozycję dzieci poprzez karmienie piersią uznaje się za znikomą. Chociaż dane długoterminowe są ograniczone, u niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, a matki z zakażeniem HBV stosujące dizoproksyl tenofowiru mogą karmić piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu dizoproksylu tenofowiru na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: u pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Viread zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). HIV-1: można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia dizoproksylem tenofowiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Wirusowe zapalenie wątroby typu B: można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów w następstwie leczenia dizoproksylem tenofowiru wystąpią działania niepożądane, z których większość jest lekka. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym dizoproksylu tenofowiru były nudności (5,4%). Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru oparta jest na danych o bezpieczeństwie, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 3.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Badania kliniczne HIV-1: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań z udziałem 653 uprzednio leczonych dorosłych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie dizoproksyl tenofowiru (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych dorosłych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii z zastosowaniem 245 mg dizoproksylu tenofowiru (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, w których 641 dorosłym pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, podawano przez 48 tygodnie leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg na dobę (n = 426) lub adefowiru dipiwoksylu w dawce 10 mg na dobę (n = 215).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane podczas ciągłego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru. Po początkowym pogorszeniu się czynności nerek o około -4,9 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub -3,9 ml/min/1,73 m 2 (według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD, ang. modification of diet in renal disease]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, tempo rocznego pogorszenia się czynności nerek po rozpoczęciu badania, zgłoszone u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru wynosiło -1,41 ml/min na rok (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) i -0,74 ml/min/1,73 m 2 na rok (według wzoru MDRD). Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa dizoproksylu tenofowiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i czynną grupą kontrolną (GS-US-174-0108), w którym dorośli pacjenci byli leczeni dizoproksylem tenofowiru (n = 45) lub emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (n = 45) albo entekawirem (n = 22) przez 48 tygodni.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
W grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru 7% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego; u 9% pacjentów wystąpiło potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl do 48. tygodnia; nie było statystycznie znaczących różnic pomiędzy połączonymi grupami otrzymującymi tenofowir a grupą leczoną entekawirem. Po 168 tygodniach 16% (7/45) pacjentów z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru, 4% (2/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 14% (3/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem wykazało brak tolerancji. 13% (6/45) pacjentów z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru, 13% (6/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 9% (2/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem wykazało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
W 168. tygodniu wśród pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby częstość zgonów wynosiła 13% (6/45) w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru, 11% (5/45) w grupie leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 14% (3/22) w grupie leczonej entekawirem. Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego wynosiła 18% (8/45) w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru, 7% (3/45) w grupie leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 9% (2/22) w grupie leczonej entekawirem. Osoby z wysokim wynikiem ocenyw skali CPT na początku badania były bardziej narażone na ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.4). Pacjenci z opornym na lamiwudynę, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B: nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru w randomizowanym, przeprowadzanym z podwójnie ślepą próbą badaniu (GS-US-174-0121), w którym 280 pacjentów z opornością na lamiwudynę otrzymywało leczenie dizoproksylem tenofowiru (n = 141) lub emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (n = 139) przez 240 tygodni.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy), zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 3: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z dizoproksylem tenofowiru oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane

Częstość występowania Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
bardzo często: hipofosfatemia1
niezbyt często: hipokaliemia1
rzadko: kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego:
bardzo często: zawroty głowy
często: ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
bardzo często: biegunka, wymioty, nudności
często: ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
niezbyt często: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
często: zwiększona aktywność aminotransferaz
rzadko: stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
bardzo często: wysypka
rzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
często: zmniejszona gęstość mineralna kości3
niezbyt często: rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
rzadko: osteomalacja (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się do złamań)1, 2, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki(w tym zespół Fanconi’ego),
rzadko: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalikównerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)2, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
bardzo często: astenia
często: zmęczenie

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 2. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu dizoproksylu tenofowiru, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). 3. Częstość występowania tego działania niepożądanego została oszacowana na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z różnych badań klinicznych, w których ocenianio stosowanie TDF u pacjentów zakażonych HBV. Patrz także punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: Zaburzenia czynności nerek Ponieważ produkt Viread może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem zaburzenia czynności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. HIV-1: Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wirusowe zapalenie wątroby typu B: Zaostrzenia zapalenia wątroby podczas leczenia W badaniach z udziałem pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami obserwowane podczas leczenia zwiększenie aktywności AlAT > 10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i > 2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni; zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem miana wirusa ≥ 2 log 10 kopii/ml, poprzedzającym lub następującym równocześnie ze zwiększeniem aktywności AlAT. Podczas leczenia zalecane jest okresowe monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych HBV, po przerwaniu leczenia tego zakażenia wystąpiły dowiedzione kliniczne i laboratoryjnie objawy zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież HIV-1 Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do < 18 lat), zakażonych HIV-1, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru (n = 93) lub placebo/czynną substancję porównawczą (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych dizoproksylem tenofowiru były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru u dorosłych (patrz punkty 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenia BMD. U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo. U zakażonych HIV-1 dzieci wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które zmieniły lek na dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u osób, które nadal otrzymywały leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniu GS-US-104-0352 8 spośród 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) narażonych na dizoproksyl tenofowiru (mediana okresu narażenia na dizoproksyl tenofowiru wynosiła 331 tygodni) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. Siedmiu pacjentów miało szacowaną szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 pc. Spośród nich, u 3 pacjentów wystąpiło klinicznie znaczące zmniejszenie szacowanego GFR, który uległ poprawie po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Ocena działań niepożądanych jest oparta na randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0115) z udziałem 106 pacjentów z grupy młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie i randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0144) z udziałem 89 pacjentów (w wieku od 2 do < 12 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru (n = 60) lub placebo (n = 29) przez 48 tygodni.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru u dorosłych (patrz punkt 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i punkt 5.1). U zakażonych HBV dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat obserwowano zmniejszenia BMD. Wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad dizoproksylem tenofowiru z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Działania niepożądane
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych produktem Viread (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Postępowanie Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna : leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF07. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest solą kwasu fumarowego prekursora leku dizoproksylu tenofowiru. Dizoproksyl tenofowiru jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Wyniki testów in vitro pokazały, że tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. Dane dotyczące HIV Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro: stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC 50 ) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1 IIIB wynosi 1-6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych, a EC 50 dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w PBMC – wynosi 1,1 µmol/l. W pierwotnych monocytach (makrofagach) tenofowir działa również na podtypy A, C, D, E, F, G oraz O HIV-1 oraz na HIV BaL .
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
W warunkach in vitro tenofowir działa na HIV-2, przy EC 50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4. Oporność: w warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania) wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są szczepami z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwości na tenofowir. Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały działanie przeciwko HIV 245 mg dizoproksylu tenofowiru na szczepy HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe. Wyniki wskazują, że pacjenci, u których HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
thymidine-analogue associated mutations) , w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazali obniżoną odpowiedź na terapię dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie dizoproksylu tenofowiru u uprzednio leczonych i dotychczas nieleczonych osób dorosłych zakażonych HIV-1 wykazano odpowiednio podczas 48-tygodniowych i 144-tygodniowych badań. W badaniu GS-99-907, 550 uprzednio leczonym dorosłym pacjentom podawano przez 24 tygodnie placebo lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Średnie początkowe miano komórek CD4 wynosiło 427 komórek/mm 3 , średnie początkowe miano RNA HIV-1 w surowicy wynosiło 3,4 log 10 kopii/ml (u 78% pacjentów miano wirusa wynosiło < 5 000 kopii/ml), zaś średnia długość poprzednio prowadzonego leczenia HIV wynosiła 5,4 roku.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowa analiza genotypowa szczepów HIV wyizolowanych od 253 pacjentów ujawniła, że u 94% pacjentów występowały mutacje opornościowe HIV-1 mające związek z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, u 58% – mutacje mające związek z inhibitorami proteazy, zaś u 48% – mutacje związane z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. W 24. tygodniu średnia ważona w czasie zmiana w stosunku do wartości początkowej log 10 poziomów RNA HIV-1 w surowicy (DAVG 24 ) wyniosła -0,03 log 10 kopii/ml oraz -0,61 log 10 kopii/ml u osób otrzymujących odpowiednio placebo i 245 mg dizoproksylu tenofowiru (p < 0,0001). Statystycznie znaczącą różnicę na korzyść dizoproksylu tenofowiru w dawce 245 mg, obserwowano dla średniej ważonej w czasie zmiany w stosunku do wartości początkowych miana komórek CD4 w 24. tygodniu (DAVG 24 ) (+13 komórek/mm 3 dla 245 mg dizoproksylu tenofowiru w porównaniu do -11 komórek/mm 3 dla placebo, wartość p = 0,0008).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź przeciwwirusowa na dizoproksyl tenofowiru utrzymywała się przez 48 tygodni (DAVG 48 wynosiła -0,57 log 10 kopii/ml, udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 lub 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 41% i 18%). Podczas pierwszych 48 tygodni u ośmiu (2%) spośród pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg rozwinęła się mutacja K65R. W obejmującej 144 tygodni fazie badania GS-99-903 prowadzonego z podwójnie ślepą próbą i z zastosowaniem leku standardowego, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dizoproksylu tenofowiru w dawce 245 mg w porównaniu do stawudyny, podczas stosowania w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Średnie początkowe miano komórek CD4 wynosiło 279 komórek/mm 3 , średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,91 log 10 kopii/ml, 19% pacjentów miało objawowe zakażenie HIV-1, zaś 18% miało AIDS.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów pogrupowano według wartości początkowych miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4. Czterdzieści trzy procent pacjentów miało początkowe miana wirusa > 100 000 kopii/ml, zaś u 39% liczba komórek CD4 wynosiła < 200 komórek/ml. Analiza celowości leczenia wykazała (brakujące dane i zmiana terapii przeciwretrowirusowej (ART, ang. antiretroviral therapy) były traktowane jako niepowodzenie terapii), że w 48. tygodniu leczenia udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml i 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 80% i 76% w grupie otrzymującej 245 mg dizoproksylu tenofowiru w porównaniu do 84% i 80% w grupie leczonej stawudyną. W 144. tygodniu leczenia udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml oraz 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 71% i 68% w grupie otrzymującej 245 mg dizoproksylu tenofowiru w porównaniu do 64% i 63% w grupie leczonej stawudyną. W 48.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu leczenia średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4 była zbliżona w obu leczonych grupach (-3,09 oraz -3,09 log 10 kopii/ml; +169 oraz 167 komórek/mm 3 , odpowiednio w grupach otrzymujących 245 mg dizoproksylu tenofowiru oraz stawudynę). W 144. tygodniu leczenia, średnie zmiany w stosunku do wartości początkowych nadal były zbliżone w obu leczonych grupach (-3,07 i -3,03 log 10 kopii/ml; +263 i +283 komórek/mm 3 , odpowiednio w grupach otrzymujących 245 mg dizoproksylu tenofowiru oraz stawudynę). Niezależnie od początkowego miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4 obserwowano zgodną odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg. Mutacja K65R pojawiła się u nieco wyższego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie kontrolnej (2,7% w porównaniu do 0,7%). We wszystkich przypadkach oporność na efawirenz lub lamiwudynę poprzedzała rozwój K65R lub występowała równocześnie.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie przyjmującej 245 mg dizoproksylu tenofowiru ośmiu pacjentów było zakażonych HIV z ekspresją mutacji K65R, z czego siedem przypadków mutacji pojawiło się w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia zaś ostatni przypadek w 96. tygodniu. Aż do 144. tygodnia nie zaobserwowano kolejnych przypadków rozwinięcia się mutacji K65R. U jednego pacjenta z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru rozwinęła się w wirusie substytucja K70E. Zarówno analizy genotypowe, jak i fenotypowe nie wskazywały na inne drogi powstawania oporności na tenofowir. Dane dotyczące HBV Działanie przeciwwirusowe przeciw HBV w warunkach in vitro: działanie przeciwwirusowe tenofowiru przeciw HBV w warunkach in vitro było oceniane w linii komórek HepG2 2.2.15. Wartości EC 50 dla tenofowiru wyniosły 0,14 do 1,5 µmol/l przy wartościach CC 50 (50% stężenia cytotoksyczności) > 100 µmol/l.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność: nie zidentyfikowano mutacji HBV związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania). W badaniach komórkowych szczepy HBV z ekspresją mutacji rtV173L, rtL180M oraz rtM204I/V związanych z opornością na lamiwudynę i telbiwudynę wykazały wrażliwość na tenofowir od 0,7- do 3,4-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Szczepy HBV z ekspresją mutacji rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V oraz rtM250V związanych z opornością na entekawir wykazały wrażliwość na tenofowir od 0,6- do 6,9-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Szczepy HBV z ekspresją mutacji opornościowych rtA181V oraz rtN236T związanych z adefowirem wykazały wrażliwość na tenofowir od 2,9- do 10-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Wirusy z mutacją rtA181T pozostawały wrażliwe na tenofowir przy wartościach EC 50 1,5-krotnie większych niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wykaz korzyści ze stosowania dizoproksylu tenofowiru w wyrównanej i niewyrównanej czynności wątroby jest oparty na odpowiedzi wirusologicznej, biochemicznej oraz serologicznej u pacjentów dorosłych, z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Wśród leczonych pacjentów byli pacjenci dotychczas nieleczeni, uprzednio leczeni lamiwudyną lub adefowirem dipiwoksylu oraz pacjenci z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu na początku badania. Wykazano również korzyści odnośnie odpowiedzi histologicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Doświadczenie u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu (badania GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103) Wyniki uzyskane u ciągu 48 tygodni z dwóch randomizowanych badań fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, porównujących dizoproksyl tenofowiru z adefowirem dipiwoksylu u dorosłych pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby są przedstawione w Tabeli 4 poniżej.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie GS-US-174-0103 było przeprowadzone z udziałem 266 (randomizowanych i leczonych) pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, a badanie GS-US-174-0102 było przeprowadzone z udziałem 375 (randomizowanych i leczonych) pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAb. W obu badaniach dizoproksyl tenofowiru znacząco przewyższał adefowir dipiwoksylu odnośnie pierwszorzędowego punktu końcowego odpowiedzi całkowitej (zdefiniowanej jako miana DNA HBV < 400 kopii/ml i poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella). Leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg było również związane ze znacząco większą liczbą pacjentów z mianem DNA HBV < 400 kopii/ml niż w przypadku leczenia adefowirem dipiwoksylu w dawce 10 mg.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Oba rodzaje leczenia prowadziły do podobnych wyników względem odpowiedzi histologicznej (zdefiniowanej jako poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo- zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella) w 48. tygodniu (patrz Tabela 4 poniżej). W badaniu GS-US-174-0103 znacząco większy odsetek pacjentów w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru niż w grupie leczonej adefowirem dipiwoksylu miał znormalizowaną aktywność AlAT i osiągnął zanik HBsAg w 48. tygodniu (patrz Tabela 4 poniżej). Tabela 4: parametry skuteczności u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 48. tygodniu.

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg) Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Parametr Tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 250 Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 125 Tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 176 Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 90
Odpowiedź całkowita (%)a 71* 49 67* 12
Histologia 72 69 74 68
Odpowiedźhistologiczna (%)b
Mediana obniżenia miana DNA HBV od wartości początkowejc(log10 kopii/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml) 93* 63 76* 13
AlAT (%)Znormalizowana AlATd 76 77 68* 54
Serologia (%)HBeAg zanik/serokonwersja nd. nd. 22/21 18/18
HBsAgzanik/serokonwersja 0/0 0/0 3*/1 0/0

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
* wartość p versus adefowir dipiwoksylu < 0,05. a Odpowiedź całkowita zdefiniowana jako miana DNA HBV < 400 kopii/ml oraz poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. b Poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. c Mediana zmiany od wartości początkowej DNA HBV odzwierciedla jedynie różnicę między początkowym mianem DNA HBV a granicą wykrywalności testu (LOD, ang. limit of detection). d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT ponad górną granicę normy. nd. = nie dotyczy. Dizoproksyl tenofowiru był związany ze znacząco większą liczbą pacjentów z niewykrywalnym mianem DNA HBV (< 169 kopii/ml [< 29 j.m./ml]; granica oznaczenia ilościowego badania Roche Cobas Taqman HBV) w porównaniu odpowiednio z adefowirem dipiwoksylu (badanie GS-US-174-0102; 91%, 56% oraz badanie GS-US-174-0103; 69%, 9%).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była porównywalna u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami (n = 51) oraz nieleczonych uprzednio nukleozydami (n = 375), pacjentów z prawidłową początkową aktywnością AlAT (n = 21) i nieprawidłową początkową aktywnością AlAT (n = 405) po połączeniu badań GS-US-174-0102 oraz GS-US-174-0103. 49 z 51 pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami było wcześniej leczonych lamiwudyną. 73% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 69% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami osiągnęło odpowiedź całkowitą na leczenie; 90% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 88% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami osiągnęło supresję miana DNA HBV < 400 kopii/ml. Wszyscy pacjenci z prawidłową początkową aktywnością AlAT i 88% pacjentów z nieprawidłową początkową aktywnością AlAT osiągnęli supresję miana DNA HBV < 400 kopii/ml.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenie dłuższe niż 48 tygodni w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 po trwającym 48 tygodni okresie leczenia, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (z podawaniem 245 mg dizoproksylu tenofowiru lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu), bez przerywania leczenia zmieniono pacjentom lek na dizoproksyl tenofowiru w otwartej próbie. W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 odpowiednio 77% i 61% pacjentów kontynuowało badanie do 384. tygodnia. W 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu supresja wirusologiczna, odpowiedź biochemiczna i serologiczna były podtrzymywane kontynuowaniem leczenia dizoproksylem tenofowiru (patrz Tabele 5 i 6 poniżej). Tab e la 5: parametry skuteczności u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg w 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu leczenia metodą otwartej próby

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg)
Parametra Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 250 Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 125
Tydzień 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
AlAT (%)Znormalizowana AlATd 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Serologia (%) HBeAg zanik/sero-konwersja nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd.
HBsAg zanik/sero- konwersja 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
a W oparciu o algorytm oceny długofalowej (analiza LTE, ang. long term evaluation) – liczba pacjentów, którzy przerwali badanie w dowolnym czasie przed tygodniem 384. z powodu punktu końcowego zdefiniowanego w protokole, jak również liczba pacjentów, którzy ukończyli 384-tygodniowe leczenie, są ujęte w mianowniku. b 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. c 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT przekraczającą górną granicę normy. e 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
f 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. g 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. h 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. i 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. j 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
k U jednego pacjenta z tej grupy ujemny wynik oznaczenia HBsAg stwierdzono po raz pierwszy podczas wizyty w 240. tygodniu i utrzymywał się on podczas trwania badania aż do zakończenia poboru danych. Jednak, utrata HBsAg u tego pacjenta została ostatecznie potwierdzona podczas kolejnej wizyty. l 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. m 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. n Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, z wyjątkiem danych uzyskanych po dodaniu emtrycytabiny do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-dizoproksyl tenofowiru).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
o 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. p 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. nd. = nie dotyczy Tab e la 6: parametry skuteczności u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu leczenia metodą otwartej próby

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Parametra Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 176 Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 90
Tydzień 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
AlAT (%)Znormalizowana AlATd 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Serologia (%) HBeAg zanik/sero-konwersja 26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24
HBsAg zanik/sero-konwersja 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
a W oparciu o algorytm oceny długofalowej (analiza LTE, ang. long term evaluation) – liczba pacjentów, którzy przerwali badanie w dowolnym czasie przed tygodniem 384. z powodu punktu końcowego zdefiniowanego w protokole, jak również liczba pacjentów, którzy ukończyli 384-tygodniowe leczenie, są ujęte w mianowniku. b 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. c 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT przekraczającą górną granicę normy. e 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
f 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. g Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, w tym dane uzyskane po dodaniu emtrycytabiny do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-ITT). h 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. i 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. j 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
k 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. l Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, z wyjątkiem danych uzyskanych po dodaniu emtrycytabiny do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-dizoproksyl tenofowiru). m 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. n 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. o 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
p 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. Zestawienia wyników biopsji wątroby na początku i w 240. tygodniu badania były dostępne u 331 z 489 pacjentów, którzy w 240. tygodniu pozostali w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 (patrz Tabela 7 poniżej). U 95% (225/237) pacjentów bez początkowej marskości wątroby i u 99% (93/94) pacjentów z początkową marskością wątroby nie doszło do zmian lub wystąpiła poprawa obrazu zwłóknienia (obraz zwłóknienia w skali Ishaka). Spośród 94 pacjentów z początkową marskością wątroby (obraz zwłóknienia 5-6 punktów w skali Ishaka), u 26% (24) nie doszło do zmiany obrazu zwłóknienia w skali Ishaka, a u 72% (68) w 240. tygodniu nastąpiło cofnięcie się marskości o co najmniej 2 punkty w skali Ishaka.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7: odpowiedź histologiczna (%) u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 240. tygodniu w porównaniu do wartości początkowych

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102 (ujemny wynik oznaczenia HBeAg) Badanie 174-0103 (dodatni wynik oznaczenia HBeAg)
Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 250c Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowirdizoproksylu 245 mg n = 125d Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 176c Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowirdizoproksylu 245 mg n = 90d
Odpowiedź histologicznaa,b (%) 88[130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja wykorzystana do analizy histologii obejmowała wyłącznie pacjentów z dostępnymi wynikami biopsji wątroby (brak = wykluczenie) w 240. tygodniu. Wykluczono odpowiedź po dodaniu emtrycytabiny (łącznie 17 pacjentów w obu badaniach). b Poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. c 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie do 192 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. d 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie do 192 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. Doświadczenie u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV uprzednio leczonych lamiwudyną W randomizowanym, 48-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą 245 mg dizoproksylu tenofowiru z udziałem dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, uprzednio leczonych lamiwudyną (badanie ACTG 5127), średnie miana DNA HBV w surowicy u pacjentów przydzielonych losowo do grupy tenofowiru wynosiły początkowo 9,45 log 10 kopii/ml (n = 27).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg było związane u pacjentów, w przypadku których dostępne były dane z 48 tygodni, ze średnią zmianą w mianie DNA HBV w surowicy wynoszącą -5,74 log 10 kopii/ml (n = 18) od wartości początkowej. Poza tym 61% pacjentów miało prawidłową aktywność AlAT w 48. tygodniu. Doświadczenie u pacjentów z ciągłą replikacją wirusa (badanie GS-US-174-0106) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 245 mg dizoproksylu tenofowiru lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru i 200 mg emtrycytabiny określano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie GS-US-174-0106) u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłą wiremią (miano DNA HBV ≥ 1 000 kopii/ml) podczas przyjmowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu przez ponad 24 tygodni.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowo 57% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru i 60% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru było wcześniej leczonych lamiwudyną. Ogólnie w 24. tygodniu leczenia miano DNA HBV < 400 kopii/ml (< 69 j.m./ml) stwierdzono u 66% (35/53) pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i u 69% (36/52) pacjentów leczonych emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (p = 0,672). Dodatkowo niewykrywalne miano DNA HBV (< 169 kopii/ml [< 29 j.m./ml]; granica oznaczenia ilościowego badania Roche Cobas TaqMan HBV) stwierdzono u 55% (29/53) pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i u 60% (31/52) pacjentów leczonych emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (p = 0,504). Porównania między badanymi grupami przekraczające okres 24 tygodni są trudne do zinterpretowania, ponieważ badacze mieli możliwość zmiany leczenia na emtrycytabinę i tenofowir dizoproksylu metodą otwartej próby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Trwają długookresowe badania w celu oceny stosunku korzyści do ryzyka terapii podwójnej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru u pacjentów tylko z zakażeniem HBV. Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby po 48 tygodniach (badanie GS-US-174-0108) W randomizowanym badaniu GS-US-174-0108, przeprowadzonym z podwójnie ślepą próbą i z zastosowaniem leku standardowego, oceniono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dizoproksylu tenofowiru (n = 45), emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru (n = 45) lub entekawiru (n = 22) u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. W grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru, początkowa średnią wartość CPT wynosiła 7,2, średnie miano DNA HBV wynosiło 5,8 log 10 kopii/ml, a średnia aktywność AlAT w surowicy wynosiła 61 j./ml. Czterdzieści dwa procent (19/45) pacjentów było przez przynajmniej 6 miesięcy leczonych lamiwudyną, 20% (9/45) było uprzednio leczonych adefowirem dipiwoksylu, a u 9 z 45 pacjentów (20%) występowały początkowo mutacje związane z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Wspólnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi bezpieczeństwa było przerwanie leczenia z powodu działania niepożądanego oraz potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl. Wśród pacjentów z wartością CPT ≤ 9, 74% (29/39) z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru i 94% (33/35) z grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru osiągnęło DNA HBV < 400 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia. Podsumowując, dane pochodzące z tego badania są zbyt ograniczone, by móc wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski odnośnie porównania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w stosunku do dizoproksylu tenofowiru (patrz poniższa Tabela 8). Tabela 8: parametry bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0108
Parametr Tenofowir dizoproksylu 245 mg(n = 45) Emtrycytabina 200 mg+ tenofowir dizoproksylu 245 mg(n = 45) Entekawir(0,5 mg lub 1 mg)n = 22
Brak tolerancji (całkowite przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu działania niepożądanego wynikającego z leczenia)n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl w porównaniu do wartości początkowej lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dln (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
DNA HBV n (%)< 400 kopii/mln (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
AlAT n (%)Prawidłowa aktywność AlAT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
≥ 2 punkty obniżenia CPT w porównaniu do wartości początkowejn (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Średnia zmiana w skali CPT w porównaniu do wartości początkowej -0,8 -0,9 -1,3
Średnia zmiana w skali MELD (Model for End-Stage Liver Disease) w porównaniu dowartości początkowej -1,8 -2,3 -2,6

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p w porównaniu grup otrzymujących leczenie skojarzone zawierające tenofowir versus grupa leczona entekawirem = 0,622, b wartość p w porównaniu grup otrzymujących leczenie skojarzone zawierające tenofowir versus grupa leczona entekawirem = 1,000. Doświadczenie dłuższe niż 48 tygodni w badaniu GS-US-174-0108 Według analizy traktującej każdego pacjenta, który nie ukończył badania lub zmienił lek, jako niepowodzenie terapii, 50% (21/42) pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru, 76% (28/37) pacjentów otrzymujących emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru oraz 52% (11/21) pacjentów otrzymujących entekawir osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 168. tygodniu. Doświadczenie u pacjentów z opornym na lamiwudynę HBV po 240 tygodniach (badanie GS-US-174-0121) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 245 mg dizoproksylu tenofowiru były oceniane w randomizowanym, przeprowadzonym z podwójnie ślepą próbą badaniu (GS-US-174-0121) z udziałem pacjentów (n = 280) z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, z wyrównaną czynnością wątroby, wiremią (DNA HBV ≥ 1 000 j.m./ml) i genotypowym potwierdzeniem oporności na lamiwudynę (rtM204I/V +/- rtL180M).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Tylko u pięciu pacjentów występowały mutacje związane z opornością na adefowir na początku badania. 141 i 139 dorosłych pacjentów przydzielono losowo odpowiednio do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru i do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru. Początkowe dane demograficzne były podobne dla obu grup: na początku badania 52,5% pacjentów miało ujemny wynik oznaczenia HBeAg, 47,5% miało dodatni wynik oznaczenia HBeAg, średnie miano DNA HBV wynosiło 6,5 log 10 kopii/ml, a średnia aktywność AlAT wynosiła 79 j./l. Po 240 tygodniach leczenia 117 z 141 pacjentów (83%) przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml, a 51 z 79 pacjentów (65%) wykazywało prawidłową aktywność AlAT. Po 240 tygodniach leczenia emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru 115 z 139 pacjentów (83%) miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml, a 59 z 83 pacjentów (71%) wykazywało prawidłową aktywność AlAT.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru, u 16 z 65 pacjentów (25%) wystąpił zanik HBeAg, a u 8 z 65 pacjentów (12%) wystąpiła serokonwersja do anty-HBe do 240. tygodnia. Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, u 13 z 68 pacjentów (19%) wystąpił zanik HBeAg, a u 7 z 68 pacjentów (10%) wystąpiła serokonwersja do anty-HBe do 240. tygodnia. U dwóch pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru wystąpił zanik HBsAg do 240. tygodnia, ale nie wystąpiła serokonwersja do anty-HBs. U pięciu pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru wystąpił zanik HBsAg, a u 2 z tych 5 pacjentów wystąpiła serokonwersja do anty-HBs.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność kliniczna U czterystu dwudziestu sześciu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) i pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0103, n = 176), początkowo randomizowanych do otrzymywania leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie leczonych dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby, oceniano zmiany genotypowe w polimerazie HBV w stosunku do stanu początkowego. Badania genotypowe wykonane u wszystkich pacjentów z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) i 384. (n = 2) tygodniu, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w monoterapii, wykazały, że nie wystąpiły mutacje związane z opornością na dizoproksyl tenofowiru.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
U dwustu piętnastu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) i pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0103, n = 90), początkowo randomizowanych do otrzymywania leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie leczonych dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby, oceniano zmiany genotypowe w polimerazie HBV w stosunku do stanu początkowego. Badania genotypowe wykonane u wszystkich pacjentów z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) i 384. (n = 2) tygodniu, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w monoterapii, wykazały, że nie wystąpiły mutacje związane z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-174-0108 45 pacjentów (w tym 9 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu na początku badania) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez okres do 168 tygodni.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Dane genotypowe z porównanych parami szczepów HBV, wyizolowanych na początku oraz w trakcie leczenia, były dostępne dla 6/8 pacjentów z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. tygodniu. W tych wyizolowanych szczepach nie zidentyfikowano substytucji aminokwasowych związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru. Przeprowadzono analizę genotypową u 5 pacjentów z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru po 48. tygodniu. U żadnego pacjenta nie wykryto substytucji aminokwasowych związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-174-0121 141 pacjentów z substytucjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez okres do 240 tygodni. Łącznie u 4 pacjentów wystąpił epizod wiremii (miano DNA HBV > 400 kopii/ml) w ostatnim punkcie czasowym w trakcie leczenia dizoproksylem tenofowiru.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród nich dane sekwencyjne z porównanych parami szczepów HBV, wyizolowanych na początku oraz w trakcie leczenia, były dostępne dla 2 z 4 pacjentów. W tych wyizolowanych szczepach nie zidentyfikowano substytucji aminokwasowych związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (GS-US-174-0115) 52 pacjentów (w tym 6 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania) początkowo otrzymywało dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody ślepej próby przez okres do 72 tygodni, a następnie 51/52 pacjentów przeszło do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (grupa dizoproksyl tenofowiru-dizoproksyl tenofowiru). Badania genotypowe wykonano u wszystkich pacjentów z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. tygodniu (n = 6), 72. tygodniu (n = 5), 96. tygodniu (n = 4), 144. tygodniu (n = 2) i 192. tygodniu (n = 3).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Pięćdziesięciu czterech pacjentów (w tym 2 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania) początkowo otrzymywało placebo z zastosowaniem metody ślepej próby przez 72 tygodnie, i 52/54 pacjentów otrzymało później dizoproksyl tenofowiru (grupa PLB-dizoproksyl tenofowiru). Badania genotypowe wykonano u wszystkich pacjentów z tej grupy z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 96. tygodniu (n = 17), 144. tygodniu (n = 7) i 192. tygodniu (n = 8). W wyizolowanych szczepach nie zidentyfikowano substytucji aminokwasowych związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu dzieci (GS-US-174-0144), dane genotypowe z par szczepów HBV wyizolowanych na początku badania i podczas zaślepionego leczenia były dostępne dla 9 z 10 pacjentów, u których stwierdzono miano DNA HBV > 400 kopii/ml w osoczu w 48. tygodniu.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Dane genotypowe z par szczepów HBV wyizolowanych na początku badania i w trakcie leczenia, pochodzące od pacjentów, którzy zmienili leczenie z leczenia dizoproksylem tenofowiru prowadzonego metodą ślepej próby (grupa TDF-TDF) lub z placebo (grupa PLB-TDF) na leczenie dizoproksylem tenofowiru prowadzone metodą otwartej próby po co najmniej 48 tygodniach leczenia prowadzonego metodą ślepej próby, były dostępne dla 12 z 16 pacjentów w 96. tygodniu, dla 4 z 6 pacjentów w 144. tygodniu oraz dla 4 z 4 pacjentów w 192. tygodniu, u których stwierdzono miano DNA HBV > 400 kopii/ml w osoczu. W tych wyizolowanych szczepach nie stwierdzono do 48., 96., 144. lub 192. tygodnia substytucji aminokwasów związanej z opornością na dizoproksyl tenofowiru. Dzieci i młodzież HIV-1: w badaniu GS-US-104-0321, 87 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat, zakażonych HIV-1, otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu ze zoptymalizowanym leczeniem (OBR, ang.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
optimised background regimen) przez 48 tygodni. Z powodu ograniczeń badania nie wykazano korzyści ze stosowania dizoproksylu tenofowiru w stosunku do placebo na podstawie poziomów RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu. Jednak oczekiwana jest korzyść dla młodzieży w oparciu o ekstrapolację danych uzyskanych u dorosłych i porównawcze dane farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). U pacjentów, którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru lub placebo, wartości początkowe średniego wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,004 i -0,809, a dla całego kośćca -0,866 i -0,584. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy z podwójnie ślepą próbą) w grupach otrzymujących dizoproksyl tenofowiru i placebo wynosiły odpowiednio -0,215 i -0,165 w przypadku wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,254 i -0,179 w przypadku wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wskaźnik zwiększenia BMD był mniejszy w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie otrzymującej placebo. W 48. tygodniu sześciu nastoletnich pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i jeden nastoletni pacjent w grupie otrzymującej placebo wykazywali znaczne zmniejszenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (zdefiniowaną jako zmniejszenie >4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni wskaźniki BMD Z-score zmniejszyły się o -0,341 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i o -0,458 dla całego kośćca. W badaniu GS-US-104-0352, 97 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat ze stabilną supresją wirusologiczną podczas leczenia schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę, przydzielono losowo do grupy, w której zastąpiono stawudynę lub zydowudynę dizoproksylem tenofowiru (n = 48) lub do grupy, w której kontynuowano dotychczasowy schemat leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W 48.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu, 83% pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 92% pacjentów w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę miało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml. Na różnicę w odsetku pacjentów, u których utrzymało się miano < 400 kopii/ml w 48. tygodniu, wpływ miała głównie większa liczba przypadków przerwania leczenia w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wykluczeniu brakujących danych 91% pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 94% pacjentów w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę miało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml w 48. tygodniu. U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenia BMD. U pacjentów, którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru lub stawudynę lub zydowudynę, wartości początkowe średniego wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,034 i -0,498, a dla całego kośćca -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w 48.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,184 i -0,027 dla wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca odpowiednio dla grup otrzymujących dizoproksyl tenofowiru i stawudynę lub zydowudynę. Średni wskaźnik zwiększenia masy kostnej dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu był podobny dla grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę. Zwiększenie masy kostnej dla całego kośćca było mniejsze w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w porównaniu z grupą otrzymującą stawudynę lub zydowudynę. U jednej osoby leczonej dizoproksylem tenofowiru wystąpiło znaczne (> 4%) zmniejszenie BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu, co nie dotyczyło żadnej osoby leczonej stawudyną lub zydowudyną.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i o -0,338 dla całego kośćca u 64 osób leczonych dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni. Wskaźniki Z-score BMD nie były korygowane dla wzrostu i masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352 8 z 89 dzieci (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana okresu narażenia na dizoproksyl tenofowiru 331 tygodni). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: w badaniu GS-US-174-0115 106 pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, w wieku od 12 do < 18 lat, z przewlekłym zakażeniem HBV [miano DNA HBV ≥ 10 5 kopii/ml, zwiększona aktywność AlAT w surowicy (≥ 2 x górna granica normy) lub zwiększona aktywność AlAT w surowicy w ciągu ubiegłych 24 miesięcy w wywiadzie] było leczonych dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni dizoproksylem tenofowiru, ale mogli otrzymywać leczenie interferonem (> 6 miesięcy przed skriningiem) lub jakiekolwiek inne doustne leczenie anty-HBV nukleozydami i(lub) nukleotydami, niezawierające dizoproksylu tenofowiru (> 16 tygodni przed skriningiem). W 72. tygodniu łącznie 88% (46/52) pacjentów w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru i 0% (0/54) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml. Siedemdziesiąt cztery procent (26/35) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru miało znormalizowaną aktywność AlAT w 72. tygodniu w porównaniu do 31% (13/42) w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była porównywalna u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami i (lub) nukleotydami (n = 20) i pacjentów uprzednio leczonych nukleozydami i (lub) nukleotydami (n = 32), w tym pacjentów opornych na lamiwudynę (n = 6).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami i(lub) nukleotydami, 84% pacjentów uprzednio leczonych nukleozydami i (lub) nukleotydami i 83% pacjentów opornych na lamiwudynę uzyskało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 72. tygodniu. Trzydziestu jeden z 32 pacjentów uprzednio leczonych nukleozydami i (lub) nukleotydami było wcześniej leczonych lamiwudyną. W 72. tygodniu 96% (27/28) aktywnych immunologicznie pacjentów (miano DNA HBV ≥ 10 5 kopii/ml, aktywność AlAT w surowicy > 1,5 x górna granica normy) w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru i 0% (0/32) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml. Siedemdziesiąt pięć procent (21/28) aktywnych immunologicznie pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru miało prawidłową aktywność AlAT w 72. tygodniu w porównaniu do 34% (11/32) w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Po 72 tygodniach leczenia randomizowanego z zastosowaniem metody ślepej próby, każdy z pacjentów mógł przejść do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby do 192. tygodnia. Po 72. tygodniu supresja wirusologiczna była utrzymana u osób otrzymujących dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (grupa dizoproksyl tenofowiru-dizoproksyl tenofowiru): 86,5% (45/52) pacjentów w grupie dizoproksyl tenofowiru-dizoproksyl tenofowiru miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 192. tygodniu. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali placebo w okresie stosowania metody podwójnie ślepej próby, odsetek pacjentów z mianem DNA HBV < 400 kopii/ml gwałtownie wzrósł po rozpoczęciu leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (grupa PLB-dizoproksyl tenofowiru): 74,1% (40/54) pacjentów w grupie PLB-dizoproksyl tenofowiru miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 192.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu. Odsetek pacjentów ze znormalizowaną aktywnością AlAT w 192. tygodniu w grupie dizoproksyl tenofowiru-dizoproksyl tenofowiru wyniósł 75,8% (25/33) wśród tych, u których na początku badania wynik oznaczenia HBeAg był dodatni i 100,0% (2 z 2 pacjentów) wśród tych, u których na początku badania wynik oznaczenia HBeAg był ujemny. U podobnego odsetka pacjentów w grupach dizoproksyl tenofowiru-dizoproksyl tenofowiru i PLB-dizoproksyl tenofowiru (odpowiednio 37,5% i 41,7%) nastąpiła konwersja do anty-HBe do 192. tygodnia. Dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) z badania GS-US-174-0115 podsumowano w tabeli 9: Tabela 9: Ocena gęstości mineralnej kości na początku badania, w 72. tygodniu i 192. tygodniu

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 72. tydzień 72 192. tydzień
dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru
Średni (SD) wskaźnikZ-score BMD dla odcinkalędźwiowego kręgosłupaa -0,42(0,762) -0,26(0,806) -0,49(0,852) -0,23(0,893) -0,37(0,946) -0,44(0,920)
Średnia (SD) zmiana wskaźnikaZ-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa od początkubadaniaa nd. nd. -0,06(0,320) 0,10(0,378) 0,02(0,548) -0,10(0,543)

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 72. tydzień 72 192. tydzień
dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru PLB-dizoproksyl tenofowiru
Średni (SD) wskaźnikZ-score BMD dla całego kośćcaa -0,19(1,110) -0,23(0,859) -0,36(1,077) -0,12(0,916) -0,38(0,934) -0,42(0,942)
Średnia zmiana (SD)wskaźnikaZ-score BMD dla całego kośćca od początkubadaniaa nd. nd. -0,16(0,355) 0,09(0,349) -0,16(0,521) -0,19(0,504)
Zmniejszenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa o co najmniej6%b nd. nd. 1,9%(1 pacjent) 0% 3,8%(2 pacjentów) 3,7%(2 pacjentów)
Zmniejszenie BMD całegokośćca o co najmniej 6%b nd. nd. 0% 0% 0% 1,9%(1 pacjent)
Średnie procentowe zwiększenie BMD odcinka lędźwiowegokręgosłupa nd. nd. 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Średnie procentowe zwiększenieBMD całego kośćca nd. nd. 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
nd. = nie dotyczy a Wskaźniki Z-score BMD nie korygowane dla masy ciała i wzrostu b Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa w 72. tygodniu W badaniu GS-US-174-0144, 89 pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, w wieku od 2 do < 12 lat, z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B było leczonych dizoproksylem tenofowiru w dawce 6,5 mg/kg do maksymalnej dawki 245 mg (n = 60) lub placebo (n = 29) raz na dobę przez 48 tygodni. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni dizoproksylem tenofowiru, musieli mieć miano DNA HBV > 10 5 kopii/ml (~ 4,2 log 10 j.m./ml) i AIAT > 1,5 × górna granica normy (ULN) podczas skriningu. W 48. tygodniu, 77% (46/60) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 7% (2/29) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml). Sześćdziesiąt sześć procent (38/58) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru miało znormalizowaną aktywność AlAT w 48.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w porównaniu do 15% (4/27) w grupie otrzymującej placebo. Dwadzieścia pięć procent (14/56) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 24% (7/29) pacjentów w grupie otrzymującej placebo osiągnęło serokonwersję HBeAg w 48. tygodniu. Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była porównywalna u pacjentów uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych, 76% (38/50) pacjentów uprzednio nieleczonych oraz 80% (8/10) pacjentów otrzymujących wcześniej dizoproksyl tenofowiru osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 48. tygodniu. Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była również podobna u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg na początku badania, 77% (43/56) pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 75,0% (3/4) pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 48. tygodniu.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Dystrybucja genotypów HBV na początku badania była podobna dla grupy TDF i grupy placebo. Większość pacjentów była zarażona genotypami C (43,8%) albo D (41,6%), natomiast genotypy A i B występowały rzadziej z podobną częstością (po 6,7% każdy). Tylko u 1 pacjenta zrandomizowanego do grupy TDF występował genotyp E na początku badania. Ogólnie odpowiedź na leczenie tenofowirem dizoproksylu była podobna dla zakażeń genotypami A, B, C i E wirusa [75-100% pacjentów osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 48. tygodniu]. Odpowiedź wśród pacjentów zarażonych genotypem D była mniejsza (55%). Po co najmniej 48 tygodniach zaślepionego randomizowanego leczenia, każdy z pacjentów mógł przejść do otwartej próby leczenia dizoproksylem tenofowiru do 192. tygodnia. Po 48. tygodniu supresja wirusologiczna była utrzymana u osób otrzymujących dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie dizoproksyl tenofowiru w otwartej próbie (grupa TDF-TDF): 83,3% (50/60) pacjentów w grupie TDF-TDF uzyskało miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 192.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali placebo w okresie stosowania metody podwójnie ślepej próby, odsetek pacjentów z mianem DNA HBV < 400 kopii/ml gwałtownie się zwiększył po rozpoczęciu leczenia TDF w otwartej próbie (grupa PLB-TDF): 62,1% (18/29) pacjentów w grupie PLB-TDF uzyskało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 192. tygodniu. Odsetek pacjentów ze znormalizowaną aktywnością AlAT w 192. tygodniu w grupie TDF-TDF oraz PLB-TDF wyniósł odpowiednio 79,3% oraz 59,3% (na podstawie kryteriów laboratorium centralnego). U podobnego odsetka pacjentów w grupach TDF-TDF i PLB-TDF (odpowiednio 33,9% oraz 34,5%) nastąpiła serokonwersja HBeAg do końca 192. tygodnia. U żadnego uczestnika w żadnej z grup leczenia nie wystąpiła serokonwersja HBsAg w 192. tygodniu. Odsetek odpowiedzi na leczenie dizoproksylem tenofowiru w 192. tygodniu został utrzymany dla wszystkich genotypów A, B oraz C (80-100%) w grupie TDF-TDF. W 192.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu nadal obserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi na leczenie u uczestników z zakażeniem genotypem D (77%), jednakże wystąpiła u nich poprawa w porównaniu do wyników z 48. tygodnia (55%). Dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) z badania GS-US-174-0144 podsumowano w tabeli 10: Tabela 10: Ocena gęstości mineralnej kości na początku badania i w 48. oraz w 192. tygodniu

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 48. tydzień 192. tydzień
TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Średni (SD) wskaźnik Z-score BMD dla odcinkalędźwiowego kręgosłupa -0,08(1,044) -0,31(1,200) -0,09(1,056) -0,16(1,213) -0,20(1,032) -0,38(1,344)
Średnia (SD) zmiana wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowegokręgosłupa od początku badania nd. nd. -0,03(0,464) 0,23(0,409) -0,15(0,661) 0,21(0,812)
Średni (SD) wskaźnik Z-scoreBMD dla całego kośćca -0,46(1,113) -0,34(1,468) -0,57(0,978) -0,05(1,360) -0,56(1,082) -0,31(1,418)
Średnia zmiana (SD) wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca od początkubadania nd. nd. -0,18(0,514) 0,26(0,516) -0,18(1,020) 0,38(0,934)

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

Łączna częstość występowania ≥4% zmniejszenia BMD odcinka lędźwiowegokręgosłupa od początku badaniaa nd. nd. 18,3% 6,9% 18,3% 6,9%
Łączna częstość występowania ≥4% zmniejszenia BMDcałego kośćca od początku badaniaa nd. nd. 6,7% 0% 6,7% 0%
Średnie % zwiększenie BMD odcinkalędźwiowego kręgosłupa nd. nd. 3,9% 7,6% 19,2% 26,1%
Średnie %zwiększenie BMD całego kośćca nd. nd. 4,6% 8,7% 23,7% 27,7%

CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
nd. = nie dotyczy. a U żadnych dodatkowych pacjentów nie odnotowano zmniejszenia BMD ≥ 4% po 48. tygodniu. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Viread w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HIV i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dizoproksyl tenofowiru jest rozpuszczalnym w wodzie estrem, będącym prekursorem leku, w warunkach in vivo szybko ulegającym przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego. Tenofowir ulega przemianie wewnątrzkomórkowej do monofosforanu tenofowiru i do składnika czynnego – difosforanu tenofowiru. Wchłanianie Po podaniu doustnym dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV, dizoproksyl tenofowiru zostaje szybko wchłonięty i ulega przemianie do tenofowiru. Podawanie z posiłkiem wielokrotnych dawek dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV powodowało wystąpienie średnich (%CV, współczynnik zmienności – ang. coefficient of variation) wartości C max , AUC oraz C min tenofowiru odpowiednio 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml oraz 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Biodostępność tenofowiru z dizoproksylu tenofowiru po doustnym podaniu pacjentom na czczo wynosiła około 25%. Podanie dizoproksylu tenofowiru z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów podwyższyło biodostępność po podaniu doustnym, ze zwiększeniem wartości AUC tenofowiru o około 40% i wartości C max o około 14%. Po przyjęciu przez pacjentów będących po posiłku pierwszej dawki dizoproksylu tenofowiru, mediana C max w surowicy mieściła się w przedziale między 213 a 375 ng/ml. Jednakże podawanie dizoproksylu tenofowiru z lekkim posiłkiem nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym oszacowano na około 800 ml/kg. Po doustnym podaniu dizoproksylu tenofowiru, tenofowir przenika do większości tkanek, przy czym najwyższe stężenia występują w nerce, wątrobie i treści jelitowej (badania przedkliniczne).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił mniej niż 0,7 i 7,2%, zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto, w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane w warunkach in vivo, tenofowir w warunkach in vitro nie hamował metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2). Dizoproksyl tenofowiru w stężeniu 100 µmol/l nie oddziaływał na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano mały (6%), lecz statystycznie znaczący spadek metabolizmu substratu CYP1A1/2.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o te dane, nie wydaje się prawdopodobne wystąpienie znaczących klinicznie interakcji między dizoproksylem tenofowiru i produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450. Eliminacja Tenofowir jest przede wszystkim wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Całkowity klirens szacuje się na około 230 ml/h/kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy szacuje się na około 160 ml/h/kg (około 210 ml/min), co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. W badaniach ustalono, że drogą czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru jest wpływ do komórki kanalika bliższego nerki za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4, ang.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
multidrug resistant protein 4). Liniowość lub nieliniowość Parametry farmakokinetyczne tenofowiru były niezależne od dawki dizoproksylu tenofowiru w granicach 75 do 600 mg i na żadnym poziomie dawkowania nie wpływało na nie podawanie wielokrotne. Wiek Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat). Płeć Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet nie wskazują zasadniczych zależności od płci pacjenta. Pochodzenie etniczne Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki w różnych grupach etnicznych. Dzieci i młodzież HIV-1: farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat), zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥ 35 kg i u 23 zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat (patrz Tabela 11 poniżej).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na działanie tenofowiru, występujące u tych dzieci i młodzieży otrzymujących doustne dawki dobowe wynoszące 245 mg dizoproksylu tenofowiru lub 6,5 mg/kg masy ciała dizoproksylu tenofowiru do maksymalnej dawki 245 mg, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Tabela 11 : średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne tenofowiru według grup wiekowych dla dzieci i młodzieży
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka i postać 245 mg tabletka powlekana od 12 do < 18 lat (n = 8) 6,5 mg/kg granulatod 2 do < 12 lat (n = 23)
Cmax (μg/ml) 0,38 ± 0,13 0,24 ± 0,13
AUCtau (μg·h/ml) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: narażenie na tenofowir w stanie stacjonarnym u pacjentów z grupy młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących doustną dawkę dobową wynoszącą 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 otrzymujących raz na dobę dawki 6,5 mg/kg masy ciała do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Parametry farmakokinetyczne tenofowiru zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV, niezakażonym HBV z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, określonymi w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) u dorosłych (czynność prawidłowa – CrCl > 80 ml/min; lekkie zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na działanie tenofowiru (%CV) wzrosło z 2 185 (12%) ng·h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml i 15 985 (45%) ng·h/ml u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Zastosowano dane z modelowania farmakokinetycznego pojedynczej dawki u osób dorosłych niezakażonych HIV i niezakażonych HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia w celu ustalenia zaleceń dawkowania i przerw pomiędzy kolejnymi dawkami u osób dorosłych z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (patrz punkt 4.2). U pacjentów dorosłych z klirensem kreatyniny (CrCl) obliczonym od 30 do 49 ml/min, od 20 do 29 ml/min lub od 10 do 19 ml/min zaleca się dawki wynoszące odpowiednio 132 mg, 65 mg i 33 mg granulatu dizoproksylu tenofowiru raz na dobę. Mimo iż nie oczekuje się, aby dawki te dokładnie odtwarzały profil farmakokinetyczny tenofowiru u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, otrzymujących tenofowir dizoproksylu jako 245 mg tabletki powlekane, to uważa się, że odzwierciedlają one najlepszy stosunek korzyści do ryzyka dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U osób w końcowym stadium niewydolności nerek (ESRD, ang.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
end-stage renal disease) (CrCl < 10 ml/min) wymagających hemodializy przewiduje się, że podając tenofowir dizoproksylu w dawce 16,5 mg po zakończeniu hemodializy kumulacja ogólnoustrojowa tenofowiru ulega ograniczeniu do około podwójnej ekspozycji w porównaniu do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, otrzymujących tenofowir dizoproksylu jako 245 mg tabletki powlekane. To zalecenie dotyczące dawkowania równoważy potrzebę ograniczenia kumulacji z próbą utrzymania wystarczającego stężenia tenofowiru podczas przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami, podobnie jak w przypadku stężeń minimalnych obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, otrzymujących tenofowir dizoproksylu jako 245 mg tabletki powlekane. Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny < 10 ml/min ani pacjentów z ESRD leczonych dializą otrzewnową lub dializowanych w inny sposób.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Dorosłym pacjentom niezakażonym HIV, niezakażonym HBV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co świadczy o tym, że w ich przypadku nie jest konieczna modyfikacja dawki. Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng·h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng·h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng·h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin, podczas gdy w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną wynosił on około 10 godzin.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako osteomalacja (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadku guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna dizoproksyl tenofowiru i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku Viread, granulat, 33 mg/g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etyloceluloza (E462) Hydroksypropyloceluloza (E463) Mannitol (E421) Krzemionka (E551) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzona w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierająca 60 g granulatu i miarkę do dawkowania. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Viread 123 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 123 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 78 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Białe tabletki powlekane w kształcie trójkąta, o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie – oznaczeniem „150”.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Produkt Viread 123 mg tabletki powlekane w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała od 17 kg do mniej niż 22 kg, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu. Podejmując decyzję o leczeniu produktem Viread pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B Produkt Viread 123 mg tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do <12 lat, o masie ciała od 17 kg do mniej niż 22 kg: • z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Wskazania do stosowania
czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci, patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie HIV-1 i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Zalecana dawka w leczeniu zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, o masie ciała od 17 kg do < 22 kg, które są w stanie połykać tabletki powlekane, to jedna tabletka 123 mg przyjmowana raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych Viread 163 mg tabletki powlekane i Viread 204 mg tabletki powlekane odnośnie leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, o masie ciała odpowiednio od 22 kg do < 28 kg i od 28 kg do < 35 kg.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Produkt Viread jest również dostępny w postaci granulatu 33 mg/g do leczenia zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat, o masie ciała < 17 kg lub które nie są w stanie połykać tabletek powlekanych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Viread 33 mg/g granulat. Decyzję o leczeniu dzieci należy podejmować po starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci, w tym wartości informacji histologicznych z początku leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusa w przypadku kontynuowania leczenia w stosunku do ryzyka przedłużonego leczenia, w tym pojawienia się wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na leczenie i niepewności związanych z długotrwałym wpływem toksycznym na kości i nerki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem dzieci z wyrównaną czynnością wątroby w związku z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, i przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Czas trwania leczenia dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: – u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępach co najmniej 3-6 miesięcy) lub do czasu potwierdzenia serokonwersji HBs lub do czasu utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. – u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić co najmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Przerwanie leczenia można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej, (tj. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem regularnej kontroli aktywności AlAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia, w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ponowną ocenę w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Viread z posiłkiem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Viread i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Viread u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Viread, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania tabletek powlekanych Viread 123 mg pacjentom równocześnie zakażonym HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dizoproksylu tenofowiru u dzieci zakażonych HIV-1 ani u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki powlekane Viread 123 mg należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Przed rozpoczęciem leczenia dizoproksylem tenofowiru należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz poniżej Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B ). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Należy pouczyć pacjentów, że nie udowodniono, aby dizoproksyl tenofowiru zapobiegał przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych – Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. – Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. – Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny (patrz punkt 4.5) .
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Terapia obejmująca trzy nukleozydy lub nukleotydy Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i u pacjentów zakażonych HIV lub HBV zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności, co do długotrwałego wpływu toksycznego na kości i nerki. Ponadto nie można w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego. Z tego powodu zalecane jest podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na nerki Działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki były zgłaszane u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w badaniu klinicznym GS-US-104-0352 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia dizoproksylem tenofowiru zaleca się ocenę czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) i również jej monitorowanie po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Postępowanie związane z nerkami Jeżeli u któregokolwiek dziecka otrzymującego dizoproksyl tenofowiru potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia dizoproksylem tenofowiru. Przerwanie leczenia dizoproksylem tenofowiru należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Równoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego Należy unikać podawania dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania dizoproksylu tenofowiru i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli dizoproksyl tenofowiru podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i wzmocnionego inhibitora proteazy.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie przeprowadzano badań klinicznych nad dizoproksylem tenofowiru z udziałem pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, znany produkt leczniczy o działaniu nefrotoksycznym). Te nerkowe białka nośnikowe mogą warunkować wydzielanie kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru oraz cydofowiru przez nerki. Dlatego też farmakokinetyka tych produktów leczniczych wydalanych za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4, mogłaby ulec zmianie, gdyby były one podawane równocześnie. O ile nie jest to wyraźnie konieczne, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, jednak jeśli nie można tego uniknąć, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać leczenia dizoproksylem tenofowiru u dzieci z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek w czasie leczenia dizoproksylem tenofowiru. Wpływ na kości Viread może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z dizoproksylem tenofowiru zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niepewny (patrz punkt 5.1). W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Schorzenia wątroby Tenofowir i dizoproksyl tenofowiru nie są metabolizowane przez enzymy wątrobowe. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u niezakażonych HIV dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaostrzenia zapalenia wątroby Zaostrzenia podczas leczenia: samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8). U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej narażeni na dekompensację czynności wątroby w wyniku zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenia po przerwaniu leczenia : gwałtowne zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia występujące po leczeniu są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków, jak się wydaje, samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego zaostrzenia, w tym przypadki kończące się zgonem. Czynność wątroby należy okresowo monitorować, zarówno klinicznie, jak i laboratoryjnie, przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. W odpowiednich przypadkach może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie ciężkie, a czasami prowadzące do zgonu, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. Równoczesne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B: ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV dizoproksyl tenofowiru należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem, patrz powyżej Zaostrzenia zapalenia wątroby . Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i dizoproksylu tenofowiru podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem), szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/welpataswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir równocześnie z dizoproksylem tenofowiru i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Substancje pomocnicze Tabletki powlekane Viread 123 mg zawierają laktozę jednowodną. Ten lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Viread nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje
cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania dizoproksylu tenofowiru równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, iż takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie podczas jego równoczesnego podawania z dizoproksylem tenofowiru. Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między dizoproksylem tenofowiru a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje
Tabela 1: interakcje między dizoproksylem tenofowiru a innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir Atazanawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) AUC: ↓ 25% Zwiększone narażenie na tenofowir
Cmax: ↓ 28% może nasilać działania niepożądane
Cmin: ↓ 26% związane z tenofowirem, w tym
Tenofowir: zaburzenia czynności nerek. Należy
AUC: ↑ 37% ściśle monitorować czynność nerek
Cmax: ↑ 34% (patrz punkt 4.4).
Cmin: ↑ 29%
Lopinawir, rytonawir Lopinawir, rytonawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.) Brak znaczącego wpływu na Zwiększone narażenie na tenofowir
parametry farmakokinetyczne może nasilać działania niepożądane
lopinawiru i rytonawiru. związane z tenofowirem, w tym
Tenofowir: zaburzenia czynności nerek. Należy
AUC: ↑ 32% ściśle monitorować czynność nerek
Cmax: ↔ (patrz punkt 4.4).
Cmin: ↑ 51%
Darunawir, rytonawir Darunawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(300 mg 2 × d., 100 mg 2 x d.) Brak znaczącego wpływu na Zwiększone narażenie na tenofowir
parametry farmakokinetyczne może nasilać działania niepożądane
darunawiru i rytonawiru. związane z tenofowirem, w tym
Tenofowir: zaburzenia czynności nerek. Należy
AUC: ↑ 22% ściśle monitorować czynność nerek
Cmin: ↑ 37% (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynęo 40-60%. Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbylimfocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczasbadań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Adefowir dipiwoksylu AUC: ↔Cmax: ↔ Dizoproksyl tenofowiru nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) +atazanawir, rytonawir(300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)1 Ledipaswir: AUC: ↑ 96%Cmax: ↑ 68%Cmin: ↑ 118%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63%Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 47%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + darunawir, rytonawir(800 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)1 Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↓ 27%Cmax: ↓ 37%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 64%Cmin: ↑ 59% Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, ledipaswiru/sofosbuwirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.,245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↓ 34%Cmax: ↓ 34%Cmin: ↓ 34%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 98%Cmax: ↑ 79%Cmin: ↑ 163% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 x d., 25 mg 1 x d.,245 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Ledipaswir, sofosbuwir(90 mg 1 × d., 400 mg 1 × d.)+ dolutegrawir (50 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(200 mg 1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072 AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Dolutegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 65%Cmax: ↑ 61%Cmin: ↑ 115% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42%Welpataswir: AUC: ↑ 142%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 301%Atazanawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39%Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 39% Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↓ 24%Cmin: ↔Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 52% Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + lopinawir, rytonawir (800 mg 1 × d., 200 mg 1 × d.) + emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↓ 29%Cmax: ↓ 41%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: ↑ 63%Lopinawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 42%Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiruw osoczu wskutek równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswirui lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ raltegrawir (400 mg 2 × d.)+ emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Raltegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 46%Cmin: ↑ 70% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru (600 mg 1 × d., 200 mg1 × d., 245 mg 1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↑ 38%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↓ 53%Cmax: ↓ 47%Cmin: ↓ 57%Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 81%Cmax: ↑ 77%Cmin: ↑ 121% Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane.

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)+ emtrycytabina, rylpiwiryna, dizoproksyl tenofowiru (200 mg 1 × d., 25 mg 1 × d., 245 mg1 × d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir/welpataswir/ woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg 1 x d.)3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: nd.GS-3310072: AUC: ↔Cmax:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300%Darunawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34%Rytonawir: AUC: ↑ 45%Cmax: ↑ 60%Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru, sofosbuwiru/welpataswiru/woksylapr ewiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek.Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/woks ylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg) Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
Sofosbuwir(400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, dizoproksyl tenofowiru(600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.,245 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↓ 19%GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↓ 23%Efawirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 25%Cmin: ↔ Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Interakcje
1 Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. 2. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 3. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Podczas równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Dizoproksyl tenofowiru należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane na podstawie dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że dizoproksyl tenofowiru wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie dizoproksylu tenofowiru w okresie ciąży, jeśli to konieczne. W piśmiennictwie wykazano, że ekspozycja na dizoproksyl tenofowiru w trzecim trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na dziecko, jeśli dizoproksyl tenofowiru jest podawany matkom jako uzupełnienie immunoglobuliny przeciwko HBV i szczepionki przeciwko HBV podawanych noworodkom. W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych łącznie 327 kobiet w ciąży z przewlekłym zakażeniem HBV otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (245 mg) raz na dobę od 28.- 32.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tygodnia ciąży do upływu 1-2 miesięcy po porodzie; kobiety i ich dzieci były objęte obserwacją przez okres do 12 miesięcy po porodzie. W zebranych danych nie pojawił się żaden sygnał bezpieczeństwa. Karmienie piersią Zasadniczo, w przypadku zastosowania u noworodka odpowiedniego postępowania zapobiegającego zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B podczas porodu, matka z wirusowym zapaleniem wątroby typu B może karmić piersią swoje dziecko. Tenofowir przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych stężeniach, a ekspozycję dzieci poprzez karmienie piersią uznaje się za znikomą. Chociaż dane długoterminowe są ograniczone, u niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, a matki z zakażeniem HBV stosujące dizoproksyl tenofowiru mogą karmić piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by matki zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu dizoproksylu tenofowiru na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu dizoproksylu tenofowiru na płodność.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: u pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Viread zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). HIV-1: można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia dizoproksylem tenofowiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Wirusowe zapalenie wątroby typu B: można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów w następstwie leczenia dizoproksylem tenofowiru wystąpią działania niepożądane, z których większość jest lekka. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym dizoproksylu tenofowiru były nudności (5,4%). Gwałtowne zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów podczas leczenia, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru oparta jest na danych o bezpieczeństwie, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Badania kliniczne HIV-1: Ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań z udziałem 653 uprzednio leczonych dorosłych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie dizoproksyl tenofowiru (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych dorosłych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii z zastosowaniem 245 mg dizoproksylu tenofowiru (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, w których 641 dorosłym pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby podawano przez 48 tygodnie leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg na dobę (n = 426) lub adefowirem dipiwoksylu w dawce 10 mg na dobę (n = 215).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane podczas ciągłego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa dizoproksylu tenofowiru. Po początkowym pogorszeniu się czynności nerek o około -4,9 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub -3,9 ml/min/1,73 m 2 (według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD, ang. modification of diet in renal disease]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, tempo rocznego pogorszenia się czynności nerek od rozpoczęcia badania, zgłoszone u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru wynosiło -1,41 ml/min na rok (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) i -0,74 ml/min/1,73 m 2 na rok (według wzoru MDRD). Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa dizoproksylu tenofowiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i czynną grupą kontrolną (GS-US-174-0108), w którym dorośli pacjenci byli leczeni dizoproksylem tenofowiru (n = 45) lub emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (n = 45) albo entekawirem (n = 22) przez 48 tygodni.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
W grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru 7% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego; u 9% pacjentów wystąpiło potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl do 48. tygodnia; nie było statystycznie znaczących różnic pomiędzy połączonymi grupami otrzymującymi tenofowir a grupą leczoną entekawirem. Po 168 tygodniach u 16% (7/45) pacjentów z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru, 4% (2/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 14% (3/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem wystąpił brak tolerancji. Trzynaście procent (6/45) pacjentów z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru, 13% (6/45) pacjentów z grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 9% (2/22) pacjentów z grupy leczonej entekawirem miało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
W 168. tygodniu w tej populacji pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby częstość zgonów wynosiła 13% (6/45) w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru, 11% (5/45) w grupie leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 14% (3/22) w grupie leczonej entekawirem. Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego wynosiła 18% (8/45) w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru, 7% (3/45) w grupie leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru oraz 9% (2/22) w grupie leczonej entekawirem. Osoby z wysokim wynikiem oceny w skali CPT na początku badania były bardziej narażone na ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.4). Pacjenci z opornym na lamiwudynę przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B: nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru w randomizowanym, przeprowadzanym z podwójnie ślepą próbą badaniu (GS-US-174-0121), w którym 280 pacjentów z opornością na lamiwudynę otrzymywało leczenie dizoproksylem tenofowiru (n = 141) lub emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (n = 139) przez 240 tygodni.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy), zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) lub rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z dizoproksylem tenofowiru oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
bardzo często: hipofosfatemia1
niezbyt często: hipokaliemia1
rzadko: kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego:
bardzo często: zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
bardzo często: biegunka, wymioty, nudności
często: wzdęcia
niezbyt często: zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
często: zwiększona aktywność aminotransferaz
rzadko: stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
bardzo często: wysypka
rzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
często: zmniejszona gęstość mineralna kości3
niezbyt często: rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
rzadko: osteomalacja (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się do złamań)1, 2, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki(w tym zespół Fanconi’ego)
rzadko: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalikównerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)2, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
bardzo często: astenia

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
1 To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 2. To działanie niepożądane zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu dizoproksylu tenofowiru, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). 3. Częstość występowania tego działania niepożądanego została oszacowana na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z różnych badań klinicznych, w których ocenianio stosowanie TDF u pacjentów zakażonych HBV. Patrz także punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: Zaburzenia czynności nerek Ponieważ produkt Viread może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem zaburzenia czynności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. HIV-1: Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wirusowe zapalenie wątroby typu B: Zaostrzenia zapalenia wątroby podczas leczenia W badaniach z udziałem pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami obserwowane podczas leczenia zwiększenie aktywności AlAT > 10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i > 2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni; zwiększenie to ustępowało wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane ze zmniejszeniem miana wirusa ≥ 2 log 10 kopii/ml, poprzedzającym lub następującym równocześnie ze zwiększeniem aktywności AlAT. Podczas leczenia zalecane jest okresowe monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych HBV, po przerwaniu leczenia zakażenia HBV występowały dowody klinicznego i laboratoryjnego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież HIV-1 Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do < 18 lat), zakażonych HIV-1, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru (n = 93) lub placebo/czynną substancję porównawczą (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych dizoproksylem tenofowiru były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru u dorosłych (patrz punkty 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenia BMD. U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo. U zakażonych HIV-1 dzieci wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które zmieniły lek na dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u osób, które nadal otrzymywały leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniu GS-US-104-0352 8 spośród 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) narażonych na dizoproksyl tenofowiru (mediana okresu narażenia na dizoproksyl tenofowiru wynosiła 331 tygodni) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. Siedmiu pacjentów miało szacowaną szybkość przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 pc. Spośród nich, u 3 pacjentów wystąpiło klinicznie znaczące zmniejszenie szacowanego GFR, który uległ poprawie po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Ocena działań niepożądanych jest oparta na randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0115) z udziałem 106 pacjentów z grupy młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie i randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0144) z udziałem 89 pacjentów (w wieku od 2 do < 12 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru (n = 60) lub placebo (n = 29) przez 48 tygodni.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych dizoproksylem tenofowiru były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru u dorosłych (patrz punkty 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U zakażonych HBV dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat obserwowano zmniejszenia BMD. Wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stosowanie dizoproksylu tenofowiru nie jest zalecane u dzieci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po przerwaniu leczenia dizoproksylem tenofowiru wystąpiły dowiedzione klinicznie i laboratoryjnie objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Postępowanie Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna : leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF07. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest solą kwasu fumarowego prekursora leku dizoproksylu tenofowiru. Dizoproksyl tenofowiru jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Wyniki testów in vitro pokazały, że tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. Dane dotyczące HIV Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro: stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC 50 ) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV-1 IIIB wynosi 1-6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych, a EC 50 dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w PBMC – wynosi 1,1 µmol/l. W pierwotnych monocytach (makrofagach) tenofowir działa również na podtypy A, C, D, E, F, G oraz O HIV-1 oraz na HIV BaL .
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W warunkach in vitro tenofowir działa na HIV-2, przy EC 50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4. Oporność: w warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania) wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są szczepami z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwości na tenofowir. Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały działanie przeciwko HIV 245 mg dizoproksylu tenofowiru na szczepy HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe. Wyniki wskazują, że pacjenci, u których HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
thymidine-analogue associated mutations) , w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazali obniżoną odpowiedź na terapię dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie dizoproksylu tenofowiru u uprzednio leczonych i dotychczas nieleczonych osób dorosłych zakażonych HIV-1 wykazano odpowiednio podczas 48-tygodniowych i 144-tygodniowych badań. W badaniu GS-99-907, 550 uprzednio leczonym dorosłym pacjentom podawano przez 24 tygodnie placebo lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Średnie początkowe miano komórek CD4 wynosiło 427 komórek/mm 3 , średnie początkowe miano RNA HIV-1 w surowicy wynosiło 3,4 log 10 kopii/ml (u 78% pacjentów miano wirusa wynosiło < 5 000 kopii/ml), zaś średnia długość poprzednio prowadzonego leczenia HIV wynosiła 5,4 roku.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowa analiza genotypowa szczepów HIV wyizolowanych od 253 pacjentów ujawniła, że u 94% pacjentów występowały mutacje opornościowe HIV-1 mające związek z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, u 58% – mutacje mające związek z inhibitorami proteazy, zaś u 48% – mutacje związane z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. W 24. tygodniu średnia ważona w czasie zmiana w stosunku do wartości początkowej log 10 poziomów RNA HIV-1 w surowicy (DAVG 24 ) wyniosła -0,03 log 10 kopii/ml oraz -0,61 log 10 kopii/ml u osób otrzymujących odpowiednio placebo i 245 mg dizoproksylu tenofowiru (p < 0,0001). Statystycznie znaczącą różnicę na korzyść dizoproksylu tenofowiru w dawce 245 mg, obserwowano dla średniej ważonej w czasie zmiany w stosunku do wartości początkowych miana komórek CD4 w 24. tygodniu (DAVG 24 ) (+13 komórek/mm 3 dla 245 mg dizoproksylu tenofowiru w porównaniu do -11 komórek/mm 3 dla placebo, wartość p = 0,0008).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź przeciwwirusowa na dizoproksyl tenofowiru utrzymywała się przez 48 tygodni (DAVG 48 wynosiła -0,57 log 10 kopii/ml, udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 lub 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 41% i 18%). Podczas pierwszych 48 tygodni u ośmiu (2%) spośród pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg rozwinęła się mutacja K65R. W obejmującej 144 tygodni fazie badania GS-99-903 prowadzonego z podwójnie ślepą próbą i z zastosowaniem leku standardowego, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dizoproksylu tenofowiru w dawce 245 mg w porównaniu do stawudyny, podczas stosowania w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Średnie początkowe miano komórek CD4 wynosiło 279 komórek/mm 3 , średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,91 log 10 kopii/ml, 19% pacjentów miało objawowe zakażenie HIV-1, zaś 18% miało AIDS.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów pogrupowano według wartości początkowych miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4. Czterdzieści trzy procent pacjentów miało początkowe miana wirusa > 100 000 kopii/ml, zaś u 39% liczba komórek CD4 wynosiła < 200 komórek/ml. Analiza celowości leczenia wykazała (brakujące dane i zmiana terapii przeciwretrowirusowej (ART, ang. antiretroviral therapy) były traktowane jako niepowodzenie terapii), że w 48. tygodniu leczenia udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml i 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 80% i 76% w grupie otrzymującej 245 mg dizoproksylu tenofowiru w porównaniu do 84% i 80% w grupie leczonej stawudyną. W 144. tygodniu leczenia udział pacjentów z RNA HIV-1 poniżej 400 kopii/ml oraz 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 71% i 68% w grupie otrzymującej 245 mg dizoproksylu tenofowiru w porównaniu do 64% i 63% w grupie leczonej stawudyną. W 48.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu leczenia średnia zmiana w stosunku do wartości początkowych miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4 była zbliżona w obu leczonych grupach (-3,09 oraz -3,09 log 10 kopii/ml; +169 oraz 167 komórek/mm 3 , odpowiednio w grupach otrzymujących 245 mg dizoproksylu tenofowiru oraz stawudynę). W 144. tygodniu leczenia, średnie zmiany w stosunku do wartości początkowych nadal były zbliżone w obu leczonych grupach (-3,07 i -3,03 log 10 kopii/ml; +263 i +283 komórek/mm 3 , odpowiednio w grupach otrzymujących 245 mg dizoproksylu tenofowiru oraz stawudynę). Niezależnie od początkowego miana RNA HIV-1 oraz komórek CD4 obserwowano zgodną odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg. Mutacja K65R pojawiła się u nieco wyższego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie kontrolnej (2,7% w porównaniu do 0,7%). We wszystkich przypadkach oporność na efawirenz lub lamiwudynę poprzedzała rozwój K65R lub występowała równocześnie.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie przyjmującej 245 mg dizoproksylu tenofowiru ośmiu pacjentów było zakażonych HIV z ekspresją mutacji K65R, z czego siedem przypadków mutacji pojawiło się w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia zaś ostatni przypadek w 96. tygodniu. Aż do 144. tygodnia nie zaobserwowano kolejnych przypadków rozwinięcia się mutacji K65R. U jednego pacjenta z grupy leczonej tenofowirem dizoproksylu rozwinęła się w wirusie substytucja K70E. Zarówno analizy genotypowe, jak i fenotypowe nie wskazywały na inne drogi powstawania oporności na tenofowir. Dane dotyczące HBV Działanie przeciwwirusowe przeciw HBV w warunkach in vitro: działanie przeciwwirusowe tenofowiru przeciw HBV w warunkach in vitro było oceniane w linii komórek HepG2 2.2.15. Wartości EC 50 dla tenofowiru wyniosły 0,14 do 1,5 µmol/l przy wartościach CC 50 (50% stężenia cytotoksyczności) > 100 µmol/l.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność: nie zidentyfikowano mutacji HBV związanych z opornością na dizoproksyl tenofowiru (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania). W badaniach komórkowych szczepy HBV z ekspresją mutacji rtV173L, rtL180M oraz rtM204I/V związanych z opornością na lamiwudynę i telbiwudynę wykazały wrażliwość na tenofowir od 0,7- do 3,4-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Szczepy HBV z ekspresją mutacji rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V oraz rtM250V związanych z opornością na entekawir wykazały wrażliwość na tenofowir od 0,6- do 6,9-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Szczepy HBV z ekspresją mutacji opornościowych rtA181V oraz rtN236T związanych z adefowirem wykazały wrażliwość na tenofowir od 2,9- do 10-krotnie większą niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”. Wirusy z mutacją rtA181T pozostawały wrażliwe na tenofowir przy wartościach EC 50 1,5-krotnie większych niż w przypadku wirusa typu „dzikiego”.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Wykaz korzyści ze stosowania dizoproksylu tenofowiru w wyrównanej i niewyrównanej chorobie jest oparty na odpowiedzi wirusologicznej, biochemicznej oraz serologicznej u pacjentów dorosłych, z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Wśród leczonych pacjentów byli pacjenci dotychczas nieleczeni, uprzednio leczeni lamiwudyną, uprzednio leczeni adefowirem dipiwoksylu oraz pacjenci z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu na początku badania. Wykazano również korzyści w oparciu o odpowiedzi histologiczne u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Doświadczenie u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu (badania GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103) Wyniki uzyskane u ciągu 48 tygodni z dwóch randomizowanych badań fazy 3 z podwójnie ślepą próbą, porównujących dizoproksyl tenofowiru z adefowirem dipiwoksylu u dorosłych pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby są przedstawione w Tabeli 3 poniżej.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie GS-US-174-0103 było przeprowadzone u 266 (randomizowanych i leczonych) pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, a badanie GS-US-174-0102 było przeprowadzone u 375 (randomizowanych i leczonych) pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAb. W obu tych badaniach dizoproksyl tenofowiru znacząco przewyższał adefowir dipiwoksylu odnośnie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności – odpowiedzi całkowitej (zdefiniowanej jako miano DNA HBV < 400 kopii/ml i poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella). Leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg było również związane ze znacząco większym odsetkiem pacjentów z mianem DNA HBV < 400 kopii/ml niż w przypadku leczenia adefowirem dipiwoksylu w dawce 10 mg.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba rodzaje leczenia prowadziły do podobnych wyników względem odpowiedzi histologicznej (zdefiniowanej jako poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella) w 48. tygodniu (patrz Tabela 3 poniżej). W badaniu GS-US-174-0103 znacząco większy odsetek pacjentów w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru niż w grupie leczonej adefowirem dipiwoksylu miał znormalizowaną aktywność AlAT i osiągnął zanik HBsAg w 48. tygodniu (patrz Tabela 3 poniżej). Tabela 3: parametry skuteczności u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby i ujemnym HBeAg oraz dodatnim HBeAg w 48. tygodniu

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg) Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Parametr Dizoproksyl tenofowiru 245 mgn = 250 Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 125 Dizoproksyl tenofowiru 245 mgn = 176 Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 90
Odpowiedź całkowita (%)a 71* 49 67* 12

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg) Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Parametr Dizoproksyl tenofowiru 245 mgn = 250 Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 125 Dizoproksyl tenofowiru 245 mgn = 176 Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 90
Histologia Odpowiedź histologiczna (%)b 72 69 74 68
Mediana zmniejszenia miana DNA HBV odwartości początkowejc (log10 kopii/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml) 93* 63 76* 13
AIAT (%)Znormalizowana aktywność AlATd 76 77 68* 54
Serologia (%) HBeAg zanik/serokonwersja nd. nd. 22/21 18/18
HBsAgzanik/serokonwersja 0/0 0/0 3*/1 0/0

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* wartość p versus adefowir dipiwoksylu < 0,05. a Odpowiedź całkowita zdefiniowana jako miano DNA HBV < 400 kopii/ml oraz poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. b Poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. c Mediana zmiany od wartości początkowej DNA HBV odzwierciedla jedynie różnicę między początkowym mianem DNA HBV a granicą wykrywalności testu (LOD, ang. limit of detection). d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT ponad górną granicą normy. nd. = nie dotyczy. Dizoproksyl tenofowiru był związany ze znacząco większym odsetkiem pacjentów z niewykrywalnym mianem DNA HBV (< 169 kopii/ml [< 29 j.m./ml]; granica oznaczenia ilościowego badania Roche Cobas Taqman HBV) w porównaniu z adefowirem dipiwoksylu (badanie GS-US-174-0102; 91%, 56% oraz badanie GS-US-174-0103; 69%, 9%), odpowiednio.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była porównywalna u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami (n = 51) oraz nieleczonych uprzednio nukleozydami (n = 375), pacjentów z prawidłową początkową aktywnością AlAT (n = 21) i nieprawidłową początkową aktywnością AlAT (n = 405) po połączeniu badań GS-US-174-0102 oraz GS-US-174-0103. Czterdziestu dziewięciu z 51 pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami było wcześniej leczonych lamiwudyną. Siedemdziesiąt trzy procent pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 69% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami osiągnęło odpowiedź całkowitą na leczenie; 90% pacjentów leczonych uprzednio nukleozydami i 88% pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami osiągnęło supresję miana DNA HBV < 400 kopii/ml. Wszyscy pacjenci z prawidłową początkową aktywnością AlAT i 88% pacjentów z nieprawidłową początkową aktywnością AlAT osiągnęli supresję miana DNA HBV < 400 kopii/ml.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Doświadczenie dłuższe niż 48 tygodni w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 po trwającym 48 tygodni okresie leczenia, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (245 mg dizoproksylu tenofowiru lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu), bez przerywania leczenia pacjentom zmieniono lek na dizoproksyl tenofowiru w fazie otwartej próby. W badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 odpowiednio 77% i 61% pacjentów kontynuowało badanie do 384. tygodnia. W 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu supresja wirusologiczna, odpowiedź biochemiczna i serologiczna były utrzymane kontynuowanym leczeniem dizoproksylem tenofowiru (patrz Tabele 4 i 5 poniżej). Tabela 4: parametry skuteczności u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg w 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu leczenia metodą otwartej próby

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg)
Parametra Dizoproksyl tenofowiru 245 mg n = 250 Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na 245 mg dizoproksyl tenofowirun = 125
Tydzień 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
AIAT (%)Znormalizowana aktywność AlATd 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69
Serologia (%)HBeAg zanik/serokonwersja nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd. nd.
HBsAgzanik/serokonwersja 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W oparciu o algorytm oceny długofalowej (analiza LTE, ang. long term evaluation) – liczba pacjentów, którzy przerwali badanie w dowolnym czasie przed 384. tygodniem z powodu punktu końcowego zdefiniowanego w protokole, jak również liczba pacjentów, którzy ukończyli 384-tygodniowe leczenie, są ujęte w mianowniku. b 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. c 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT ponad górną granicą normy. e 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. g 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. h 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. i 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. j 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
k U jednego pacjenta z tej grupy ujemny wynik oznaczenia HBsAg stwierdzono po raz pierwszy podczas wizyty w 240. tygodniu i utrzymywał się on podczas trwania badania aż do zakończenia poboru danych. Jednak utrata HBsAg u tego pacjenta została ostatecznie potwierdzona podczas kolejnej wizyty. l 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. m 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. n Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, z wyłączeniem danych uzyskanych po dodaniu emtrycytabiny do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-TDF).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
o 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. p 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. nd. = nie dotyczy. Tabela 5: parametry skuteczności u pacjentów z wyrównana czynnością wątroby, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tygodniu leczenia metodą otwartej próby

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Parametra Dizoproksyl tenofowiru 245 mg n = 176 Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na 245 mg dizoproksyl tenofowirun = 90
Tydzień 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61
AIAT (%)Znormalizowana aktywność AlATd 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56
Serologia (%)HBeAg zanik/serokonwersja 26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24
HBsAgzanik/serokonwersja 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a W oparciu o algorytm oceny długofalowej (analiza LTE, ang. long term evaluation) – liczba pacjentów, którzy przerwali badanie w dowolnym czasie przed 384. tygodniem z powodu punktu końcowego zdefiniowanego w protokole, jak również liczba pacjentów, którzy ukończyli 384-tygodniowe leczenie, są ujęte w mianowniku. b 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. c 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. d Populacja wykorzystana do analizy znormalizowanej aktywności AlAT obejmowała wyłącznie pacjentów z początkową aktywnością AlAT ponad górną granicą normy. e 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
f 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 96 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. g Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, w tym dane uzyskane po dodaniu emtrycytabiny do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-ITT). h 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. i 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 144 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. j 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
k 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 192 tygodnie leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. l Przedstawione liczby to łączny odsetek uzyskany na podstawie analizy Kaplana-Meiera, z wyjątkiem danych uzyskanych po dodaniu emtrycytabiny do leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby (KM-TDF). m 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. n 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 240 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. o 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
p 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie 336 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. Zestawienia wyników biopsji wątroby na początku i w 240. tygodniu badania były dostępne u 331 z 489 pacjentów, którzy w 240. tygodniu pozostali w badaniach GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 (patrz Tabela 6 poniżej). U dziewięćdziesięciu pięciu procent (225/237) pacjentów bez początkowej marskości wątroby i u 99% (93/94) pacjentów z początkową marskością wątroby nie doszło do zmian lub wystąpiła poprawa obrazu zwłóknienia (obraz zwłóknienia w skali Ishaka). Spośród 94 pacjentów z początkową marskością wątroby (obraz zwłóknienia 5 – 6 punktów w skali Ishaka), u 26% (24) nie doszło do zmiany obrazu zwłóknienia w skali Ishaka, a u 72% (68) w 240. tygodniu nastąpiło cofnięcie się marskości o co najmniej 2 punkty w skali Ishaka.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 6: odpowiedź histologiczna (%) u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg w 240. tygodniu w porównaniu do wartości początkowych

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0102(HBeAg ujemne) Badanie 174-0103(HBeAg dodatnie)
Dizoproksyl tenofowiru 245 mg n=250c Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na 245 mg dizoproksyl tenofowirun=125d Dizoproksyl tenofowiru 245 mg n=176c Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na 245 mg dizoproksyl tenofowirun=90d
Odpowiedź histologicznaa,b (%) 88[130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Populacja wykorzystana do analizy histologii obejmowała wyłącznie pacjentów z dostępnymi wynikami biopsji wątroby (brak = wykluczenie) w 240. tygodniu. Wykluczono odpowiedź po dodaniu emtrycytabiny (łącznie 17 pacjentów w obu badaniach). b Poprawa o przynajmniej 2 punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. c 48 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie do 192 tygodni leczenia z zastosowaniem metody otwartej próby. d 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie do 192 tygodni leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody otwartej próby. Doświadczenie u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV uprzednio leczonych lamiwudyną W randomizowanym, 48-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą 245 mg dizoproksylu tenofowiru z udziałem dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, uprzednio leczonych lamiwudyną (badanie ACTG 5127), średnie miana DNA HBV w surowicy u pacjentów przydzielonych losowo do grupy tenofowiru wynosiły początkowo 9,45 log 10 kopii/ml (n = 27).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg było związane u pacjentów, w przypadku których dostępne były dane z 48 tygodni, ze średnią zmianą miana DNA HBV w surowicy wynoszącą -5,74 log 10 kopii/ml (n = 18) od wartości początkowej. Poza tym 61% pacjentów miało prawidłową aktywność AlAT w 48. tygodniu. Doświadczenie u pacjentów z utrzymującą się replikacją wirusa (badanie GS-US-174-0106) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 245 mg dizoproksylu tenofowiru lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru i 200 mg emtrycytabiny określano w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie GS-US-174-0106) u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłą wiremią (miano DNA HBV ≥ 1 000 kopii/ml) podczas przyjmowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu przez ponad 24 tygodni.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na początku badania 57% pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru versus 60% pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru było wcześniej leczonych lamiwudyną. Ogólnie w 24. tygodniu leczenie dizoproksylem tenofowiru spowodowało miano DNA HBV < 400 kopii/ml (< 69 j.m./ml) u 66% (35/53) pacjentów versus u 69% (36/52) pacjentów leczonych emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (p = 0,672). Dodatkowo niewykrywalne miano DNA HBV (< 169 kopii/ml [< 29 j.m./ml]; granica oznaczenia ilościowego badania Roche Cobas TaqMan HBV) stwierdzono u 55% (29/53) pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru versus u 60% (31/52) pacjentów leczonych emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru (p = 0,504). Porównania między badanymi grupami przekraczające okres 24 tygodni są trudne do zinterpretowania, ponieważ badacze mieli możliwość wzmocnienia leczenia metodą otwartej próby na emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwają długookresowe badania w celu oceny stosunku korzyści do ryzyka terapii podwójnej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru u pacjentów tylko z zakażeniem HBV. Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby po 48 tygodniach (badanie GS-US-174-0108) Badanie GS-US-174-0108 to randomizowane, podwójnie zaślepione, z czynną kontrolą badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dizoproksylu tenofowiru (n = 45), emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru (n = 45) lub entekawiru (n = 22) u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. W grupie badanej leczonej dizoproksylem tenofowiru, początkowa średnia wartość CPT wynosiła 7,2, średnie miano DNA HBV wynosiło 5,8 log 10 kopii/ml, a średnia aktywność AlAT w surowicy wynosiła 61 j./ml. Czterdzieści dwa procent (19/45) pacjentów było wcześniej przez co najmniej 6 miesięcy leczonych lamiwudyną, 20% (9/45) było uprzednio leczonych adefowirem dipiwoksylu, a 9 z 45 pacjentów (20%) miało na początku badania mutacje związane z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wspólnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi bezpieczeństwa było przerwanie leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego oraz potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy do ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dl. Wśród pacjentów z wartością CPT ≤ 9, 74% (29/39) z grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru i 94% (33/35) z grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru osiągnęło DNA HBV < 400 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia. Ogólnie, dane pochodzące z tego badania są zbyt ograniczone, by móc wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski odnośnie porównania emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru versus dizoproksyl tenofowiru (patrz poniższa Tabela 7). Tabela 7: parametry bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby w 48. tygodniu

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 174-0108
Parametr Dizoproksyl tenofowiru 245 mg(n=45) Emtrycytabina 200 mg, dizoproksyltenofowiru 245 mg(n=45) Entekawir(0,5 mg lub 1 mg)n = 22
Brak tolerancji (całkowite przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu AE wynikającegoz leczenia)n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
Potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyninyw surowicy do ≥ 0,5 mg/dl w porównaniu do wartości początkowej lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dln (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
DNA HBV n (%)<400 kopii/mln (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
AIAT n (%)prawidłowa aktywność AIAT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
zmniejszenie wartości CPT o ≥2 punkty w porównaniu do wartości początkowejn (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
Średnia zmiana wartościCPT w porównaniu dowartości początkowej -0,8 -0,9 -1,3
Średnia zmiana wartości MELD w porównaniu dowartości początkowej -1,8 -2,3 -2,6

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a wartość p w porównaniu grup otrzymujących leczenie skojarzone zawierające tenofowir versus grupa leczona entekawirem = 0,622, a wartość p w porównaniu grup otrzymujących leczenie skojarzone zawierające tenofowir versus grupa leczona entekawirem = 1,000, Doświadczenie dłuższe niż 48 tygodni w badaniu GS-US-174-0108 Według analizy traktującej każdego pacjenta, który nie ukończył badania lub zmienił lek, jako niepowodzenie terapii, 50% (21/42) pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru, 76% (28/37) pacjentów otrzymujących emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru oraz 52% (11/21) pacjentów otrzymujących entekawir osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 168. tygodniu. Doświadczenie u pacjentów z opornym na lamiwudynę HBV po 240 tygodniach (badanie GS-US-174-0121) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 245 mg dizoproksylu tenofowiru były oceniane w randomizowanym, przeprowadzonym z podwójnie ślepą próbą badaniu (GS-US-174-0121) z udziałem pacjentów (n = 280) z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, z wyrównaną czynnością wątroby, wiremią (DNA HBV ≥ 1 000 j.m./ml) i genotypowym potwierdzeniem oporności na lamiwudynę (rtM204I/V +/- rtL180M).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tylko u pięciu pacjentów występowały mutacje związane z opornością na adefowir na początku badania. Stu czterdziestu jeden i 139 dorosłych pacjentów było zrandomizowanych do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru i do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru. Początkowe dane demograficzne były podobne dla obu grup leczenia: na początku badania 52,5% pacjentów miało ujemny wynik oznaczenia HBeAg, 47,5% miało dodatni wynik oznaczenia HBeAg, średnie miano DNA HBV wynosiło 6,5 log 10 kopii/ml, a średnia aktywność AlAT wynosiła 79 j./l, odpowiednio. Po 240 tygodniach leczenia 117 z 141 pacjentów (83%) zrandomizowanych do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml, a u 51 z 79 pacjentów (65%) znormalizowała się aktywność AlAT. Po 240 tygodniach leczenia emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru 115 z 139 pacjentów (83%) miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml, a u 59 z 83 pacjentów (71%) znormalizowała się aktywność AlAT.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru, u 16 z 65 pacjentów (25%) wystąpił zanik HBeAg, a u 8 z 65 pacjentów (12%) wystąpiła serokonwersja do anty-HBe do 240. tygodnia. Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, u 13 z 68 pacjentów (19%) wystąpił zanik HBeAg, a u 7 z 68 pacjentów (10%) wystąpiła serokonwersja do anty-HBe do 240. tygodnia. U dwóch pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej dizoproksylem tenofowiru wystąpił zanik HBsAg do 240. tygodnia, ale nie wystąpiła serokonwersja do anty-HBs. U pięciu pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru wystąpił zanik HBsAg, a u 2 z tych 5 pacjentów wystąpiła serokonwersja do anty-HBs.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność kliniczna U czterystu dwudziestu sześciu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102, n = 250) i pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0103, n = 176), początkowo zrandomizowanych do otrzymywania leczenia dizoproksylem tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie leczonych dizoproksylem tenofowiru w otwartej próbie, oceniano zmiany genotypowe w polimerazie HBV w stosunku do stanu początkowego. Badania genotypowe wykonane u wszystkich pacjentów z mianem DNA HBV >400 kopii/ml w 48. (n=39), 96. (n=24), 144. (n=6), 192. (n=5), 240. (n=4), 288. (n=6) i 384. (n=2) tygodniu, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w monoterapii, wykazały, że nie rozwinęły się mutacje związane z opornością na dizoproksyl tenofowiru. U dwustu piętnastu pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0102, n = 125) i pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (GS-US-174-0103, n = 90), początkowo zrandomizowanych do otrzymywania leczenia adefowirem dipiwoksylu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie leczonych dizoproksylem tenofowiru w otwartej próbie, oceniano zmiany genotypowe w polimerazie HBV w stosunku do stanu początkowego.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania genotypowe wykonane u wszystkich pacjentów z mianem DNA HBV >400 kopii/ml w 48. (n=16), 96. (n=5), 144. (n=1), 192. (n=2), 240. (n=1), 288. (n=1) i 384. (n=2) tygodniu, otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w monoterapii, wykazały, że nie rozwinęły się mutacje związane z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-174-0108, 45 pacjentów (w tym 9 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę i (lub) adefowir dipiwoksylu na początku badania) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru do 168 tygodni. Dane genotypowe z par szczepów HBV wyizolowanych na początku badania i podczas leczenia były dostępne dla 6/8 pacjentów z DNA HBV >400 kopii/ml w tygodniu 48. W wyizolowanych szczepach nie stwierdzono substytucji aminokwasów związanej z opornością na dizoproksyl tenofowiru. Analizy genotypowe przeprowadzono u 5 osób w grupie przyjmującej dizoproksyl tenofowiru po tygodniu 48.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U żadnej z tych osób nie stwierdzono substytucji aminokwasów związanej z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-174-0121, 141 pacjentów z substytucjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania otrzymywało dizoproksyl tenofowiru do 240 tygodni. Łącznie u 4 pacjentów wystąpił epizod wiremii (DNA HBV>400 kopii/ml) w ostatnim punkcie czasowym przyjmowania TDF. Wśród nich, dane sekwencyjne z par szczepów HBV wyizolowanych na początku badania i podczas leczenia były dostępne dla 2 z 4 pacjentów. W wyizolowanych szczepach nie stwierdzono substytucji aminokwasów związanej z opornością na dizoproksyl tenofowiru. W badaniu u dzieci i młodzieży (GS-US-174-0115), 52 pacjentów (w tym 6 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania) otrzymywało początkowo zaślepiony dizoproksyl tenofowiru do 72 tygodni, a następnie 51/52 pacjentów leczonych było dizoproksylem tenofowiru w otwartej próbie (grupa TDF TDF).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania genotypowe wykonano u wszystkich pacjentów z tej grupy z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 48. tygodniu (n = 6), 72. tygodniu (n = 5), 96. tygodniu (n = 4), 144. tygodniu (n = 2) i 192. tygodniu (n = 3). Pięćdziesięciu czterech pacjentów (w tym 2 pacjentów z mutacjami związanymi z opornością na lamiwudynę na początku badania) otrzymywało początkowo leczenie z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby przez 72 tygodnie, a następnie 52/54 pacjentów leczonych było dizoproksylem tenofowiru (grupa PLB-TDF). Badania genotypowe wykonano u wszystkich pacjentów z tej grupy z mianem DNA HBV > 400 kopii/ml w 96. tygodniu (n = 17), 144. tygodniu (n = 7) i 192. tygodniu (n = 8). W wyizolowanych szczepach nie stwierdzono substytucji aminokwasów związanej z opornością na dizoproksyl tenofowiru.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu u dzieci i młodzieży (GS-US-174-0144), dane genotypowe z par szczepów HBV wyizolowanych na początku badania i podczas zaślepionego leczenia były dostępne dla 9 z 10 pacjentów, u których stwierdzono miano DNA HBV > 400 kopii/ml w osoczu w 48. tygodniu. Dane genotypowe z par szczepów HBV wyizolowanych na początku badania i w trakcie leczenia, pochodzące od pacjentów, którzy zmienili leczenie z leczenia dizoproksylem tenofowiru prowadzonego metodą ślepej próby (grupa TDF-TDF) lub z placebo (grupa PLB-TDF) na leczenie dizoproksylem tenofowiru prowadzonego metodą otwartej próby po co najmniej 48 tygodniach leczenia prowadzonego metodą ślepej próby, były dostępne dla 12 z 16 pacjentów w 96. tygodniu, dla 4 z 6 pacjentów w 144. tygodniu oraz dla 4 z 4 pacjentów w 192. tygodniu, u których stwierdzono miano DNA HBV > 400 kopii/ml w osoczu. W tych wyizolowanych szczepach do 48., 96., 144. lub 192.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodnia nie stwierdzono substytucji aminokwasów związanej z opornością na dizoproksyl tenofowiru. Dzieci i młodzież HIV-1: w badaniu GS-US-104-0321, 87 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat, zakażonych HIV-1, otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu ze zoptymalizowanym leczeniem (OBR, ang. optimised background regimen) przez 48 tygodni. Z powodu ograniczeń badania nie wykazano korzyści ze stosowania dizoproksylu tenofowiru w stosunku do placebo na podstawie poziomów RNA HIV-1 w osoczu w 24. tygodniu. Jednak oczekiwana jest korzyść dla młodzieży w oparciu o ekstrapolację danych uzyskanych u dorosłych i porównawcze dane farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). U pacjentów, którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru lub placebo, wartości początkowe średniego wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,004 i -0,809, a dla całego kośćca -0,866 i -0,584. Średnie zmiany w 48.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu (koniec fazy z podwójnie ślepą próbą) w grupach otrzymujących dizoproksyl tenofowiru i placebo wynosiły odpowiednio -0,215 i -0,165 w przypadku wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,254 i -0,179 w przypadku wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca. Średni wskaźnik zwiększenia BMD był mniejszy w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie otrzymującej placebo. W 48. tygodniu sześciu nastoletnich pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i jeden nastoletni pacjent w grupie otrzymującej placebo wykazywali znaczne zmniejszenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa (zdefiniowaną jako zmniejszenie > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących leczenie dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni wskaźniki BMD Z-score zmniejszyły się o -0,341 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i o -0,458 dla całego kośćca.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu GS-US-104-0352, 97 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat ze stabilną supresją wirusologiczną podczas leczenia schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę, przydzielono losowo do grupy, w której zastąpiono stawudynę lub zydowudynę dizoproksylem tenofowiru (n = 48) lub do grupy, w której kontynuowano dotychczasowy schemat leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W 48. tygodniu, 83% pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 92% pacjentów w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę miało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml. Na różnicę w odsetku pacjentów, u których utrzymało się miano < 400 kopii/ml w 48. tygodniu, wpływ miała głównie większa liczba przypadków przerwania leczenia w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wykluczeniu brakujących danych 91% pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 94% pacjentów w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę miało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml w 48. tygodniu.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dzieci zgłaszano zmniejszenia BMD. U pacjentów, którzy otrzymywali dizoproksyl tenofowiru lub stawudynę lub zydowudynę, wartości początkowe średniego wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa wynosiły odpowiednio -1,034 i -0,498, a dla całego kośćca -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w 48. tygodniu (koniec fazy randomizowanej) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,184 i -0,027 dla wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca odpowiednio dla grup otrzymujących dizoproksyl tenofowiru i stawudynę lub zydowudynę. Średni wskaźnik zwiększenia masy kostnej dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu był podobny dla grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę. Zwiększenie masy kostnej dla całego kośćca było mniejsze w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w porównaniu z grupą otrzymującą stawudynę lub zydowudynę.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U jednej osoby leczonej dizoproksylem tenofowiru wystąpiło znaczne (> 4%) zmniejszenie BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa w 48. tygodniu, co nie dotyczyło żadnej osoby leczonej stawudyną lub zydowudyną. Wskaźniki Z-score BMD zmniejszyły się o -0,012 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i o -0,338 dla całego kośćca u 64 osób leczonych dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni. Wskaźniki Z-score BMD nie były korygowane dla wzrostu i masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352 8 z 89 dzieci (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana okresu narażenia na dizoproksyl tenofowiru 331 tygodni).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: w badaniu GS-US-174-0115, 106 pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, w wieku od 12 do < 18 lat, z przewlekłym zakażeniem HBV [miano DNA HBV ≥ 105 kopii/ml, zwiększona aktywność AlAT w surowicy (≥ 2 × górna granica normy) lub zwiększona aktywność AlAT w surowicy w ciągu ubiegłych 24 miesięcy w wywiadzie] było leczonych dizoproksylem tenofowiru w dawce 245 mg (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni dizoproksylem tenofowiru, ale mogli otrzymywać leczenie interferonem (> 6 miesięcy przed skriningiem) lub jakiekolwiek inne doustne leczenie przeciw-HBV nukleozydami i (lub) nukleotydami, niezawierające dizoproksylu tenofowiru (> 16 tygodni przed skriningiem). W 72. tygodniu, ogólnie 88% (46/52) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 0% (0/54) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Siedemdziesiąt cztery procent (26/35) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru miało znormalizowaną aktywność AlAT w 72. tygodniu w porównaniu do 31% (13/42) w grupie otrzymującej placebo. Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była porównywalna u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami i (lub) nukleotydami (n = 20) i pacjentów uprzednio leczonych nukleozydami i (lub) nukleotydami (n = 32), w tym pacjentów opornych na lamiwudynę (n = 6). Dziewięćdziesiąt pięć procent pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami i (lub) nukleotydami, 84% pacjentów uprzednio leczonych nukleozydami i (lub) nukleotydami i 83% pacjentów opornych na lamiwudynę uzyskało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 72. tygodniu. Trzydziestu jeden z 32 pacjentów uprzednio leczonych nukleozydami i (lub) nukleotydami było wcześniej leczonych lamiwudyną. W 72.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu 96% (27/28) aktywnych immunologicznie pacjentów (miano DNA HBV ≥ 10 5 kopii/ml, aktywność AlAT w surowicy > 1,5 x górna granica normy) w grupie leczonej dizoproksylem tenofowiru i 0% (0/32) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml. Siedemdziesiąt pięć procent (21/28) aktywnych immunologicznie pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru miało prawidłową aktywność AlAT w 72. tygodniu w porównaniu do 34% (11/32) w grupie otrzymującej placebo. Po 72 tygodniach zaślepionego randomizowanego leczenia, każdy z pacjentów mógł przejść do otwartej próby leczenia dizoproksylem tenofowiru do 192. tygodnia. Po 72. tygodniu supresja wirusologiczna była utrzymana u osób otrzymujących dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie dizoproksyl tenofowiru w otwartej próbie (grupa TDF-TDF): 86,5% (45/52) pacjentów w grupie TDF-TDF miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 192. tygodniu.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów, którzy otrzymywali placebo w okresie stosowania metody podwójnie ślepej próby, odsetek pacjentów z mianem DNA HBV < 400 kopii/ml gwałtownie się zwiększył po rozpoczęciu leczenia TDF w otwartej próbie (grupa PLB-TDF): 74,1% (40/54) pacjentów w grupie PLB-TDF miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 192. tygodniu. Odsetek pacjentów ze znormalizowaną aktywnością AlAT w 192. tygodniu w grupie TDF-TDF wyniósł 75,8% (25/33) wśród tych, u których na początku badania wynik oznaczenia HBeAg był dodatni i 100,0% (2 z 2 pacjentów) wśród tych, u których na początku badania wynik oznaczenia HBeAg był ujemny. U podobnego odsetka pacjentów w grupach TDF-TDF i PLB-TDF (odpowiednio 37,5% i 41,7%) nastąpiła serokonwersja do antyHBe do 192. tygodnia. Dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) z badania GS-US-174-0115 podsumowano w tabeli 8: Tabela 8: Ocena gęstości mineralnej kości na początku badania, w 72. tygodniu i 192. tygodniu

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 72. tydzień 192. tydzień
TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Średni (SD) wskaźnik Z-score BMD dla odcinkalędźwiowego kręgosłupaa -0,42(0,762) -0,26(0,806) -0,49(0,852) -0,23(0,893) -0,37(0,946) -0,44(0,920)
Średnia (SD) zmiana wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa odpoczątku badaniaa nd. nd. -0,06(0,320) 0,10(0,378) 0,02(0,548) -0,10(0,543)
Średni (SD) wskaźnik Z-scoreBMD dla całego kośćcaa -0,19(1,110) -0,23(0,859) -0,36(1,077) -0,12(0,916) -0,38(0,934) -0,42(0,942)
Średnia zmiana (SD) wskaźnika Z-score BMD dla całego kośćca od początkubadaniaa nd. nd. -0,16(0,355) 0,09(0,349) -0,16(0,521) -0,19(0,504)
Zmniejszenie BMD odcinka lędźwiowegokręgosłupa o co najmniej 6%b nd. nd. 1,9%(1 osoba) 0% 3,8%(2 osoby) 3,7%(2 osoby)

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 72. tydzień 192. tydzień
TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Zmniejszenie BMDcałego kośćca o co najmniej 6%b nd. nd. 0% 0% 0% 1,9%(1 osoba)
Średnie % zwiększenie BMD odcinkalędźwiowego kręgosłupa nd. nd. 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Średnie % zwiększenie BMDcałego kośćca nd. nd. 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
nd. = nie dotyczy. a Wskaźniki Z-score BMD nie korygowane dla masy ciała i wzrostu b Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa w 72. tygodniu W badaniu GS-US-174-0144, 89 pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, w wieku od 2 do < 12 lat, z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B było leczonych dizoproksylem tenofowiru w dawce 6,5 mg/kg do maksymalnej dawki 245 mg (n = 60) lub placebo (n = 29) raz na dobę przez 48 tygodni. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni dizoproksylem tenofowiru, musieli mieć miano DNA HBV > 10 5 kopii/ml (~ 4,2 log 10 j.m./ml) i AIAT > 1,5 × górna granica normy (ULN) podczas skriningu. W 48. tygodniu, 77% (46/60) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 7% (2/29) pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml). Sześćdziesiąt sześć procent (38/58) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru miało znormalizowaną aktywność AlAT w 48.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w porównaniu do 15% (4/27) w grupie otrzymującej placebo. Dwadzieścia pięć procent (14/56) pacjentów w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 24% (7/29) pacjentów w grupie otrzymującej placebo osiągnęło serokonwersję HBeAg w 48. tygodniu. Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była porównywalna u pacjentów uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych, 76% (38/50) pacjentów uprzednio nieleczonych oraz 80% (8/10) pacjentów otrzymujących wcześniej dizoproksyl tenofowiru osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 48. tygodniu. Odpowiedź na leczenie dizoproksylem tenofowiru była również podobna u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg i z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg na początku badania, 77% (43/56) pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 75,0% (3/4) pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 48. tygodniu.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dystrybucja genotypów HBV na początku badania była podobna dla grupy TDF i grupy placebo. Większość pacjentów była zarażona genotypami C (43,8%) albo D (41,6%), natomiast genotypy A i B występowały rzadziej z podobną częstością (po 6,7% każdy). Tylko u 1 pacjenta zrandomizowanego do grupy TDF występował genotyp E na początku badania. Ogólnie odpowiedź na leczenie tenofowirem dizoproksylu była podobna dla zakażeń genotypami A, B, C i E wirusa [75-100% pacjentów osiągnęło miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 48. tygodniu]. Odpowiedź wśród pacjentów zarażonych genotypem D była mniejsza (55%). Po co najmniej 48 tygodniach zaślepionego, randomizowanego leczenia, każdy z pacjentów mógł przejść do otwartej próby leczenia dizoproksylem tenofowiru do 192. tygodnia. Po 48. tygodniu supresja wirusologiczna była utrzymana u osób otrzymujących dizoproksyl tenofowiru z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, a następnie dizoproksyl tenofowiru w otwartej próbie (grupa TDF-TDF): 83,3% (50/60) pacjentów w grupie TDF-TDF uzyskało miano DNA HBV < 400 kopii/ml (69 j.m./ml) w 192.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali placebo w okresie stosowania metody podwójnie ślepej próby, odsetek pacjentów z mianem DNA HBV < 400 kopii/ml gwałtownie się zwiększył po rozpoczęciu leczenia TDF w otwartej próbie (grupa PLB-TDF): 62,1% (18/29) pacjentów w grupie PLB-TDF uzyskało miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 192. tygodniu. Odsetek pacjentów ze znormalizowaną aktywnością AlAT w 192. tygodniu w grupie TDF-TDF oraz PLB-TDF wyniósł odpowiednio 79,3% oraz 59,3% (na podstawie kryteriów laboratorium centralnego). U podobnego odsetka pacjentów w grupach TDF-TDF i PLB-TDF (odpowiednio 33,9% oraz 34,5%) nastąpiła serokonwersja HBeAg do końca 192. tygodnia. U żadnego uczestnika w żadnej z grup leczenia nie wystąpiła serokonwersja HBsAg w 192. tygodniu. Odsetek odpowiedzi na leczenie dizoproksylem tenofowiru w 192. tygodniu został utrzymany dla wszystkich genotypów A, B oraz C (80-100%) w grupie TDF-TDF. W 192.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu nadal obserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi na leczenie u uczestników z zakażeniem genotypem D (77%), jednakże wystąpiła u nich poprawa w porównaniu do wyników z 48. tygodnia (55%). Dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) z badania GS-US-174-0144 podsumowano w tabeli 9: Tabela 9: Ocena gęstości mineralnej kości na początku badania, w 48. oraz 192. tygodniu

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Początek badania 48. tydzień 192. tydzień
TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Średni (SD) wskaźnik Z-score BMD dla odcinkalędźwiowego kręgosłupa -0,08(1,044) -0,31(1,200) -0,09(1,056) -0,16(1,213) -0,20(1,032) -0,38(1,344)
Średnia (SD) zmiana wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowegokręgosłupa od początku badania nd. nd. -0,03(0,464) 0,23(0,409) -0,15(0,661) 0,21(0,812)
Średni (SD) wskaźnik Z-score BMD dla całegokośćca -0,46(1,113) -0,34(1,468) -0,57(0,978) -0,05(1,360) -0,56(1,082) -0,31(1,418)
Średnia zmiana (SD) wskaźnika Z-score BMD dlacałego kośćca od początku badania nd. nd. -0,18(0,514) 0,26(0,516) -0,18(1,020) 0,38(0,934)
Łączna częstość występowania≥4% zmniejszenia BMD odcinka lędźwiowegokręgosłupa od początku badaniaa nd. nd. 18,3% 6,9% 18,3% 6,9%
Łączna częstość występowania≥4% zmniejszenia BMD całego kośćca odpoczątku badaniaa nd. nd. 6,7% 0% 6,7% 0%
Średnie % zwiększenie BMD odcinkalędźwiowego kręgosłupa nd. nd. 3,9% 7,6% 19,2% 26,1%
Średnie %zwiększenie BMD całego kośćca nd. nd. 4,6% 8,7% 23,7% 27,7%

CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
nd. = nie dotyczy. a U żadnych dodatkowych pacjentów nie odnotowano zmniejszenia BMD ≥ 4% po 48. tygodniu Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Viread w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HIV i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dizoproksyl tenofowiru jest rozpuszczalnym w wodzie estrem, będącym prekursorem leku, w warunkach in vivo szybko ulegającym przemianie do tenofowiru i aldehydu mrówkowego. Tenofowir ulega przemianie wewnątrzkomórkowej do monofosforanu tenofowiru i do składnika czynnego – difosforanu tenofowiru. Wchłanianie Po podaniu doustnym dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV, dizoproksyl tenofowiru zostaje szybko wchłonięty i ulega przemianie do tenofowiru. Podawanie z posiłkiem wielokrotnych dawek dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV powodowało wystąpienie średnich (%CV, współczynnik zmienności – ang. coefficient of variation) wartości C max , AUC oraz C min tenofowiru odpowiednio 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng·h/ml oraz 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksymalne stężenia tenofowiru w surowicy obserwowano w ciągu jednej godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu dwóch godzin po podaniu z pożywieniem.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biodostępność tenofowiru z dizoproksylu tenofowiru po doustnym podaniu pacjentom na czczo wynosiła około 25%. Podanie dizoproksylu tenofowiru z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczów podwyższyło biodostępność po podaniu doustnym, ze zwiększeniem wartości AUC tenofowiru o około 40% i wartości C max o około 14%. Po przyjęciu przez pacjentów będących po posiłku pierwszej dawki dizoproksylu tenofowiru, mediana C max w surowicy mieściła się w przedziale między 213 a 375 ng/ml. Jednakże podawanie dizoproksylu tenofowiru z lekkim posiłkiem nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru w stanie stacjonarnym oszacowano na około 800 ml/kg. Po doustnym podaniu dizoproksylu tenofowiru, tenofowir przenika do większości tkanek, przy czym najwyższe stężenia występują w nerce, wątrobie i treści jelitowej (badania przedkliniczne).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił mniej niż 0,7 i 7,2%, zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto, w stężeniach znacznie przekraczających (około 300-krotnie) stężenia obserwowane w warunkach in vivo, tenofowir w warunkach in vitro nie hamował metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leków (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2). Dizoproksyl tenofowiru w stężeniu 100 µmol/l nie oddziaływał na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie zaobserwowano mały (6%), lecz statystycznie znaczący spadek metabolizmu substratu CYP1A1/2.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W oparciu o te dane, nie wydaje się prawdopodobne wystąpienie znaczących klinicznie interakcji między dizoproksylem tenofowiru i produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP450. Eliminacja Tenofowir jest przede wszystkim wydalany przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego, przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Całkowity klirens szacuje się na około 230 ml/h/kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy szacuje się na około 160 ml/h/kg (około 210 ml/min), co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. W badaniach ustalono, że drogą czynnego wydzielania kanalikowego tenofowiru jest wpływ do komórki kanalika bliższego nerki za pośrednictwem ludzkich nośników anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 oraz wypływ do moczu za pośrednictwem białka oporności wielolekowej (MRP 4, ang.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
multidrug resistant protein 4). Liniowość lub nieliniowość Parametry farmakokinetyczne tenofowiru były niezależne od dawki dizoproksylu tenofowiru w granicach 75 do 600 mg i na żadnym poziomie dawkowania nie wpływało na nie podawanie wielokrotne. Płeć Ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki tenofowiru u kobiet nie wskazują zasadniczych zależności od płci pacjenta. Pochodzenie etniczne Nie przeprowadzano swoistych badań farmakokinetyki w różnych grupach etnicznych. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat), zakażonych HIV-1, o masie ciała ≥ 35 kg i u 23 zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat (patrz Tabela 10 poniżej). Narażenie na działanie tenofowiru, występujące u tych dzieci i młodzieży otrzymujących doustne dawki dobowe wynoszące 245 mg dizoproksylu tenofowiru lub 6,5 mg/kg masy ciała dizoproksylu tenofowiru do maksymalnej dawki 245 mg, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 10 : średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne tenofowiru według grup wiekowych dla dzieci i młodzieży
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka i postać 245 mg tabletka powlekanaod 12 do < 18 lat (n = 8) 6,5 mg/kg granulatod 2 do < 12 lat (n = 23)
Cmax (μg/ml) 0,38 ± 0,13 0,24 ± 0,13
AUCtau (μg·h/ml) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: narażenie na tenofowir w stanie stacjonarnym u pacjentów z grupy młodzieży (w wieku od 12 do < 18 lat) zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową wynoszącą 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dorosłych otrzymujących raz na dobę dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Narażenie na tenofowir u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HBV, otrzymujących doustnie dawkę dobową 6,5 mg/kg masy ciała (tabletki lub granulat) do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru, było podobne do narażenia występującego u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 otrzymujących raz na dobę dawki 6,5 mg/kg masy ciała do maksymalnej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u dzieci w wieku poniżej 2 lat.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Parametry farmakokinetyczne tenofowiru zostały określone po podaniu pojedynczej dawki 245 mg dizoproksylu tenofowiru 40 dorosłym pacjentom niezakażonym HIV, niezakażonym HBV z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, określonymi w oparciu o początkową wartość klirensu kreatyniny (CrCl) (czynność prawidłowa – CrCl > 80 ml/min; lekkie zaburzenia – CrCl = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia – CrCl = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia – CrCl = 10-29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na działanie tenofowiru (%CV) wzrosło z 2 185 (12%) ng·h/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml i 15 985 (45%) ng·h/ml u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u dorosłych pacjentów niepoddawanych hemodializie, z klirensem kreatyniny < 10 ml/min ani pacjentów z ESRD leczonych dializą otrzewnową lub dializowanych w inny sposób. Nie badano farmakokinetyki tenofowiru u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Brak dostępnych danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Dorosłym pacjentom niezakażonym HIV, niezakażonym HBV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, określonymi według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT) podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co świadczy o tym, że w ich przypadku nie jest konieczna modyfikacja dawki.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng·h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng·h/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng·h/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W nieproliferujących ludzkich jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC) okres półtrwania difosforanu tenofowiru określono na około 50 godzin, podczas gdy w PBMC stymulowanych fitohemaglutyniną wynosił on około 10 godzin.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako osteomalacja (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadku guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna dizoproksyl tenofowiru i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Skrobia żelowana Otoczka Glicerolu trioctan (E1518) Hypromeloza (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzona w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierająca 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający. Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Viread, tabletki powlekane, 123 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum) w postaci tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jasnoniebieskie tabletki powlekane w kształcie migdała, o wymiarach około 17,0 mm × 10,5 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1. U osób dorosłych wykaz korzyści, jakie daje tenofowir w zakażeniu HIV-1, oparto na wynikach jednego badania z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, obejmującego pacjentów z wysokim mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) oraz badań z udziałem pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (<10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała <5 000 kopii/ml), zaś tenofowir dodano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zasadniczo obejmującej trzy leki). Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane wskazany jest również do leczenia zakażonej HIV-1 młodzieży w wieku od 12 do <18 lat, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wskazania do stosowania
Podejmując decyzję o leczeniu produktem Tenofovir disoproxil Stada pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych: z wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkt 5.1). z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B (patrz punkty 4.8 i 5.1). z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wskazania do stosowania
Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat: z wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa, trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Tenofovir disoproxil Stada w leczeniu HIV lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, to 245 mg (jedna tabletka), przyjmowana raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Optymalna długość leczenia jest nieznana. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby lek należy podawać przez przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik miana DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe) lub do serokonwersji HBs lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4); po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego; u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby lek należy podawać przynajmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecana jest regularna, ponowna ocena w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. Dzieci i młodzież HIV-1: u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała ≥35 kg zalecana dawka produktu Tenofovir disoproxil Stada to 245 mg (jedna tabletka), przyjmowana raz na dobę, doustnie z posiłkiem (patrz punkty 4.8 i 5.1). Do stosowania u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do <12 lat wykorzystuje się tenofowir dizoproksylu o zmniejszonej mocy. Ponieważ Tenofovir disoproxil Stada jest dostępny tylko w postaci tabletek powlekanych 245 mg, nie jest on odpowiedni do stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat. Można sprawdzić dostępność innych właściwych produktów farmaceutycznych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tenofowiru dizoproksylu u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ma dostępnych danych.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B: u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciała ≥35 kg zalecana dawka produktu Tenofovir disoproxil Stada to 245 mg (jedna tabletka), przyjmowana raz na dobę, doustnie z posiłkiem (patrz punkty 4.8 i 5.1). Optymalna długość leczenia jest obecnie nieznana. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, w wieku od 2 do <12 lat lub o masie ciała <35 kg. Nie ma dostępnych danych. 4.3 Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir disoproxil Stada i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Tenofovir disoproxil Stada z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir disoproxil Stada i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir disoproxil Stada u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir disoproxil Stada, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. 4.4 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Tenofowir wydalany jest przez nerki i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wzrasta narażenie na działanie tenofowiru.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
Dorośli Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) oraz nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Z tego powodu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek tenofowiru dizoproksyl należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają zagrożenia. Zaleca się dostosowanie odstępu między dawkami dla dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Lekkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu raz na dobę, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) Jeśli podawanie niższej dawki nie jest możliwe, można wydłużyć przerwy między dawkami produktu w postaci tabletek powlekanych 245 mg. Podawanie 245 mg tenofowiru dizoproksylu co 48 godzin jest możliwe w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki, u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych wirusem HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy, ale nie było to potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie Jeśli podawanie niższej dawki nie jest możliwe oraz przy braku alternatywnego leczenia, można w następujący sposób wydłużyć przerwy między dawkami produktu w postaci tabletek powlekanych 245 mg: ciężkie zaburzenia czynności nerek: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 72-96 godzin (dawkowanie dwa razy na tydzień); pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 7 dni po ukończeniu zabiegu hemodializy.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
∗ Zazwyczaj dawkowanie raz na tydzień, przyjmując trzy zabiegi hemodializy tygodniowo, z których 3. Powyższe dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami tenofowiru postaci tabletek powlekanych 245 mg nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min niepoddawanych hemodializie. Dzieci i młodzież Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dawkowanie
W przypadku przerwania podawania tenofowiru pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia u nich objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). 4.5 Sposób podawania Tabletki produktu Tenofovir disoproxil Stada należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Dla pacjentów mających trudności z połykaniem tabletek powlekanych, w wyjątkowych przypadkach Tenofovir disoproxil Stada 245 mg tabletki powlekane można podać do wypicia natychmiast po rozkruszeniu tabletki i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne Przed rozpoczęciem leczenia tenofowiru dizoproksylem należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz poniżej Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B). HIV-1 Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Należy pouczyć pacjentów, iż nie dowiedziono, aby tenofowiru dizoproksyl zapobiegał przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub tenofowiru alafenamid. Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razem z tenofowiru dizoproksylem wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma kombinacjami testowanymi w leczeniu zakażenia HIV-1. Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowiru dizoproksylem zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Postępowanie związane z nerkami Jeżeli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego tenofowiru dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub, gdy klirens kreatyniny obniżył się do 50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego). Jeśli u dorosłego pacjenta klirens kreatyniny obniżył się do 50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), należy również rozważyć przerwanie leczenia tenofowiru dizoproksylem. Przerwanie leczenia tenofowiru dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego Należy unikać podawania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli tenofowiru dizoproksyl podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z inhibitorem proteazy wzmocnionym rytonawirem lub kobicystatem zgłoszono występowanie większego ryzyka zaburzenia czynności nerek. U takich pacjentów konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.5). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek, należy dokładnie rozważyć równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu i wzmocnionego inhibitora proteazy. Nie przeprowadzano badań klinicznych nad tenofowiru dizoproksylem z udziałem pacjentów otrzymujących produkty lecznicze wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej w tym białek nośnikowych ludzkiego nośnika anionów organicznych (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, znany produkt leczniczy o działaniu nefrotoksycznym). Te nerkowe białka nośnikowe mogą warunkować wydzielanie kanalikowe oraz częściowo eliminację tenofowiru oraz cydofowiru przez nerki.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też farmakokinetyka tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem takiej samej drogi nerkowej, w tym białek nośnikowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4, mogłaby ulec zmianie, gdyby były one podawane równocześnie. O ile nie jest to wyraźnie konieczne, nie zaleca się równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, które są wydalane za pośrednictwem tej samej drogi nerkowej, jednak jeśli nie można tego uniknąć, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania tenofowiru dizoproksylu było badane tylko w bardzo ograniczonym stopniu u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). Dorośli pacjenci z klirensem kreatyniny <50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie. Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Z tego powodu tenofowir dizoproksylu należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają potencjalne zagrożenia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane. Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami i ściśle obserwować czynność nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2). Wpływ na kości U pacjentów zakażonych HIV, podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem dorosłych pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano tenofowiru dizoproksyl ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density) biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
tygodniu leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco wyższe w grupie przyjmującej tenofowiru dizoproksyl. W tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia zmniejszenie BMD biodra było znacząco wyższe. Jednakże po 144 tygodniach nie wystąpiło podwyższone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD) obserwowano u pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą, którzy są w grupie wysokiego ryzyka złamań. Zmiany w obrębie kości (niekiedy przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności, co do długotrwałego wpływu toksycznego na kości i nerki. Ponadto nie można w pełni stwierdzić odwracalności działania nefrotoksycznego. Z tego powodu zalecane jest podejście multidyscyplinarne w celu odpowiedniego indywidualnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka leczenia, podjęcia decyzji o właściwym monitorowaniu w czasie leczenia (w tym decyzji o przerwaniu leczenia) i rozważenia potrzeby suplementacji. Wpływ na nerki Działania niepożądane ze strony nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki były zgłaszane u zakażonych HIV-1 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat w badaniu klinicznym GS-US -104-0352 (patrz punkty 4.8 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed leczeniem i monitorować w czasie leczenia jak u osób dorosłych (patrz powyżej). Postępowanie związane z nerkami Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego tenofowiru dizoproksyl potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynosi <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia zmian w obrębie nerek należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z nefrologiem w celu rozważenia przerwania leczenia tenofowiru dizoproksylem. Przerwanie leczenia tenofowiru dizoproksylem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Równoczesne podawanie i ryzyko działania nefrotoksycznego Obowiązują takie same zalecenia jak dla osób dorosłych (patrz powyżej). Zaburzenia czynności nerek Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać leczenia tenofowiru dizoproksylem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek i należy je przerwać, jeśli wystąpią zaburzenia czynności nerek w czasie leczenia tenofowiru dizoproksylem. Wpływ na kości Tenofowir może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowiru dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań nie jest obecnie znany (patrz punkt 5.1). W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania zmian w obrębie kości u dzieci i młodzieży, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. 7.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Schorzenia wątroby Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów po przeszczepie wątroby są bardzo ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i z >9 punktami według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), są ograniczone. Pacjenci ci mogą być bardziej narażeni na wystąpienie poważnych działań niepożądanych dotyczących wątroby lub nerek. Z tego względu w tej grupie pacjentów należy ściśle monitorować parametry dotyczące wątroby, dróg żółciowych oraz nerek. Zaostrzenie zapalenia wątroby Zaostrzenie związane z leczeniem: samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej aktywność AlAT w surowicy może się zwiększyć u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja czynności wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby wskutek zaostrzenia zapalenia wątroby i z tego powodu konieczne jest ich ścisłe monitorowanie podczas leczenia. Zaostrzenie po przerwaniu leczenia: zaostrzenia zapalenia wątroby zgłaszano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia występujące po leczeniu są zazwyczaj związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków, jak się wydaje, samoistnie ustępują. Zgłaszano jednak przypadki ciężkiego pogorszenia, w tym przypadki śmiertelne. Należy regularnie monitorować czynność wątroby, zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników laboratoryjnych, przez przynajmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie jest zalecane przerywanie leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Zaostrzenia choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasami śmiertelne, u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. Równoczesne zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych równocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B Ze względu na ryzyko rozwoju oporności HIV tenofowiru dizoproksyl należy stosować tylko jako część odpowiedniej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów objawy schorzenia wątroby nasilą się, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Należy jednak zwrócić uwagę, że zwiększenie aktywności AlAT może być skutkiem usuwania HBV podczas leczenia tenofowirem, patrz powyżej Zaostrzenie zapalenia wątroby. Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z ledipaswirem/sofosbuwirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dizoproksyl i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podczas podawania ledipaswiru/sofosbuwiru i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru i tenofowiru dizoproksylu podawanego w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawirem lub darunawirem), szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir równocześnie z tenofowiru dizoproksylem i wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem dizoproksylu. Masa ciała i parametry metaboliczne W trakcie leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała i stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane ze zwalczaniem choroby i stylem życia.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczęcia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad tenofowiru dizoproksylem z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów w podeszłym wieku. Produkt Tenofovir disoproxil Stada, 245 mg, tabletki powlekane, zawiera laktozę.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub tenofowiru alafenamid. Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, iż takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie podczas jego równoczesnego podawania z tenofowiru dizoproksylem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Inne interakcje W Tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”). Tabela 1: interakcje między tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 300 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Atazanawir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinawir, rytonawir: Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z 245 mg tenofowiru dizoproksylu Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Darunawir, rytonawir (300 mg 2 × d., 100 mg 2 × d., 300 mg 1 × d.) Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dydanozyna Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Adefowir dipiwoksylu AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4). Entekawir AUC: ↔ Cmax: ↔ Podczas równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z entekawirem nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Ledipaswir: AUC: ↑ 96 % Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Atazanawir/Rytonawir (300 mg 1 x d./100 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/300 mg 1 x d.) Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 % Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru/sofosbuwiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Darunawir/Rytonawir (800 mg/100 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/300 mg 1 x d.) Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu ledipaswiru/sofosbuwiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Efawirenz/Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/300 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/25 mg/300 mg 1 x d.) Sofosbuwir (400 mg 1 x d.) + Efawirenz/Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/300 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ ¹ Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. ² Główny metabolit sofosbuwiru. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Podczas równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Tenofowiru dizoproksyl należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane na podstawie ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że tenofowiru dizoproksyl wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód lub noworodka.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersi? Wykazano, że tenofowir przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Dlatego produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV i HBV na niemowlę zasadą jest zalecenie, aby kobieta zakażona HIV i HBV nie karmiła piersią. Płodność Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia tenofowiru dizoproksylem zgłaszano występowanie zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: u pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących tenofowir zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). HIV-1: można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia tenofowiru dizoproksylem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru i dydanozyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Wirusowe zapalenie wątroby typu B: można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów w następstwie leczenia tenofowiru dizoproksylem wystąpią działania niepożądane, większość z nich lekka. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym tenofowiru dizoproksylu były nudności (5,4%). Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu oparta jest na danych o bezpieczeństwie, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2. Badania kliniczne HIV-1: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie tenofowiru dizoproksyl (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 641 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, poddawanych przez 48 tygodni leczeniu z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu na dobę (n = 426) lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę (n = 215). Działania niepożądane obserwowane podczas ciągłego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu. 4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Nie jest zalecane równoczesne stosowanie Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub tenofowiru alafenamid. Produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, iż takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie podczas jego równoczesnego podawania z tenofowiru dizoproksylem. Inne interakcje W Tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Tabela 1: interakcje między tenofowiru dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir, rytonawir (300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d., 300 mg 1 × d.) Lopinawir, rytonawir Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin Atazanawir: AUC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinawir, rytonawir: Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z 245 mg tenofowiru dizoproksylu Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Darunawir, rytonawir (300 mg 2 × d., 100 mg 2 × d., 300 mg 1 × d.) Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dydanozyna Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby komórek CD4, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4). Adefowir dipiwoksylu AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Entekawir AUC: ↔ Cmax: ↔ Podczas równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z entekawirem nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Ledipaswir: AUC: ↑ 96 % Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Atazanawir/Rytonawir (300 mg 1 x d./100 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/300 mg 1 x d.) Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 % Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru/sofosbuwiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Darunawir/Rytonawir (800 mg/100 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/300 mg 1 x d.) Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuwir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu ledipaswiru/sofosbuwiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem). Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Efawirenz/Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/300 mg 1 x d.) Ledipaswir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg 1 x d.) + Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Tenofowiru dizoproksyl (200 mg/25 mg/300 mg 1 x d.) Sofosbuwir (400 mg 1 x d.) + Efawirenz/Emtrycytabina/Tenofowiru dizoproksyl (600 mg/200 mg/300 mg 1 x d.) Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-331007²: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ ¹ Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Interakcje
Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. ² Główny metabolit sofosbuwiru. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Podczas równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat i etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Tenofowiru dizoproksyl należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane na podstawie ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że tenofowiru dizoproksyl wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Karmienie piersi? Wykazano, że tenofowir przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu tenofowiru na organizm noworodków lub dzieci. Dlatego produktu Tenofovir disoproxil Stada nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV i HBV na niemowlę zasadą jest zalecenie, aby kobieta zakażona HIV i HBV nie karmiła piersią. Płodność Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia tenofowiru dizoproksylem zgłaszano występowanie zawrotów głowy.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B: u pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących tenofowir zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). HIV-1: można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia tenofowiru dizoproksylem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj lekkie lub umiarkowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych tenofowiru dizoproksylem przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Działania niepożądane
Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru i dydanozyny, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem (patrz punkt 4.4). Wirusowe zapalenie wątroby typu B: można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów w następstwie leczenia tenofowiru dizoproksylem wystąpią działania niepożądane, większość z nich lekka. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym tenofowiru dizoproksylu były nudności (5,4%). Zaostrzenie zapalenia wątroby zgłaszano u pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu oparta jest na danych o bezpieczeństwie, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2. Badania kliniczne HIV-1: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie tenofowiru dizoproksyl (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Działania niepożądane
Badania kliniczne wirusowego zapalenia wątroby typu B: ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 641 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, poddawanych przez 48 tygodni leczeniu z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu na dobę (n = 426) lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę (n = 215). Działania niepożądane obserwowane podczas ciągłego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Postępowanie Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF07. Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego. Bursztynian tenofowiru dizoproksylu jest solą prekursora leku tenofowiru dizoproksylu. Tenofowiru dizoproksyl jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Wyniki testów in vitro pokazały, że tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. Dane dotyczące HIV Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro: stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC50) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV- 1IIIB wynosi 1-6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych, a EC50 dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w PBMC wynosi 1,1 µmol/l. W pierwotnych monocytach (makrofagach) tenofowir działa również na podtypy A, C, D, E, F, G oraz O HIV-1 oraz na HIVBaL.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
W warunkach in vitro tenofowir działa na HIV-2, przy EC50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4. Oporność: w warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania) wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są szczepami z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwości na tenofowir. Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały działanie przeciwko HIV 245 mg tenofowiru dizoproksylu na szczepy HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki wskazują, że pacjenci, u których wirus HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang. thymidine-analogue associated mutations), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazali obniżoną odpowiedź na terapię tenofowirem dizoproksylu w dawce 245 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie tenofowiru dizoproksylu u uprzednio leczonych i dotychczas nieleczonych osób dorosłych zakażonych HIV-1 wykazano odpowiednio podczas 48-tygodniowych i 144-tygodniowych badań. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakodynamiczne
unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak tenofowiru dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancja czynna tenofowiru dizoproksyl i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF07. Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego. Bursztynian tenofowiru dizoproksylu jest solą prekursora leku tenofowiru dizoproksylu. Tenofowiru dizoproksyl jest wchłaniany i ulega przemianie do substancji czynnej – tenofowiru, który jest analogiem monofosforanu nukleozydu (nukleotydu). Następnie tenofowir ulega przemianie do czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru, obligatoryjnego terminatora łańcucha, z udziałem konstytutywnie eksprymowanych enzymów komórkowych. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu tenofowiru wynosi 10 godzin w pobudzonych i 50 godzin w znajdujących się w stanie spoczynku jednojądrowych komórkach krwi obwodowej (PBMC, ang. peripheral blood mononuclear cells).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
Difosforan tenofowiru hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 i polimerazę HBV poprzez bezpośrednie konkurowanie o miejsce wiązania z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydowym, a po wbudowaniu się do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. Wyniki testów in vitro pokazały, że tenofowir w stężeniach do 300 µmol/l, nie wpływa na syntezę mitochondrialnego DNA ani na wytwarzanie kwasu mlekowego. Dane dotyczące HIV Działanie przeciwwirusowe przeciw HIV w warunkach in vitro: stężenie tenofowiru konieczne do zahamowania 50% (EC50) laboratoryjnego szczepu typu „dzikiego” HIV- 1IIIB wynosi 1-6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych, a EC50 dla pierwotnych szczepów HIV-1 podtypu B badanych w PBMC wynosi 1,1 µmol/l. W pierwotnych monocytach (makrofagach) tenofowir działa również na podtypy A, C, D, E, F, G oraz O HIV-1 oraz na HIVBaL.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro tenofowir działa na HIV-2, przy EC50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4. Oporność: w warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz: Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania) wyselekcjonowano szczepy HIV-1 o obniżonej wrażliwości na tenofowir z mutacją K65R w odwrotnej transkryptazie. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy zakażeni są szczepami z mutacją K65R (patrz punkt 4.4). Ponadto, wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwości na tenofowir. Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych Badania kliniczne z udziałem pacjentów uprzednio leczonych wykazały działanie przeciwko HIV 245 mg tenofowiru dizoproksylu na szczepy HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wskazują, że pacjenci, u których wirus HIV wykazał 3 lub więcej mutacji związanych z analogami tymidyny (TAM, ang. thymidine-analogue associated mutations), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazali obniżoną odpowiedź na terapię tenofowirem dizoproksylu w dawce 245 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Działanie tenofowiru dizoproksylu u uprzednio leczonych i dotychczas nieleczonych osób dorosłych zakażonych HIV-1 wykazano odpowiednio podczas 48-tygodniowych i 144-tygodniowych badań. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów). Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Właściwości farmakokinetyczne
unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak tenofowiru dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancja czynna tenofowiru dizoproksyl i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kościec oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD) (szczury i psy). Toksyczne oddziaływanie na kościec u młodych dorosłych szczurów i psów występowało, jeśli narażenie było co najmniej 5-krotnie większe od narażenia u dzieci i młodzieży lub dorosłych; toksyczne oddziaływanie na kościec występowało u młodocianych zakażonych małp, u których narażenie było bardzo duże po podaniu podskórnym (co najmniej 40-krotnie większe od narażenia u pacjentów).
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki uzyskane w badaniach na szczurach i małpach wskazywały na mające związek z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie cienkim, i możliwość wtórnego zmniejszenia się BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Ames’a oraz słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (UDS, ang. unscheduled DNA synthesis) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczurzych. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Badania rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzone na szczurach i myszach, wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po zastosowaniu skrajnie wysokiej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak tenofowiru dizoproksyl zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancja czynna tenofowiru dizoproksyl i jej główne produkty przemiany pozostają trwale w środowisku.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Otoczka Indygotyna lak (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Alkohol poliwinylowy Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Po pierwszym otwarciu: 30 dni, przy przechowywaniu w temperaturze poniżej 25ᵒC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Po pierwszym otwarciu: przechowywać w temperaturze poniżej 25ᵒC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z HDPE zawierająca pojemnik ze środkiem pochłaniającym wilgoć oraz z wieczkiem z PP, zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Dostępne są następujące wielkości opakowań: 30 (1 × 30) tabletek powlekanych opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 × 30) tabletek powlekanych.
CHPL leku o rpl_id: 100339400
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 216 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Błękitne tabletki powlekane w kształcie kapsułki o przybliżonych wymiarach 19 mm x 9 mm, z wytłoczonym napisem ‘H’ na jednej stronie i ‘E29’ na drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zakażenie HIV-1 Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazane w leczeniu w skojarzonym u dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkt 5.1). Stosowanie produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest także wskazane w leczeniu młodzieży z zakażeniem HIV-1, z opornością na NRTI albo toksycznościami wykluczającymi stosowanie leków pierwszego rzutu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Profilaktyka przedekspozycyjna (ang. pre-exposure prophylaxis, PrEP) Produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jest wskazany w połączeniu z zasadami bezpiecznego seksu w profilaktyce przedekspozycyjnej u dorosłych i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Leczenie zakażenia HIV u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Zapobieganie zakażeniu HIV u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała co najmniej 35 kg Jedna tabletka raz na dobę. Jeśli konieczne będzie przerwanie leczenia lub modyfikacja dawki jednego ze składników produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, dostępne są produkty lecznicze zawierające samą emtrycytabinę lub sam tenofowir dizoproksyl do leczenia zakażenia HIV-1. Należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych tych leków. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
Jeśli od pominiętej dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, nie należy przyjmować drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Emtrycytabina i tenofowir są wydalane przez nerki i u osób z zaburzeniami czynności nerek zwiększa się narażenie na działanie obu substancji czynnych (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dawkowanie
Dorośli z zaburzeniami czynności nerek U osób z klirensem kreatyniny (Clkr) <80 ml/min produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. Patrz tabela 1. Tabela 1 Zalecone dawkowanie u dorosłych z zaburzeniami czynności nerek
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie w profilaktyce przedekspozycyjnej u osób z nieznanym lub dodatnim statusem HIV-1.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przeniesienie zakażenia HIV Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia HIV, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Pacjenci zakażeni szczepami HIV-1 zawierającymi mutacje Należy unikać stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R (patrz punkt 5.1). Ogólna strategia zapobiegania zakażeniu HIV-1 Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie zawsze skutecznie zapobiega zakażeniu HIV-1. Nieznany jest czas do powstania ochrony po rozpoczęciu jego stosowania.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować tylko w profilaktyce przedekspozycyjnej, jako część ogólnej strategii zapobiegania zakażeniu HIV-1, obejmującej stosowanie innych metod zapobiegania zakażeniu HIV-1 (tj. stałe i prawidłowe użycie prezerwatyw, znajomość statusu HIV-1, regularne badanie w celu wykrycia innych zakażeń przenoszonych drogą płciową). Ryzyko oporności w przypadku niewykrytego zakażenia HIV-1 Produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy stosować wyłącznie w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 u osób z potwierdzonym ujemnym statusem HIV (patrz punkt 4.3). W trakcie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w profilaktyce przedekspozycyjnej należy często weryfikować ujemny status HIV pacjenta (np. co najmniej raz na 3 miesiące), stosując złożony test antygen/przeciwciało.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Sam produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie stanowi pełnego schematu leczenia HIV-1, a u osób z niewykrytym zakażeniem HIV-1, przyjmujących tylko emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem, odnotowano mutacje HIV-1 niosące oporność. W razie wystąpienia objawów klinicznych wskazujących na ostre zakażenie wirusowe i podejrzewania, że w ostatnim czasie (<1 miesiąca) miało miejsce narażenie na HIV-1, podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy opóźnić o co najmniej jeden miesiąc, a przed rozpoczęciem jego stosowania w profilaktyce przedekspozycyjnej należy potwierdzić status HIV-1. Znaczenie przestrzegania zaleconego stosowania Skuteczność emtrycytabiny z tenofowirem w zmniejszaniu ryzyka zakażenia HIV-1 ściśle wiąże się ze stopniem przestrzegania zaleceń, co wykazano na podstawie mierzalnego stężenia substancji czynnej we krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Osobom niezakażonym HIV-1 należy i często przypominać o konieczności ścisłego przestrzegania zalecanego schematu dawkowania dobowego produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U zakażonych HIV-1 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Podczas leczenia zakażenia HIV u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV) lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
W razie jednoczesnej terapii przeciwwirusowej z powodu zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych stosowanych leków. Patrz także niżej „Stosowanie z ledipaswirem i sofosbuwirem lub sofosbuwirem i welpataswirem”. Tenofowir (dizoproksyl) jest wskazany do leczenia HBV a w badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina wykazywała aktywność przeciw HBV. Nie określono jednak bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu szczególnie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Przerwanie stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz u pacjentów zakażonych HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych HBV, którzy przerwali przyjmowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz, należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i modyfikacja dawki nie jest u nich konieczna. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie była badana, ale ze względu na jej minimalny metabolizm wątrobowy i wydalanie przez nerki jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczna była zmiana dawki produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zakażeniem HIV-1 i zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Pacjentów tych należy obserwować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią u nich objawy nasilenia się choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Działania na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, w procesie filtracji kłębuszkowej i czynnego wydzielania kanalikowego. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego), patrz punkt 4.8.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Kontrolowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej zaleca się u wszystkich pacjentów obliczenie klirensu kreatyniny. U osób bez czynników ryzyka choroby nerek zaleca się kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po upływie dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy. U pacjentów z ryzykiem choroby nerek konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Patrz także niżej „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych”. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek u pacjentów z zakażeniem HIV-1 Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz. Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Bezpieczeństwo nefrologiczne stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem badano tylko w bardzo ograniczonym stopniu u zakażonych HIV-1 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <80 ml/min). U zakażonych HIV-1 pacjentów z klirensem kreatyniny 30–49 ml/min zalecane jest dostosowywanie odstępów między dawkami (patrz punkt 4.2). Ograniczone dane kliniczne wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami nie jest optymalna i mogłaby spowodować zwiększenie toksyczności z możliwością niewłaściwej odpowiedzi.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Ponadto w małym badaniu klinicznym w podgrupie pacjentów z klirensem kreatyniny między 50 i 60 ml/min, otrzymujących co 24 godziny tenofowir dizoproksyl w skojarzeniu z emtrycytabiną, odnotowano 2-4-krotnie większe narażenie na tenofowir i pogarszającą się czynność nerek (patrz punkt 5.2). Dlatego podczas stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie kontrolować czynność nerek. Dodatkowo u pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z wydłużonymi przerwami między kolejnymi dawkami należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie. Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i u pacjentów wymagających hemodializy, gdyż nie można odpowiednio zmniejszyć dawki stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek w profilaktyce przedekspozycyjnej Nie badano stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u niezakażonych HIV-1 osób z klirensem kreatyniny <60 ml/min, dlatego nie jest ono zalecane w tej populacji. Jeśli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w profilaktyce przedekspozycyjnej stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <60 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). U pacjentów z klirensem kreatyniny zmniejszonym do <60 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) należy rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Odstawienie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz należy również rozważyć w razie postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Leczenie zakażenia HIV-1 W trakcie trwającego 144 tygodnie kontrolowanego badania klinicznego (GS-99-903), w którym porównywano tenofowir dizoproksyl i stawudynę, oba w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów uprzednio nieleczonych przeciwretrowirusowo, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kośćca w porównaniu z wartościami początkowymi były znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl w 144. tygodniu leczenia. Zmniejszenie BMD biodra było znacząco większe w tej grupie pacjentów do 96. tygodnia leczenia. Jednak w tym badaniu po 144 tygodniach nie stwierdzono zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów wskazujących na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy. Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Profilaktyka przedekspozycyjna W badaniach klinicznych z udziałem osób niezakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD. W badaniu u 498 mężczyzn średnia zmiana BMD wobec wartości początkowych do 24. tygodnia sięgała od -0,4% do -1,0% dla kości biodra, kręgosłupa, głowy kości udowej i krętarza w grupie codziennie przyjmującej profilaktycznie emtrycytabinę i tenofovir dizoproksyl (n=247) w porównaniu z placebo (n=251). Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności co do długoterminowego wpływu na nerki i kości tenofowiru dizoproksylu stosowanego w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży oraz długoterminowego wpływu na nerki i kości emtrycytabiny z tenofowirem stosowanej w profilaktyce przedekspozycyjnej u niezakażonej młodzieży (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego wpływu na nerki po przerwaniu leczenia tenofowirem dizoproksylem zakażenia HIV-1 lub przerwaniu stosowania emtrycytabiny z tenofowirem w profilaktyce przedekspozycyjnej. Zaleca się podejście wielodyscyplinarne w celu dokonania indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka zastosowania emtrycytabiny z tenofowirem w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w profilaktyce przedekspozycyjnej, podjęcie decyzji o odpowiednim monitorowaniu w czasie leczenia (włącznie z decyzją o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważenia konieczności suplementacji. Stan pacjentów otrzymujących emtrycytabinę z tenofowirem w profilaktyce przedekspozycyjnej należy poddawać ponownej ocenie podczas każdej wizyty kontrolnej w celu ustalenia, czy ryzyko zakażenia HIV-1 jest nadal duże. Podczas długotrwałego stosowania emtrycytabiny z tenofowirem należy oceniać stosunek ryzyka zakażenia HIV-1 wobec możliwego wpływu leku na nerki i kości.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na nerki W badaniu klinicznym GS-US-104-0352 opisano działania niepożądane dotyczące nerek odpowiadające zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, występujące u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat zakażonych HIV-1 (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania emtrycytabiny z tenofowirem w leczeniu zakażenia HIV-1 i w profilaktyce przedekspozycyjnej, i kontrolować ją w trakcie leczenia, tak jak u dorosłych (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem stwierdzone zostanie stężenie fosforanów w surowicy <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowej czynności nerek należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem. Przerwanie stosowania należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie rozpoznano żadnej innej przyczyny. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko toksycznego działania na nerki Obowiązują te same zalecenia, co u osób dorosłych (patrz niżej „Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych”). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Nie należy rozpoczynać stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek, a stosowanie należy przerwać u tych pacjentów, u których w czasie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem wystąpią zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na kości Stosowanie tenofowiru dizoproksylu może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ związanych z tenofowirem dizoproksylem zmian BMD na długotrwały stan zdrowotny kości i przyszłe ryzyko złamań jest niejasny (patrz punkt 5.1). W razie podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości dotyczących kości w trakcie stosowania emtrycytabiny z tenofowirem u dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi określają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy klinicznie sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po ekspozycji w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano zaburzenia czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększona aktywność lipazy). Zaburzenia te często były przemijające.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Rzadko zgłaszano opóźnione zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Powyższe obserwacje należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, zwłaszcza neurologiczne. Nie zmieniają one obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania leczenia przeciwretrowirusowego u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów z zakażeniem HIV i ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Typowo reakcje takie obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Odpowiednimi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano też przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) występujących w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą nastąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U zakażonych HIV-1 pacjentów otrzymujących produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz lub jakąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Wprawdzie uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmująca stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, zwiększoną wartość BMI), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Pacjentów należy poinformować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy co tydzień kontrolować czynność nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Specjalne środki ostrozności
U leczonych tenofowirem dizoproksylem zakażonych HIV-1 pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu stosowania dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub wielokrotnego ich stosowania.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Ponieważ produkt leczniczy Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz zawiera emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również leku złożonego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Farmakokinetyki w stanie stacjonarnym emtrycytabiny i tenofowiru nie zmienia jednoczesne podawanie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z podaniem każdej z tych substancji czynnych osobno. Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, tenofowir dizoproksyl, tenofowiru alafenamid lub inne pochodne cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem. Dydanozyna Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4 i tabela 2). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, jednoczesne podawanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (tj.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych w surowicy. Należy unikać podawania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 2 wymieniono interakcje między produktem Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.” i raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
Tabela 2 Interakcje produktu złożonego zawierającego emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem lub każdej z substancji czynnych z innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze wg zastosowania terapeutycznego LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 1×d./100 mg 1×d./245 mg 1×d.) Atazanawir/rytonawir/emtrycytabina Darunawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (300 mg 1×d./100 mg 1×d./245 mg 1×d.) Darunawir/rytonawir/emtrycytabina Lopinawir/rytonawir/tenofowir dizoproksyl (400 mg 2×d./100 mg 2×d./245 mg 1×d.) Lopinawir/rytonawir/emtrycytabina Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin przy 90% przedziale ufności, jeśli jest dostępny (mechanizm) Atazanawir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 do 🠃 3) Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10) Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Nie badano interakcji.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
Darunawir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% Nie badano interakcji. Lopinawir/rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66) Nie badano interakcji. Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (200 mg emtrycytabiny, 245 mg tenofowiru dizoproksylu) Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir nasilić związane z nim działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Interakcje
Należy ściśle kontrolować czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl wywoływał wady rozwojowe lub działał szkodliwie na płód lub noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu obu substancji czynnych produktu leczniczego na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz w okresie ciąży, jeśli jest to konieczne. Karmienie piersi? Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Brak wystarczających informacji dotyczących działania emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków lub niemowląt. Dlatego produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz nie należy stosować podczas karmienia piersią. Z zasady zaleca się, aby w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę kobiety zakażone HIV w żadnym razie nie karmiły piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują szkodliwego wpływu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem notowano występowanie zawrotów głowy.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zakażenie HIV-1 W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym u osób dorosłych (GS-01-934, patrz punkt 5.1) najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które mogą być lub prawdopodobnie są związane z emtrycytabiną i (lub) tenofowirem dizoproksylem, były nudności (12%) i biegunka (7%). Profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu w tym badaniu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Profilaktyka przedekspozycyjna W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach (iPrEx, Partners PrEP), w których 2830 osób dorosłych bez zakażenia HIV-1 otrzymywało emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl raz na dobę w profilaktyce przedekspozycyjnej, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła odpowiednio 71 i 87 tygodni. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w grupie otrzymującej emtrycytabinę i tenofovir dizoproksyl w badaniu iPrEx był ból głowy (1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane o co najmniej możliwym związku z leczeniem emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylu, zgłaszane podczas badania klinicznego i po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów zakażonych HIV-1, wymieniono w tabeli 3 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono jako: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100) lub rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Tabela 3 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z poszczególnymi składnikami produktu złożonego zawierającego emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, odnotowanych w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu Częstość Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często neutropenia Niezbyt często niedokrwistość² Zaburzenia układu immunologicznego Często reakcja alergiczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko hiperglikemia, hipertriglicerydemia hipofosfatemia¹ hipokaliemia¹ kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często bezsenność, nietypowe sny Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często ból głowy zawroty głowy Często zawroty głowy ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Niezbyt często biegunka, nudności zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększenie aktywności lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność biegunka, wymioty, nudności ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Rzadko zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), hiperbilirubinemia zwiększona aktywność aminotransferaz stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka Często Niezbyt często Rzadko wysypka pęcherzykowo- pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)² obrzęk naczynioruchowy³ obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Niezbyt często Rzadko zwiększona aktywność kinazy kreatynowej rabdomioliza¹, osłabienie mięśni¹ osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)¹,³, miopatia¹ Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconi’ego) niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)³, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Bardzo często osłabienie Często ból, osłabienie Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Ponieważ emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl mogą spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 klirens kreatyniny pozostał zmniejszony mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu. Prawdopodobieństwo niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu jest większe u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (takich jak pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub pacjenci jednocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4. Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon. Interakcja z dydanozyną Nie zaleca się jednoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny, ponieważ powoduje to 40-60% zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na dydanozynę, co może zwiększać ryzyko związanych z dydanozyną działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, niekiedy zakończone zgonem. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Ich częstość występowania jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena działań niepożądanych związanych z emtrycytabiną opiera się na doświadczeniu z trzech badań z udziałem dzieci i młodzieży (n=169), w ramach których nieleczonym wcześniej (n=123) oraz leczonym wcześniej (n=46) pacjentom w wieku od 4 miesięcy do 18 lat z zakażeniem HIV podawano emtrycytabinę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Poza działaniami niepożądanymi, które notowano u dorosłych, niedokrwistość (9,5%) i zmiany zabarwienia skóry (31,8%) występowały częściej w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz „Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych”). Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu opiera się na dwóch randomizowanych badaniach (GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) u 184 pacjentów zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do <18 lat), którzy przez 48 tygodni otrzymywali tenofowir dizoproksyl (n=93) lub placebo albo lek porównawczy (n=91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane odnotowane u dzieci i młodzieży otrzymujących tenofowir dizoproksyl były spójne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych dotyczących tenofowiru dizoproksylu u dorosłych (patrz „Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych” i punkt 5.1). U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenie BMD.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
U młodzieży z zakażeniem HIV-1 (w wieku od 12 do <18 lat) wartości Z-score BMD u osób otrzymujących tenofowir dizoproksyl były mniejsze niż u osób otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości Z-score BMD obserwowane u pacjentów, u których leczenie zmieniono na tenofowir dizoproksyl były mniejsze niż u osób, które nadal otrzymywały schemat leczenia obejmujący stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W ramach badania GS-US-104-0352, 89 pacjentów z zakażeniem HIV-1 z grupy dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało tenofowir dizoproksyl przez średnio (mediana) 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało przyjmowanie badanego leku z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących nerek. Z 5 pacjentów (5,6%), u których wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, 4 przerwało leczenie tenofowirem dizoproksylem.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
U siedmiu pacjentów wartość GFR (przesączanie kłębuszkowe) wynosiła od 70 do 90 ml/min/1,73 m² pc. U 3 spośród tych pacjentów nastąpiło klinicznie istotne zmniejszenie szacowanej wartości GFR w czasie leczenia, która poprawiła się po odstawieniu tenofowiru dizoproksylu. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby z zaburzeniami czynności nerek Ponieważ tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego dorosłego pacjenta z zaburzeniami czynności nerek otrzymującego produkt Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u ograniczonej liczby zakażonych HIV pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HBV (n=13) lub HCV (n=26) był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów zakażonych HIV bez współistniejących zakażeń.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; kombinacje leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV. Kod ATC: J05AR03 Mechanizm działania Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria. Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro W warunkach in vitro obserwowano synergistyczne działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny z tenofowirem. W badaniach nad skojarzeniem tych leków z inhibitorami proteazy oraz z nukleozydowymi i nienukleozydowymi analogami inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność In vitro W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V/I lub oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną obniżonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie HIV-1 in vivo W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 48., 96. lub 144. tygodniu, lub w czasie wczesnego odstawienia badanego leku. Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem i efawirenzem oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących lamiwudynę z zydowudyną i efawirenzem (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem z grupą otrzymującą lamiwudynę z zydowudyną). Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie leczonej emtrycytabiną z tenofowirem dizoproksylem i efawiranzem oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów w grupie porównawczej. In vivo — profilaktyka przedekspozycyjna: Próbki osocza z 2 badań klinicznych (iPrEx i Partners PrEP) z udziałem osób niezakażonych HIV-1 analizowano pod kątem 4 wariantów HIV-1 z ekspresją substytucji aminokwasów (tj. K65R, K70E, M184V i M184I), które potencjalnie powodują oporność na tenofowir lub emtrycytabinę. W badaniu iPrEx nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 po włączeniu do badania. U 3 spośród 10 uczestników z ostrym zakażeniem HIV w czasie włączenia do badania wykryto mutacje M184I i M184V w genie HIV u 2 z 2 uczestników w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem oraz u 1 z 8 uczestników w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu Partners PrEP nie wykryto wariantów HIV-1 z ekspresją K65R, K70E, M184V lub M184I w czasie serokonwersji wśród osób, które zostały zakażone HIV-1 w czasie badania. U 2 spośród 14 uczestników, u których stwierdzono ostre zakażenie HIV w czasie włączenia do badania, mutację K65R w genie HIV wykryto u 1 z 5 badanych w grupie otrzymującej tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg, a mutację M184V (związaną z opornością na emtrycytabinę) w genie HIV wykryto u 1 z 3 uczestników w grupie otrzymującej emtrycytabinę z tenofowirem dizoproksylem.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem w jednej tabletce powlekanej z 200 mg emtrycytabiny w jednej kapsułce twardej i 245 mg tenofowiru dizoproksylu w jednej tabletce powlekanej ustalono po podaniu na czczo pojedynczej dawki zdrowym osobom. Po podaniu doustnym emtrycytabiny z tenofowiru dizoproksylem osobom zdrowym, emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl zostają szybko wchłonięte, a tenofowir dizoproksyl ulega przemianie do tenofowiru. Maksymalne stężenia emtrycytabiny i tenofowiru w surowicy obserwuje się w ciągu 0,5 do 3 godzin po podaniu na czczo. Podanie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem z posiłkiem powodowało opóźnienie o około trzy kwadranse wystąpienia maksymalnych stężeń tenofowiru, a podanie leku z bogatym w tłuszcz lub lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie wartości AUC i Cmax tenofowiru o odpowiednio około 35% i 15%, w porównaniu z podaniem na czczo.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
W celu zoptymalizowania wchłaniania tenofowiru zaleca się przyjmowanie produktu Emtricitabine + Tenofovir disoproxil Sandoz najlepiej z posiłkiem. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru wyniosła odpowiednio około 1,4 l/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu obie substancje czynne przenikają do większości tkanek. W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosił mniej niż 0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru odpowiednio od 0,01 do 25 μg/ml. Metabolizm Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3′-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2′-O-glukuronidu (około 4% dawki).
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamował in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5′-difosfoglukuronylowej, enzymu katalizującego glukuronidację. Wydalanie Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Końcowy okres półtrwania tenofowiru po podaniu doustnym wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny lub tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Pochodzenie etniczne Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny zależnych od rasy. Nie przeprowadzano szczególnych badań farmakokinetyki tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) w różnych grupach etnicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Farmakokinetykę tenofowiru w stanie stacjonarnym oceniono u 8 nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) pacjentów z zakażeniem HIV-1, o masie ciała ≥35 kg i u 23 dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 2 do <12 lat. Ekspozycja na tenofowir u tych pacjentów otrzymujących doustne dawki dobowe tenofowiru dizoproksylu wynoszące 245 mg lub 6,5 mg/kg mc. (aż do maksymalnej dawki 245 mg) była podobna do ekspozycji u dorosłych otrzymujących raz na dobę tenofowir dizoproksyl w dawce 245 mg. Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest zasadniczo podobna do farmakokinetyki u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie zbliżonych ekspozycji na emtrycytabinę i tenofowir u młodzieży i dorosłych z zakażeniem HIV-1 oraz zbliżonych ekspozycji na emtrycytabinę i tenofowir u dorosłych z zakażeniem i bez zakażenia HIV-1 oczekuje się, że farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) będzie podobna u młodzieży z zakażeniem HIV-1 i bez takiego zakażenia. Zaburzenia czynności nerek Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące emtrycytabiny i tenofowiru po jednoczesnym podaniu w postaci osobnych produktów leczniczych lub w postaci produktu złożonego, uzyskane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr = 50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10-29 ml/min. Średnia ekspozycja na emtrycytabinę (%CV), wynosząca u osób z prawidłową czynnością nerek 12 (25%) μg·h/ml, zwiększała się u osób odpowiednio z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odpowiednio do 20 (6%) μg·h/ml, 25 (23%) μg·h/ml i 34 (6%) μg·h/ml. W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnia ekspozycja na tenofowir (%CV) zwiększyła się z 2185 ng·h/ml (12%) u osób z CrCl >80 ml/min do 3064 ng·h/ml (30%), 6009 ng·h/ml (42%) i 15 985 ng·h/ml (45%) u osób z odpowiednio: lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Należy spodziewać się, że wydłużenie przerw między dawkami emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u zakażonych HIV-1 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek spowoduje osiągnięcie większych stężeń maksymalnych w osoczu i mniejszych wartości Cmin niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy znacznie wzrastała: w ciągu 72 godzin do 53 ng·h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z emtrycytabiną u zakażonych HIV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
W podgrupie pacjentów z wyjściowym klirensem kreatyniny między 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, nastąpiło 2–4-krotne zwiększenie ekspozycji na tenofowir i pogorszenie czynności nerek. Nie badano parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny i tenofowiru (podawanego jako tenofowir dizoproksyl) u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma danych, które umożliwiłyby określenie zaleceń dotyczących dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u niezakażonych HBV osób z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u osób zakażonych HBV była na ogół podobna do wykazanej u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Właściwości farmakokinetyczne
Dorosłym pacjentom bez zakażenia HIV, ale z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, określonymi według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT), podano pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu. U osób z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie zmieniła się zasadniczo, co wskazuje, że nie jest u nich konieczna modyfikacja dawki. Średnie wartości (%CV) Cmax i AUC0-∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 ng/ml (34,8%) i 2 050 ng·h/ml (50,8%) w porównaniu z 289 ng/ml (46,0%) i 2310 ng·h/ml (43,5%) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a także z 305 ng/ml (24,8%) i 2740 ng·h/ml (44,0%) u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Emtrycytabina Odnoszące się do emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowir dizoproksyl Odnoszące się do tenofowiru dizoproksylu niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne działanie na kości rozpoznano jako osteomalację (małpy) i zmniejszoną gęstość mineralną kości, BMD (szczury i psy). Toksyczne działanie na kości u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy ekspozycji ≥5 razy większej od ekspozycji u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów. Toksyczne działanie na kości występowało u młodocianych zakażonych małp, u których ekspozycja była bardzo duża po podaniu podskórnym (przekraczają co najmniej 40-krotnie ekspozycję u pacjentów). Wyniki uzyskane u szczurów i małp wskazywały, że istnieje związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie, z możliwością wtórnego zmniejszenia BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny. Przeprowadzone na szczurach i myszach badania rakotwórczości po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po podaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały wpływu na kojarzenie zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodów. Jednak tenofowir dizoproksyl stosowany w dawkach toksycznych dla matki zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej. Skojarzenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Trwające miesiąc lub krócej badania genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym z zastosowaniem połączenia tych dwóch substancji czynnych nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Otoczka Opadry II Blue 32K505035 Hypromeloza 15 mPas Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna Indygotyna, lak (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 10, 30, 60 i 90 tabletek powlekanych.
CHPL leku o rpl_id: 100365260
Dane farmaceutyczne
Butelka z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć w pojemniku, z wieczkiem z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30, 60 (2×30) i 90 (3×30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wskazania do stosowania
Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu. Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli: Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dawkowanie
Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2. Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5. Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom: ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc; z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie; z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przeciwwskazania
hipokaliemią lub hipomagnezemią. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do produktów tych należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych. Złożonego produktu leczniczego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Tego produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i dydanozyny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu na skutek jednoczesnego stosowania efawirenzu, prowadzące do osłabienia działania leczniczego sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Obecnie dostępne dane wskazują na stanowisko, że u pacjentów otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy zmiana na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie zwiększa się miano wirusa i, ze względu na odmienność profilu bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy, czy nie występują działania niepożądane. Zakażenia oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Padviram lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Przenoszenie HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Wpływ pokarmu. Przyjmowanie produktu leczniczego Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na czczo, najlepiej przed snem. Choroby wątroby. Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie produktu Padviram jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ efawirenz metabolizowany jest głównie z udziałem enzymów CYP, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Padviram u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane efawirenzu, zwłaszcza dotyczące układu nerwowego. W celu oceny nasilenia choroby wątroby należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), dlatego należy obserwować ich stan, zgodnie ze standardowym postępowaniem.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia pogorszenia przebiegu choroby wątroby lub utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy, należy rozważyć stosunek korzyści z dalszego stosowania produktu Padviram do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów konieczne jest rozważenie przerwania lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę, zaleca się również kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów bez wcześniejszej choroby wątroby lub innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta, niezależnie od wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby lub innych czynników ryzyka, należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) U otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów z zakażeniem HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych wykazano aktywność wobec HBV emtrycytabiny i tenofowiru stosowanych zarówno osobno, jak i razem (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl działają przeciwko HBV, gdy stosowane są w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w celu opanowania zakażenia HIV. Przerwanie stosowania produktu Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu Padviram. Jeśli to wskazane, należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub pacjentów otrzymujących leki, które mogą wywołać takie zaburzenia, należy rozważyć zastosowanie innego niż Padviram produktu leczniczego. Objawy psychiczne. U pacjentów przyjmujących efawirenz notowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Istnieją również doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu o przypadkach ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, omamów, zachowań przypominających psychozy i katatonii. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, należy określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia przewyższa korzyści (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego. U pacjentów otrzymujących w ramach badań klinicznych efawirenz w dawce dobowej 600 mg notowano często m.in. takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy obserwowano również w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, a ból głowy w trakcie badań klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Związane ze stosowaniem efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego rozpoczynały się zazwyczaj w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że jeśli wystąpią takie częste działania niepożądane, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i że nie zwiastują one rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe. U pacjentów otrzymujących efawirenz obserwowano drgawki, zazwyczaj u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie (takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital), może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu interakcji lekowych jednoczesne stosowanie karbamazepiny i efawirenzu powodowało zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U każdego pacjenta z napadami drgawek w wywiadzie należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, której nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich stosowaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Padviram i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Po rozpoczęciu stosowania dużych lub wielokrotnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Padviram podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), patrz punkt 4.8. U każdego pacjenta zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem stosowania produktu Padviram, a u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek należy kontrolować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub z ryzykiem takich zaburzeń konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Padviram stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym i nie można zmienić odstępów między kolejnymi dawkami poszczególnych jego składników, stosowanie tego produktu leczniczego należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Przerwanie leczenia tym produktem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, można zastosować produkty lecznicze zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wpływ na kości. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego porównującego tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kości w stosunku do wartości początkowych były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Zmniejszenie BMD biodra w tej grupie było do 96. tygodnia leczenia znacząco większe. W ciągu 144 tygodni w tym badaniu nie stwierdzono jednak zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne. Podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zgłaszano występowanie wysypki o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu ustępowała zwykle podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustąpienie wysypki.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub owrzodzeniem (patrz punkt 4.8). Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Stosowanie produktu Padviram należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali leczenie innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów, u których stosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wywołało zagrażające życiu reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Masa ciała i parametry metaboliczne.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. Istnieją w niektórych przypadkach dowody, że zmiana stężenia lipidów nastąpiła pod wpływem leczenia, ale nie ma silnych dowodów na związek zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi wyznaczają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po ekspozycji w okresie życia płodowego. Analogi nukleozydów/nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt z ujemnym wynikiem testu na obecność HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano późne wystąpienie zaburzeń neurologicznych (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Wymienione zaburzenia należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne (zwłaszcza neurologiczne) o nieznanej etiologii.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne i spowodować ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Istotnymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne. Martwica kości.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
Wprawdzie jej etiologię uznaje się za wieloczynnikową (w tym udział stosowania kortykosteroidów, spożywania alkoholu, ciężkiej immunosupresji, wyższego wskaźnika masy ciała), ale odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1. Należy unikać stosowania produktu Padviram u pacjentów z zakażeniem HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku. Nie badano stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Padviram zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Padviram zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również tego produktu leczniczego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi jego składniki: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Nie należy go również stosować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Efawirenz może zmniejszyć stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych substancji będących substratami tych enzymów. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9, ale w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie ich aktywności, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze (np. rytonawir) lub pokarmy (np. sok grejpfrutowy) hamujące aktywność CYP3A4 lub CYP2B6 mogą zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowany efawirenz. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciąg z miłorzębu dwuklapowego [Ginkgo biloba] i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z wyciągami z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba), patrz punkt 4.4.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi przy udziale enzymów CYP, jest mała. Interakcja z testem wykrywającym kannabinoidy Efawirenz nie wiąże się z receptorami kannabinoidowymi. Notowano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kannabinoidy w moczu podczas przesiewowych badań u niezakażonych i zakażonych HIV osób otrzymujących efawirenz.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
W takich przypadkach zaleca się wykonanie potwierdzającego testu wykorzystującego bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprepir Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z elbaswirem/grazoprewirem, gdyż może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie można zmienić dawkowania samego efawirenzu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
W związku z tym tego produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z worykonazolem (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu Padviram i ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Ziele dziurawca może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu w wyniku indukcji enzymów metabolizujących i (lub) białek transportujących lek. Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie od odstawienia (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Padviram jednocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QTc i mogą spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
Jednoczesne stosowanie niezalecane Atazanawir z rytonawirem Brak wystarczających danych, które pozwoliłyby na określenie zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z produktem Padviram. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z atanazawirem i rytonawirem (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dydanozyny i produktu Padviram (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Sofosbuwir z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, dlatego jednoczesne podawanie produktu Padviram z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Interakcje
cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia w surowicy emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Należy unikać podawania produktu Padviram razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 1 wymieniono interakcje między złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.”, raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety przyjmujące produkt Padviram powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego wykonać test ciążowy. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Padviram należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Padviram. Ciąża Efawirenz Siedem retrospektywnych zgłoszeń wskazało na zmiany odpowiadające wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową, wszystkie u dzieci matek otrzymujących w pierwszym trymestrze ciąży leczenie obejmujące efawirenz (z wyłączeniem jakichkolwiek tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny oraz 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, wiązały się ze stosowaniem tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowego tych zdarzeń z przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku do rejestru przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu, a także u dzieci z grupy kontrolnej bez zakażenia HIV. Częstość wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl powodowały powstanie wad rozwojowych lub szkodliwie działały na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Padviram nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersi? Wykazano, że efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodka i (lub) niemowlęcia. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, dlatego produktu Padviram nie należy stosować podczas karmienia piersią. Z zasady zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę. Płodność Brak danych dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Efawirenz może również zaburzać koncentrację i (lub) powodować senność. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia wymienionych objawów powinni unikać podejmowania potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U 460 pacjentów oceniano połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu albo w postaci złożonej tabletki o ustalonej dawce (badanie AI266073), albo w postaci pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Działania niepożądane były zasadniczo zgodne z obserwowanymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. U pacjentów otrzymujących w ramach badania AI266073 złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl przez okres do 48 tygodni, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z leczeniem, były zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%) oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%). Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy), neurologicznych i psychicznych działań niepożądanych (w tym ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, zachowań psychotycznych, napadów drgawek), ciężkich zaburzeń czynności wątroby, zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej (niekiedy zakończonej zgonem).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Odnotowano również rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek oraz niezbyt częste zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zaburzeń kości (przyczyniających się niekiedy do złamań). U pacjentów przyjmujących złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Przerwanie leczenia produktem Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może prowadzić do ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz i spowodować częstsze występowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, a także po zastosowaniu poszczególnych składników w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Działania zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością i z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl Często: jadłowstręt Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, chaotyczna mowa, zwiększone łaknienie, zmniejszony popęd płciowy, ból mięśni Tabela 2 Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, wymienione według poszczególnych składników, którym się te działania przypisuje Częstość Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość¹ Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcja alergiczna Niezbyt często: nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipertriglicerydemia³, hipercholesterolemia³ Często: hiperglikemia, hipertriglicerydemia Niezbyt często: hipofosfatemia², hipokaliemia² Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często: depresja (ciężka 1,6%)³, lęk³, nietypowe sny³, bezsenność³ Niezbyt często: próby samobójcze³, myśli samobójcze³, psychoza³, mania³, paranoja³, omamy³, nastrój euforyczny³, chwiejność afektu³, stan splątania³, agresja³, katatonia³, dokonane samobójstwo³,⁴, urojenia³,⁴, neuroza³,⁴ Rzadko: nietypowe sny, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często: zaburzenia koordynacji móżdżkowej i zaburzenia równowagi³, senność (2,0%)³, ból głowy(5,7%)³, zaburzenia uwagi (3,6%)³, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego (8,5%)³ Niezbyt często: drgawki³, niepamięć³, nieprawidłowe myślenie³, ataksja³, zaburzenia koordynacji³, pobudzenie³, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, nudności Często: biegunka, wymioty, nudności Niezbyt często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Niezbyt często: ostre zapalenie wątroby Rzadko: niewydolność wątroby³,⁴, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), hiperbilirubinemia, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka (umiarkowana do ciężkiej 11,6%, wszystkich stopni 18%)³ Często: świąd Niezbyt często: zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy³, ciężka wysypka (<1%), fotoalergiczne zapalenie skóry Rzadko: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)¹, obrzęk naczynioruchowy⁴ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często: rabdomioliza², osłabienie mięśni², osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)²,⁴, miopatia² Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) Rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)⁴, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: osłabienie Często: zmęczenie ¹ U dzieci i młodzieży otrzymującej emtrycytabinę niedokrwistość występowała często, a przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) bardzo często.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
² To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu. ³ Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w rozdziale „Opis wybranych działań niepożądanych”. ⁴ To działanie niepożądane odnotowano po wprowadzeniu albo efawirenzu, albo emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu do obrotu. Kategorię częstości określono na podstawie obliczeń statystycznych w odniesieniu do łącznej liczby pacjentów otrzymujących efawirenz w ramach badań klinicznych (n=3969) lub emtrycytabinę w trakcie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (n=1563) albo tenofowir dizoproksyl podczas randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n=7319).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu wysypki, które występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, były to zazwyczaj plamkowo-grudkowe wykwity skórne o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt Padviram można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. W takim przypadku zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci ciężkich zaburzeń psychicznych, które wymieniono w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. Objawy ze strony układu nerwowego Objawy związane z układem nerwowym występują często podczas stosowania efawirenzu, jednego ze składników produktu Padviram.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących efawirenzu, umiarkowane do ciężkich objawy ze strony układu nerwowego odnotowano u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu tych objawów. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie dwóch do czterech tygodni. Mogą one występować częściej, jeśli pacjent przyjmuje produkt Padviram podczas posiłku, przypuszczalnie na skutek zwiększonego stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie produktu leczniczego przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby związana ze stosowaniem efawirenzu W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, również u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej choroby wątroby ani możliwych do rozpoznania czynników ryzyka, niekiedy o gwałtownym przebiegu, prowadzące w niektórych przypadkach do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Zaburzenia czynności nerek Produkt Padviram może uszkadzać nerki, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa”). Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki zazwyczaj ustępowały lub zmniejszały się po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępowało całkowicie mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu jest zwiększone u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zaburzeń przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość martwicy kości jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon. Dzieci i młodzież Dostępne są niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
U osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego pacjenta otrzymującego produkt Padviram, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil działań niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów z zakażeniem HIV bez współistniejących zakażeń.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali omyłkowo 600 mg efawirenzu dwa razy na dobę, obserwowano nasilone objawy ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. W razie przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy działania toksycznego (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe leczenie podtrzymujące czynności życiowe. W celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu można podać węgiel aktywny. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby metodą dializy można było usunąć jego znaczące ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniach HIV, produkty złożone. Kod ATC: J05AR06 Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. W sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje znacząco aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ, i δ). Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), analogu monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się jednocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria. Elektrofizjologia serca Wpływ efawirenzu na odstęp QTc oceniano w otwartym, kontrolowanym lekiem referencyjnym oraz placebo badaniu klinicznym o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym, z udziałem 58 zdrowych osób z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość Cmax efawirenzu u osób z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni była 2,25-krotnie większe od średniego stężenia Cmax u osób z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność między stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji między stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u osób z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro Wykazano działanie przeciwwirusowe efawirenzu na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G, a tenofowir na szczepy HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste działanie wobec poszczególnych szczepów na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W warunkach in vitro obserwowano addycyjne lub synergistyczne działanie przeciwwirusowe efawirenzu z emtrycytabiną, efawirenzu z tenofowirem i emtrycytabiny z tenofowirem. Oporność W warunkach in vitro można wyselekcjonować mutacje oporności na efawirenz, powodujące podstawienia pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N było najczęściej obserwowanym podstawieniem w RT w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło ponowne zwiększenie miana wirusa w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu. Obserwowano również podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 odwrotnej transkryptazy, choć występowały one rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Profile oporności krzyżowej in vitro na efawirenz, newirapinę i delawirdynę wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na różne miejsca wiązania cząsteczki docelowej oraz mechanizm działania. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała ze względu na różne enzymy docelowe. W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V lub M184I w RT oraz oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R w RT. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Szczepy z mutacją zarówno K65R, jak i M184V/I, pozostają w pełni wrażliwe na efawirenz. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine- analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność in vivo (pacjenci niepoddawani wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu) W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, w którym efawirez, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podawano w monoterapii (lub w tygodniach od 94. do 144. efawirenz w monoterapii plus połączenie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem), przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 144. tygodniu lub po wcześniejszym odstawieniu badanego leku (patrz rozdział „Doświadczenie kliniczne”). Od 144. tygodnia: Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl z grupą otrzymującą efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakodynamiczne
Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E. Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności przedstawiono w tabeli 3.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W celu określenia farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zastosowano efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w odrębnych postaciach farmaceutycznych, podawanych oddzielnie pacjentom z zakażeniem HIV. W badaniu GS-US-177-0105 (patrz tabela 6) z zastosowaniem pojedynczej dawki podanej na czczo zdrowym ochotnikom ustalono biorównoważność jednej tabletki powlekanej złożonego produktu leczniczego zawierającego te trzy substancje czynne z podawanymi razem: jedną tabletką powlekaną zawierającą 600 mg efawirenzu plus jedną kapsułką, twardą zawierającą 200 mg emtrycytabiny oraz jedną tabletką powlekaną z 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Tabela 6 Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105 Efawirenz (n=45) Emtrycytabina (n=45) Tenofowir dizoproksyl (n=45) Parametr Cmax (ng/ml) AUC0-last (ng🢞h/ml) AUCinf (ng🢞h/ml) T1/2 Tabletka złożona 2264,3 (26,8) 125 623,6 (25,7) 146 074,9 (33,1) 180,6 Odnośnik 2308,6 (30,3) 132 795,7 (27,0) 155 518,6 (34,6) 182,5 GMR (%) (90% CI) 98,79 (92.28, 105.76) 95,84 (90,73, 101,23) 95,87 (89,63, 102,55) Tabletka złożona 2130,6 (25,3) 10 682,6 (18,1) 10 854,9 (17,9) 14,5 Odnośnik 2384,4 (20,4) 10 874,4 (14,9) 11 054,3 (14,9) 14,6 GMR (%) (90% CI) 88,84 (84,02, 93,94) 97,98 (94,90, 101,16) 97,96 (94,86, 101,16) Tabletka złożona 325,1 (34,2) 1948,8 (32,9) 2314,0 (29,2) 18,9 Odnośnik 352,9 (29,6) 1969,0 (32,8) 2319,4 (30,3) 17,8 GMR (%) (90% CI) 91,46 (84,64, 98,83) 99,29 (91,02, 108,32) 100,45 (93,22, 108,23) Tabletka złożona: jedna tabletka złożona podana na czczo Odnośnik: pojedyncza dawka podana na czczo: tabletka zawierająca 600 mg efawirenzu, kapsułka zawierająca 200 mg emtrycytabiny, tabletka zawierająca 245 mg tenofowiru dizoproksylu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Dla tabletki złożonej i dla odnośnika podano wartości średnie (% współczynnik zmienności). GMR = stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych. CI = przedział ufności. Wchłanianie U pacjentów z zakażeniem HIV maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu uzyskiwano po 5 godzinach, zaś stężenia osiągały stan stacjonarny w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 12,9 ± 3,7 µM (29%) [średnia ± odchylenie standardowe (OS) (współczynnik zmienności (%CV))], wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 5,6 ± 3,2 µM (57%), a AUC 184 ± 73 µM🢞h (40%). Emtrycytabina jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po podaniu doustnym wielokrotnych dawek emtrycytabiny 20 zakażonym HIV pacjentom wartość Cmax w stanie stacjonarnym w ciągu 24-godzinnego przedziału dawkowania wyniosła 1,8 ± 0,7 µM (średnia ± OS) (39% CV), wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 0,09 ± 0,07 µM (80%), a AUC 10,0 ± 3,1 µg🢞h/ml (31%).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym na czczo tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg pacjentom zakażonym HIV-1 maksymalne stężenie tenofowiru uzyskano w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± OS) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2287 ± 685 🢞h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu na czczo tenofowiru dizoproksylu wynosiła około 25%. Wpływ pokarmu Nie oceniano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w obecności pokarmu. Podawanie kapsułki z efawirenzem razem z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny razem z bogatotłuszczowym lub z lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie średniej wartości AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a wartości Cmax o 16% i 13,5%, podczas gdy ekspozycja na emtrycytabinę nie zmieniała się.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Zaleca się podawanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) po podaniu produktu Padviram na czczo będzie o 30% mniejsza niż po podaniu samego tenofowiru dizoproksylu z pokarmem (patrz punkt 5.1). Dystrybucja Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wyniosła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Średni stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi około 1,0, a średni stosunek stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosi około 4,0.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosiło odpowiednio <0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wyniosła około 800 l/kg. Po podaniu doustnym tenofowir podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Metabolizm Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest głównie przez enzymy CYP do metabolitów hydroksylowanych, które podlegają następnie glukuronidacji. Metabolity te są w zasadzie nieaktywne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu i że hamuje on aktywność izoenzymów CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a aktywność izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie efawirenzu w osoczu może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednak nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z efawirenzem. Wykazano, że efawirenz indukuje aktywność CYP3A4 i CYP2B6, prowadząc do pobudzenia własnego metabolizmu, co u niektórych pacjentów może mieć znaczenie kliniczne. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni powodowało mniejszą od przewidywanej kumulację leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszy końcowy okres półtrwania, wynoszący 40 do 55 godzin (okres półtrwania po podaniu dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Ekspozycja na raltegrawir (substrat UGT1A1) w obecności efawirenzu jest zmniejszona (patrz punkt 4.5, tabela 1).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Wprawdzie dane z badań in vitro wskazują, że efawirenz hamuje aktywność CYP2C9 i CYP2C19, istnieją sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększonej, jak i o zmniejszonej ekspozycji na substraty tych enzymów podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Skutki netto jednoczesnego stosowania nie są jasne. Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3′-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2′-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5′-difosfoglukuronylowej, enzymu katalizującego glukuronidację.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie Efawirenz ma względnie długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz również dane z opisanego wyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. W moczu odzyskiwano około 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanego radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w fazie eliminacji wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Ograniczone dane wskazują, że ekspozycja na efawirenz jest większa u kobiet, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nie gorzej tolerowany. Pochodzenie etniczne Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów pochodzących z Azji lub wysp Pacyfiku ekspozycja na efawirenz może być większa, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nich gorzej tolerowany.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu podawanych osobno lub w postaci złożonego produktu leczniczego u pacjentów z zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr =50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10-29 ml/min.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (%CV) ekspozycja na emtrycytabinę zwiększała się od 12 μg·h/ml (25%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 20 μg·h/ml (6%), 25 μg·h/ml (23%) i 34 μg·h/ml (6%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Średnia (%CV) ekspozycja na tenofowir dizoproksyl zwiększała się od 2185 μg·h/ml (12%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 3064 μg·h/ml (30%), 6009 μg·h/ml (42%) i 15 985 μg·h/ml (45%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy zwiększała się znacznie: w ciągu 72 godzin do 53 ng·h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru. Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu, więc wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na efawirenz jest prawdopodobnie minimalny. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Padviram należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Produktu Padviram nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawce pojedynczej odnotowano podwojenie okresu półtrwania u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), co wskazuje na możliwość znacznie większego stopnia kumulacji. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawkach wielokrotnych u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu w porównaniu z grupą kontrolną. Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono, czy umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływają na farmakokinetykę efawirenzu.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Właściwości farmakokinetyczne
Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była zasadniczo podobna do obserwowanej u zdrowych osób i pacjentów zakażonych HIV. Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie była znacząco zmieniona u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania tenofowiru dizoproksylu u tych pacjentów nie jest konieczna.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efawirenz Niekliniczne badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano rozrost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, która powodowała uzyskanie średnich wartości AUC około dwukrotnie większych niż uzyskane u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki. Przerwanie podawania efawirenzu powodowało ustąpienie rozrostu dróg żółciowych. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były 4-13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących efawirenz w zalecanej dawce. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania działania rakotwórczego efawirenzu wykazały zwiększoną częstość nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, ale nie u samców. Nie jest znany mechanizm powstawania guza i potencjalne znaczenie tego dla ludzi. Wyniki badań rakotwórczości efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczura były negatywne. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały nasiloną resorpcję płodów u szczurów. Nie obserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików otrzymujących efawirenz. Jednak wady rozwojowe wystąpiły u 3 z 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach zapewniających stężenie w osoczu podobne do obserwowanego u ludzi. U jednego płodu stwierdzono bezmózgowie i jednostronny brak oka z wtórnym powiększeniem języka, u drugiego mikroftalmię, a u trzeciego rozszczep podniebienia.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Emtrycytabina Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowir dizoproksyl Dotyczące tenofowiru dizoproksylu niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne działanie na kości rozpoznano jako osteomalację (u małp) i zmniejszoną gęstość mineralną kości, BMD (u szczurów i psów).
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne działanie na kości u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy ekspozycji ≥5 razy większej od ekspozycji u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów. Toksyczne działanie na kości występowało u młodocianych zakażonych małp, u których ekspozycja była bardzo duża po podaniu podskórnym (przekraczają co najmniej 40-krotnie ekspozycję u pacjentów). Wyniki uzyskane u szczurów i małp wskazywały, że istnieje związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie, z możliwością wtórnego zmniejszenia BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przeprowadzone na szczurach i myszach badania rakotwórczości po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po podaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały wpływu na kojarzenie zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodów. Jednak tenofowir dizoproksyl stosowany w dawkach toksycznych dla matki zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej. Połączenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Trwające miesiąc lub krócej badania genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym z zastosowaniem połączenia tych dwóch substancji czynnych nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa, typ A Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Poloxamer 407 Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni 6. Specjalne środki ostrożności 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE zawierająca pojemnik z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zamknięciem z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Dostępne są następujące wielkości opakowań: 30 tabletek powlekanych (1 butelka) oraz 90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku o rpl_id: 100378540
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hepsera 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 113 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki ze ściętymi krawędziami, o średnicy 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GILEAD” i „10” po jednej stronie i stylizowanym kształtem wątroby po drugiej stronie.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Hepsera wskazany jest do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych:  z wyrównaną czynnością wątroby ze stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy oraz histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i zwłóknieniem wątroby. Rozpoczęcie leczenia produktem Hepsera należy rozważać tylko w przypadkach, gdy stosowanie alternatywnego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej dla wytworzenia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną czynnością wątroby w skojarzeniu z drugim lekiem, niewykazującym oporności krzyżowej na produkt Hepsera.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli: zalecana dawka produktu Hepsera to 10 mg (jedna tabletka) przyjmowana doustnie jeden raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Nie wolno podawać wyższych dawek. Nieznany jest optymalny czas leczenia. Nieznany jest związek pomiędzy odpowiedzią na leczenie oraz jego długookresowymi następstwami, takimi jak rak wątroby czy niewyrównana marskość wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby adefowir należy zawsze stosować w skojarzeniu z lekiem, niewykazującym oporności krzyżowej na adefowir, w celu zmniejszenia ryzyka oporności i w celu osiągnięcia szybkiej supresji wirusa. Co sześć miesięcy należy kontrolować u pacjentów parametry biochemiczne, wirusologiczne i serologiczne wirusowego zapalenia wątroby typu B.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Można rozważyć zaprzestanie leczenia w następujących przypadkach: – U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg oraz zanik DNA HBV przy wykrywalnych mianach przeciwciał anty-HBe) lub do serokonwersji HBs albo utraty skuteczności (patrz punkt 4.4). Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. – U pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przynajmniej do serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecane jest regularne ocenianie leczenia w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Nie zaleca się przerwania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością lub marskością wątroby (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek: adefowir jest wydalany przez nerki. U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub poddawanych dializie należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami. W zależności od czynności nerek nie należy przekraczać zalecanej częstotliwości dawkowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Proponowane modyfikacje przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami oparte są na ekstrapolacji ograniczonych danych u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (end stage renal disease, ESRD) i mogą nie być optymalne. Pacjenci z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min: u tych pacjentów zalecane jest podawanie adefowiru dipiwoksylu (jednej tabletki 10 mg) co 48 godzin.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Dostępne są tylko ograniczone dane o bezpieczeństwie i skuteczności tych wytycznych dotyczących dostosowania przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami. Dlatego też u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min i pacjenci poddawani dializie: brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, na których można oprzeć zastosowanie adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min lub poddawanych dializie. Z tego powodu zastosowanie adefowiru dipiwoksylu u tych pacjentów nie jest zalecane i powinno być brane pod uwagę tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. W tym przypadku dostępne, ograniczone dane sugerują, że pacjentom z klirensem kreatyniny między 10 a 29 ml/min można podawać adefowir dipiwoksylu (jedną tabletkę 10 mg) co 72 godziny; pacjentom poddawanym hemodializie można podawać adefowir dipiwoksylu (jedną tabletkę 10 mg) co 7 dni po 12 godzinach ciągłej dializy (lub 3 sesjach dializy, każdej trwającej po 4 godziny).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Należy ich ściśle obserwować w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych i oceny zachowania skuteczności leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Brak zaleceń dotyczących przerw między dawkami dla innych pacjentów poddawanych dializie (np. pacjentów poddawanych ambulatoryjnie dializie otrzewnowej) lub pacjentów niepoddawanych hemodializie z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Oporność kliniczna: pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną i pacjentów z HBV z udokumentowaną opornością na lamiwudynę [mutacje w rtL180M, rtA181T i (lub) rtM204I/V] nie należy leczyć adefowirem dipiwoksylu w monoterapii, aby zredukować ryzyko oporności na adefowir. Adefowir można stosować w skojarzeniu z lamiwudyną u pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną i u pacjentów z HBV z mutacjami w rtL180M i (lub) rtM204I/V.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Należy jednak rozważyć alternatywne schematy leczenia dla pacjentów z HBV zawierającym mutację rtA181T, ze względu na ryzyko zmniejszonej wrażliwości na adefowir (patrz punkt 5.1). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności, u pacjentów otrzymujących adefowir dipiwoksylu w postaci monoterapii należy rozważyć modyfikację leczenia, jeśli po leczeniu trwającym 1 rok lub dłużej miano DNA HBV w surowicy będzie się utrzymywać na poziomie powyżej 1 000 kopii/ml. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Hepsera u dzieci w wieku poniżej 18 lat, gdyż dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Tabletki Hepsera należy podawać doustnie raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne: należy poinformować pacjenta, że nie zostało dowiedzione, aby leczenie adefowirem dipiwoksylu zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Czynność nerek: adefowir jest wydalany przez nerki, zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Leczenie adefowirem dipiwoksylu może prowadzić do zaburzenia czynności nerek. Długotrwałe leczenie adefowirem dipiwoksylu może zwiększać ryzyko zaburzenia czynności nerek. O ile ogólne ryzyko zaburzenia czynności nerek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek jest niewielkie, nabiera ono szczególnej wagi w przypadku zarówno pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub nimi zagrożonych, jak również pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia adefowirem dipiwoksylu zaleca się u każdego pacjenta obliczenie klirensu kreatyniny i kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) co cztery tygodnie w pierwszym roku i następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek należy rozważyć częstsze kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby, u których rozwija się niewydolność nerek, należy rozważyć dostosowanie przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami adefowiru lub zastosowanie alternatywnego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów tych nie zaleca się przerwania leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min: u tych pacjentów zalecane jest dostosowanie przerwy pomiędzy dawkami adefowiru dipiwoksylu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto należy ściśle obserwować czynność nerek z częstotliwością dostosowaną do stanu zdrowia poszczególnych pacjentów. Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min i pacjenci poddawani dializie: adefowir dipiwoksylu nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min lub poddawanych dializie. Podanie adefowiru dipiwoksylu tym pacjentom powinno być brane pod uwagę tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. Jeśli leczenie adefowirem dipiwoksylu jest uważane za niezbędne, należy dostosować przerwę pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.2). Należy ich ściśle obserwować w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych i oceny zachowania skuteczności leczenia. Pacjenci przyjmujący produkty lecznicze mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek: adefowiru dipiwoksylu nie należy podawać równocześnie z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (produktem leczniczym Viread).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek lub które wydalane są przez nerki (np. cyklosporynę i takrolimus, podawane dożylnie aminoglikozydy, amfoterycynę B, foskarnet, pentamidynę, wankomycynę lub produkty lecznicze wydzielane z udziałem tego samego przenośnika nerkowego – ludzkiego nośnika anionów organicznych 1 (hOAT1, ang. human Organic Anion Transporter 1) , takich jak cydofowir). Równoczesne podawanie pacjentom 10 mg adefowiru dipiwoksylu i tych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia w surowicy stężenia adefowiru lub równocześnie podawanego produktu leczniczego. U tych pacjentów należy ściśle obserwować czynność nerek z częstotliwością dostosowaną do stanu zdrowia poszczególnych pacjentów. Bezpieczeństwo stosowania ze względu na czynność nerek u pacjentów z HBV opornym na lamiwudynę, przed przeszczepieniem wątroby i po przeszczepieniu, patrz punkt 4.8.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby: stosunkowo częste są przypadki spontanicznego zaostrzenia przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego, wraz ze spadkiem miana DNA HBV w surowicy, aktywność AlAT może się zwiększać. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, wraz z takim wzrostem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie podwyższa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie zwiększa dekompensacja czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby, która może zakończyć się zgonem. U takich pacjentów, w tym także u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, nie zaleca się przerwania leczenia, a pacjentów tych w trakcie leczenia należy ściśle obserwować.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie rozwijania się niewydolności nerek u tych pacjentów, patrz powyżej Czynność nerek. Jeżeli przerwanie leczenia jest konieczne, podczas kilku miesięcy po zakończeniu leczenia należy ściśle obserwować pacjentów, ze względu na przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby po zaprzestaniu przyjmowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Zaostrzenia takie występowały przy braku serokonwersji HBeAg i objawiały się podwyższoną aktywnością AlAT oraz wzrostem miana DNA HBV w surowicy. Wraz ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy krwi u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby leczonych 10 mg adefowiru dipiwoksylu nie występowały zmiany parametrów klinicznych i laboratoryjnych związanych z dekompensacją czynności wątroby. Po zaprzestaniu leczenia pacjentów należy ściśle obserwować. Większość przypadków zaostrzenia zapalenia wątroby po zakończonym leczeniu obserwowano w ciągu 12 tygodni od zaprzestania zażywania 10 mg adefowiru dipiwoksylu.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi) zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ adefowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższony poziom mleczanów w surowicy.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (w szczególności otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka schorzeń wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia wzrostu aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych na temat skuteczności adefowiru dipiwoksylu u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV: dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa i skuteczności 10 mg adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B równocześnie zakażonych HIV.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Do chwili obecnej nie ma dowodów na to, że dobowa dawka 10 mg adefowiru dipiwoksylu powoduje powstanie mających związek z adefowirem mutacji opornościowych w odwrotnej transkryptazie HIV. Niemniej jednak istnieje potencjalne ryzyko wyselekcjonowania szczepów HIV opornych na adefowir o możliwej oporności krzyżowej na inne przeciwwirusowe produkty lecznicze. Na ile jest to możliwe, u pacjentów równocześnie zakażonych HIV, leczenie zapalenia wątroby typu B adefowirem dipiwoksylu powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których miano RNA HIV znajduje się pod kontrolą. Nie wykazano, aby leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu oddziaływało skutecznie przeciw replikacji wirusa HIV, dlatego też nie powinno się go stosować w celu opanowania zakażenia HIV. Osoby w podeszłym wieku: doświadczenie kliniczne u pacjentów > 65 roku życia jest bardzo ograniczone.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Przepisując adefowir dipiwoksylu osobom w podeszłym wieku należy zachować ostrożność oraz brać pod uwagę większą częstość występowania w tej grupie pacjentów słabszej czynności nerek lub serca, a także większą ilość współistniejących schorzeń lub równocześnie zażywanych innych produktów leczniczych. Oporność: oporność na adefowir dipiwoksylu (patrz punkt 5.1) może prowadzić do nawrotu miana wirusa, co może prowadzić do zaostrzenia zapalenia wątroby typu B i w związku z osłabioną czynnością wątroby, do dekompensacji czynności wątroby i możliwego zgonu. Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną u pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu, oznaczając miano DNA HBV co 3 miesiące. Jeśli dojdzie do nawrotu wiremii, należy przeprowadzić badanie oporności. W przypadku pojawienia się oporności należy zmodyfikować leczenie. Produkt Hepsera zawiera laktozę jednowodną.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też preparat ten nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro, w których adefowir nie oddziaływał na jakąkolwiek ze znanych izoform CYP, biorących udział w metabolizmie leków u ludzi, i znaną drogę eliminacji adefowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji adefowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów po przeszczepie wątroby nie wykazało interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu (podaje się jeden raz na dobę) równocześnie z takrolimusem, produktem leczniczym immunosupresyjnym metabolizowanym głównie przez układ CYP450. Uznaje się również, że mało prawdopodobna jest interakcja farmakokinetyczna pomiędzy adefowirem a cyklosporyną (produktem leczniczym o działaniu immunosupresyjnym), gdyż cyklosporyna podlega temu samemu szlakowi metabolicznemu co takrolimus.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Interakcje
Niemniej jednak, mając na uwadze, że takrolimus i cyklosporyna mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zaleca się ścisłą obserwację pacjentów podczas równoczesnego podawania któregokolwiek z tych środków z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4). Równoczesne podanie 10 mg adefowiru dipiwoksylu oraz 100 mg lamiwudyny nie zmieniło profilu farmakokinetycznego żadnej z tych substancji czynnych. Adefowir jest wydalany przez nerki, w wyniku połączenia procesów przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Równoczesne podanie 10 mg adefowiru dipiwoksylu z innymi produktami leczniczymi wydalanymi w wyniku wydzielania kanalikowego lub zmieniającymi czynność kanalików może podwyższać w surowicy stężenie adefowiru lub jednocześnie podawanego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Interakcje
Ze względu na dużą różnorodność farmakokinetyczną pegylowanego interferonu nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków odnośnie wpływu równoczesnego podawania adefowiru i pegylowanego interferonu na profil farmakokinetyczny każdej z tych substancji czynnych. Chociaż interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, gdyż obie substancje czynne są wydalane różnymi drogami, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas równoczesnego podawania obu produktów.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Podczas stosowania adefowiru dipiwoksylu konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Dane dotyczące stosowania adefowiru dipiwoksylu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach, którym adefowir podawano dożylnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach przyjmujących lek doustnie nie wykazano działania teratogennego ani toksycznego wpływu na płód. Adefowir dipiwoksylu nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Adefowir dipiwoksylu należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści ze stosowania przeważają potencjalne zagrożenie dla płodu. Brak jest danych dotyczących wpływu adefowiru dipiwoksylu na przenoszenie zakażenia HBV z matki na niemowlę.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego też, aby zapobiec zakażeniu noworodka wirusem HBV, należy przestrzegać standardowo zalecanych procedur immunizacji niemowląt. Karmienie piersią Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby matka leczona adefowirem dipiwoksylu nie karmiła dziecka piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu adefowiru dipiwoksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu adefowiru dipiwoksylu na płodność u kobiet i u mężczyzn.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak na podstawie profilu bezpieczeństwa i mechanizmu działania można się spodziewać, że adefowir dipiwoksylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na tę zdolność.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu były astenia (13%), ból głowy (9%), ból brzucha (9%) i nudności (5%). U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia adefowirem dipiwoksylu przez okres do 203 tygodni były: zwiększone stężenie kreatyniny (7%) i astenia (5%). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na doświadczeniach z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu oraz z trzech zasadniczych badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B:  dwa badania kontrolowane placebo, w których 522 pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B oraz wyrównaną czynnością wątroby przez 48 tygodni podawano, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, 10 mg adefowiru dipiwoksylu (n=294) lub placebo (n=228);  badanie prowadzone metodą otwartej próby, w którym pacjentów przed przeszczepieniem (n=226) lub po przeszczepieniu wątroby (n=241), z HBV opornym na lamiwudynę, leczono 10 mg adefowiru dipiwoksylu podawanego raz na dobę przez okres do 203 tygodni (uśredniony czas to odpowiednio 51 i 99 tygodni).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, uważane za przynajmniej mogące mieć związek z leczeniem, zostały wymienione poniżej zgodnie z systemem klasyfikacji układów narządowych oraz częstości (patrz tabela 1). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono jako bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100, < 1/10) lub częstość nieznana (w przypadku działań niepożądanych zidentyfikowanych podczas nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu, których częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z adefowirem dipiwoksylu, oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Adefowir dipiwoksylu
Zaburzenia układu nerwowego:
częste: ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
częste: biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności, wzdęcia
częstość nieznana: zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
częste: wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
częstość nieznana: rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się dozłamań) i miopatia, oba mające związek z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
bardzo częste: zwiększenie stężenia kreatyniny
częste: niewydolność nerek, nieprawidłowa czynność nerek, hipofosfatemia
częstość nieznana: zespół Fanconi’ego, zaburzenia czynności kanalika bliższego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
bardzo częste: astenia

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
c. Opis wybranych działań niepożądanych Zaostrzenie zapalenia wątroby: po przerwaniu podawania 10 mg adefowiru dipiwoksylu pojawiały się kliniczne i laboratoryjne dowody zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby: w długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania z udziałem 125 pacjentów o ujemnym wyniku oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby profil działań niepożądanych nie uległ zmianie, gdy uśredniony okres narażenia na działanie leku wynosił 226 tygodni. Nie wystąpiły klinicznie znaczące zmiany w czynności nerek. Jednakże podczas przedłużonego stosowania obserwowano lekkie do umiarkowanego podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, hipofosfatemię oraz zmniejszenie stężenia karnityny u odpowiednio 3%, 4% i 6% pacjentów.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
W długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania z udziałem 65 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby (uśredniony okres narażenia na działanie leku wynosił 234 tygodnie) u 6 pacjentów (9%) potwierdzono podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy o przynajmniej 0,5 mg/dl w porównaniu do wartości początkowych, przy czym 2 pacjentów przerwało badanie z powodu podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci z potwierdzonym podwyższonym stężeniem kreatyniny do ≥ 0,3 mg/dl w tygodniu 48. byli statystycznie znacząco bardziej zagrożeni wystąpieniem późniejszego potwierdzonego podwyższenia stężenia kreatyniny do ≥ 0,5 mg/dl. Podczas przedłużonego stosowania zgłaszano hipofosfatemię oraz zmniejszenie stężenia karnityny, każde u 3% pacjentów. Na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu długotrwałe leczenie adefowirem dipiwoksylu może prowadzić do postępujących zmian czynności nerek, powodując zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: nefrotoksyczność jest ważną cechą profilu bezpieczeństwa adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów oczekujących na przeszczep lub będących po przeszczepieniu wątroby u 4% pacjentów (19/467) zaprzestano leczenia z zastosowaniem adefowiru dipiwoksylu ze względu na działania niepożądane dotyczące nerek. d. Dzieci i młodzież Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produktu leczniczego Hepsera nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Podczas podawania 500 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę przez 2 tygodnie oraz 250 mg na dobę przez 12 tygodni występowały wymienione powyżej zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz brak łaknienia. W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Adefowir można usunąć za pomocą hemodializy, uśredniony klirens hemodializacyjny adefowiru wynosi 104 ml/min. Nie badano eliminacji adefowiru metodą dializy otrzewnowej.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF08. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne: adefowir dipiwoksylu jest stosowanym doustnie prekursorem leku adefowiru, acyklicznego nukleotydowo-fosfonianowego analogu monofosforanu adenozyny, który jest czynnie transportowany do komórek ssaków, gdzie jest przekształcany przez enzymy gospodarza do difosforanu adefowiru. Difosforan adefowiru hamuje polimerazy wirusa poprzez konkurowanie z naturalnym substratem (trifosforanem deoksyadenozyny) o bezpośrednie wiązanie, a po wbudowaniu się do DNA wirusa powoduje zakończenie łańcucha DNA. Difosforan adefowiru wybiórczo hamuje polimerazy DNA wirusa HBV w stężeniach odpowiednio 12-, 700- i 10-krotnie niższych od stężeń niezbędnych do zahamowania ludzkich polimeraz DNA α, β, oraz γ.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu adefowiru w aktywowanych i znajdujących się w stanie spoczynku limfocytach wynosi od 12 do 36 godzin. Adefowir w warunkach in vitro działa na wirusy DNA hepatotropowe, w tym na wszystkie znane postaci HBV odporne na lamiwudynę (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), z mutacjami mającymi związek z famcyklowirem (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S lub rtV207I), a także z mutacjami (escape) powodującymi brak rozpoznawalności przez immunoglobulinę zapalenia wątroby typu B (rtT128N i rtW153Q) oraz wykazuje aktywność w warunkach in vivo w zwierzęcych modelach replikacji wirusów DNA hepatotropowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: korzyści, jakie daje adefowir dipiwoksylu wykazano na podstawie odpowiedzi histologicznej, wirusologicznej, biochemicznej oraz serologicznej osób dorosłych z:  przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o ujemnym lub dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg i wyrównaną czynnością wątroby;  HBV opornym na lamiwudynę z wyrównaną lub niewyrównaną czynnością wątroby, w tym u pacjentów przed przeszczepieniem lub po przeszczepieniu wątroby lub równocześnie zakażonych HIV.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W większości z tych badań 10 mg adefowiru dipiwoksylu dodawano do schematu leczenia pacjentom leczonym lamiwudyną w tych przypadkach, gdy terapia lamiwudyną zawodziła. W tych badaniach klinicznych u pacjentów występowała aktywna replikacja wirusa (DNA HBV ≥ 100 000 kopii/ml) oraz podwyższenie aktywności AlAT (≥ 1,2 x górna granica normy (GGN) ). Doświadczenia z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby: w dwóch badaniach kontrolowanych placebo (całkowite n=522) z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o ujemnym lub dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg i wyrównaną czynnością wątroby, w grupach przyjmujących 10 mg adefowiru dipiwoksylu u znacząco większej liczby pacjentów (p < 0,001) (odpowiednio 53 i 64%) nastąpiła w 48. tygodniu poprawa histologiczna w odniesieniu do parametrów początkowych, niż w grupach otrzymujących placebo (25 i 33%).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawę określono jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. Poprawę histologiczną obserwowano niezależnie od początkowej charakterystyki demograficznej i charakterystyki wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym uprzednio prowadzonego leczenia interferonem alfa. Wysoka początkowa aktywność AlAT (≥ 2 x GGN) i wartości współczynnika aktywności histologicznej (Histology Activity Index, HAI) Knodella (≥ 10) oraz niskie miano DNA HBV (< 7,6 log 10 kopii/ml) występowała razem z większą poprawą histologiczną. Prowadzona metodą ślepej próby ocena stopnia zmian martwiczo-zapalnych oraz zwłóknienia na początku leczenia oraz w 48. tygodniu wykazała, że u pacjentów leczonych 10 mg adefowiru dipiwoksylu nastąpiła poprawa stanu martwiczo-zapalnego oraz zwłóknienia w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena zmian stopnia zwłóknienia po 48 tygodniach leczenia, z zastosowaniem skali Knodella, potwierdza, że u pacjentów leczonych 10 mg adefowiru dipiwoksylu występuje większy stopień regresji i mniejszy postęp zwłóknienia niż u pacjentów otrzymujących placebo. W tych dwóch badaniach wspomnianych powyżej leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu było związane ze znaczącym spadkiem miana DNA HBV w surowicy, w porównaniu z placebo, (odpowiednio 3,52 i 3,91 log 10 kopii/ml, w porównaniu z 0,55 i 1,35 log 10 kopii/ml), wyższym odsetkiem pacjentów o znormalizowanej aktywności AlAT (48 i 72% w porównaniu z 16 i 29%) lub wyższym odsetkiem pacjentów o mianie DNA HBV w surowicy poniżej granicy oznaczalności (< 400 kopii/ml, oznaczanie metodą Roche Amplicor Monitor PCR) (21 i 51% w porównaniu z 0%). W badaniu z udziałem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg po 48 tygodniach leczenia, serokonwersję HBeAg (12%) oraz zanik HBeAg (24%) obserwowano znacznie częściej u pacjentów otrzymujących 10 mg adefowiru dipiwoksylu niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 6% i 11%).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu z udziałem pacjentów o dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg, leczenie przez okres ponad 48 tygodni powodowało dalsze obniżenie miana DNA HBV w surowicy oraz wzrost odsetka pacjentów, u których doszło do normalizacji AlAT, z zanikiem oraz serokonwersją HBeAg. W badaniu z udziałem pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg przyjmujących adefowir dipiwoksylu (przez 0-48 tygodni) zostali oni powtórnie losowo przydzieleni metodą ślepej próby do grup, które miały przez okres kolejnych 48 tygodni kontynuować leczenie adefowirem dipiwoksylu lub przyjmować placebo. W 96. tygodniu u pacjentów kontynuujących leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu utrzymała się supresja poziomu wirusa HBV w surowicy przy zachowaniu obniżenia miana wirusa zaobserwowanego w 48. tygodniu. U ponad dwóch trzecich pacjentów supresja miana DNA HBV w surowicy występowała razem z normalizacją aktywności AlAT.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów, którzy zaprzestali leczenia adefowirem dipiwoksylu, miano DNA HBV oraz aktywność AlAT w surowicy powróciły do wartości zbliżonych do początkowych. Leczenie adefowirem dipiwoksylu powodowało w okresie 96 tygodniowej terapii poprawę stopnia zwłóknienia wątroby w stosunku do wartości początkowych, ocenianą z zastosowaniem skali Ishak’a (uśredniona zmiana: Δ = -1). Stosując skalę zwłóknienia Knodell’a, między obiema grupami nie zaobserwowano różnic w uśrednionym stopniu zwłóknienia. Pacjentom o ujemnym wyniku oznaczenia HBeAg, którzy odbyli pierwsze 96 tygodni badania oraz przyjmowali adefowir dipiwoksylu w okresie od 49. do 96. tygodnia, zaproponowano udział w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem adefowiru dipiwoksylu od 97. do 240. tygodnia. U około dwóch trzecich pacjentów podczas stosowania adefowiru dipiwoksylu przez okres do 240 tygodni, miana DNA HBV w surowicy pozostały niewykrywalne i utrzymywała się prawidłowa aktywność AlAT.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomiędzy początkiem leczenia adefowirem dipiwoksylu a końcem badania (240. tydzień) zaobserwowano klinicznie i statystycznie znaczące zmniejszenie stopnia zwłóknienia wątroby w skali Ishaka’a (uśredniona zmiana: Δ = -1). Na końcu badania 7 z 12 pacjentów (58%) ze zwłóknieniem mostkowym lub marskością wątroby, występującymi na początku leczenia, wykazywało poprawę w skali zwłóknienia Ishak’a o ≥ 2 punkty. U pięciu pacjentów uzyskano i utrzymano serokonwersję HBsAg (ujemny wynik oznaczenia HBsAg, dodatni wynik oznaczenia HBsAb). Doświadczenia z udziałem pacjentów przed przeszczepieniem lub po przeszczepieniu wątroby, z HBV opornym na lamiwudynę: w badaniu klinicznym z udziałem 394 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z HBV opornym na lamiwudynę [przed przeszczepieniem wątroby (n=186) lub po przeszczepieniu wątroby (n=208)], leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu powodowało w 48.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu uśrednione obniżenie miana DNA HBV w surowicy o odpowiednio 4,1 i 4,2 log 10 kopii/ml. W grupach osób przed przeszczepieniem wątroby i po przeszczepieniu wątroby, odpowiednio u 77 ze 109 (71%) i u 64 ze 159 (40%) pacjentów, w 48. tygodniu uzyskano niewykrywalne miana DNA HBV (< 1 000 kopii/ml oznaczanie metodą Roche Amplicor Monitor PCR). Leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu wykazywało zbliżoną skuteczność niezależnie od początkowych rodzajów mutacji oporności na lamiwudynę w polimerazach DNA HBV. W skali Child-Pugh-Turcott’a odnotowano poprawę lub stabilizację. W 48. tygodniu zauważono normalizację AlAT, albuminy, bilirubiny oraz czasu protrombinowego u 51-85% pacjentów. W grupie osób przed przeszczepieniem wątroby, u 25 z 33 (76%) pacjentów uzyskano niewykrywalne miana DNA HBV, zaś u 84% pacjentów nastąpiła normalizacja AlAT w 96. tygodniu. W grupie osób po przeszczepieniu wątroby, w 96. i 144.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu, u odpowiednio: 61 z 94 (65%) oraz 35 z 45 (78%) pacjentów uzyskano niewykrywalne miana DNA HBV, a odpowiednio: u 70% i 58% pacjentów nastąpiła normalizacja AlAT podczas badań. Znaczenie kliniczne tych odkryć oraz ich związek z poprawą histologiczną są nieznane. Doświadczenia z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby i HBV opornym na lamiwudynę: w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównawczym z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z HBV opornym na lamiwudynę (n=58), po 48 tygodniach leczenia lamiwudyną nie następowało uśrednione obniżenie miana DNA HBV w stosunku do wartości początkowych. Czterdziestoośmiotygodniowe leczenie adefowirem dipiwoksylu w dawce 10 mg, samym lub w skojarzeniu z lamiwudyną, powodowało podobne znaczące obniżenie uśrednionych mian DNA HBV w surowicy w stosunku do wartości początkowych (odpowiednio 4,04 log 10 kopii/ml i 3,59 log 10 kopii/ml).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zostało ustalone znaczenie kliniczne tych odnotowanych zmian miana DNA HBV. Doświadczenia z udziałem pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i HBV opornym na lamiwudynę: u 40 pacjentów z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z HBV opornym na lamiwudynę i z niewyrównaną czynnością wątroby, leczonych 100 mg lamiwudyny, dodatkowe 52-tygodniowe leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu powodowało uśrednione obniżenie miana DNA HBV rzędu 4,6 log 10 kopii/ml. Po jednym roku leczenia obserwowano również poprawę czynności wątroby. Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV opornym na lamiwudynę: w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby przez niezależnych badaczy, z udziałem 35 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z HBV opornym na lamiwudynę, równocześnie zakażonych HIV, leczenie ciągłe 10 mg adefowiru dipiwoksylu powodowało postępujące obniżanie się miana DNA HBV w surowicy oraz aktywności AlAT w czasie leczenia trwającego do 144 tygodni.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim badaniu prowadzonym w jednej grupie, metodą otwartej próby, dodano 10 mg adefowiru dipiwoksylu i pegylowany interferon alfa-2a do trwającego leczenia lamiwudyną u 18 pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, opornym na lamiwudynę. Wszyscy pacjenci mieli dodatni wynik oznaczenia HBeAg i mediana liczby komórek CD4 wynosiła 441 komórek/mm 3 (u żadnego z pacjentów liczba CD4 nie była < 200 komórek/mm 3 ). Podczas leczenia miana DNA HBV w surowicy były znamiennie niższe w porównaniu z początkiem badania przez okres do 48 tygodni leczenia, podczas gdy aktywność AlAT obniżała się progresywnie od 12 tygodnia. Jednak odpowiedź DNA HBV na leczenie nie była utrzymana po terapii, ponieważ u wszystkich pacjentów wystąpił ponowny nawrót DNA HBV po przerwaniu podawania adefowiru dipiwoksylu i pegylowanego interferonu alfa-2a. U żadnego z pacjentów oznaczenia HBsAg ani HBeAg nie zmieniły się na ujemne podczas badania klinicznego.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na małą liczebność próby i na metodykę badania, szczególnie brak grup pacjentów leczonych pegylowanym interferonem alfa 2 w monoterapii i adefowirem w monoterapii, nie jest możliwe wyciągnięcie formalnych wniosków odnośnie najlepszego postępowania terapeutycznego u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV opornym na lamiwudynę. Oporność kliniczna u pacjentów otrzymujących adefowir dipiwoksylu w postaci monoterapii oraz w skojarzeniu z lamiwudyną: w kilku badaniach klinicznych (z udziałem pacjentów z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, przed i po przeszczepieniu wątroby, z HBV opornym na lamiwudynę oraz z HBV opornym na lamiwudynę równocześnie zakażonych HIV) przeprowadzono analizy genotypowe HBV wyizolowanych od 379 z ogólnej liczby 629 pacjentów leczonych przez 48 tygodni adefowirem dipiwoksylu. Podczas badań genotypów wirusów występujących u pacjentów zarówno na początku badania, jak i w 48.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu, nie stwierdzono mutacji polimerazy DNA HBV mających związek z opornością na adefowir. Po 96, 144, 192 oraz 240 tygodniach leczenia adefowirem dipiwoksylu przeprowadzono badania kontrolne oporności u odpowiednio 293, 221, 116 oraz 64 pacjentów. W genie polimerazy DNA HBV zidentyfikowano dwie nowe mutacje zachowywanych ewolucyjnie pozycji aminokwasowych (rtN236T i rtA181V) będące przyczyną oporności klinicznej na adefowir dipiwoksylu. Łączne prawdopodobieństwa rozwinięcia się tych mających związek z adefowirem mutacji opornościowych u wszystkich pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu wynosiły 0% po 48 tygodniach i około 2%, 7%, 14% i 25% po odpowiednio: 96, 144, 192 i 240 tygodniach. Oporność kliniczna w badaniach z zastosowaniem monoterapii u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami: u pacjentów otrzymujących adefowir dipiwoksylu w monoterapii (badanie u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg) łączne prawdopodobieństwo rozwinięcia się mutacji odpornościowych mających związek z adefowirem wynosiło 0%, 3%, 11%, 18% i 29% odpowiednio w 48., 96., 144., 192.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
i 240. tygodniu. Ponadto długookresowy (4 do 5 lat) rozwój oporności na adefowir dipiwoksylu u pacjentów, u których w 48. tygodniu miano DNA HBV w surowicy było poniżej granicy oznaczalności (< 1 000 kopii/ml), był znacząco niższy w porównaniu z pacjentami, u których w 48. tygodniu miano DNA HBV w surowicy wynosiło powyżej 1 000 kopii/ml. U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg częstotliwość mutacji mających związek z adefowirem wynosiła 3% (2/65), 17% (11/65) i 20% (13/65), gdy uśredniony okres narażenia na działanie leku wynosił odpowiednio 135, 189 i 235 tygodni. Oporność kliniczna w badaniach z udziałem pacjentów opornych na lamiwudynę, którym adefowir dipiwoksylu dodano do schematu leczenia lamiwudyną: w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem pacjentów przed przeszczepem i po przeszczepie wątroby, z udokumentowanym klinicznie HBV opornym na lamiwudynę, w 48. tygodniu nie obserwowano mutacji opornościowych mających związek z adefowirem.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie narażenia na działanie leku wynoszącym do 3 lat, u żadnego z pacjentów przyjmujących adefowir dipiwoksylu i lamiwudynę nie rozwinęła się oporność na adefowir dipiwoksylu. Jednakże u 4 pacjentów, u których przerwano leczenie lamiwudyną, podczas monoterapii z zastosowaniem adefowiru dipiwoksylu rozwinęła się mutacja rtN236T i u wszystkich z nich nastąpił nawrót miana HBV w surowicy. Dostępne obecnie dane, zarówno z badań in vitro jak i z udziałem pacjentów, sugerują, że HBV wykazujący związaną z opornością na adefowir mutację rtN236T jest wrażliwy na lamiwudynę. Wstępne dane kliniczne sugerują, że mająca związek z adefowirem mutacja opornościowa rtA181V może warunkować zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę, a mająca związek z lamiwudyną mutacja rtA181T może warunkować zmniejszoną wrażliwość na adefowir dipiwoksylu. Dzieci i młodzież: skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adefowiru dipiwoksylu w dawce od 0,25 mg/kg mc.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
do 10 mg na dobę u dzieci (w wieku od 2 do < 18 lat) badano z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 173 dzieci (115 pacjentów otrzymywało adefowir dipiwoksylu, 58 placebo) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg, aktywnością AlAT w surowicy ≥ 1,5  GGN i wyrównaną czynnością wątroby. W 48. tygodniu u dzieci w wieku od 2 do 11 lat nie obserwowano statystycznie znamiennej różnicy w liczbie pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy miana DNA HBV w surowicy < 1 000 kopii/ml i prawidłową aktywność AlAT, między grupą otrzymującą placebo, a grupą otrzymującą adefowir dipiwoksylu. W populacji młodzieży (n=83) (w wieku od 12 do < 18 lat) znamiennie więcej pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskało istotne zmniejszenie miana DNA HBV (23%) w surowicy w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0%).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak stosunek pacjentów, którzy osiągnęli serokonwersję HBeAg w 48. tygodniu, był podobny (11%) w grupie młodzieży otrzymującej placebo i w grupie młodzieży otrzymującej 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa stosowania adefowiru dipiwoksylu u dzieci był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych. Jednak zaobserwowano częstsze występowanie osłabienia łaknienia i (lub) ilości przyjmowanego pokarmu w grupie otrzymującej adefowir niż w grupie otrzymującej placebo. W 48. i 96. tygodniu średnie zmiany w odniesieniu do wartości początkowych masy ciała i współczynnika BMI Z miały tendencję do zmniejszania się u pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu. W 48. tygodniu wszystkim pacjentom otrzymującym placebo, którzy nie wykazali serokonwersji HBeAg lub HBsAg, oraz wszystkim pacjentom leczonym adefowirem dipiwoksylu zaoferowano możliwość otrzymywania adefowiru dipiwoksylu metodą otwartej próby od 49. tygodnia badania do 240. tygodnia.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgłoszono wysoki odsetek (30%) nawrotów zapalenia wątroby po zaprzestaniu przyjmowania adefowiru dipiwoksylu podczas trwającej 3 lata fazy badania prowadzonej metodą otwartej próby. Ponadto u niewielu pacjentów, którzy w 240. tygodniu nadal przyjmowali produkt leczniczy (n=12), współczynnik BMI Z był mniejszy niż zwykle u osób w ich wieku i tej samej płci. U bardzo niewielu pacjentów w okresie do 5 lat wystąpiły mutacje mające związek z adefowirem; liczba pacjentów, którzy po 96. tygodniu nadal przyjmowali produkty lecznicze, była jednak ograniczona. Ze względu na to, że dostępne dane kliniczne są ograniczone, nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących stosunku korzyści do ryzyka leczenia adefowirem u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Adefowir dipiwoksylu jest estrem dipiwaloiloksymetylowym – prekursorem substancji czynnej – adefowiru, acyklicznego analogu nukleotydowego, który jest czynnie transportowany do komórek, gdzie jest przekształcany przez enzymy gospodarza do difosforanu adefowiru. Wchłanianie: biodostępność adefowiru po podaniu doustnym 10 mg adefowiru dipiwoksylu wynosi 59%. W następstwie podania doustnego pojedynczej dawki 10 mg adefowiru dipiwoksylu pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, uśrednione (rząd wielkości) maksymalne stężenie w surowicy (C max ), było osiągane po upływie 1,75 h (0,58-4,0 h). Uśrednione wartości C max i AUC 0-∞ wynosiły odpowiednio 16,70 (9,66-30,56) ng/ml oraz 204,40 (109,75-356,05) ng · h/ml. Ogólnoustrojowa ekspozycja na adefowir nie zmieniała się, gdy 10 mg adefowiru dipiwoksylu przyjmowano z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Wartość t max zwiększyła się o dwie godziny.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja: badania niekliniczne wykazują, że po podaniu doustnym adefowiru dipiwoksylu, adefowir przenika do większości tkanek, najwyższe stężenia uzyskując w nerce, wątrobie i tkankach jelit. W warunkach in vitro stopień wiązania się adefowiru z białkami ludzkiego osocza lub ludzkiej surowicy wynosi ≤ 4%, w zakresie stężeń adefowiru od 0,1 do 25 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę wynosi odpowiednio 392±75 i 352±9 ml/kg. Metabolizm: po podaniu doustnym adefowir dipiwoksylu ulega szybkiej przemianie do adefowiru. W stężeniach znacząco wyższych (> 4 000-razy) niż obserwowane w warunkach in vivo , adefowir nie hamował żadnego z następujących ludzkich izoenzymów CYP450: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Biorąc pod uwagę wyniki tych doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji adefowiru, można przyjąć, że zdolność adefowiru do interakcji z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja: adefowir jest wydalany przez nerki poprzez połączenie procesów przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Uśredniony (min-max) klirens nerkowy adefowiru u osób z prawidłową czynnością nerek (Cl cr > 80 ml/min) wynosi 211 ml/min (172-316 ml/min), około dwukrotnie więcej niż obliczony klirens kreatyniny (metoda Cockrofta- Gaulta). Po wielokrotnym podaniu 10 mg adefowiru dipiwoksylu, 45% dawki jest odzyskiwane z moczem w postaci adefowiru w ciągu 24 godzin. Stężenia adefowiru w osoczu ulegały obniżeniu w sposób dwuwykładniczy, z uśrednionym końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 7,22 h (4,72-10,70 h). Liniowość lub nieliniowość: przemiany farmakokinetyczne adefowiru są proporcjonalne do dawki po podaniu w postaci adefowiru dipiwoksylu w zakresie dawek od 10 do 60 mg. Wielokrotne podawanie adefowiru dipiwoksylu w dawce 10 mg na dobę nie miało wpływu na farmakokinetykę adefowiru.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek, płeć oraz pochodzenie etniczne: przemiany farmakokinetyczne adefowiru u pacjentów płci męskiej i żeńskiej były podobne. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku. Badania farmakokinetyczne przeprowadzano głównie z udziałem pacjentów rasy Kaukaskiej. Dostępne dane wydają się nie wskazywać żadnej różnicy w farmakokinetyce ze względu na rasę. Zaburzenia czynności nerek: w poniższej tabeli przedstawiono średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne adefowiru, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg adefowiru dipiwoksylu pacjentom o zróżnicowanym stopniu zaburzenia czynności nerek:

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wg czynności nerek Prawidłowa czynność Lekkie zaburzenia Umiarko- wane zaburzenia Ciężke zaburzenia
Początkowy klirens kreatyniny (ml/min) > 80 (n=7) 50-80 (n=8) 30-49 (n=7) 10-29 (n=10)
Cmax (ng/ml) 17,8±3,2 22,4±4,0 28,5±8,6 51,6±10,3
AUC0-∞ (ng·h/ml) 201±40,8 266±55,7 455±176 1 240±629
CL/F (ml/min) 469±99,0 356±85,6 237±118 91,7±51,3
CLrenal (ml/min) 231±48,9 148±39,3 83,9±27,5 37,0±18,4

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Trwająca cztery godziny hemodializa usuwała około 35% dawki adefowiru. Nie przeprowadzono oceny wpływu dializy otrzewnowej na usuwanie adefowiru. Zaleca się dostosowanie przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami 10 mg adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min. Adefowir dipiwoksylu nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min ani u pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby: właściwości farmakokinetyczne u pacjentów ze umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby były podobne jak u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież: przemiany farmakokinetyczne adefowiru dipiwoksylu były badane w badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania adefowiru dipiwoksylu w dawce od 0,25 mg/kg mc. do 10 mg na dobę u dzieci (w wieku od 2 do < 18 lat).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza farmakokinetyczna wykazała, że stężenie adefowiru było porównywalne w 3 grupach wiekowych, 2 do 6 lat (0,3 mg/kg mc.), 7 do 11 lat (0,25 mg/kg mc.) i 12 do 17 lat (10 mg) i we wszystkich grupach wiekowych stężenie adefowiru było w granicach normy (wyniki dotyczące skuteczności, patrz punkt 5.1), określonej na podstawie stężenia adefowiru w osoczu u osób dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z ustalonymi profilami bezpieczeństwa i skuteczności.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pierwotnym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę, mającym związek z podawaniem adefowiru dipiwoksylu zwierzętom (myszy, szczury i małpy), była nefropatia kanalików nerkowych charakteryzująca się zmianami histologicznymi i (lub) podwyższeniem poziomu azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy. Działanie nefrotoksyczne obserwowano u zwierząt przy ekspozycjach ogólnoustrojowych przynajmniej 3-10 razy wyższych niż osiągane u ludzi przyjmujących zalecaną dawką leczniczą 10 mg/dobę. U szczurów nie wystąpił wpływ na płodność samców ani samic ani na wydajność rozrodczą, ponadto u szczurów i królików, którym doustnie podawano adefowir dipiwoksylu nie stwierdzono działania embriotoksycznego ani teratogennego. Gdy adefowir podawano dożylnie ciężarnym samicom szczurów w dawkach, mających związek z widocznym działaniem toksycznym na przebieg ciąży (ekspozycja ogólnoustrojowa 38 razy wyższa niż uzyskiwana u ludzi po podaniu dawki leczniczej), obserwowano działanie embriotoksyczne i zwiększoną częstotliwość występowania wad rozwojowych płodu (puchlina, zahamowanie uwypuklenia oczu, przepuklina pępkowa oraz załamany ogon).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Przy ekspozycjach ogólnoustrojowych około 12 razy wyższych niż uzyskiwane u ludzi po podaniu dawki leczniczej nie obserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój. Adefowir dipiwoksylu wykazywał działanie mutagenne w teście in vitro na mysich komórkach chłoniaka (z aktywacją metaboliczną lub bez), lecz nie powodował uszkodzenia chromosomów in vivo w teście mikrojądrowym w komórkach myszy. Z aktywacją metaboliczną lub bez, adefowir nie wykazywał działania mutagennego w testach mutagenności na Salmonella typhimurium (Ames) oraz Escherichia coli. Adefowir indukował aberracje chromosomalne w teście in vitro na ludzkich limfocytach krwi obwodowej bez aktywacji metabolicznej. W długookresowych badaniach działania rakotwórczego adefowiru dipiwoksylu na szczurach i myszach, nie wykryto ani u myszy ani u szczurów wzmożonej częstotliwości pojawiania się nowotworów, mającej związek z leczeniem (ekspozycje ogólnoustrojowe odpowiednio 10 i 4 razy wyższe niż osiągane u ludzi po podaniu dawki leczniczej 10 mg/dobę).
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Hepsera dostępny jest w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzonych w zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci. Każda butelka zawiera 30 tabletek, żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz włóknisty materiał opakowaniowy. Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 150 mg tabletki powlekane Epivir 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epivir 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny. Epivir 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu. Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Epivir 150 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach. Epivir 300 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone). Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę. Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg): Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg : zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia : dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele). Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 300 mglub150 mg 300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50 150 mg 150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30 150 mg 100 mg raz na dobę
5 do < 15 150 mg 50 mg raz na dobę
<5 50 mg 25 mg raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
50 10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
30 do <50 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30 5 mg/kg mc. 3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15 5 mg/kg mc. 1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5 1,6 mg/kg mc. 0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 150 mg tabletki powlekane Epivir 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epivir 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny. Epivir 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu. Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Epivir 150 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach. Epivir 300 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone). Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę. Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg): Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg : zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia : dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele). Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 300 mglub150 mg 300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50 150 mg 150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30 150 mg 100 mg raz na dobę
5 do < 15 150 mg 50 mg raz na dobę
<5 50 mg 25 mg raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
50 10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
30 do <50 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30 5 mg/kg mc. 3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15 5 mg/kg mc. 1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5 1,6 mg/kg mc. 0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.
CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Combivir 150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 150 mg/300 mg zawiera 0,945 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe lub prawie białe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z kreską dzielącą i z wytłoczonym kodem „GXFC3” po obu stronach.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Combivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Combivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Combivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg Zalecana dawka preparatu Combivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania pół tabletki 3 razy na dobę w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować preparatu Combivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne preparaty zgodnie z zalecanym dawkowaniem dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników preparatu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne preparaty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu (patrz punkt 4.4). Dlatego też u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 x 10 9 /l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki preparatu Combivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 x 10 9 /l) lub z małym stężeniem hemoglobiny (< 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu preparat Combivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeffix, 5 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 5 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka 20 ml roztworu doustnego zawiera: – 4 g sacharozy – 30 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218) – 3,6 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E216) – 400 mg glikolu propylenowego (E1520) – 58,8 mg sodu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny do koloru jasnożółtego.
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zeffix jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych:  z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT) i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i (lub) zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną chorobą wątroby w skojarzeniu z innym lekiem nie wykazującym krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zeffix powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką produktu Zeffix jest 100 mg raz na dobę. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem, bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności oraz w celu uzyskania szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Czas trwania leczenia Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany.  U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłe WZWB, ang. CHB, chronic hepatitis B) bez marskości leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować miana HBV DNA i aktywność AlAT w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.  U pacjentów z przewlekłym WZWB z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (wirus z mutacją w regionie poprzedzającym gen kodujący białko rdzeniowe – region pre-core ), bez marskości, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia, zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla danego pacjenta.  U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. (patrz punkt 5.1). W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Oporność kliniczna U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i AlAT w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, jeśli HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24 tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia. (patrz punkt 5.1). Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min dawkowanie należy zmniejszyć. W przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg należy zastosować Zeffix, roztwór doustny (patrz Tabela 1 poniżej). Tabela 1. Dawkowanie produktu Zeffix u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie

Klirens kreatyniny ml/min Pierwsza dawka produktu Zeffix roztwór doustny* Dawka podtrzymująca raz na dobę
30 do <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 do <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 do <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Wyniki badań pacjentów poddawanych okresowej hemodializie (≤ 4 godz. dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po początkowym zmniejszeniu dawki lamiwudyny dokonanej w zależności od wartości klirensu kreatyniny, dalsza zmiana dawkowania nie jest konieczna podczas trwania dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeffix u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Zeffix można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeffix, 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Barwy łososiowej, powlekane, kształtu kapsułki, dwuwypukłe, o wymiarach w przybliżeniu 11 mm x 5 mm i wyciśniętym napisem „GX CG5” po jednej stronie.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zeffix jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych:  z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT) i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i (lub) zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną chorobą wątroby w skojarzeniu z innym lekiem nie wykazującym krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zeffix powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką produktu Zeffix jest 100 mg raz na dobę. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem, bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności oraz w celu uzyskania szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Czas trwania leczenia Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany.  U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B(przewlekłym WZWB, ang. CHB, chronic hepatitis B) bez marskości leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować miana HBV DNA i aktywność AlAT w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.  U pacjentów z przewlekłym WZWB z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (wirus z mutacją w regionie poprzedzającym gen kodujący białko rdzeniowe – region pre-core ), bez marskości, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia, zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla danego pacjenta.  U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. (patrz punkt 5.1). W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Oporność kliniczna U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i AlAT w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, jeśli HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24. tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia (patrz punkt 5.1). Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min dawkowanie należy zmniejszyć. W przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg należy zastosować Zeffix, roztwór doustny (patrz Tabela 1 poniżej). Tabela 1: Dawkowanie produktu Zeffix u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie

Klirens kreatyniny ml/min Pierwsza dawka produktu Zeffix roztwór doustny* Dawka podtrzymująca raz na dobę
30 do <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 do <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 do <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
*Zeffix, roztwór doustny zawiera 5 mg lamiwudyny w 1 ml. Wyniki badań pacjentów poddawanych okresowej hemodializie (≤4 godz. dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po początkowym zmniejszeniu dawki lamiwudyny dokonanej w zależności od wartości klirensu kreatyniny, dalsza zmiana dawkowania nie jest konieczna podczas trwania dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeffix u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Zeffix można przyjmować niezależnie od posiłków.
CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg abakawiru w postaci siarczanu abakawiru, 150 mg lamiwudyny oraz 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 300 mg/150 mg/300 mg zawiera 2,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Niebiesko-zielone tabletki powlekane w kształcie kapsułek z wytłoczonym napisem „GX LL1” po jednej stronie.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trizivir jest zalecany w leczeniu dorosłych zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ten produkt złożony zastępuje trzy składniki (abakawir, lamiwudynę i zydowudynę) podawane w postaci oddzielnych produktów w podobnych dawkach. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od osobnego podawania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w ciągu pierwszych 6-8 tygodni (patrz punkt 4.4). Wybierając produkt złożony, należy uwzględnić nie tylko kryterium przestrzegania przez pacjenta zalecanego reżimu leczenia, ale przede wszystkim przewidywaną skuteczność leczenia oraz ryzyko wynikające z zastosowania każdego z trzech analogów nukleozydów. Korzystne działanie produktu Trizivir wykazano głównie na podstawie wyników badań przeprowadzonych u pacjentów dotychczas nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi lub u pacjentów z niezaawansowaną chorobą, leczonych niezbyt intensywnie produktami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
W przypadku pacjentów z dużym mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) wybór terapii wymaga szczególnej rozwagi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, supresja wirusologiczna przy zastosowaniu schematu złożonego z trzech leków nukleozydowych może być mniejsza od uzyskanego przy zastosowaniu innych terapii wielolekowych, szczególnie tych zawierających wzmocnione inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W związku z tym zastosowanie produktu Trizivir należy brać pod uwagę jedynie w szczególnych okolicznościach (np. współistniejące zakażenie prątkami gruźlicy). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Terapia produktem Trizivir powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zalecana dawka produktu Trizivir u dorosłych pacjentów (18 lat lub powyżej) to jedna tabletka dwa razy na dobę. Trizivir może być przyjmowany na czczo lub w trakcie posiłków. W przypadku, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki jednej z substancji czynnych produktu Trizivir, dostępne są oddzielne produkty abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Podczas gdy w przypadku stosowania abakawiru nie zachodzi konieczność zmiany dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u tych pacjentów, na skutek zmniejszenia się klirensu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
W związku z koniecznością redukcji dawek tych leków, zaleca się stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min). Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Produktu Trizivir nie należy stosować u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Trizivir, chyba że oceni się, że jest to konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki produktu Trizivir u pacjentów powyżej 65 lat. Ze względu na powszechne w tej grupie wiekowej upośledzenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Trizivir u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Modyfikacja dawki u pacjentów z objawami niepożądanymi dotyczącymi układu krwiotwórczego W przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny poniżej 9 g/dl lub 5,59 mmol/l lub w przypadku neutropenii poniżej 1,0 x 10 9 /l może być konieczna modyfikacja dawki produktu (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ze względu na to, że nie jest możliwa modyfikacja dawki podczas stosowania produktu Trizivir, abakawir, lamiwudynę i zydowudynę należy zastosować w postaci oddzielnych produktów.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków.
CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8. Pacjenci w końcowym stadium choroby nerek. Ze względu na substancję czynną – zydowudynę, Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów z neutropenią (<0,75 x 10 9 /l) lub z nieprawidłowym, obniżonym poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kivexa 600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 600 mg/300 mg zawiera 1,7 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) i 2,31 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pomarańczowe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z wytłoczonym napisem GS FC2 po jednej stronie.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kivexa jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA- B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Zalecana dawka produktu Kivexa to jedna tabletka raz na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg Produktu Kivexa nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę, która nie może być zmniejszona. Kivexa jest produktem złożonym i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczne dostosowywanie dawek poszczególnych składników. Dostępne są oddzielne produkty abakawiru lub lamiwudyny w przypadku konieczności przerwania leczenia lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych. W takim przypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek Produkt Kivexa nie jest zalecany do leczenia pacjentów z klirensem kreatyniny  30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt Kivexa nie jest zalecany do czasu przeprowadzenia właściwej oceny.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Dawkowanie
U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) zalecana jest ścisła kontrola, obejmująca, jeżeli to możliwe, kontrolę stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kivexa u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Kivexa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lazivir, 150 mg + 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny (Lamivudinum) i 300 mg zydowudyny (Zidovudinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Lazivir to okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane o barwie różowej, z rowkiem dzielącym.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Lazivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lazivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Lazivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: zalecana doustna dawka produktu leczniczego Lazivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30 kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania: pół tabletki 3 razy na dobę, w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować produktu leczniczego Lazivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne produkty, zgodnie z zalecanym dawkowanie dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników produktu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne produkty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek. Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu. Dlatego też u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, nie zaleca się stosowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Zalecane jest wówczas podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby. Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 × 109/l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki produktu leczniczego Lazivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dawkowanie
Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 × 109/l) lub z niskim poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu produkt leczniczy Lazivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do produktu złożonego Lazivir. Zaleca się, aby podawać oddzielnie produkty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Zakażenia oportunistyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów przyjmujących Lazivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Przenoszenie zakażenia HIV. Pacjentów należy poinformować, że nie wykazano, aby leczenie lekami przeciwretrowirusowymi, w tym leczenie produktem Lazivir, zmniejszało zagrożenie przeniesienia zakażenia HIV poprzez kontakty seksualne lub poprzez zakażoną krew. Należy stosować właściwe środki ostrożności. Niepożądane reakcje hematologiczne. Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lazivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Lazivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 × 109/l (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Lazivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu leczniczego Lazivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Kwasica mleczanowa: kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), w tym łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni alfa interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych lokalnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipodystrofia. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie już występujących objawów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroby wątroby. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego lamiwudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli leczenie produktem Lazivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Martwica kości. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Produktu leczniczego Lazivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Lazivir zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lazivir zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Lazivir. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków. Leki według grupy terapeutycznej Interakcja Zmiana średnich geometrycznych (%) (możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE Dydanozyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Dydanozyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Stawudyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Stawudyna/Zydowudyna Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenie skuteczności obu leków. LEKI PRZECIWZAKAŹNE Atowakwon/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Atowakwon/Zydowudyna (750 mg dwa razy na dobę z posiłkami/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑33% Atowakwon AUC ↔ Klarytromycyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Oddzielne podanie produktu Lazivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin. Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy na dobę/100 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↓12% Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej) Lamiwudyna: AUC ↑40% Trimetoprym: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔ (Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych) Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprimu z sulfametoksazolem do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ich stosowania. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Flukonazol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑74% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Ryfampicyna/Zydowudyna (600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↓48% (indukcja UGT) LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Fenobarbital/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT. Fenytoina/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Należy obserwować stężenie fenytoiny. Fenytoina/Zydowudyna Fenytoina AUC ↑↓ Kwas walproinowy/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑80% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORA H 1) Ranitydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Nie ma konieczności dostosowania dawki. Ranitydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Cymetydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Cymetydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina/Lamiwudyna Nie badano interakcji. In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). OPIOIDY Metadon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu. Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↑43% Metadon AUC ↔ LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO Probenecyd/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑106% (hamowanie UGT) Skróty: = zwiększenie; = zmniejszenie; = brak znaczącej zmiany; AUC = powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Interakcje
W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Lazivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważać na monitorowanie czynności nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża. Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża liczba danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynę w skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą liczbę danych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Substancja czynna produktu Lazivir może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Lazivir, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Z reguły zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV. Płodność. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny lub innych leków, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby. Ponieważ Lazivir zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania. U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, które zazwyczaj związane były z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”). Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkt. 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Działania niepożądane
Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie dotyczącym działań niepożądanych. Nie było przypadków zgonów i wszyscy pacjenci powracali do zdrowia. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedawkowanie
W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR01. Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’-trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV. Lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną wykazuje w hodowlach komórkowych synergiczne działanie przeciwko wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny, jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę i zalcytabinę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku. Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest wywołana przez stopniową kumulację, aż do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 odwrotnej transkryptazy HIV. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidyny poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Same mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakodynamiczne
Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy cechujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S wraz z wstawieniem 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych dopuszczonych do obrotu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każdy z tych dwu rodzajów mutacji oporności wielonukleozydowej poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w przedziale 80-85%, a zydowudyny w przedziale 60-70%. W badaniu biorównoważności porównano produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, z podawanymi jednocześnie w tabletkach: lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, podany na czczo, wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości Cmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 µg/ml (32%) oraz 2,0 µg/ml (40%) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 µg h/ml (20%) i 2,4 µg h/ml (29%).
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość tmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 (0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25-2,00) godziny. Po podaniu produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC∞) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami Cmax i tmax) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie produktu Lazivir niezależnie od posiłków. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną w wyniku wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza. Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5′-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3′-deoksytymidynę (AMT). Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Zmniejszenie dawek jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalika. Stężenie zydowudyny w osoczu zwiększa się u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u dzieci U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%. Po podaniu zydowudyny (w postaci roztworu) w dawce 120 mg/m2 pc. i 180 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
CSSmax wynosiło odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Podawanie u dzieci dawki 180 mg/m2 pc. cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (dobowe AUC 40,0 h µM lub 10,7 h µg/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h µM lub 10,9 h µg/ml). U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m2 pc. zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i Cmax) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004]. Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC0-12 w przedziale od 3800 do 5300 ng·h/ml. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że stopień narażenia u dzieci w wieku <6 lat może być zmniejszony o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej. Farmakokinetyka w ciąży Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny u kobiet w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Mutagenność i rakotwórczość Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, wykazują aktywność w testach w badaniach in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy wyższe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z AIDS otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Nie badano potencjału rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano żadnego działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości zydowudyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku. Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12. do 18. dnia ciąży.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała). W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10. dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małym narażeniu układowym, porównywalnym z uzyskiwanym u człowieka, ale nie u szczurów, nawet jeśli występowało u nich bardzo duże narażenie układowe. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna podawana szczurom w okresie organogenezy w dawkach toksycznych dla matek, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Makrogol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z HDPE o pojemności 75 ml, z zakrętką PP z odrywanym pierścieniem gwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć, umieszczony w tekturowym pudełku. W opakowaniu znajduje się 60 tabletek powlekanych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania W celu ochrony produktu leczniczego przed dostępem dzieci, zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania.
CHPL leku o rpl_id: 100236461
Dane farmaceutyczne
Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania: WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 10 mg/ml, roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 10 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka 15 ml zawiera 3 g sacharozy (20% w/v) Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Każda dawka 15 ml zawiera 300 mg glikolu propylenowego. Każda dawka 15 ml zawiera 39 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Produkt Epivir jest dostępny również w postaci tabletek dla pacjentów o masie ciała co najmniej 14 kg (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci tabletek na leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2). Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, może ją rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie przyjąć całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg (15 ml) dwa razy na dobę lub 300 mg (30 ml) raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25 kg) : Dzieci w wieku od 1 roku: z alecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 1 ml/kg mc. (10 mg/kg mc.) raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 1 roku: zalecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę. Jeśli schemat dawkowania dwa razy na dobę nie jest odpowiedni, można rozważyć dawkowanie raz na dobę (10 mg/kg mc. na dobę). Należy wziąć pod uwagę, że dane dotyczące schematu dawkowania raz na dobę są bardzo ograniczone w tej populacji (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy: Dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt. 5.2).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny. W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Dawkowanie leku powinno więc być skorygowane (patrz: tabele). Zalecane dawkowanie: Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 300 mg (30 ml)lub150 mg (15 ml) 300 mg (30 ml) raz na dobęlub150 mg (15 ml) dwa razy na dobę
30 do <50 150 mg (15 ml) 150 mg (15 ml) raz na dobę
15 do <30 150 mg (15 ml) 100 mg (10 ml) raz na dobę
5 do <15 150 mg (15 ml) 50 mg (5 ml) raz na dobę
<5 50 mg (5 ml) 25 mg (2,5 ml) raz na dobę

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Klirens kreatyniny (ml/min) Pierwsza dawka Dawka podtrzymująca
 50 10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
30 do <50 5 mg/kg mc. 5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30 5 mg/kg mc. 3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15 5 mg/kg mc. 1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5 1,6 mg/kg mc. 0,9 mg/kg mc. raz na dobę
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii. Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt. 4.2). Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę. Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów. Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Pacjenci z cukrzycą powinni być poinformowani, że każda dawka (150 mg=15 ml) zawiera 3 g sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego leku. Epivir zawiera parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu. Mogą one powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera 39 mg sodu w 15 ml, co odpowiada 1,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW) odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek. Jeśli to możliwe, u dzieci należy stosować schemat dawkowania uwzględniający wyłącznie produkt w postaci tabletek. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z lekami zawierającymi sorbitol należy podawać jedynie wtedy, gdy nie można zastosować schematu dawkowania uwzględniającego produkt wyłącznie w postaci tabletek, a korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem, w tym mniejszej supresji wirusa. Podczas podawania produktu Epivir z długotrwale stosowanymi lekami zawierającymi sorbitol (np.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ziagen w postaci roztworu doustnego), należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1. Chociaż nie było to badane, tego samego działania należy spodziewać się w przypadku innych działających osmotycznie polioli lub alkoholi cukrowych (np. ksylitolu, mannitolu, laktytolu, maltytolu (patrz punkt 4.5)). Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego. Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy. Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną. Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne. Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Interakcje
Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne. U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Zaburzenia mitochondrialne: W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna nie wpływała na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Odnotowano następujące działania niepożądane podczas leczenia preparatem Epivir pacjentów zakażonych wirusem HIV. Działania niepożądane uważane jako przynajmniej możliwie związane z leczeniem są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: Czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko : Kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: Obwodowa neuropatia (lub parestezje) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze brzucha, biegunka Rzadko: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, łysienie Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).(patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4). Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Po podawaniu lamiwudyny w bardzo dużych dawkach w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana z organizmu za pomocą dializy, w leczeniu jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi nukleozydów, kod ATC: J05A F05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego . W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oporność Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego pomimo wystąpienia mutacji M184V zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydów leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i zwiększenie liczby komórek CD 4 . Punkty końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i śmiertelności. Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie szczepów opornych na zydowudynę u osób uprzednio nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Lamiwudyna jest szeroko stosowana jako składnik przeciwretrowirusowego leczenia, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI) lub z innych grup (PI, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Dane z badań klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (abakawirem, newirapiną/efawirenzem lub zydowudyną) wykazały, że profil oporności zaobserwowany u dzieci i młodzieży jest podobny do występującego u dorosłych, pod względem wykrytych substytucji genotypowych i częstości względnej. W badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego zaobserwowano częstsze rozwijanie się oporności wirusa w porównaniu do dzieci otrzymujących produkt w postaci tabletek (patrz opis doświadczeń klinicznych zebranych w populacji dzieci i młodzieży (badanie ARROW) i punkt 5.2).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zestawy wielolekowe przeciwretrowirusowej terapii zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V. Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę, jak wykazano, wykazuje skuteczne działanie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych patrz Informacja dotycząca preparatu Zeffix). Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych dotyczących lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dawkowanie jeden raz na dobę (300 mg jeden raz na dobę): badania kliniczne nie wykazały różnic między schematem dawkowania preparatu Epivir raz na dobę a dwa razy na dobę. Wyniki tych badań pochodzą od pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, głównie obejmowały one pacjentów z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV (Stopień A wg CDC). Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w pierwszym roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowaniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobęN (%) Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 250/331 (76) 237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 242/331 (73) 236/330 (72)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL 234/326 (72) 230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę) -2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesięcy zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę. U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa. Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę, jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki zmieściły się w marginesie równoważności.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. W momencie randomizacji do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę (Tydzień 0), u pacjentów, którzy otrzymywali produkt w postaci tabletek, wystąpił większy odsetek supresji wirusa, niż u tych, którzy otrzymywali którykolwiek produkt w postaci roztworu doustnego w dowolnym momencie badania. Różnice te zaobserwowano w każdej z grup wiekowych objętych badaniem. Różnice stopnia supresji pomiędzy produktami w postaci tabletek a produktami w postaci roztworów doustnych utrzymały się do tygodnia 96, przy dawkowaniu raz na dobę.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów w badaniu ARROW otrzymujących abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, randomizowanych do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę, z mianem HIV-1 RNA w osoczu < 80 kopii/ml: analiza w podgrupach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Dwa razy na dobę Miano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%) Raz na dobęMiano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)
Tydzień 0 (po 36 tygodniach leczenia)
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego w dowolnym momencie badania 14/26 (54) 15/30 (50)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 236/305 (77) 222/305 (73)
Tydzień 96
Schemat dawkowania z zastosowaniemktóregokolwiek roztworu doustnego w dowolnym momencie badania 13/26 (50) 17/30 (57)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania 221/300 (74) 213/301 (71)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizy oporności genotypowej przeprowadzono na próbach z mianem HIV-1 RNA w osoczu > 1000 kopii/ml. Więcej przypadków oporności wykryto w grupie pacjentów, którzy otrzymali lamiwudynę w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego, w porównaniu do tych, który otrzymali podobne dawki w postaci tabletek. Jest to zgodne z mniejszą częstością supresji wirusa obserwowaną u tych pacjentów.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi między 80-85%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) wynosi około 1 godziny. W oparciu o dane pochodzące z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, przy dawkach terapeutycznych 150 mg dwa razy na dobę, średnie C max i C min lamiwudyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,2  g/ml (24%) i 0,09  g/ml (27%). Średnie AUC, w okresie między dawkami co 12 godzin wynosiło 4,7  g  h/ml (18%). W zakresie dawek terapeutycznych 300 mg raz na dobę, średnie C max i C min w stanie stacjonarnym oraz AUC w czasie 24 godzin wynosiły odpowiednio 2,0  g/ml (26%), 0,04  g/ml (34%) i 8,9  .ghּ/ml (21%). Przyjmowanie lamiwudyny z pokarmem powoduje wydłużenie t max i obniżenie C max (zmniejszenie o 47%).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże nie obserwowano (na podstawie AUC) wydłużenia czasu wchłaniania lamiwudyny. Nie oczekuje się, aby podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu miało wpływ na jakość farmaceutyczną, a tym samym na działanie kliniczne. Wniosek ten oparty jest na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych przy założeniu, że pacjent rozkrusza i przenosi do mieszaniny 100% tabletki i przyjmuje ją natychmiast po sporządzeniu. Podawanie jednoczesne z zydowudyną powoduje o 13% zwiększenie ekspozycji na zydowudynę i o 28% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Nie uważa się, aby miało to znaczący wpływ na bezpieczeństwo pacjenta i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Dystrybucja Z badań dotyczących dożylnego podawania leku wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg mc.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Odbywa się on głównie przez nerki (  70%) w wyniku aktywnego wydzielania przez kanaliki nerkowe. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznych dawek leku i w niewielkim stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza, albuminami (  16%-36% albumin w surowicy w badaniach in vitro ). Nieliczne dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny po 2-4 godzinach po podaniu doustnym wynosi około 0,12. Rzeczywisty zakres penetracji oraz związek z kliniczną skutecznością nie jest znany. Metabolizm Okres półtrwania lamiwudyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi 18 do 19 godzin, a postać aktywna, wewnątrzkomórkowy trójfosforan lamiwudyny ma wydłużony końcowy okres półtrwania w komórce (16 do 19 godzin).
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U 60 zdrowych dorosłych ochotników wykazano, że dawka preparatu Epivir 300 mg podawana raz na dobę jest w stanie stacjonarnym farmakokinetycznie równoważna dawce preparatu Epivir 150 mg podawanej 2 razy na dobę po uwzględnieniu AUC 24 i C max wewnątrzkomórkowego trójfosforanu. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolizmu jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu wątrobowego (5%-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Eliminacja Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazują, że zaburzenie czynności nerek wpływa na wydalanie lamiwudyny. Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min jest przedstawiony w punkcie dotyczącym dawkowania (patrz punkt. 4.2). Interakcja z trimetoprymem, składnikiem ko-trimoksazolu, powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wymaga to jednak dostosowywania dawek leku, chyba że u pacjenta wystąpią także zaburzenia czynności nerek (patrz punkty. 4.5 i 4.2). Podawanie ko- trimoksazolu z lamiwudyną u pacjentów z niewydolnością nerek wymaga starannej oceny. Specjalne grupy pacjentów Dzieci: całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58-66%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U dzieci, podanie lamiwudyny w tabletkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci tabletek skutkowało większymi wartościami AUC ∞ i C max lamiwudyny znajdującej się w osoczu, niż po podaniu lamiwudyny w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego. U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono większą ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc.. i tabletki doustne mają większą biodostępność (patrz punkt 4.2). Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek wykazały, że stosowanie raz na dobę skutkuje równoważnymi wartościami AUC 0-24 do dawkowania dwa razy na dobę, przy zachowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej. Dane farmakokinetyczne u dzieci w wieku poniżej 3 miesiąca życia są ograniczone. U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens lamiwudyny po podaniu doustnym był zmniejszony w porównaniu ze starszymi dziećmi i prawdopodobnie jest to spowodowane niedojrzałością nerek i zmiennym stopniem wchłaniania.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Tak więc w celu osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek, jaka występuje u dorosłych i u starszych dzieci, odpowiednia dawka dla noworodków wynosi 4 mg/kg mc./dobę. Ocena przesączania kłębuszkowego wskazuje, że dla osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek u dorosłych i u dzieci odpowiednia dawka u dzieci w wieku 6 tygodni życia i starszych powinna wynosić 8 mg/kg mc./dobę. Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) lamiwudyny znajdującej się w osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

Badanie Grupa wiekowa Lamiwudyna 8 mg/kg raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl) Lamiwudyna 4 mg/kg dwa razy na dobę średnia geometryczna (95% Cl) Porówanie dawkowania raz na dobę versus dwa razy na dobę Współczynnk średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK 3 do 12 lat 13,0 12,0 1,09
podbadanie (N=35) (11,4; 14,9) (10,7; 13,4) (0,979; 1,20)
część 1
PENTA 13 2 do 12 lat 9,80 8,88 1,12
(N=19) (8,64; 11,1) (7,67; 10,3) (1,03; 1,21)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
PENTA 15 3 do 36 miesięcy 8,66 9,48 0,91
(N=17) (7,46; 10,1) (7,89; 11,40) (0,79; 1,06)
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) lamiwudyny znajdującej się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Ciąża: Po podaniu doustnym właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w późnym okresie ciąży były podobne, jak u kobiet nie będących w ciąży. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza 20% w/v (3 g /15 ml) Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Kwas cytrynowy bezwodny Glikol propylenowy Sodu cytrynian Sztuczna substancja smakowa i zapachowa truskawkowa Sztuczna substancja smakowa i zapachowa bananowa Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata Wyrzucić roztwór doustny miesiąc po pierwszym otwarciu. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Kartoniki zawierające 240 ml roztworu doustnego w białej butelce z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Opakowanie zawiera również polietylenowy łącznik do strzykawki oraz strzykawkę dozującą do podawania doustnego o pojemności 10 ml składającą się z polipropylenowego cylindra (z podziałką w ml) oraz polietylenowego tłoka.
CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Strzykawka dozująca do podania doustnego jest dołączona w celu dokładnego odmierzania przepisanej dawki roztworu doustnego. Instrukcja użycia znajduje się w opakowaniu. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI/N[t]RTI)
Dydanozyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplerai dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z dydanozyną.Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozynyw dawce 400 mg na dobę wiązało się z znaczącym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4+, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razemz dizoproksylem tenofowiru wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkomaskojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Dydanozyna: AUC: ↑ 12%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Dydanozyna/Dizoproksyl tenofowiru	Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynęo 40–60%.

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	neutropenia1, zmniejszona liczba białych krwinek2, zmniejszone stężenie hemoglobiny2,zmniejszona liczba płytek krwi2
Niezbyt często:	niedokrwistość1, 4
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	reakcja uczuleniowa1
Niezbyt często:	zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)2, zwiększone stężeniecholesterolu LDL (na czczo)2, hipofosfatemia3, 5
Często:	hipertriglicerydemia1, 2, hiperglikemia1, zmniejszone łaknienie2
Niezbyt często:	hipokaliemia3, 5
Rzadko:	kwasica mleczanowa3
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często:	bezsenność1, 2
Często:	depresja2, nastrój depresyjny2, zaburzenia snu2, niezwykłe sny1, 2
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	ból głowy1, 2, 3, zawroty głowy1, 2, 3
Często:	senność2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	zwiększona aktywność amylazy trzustkowej2, wymioty1, 2, 3, biegunka1, 3, nudności1, 2, 3
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywnośćlipazy w surowicy1, 2, ból brzucha1, 2, 3, dyskomfort w jamie brzusznej2, wzdęcia3, dyspepsja1, gazy3, suchość w jamie ustnej2
Niezbyt często:	zapalenie trzustki3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:	zwiększona aktywność aminotransferaz [AspAT i (lub) AlAT]1, 2, 3
Często:	zwiększone stężenie bilirubiny1, 2
Rzadko:	zapalenie wątroby3, stłuszczenie wątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	wysypka1, 2, 3
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, pokrzywka1, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)1, 4, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy1, 3, 6, ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi7
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej1
Często:	zmniejszona gęstość mineralna kości3
Niezbyt często:	rabdomioliza3, 5, osłabienie mięśni3, 5
Rzadko:	rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)3, 5,8, miopatia3, 5
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego3, zwiększenie stężenia kreatyniny3, białkomocz3
Rzadko:	niewydolność nerek (ostra i przewlekła)3, ostra martwica kanalików nerkowych3, zapalenienerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, 8, moczówka prosta pochodzenianerkowego3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	astenia1, 3
Często:	ból1, znużenie2

	U pacjentów z danymi fenotypowymi (n = 66)	U pacjentówz początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml (n = 22)	U pacjentówz początkowym mianem wirusa>100 000 kopii/ml(n = 44)
Oporność na rylpiwirynę1	31/66	4/22	27/44
Oporność krzyżowa2 na
etrawirynę	28/31	3/4	25/27
efawirenz	27/31	3/4	24/27
newirapinę	13/31	1/4	12/27
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę (M184I/V)	40/66	9/22	31/44
Oporność na tenefowir (K65R)	2/66	0/22	2/44

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550	n = 546
Charakterystyka demograficzna
Mediana wieku (zakres), lata	36,0	36,0
(18–78)	(19–69)
Płeć
Mężczyzna	78%	79%
Kobieta	22%	21%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	64%	61%
Rasa czarna /afroamerykańska	25%	23%
Rasa azjatycka	10%	13%
Inna	1%	1%
Brak informacji ze względu na lokalne przepisy.	1%	1%
Początkowa charakterystyka choroby
Mediana początkowego mianaRNA HIV-1 w osoczu (zakres),log10 kopii/ml	5,0	5,0
(2–7)	(3–7)
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (zakres), x 106komórek/l	247	261
(1–888)	(1–857)
Odsetek pacjentów równocześnie zakażonych HBV/HCV	7,7%	8,1%

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru
n = 550	n = 546	n = 550	n = 546
	48. tydzień	96. tydzień
Odpowiedź ogólna(RNA HIV-1<50 kopii/ml(TLOVRa))b	83,5% (459/550)	82,4% (450/546)	76,9% (423/550)	77,3% (422/546)
(80,4; 86,6)	(79,2; 85,6)
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000	89,6% (258/288)	84,8% (217/256)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
(86,1; 93,1)	(80,4; 89,2)
>100 000	76,7% (201/262)	80,3% (233/290)	69,5% (182/262)	74,2% (216/291)
(71,6; 81,8)	(75,8; 84,9)
Według początkowej liczby komórek CD4+ (x 106 komórek/l)
<50	51,7% (15/29)	79,3% (23/29)	48,3%	72,4%
(33,5; 69,9)	(64,6; 94,1)	(28,9; 67,6)	(55,1; 89,7)
≥50–200	80,9% (123/152)	80,7% (109/135)	71,1%	72,6%
(74,7; 87,2)	(74,1; 87,4)	(63,8; 78,3)	(65,0; 80,2)
≥200–350	86,3% (215/249)	82,3% (205/249)	80,7%	78,7%
(82,1; 90,6)	(77,6; 87,1)	(75,8; 85,7)	(73,6; 83,8)
≥350	89,1% (106/119)	85,0% (113/133)	84,0%	80,5%
(83,5; 94,7)	(78,9; 91,0)	(77,4; 90,7)	(73,6; 87,3)
Brak odpowiedzi
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej(wszyscy pacjenci)	9,5% (52/550)	4,2% (23/546)	11,5% (63/550)c	5,1% (28/546)d
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000	4,2% (12/288)	2,3% (6/256)	5,9% (17/288)	2,4% (6/255)
>100 000	15,3% (40/262)	5,9% (17/290)	17,6% (46/262)	7,6% (22/291)
Zgon	0	0,2% (1/546)	0	0,7% (4/546)
Przerwanie z powodu działanianiepożądanego	2,2% (12/550)	7,1% (39/546)	3,6% (20/550)	8,1% (44/546)
Przerwanie z powoduinnego niż działanie niepożądanee	4,9% (27/550)	6,0% (33/546)	8% (44/550)	8,8% (48/546)

	Grupa leczona produktem Eviplera n = 317	Grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowymn = 159
Powodzenie terapii przeciwretrowirusowejpo 24 tygodniach leczeniabRNA HIV-1 <50 kopii/ml	94% (297/317)	90% (143/159)
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowejc	1% (3/317)	5% (8/159)
Brak danych wirusologicznych z okna czasowego około 24. tygodnia
Przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu działania niepożądanegolub zgonud	2% (6/317)	0%
Przerwanie przyjmowania leku badanego z innych przyczyn oraz ostatnie dostępnemiano RNA HIV-1 <50 kopii/mle	3% (11/317)	3% (5/159)
Brak danych z okna czasowego, ale pacjentprzyjmuje lek badany	0%	2% (3/159)
Zwiększenie liczby komórek CD4w porównaniu do punktu początkowego(x 106 komórek/l)	+10	+22

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego(dawka w mg)	Wpływ na stężenia leków. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące jednoczesnegostosowania z 245 mg dizoproksylu tenofowiru
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir	Atazanawir:	Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.)	AUC: ↓ 25%	Zwiększone narażenie na tenofowir
	Cmax: ↓ 28%	może nasilać działania niepożądane
	Cmin: ↓ 26%	związane z tenofowirem, w tym
	Tenofowir:	zaburzenia czynności nerek. Należy
	AUC: ↑ 37%	ściśle monitorować czynność nerek
	Cmax: ↑ 34%	(patrz punkt 4.4).
	Cmin: ↑ 29%
Lopinawir, rytonawir	Lopinawir, rytonawir:	Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.)	Brak znaczącego wpływu na	Zwiększone narażenie na tenofowir
	parametry farmakokinetyczne	może nasilać działania niepożądane
	lopinawiru i rytonawiru.	związane z tenofowirem, w tym
	Tenofowir:	zaburzenia czynności nerek. Należy
	AUC: ↑ 32%	ściśle monitorować czynność nerek
	Cmax: ↔	(patrz punkt 4.4).
	Cmin: ↑ 51%
Darunawir, rytonawir	Darunawir:	Nie jest zalecana modyfikacja dawki.
(300 mg 2 × d., 100 mg 2 x d.)	Brak znaczącego wpływu na	Zwiększone narażenie na tenofowir
	parametry farmakokinetyczne	może nasilać działania niepożądane
	darunawiru i rytonawiru.	związane z tenofowirem, w tym
	Tenofowir:	zaburzenia czynności nerek. Należy
	AUC: ↑ 22%	ściśle monitorować czynność nerek
	Cmin: ↑ 37%	(patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna	Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynęo 40-60%.	Nie zaleca się równoczesnego podawania dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce(250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badańnad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Adefowir dipiwoksylu	AUC: ↔Cmax: ↔	Dizoproksylu tenofowiru nie należy podawać równocześnie z adefowiremdipiwoksylu (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania	Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
bardzo często:	hipofosfatemia1
niezbyt często:	hipokaliemia1
rzadko:	kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego:
bardzo często:	zawroty głowy
często:	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
bardzo często:	biegunka, wymioty, nudności
często:	ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia
niezbyt często:	zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
często:	zwiększona aktywność aminotransferaz
rzadko:	stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
bardzo często:	Wysypka
rzadko:	obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
często:	zmniejszona gęstość mineralna kości3
niezbyt częste:	rabdomioliza1, osłabienie mięśni1
rzadko:	osteomalacja (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się do złamań)1, 2, miopatia1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
niezbyt często:	zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki(w tym zespół Fanconi’ego)
rzadko:	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalikównerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)2, moczówka prosta pochodzenia nerkowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
bardzo często:	Astenia
często:	Zmęczenie

	Badanie 174-0102 (ujemny HBeAg)	Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Parametr	Tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 250	Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 125	Tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 176	Adefowir dipiwoksylu 10 mgn = 90
Odpowiedź całkowita (%)a	71*	49	67*	12
Histologia	72	69	74	68
Odpowiedźhistologiczna (%)b
Mediana obniżenia miana DNA HBV od wartości początkowejc(log10 kopii/ml)	-4,7*	-4,0	-6,4*	-3,7
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml)	93*	63	76*	13
AlAT (%)Znormalizowana AlATd	76	77	68*	54
Serologia (%)HBeAg zanik/serokonwersja	nd.	nd.	22/21	18/18
HBsAgzanik/serokonwersja	0/0	0/0	3*/1	0/0

	Badanie 174-0103 (dodatni HBeAg)
Parametra	Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 176	Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowir dizoproksylu 245 mgn = 90
Tydzień	96b	144e	192h	240j	288m	384o	96c	144f	192i	240k	288n	384p
DNA HBV (%)< 400 kopii/ml(< 69 j.m./ml)	76	72	68	64	61	56	74	71	72	66	65	61
AlAT (%)Znormalizowana AlATd	60	55	56	46	47	47	65	61	59	56	57	56
Serologia (%)
HBeAg	26/	29/	34/	38/	37/	30/	24/	33/	36/	38/	40/	35/
zanik/sero-	23	23	25	30	25	20	20	26	30	31	31	24
konwersja
HBsAgzanik/sero-	5/4	8/6g	11/8g	11/8l	12/8l	15/12l	6/5	8/7g	8/7g	10/10l	11/10l	13/11l
konwersja

	Badanie 174-0102(ujemny wynik oznaczenia HBeAg)	Badanie 174-0103(dodatni wynik oznaczenia HBeAg)
Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 250c	Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowirdizoproksylu 245 mg n = 125d	Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 176c	Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowirdizoproksylu 245 mg n = 90d
Odpowiedź histologicznaa,b (%)	88[130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]

	Badanie 174-0108
Parametr	Tenofowir dizoproksylu 245 mg(n = 45)	Emtrycytabina 200 mg+ tenofowir dizoproksylu 245 mg(n = 45)	Entekawir(0,5 mg lub 1 mg)n = 22
Brak tolerancji (całkowite przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu działania niepożądanego wynikającego z leczenia)n (%)a	3 (7%)	2 (4%)	2 (9%)
Potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyninyw surowicy do ≥ 0,5 mg/dl w porównaniu do wartości początkowejlub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące < 2 mg/dln (%)b	4 (9%)	3 (7%)	1 (5%)
DNA HBV n (%)< 400 kopii/mln (%)	31/44 (70%)	36/41 (88%)	16/22 (73%)
AlAT n (%)Prawidłowa aktywność AlAT	25/44 (57%)	31/41 (76%)	12/22 (55%)
≥ 2 punkty obniżenia CPT w porównaniu do wartości początkowejn (%)	7/27 (26%)	12/25 (48%)	5/12 (42%)
Średnia zmiana w skali CPT w porównaniu do wartościpoczątkowej	-0,8	-0,9	-1,3
Średnia zmiana w skali MELD (Model for End-Stage Liver Disease) w porównaniudo wartości początkowej	-1,8	-2,3	-2,6

	Początek badania	72. tydzień	192. tydzień
dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru	PLB-dizoproksyl tenofowiru	dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru	PLB-dizoproksyl tenofowiru	dizoproksyl tenofowiru- dizoproksyltenofowiru	PLB-dizoproksyl tenofowiru
Średni (SD) wskaźnik Z-score BMD dla odcinkalędźwiowego kręgosłupaa	-0,42(0,762)	-0,26(0,806)	-0,49(0,852)	-0,23(0,893)	-0,37(0,946)	-0,44(0,920)
Średnia (SD) zmiana wskaźnika Z-score BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa odpoczątku badaniaa	nd.	nd.	-0,06(0,320)	0,10(0,378)	0,02(0,548)	-0,10(0,543)
Średni (SD) wskaźnik Z-scoreBMD dla całego kośccaa	-0,19(1,110)	-0,23(0,859)	-0,36(1,077)	-0,12(0,916)	-0,38(0,934)	-0,42(0,942)

	Leczenie zakażenia HIV-1	Profilaktyka przedekspozycyjna
Lekka niewydolność nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min)	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę (patrz punkt 4.4).	Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem raz na dobę u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny 60-80 ml/min. Nie zaleca się stosowania u osób niezakażonych HIV-1, z klirensem kreatyniny < 60 ml/min, ponieważ produkt nie był badany w tejpopulacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).
Umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min)	Podawanie co 48 godzin jest zalecane na podstawie danych farmakokinetycznychz modelowania pojedynczej dawki dla emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów niezakażonych HIV, z różnym stopniem niewydolności nerek(patrz punkt 4.4).	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.
Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)i pacjenci poddawani hemodializie	Nie zaleca się, ponieważ odpowiednie zmniejszenie dawki nie jest możliwe podczasstosowania tabletek złożonych.	Nie zaleca się stosowania w tej populacji.

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z 90% przedziałem ufności, jeśli dostępny(mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowaniaz produktem Truvada (200 mg emtrycytabiny, 245 mgdizoproksylu tenofowiru)
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Inhibitory proteazy
Atazanawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Atazanawir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 do ↓ 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 do ↑ 5)Cmin: ↓ 26% (↓ 46 do ↑ 10)Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Atazanawir, rytonawir,emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(300 mg 1 × d., 100 mg 1 × d.,245 mg 1 × d.)	Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Darunawir, rytonawir,emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Lopinawir, rytonawir, dizoproksyl tenofowiru(400 mg 2 × d., 100 mg 2 × d.,245 mg 1 × d.)	Lopinawir, rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek.Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Lopinawir, rytonawir,emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Częstość występowania	Emtrycytabina	Dizoproksyl tenofowiru
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często:	neutropenia
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	reakcje uczuleniowe
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często:		hipofosfatemia1
Często:	hiperglikemia, hipertrójglicerydemia
Niezbyt często:		hipokaliemia1
Rzadko:		kwasica mleczanowa
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy	zawroty głowy
Często:	zawroty głowy	ból głowy

	GS-01-934Leczenie przez 48 tygodni	GS-01-934Leczenie przez 144 tygodnie
	Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru +efawirenz	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz	Emtrycytabina + dizoproksyl tenofowiru + efawirenz*	Lamiwudyna + zydowudyna + efawirenz
RNA HIV-1< 400 kopii/ml (TLOVR)	84% (206/244)	73% (177/243)	71% (161/227)	58% (133/229)
Wartość p	0,002**	0,004**
% różnicy (95% CI)	11% (4% do 19%)	13% (4% do 22%)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml(TLOVR)	80% (194/244)	70% (171/243)	64% (146/227)	56% (130/231)
wartość p	0,021**	0,082**
% różnicy (95% CI)	9% (2% do 17%)	8% (-1% do 17%)

	Placebo (n = 1248)	Truvada(n = 1251)
Wiek (lata), średnia (SD)	27 (8,5)	27 (8,6)
Rasa, N (%)
Czarna/Afroamerykanie	97 (8)	117 (9)
Biała	208 (17)	223 (18)
Mieszana/inna	878 (70)	849 (68)
Azjatycka	65 (5)	62 (5)
Pochodzenie hiszpańskie/latynoskie, N (%)	906 (73)	900 (72)

	Placebo (n = 1248)	Truvada(n = 1251)
Seksualne czynniki ryzyka w okresie przesiewowym
Liczba partnerów w ciągu ostatnich 12 tygodni, średnia (SD)	18 (43)	18 (35)
URAI w ciągu ostatnich 12 tygodni, N (%)	753 (60)	732 (59)
URAI ze statusem HIV+ (lub nieznanym statusem) u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%)	1009 (81)	992 (79)
Udział w seksie transakcyjnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, N (%)	510 (41)	517 (41)
Potwierdzony status HIV+ u partnera w ciągu ostatnich 6 miesięcy,N (%)	32 (3)	23 (2)
Seroreaktywność w kierunku kiły, N (%)	162/1239 (13)	164/1240 (13)
Zakażenie wirusem opryszczki zwykłej typu 2 w surowicy, N (%)	430/1243 (35)	458/1241 (37)
Wynik dodatni na obecność esterazy leukocytów w moczu, N (%)	22 (2)	23 (2)

	Placebo	Truvada	Wartość pa, b
Analiza mITT
Serokonwersje/N	83/1217	48/1224	0,002
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b	42% (18%; 60%)
URAI w ciągu 12 tygodni przed okresem przesiewowym, analiza mITT
Serokonwersje/N	72/753	34/732	0,0349
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b	52% (28%; 68%)

Tenofowir – stosowanie w ciąży

Spis treści

Stosowanie leków w ciąży – dlaczego wymaga ostrożności?

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru w ciąży

Ocena ryzyka dla płodu

Tenofowir w różnych trymestrach ciąży

Wpływ na dziecko i korzyści stosowania w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru podczas karmienia piersią

Wpływ tenofowiru na płodność

Tabela: Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru w okresie ciąży i karmienia piersią

Tenofowir – skuteczny i bezpieczny wybór w uzasadnionych przypadkach

Pytania i odpowiedzi

Czy tenofowir można stosować w ciąży?

Czy podczas leczenia tenofowirem można karmić piersią?

Czy tenofowir przenika do mleka matki?

Czy leki złożone zawierające tenofowir są bezpieczne w ciąży?

Tenofowir w terapii skojarzonej – na co zwrócić uwagę?

Rola tenofowiru w zapobieganiu przeniesieniu HBV z matki na dziecko

Stosowanie tenofowiru a płodność

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgInterakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Interakcje

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta	Wykrycie leku	Brakwykrycia leku	Zmniejszenie ryzykawzględnego (dwustronny95% CI)a
Uczestnicy HIV-dodatni	4 (8%)	44 (92%)	94% (78%; 99%)
Dobrane kontrolne osoby HIV-ujemne	63 (44%)	81 (56%)	—

	Placebo (n = 1584)	Dizoproksyl tenofowiru 245 mg(n = 1584)	Truvada(n = 1579)
Wiek (lata), mediana (Q1, Q3)	34 (28, 40)	33 (28, 39)	33 (28, 40)
Płeć, N (%)
Mężczyźni	963 (61)	986 (62)	1013 (64)
Kobiety	621 (39)	598 (38)	566 (36)
Kluczowa charakterystyka pary, N (%) lub mediana (Q1, Q3)
Małżeństwo z partnerem uczestniczącymw badaniu	1552 (98)	1543 (97)	1540 (98)
Wieloletnie zamieszkanie z partnerem uczestniczącym w badaniu	7,1 (3,0; 14,0)	7,0 (3,0; 13,5)	7,1 (3,0; 14,0)
Lata znajomości niezgodnego statusu	0,4 (0,1; 2,0)	0,5 (0,1; 2,0)	0,4 (0,1; 2,0)

	Placebo	Dizoproksyl tenofowiru 245 mg	Truvada
Serokonwersje / Na	52 / 1578	17 / 1579	13 / 1576
Częstość występowania na 100 osobolat (95% CI)	1,99 (1,49; 2,62)	0,65 (0,38; 1,05)	0,50 (0,27; 0,85)
Zmniejszenie ryzyka względnego (95% CI)b	—	67% (44%; 81%)	75% (55%; 87%)

Obliczenie stężenia badanego leku	Liczba z próbek z wykrytymtenofowirem / całkowita liczba próbek (%)	Oszacowanie ryzyka dla ochrony HIV-1:Wykrycie tenofowiru względem brakuwykrycia
Przypadek	Kohorta	Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI)	Wartość p
Grupa FTC/dizoproksylu tenofowirua	3 / 12 (25%)	375 / 465 (81%)	90% (56%; 98%)	0,002
Grupa dizoproksylu tenofowirua	6 / 17 (35%)	363 / 437 (83%)	86% (67%; 95%)	< 0,001
Podbadanie dotyczące przestrzegania zaleceń	Uczestnicy w podgrupie dotyczącej przestrzegania zaleceńb	Zmniejszenie ryzykawzględnego (95% CI)	Wartość p
Placebo	Dizoproksyl tenofowiru245 mg + Truvada
Serokonwersje / Nb	14 / 404 (3,5%)	0 / 745 (0%)	100% (87%; 100%)	< 0,001

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Stribild
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2	Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild możewystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania z produktem Stribild maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3 Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolui pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zwiększenie lubzmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowania z produktem Stribild należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawaniaz produktem Stribild maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazoluz produktem Stribild.

	Badanie GS-US-236-0102	Badanie GS-US-236-0103
	Stribildn = 348	EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352	Stribildn = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowirun = 355
Charakterystyka demograficzna
Średni wiek w latach (zakres)	38,0(18-67)	38,0(19-72)
Płeć
Mężczyzna	89%	90%
Kobieta	11%	10%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	63%	74%
Rasa czarna/afroamerykańska	28%	17%
Rasa azjatycka	2%	5%
Inna	7%	4%
Początkowa charakterystyka chorobya
Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu (zakres)log10 kopii/ml	4,8(2,6-6,5)	4,8(1,7-6,6)
Odsetek pacjentów z mianemwirusa > 100 000 kopii/ml	33	40
Średnia początkowa liczbakomórek CD4+ (zakres),x 106 komórek/l	386(3-1 348)	370(5-1 132)
Odsetek pacjentów z liczbąkomórek CD4+≤ 200 komórek/mm3	13	13

	Tydzień 48	Tydzień 144
	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355
Powodzenie leczenia przeciwwirusowego RNA HIV-1< 50 kopii/ml	88%	84%	90%	87%	80%	75%	78%	75%
Różnica w leczeniu	3,6% (95%CI = -1,6%, 8,8%)	3,0% (95%CI = -1,9%, 7,8%)	4,9% (95% CI =-1,3%, 11,1%)	3,1% (95% CI =-3,2%, 9,4%)
Niepowodzeniewirusologicznec	7%	7%	5%	5%	7%	10%	8%	7%

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego,n	Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua	Średnia % zmiana parametrów farmakokinetycznych kobicystatua
AUC24	Cmax	C24	AUC24	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%b	↓ 8%	↓ 81%b	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 60%b
3T/PP, n = 24	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 89%b	↓ 59%b	↓ 38%b	↓ 76%b

Masa ciała (kg)	Raz na dobę Miarki granulatu	Dawka całkowita (mg) dizoproksylu tenofowiru
10 do < 12	2	65
12 do < 14	2,5	82
14 do < 17	3	98
17 do < 19	3,5	114
19 do < 22	4	131
22 do < 24	4,5	147
24 do < 27	5	163
27 do < 29	5,5	180
29 do < 32	6	196
32 do < 34	6,5	212
34 do < 35	7	229
≥ 35	7,5	245

	Badanie 174-0102 (ujemny wynik oznaczenia HBeAg)	Badanie 174-0103 (dodatni wynik oznaczenia HBeAg)
Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 250c	Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowirdizoproksylu 245 mg n = 125d	Tenofowir dizoproksylu 245 mg n = 176c	Adefowir dipiwoksylu 10 mg zmieniony na tenofowirdizoproksylu 245 mg n = 90d
Odpowiedź histologicznaa,b (%)	88[130/148]	85 [63/74]	90 [63/70]	92 [36/39]