Sonidegib – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Odomzo 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg sonidegibu (w postaci fosforanu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda kapsułka twarda zawiera 38,6 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Nieprzeźroczysta, różowa kapsułka twarda zawierająca biały lub prawie biały proszek z granulkami, opatrzona napisem „NVR” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i napisem „SONIDEGIB 200MG” wykonanym czarnym tuszem na trzonie kapsułki. Wielkość kapsułki to „Rozmiar #00” (wymiary: 23,3 x 8,53 mm).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Odomzo jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym (BCC), którzy nie kwalifikują się do leczniczej operacji chirurgicznej lub radioterapii.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Odomzo powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarza specjalisty posiadającego doświadczenie w leczeniu zatwierdzonego wskazania do stosowania produktu leczniczego. Dawkowanie Zalecana dawka to 200 mg sonidegibu doustnie. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do chwili wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Modyfikacje dawkowania w przypadku zwi ę kszenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) i objawów działań niepożądanych dotyczących mięśni Zwiększenie aktywności CK i wystąpienie objawów działań niepożądanych dotyczących mięśni mogą powodować konieczność czasowego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki produktu leczniczego Odomzo. W Tabeli 1 podsumowano zalecenia dotyczące przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki produktu leczniczego Odomzo w przypadku objawów zwiększenia aktywności CK i działań niepożądanych dotyczących mięśni (takich jak bóle mięśni, miopatia i (lub) skurcz mięśni).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Tabela 1 Zalecane modyfikacje dawkowania i postępowanie w przypadku objawów zwiększenia aktywności CK i objawów działań niepożądanych dotyczących mięśni

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Nasilenie zwiększenia aktywności CK	Modyfikacje dawki* i zalecenia dotyczące postępowania
Stopień 1[zwiększenie aktywności CK >GGN – 2,5 x GGN]
Stopień 2 bez zaburzeń czynności nerek(Cr w surowicy ≤ GGN)[zwiększenie aktywności CK >2,5 x GGN – 5 x GGN]	leczenia.
Stopień 3 lub 4 bez zaburzeń czynności nerek(Cr w surowicy ≤ GGN)[Stopień 3 (zwiększenie aktywności CK >5 x GGN – 10 x GGN)][Stopień 4 (zwiększenie aktywności CK >10 x GGN)]	miesiąc.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

 Kontynuować leczenie tą sama dawką i kontrolować aktywność CK raz na tydzień aż do powrotu do wartości początkowych, a następnie raz na miesiąc. Monitorować objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian aż do powrotu do stanu początkowego.  Regularnie sprawdzać czynność nerek (kreatynina w surowicy) i zapewnić właściwe nawodnienie pacjenta.  Przerwać leczenie i monitorować aktywność CK raz na tydzień aż do powrotu do wartości początkowych.  Monitorować objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian aż do powrotu do stanu początkowego. Po powrocie do stanu początkowego wznowić leczenie dawką tej samej wysokości, a następnie raz na miesiąc oznaczać wartości CK .  Regularnie sprawdzać czynność nerek (kreatynina w surowicy) i zapewnić właściwe nawodnienie pacjenta.  Jeśli objawy nawrócą, przerwać leczenie aż do powrotu do stanu początkowego. Wznowić podawanie sonidegibu w dawce 200 mg co drugi dzień i przestrzegać tych samych zaleceń monitorowania.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli objawy utrzymują się pomimo podawania leku co drugi dzień, rozważyć zakończenie  Przerwać leczenie i raz na tydzień kontrolować aktywność CK aż do powrotu do stanu początkowego. Monitorować objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian aż do powrotu do stanu początkowego.  Regularnie sprawdzać czynność nerek (kreatynina w surowicy) i zapewnić właściwe nawodnienie pacjenta.  Jeśli czynność nerek nie jest zaburzona , a aktywność CK powróci do stanu początkowego, rozważyć wznowienie leczenia w dawce 200 mg co drugi dzień. Aktywność CK należy oznaczać raz na tydzień przez 2 miesiące od wznowienia leczenia sonidegibem, a następnie raz na

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Stopień 2, 3 lub 4 z zaburzeniami czynności nerek(Cr w surowicy > GGN)

na stałe.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

 Jeśli czynność nerek jest zaburzona , przerwać leczenie i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta oraz dokonać oceny innych, wtórnych przyczyn zaburzeń czynności nerek.  Monitorować aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy raz na tydzień aż do powrotu do stanu początkowego. Monitorować objawy mięśniowe w celu wykrycia zmian aż do powrotu do stanu początkowego.  Jeśli aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy powrócą do wartości początkowych, rozważyć wznowienie leczenia w dawce 200 mg co drugi dzień i oznaczać aktywność CK raz na tydzień przez 2 miesiące, a następnie co miesiąc; w przeciwnym razie leczenie należy przerwać * Powyższe zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania oparte są na Wspólnych Kryteriach Terminologii Zdarzeń Niepożądanych ( CTCAE) wersja 4.03, opracowanych przez Amerykański Narodowy Instytut Onkologii (National Cancer Institute, USA).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

CTCAE to ujednolicona klasyfikacja działań niepożądanych, stosowana w ocenie produktów leczniczych przeznaczonych do leczenia nowotworów złośliwych. Cr: kreatynina; GGN: górna granica normy Inne modyfikacje dawkowania Postępowanie w przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych może wymagać czasowego przerwania podawania leku (z późniejszym zmniejszeniem dawki lub bez) lub zakończenia leczenia. Jeśli konieczne jest przerwanie podawania leku, należy rozważyć wznowienie leczenia produktem leczniczym Odomzo w tej samej dawce po tym, jak nasilenie działania niepożądanego zmniejszy się do stopnia  1. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wówczas dawkę należy zmniejszyć do 200 mg podawanych co drugi dzień. Jeśli to samo działanie niepożądane wystąpi po zmianie na schemat dawkowania co drugi dzień i nie będzie poprawy, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Odomzo.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Ze względu na długi okres półtrwania sonidegibu należy spodziewać się, że pełne skutki przerwania leczenia lub dostosowania dawki sonidegibu w odniesieniu do poszczególnych objawów działań niepożądanych wystąpią na ogół po kilku tygodniach (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych leczenie produktem leczniczym Odomzo kontynuowano do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W zależności od indywidualnej tolerancji dozwolone było przerwanie leczenia na czas do 3 tygodni. Należy regularnie oceniać korzyści z nieprzerwanego leczenia, ponieważ optymalny czas trwania leczenia jest różny dla każdego pacjenta. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnego badania poświęconego farmakokinetyce sonidegibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dostępne dane wskazują, że sonidegib jest wydalany przez nerki w znikomym stopniu.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na pozorny klirens (CL/F) sonidegibu, sugerując brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wynika konieczność dostosowania dawki leku u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Odomzo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z rakiem podstawnokomórkowym. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Odomzo jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości. Nie wolno ich żuć, ani rozkruszać. Kapsułek nie wolno otwierać z uwagi na ryzyko działań teratogennych (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Odomzo należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku i co najmniej jedną godzinę przed kolejnym posiłkiem, aby zapobiec zwiększonemu ryzyku wystąpienia objawów działań niepożądanych ze względu na większą ekspozycję na sonidegib, gdy przyjmowany jest z posiłkiem (patrz punkt 5.2). W przypadku wystąpienia wymiotów w trakcie kuracji, nie należy podawać dawki po raz drugi, ale odczekać do wyznaczonego czasu podania kolejnej dawki. Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę leku, powinien to zrobić natychmiast po uświadomieniu sobie tego faktu, chyba, że od wyznaczonej pory przyjęcia dawki minęło ponad sześć godzin; w takim przypadku należy odczekać i przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.4 i 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące się do zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo (patrz punkt 4.4 i 4.6).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy działań niepożądanych dotyczące mięśni W głównym badaniu II fazy obserwowano skurcze mięśni, bóle mięśni, miopatię i przypadki zwiększonej aktywności CK. U większości pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg na dobę, u których obserwowano zwiększenie aktywności CK stopnia 2. lub wyższego, zwiększenie aktywności CK poprzedziło wystąpienie objawów mięśniowych. U większości pacjentów objawy ze strony mięśni i zwiększenie aktywności CK ustąpiły w wyniku odpowiedniego postępowania. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem leczniczym Odomzo należy poinformować o ryzyku wystąpienia objawów działań niepożądanych dotyczących mięśni, w tym możliwego rozpadu mięśni prążkowanych. Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania wszelkich niewytłumaczalnych bólów, tkliwości dotykowej lub osłabienia mięśni podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo lub jeśli objawy te będą utrzymywać się po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywność CK należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w zależności od wskazań klinicznych, np. po zgłoszeniu objawów dotyczących mięśni. Jeśli zostanie stwierdzone klinicznie istotne zwiększenie aktywności CK, należy dokonać oceny czynności nerek (patrz punkt 4.2). Należy przestrzegać wytycznych dotyczących modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku zwiększenia aktywności CK dużego stopnia należy rozważyć postępowanie polegające na leczeniu wspomagającym, w tym odpowiednim nawodnieniu, zgodnie z miejscowymi standardami praktyki medycznej i wytycznymi dotyczącymi leczenia. Pacjentów należy ściśle monitorować w celu wykrycia objawów mięśniowych, jeśli produkt leczniczy Odomzo jest stosowany w skojarzeniu z pewnymi produktami leczniczymi mogącymi zwiększać potencjalne ryzyko wystąpienia toksycznych działań na mięśnie (np.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

inhibitorami CYP3A4, chlorochiną, hydroksychlorochiną, pochodnymi kwasu fibrynowego, penicylaminą, zydowudyną, niacyną oraz inhibitorami reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5). Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (takimi jak np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni) wymagają ścisłego monitorowania ze względu na zwiększone ryzyko toksycznego działania na mięśnie. Śmierć zarodka lub płodu lub ciężkie wady wrodzone Produkt leczniczy Odomzo może powodować śmierć zarodka lub płodu lub ciężkie wady wrodzone po podaniu leku kobietom w ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania leku, badania na zwierzętach wykazały, że sonidegib ma działanie teratogenne i toksyczne dla płodu. Kobiety przyjmujące produkt leczniczy Odomzo nie mogą być w ciąży, ani zajść w ciążę podczas leczenia i przez 20 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Kryteria określające kobiety w wieku rozrodczym Według definicji przyjętej w Programie Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo, kobieta w wieku rozrodczym to dojrzała płciowo kobieta, która  miesiączkowała w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy,  nie przeszła histerektomii ani obustronnego usunięcia jajników lub nie występuje u niej medycznie potwierdzone trwałe przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników,  nie występuje u niej genotyp XY, zespół Turnera lub agenezja macicy,  występuje u niej brak miesiączki po leczeniu onkologicznym, w tym po leczeniu produktem leczniczym Odomzo. Poradnictwo Dla kobiet w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Odomzo jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących się do zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć świadomość, że:  Produkt leczniczy Odomzo stanowi ryzyko teratogenne dla nienarodzonego dziecka.  Nie wolno jej przyjmować produktu leczniczego Odomzo, jeśli jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę.  Musi mieć ujemny wynik testu ciążowego przeprowadzonego przez osobę wykonującą zawód medyczny w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Odomzo.  Musi mieć ujemne wyniki testów ciążowych wykonywanych co miesiąc podczas leczenia, nawet, jeśli przestała miesiączkować.  Nie wolno jej zajść w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki.  Musi być w stanie stosować skuteczne metody antykoncepcji.  Musi stosować 2 metody zalecanej antykoncepcji (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej oraz punkt 4.6) podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo, chyba, że zobowiąże się do niepodejmowania stosunków płciowych (wstrzemięźliwości).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

 Musi poinformować swojego lekarza, jeśli podczas leczenia lub w ciągu 20 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki leku wystąpi którakolwiek z poniższych sytuacji: o pacjentka zajdzie w ciążę lub z jakiejkolwiek przyczyny będzie uważała, że może być w ciąży, o u pacjentki minie termin spodziewanej miesiączki, o pacjentka przestanie stosować antykoncepcję, chyba, że zobowiąże się do niepodejmowania aktywności seksualnej (wstrzemięźliwości seksualnej), o pacjentka będzie wymagała zmiany stosowanej antykoncepcji.  Nie wolno karmić piersią podczas stosowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki. Dla mężczyzn Sonidegib może przenikać do nasienia. Aby uniknąć ewentualnej ekspozycji płodu na lek podczas ciąży, mężczyzna musi mieć świadomość, że:  Produkt leczniczy Odomzo stanowi ryzyko teratogenne dla nienarodzonego dziecka podczas stosunku płciowego bez zabezpieczenia z kobietą w ciąży.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

 Musi zawsze stosować zalecane metody antykoncepcji (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej oraz punkt 4.6).  Musi poinformować swojego lekarza, jeśli jego partnerka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania przez niego produktu leczniczego Odomzo lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia przez niego ostatniej dawki leku. Dla fachowego personelu medycznego Osoby z fachowego personelu medycznego muszą zapoznać pacjentów ze wszystkimi warunkami Programu Zapobiegania Ciąży w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Odomzo i upewnić się, że są one zrozumiałe i akceptowane przez pacjentów. Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym Podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować dwie zalecane metody antykoncepcji, w tym jedną metodę o dużej skuteczności i metodę barierową (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Mężczyźni Mężczyźni, nawet ci, u których wykonano wazektomię, podczas stosunków płciowych z partnerką muszą zawsze używać prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępna) w trakcie leczenia produktem leczniczym Odomzo i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6 i 5.3). Testy ciążowe W ciągu 7 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Odomzo należy ustalić, czy pacjentka w wieku rozrodczym jest w ciąży, a następnie powtarzać test ciążowy, który musi być wykonywany przez osobę z fachowego personelu medycznego raz na miesiąc w trakcie trwania leczenia. Minimalna czułość testu ciążowego powinna wynosić 25 mIU/ml, w zależności od miejscowej dostępności testu. W przypadku stwierdzenia ciąży nie wolno rozpoczynać leczenia. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, podawanie produktu leczniczego Odomzo należy natychmiast przerwać (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki, u których podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo wystąpi brak miesiączki powinny w czasie trwania leczenia nadal wykonywać comiesięczne testy ciążowe. Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku kobietom w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Odomzo może być po raz pierwszy przepisany i wydany pacjentce w ciągu 7 dni od wykonania testu ciążowego potwierdzającego brak ciąży. Produkt leczniczy Odomzo należy przepisywać w ilości ograniczonej do 30 dni leczenia, a kontynuacja leczenia musi wymagać wydania nowej recepty. Materiały edukacyjne Aby pomóc lekarzom i pacjentom uniknąć narażenia zarodków i płodów na kontakt z produktem leczniczym Odomzo, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne (Program Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo) kładące nacisk na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Krwiodawstwo Należy pouczyć pacjentów, że nie mogą oni być dawcami krwi podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez co najmniej 20 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dawstwo nasienia Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Przedwczesne połączenie nasad kości Zgłaszano przedwczesne połączenie nasad kości u dzieci i młodzieży narażonych na inhibitory szlaku Hedgehog (Hh). W niektórych przypadkach połączenie postępowało po odstawieniu leku (patrz punkt 4.8). Interakcje Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną, karbamazepiną lub fenytoiną), ponieważ nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia stężenia sonidegibu w osoczu i obniżenia jego skuteczności (patrz także punkt 4.5). Rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC) Pacjenci z zaawansowanym BCC podlegają zwiększonemu ryzyku wystąpienia cuSCC.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki cuSCC były zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym BCC leczonych produktem leczniczym Odomzo. Nie ustalono, czy występowanie cuSCC ma związek z leczeniem produktem leczniczym Odomzo. Dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Odomzo należy rutynowo monitorować wszystkich pacjentów, a cuSCC należy leczyć zgodnie ze standardami postępowania. Dodatkowe środki ostrożności Należy pouczyć pacjentów, by nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innym osobom. Wszystkie kapsułki niewykorzystane pod koniec leczenia powinny być przez pacjenta natychmiast usunięte zgodnie z lokalnymi przepisami (np. zwrócone do apteki lub przekazane lekarzowi prowadzącemu). Substancje pomocnicze Kapsułki Odomzo zawierają laktozę jednowodną. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Sonidegib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a jednoczesne podawanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 może istotnie zwiększać lub zmniejszać stężenie sonidegibu. Leki mogące zwiększać stężenie sonidegibu w osoczu U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki 800 mg sonidegibu z ketokonazolem (200 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), silnym inhibitorem CYP3A, spowodowało 2,25-krotne i 1,49-krotne zwiększenie odpowiednio AUC i C max sonidegibu w porównaniu z sonidegibem podawanym w monoterapii. Na podstawie symulacji można stwierdzić, że jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 przez dłuższy czas (np. dłużej niż przez 14 dni) spowoduje większą krotność zmiany w ekspozycji na sonidegib. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A, dawkę sonidegibu należy zmniejszyć do 200 mg podawanych co drugi dzień.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Silne inhibitory CYP3A obejmują, ale nie ograniczają się wyłącznie do: rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu i nefazodonu. Pacjenci powinni być starannie monitorowani w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych, jeśli jeden z tych leków jest stosowany jednocześnie z sonidegibem. Leki mogące zmniejszać stężenie sonidegibu w osoczu U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki sonidegibu w wysokości 800 mg i ryfampicyny (w dawce 600 mg raz na dobę przez 14 dni), silnego induktora CYP3A, spowodowało 72% i 54% zmniejszenie odpowiednio AUC i C max sonidegibu, w porównaniu z sytuacją, gdy sonidegib był podawany w monoterapii. Jednoczesne podawanie sonidegibu z silnymi induktorami CYP3A zmniejsza stężenie sonidegibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A; dotyczy to, ale nie ogranicza się wyłącznie do karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Jeśli konieczne jest zastosowanie silnego induktora CYP3A4 jednocześnie z sonidegibem, należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki sonidegibu do 400-800 mg. Na podstawie danych farmakokinetycznych przewiduje się, że po podaniu tej dawki wielkość AUC zostanie skorygowana do zakresu obserwowanego po podaniu leku bez jednoczesnego podania induktorów, gdy jednoczesne leczenie induktorem nie przekracza 14 dni. Jednoczesne leczenie induktorem przez dłuższy czas nie jest zalecane, ponieważ spowoduje zmniejszenie ekspozycji na sonidegib i może negatywnie wpłynąć na jego skuteczność. Po odstawieniu silnego induktora należy powrócić do podawania sonidegibu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego. Wyniki badania klinicznego wykazały zmianę w ekspozycji na sonidegib (32% i 38% zmniejszenie AUC i C max ) po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Odomzo 200 mg z ezomeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) podawanym osobom zdrowym w dawce 40 mg na dobę przez 6 dni.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Nie należy spodziewać się, by ta interakcja miała znaczenie kliniczne. Wpływ sonidegibu na inne produkty lecznicze Sonidegib jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2B6 i CYP2C9 in vitro . Jednakże, wyniki badań interakcji lek-lek u pacjentów z nowotworem złośliwym, wskazują, że narażenie ogólnoustrojowe na bupropion (substrat enzymu CYP2B6) i warfarynę (substrat enzymu CYP2C9) nie ulega zmianie, po równoległym podaniu sonidegibu. Sonidegib jest także inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (IC50 ~1,5µM). Pacjenci stosujący jednocześnie transporter BCRP powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia działań niepożądanych leku. Należy unikać substancji będących substratami BCRP o wąskim zakresie terapeutycznym (np. metotreksatu, mitoksantronu, irynotekanu, topotekanu). Leki mogące nasilać objawy działań niepożądanych dotyczące mięśni Ze względu na nakładanie się działań toksycznych, pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Odomzo jednocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko działań toksycznych na mięśnie mogą podlegać zwiększonemu ryzyku wystąpienia działań niepożądanych dotyczących mięśni.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a w przypadku wystąpienia objawów mięśniowych należy rozważyć dostosowanie dawki leku. W badaniu głównym II fazy, 12 (15,2%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg przyjmowało jednocześnie inhibitory reduktazy HMG-CoA (9 pacjentów przyjmowało prawastatynę, 3 pacjentów przyjmowało inne niż prawastatyna inhibitory reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatynę i symwastatynę). U 7 (58,3%) spośród tych pacjentów wystąpiły objawy mięśniowe maksymalnie w stopniu 1, natomiast u 43 (64,1%) pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów reduktazy HMG-CoA wystąpiły objawy w stopniu maksymalnie 3. U żadnego z pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA nie wystąpiło zwiększenie aktywności CK stopnia 3/4, w przeciwieństwie do 6 (9,0%) pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Interakcje z pokarmem Biodostępność sonidegibu zwiększa się w obecności pokarmu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy Odomzo należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku i co najmniej jedną godzinę przed kolejnym posiłkiem.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko śmierci zarodka lub płodu bądź ciężkich wad wrodzonych spowodowanych przez sonidegib, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Odomzo nie mogą być w ciąży ani zajść w ciążę podczas leczenia i przez 20 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Odomzo jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących się do zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży w związku z leczeniem produktem leczniczym Odomzo (patrz punkt 4.3). W przypadku ciąży lub braku miesiączki Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę, nie wystąpi u niej miesiączka lub będzie z jakiegokolwiek innego powodu podejrzewać, że jest w ciąży, musi natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego. Utrzymujący się brak krwawienia miesiączkowego podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo należy uznać za stan wskazujący na ciążę do czasu wykonania badań lekarskich i potwierdzenia ciąży.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą być w stanie stosować skuteczne metody antykoncepcji. Konieczne jest stosowanie dwóch zalecanych metod antykoncepcji, w tym jednej metody o wysokiej skuteczności i metody barierowej, które należy stosować podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo i przez 20 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym, u których miesiączka występuje nieregularnie lub przestała występować muszą stosować się do wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji. Mężczyźni Nie wiadomo, czy sonidegib przenika do nasienia. Podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia leczenia mężczyźni nie powinni poczynać dziecka, ani być dawcami nasienia. Aby uniknąć potencjalnego narażenia płodu na lek podczas ciąży, mężczyźni, nawet ci, u których wykonano wazektomię, podczas stosunków płciowych z partnerką muszą zawsze używać prezerwatywy (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępna) w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaleca się następujące wysoce skuteczne metody antykoncepcji  Sterylizacja jajowodowa  Wazektomia  Wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna (IUD) Zaleca się stosowanie następujących metod bariery  Prezerwatywa dla mężczyzn (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępna)  Kapturek antykoncepcyjny (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępny) Ciąża Brak danych dotyczących stosowania sonidegibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ teratogenny i działanie toksyczne na płód (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Odomzo jest przeciwwskazany do stosowania podczas ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sonidegib przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych sonidegibu, takich jak poważne wady rozwojowe u noworodków/niemowląt karmionych piersią, kobiety nie mogą karmić piersią podczas przyjmowania produktu leczniczego Odomzo i przez 20 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dane z badań na szczurach i psach wskazują, że leczenie produktem leczniczym Odomzo może negatywnie i nieodwracalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Ponadto, w badaniach klinicznych obserwowano brak miesiączki u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Odomzo należy omówić z kobietami w wieku rozrodczym strategie zachowywania płodności.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Odomzo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniu głównym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Odomzo u łącznej liczby 229 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym BCC. Pacjenci byli leczeni produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg na dobę (n=79) lub produktem leczniczym Odomzo w dawce 800 mg na dobę (n=150). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 11,0 miesięcy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w zalecanej dawce 200 mg (zakres: 1,3 do 41,3 miesięcy). Odnotowano jeden zgon podczas leczenia lub w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki u pacjentów z przerzutowym BCC lub miejscowo zaawansowanym BCC przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg były skurcze mięśni, łysienie, zaburzenia smaku, uczucie zmęczenia, nudności, bóle mięśniowo-szkieletowe, biegunka, zmniejszenie masy ciała, osłabiony apetyt, ból mięśni, ból brzucha, ból głowy, ból, wymioty i świąd.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądanym leku stopnia 3./4., występującym u ≥2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg było uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i skurcze mięśni. Wśród zgłaszanych działań niepożądanych (Tabela 2), częstość występowania była większa u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 800 mg niż u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg, z wyjątkiem bólów mięśniowo-szkieletowych, biegunki, bólu brzucha, bólu głowy i świądu. Odnosi się to również do działań niepożądanych stopnia 3./4., z wyjątkiem uczucia zmęczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane po zastosowaniu zalecanej dawki leku, występujące w głównym badaniu klinicznym II fazy (Tabela 2) zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów słownika terminów medycznych stosowanych podczas czynności rejestracyjnych (MedDRA), wersja 18.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

W każdej kategorii układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości ich występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości podane dla każdego działania niepożądanego oparte są na następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane występujące w badaniu głównym II fazy

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Główna klasyfikacja układów i narządówTerminologia zalecana	Częstość występowania, wszystkie stopnienasilenia200 mg
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Osłabiony apetyt	Bardzo często
Odwodnienie	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku	Bardzo często
Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	Bardzo często
Biegunka	Bardzo często
Ból brzucha	Bardzo często
Wymioty	Bardzo często
Niestrawność	Często
Zaparcie	Często
Choroba refluksowa przełyku	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Łysienie	Bardzo często
Świąd	Bardzo często
Wysypka	Często
Nieprawidłowy wzrost włosów	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Skurcze mięśni	Bardzo często
Bóle mięśniowo-szkieletowe	Bardzo często
Ból mięśni	Bardzo często
Miopatia[zmęczenie mięśni i osłabienie mięśni]	Często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Brak miesiączki*	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczenia	Bardzo często
Ból	Bardzo często

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często
* W grupie 79 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg było 5 kobiet w wieku rozrodczym. Spośród tych kobiet brak miesiączki obserwowano u 1 pacjentki (20%).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Klinicznie istotne odchylenia wyników badań laboratoryjnych Najczęściej zgłaszanym odchyleniem wyników badań laboratoryjnych stopnia 3./4., z częstością występowania ≥5% u pacjentów leczonych produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg były zwiększenie aktywności lipazy i zwiększenie aktywności CK we krwi (Tabela 3). Tabela 3 Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych *

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Badanie laboratoryjne	Częstość występowania, wszystkie stopnienasilenia200 mg
Parametry hematologiczne
Zmniejszone stężenie hemoglobiny	Bardzo często
Zmniejszona liczba limfocytów	Bardzo często
Parametry biochemiczne
Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy	Bardzo często
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) wsurowicy	Bardzo często
Zwiększenie stężenia glukozy we krwi	Bardzo często
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)	Bardzo często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej (AspAT)	Bardzo często
Zwiększenie aktywności amylazy	Bardzo często
* Na podstawie najgorszego wyniku badania laboratoryjnego po zakończeniu leczenia, niezależnie odwartości początkowych, stopniowanie wg CTCAE wersja 4.03

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące mięśni, w tym zwiększenie aktywności CK Toksyczny wpływ na mięśnie jest najistotniejszym klinicznie działaniem niepożądanym zgłaszanym u pacjentów otrzymujących sonidegib i uważa się, że jest to efekt klasy inhibitorów szlaku sygnałowego Hedgehog (Hh). W głównym badaniu II fazy najczęstszymi działaniami niepożądanymi „dotyczącymi mięśni” były skurcze mięśni, które zgłaszano u mniejszej liczby pacjentów z grupy produktu leczniczego Odomzo 200 mg (54%) niż w grupie Odomzo 800 mg (69%). Zwiększenie aktywności CK we krwi stopnia 3./4. zgłaszano u 8% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg. U większości pacjentów ze zwiększeniem aktywności CK stopnia 2. lub wyższego, zwiększenie to było poprzedzone wystąpieniem objawów mięśniowych. U tych osób mediana czasu do wystąpienia zwiększenia wartości laboratoryjnych CK do stopnia 2.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

lub wyższego wyniosła 12,9 tygodni (zakres 2 do 39 tygodni) od rozpoczęcia terapii produktem leczniczym Odomzo, a mediana czasu do ustąpienia (normalizacji wartości lub powrotu do stopnia 1.) wyniosła 12 dni (95% CI 8 do 14 dni). U jednego pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg wystąpiły objawy mięśniowe i zwiększenie aktywności CK powyżej 10x GGN wymagający dożylnego podania płynów, a w grupie leczonej produktem leczniczym Odomzo w dawce 800 mg sytuacja taka miała miejsce u 6 pacjentów. W głównym badaniu II fazy nie potwierdzono zgłoszenia żadnego przypadku rozpadu mięśni prążkowanych (definiowanego jako wartości CK >10-krotność wartości sprzed leczenia lub wartości wyjściowych lub >10x GGN, jeśli wartości wyjściowe były nieznane, przy jednoczesnym 1,5-krotnym zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy od wartości sprzed leczenia lub wartości wyjściowych).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Potwierdzono jednak zgłoszenie jednego takiego przypadku u pacjenta leczonego produktem leczniczym Odomzo w dawce 800 mg w badaniu niebędącym badaniem głównym. Brak miesiączki W głównym badaniu II fazy, u 2 (14,3%) z 14 kobiet z zachowanymi zdolnościami rozrodczymi lub w wieku rozrodczym po sterylizacji przez podwiązanie jajowodów obserwowano brak miesiączki podczas leczenia produktem leczniczym Odomzo w dawce 200 mg lub 800 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparta jest na danych 16 pacjentów dorosłych i 60 pacjentów pediatrycznych z badania CLDE225X2104 oraz 16 pacjentów dorosłych i 2 pacjentów pediatrycznych z badania CLDE225C2301. Średni czas narażenia na działanie sonidegibu w badaniu X2104 wynosił 97 dni (zakres od 34 do 511 dni) w przypadku pacjentów dorosłych oraz 55 dni (zakres od 2 do 289 dni) w przypadku pacjentów pediatrycznych.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Średni czas narażenia na działanie sonidegibu w badaniu C2301 wynosił 2,8 miesiąca (zakres od 0,4 do 33,2 miesięcy) w przypadku pacjentów dorosłych oraz 3,5 miesiąca (zakres od 1,3 do 5,7 miesiąca) w przypadku pacjentów pediatrycznych. Toksyczność sonidegibu zaobserwowana w badaniach C2301 oraz X2104 u osób dorosłych odpowiadała znanej już toksyczności związanej z leczeniem pacjentów dorosłych z rakiem podstawnokomórkowym skóry. Toksyczność związana z sonidegibem odnotowana u pacjentów pediatrycznych była podobna do rezultatów odnotowanych u osób dorosłych, z wyjątkiem zmniejszonej częstotliwości występowania toksyczności mięśniowej (np. zwiększenie aktywności CK zaobserwowane u 16,7% pacjentów pediatrycznych w porównaniu z 50% osób dorosłych w badaniu X2104) oraz obserwacji rezultatów rozwoju pourodzeniowego, szczególnie w przypadku długotrwałego narażenia (odnotowane przypadki zaburzenia chrząstki nasadowej paliczka, kolanowej podchrzęstnej kondensacji w miejscu płytki wzrostu, zaburzenia dalszej nasady kości udowej, chondropatii i wyszczerbionego zęba).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Przedwczesne połączenie nasad kości W badaniach klinicznych zgłoszono trzy przypadki (jeden przypadek urazu chrząstki, jeden przypadek zaburzeń nasadowych i jeden przypadek złamania nasady kości) zaburzeń płytki wzrostu nasady kości u dzieci i młodzieży leczonych sonidegibem, jednak nie można ustalić związku przyczynowo- skutkowego z podaniem sonidegibu. Przedwczesne połączenie nasad kości było zgłaszane u dzieci i młodzieży narażonych na działanie inhibitorów szlaku Hedgehog (Hh) . Leku Odomzo nie należy stosować w tej grupie pacjentów, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej populacji . Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach ze zwiększaniem dawki produkt leczniczy Odomzo był podawany w doustnych dawkach do 3000 mg raz na dobę. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające we wszystkich przypadkach przedawkowania.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, Kod ATC: L01XJ02 Mechanizm działania Sonidegib jest inhibitorem szlaku sygnałowego Hh biodostępnym po podaniu doustnym. Sonidegib wiąże się ze Smoothened (Smo), cząsteczką receptoro-podobną sprzężoną z białkiem G, która pozytywnie reguluje szlak Hh, a w rezultacie aktywuje i uwalnia czynniki transkrypcyjne GLI (glioma-associated oncogene) indukując transkrypcję docelowych genów Hh mających udział w proliferacji, różnicowaniu i przeżyciu. Wadliwy szlak sygnałowy Hh został powiązany z patogenezą kilku rodzajów raka, w tym raka podstawnokomórkowego (BCC). Wiązanie sonidegibu z Smo zahamuje szlak sygnałowy Hh, a w konsekwencji zablokuje transdukcję sygnału. Działanie farmakodynamiczne Analiza zależności pomiędzy stężeniem sonidegibu w osoczu a QTc wykazała, że górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla wzrostu QTc wyniosła poniżej 5 msec przy C max w stanie stacjonarnym po podaniu dawek 800 mg na dobę, skutkujących 2,3 raza większą ekspozycją w osoczu w porównaniu z zalecaną dawką 200 mg.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego należy oczekiwać, że terapeutyczne dawki produktu leczniczego Odomzo nie spowodują klinicznie istotnego wydłużenia QTc. Ponadto, stężenia sonidegibu w osoczu przekraczające stężenia osiągane po podaniu dawek terapeutycznych nie wiązały się z występowaniem zagrażających życiu arytmii lub częstoskurczu typu torsade de pointes. Odpowiedź ze strony guza była niezależna od dawki produktu leczniczego Odomzo lub jego stężenia w osoczu w zakresie dawek od 200 mg do 800 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe badanie II fazy z dwoma dawkami (200 mg lub 800 mg raz na dobę) produktu leczniczego Odomzo, w którym uczestniczyło 230 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym (laBCC) (n=194) lub przerzutowym rakiem podstawnokomórkowym (mBCC) (n=36). U 16 spośród tych 230 pacjentów rozpoznano zespół Gorlina (15 laBCC i 1 mBCC).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dorośli (≥18 lat) pacjenci z laBCC lub mBCC niekwalifikujący się do radioterapii, leczenia chirurgicznego lub innych terapii miejscowych zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg lub 800 mg raz na dobę aż do chwili progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi oceniany wg zmodyfikowanych kryteriów mRECIST (modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) u pacjentów z laBCC oraz według kryteriów RECIST 1.1 u pacjentów z mBCC, na podstawie oceny centralnej. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia odpowiedzi ze strony guza i przeżycie bez progresji choroby (PFS) wg kryteriów mRECIST u pacjentów z laBCC oraz wg kryteriów RECIST 1.1 u pacjentów z mBCC, na podstawie oceny centralnej.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z laBCC, Złożona Ocena Odpowiedzi Całkowitej dokonywana przez Niezależną Komisję została postawiona na podstawie centralnie ocenianych wyników badań MRI, cyfrowych zdjęć stanu klinicznego i wyniku badania histopatologicznego wg kryteriów mRECIST. Za każdym razem, gdy ocena odpowiedzi była utrudniona przez obecność owrzodzenia zmiany, torbieli lub bliznowacenia/włóknienia u pacjentów z laBCC wykonywano wielokrotne biopsje sztancowe. Odpowiedź ze strony guza w badaniu MRI oceniano na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Odpowiedź na podstawie cyfrowych zdjęć stanu klinicznego zmian oceniano stosując zaadaptowane kryteria Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) [odpowiedź częściowa (PR): ≥50% zmniejszenie sumy iloczynów wymiarów prostopadłych (SPD) zmiany; odpowiedź całkowita (CR): zniknięcie wszystkich zmian; choroba postępująca: ≥25% wzrost SPD zmian]. W przypadku złożonej odpowiedzi całkowitej wszystkie metody oceny musiały wykazać brak guza.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siedemdziesięciu dziewięciu (79) z 230 zrandomizowanych pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg. W tej grupie 79 pacjentów, u 66 (83,5%) występował laBCC (u 37 osób [46,8%] był to rak agresywny histologicznie, a u 29 [36.7%] rak nieagresywny histologicznie), a u 13 (16,5%) występował mBCC. Mediana wieku wszystkich pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Odomzo w dawce 200 mg wyniosła 67 lat (59,5% pacjentów było w wieku >65 lat), mężczyźni stanowili 60,8% pacjentów, a osoby rasy białej stanowiły 89,9% pacjentów. Większość pacjentów (laBCC 74%, mBCC 92%) otrzymywała wcześniej leczenie, w tym leczenie chirurgiczne (laBCC 73%, mBCC 85%), radioterapię (laBCC 18%, mBCC 54%) i leki przeciwnowotworowe (laBCC 23%, mBCC 23%). W Tabeli 4 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności według oceny centralnej i oceny dokonywanej lokalnie przez badacza.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności na podstawie oceny centralnej i lokalnej oceny badacza w FAS a

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odomzo 200 mg
	Ocena centralna	Lokalna ocena badacza
	laBCC	laBCC
	n=66	n=66
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi, n (%)	37 (56,1)	47 (71,2)
95% CI	(43,3; 68,3)	(58,7; 81,7)
Najlepsza odpowiedź całkowita, n (%)
Odpowiedź całkowita	3 (4,5)b	6 (9,1)
Odpowiedź częściowa	34 (51,5)	41 (62,1)
Stabilizacja choroby	23 (34,8)	13 (19,7)
Progresja choroby	1 (1,5)	1 (1,5)
Nieznana	5 (7,6)	5 (7,6)
Czas do wystąpienia odpowiedzi ze strony guza (miesiące)
Mediana	4,0	2,5
95% CI	(3,8; 5,6)	(1,9; 3,7)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba zdarzeń*	11	22
Liczba uciętych obserwacji	26	25
Mediana (miesiące)	26,1	15,7
95% CI	(NE)	(12,0; 20,2)
Prawdopodobieństwo braku zdarzeń (%), (95% CI)
6 miesięcy	86,4 (67,7; 94,7)	89,8 (74,8; 96,1)
9 miesięcy	74,9 (54,4; 87,2)	80,7 (63,5; 90,4)
12 miesięcy	64,9 (42,3; 80,4)	71,4 (53,1; 83,6)
Przeżycie bez progresji
Liczba zdarzeń*	16	28
Liczba uciętych obserwacji	50	38
Mediana (miesiące)	22,1	19,4
95% CI	(NE)	(16,6; 23,6)
Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji (%),(95% CI)
6 miesięcy	94,8 (84,6; 98,3)	94,7 (84,5; 98,3)
12 miesięcy	82.0 (66,7; 90,7)	75,5 (60,7; 85,4)

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pełna analizowana grupa obejmowała wszystkich zrandomizowanych pacjentów (populacja intent-to-treat). b Stwierdzenie CR wyłącznie na podstawie ujemnego wyniku badania histologicznego u pacjentów, u których innymi metodami (MRI lub fotografia) stwierdzono przynajmniej PR, dało wskaźnik CR wynoszący 21,2%. *Zdarzenie oznacza progresję choroby lub zgon z dowolnej przyczyny. FAS: Pełna analizowana grupa CI: przedział ufności                            NE:            niemożliwe            do            oceny                                                             Rycina 1 przedstawia najlepszą zmianę w wymiarach docelowych guzów u każdego pacjenta z laBCC w grupie dawki 200 mg, na podstawie oceny centralnej.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Najlepsza zmiana w guzach docelowych względem wartości początkowych u pacjentów z laBCC na podstawie oceny centralnej, FAS Pacjenci z odpowiedzią (całkowitą/częściową) Choroba stabilna Choroba postępująca

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieznana

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

40 20. Najlepsza % zmiana od wartości początkowych (guzy docelowe) 0 -20 -40 -60 -80 -100 Wyniki zebrane od pacjentów były oceniane jako eksploracyjny punkt końcowy przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Nowotworów i powiązanego z nim modułu dotyczącego raka głowy i szyi (H&N35). U większości pacjentów wystąpiło utrzymanie i (lub) poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, funkcjonowania i stanu zdrowia. Czas do wystąpienia pogorszenia w skalach dotyczących wyników zebranych od pacjentów (odpowiadającego >10-punktowym pogorszeniom bez następującej po nich poprawy) zasadniczo odzwierciedlał szacunkowe PFS. W badaniu głównym 29,1% pacjentów zakończyło leczenie z powodu działań niepożądanych, które w większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Odomzo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku podstawnokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sonidegibu były badane w dwóch badaniach klinicznych obejmujących 62 pacjentów pediatrycznych. Badanie CLDE225X2104 to badanie I/II fazy dotyczące stosowania sonidegibu u pacjentów pediatrycznych z nawracającym lub opornym na leczenie rdzeniakiem zarodkowym lub innymi nowotworami potencjalnie zależnymi od szlaku sygnałowego Hedgehog (Hh) oraz u pacjentów dorosłych z nawracającym lub opornym na leczenie rdzeniakiem zarodkowym. Badanie CLDE225C2301 to wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie II fazy, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sonidegibu doustnego u pacjentów z nawrotem Hh-aktywowanego rdzeniaka zarodkowego.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wykazują brak istotnej skuteczności pomimo strategii wzbogacania skoncentrowanej na Hh-aktywowanym rdzeniaku zarodkowym.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Odomzo (100 mg do 3000 mg) pacjentom z nowotworem złośliwym na czczo, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) wyniosła 2 do 4 godzin. Sonidegib wykazywał proporcjonalny do dawki wzrost AUC i C max w zakresie dawek od 100 mg do 400 mg, ale mniej niż proporcjonalny do dawki wzrost w zakresie dawek powyżej 400 mg. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono dowodów na zmiany w klirensie po podaniu wielokrotnych dawek, a szacunkowa kumulacja w stanie stacjonarnym stanowiła 19-krotność, niezależnie od dawki. Stan stacjonarny był osiągany po około 4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia sonidegibem. U pacjentów z nowotworem złośliwym średnia wartość C trough w stanie stacjonarnym dla dawki 200 mg wyniosła 830 ng/ml (zakres: 200 do 2400 ng/ml).

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu ze stanem na czczo, wartości C max i AUC dla produktu leczniczego Odomzo w dawce 800 mg wzrosły odpowiednio 7,8- i 7,4-krotnie, gdy dawkę leku podawano z bogatotłuszczowym posiłkiem. W porównaniu ze stanem na czczo, wartości C max i AUC dla produktu leczniczego Odomzo w dawce 200 mg wzrosły odpowiednio 2,8- i 3,5-krotnie, gdy dawkę leku podawano z lekkim posiłkiem. W porównaniu ze stanem na czczo, wartości C max i AUC dla produktu leczniczego Odomzo w dawce 200 mg wzrosły odpowiednio 1,8- i 1,6-krotnie, gdy umiarkowany posiłek przyjęto 2 godziny przed podaniem dawki leku. Przyjęcie umiarkowanego posiłku 1 godzinę po podaniu produktu leczniczego Odomzo w dawce 200 mg, wykazało podobną ekspozycję w porówaniu ze stanem na czczo. Dystrybucja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej 351 pacjentów, którzy otrzymali doustne dawki produktu leczniczego Odomzo w zakresie dawek od 100 mg do 3000 mg, pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss/F) wyniosła 9170 litrów.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie sonidegibu w stanie stacjonarnym w skórze było 6-krotnie wyższe od stężenia w osoczu. Sonidegib w dużym stopniu wiązał się z białkami osocza ludzkiego (albuminą surowicy ludzkiej i alfa-1 kwaśną glikoproteiną) in vitro (>97%), a wiązanie to nie zależało od stężenia w zakresie stężeń od 1 ng/ml do 2500 ng/ml. Dane in vitro wskazują, że sonidegib nie jest substratem P-gp, BCRP czy białka oporności wielolekowej 2 (MRP2). Sonidegib nie hamował transporterów wypływu przez błonę szczytową, P-gp lub MRP2, transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 lub OATP1B3, nerkowych transporterów wychwytu anionów organicznych OAT1 i OAT3 lub transporterów wychwytu kationów organicznych OCT1 lub OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolizm Sonidegib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Sonidegib w postaci niezmienionej stanowił 36% radioaktywności obecnej w krążeniu, a głównym metabolitem krążącym (45% ekspozycji na lek macierzysty) zidentyfikowanym w osoczu jest produkt hydrolizy sonidegibu i nie jest on farmakologicznie aktywny.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wszystkie metabolity oceniono jako 4 do 90 razy słabsze od sonidegibu. Eliminacja Sonidegib i jego metabolity są wydalane głównie przez wątrobę, przy czym 93,4% podanej dawki jest wydalana z kałem, a 1,95% – z moczem. Sonidegib w postaci niezmienionej w kale stanowił 88,7% podanej dawki i nie był wykrywany w moczu. Okres półtrwania (t 1/2 ) sonidegibu szacowany na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej wyniósł około 28 dni. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Farmakokinetykę sonidegibu badano u pacjentów z łagodnymi (stopnia A w skali Child-Pugh; n=8), umiarkowanymi (stopnia B w skali Child-Pugh; n=8) lub ciężkimi (stopnia C w skali Child-Pugh; n=9) zaburzeniami czynności wątroby oraz u 8 osób zdrowych z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max sonidegibu po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 800 mg była odpowiednio o 20%, 21% i 60% mniejsza u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pole AUC inf sonidegibu było mniejsze odpowiednio o 40%, 22% i 8%. Pole AUC last było mniejsze o 35% w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby, większe o 14% w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby i mniejsze o 23% w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na ekspozycję ogólnoustrojową na sonidegib. Ponieważ sonidegib nie jest wydalany przez nerki, nie należy spodziewać się żadnych zmian w wielkości ekspozycji ogólnoustrojowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu czynności nerek (klirens kreatyniny >27 ml/min) na pozorny klirens (CL/F) sonidegibu sugerując brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wieku, masy ciała i płci Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały brak klinicznie istotnego wpływu wieku (badany zakres od 20-93 lat, średnia 61 lat), masy ciała (badany zakres 42-181 kg, średnia 77 kg), płci lub klirensu kreatyniny (badany zakres 27,3-290 ml/min, średnia 92,9 ml/min) na ekspozycję ogólnoustrojową na sonidegib. Wpływ przynależności etnicznej Wartości C max i AUC inf sonidegibu u zdrowych Japończyków były odpowiednio 1,56 i 1,68-razy większe niż analogiczne wartości obserwowane u zdrowych osób z Zachodu po podaniu pojedynczej dawki w wysokości 200 mg.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie sonidegibu oceniano u szczurów i psów. Toksykologia ogólna Większość działań niepożądanych sonidegibu można przypisać jego farmakologicznemu mechanizmowi działania na szlaki rozwojowe, a skutki obserwowane u szczurów i psów były podobne. Większość działań występowała po ekspozycji zbliżonej do ekspozycji zamierzonej u ludzi. Działania te obserwowane przy klinicznie istotnej ekspozycji obejmowały zamknięcie płytek wzrostowych kości, wpływ na rosnące zęby, wpływ na układ rozrodczy samców i samic, zanik mieszków włosowych z łysieniem, toksyczny wpływ na układ pokarmowy z utratą masy ciała oraz działania na węzły chłonne. Po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję kliniczną dodatkowym narządem docelowym była nerka. Działania rakotwórcze i mutagenne Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczym działaniem sonidegibu, jednak sonidegib nie miał działania genotoksycznego w badaniach in vitro i in vivo .

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój Wykazano fetotoksyczne działanie sonidegibu u królików, przejawiające się poronieniami i (lub) całkowitą resorpcją płodów oraz działania teratogenne powodujące ciężkie wady rozwojowe przy bardzo małej ekspozycji na lek. Działania teratogenne obejmowały wady kręgów, dystalnych części kończyn i palców, ciężkie wady rozwojowe twarzoczaszki i inne ciężkie wady w linii pośrodkowej ciała. Toksyczne działania na płód królików były również obserwowane po bardzo małej ekspozycji u matki. Po małej ekspozycji na lek odnotowano zmniejszoną płodność u samic szczura. U samców szczura leczonych sonidegibem, ekspozycja stanowiąca około 2-krotność ekspozycji klinicznej nie miała wpływu na płodność osobników płci męskiej.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krospowidon (typu A) Laktoza jednowodna Stearynian magnezu Poloksamer 188 Krzemionka, koloidalna bezwodna Sodu laurylosiarczan Otoczka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek Tusz drukarski Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 x 1 kapsułka twarda w perforowanych blistrach PCTFE/PVC/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze. Każde opakowanie zawiera 10 lub 30 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Odomzo, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Erivedge 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda twarda kapsułka zawiera 150 mg wismodegibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 71,5 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Różowa, nieprzezroczysta część główna oznaczona “150 mg” i szara, nieprzezroczysta nakładka oznaczona czarnym napisem “VISMO”. Wielkość kapsułki: „rozmiar 1” (wymiary 19,0 x 6,6 mm).

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Erivedge jest wskazany do stosowania u dorosłych, u których stwierdzono:  objawowego raka podstawnokomórkowego z przerzutami  miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego niespełniającego kryteriów leczenia chirurgicznego lub radioterapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Erivedge powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza mającego doświadczenie w leczeniu choroby stanowiącej zatwierdzone wskazanie. Dawkowanie Zalecana dawka: jedna kapsułka 150 mg, przyjmowana raz na dobę. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien zostać poinstruowany by nie przyjmować pominiętej dawki, lecz by przyjąć kolejną dawkę zgodnie z zaleceniami lekarza. Okres leczenia W badaniach klinicznych leczenie produktem Erivedge było kontynuowane aż do wystąpienia progresji choroby lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Możliwe było przerwanie leczenia na okres do 4 tygodni, w zależności od indywidualnej tolerancji. Należy regularnie oceniać korzyści płynące z dalszego leczenia, uwzględniając fakt, że optymalny czas leczenia różni się u poszczególnych pacjentów.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu. Spośród ogólnej liczby 138 pacjentów objętych 4 badaniami klinicznymi dotyczącymi zastosowania produktu Erivedge u chorych na zaawansowanego raka podstawnokomórkowego, w przybliżeniu 40% stanowili pacjenci w wieku ≥ 65 lat, nie stwierdzono zasadniczych różnic dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności stosowania produktu pomiędzy tą grupą pacjentów i pacjentami w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie oczekuje się, aby łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek wpływały na eliminację wismodegibu. W tej grupie pacjentów nie jest wymagana korekta dawki. Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ta populacja chorych wymaga starannego monitorowania w kierunku działań niepożądanych.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim określonym według kryteriów klasyfikacji zaburzeń wątroby National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) (patrz punkt 5.2): ∙ łagodne: bilirubina całkowita (TB) ≤ GGN (górna granica normy), aminotransferaza asparaginowa (AspAT) > GGN lub GGN < TB ≤ 1,5 x GGN, AspAT dowolna wartość ∙ umiarkowane: 1,5 x GGN < TB < 3 x GGN, AspAT dowolna wartość ∙ ciężkie: 3 x GGN < TB < 10 x GGN, AspAT dowolna wartość Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność Erivedge u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Z powodu zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania (patrz punkty 4.4 i 5.3) tego produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt Erivedge przeznaczony jest do podawania doustnego.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Kapsułki muszą być połknięte w całości z wodą, wraz z posiłkiem lub niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2). Kapsułek nie należy w żadnym przypadku otwierać, aby uniknąć niezamierzonej ekspozycji pacjentów i wykwalifikowanego personelu medycznego.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania ∙ Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ∙ Kobiety w ciąży lub kobiety karmiące piersią (patrz punkty 4.4 i 4.6). ∙ Kobiety w wieku rozrodczym nieprzestrzegające zaleceń Programu zapobiegania ciąży Erivedge (patrz punkty 4.4 i 4.6). ∙ Jednoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe Produkt Erivedge podawany kobiecie w ciąży może spowodować obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe (patrz punkt 4.6). Inhibitory szlaku zwanego „Hedgehog pathway” (patrz punkt 5.1), do których należy wismodegib odznaczają się udowodnionym działaniem embriotoksycznym i (lub) teratogennym u wielu gatunków zwierząt i mogą spowodować poważne zniekształcenia, w tym wady twarzoczaszki, wady linii pośrodkowej ciała i wady kończyn (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Erivedge bezwzględnie nie wolno stosować u kobiet w ciąży (patrz punkt 4.3). Kryteria definiujące kobietę w wieku rozrodczym (ang. WCBP) Program zapobiegania ciąży Erivedge definiuje kobietę w wieku rozrodczym jako:  dojrzałą seksualnie osobę płci żeńskiej, która  miesiączkowała w dowolnym czasie w ciągu ostatnich 12 miesięcy,  nie została poddana histerektomii lub obustronnemu usunięciu jajników, lub u której nie rozpoznano klinicznie potwierdzonej nieodwracalnej przedwczesnej niewydolności jajników  nie stwierdzono u niej genotypu XY, zespołu Turnera lub agenezji macicy  przestanie miesiączkować po zastosowaniu leczenia przeciwnowotworowego, w tym leczenia produktem Erivedge.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Porady Kobiety w wieku rozrodczym Erivedge jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, które nie przestrzegają zaleceń Programu Zapobiegania Ciąży Erivedge. Kobieta w wieku rozrodczym musi być świadoma, że:  Erivedge niesie za sobą ryzyko uszkodzenia nienarodzonego dziecka,  nie może przyjmować Erivedge, jeśli jest w ciąży lub planuje zajść w ciążę,  musi uzyskać negatywny wynik testu ciążowego przeprowadzonego przez wykwalifikowany personel medyczny, w okresie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem Erivedge,  w okresie prowadzenia leczenia musi co miesiąc uzyskiwać negatywny wynik testu ciążowego, nawet jeśli przestanie miesiączkować,  nie może zajść w ciążę przyjmując produkt Erivedge oraz przez okres 24 miesięcy po zakończeniu terapii,  musi być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej metody antykoncepcji,  podczas okresu przyjmowania produktu Erivedge musi stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcyjne (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej oraz punkt 4.6), chyba, że zobowiąże się do powstrzymania od współżycia seksualnego (abstynencja),  musi poinformować członka opiekującego się nią zespołu medycznego w przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniżej przedstawionych zdarzeń w okresie leczenia lub podczas 24 miesięcy po jego zakończeniu:  pacjentka zajdzie w ciążę lub z dowolnego powodu podejrzewa, że może być w ciąży,  w przypadku niewystąpienia oczekiwanego krwawienia miesięcznego,  pacjentka przerwie stosowanie antykoncepcji i nie zobowiąże się do powstrzymania od współżycia seksualnego (abstynencji),  jeśli zajdzie potrzeba zmiany metody antykoncepcji podczas leczenia.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

 nie może karmić piersią w okresie leczenia produktem Erivedge oraz przez okres 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Mężczyźni Wismodegib przenika do nasienia. W celu uniknięcia potencjalnej ekspozycji płodu podczas ciąży, mężczyzna musi być świadomy, że:  Erivedge niesie za sobą ryzyko uszkodzenia nienarodzonego dziecka, jeżeli mężczyzna podejmuje współżycie bez odpowiednich zabezpieczeń z ciężarną kobietą,  Zawsze musi stosować rekomendowaną antykoncepcję (patrz punkt „Antykoncepcja” poniżej oraz punkt 4.6).  Jest zobowiązany poinformować lekarza prowadzącego w przypadku, gdy jego partnerka zajdzie w ciążę w czasie stosowania przez niego produktu Erivedge lub w okresie 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Lekarz prowadzący Obowiązkiem lekarza jest informowanie pacjentów/pacjentek, tak aby zrozumieli i zaakceptowali wszystkie warunki Programu zapobiegania ciąży Erivedge.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki muszą stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcji, włączając jedną metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową przez okres prowadzenia leczenia produktem Erivedge i 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Mężczyźni Mężczyźni muszą zawsze stosować prezerwatywę (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne), nawet jeżeli poddali się wcześniej zabiegowi wazektomii, podczas stosunków płciowych z partnerką, przez cały okres przyjmowania produktu Erivedge oraz przez okres 2 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Testy ciążowe U kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykonanie nadzorowanego przez personel medyczny testu ciążowego, który przeprowadza członek zespołu prowadzącego leczenie, w okresie 7 dni przed włączeniem leczenia oraz co miesiąc podczas leczenia. Testy ciążowe powinny odznaczać się czułością wynoszącą co najmniej 25 mIU/ml zależnie od dostępności.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek, u których w czasie stosowania produktu Erivedge wystąpi brak krwawień miesiączkowych, należy kontynuować wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych, dopóki trwa terapia. Ograniczenia dotyczące przepisywania i wydawania leku kobietom w wieku rozrodczym Początkowe przepisanie i wydanie produktu Erivedge powinno mieć miejsce w okresie maksymalnie 7 dni od daty uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (dzień testu ciążowego = dzień 1). Przepisywanie produktu Erivedge powinno być ograniczone do 28 dni terapii, kontynuacja leczenia wymaga ponownego przepisania produktu. Materiały edukacyjne Podmiot odpowiedzialny, w celu udzielenia dodatkowego wsparcia personelowi medycznemu oraz pacjentkom/pacjentom w uniknięciu ekspozycji zarodków i płodów na produkt Erivedge, dostarczy materiały edukacyjne (Program zapobiegania ciąży Erivedge) podkreślające ryzyko związane ze stosowaniem produktu Erivedge.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na rozwój dziecka po urodzeniu U dzieci i młodzieży, u których stosowano produkt Erivedge zgłaszano przypadki przedwczesnego zamknięcia płytki nasadowej i przedwczesnego dojrzewania. Ze względu na długi okres półtrwania w fazie eliminacji zdarzenia te mogą wystąpić lub postępować po zakończeniu podawania leku. Wykazano, iż u zwierząt wismodegib wywołuje poważne nieodwracalne zmiany w rosnących zębach (degeneracja/martwica odontoblastów, tworzenie wypełnionych płynem torbieli w miazdze zębowej, skostnienie kanału korzenia zęba i krwawienie) oraz zamknięcie nasadowych płytek wzrostowych . Wspomniane wyniki dotyczące przedwczesnego zamknięcia płytki nasadowej wskazują na potencjalne ryzyko niskiego wzrostu i deformacji zębów u niemowląt i dzieci (patrz punkt 5.3). Krwiodawstwo Pacjenci nie powinni oddawać krwi w okresie leczenia produktem Erivedge oraz przez 24 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dawstwo nasienia Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas terapii produktem Erivedge oraz 2 miesiące po jej zakończeniu. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyna, karbamazepina lub fenytoina), ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia stężenia leku w osoczu oraz zmniejszania skuteczności wismodegibu (patrz także punkt 4.5). Ciężkie skórne działania niepożądane Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano występowanie ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona/toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (SJS/TEN), reakcji na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), które mogą stanowić zagrożenie dla życia (patrz punkt 4.8). Leczenia wismodegibem nie wolno rozpoczynać ponownie, jeśli po jego podaniu wystąpi którakolwiek z powyższych reakcji.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Kapsułki Erivedge zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ równocześnie stosowanych produktów leczniczych na wismodegib Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (PK) między wismodegibem a substancjami podwyższającymi wartość pH. Wyniki badania klinicznego wskazują zmniejszenie stężenia niezwiązanego wismodegibu o 33% po 7 dniach równoczesnego stosowania 20 mg rabeprazolu (inhibitor pompy protonowej), podawanego 2 godziny przed przyjęciem wismodegibu. Nie oczekuje się istotności klinicznej powyższej interakcji. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a inhibitorami CYP450. Wyniki badania klinicznego wykazały zwiększenie stężenia niezwiązanego wismodegibu o 57% po 7 dniach równoczesnego stosowania 400 mg flukonazolu (umiarkowany inhibitor CYP2C9) na dobę. Niemniej jednak, nie oczekuje się istotności klinicznej powyższej interakcji.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Itrakonazol (silny inhibitor CYP3A4) stosowany w dawce 200 mg na dobę nie wpłynął na AUC0-24h wismodegibu po 7 dniach równoczesnego stosowania obu produktów u zdrowych ochotników. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a inhibitorami P-gp. Wyniki badania klinicznego wskazują na brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a itrakonazolem (silny inhibitor glikoproteiny P) u zdrowych ochotników. Jeśli wismodegib jest stosowany jednocześnie z substancjami indukującymi CYP (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec) ekspozycja na wismodegib może ulec zmniejszeniu (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ wismodegibu na równocześnie stosowane produkty lecznicze Steroidy antykoncepcyjne Wyniki badań interakcji lek-lek przeprowadzone z udziałem pacjentów chorych na raka wykazały, że ekspozycja układowa etynyloestradiolu i noretyndronu nie zmienia się podczas jednoczesnego stosowania z wismodegibem.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Niemniej jednak, powyższe badanie trwało jedynie 7 dni i nie można wykluczyć, że wismodegib stosowany przez dłuższy czas jest induktorem enzymów metabolizujących steroidy antykoncepcyjne. Indukcja może prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na steroidy antykoncepcyjne, a zatem do zmniejszenia skuteczności antykoncepcji. Wpływ na specyficzne enzymy i białka transportujące Badania in vitro wskazują, że wismodegib może potencjalnie wykazywać działanie hamujące białko oporności raka piersi (breast cancer resistance protein – BCRP). Dane z interakcji in vivo nie są dostępne. Nie można wykluczyć, że wismodegib może powodować zwiększenie stężenia produktów leczniczych takich jak rozuwastatyna, topotekan i sulfasalazyna transportowanych przez to białko. Jednoczesne podanie powinno być przeprowadzone z zachowaniem ostrożności, może być konieczne dostosowanie dawki. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między wismodegibem a substratami CYP450.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

In vitro , CYP2C8 był najwrażliwszą na hamujące działanie wismodegibu izoformą CYP. Jednakże, wyniki badania dotyczącego interakcji międzylekowych przeprowadzonego u pacjentów z nowotworem wykazały, iż ogólnoustrojowa ekspozycja na rozyglitazon (substrat CYP2C8) nie podlega modyfikacji w przypadku jednoczesnego podania z wismodegibem. Dlatego można wykluczyć inhibicję enzymów CYP przez wismodegib in vivo . In vitro wismodegib jest inhibitorem OATP1B1. Nie można wykluczyć, że wismodegib może zwiększać ekspozycję na substraty OATP1B1, na przykład bozentan, ezetymib, glibenklamid, repaglinid, walsartan i statyny. Zachowania ostrożności wymaga szczególnie jednoczesne stosowanie wismodegibu z jakąkolwiek statyną.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Z powodu istniejącego ryzyka obumarcia zarodka lub płodu oraz ryzyka wystąpienia ciężkich wad rozwojowych spowodowanych przez wismodegib, kobiety przyjmujące produkt Erivedge nie mogą być w ciąży lub zachodzić w ciążę w okresie leczenia oraz przez okres 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkty 4.3 i 4.4). Produkt leczniczy Erivedge jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym nieprzestrzegających wymagań Programu zapobiegania ciąży Erivedge. W przypadku zajścia w ciążę lub braku krwawienia miesięcznego W przypadku zajścia w ciążę, niewystąpienia krwawienia miesięcznego lub spowodowanych dowolnymi przyczynami podejrzeń pacjentki, iż może być w ciąży, pacjentka musi natychmiast poinformować lekarza prowadzącego. Trwały brak miesiączki w czasie terapii produktem Erivedge powinien być traktowany jako ciąża, aż do czasu oceny medycznej i potwierdzenia rozpoznania.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym Kobieta w wieku rozrodczym musi być zdolna do przestrzegania zasad skutecznej metody antykoncepcji. Musi ona stosować dwie rekomendowane metody antykoncepcji, w tym jedną metodę wysoce skuteczną oraz metodę barierową przez okres trwania leczenia Erivedge i 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobieta w wieku rozrodczym, u której występują nieregularne krwawienia miesięczne lub wystąpił brak miesiączki, musi przestrzegać wszystkich zasad skutecznej antykoncepcji. Mężczyźni Wismodegib przenika do nasienia. W celu uniknięcia potencjalnej ekspozycji płodu podczas ciąży, mężczyzna musi zawsze stosować prezerwatywę (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne), nawet jeśli wcześniej poddał się zabiegowi wazektomii, podczas stosunków płciowych z partnerką, przez cały okres przyjmowania produktu Erivedge oraz przez okres 2 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Poniżej przedstawiono rekomendowane formy wysoce skutecznych metod:  Zastrzyki hormonalne w postaci depot,  Podwiązanie jajowodów,  Wazektomia,  Wkładka wewnątrzmaciczna (ang. intrauterine device – IUD). Poniżej przedstawiono rekomendowane formy barierowych metod antykoncepcji:  Dowolna prezerwatywa dla mężczyzn (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne),  Metoda barierowa stosowana dopochwowo (z substancją plemnikobójczą, jeśli dostępne). Ciąża Produkt Erivedge może spowodować obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe w przypadku podania ciężarnej kobiecie (patrz punkt 4.4). Wykazano, iż inhibitory szlaku zwanego „hedgehog pathway” (patrz punkt 5.1), do których należy wismodegib, charakteryzują się embriotoksycznym i (lub) teratogennym działaniem u wielu gatunków zwierząt oraz mogą spowodować ciężkie zniekształcenia, włączając nieprawidłowości budowy twarzoczaszki, wady linii pośrodkowej ciała i wady kończyn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku ciąży pacjentki leczonej produktem Erivedge należy natychmiast przerwać terapię. Karmienie piersią Ilość wismodegibu wydzielanego w mleku kobiecym nie jest znana. Z powodu potencjalnego ryzyka wywołania ciężkich wad rozwojowych, kobiety nie mogą karmić piersią przez okres przyjmowania Erivedge oraz przez okres 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Leczenie produktem Erivedge może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy powyższy efekt jest przemijający. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z udziałem kobiet w wieku rozrodczym obserwowano występowanie braku miesiączki (amenorrhea) (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem terapii produktem Erivedge należy omówić z kobietami w wieku rozrodczym możliwe strategie zachowania płodności. Niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn nie jest prawdopodobny (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Erivedge nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane leku (ADR) występujące u ≥ 30% pacjentów obejmowały: skurcze mięśni (74,6%), łysienie (65,9%), zaburzenia smaku (58,7%), zmniejszenie masy ciała (50,0%), zmęczenie (47,1%), nudności (34,8%) i biegunka (33,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane (ADR) przedstawione są w Tabeli 1 poniżej według klasyfikacji dotyczącej układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstości zdefiniowane są zgodnie z poniższym schematem: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane przedstawione są w kolejności zmniejszającego się nasilenia zmian.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu Erivedge zostało ocenione w badaniach klinicznych z udziałem 138 chorych na zaawansowanego raka podstawnokomórkowego (ang. advanced basal cell carcinoma — aBCC), zarówno w stadium rozsiewu (mBCC), jak i miejscowo zaawansowanego (laBCC). W czterech badaniach klinicznych fazy I II, prowadzonych metodą otwartej próby, pacjenci otrzymali przynajmniej jedną dawkę monoterapii Erivedge wynoszącą ≥150 mg. Dawki > 150 mg nie prowadziły do zwiększenia stężenia w osoczu w prowadzonych badaniach klinicznych, pacjenci przyjmujący dawki > 150 mg zostali ujęci w przedstawianej analizie. Ponadto, bezpieczeństwo stosowania było oceniane w badaniu porejestracyjnym, do którego włączono 1215 pacjentów z aBCC, u których możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa stosowania leku i którzy byli leczeni dawką 150 mg.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zasadniczo zaobserwowany profil bezpieczeństwa był spójny zarówno w przypadkach raka podstawnokomórkowego z przerzutami, jak i w przypadkach miejscowo zaawansowanego BCC, a także porównawczo we wszystkich badaniach, co przedstawiono poniżej. Tabela 1 Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem Erivedge

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów MedDRA	Bardzo częste	Częste	Częstość nieznana
Zaburzeniaendokrynologiczne			przedwczesne dojrzewanie****
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	zmniejszenie apetytu	odwodnienie
Zaburzenia układunerwowego	zaburzenia smakubrak smaku	zmniejszone odczuwanie smaku
Zaburzenia żołądkai jelit	nudności biegunka zaparcia wymiotyniestrawność	ból w nadbrzuszu ból brzucha
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych**	uszkodzenie wątrobyindukowane lekiem*****
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	łysienie świąd wysypka	utrata rzęs (brwi) nieprawidłowy wzrost włosów	zespół Stevensa-Johnsona (SJS)/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) i ostra uogólniona osutkakrostkowa (AGEP)******
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	skurcze mięśni bóle stawów bóle kończyn	bóle plecówbóle w klatce piersiowej pochodzenia mięśniowo- szkieletowegobóle mięśnibóle bocznej części tułowiabóle mięśniowo szkieletowe wzrost aktywnościfosfokinazy kreatynowej we krwi***	przedwczesne zamknięcie płytki nasadowej****

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układurozrodczego i piersi	brak miesiączki (amenorrhea)*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmniejszenie masy ciała uczucie zmęczeniaból	osłabienie
Wszystkie zgłoszenia oparte są na raportach działań niepożądanych wszystkich stopni z wykorzystaniem klasyfikacji National Cancer Institute — Common Terminology Criteria for Adverse Events v 3.0 chyba, że podano inaczej.* Wśród 138 pacjentów z zaawansowanym BCC było 10 kobiet w wieku rozrodczym. W tej grupie brak miesiączki obserwowano u 3 pacjentek (30%).MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.** w tym: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.*** Obserwowany w badaniu porejestracyjnym z udziałem 1215 pacjentów, u których możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa stosowania leku.**** Indywidualne przypadki były zgłaszane u pacjentów z rdzeniakiem podczas stosowania powprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt 4.4)***** Po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano przypadki uszkodzenia wątroby indukowanegolekiem.****** Po wprowadzeniu produktu do obrotu raportowano przypadki zdarzeń SCAR (w tym SJS/TEN, DRESS oraz AGEP).

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Erivedge był stosowany w dawkach 3,6 razy większych, niż rekomendowana dawka 150 mg dziennie. W powyższych badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększenia stężenia wismodegibu w osoczu lub toksyczności.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XJ01. Mechanizm działania Wismodegib jest dostępnym po podaniu doustnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem szlaku Hedgehog (ang. Hedgehog pathway). Przekazywanie sygnałów szlakiem Hedgehog poprzez białko SMO (ang. Smoothened transmembrane protein) prowadzi do aktywacji i lokalizacji w jądrze komórkowym czynników transkrypcyjnych GLI (Glioma-Associated Oncogene) oraz indukcji docelowych genów szlaku Hedgehog. Wiele z tych genów odgrywa rolę w proliferacji, przeżyciu oraz różnicowaniu komórek. Wismodegib wiąże się z białkiem SMO i hamuje jego funkcję, tym samym prowadząc do zablokowania transdukcji sygnału przekazywanego szlakiem Hedgehog. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Główne badanie kliniczne ERIVANCE BCC (SHH4476g) było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem z jedną grupą i dwiema kohortami.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przerzutowy BCC był zdefiniowany jako BCC, który rozprzestrzenił się poza skórę do innych narządów ciała, włączając węzły chłonne, płuca, kości i (lub) narządy wewnętrzne. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym BCC cechowali się zmianami skórnymi, które nie mogły być operowane (nieoperacyjne, liczne nawracające zmiany, w przypadku których uzyskanie wyleczenia poprzez resekcję uważano za mało prawdopodobne lub w przypadku których zabieg chirurgiczny skutkowałby znaczącą deformacją lub chorobowością) i w przypadku których radioterapia była nieskuteczna lub przeciwwskazana lub uznana za niewłaściwą metodę leczenia. Przed włączeniem do badania rozpoznanie BCC potwierdzano badaniem histologicznym. Pacjenci z zespołem Gorlina, u których stwierdzono przynajmniej jedną zmianę o charakterze aBCC i którzy spełniali kryteria włączenia, mogli być zakwalifikowani do udziału w badaniu. Pacjenci przyjmowali doustnie produkt Erivedge w dawce 150 mg/dobę.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku populacji ujętej w ocenie skuteczności wynosiła 62 lata (46% stanowili pacjenci w wieku przynajmniej 65 lat), 61% stanowili mężczyźni, 100% uczestników było rasy białej. W przypadku kohorty pacjentów z rozpoznaniem przerzutów BCC, 97% pacjentów poddanych zostało wcześniej leczeniu obejmującemu zabieg chirurgiczny (97%), radioterapię (58%) oraz leczenie ogólnoustrojowe (30%). W przypadku kohorty chorych na miejscowo zaawansowanego raka laBCC (n = 63), 94% pacjentów poddanych zostało wcześniej leczeniu, włączając zabieg chirurgiczny (89%), radioterapię (27%) oraz leczenie ogólnoustrojowe/miejscowe (11%). Mediana okresu leczenia wynosiła 12,9 miesięcy (zakres 0,7 do 47,8 miesięcy). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) oceniany przez niezależny panel ekspertów (ang. independent review facility — IRF), zgodnie z informacjami przedstawionymi skrótowo w tabeli 2.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywną odpowiedź zdefiniowano jako całkowitą lub częściową odpowiedź stwierdzoną na podstawie dwóch kolejnych ocen przeprowadzonych w odstępie przynajmniej 4 tygodni. W kohorcie mBCC, odpowiedź guza oceniano zgodnie z rekomendacjami Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), wersja 1.0. W kohorcie laBCC odpowiedź guza oceniano na podstawie wizualnej oceny zewnętrznej części guza i owrzodzenia, badań obrazowych guza (we właściwych przypadkach) oraz biopsji guza. Pacjenta w kohorcie laBCC uznawano za odpowiadającego na leczenie, jeśli spełnione było przynajmniej jedno z poniższych kryteriów i u pacjenta nie stwierdzono progresji: (1) ≥ 30% redukcja rozmiaru zmiany docelowej [suma najdłuższych wymiarów (SLD)] w porównaniu z wartościami wyjściowymi w badaniach radiograficznych; (2) ≥ 30% redukcja rozmiaru zmiany docelowej [suma najdłuższych wymiarów (SLD)] w porównaniu z wartościami wyjściowymi pomiarów zewnętrznie widocznego wymiaru zmian docelowych; (3) całkowite ustąpienie owrzodzenia we wszystkich zmianach docelowych.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze dane przedstawiono w Tabeli 2: Tabela 2 Skuteczność produktu Erivedge wykazana w badaniu SHH4476g (IRF 21 miesięcy i ocena badaczy 39 miesięcy obserwacji po włączeniu do badania ostatniego pacjenta): ocena skuteczności* , †

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oszacowane przez IRF	oszacowane przez badacza
	mBCC (n = 33)	laBCC** (n = 63)	mBCC (n = 33)	laBCC** (n = 63)
Pacjenci odpowiadający	11 (33,3%)	30 (47,6%)	16 (48,5%)	38 (60,3%)
95% CI [przedział ufności]dla wszystkich odpowiedzi	(19,2%, 51,8%)	(35,5%, 60,6%)	(30,8%, 66,2%)	(47,2%, 71,7%)
Całkowita odpowiedź	0	14 (22,2%)	0	20 (31,7%)
Częściowa odpowiedź	11 (33,3%)	16 (25,4%)	16 (48,5%)	18 (28,6%)
Stabilizacja choroby	20	22	14	15
Progresja choroby ‡	1	8	2	6
Mediana czasu odpowiedzi(miesiące)	7,6	9,5	14,8	26,2
(95% CI)	(5,5; 9,4)	(7,4; 21,4)	(5,6, 17,0)	(9,0, 37,6)
Mediana czasu wolnego odprogresji (miesiące)(95% Cl)	9,5(7,4; 11,1)	9,5(7,4; 14,8)	9,3(7,4; 16,6)	12,9(10,2, 28,0)
Mediana OS (miesiące)(95% Cl)			33,4(18,1; NE)	NE(NE, NE)
1-roczne przeżycie(95% Cl)			78,7%(64,7; 92,7)	93,2%(86,8; 99,6)

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE = niemożliwe do oszacowania * Populację pacjentów ujętych w ocenie skuteczności zdefiniowano jako wszystkich włączonych pacjentów, którzy otrzymali dowolną dawkę produktu Erivedge i u których ocena archiwalnej tkanki lub wyjściowej biopsji przez niezależnego patologa potwierdzała rozpoznanie BCC. † Niemożliwe do oceny/brakujące dane dotyczyły 1 pacjenta mBCC i 4 pacjentów laBCC. ‡ Progresję w kohorcie laBCC zdefiniowano jako spełnienie któregokolwiek z poniższych kryteriów: (1) ≥ 20% zwiększenie sumy największych wymiarów (SLD) w porównaniu z najmniejszymi uzyskanymi w zmianie docelowej (w badaniu radiograficznym lub podczas oceny widocznej zmiany), (2) nowe owrzodzenie wśród zmian docelowych utrzymujące się przez okres przynajmniej 2 tygodni bez dowodów wskazujących na gojenie, (3) nowe zmiany wykryte w badaniu radiograficznym lub fizykalnym, (4) progresja zmian innych niż docelowe zgodnie z kryteriami RECIST.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

** 54% pacjentów laBCC nie wykazywało dowodów histopatologicznych BCC w 24 tygodniu. U większości pacjentów obu kohort ocena dokonana przez IRF potwierdziła zmniejszenie się rozmiarów zmian nowotworowych. Wyniki przedstawiono na rycinach 1 i 2 ukazujących maksymalną redukcję wymiarów zmiany/zmian docelowej u poszczególnych pacjentów. Rycina 1 Kohorta przerzutowej formy BCC w badaniu SHH4476g

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: wymiar zmiany nowotworowej zdefiniowany został jako suma największych wymiarów zmian docelowych. PD = progresja choroby, SD = stabilizacja choroby, PR = częściowa odpowiedź. U 3 pacjentów najlepsza uzyskana procentowo wyrażona zmiana wynosiła 0; wyniki reprezentowane są na rycinie przez minimalne dodatnie słupki. Dane czterech pacjentów zostały wyłączone z ryciny: 3 pacjentów ze stabilizacją choroby, u których oceniono wyłącznie zmiany inne niż docelowe oraz 1 pacjent z odpowiedzią niemożliwą do oceny. Rycina 2 Kohorta miejscowo zaawansowanej formy BCC w badaniu SHH4476g

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: wymiar zmiany nowotworowej zdefiniowany został jako suma największych wymiarów zmian docelowych. PD = progresja choroby, SD = stabilizacja choroby R ◻ odpowiedź, * = całkowite ustąpienie owrzodzenia/owrzodzeń. Ocenę odpowiedzi przeprowadzano na składowym/złożonym punkcie końcowym zdefiniowanym jak powyżej. U czterech pacjentów nie dokonano pomiarów zmian i ich dane nie są ujęte na rycinie. Czas do wystąpienia maksymalnego zmniejszenia nowotworu Wśród pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie guza, mediany czasu do maksymalnego zmniejszenia guza wynosiły odpowiednio 5,6 i 5,5 miesięcy dla pacjentów z kohorty laBCC i mBCC według oceny IRF. Według oceny badacza, mediany czasu do maksymalnego zmniejszenia guza wynosiły 6,7 i 5,5 miesięcy dla pacjentów (odpowiednio) laBCC i mBCC. Elektrofizjologia mięśnia sercowego W dedykowanym badaniu dotyczącym odcinka QT obejmującym 60 zdrowych osób nie stwierdzono wpływu terapeutycznych dawek produktu Erivedge na odstęp QT.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania porejestracyjnego Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze, wieloośrodkowe, porejestracyjne badanie kliniczne II fazy (MO25616) z udziałem 1232 pacjentów z zaawansowanym BCC. U 1215 pacjentów możliwe było dokonanie oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wismodegibu (laBCC – 1119 pacjentów oraz mBCC – 96 pacjentów). LaBCC definiowano jako obecność zmian skórnych niekwalifikujących się do leczenia chirurgicznego (zmiany nieoperacyjne lub zmiany, których leczenie chirurgiczne spowodowałoby znaczne zniekształcenie), w przypadku których radioterapia była nieskuteczna lub przeciwwskazana. BCC z przerzutami definiowano jako obecność odległych przerzutów potwierdzonych w badaniu histologicznym. Przed włączeniem do badania rozpoznanie BCC zostało potwierdzone histologicznie. Pacjenci byli leczeni doustnymi dawkami produktu leczniczego Erivedge podawanymi codziennie w wysokości 150 mg. Mediana wieku wszystkich pacjentów wyniosła 72 lata.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów stanowili mężczyźni (57%); u 8% pacjentów występował mBCC, a u 92% – laBCC. W kohorcie pacjentów z rakiem z przerzutami większość pacjentów otrzymywała wcześniej leczenie, w tym leczenie chirurgiczne (91%), radioterapię (62%) i leczenie układowe (16%). W kohorcie pacjentów z rakiem miejscowo zaawansowanym większość osób otrzymywała wcześniej leczenie, w tym leczenie chirurgiczne (85%), radioterapię (28%) i leczenie układowe (7%). Mediana czasu trwania leczenia u wszystkich pacjentów wyniosła 8,6 miesięcy (zakres 0 do 44,1). Wśród pacjentów z populacji, w której możliwa była ocena skuteczności leczenia, z chorobą mierzalną i potwierdzoną histologicznie, 68,5% i 36,9% pacjentów odpowiedziało na leczenie odpowiednio w grupie laBCC i mBCC, na podstawie kryteriów RECIST w. 1.1.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (częściową lub całkowitą) mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 23,0 miesiące (95% CI: 20,4; 26,7) w grupie laBCC i 13,9 miesięcy (95% CI: 9,2; NE) w grupie mBCC. Odpowiedź całkowitą stwierdzono u 4,8% pacjentów z grupy mBCC i 33,4% pacjentów z grupy laBCC. Odpowiedź częściową stwierdzono u 32,1% pacjentów z grupy mBCC i 35,1% pacjentów z grupy laBCC. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Erivedge we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem podstawnokomórkowym (patrz punkt 4.2 informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Erivedge jest wysoce przenikalnym związkiem o małej rozpuszczalności w wodzie (Biopharmaceutics Classification System — BCS, klasa 2). Średnia (CV %) bezwzględnej dostępności pojedynczej dawki Erivedge wynosi 31,8% (14,5). Proces wchłaniania podlega nasyceniu, o czym świadczy brak proporcjonalnego do wzrostu dawki zwiększenia ekspozycji po podaniu pojedynczej dawki 270 mg i 540 mg produktu Erivedge. W warunkach istotnych klinicznie (stan stacjonarny), PK wismodegibu nie jest zależne od pokarmu. W związku z powyższym produkt Erivedge może być przyjmowany bez względu na porę posiłków. Dystrybucja Objętość dystrybucji wismodegibu jest mała, w zakresie od 16,4 do 26,6 l. W klinicznie istotnych stężeniach, w warunkach in vitro , wismodegib wiąże się z białkami osocza w dużym stopniu (97%). Wismodegib wiąże się zarówno z albuminami ludzkiej surowicy, jak i z kwaśną α1-glikoproteiną (alpha-1-acid glycoprotein — AAG).

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie z AAG w warunkach in vitro podlega nasyceniu w klinicznie istotnych stężeniach. Wiązanie z białkami osocza w warunkach ex vivo u ludzi wynosi > 99%. Stężenie wismodegibu pozostaje w silnej korelacji ze stężeniami AAG, wykazując równoległe wahania stężenia AAG i całkowitego stężenia wismodegibu w czasie oraz niezmiennie małe stężenie niezwiązanej formy wismodegibu. Metabolizm Wismodegib podlega powolnej eliminacji w drodze metabolizmu i wydalania cząsteczki niezmienionej. Wismodegib jest obecny głównie w osoczu, gdzie osiągane stężenie reprezentuje ponad 98% wszystkich stężeń (włączając pochodne metabolity) leku. Drogi metabolizmu wismodegibu u ludzi obejmują utlenienie, glukuronidację oraz rzadko wykorzystywane rozszczepienie pierścienia pirydynowego. CYP2C9 wydaje się częściowo uczestniczyć w metabolizmie wismodegibu in vivo.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po doustnym podaniu radioznakowanej dawki, wismodegib podlega absorpcji i powolnej eliminacji zarówno w drodze metabolizmu jak i wydalania cząsteczki niezmienionej, większość substancji wydalana jest z kałem (82% podanej dawki), zaś 4,4% podanej dawki wydalane jest z moczem. Wismodegib i pochodne metabolity podlegają eliminacji głównie przez wątrobę. W warunkach kontynuowanego podawania raz na dobę farmakokinetyka wismodegibu wydaje się mieć charakterystykę nieliniową, ze względu na ulegające nasyceniu wchłanianie i łączenia z białkiem. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej końcowy okres półtrwania wismodegibu wynosi około 12 dni. Pozorny okres półtrwania wismodegibu w stanie stacjonarnym w przypadku codziennego dawkowania szacowany jest na 4 dni. W czasie ciągłego codziennego podawania stwierdza się 3-krotną kumulację całkowitych stężeń w osoczu. Wismodegib hamuje działanie UGT2B7 w warunkach in vitro i nie można wykluczyć, że inhibicja może zachodzić in vivo w jelicie.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące starszych osób. W badaniach klinicznych aBCC, w przybliżeniu 40% pacjentów stanowiły osoby w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Populacyjne analizy farmakokinetyczne sugerują, iż wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na stężenie stacjonarne wismodegibu. Płeć Wyniki populacyjnej analizy farmakokinetycznej, uwzględniającej dane 121 mężczyzn i 104 kobiet wskazują na brak wpływu płci na farmakokinetykę wismodegibu. Rasa Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów innej rasy niż biała. Ze względu na niewielką liczbę uczestników badania innej rasy niż biała (< 3% całej populacji, 6 uczestników rasy czarnej, 219 — białej), rasa nie była analizowana jako zmienna w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Zaburzenia czynności nerek Doustnie podany wismodegib jest wydalany przez nerki w niewielkim stopniu.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego jest mało prawdopodobne, aby łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek mogło wywierać istotny klinicznie wpływ na farmakokinetykę wismodegibu. W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu łagodnym (klirens kreatyniny z uwzględnieniem powierzchni ciała 50 do 80 ml/min, n=58) i umiarkowanym (klirens kreatyniny z uwzględnieniem powierzchni ciała 30 do 50 ml/min, n=16) stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę wismodegibu (patrz punkt 4.2). Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Główne drogi eliminacji wismodegibu obejmują metabolizm wątrobowy i wydalanie z żółcią/wydalanie jelitowe.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym wykazano, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stopień zaburzenia oceniany według wartości AspAT i bilirubiny całkowitej) w stopniu łagodnym (kryteria NCI-ODWG, n=8), umiarkowanym (kryteria NCI-ODWG, n=6) i ciężkim (kryteria NCI-ODWG, n=3) profil farmakokinetyczny wismodegibu po wielokrotnym podawaniu był porównywalny z profilem obserwowanym u osób z prawidłową czynnością wątroby (n=9) (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa produktu Erivedge poddany został ocenie u myszy, szczurów i psów. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Zasadniczo, tolerancja Erivedge w badaniach oceniających toksyczność po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów była ograniczona przez niecharakterystyczne objawy toksyczności, w tym zmniejszenie przyboru masy ciała oraz ograniczone spożycie pożywienia. Dodatkowe stwierdzone objawy w przypadku klinicznie istotnej ekspozycji obejmowały zmiany stolca; skurcze lub drżenia mięśni szkieletowych; łysienie; obrzęki, rogowacenie przymieszkowe, stan zapalny poduszek łap; zwiększone stężenie cholesterolu LDL i HDL. U niektórych psów poddanych klinicznie istotnej ekspozycji zaobserwowano zmniejszenie hematokrytu lub liczby płytek krwi; jednakże nie znaleziono dowodów pierwotnego wpływu na szpik kostny u zwierząt, u których wystąpiły zmiany. Rakotwórczość Badania rakotwórczości przeprowadzono na myszach i szczurach.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Możliwe działanie rakotwórcze stwierdzono tylko u szczurów i ograniczało się ono do łagodnych guzów mieszków włosowych, w tym nabłoniaka wapniejącego Malherbe’a i rogowiaka kolczystokomórkowego po dawkach stanowiących odpowiednio ≥ 0,1-krotność i ≥ 0,6-krotność AUC w stanie stacjonarnym (0-24 h) dawki zalecanej u ludzi. U żadnego z badanych gatunków nie stwierdzono guzów złośliwych. Łagodne guzy mieszków włosowych nie były zgłaszane w badaniach klinicznych produktu Erivedge, a znaczenie wspomnianych przypadków dla ludzi nie jest znane. Mutagenność Nie ma dowodów świadczących o genotoksyczności w testach in vitro (testy odwróconej mutagenezy bakteryjnej (ang. reverse bacterial mutagenesis [Ames]) i testy aberracji chromosomów ludzkich limfocytów (ang. human lymphocyte chromosome aberration assays) lub w teście in vivo mikrojądrowym szpiku kostnego szczura.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Płodność W dedykowanym, 26-tygodniowym badaniu oceniającym wpływ wismodegibu na płodność u szczurów, zaobserwowano znaczne zwiększenie masy bezwzględnej pęcherzyków nasiennych i zmniejszenie masy bezwzględnej prostaty. Ponadto, stosunek masy narządu do masy ciała był istotnie zwiększony w przypadku najądrza, ogona najądrza, jąder i pęcherzyków nasiennych. W tym samym badaniu nie stwierdzono zmian histopatologicznych w męskich narządach rozrodczych i nie stwierdzono wpływu na punkty końcowe dotyczące płodności samców łącznie z odsetkiem ruchomych plemników, obserwowanym pod koniec lub po okresie dawkowania 100 mg/kg/dobę (co odpowiada 1,3 krotnemu AUC 0-24 h w stanie stacjonarnym dla dawki zalecanej u ludzi). Dodatkowo, w badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, z dawkowaniem do 26 tygodni, u dojrzałych płciowo szczurów i psów, nie obserwowano wpływu na męskie narządy płciowe.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wiadomo, czy zachodzi związek między wismodegibem a zwiększoną liczbą gamet ulegających zwyrodnieniu oraz hipospermią, obserwowaną w badaniu u niedojrzałych płciowo psów po zastosowaniu dawek ≥50 mg/kg/dobę w 4-tygodniowym badaniu toksyczności ogólnej. W dedykowanym, 26-tygodniowym badaniu oceniającym wpływ wismodegibu na płodność u szczurów, obserwowano zmiany narządów płciowych u samic bezpośrednio po okresie dawkowania 100 mg/kg/dobę. Obserwowano zmniejszoną liczbę implantacji, zwiększoną liczbę strat przedimplantacyjnych, zmniejszenie liczby samic z żywymi zarodkami. Nie obserwowano podobnych zaburzeń po 16-tygodniowym okresie przerwy w dawkowaniu. Nie zaobserwowano powiązanych zmian w badaniu histopatologicznym. Ekspozycja a u samic szczurów po dawkowaniu 100 mg/kg/dobę odpowiada 1,2 krotnemu AUC 0-24h w stanie stacjonarnym dla dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dodatkowo, w 26-tygodniowym badaniu dotyczącym ogólnej toksyczności wismodegibu, stwierdzano zmniejszenie liczby ciałek żółtych po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/dobę, działanie to utrzymywało się po 8 tygodniach przerwy w dawkowaniu. Teratogenność W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu, w którym ciężarnym szczurom w okresie organogenezy podawano codziennie dawkę wismodegibu, przenikał on łożysko i był w znaczącym stopniu toksyczny dla zarodka/płodu. U płodów szczurów płci żeńskiej otrzymujących dawki odpowiadające 20% typowej ekspozycji w stanie stacjonarnym u ludzi obserwowano zniekształcenia, w tym wady struktur twarzoczaszki, rozszczep krocza, oraz brak i (lub) zrost palców, w przypadku większych dawek obserwowano 100% umieralność zarodków. Rozwój po urodzeniu Nie przeprowadzono dedykowanych nieklinicznych badań poświęconych ocenie wpływu wismodegibu na rozwój po urodzeniu.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże, nieodwracalne wady rosnących zębów oraz przedwczesne zamknięcie płytki nasadowej w kości udowej, obserwowane w badaniach toksyczności u szczurów w przypadku klinicznie istotnych ekspozycji, stanowią przykłady ryzyka dla rozwoju po urodzeniu.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Laurylosiarczan sodu Powidon (K29/32) Skrobi glikolan sodu (Typ A) Talk Stearynian magnezu Osłonka kapsułki Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Tusz Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. W celu ochrony przed wilgocią przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem uniemożliwiającym otwarcie przez dzieci, zawierająca 28 twardych kapsułek. Zakrętka butelki wykonana jest z polipropylenu. Wkładka zakrętki jest woskowaną płytką pokrytą folią aluminiową. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Erivedge, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego po zakończeniu terapii muszą natychmiast zostać usunięte przez pacjenta zgodnie z obowiązującymi przepisami (jeżeli dotyczy, np. poprzez zwrot kapsułek farmaceucie lub lekarzowi).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Daurismo 25 mg tabletki powlekane Daurismo 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Daurismo 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera maleinian glasdegibu w ilości odpowiadającej 25 mg glasdegibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,3 mg laktozy jednowodnej. Daurismo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera maleinian glasdegibu w ilości odpowiadającej 100 mg glasdegibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Daurismo 25 mg tabletki powlekane Okrągła, żółta tabletka powlekana o średnicy 7 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „GLS 25” po drugiej stronie.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Daurismo 100 mg tabletki powlekane Okrągła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o średnicy 11 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „GLS 100” po drugiej stronie.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukaemia) występującą de novo lub wtórną, których nie można poddać standardowej chemioterapii indukującej.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Daurismo powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka to 100 mg glasdegibu raz na dobę w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (patrz punkt 5.1). Stosowanie glasdegibu należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi korzyść kliniczną. Opóźnienie lub pominięcie dawki glasdegibu W przypadku zwymiotowania dawki nie należy podawać dawki zastępczej; pacjenci powinni odczekać i przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Jeśli pacjent pominie dawkę lub nie przyjmie jej o zwykłej porze, powinien ją przyjąć, gdy tylko sobie o tym przypomni, chyba że upłynęło więcej niż 10 godzin od zaplanowanego czasu jej przyjęcia — wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki W zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u danego pacjenta może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę glasdegibu należy zmniejszyć do 50 mg przyjmowanych doustnie raz na dobę. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i postępowania w przypadku określonych działań niepożądanych podano w tabelach 1, 2, 3 i 4. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w oparciu o wiek, rasę, płeć i masę ciała pacjenta (patrz punkt 5.2). Ocena i monitorowanie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych i odstępu QT Przed rozpoczęciem stosowania produktu Daurismo i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia u pacjentów należy wykonywać badania: pełnej morfologii krwi, stężenia elektrolitów oraz oceniające czynność nerek i wątroby. Oznaczanie elektrolitów oraz badania oceniające czynność nerek należy wykonywać raz w miesiącu przez cały okres leczenia. Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK, ang.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

creatine kinase) w surowicy należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, a następnie należy je powtarzać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (np. jeśli zgłaszane są przedmiotowe i podmiotowe objawy mięśniowe). Elektrokardiografię (EKG) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, mniej więcej tydzień po jego rozpoczęciu, a następnie raz w miesiącu przez kolejne dwa miesiące — w celu monitorowania, czy u pacjenta nie występuje wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTc). Jeśli pojawią się nieprawidłowości, badanie EKG należy powtórzyć. U niektórych pacjentów może zaistnieć konieczność częstszego lub ciągłego monitorowania zapisu EKG (patrz punkt 4.4). W razie nieprawidłowości należy niezwłocznie podjąć interwencję medyczną. Tabela 1. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — wydłużenie odstępu QT [wydłużenie skorygowanego odstępu QT na co najmniej 2 oddzielnych elektrokardiogramach (zapisach EKG)]

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane: wydłużenie odstępu QTw badaniu EKG	Modyfikacji dawki i zalecenia dotyczące postępowania
Skorygowany odstęp QT od 480 ms do 500 ms	Oznaczyć poziom elektrolitów i wdrożyć suplementację zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.Przeanalizować i zmodyfikować dawkę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5).Wykonywać badanie EKG co najmniej raz w tygodniu przez 2 tygodnie po powrocie odstępu QT do wartości mniejszej niż lub równej 480 ms.
Skorygowany odstęp QT dłuższy niż 500 ms	Oznaczyć poziom elektrolitów i wdrożyć suplementację zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.Przeanalizować i zmodyfikować dawkę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5).Przerwać leczenie produktem Daurismo.Wznowić stosowanie produktu Daurismo w dawce zmniejszonej do 50 mg raz na dobę, gdy skorygowany odstęp QT powróci do wartości początkowej z dopuszczalnym odchyleniem 30 ms albo do wartości mniejszej lub równej 480 ms.Wykonywać badanie EKG co najmniej raz w tygodniu przez 2 tygodnie po zaniku wydłużenia odstępu QT.Rozważyć ponowne zwiększenie dawki produktu Daurismo do 100 mg na dobę, jeśli stwierdzono inną etiologię wydłużenia odstępu QT.
Wydłużenie skorygowanego odstępuQT i zagrażająca życiu arytmia	Przerwać na stałe leczenie produktem Daurismo.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) i wystąpienia zdarzeń niepożądanych dotyczących mięśni

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane:stopień zwiększenia aktywności CK	Modyfikacja dawki i zalecenia dotyczące postępowania
Stopień 1[zwiększenie aktywności CK > GGN – 2,5 × GGN]	Kontynuować podawanie tej samej dawki produktu Daurismo i kontrolować aktywność CK raz na tydzień aż do powrotu do wartości początkowej, a następnie raz na miesiąc. Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego.Regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Stopień 2 bez zaburzeń czynności nerek(Cr w surowicy ≤ GGN) [zwiększenie aktywności CK > 2,5 × GGN – 5 × GGN]	Przerwać podawanie produktu Daurismo i monitorować aktywność CK raz na tydzień do powrotu do wartości początkowej.Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego. Po powrocie do stanu wyjściowego wznowić podawanie tej samej dawki produktu Daurismo, a następnie oznaczać CK raz na miesiąc.
	Regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.
	Jeśli objawy nawrócą, przerwać podawanie produktu Daurismo do powrotu do stanu wyjściowego. Wznowić stosowanie produktu Daurismo w dawce 50 mg raz na dobę i przestrzegać tych samych zaleceń dotyczących monitorowania. Jeśli objawy się utrzymują, rozważyć zakończeniepodawania produktu Daurismo.
Stopień 3 lub 4 bez zaburzeń czynności nerek (Cr w surowicy ≤ GGN) [Stopień 3 (zwiększenie aktywnościCK > 5 × GGN – 10 × GGN)][Stopień 4 (zwiększenie aktywności CK > 10 × GGN)]	Przerwać podawanie produktu Daurismo i monitorować aktywność CK raz na tydzień do powrotu do wartości początkowej. Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego.Regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.Jeśli czynność nerek nie jest zaburzona a aktywność CK powróci do stanu wyjściowego, rozważyć wznowienie leczenia produktem Daurismo w dawce 50 mg raz na dobę. Aktywność CK należy oznaczać raz na tydzień przez 2 miesiące od wznowienia leczenia produktem Daurismo, a następnieraz na miesiąc.
Stopień 2, 3 lub 4 z zaburzeniami czynności nerek(Cr w surowicy > GGN wg CTCAE 4.0)	Jeśli czynność nerek jest zaburzona, przerwać podawanie produktu Daurismo i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta oraz dokonać oceny innych, drugorzędnych przyczyn zaburzeń czynności nerek.Monitorować aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy raz na tydzień do powrotu do stanu wyjściowego.
	Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego.
	Jeśli aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy powrócą do wartości wyjściowych, rozważyć wznowienie podawania produktu Daurismo w dawce 50 mg raz na dobę i oznaczać aktywność CK raz na tydzień przez 2miesiące, a następnie raz na miesiąc; w przeciwnym razie leczenie należy przerwać na stałe.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Skróty: CK = kinaza kreatynowa; Cr = kreatynina; GGN = górna granica normy; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events. Tabela 3. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — toksyczność hematologiczna

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane: toksycznośćhematologiczna	Modyfikacja dawki i zalecenia dotyczące postępowania
Liczba płytek krwi mniejsza niż 10 × 109/l przez ponad 42 dni przybraku objawów choroby	Leczenie produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce należy przerwać na stałe.
Liczba neutrofili mniejsza niż 0,5 × 109/l przez ponad 42 dni przybraku objawów choroby	Leczenie produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce należy przerwać na stałe.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 4. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane: toksyczność niehematologiczna	Modyfikacja dawki i zalecenia dotyczące postępowaniaJeśli reakcję niepożądaną przypisuje się stosowaniu cytarabiny w małej dawce, a nie produktowi Daurismo, małą dawkę cytarabiny można zmodyfikować,kontynuując leczenie produktem Daurismo.
Stopień 3*	Przerwać stosowanie produktu Daurismo i (lub) cytarabiny w małej dawce aż do zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia ≤ 1 lub powrotu do stanu wyjściowego.Wznowić stosowanie produktu Daurismo w tej samej dawce lub zmniejszonej do 50 mg.Wznowić leczenie cytarabiną w małej dawce, stosując tę samą dawkę lub zmniejszoną do 15 mg lub 10 mg.Jeśli objawy toksyczności znów się pojawią, należy przerwać stosowanie produktu Daurismo i (lub) cytarabiny w małej dawce.†
Stopień 4*	Wstrzymać leczenie produktem Daurismo do zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia ≤ 1 lub powrotu do stanu wyjściowego.Po ustąpieniu objawów wznowić podawanie produktu Daurismo w dawce 50 mg lub przerwać leczenie, według uznania lekarza.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

* Stopnie nasilenia według klasyfikacji CTCAE w wersji 4.0: stopień 1 – łagodny; stopień 2 – umiarkowany; stopień 3 – ciężki; stopień 4 – zagrażający życiu. † Jeśli zostanie podjęta decyzja o całkowitym przerwaniu leczenia cytarabiną w małej dawce, należy również przerwać stosowanie produktu Daurismo, chyba że pacjent odnosi korzyści kliniczne i toleruje leczenie produktem Daurismo. Skróty: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events Modyfikacja dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Daurismo z umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4, dawkę produktu Daurismo należy zwiększyć w zależności od jego tolerancji przez pacjenta, jak przedstawiono w tabeli 5.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Po upływie 7 dni od odstawienia umiarkowanego induktora CYP3A4 należy wznowić stosowanie produktu Daurismo w dawce podawanej przed włączeniem umiarkowanego induktora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Tabela 5. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Daurismo w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Aktualna dawka	Skorygowana dawka
100 mg doustnie raz na dobę	200 mg doustnie raz na dobę
50 mg doustnie raz na dobę	100 mg doustnie raz na dobę

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Daurismo u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie należy stosować produktu Daurismo u dzieci i młodzieży, ponieważ nie oczekuje się znaczącej korzyści terapeutycznej w porównaniu z istniejącymi metodami leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt Daurismo przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Pacjentów należy zachęcać do przyjmowania dawki produktu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie toksyczne na zarodek i płód W oparciu o mechanizm działania oraz wyniki badań toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt stwierdzono, że produkt Daurismo może powodować śmierć zarodka lub płodu albo poważne wady wrodzone, jeśli podawany jest kobietom w ciąży. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkt 4.6). Nie należy stosować produktu Daurismo w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo należy zweryfikować, czy pacjentka w wieku rozrodczym jest w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby zawsze stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Mężczyźni Glasdegib może być obecny w nasieniu.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów płci męskiej i ich partnerki należy poinformować o potencjalnym ryzyku ekspozycji na produkt poprzez nasienie oraz doradzić, aby zawsze stosowali skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywę (najlepiej ze środkiem plemnikobójczym), nawet po wazektomii, aby uniknąć narażenia partnerki w ciąży lub partnerki w wieku rozrodczym na glasdegib podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Jeżeli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że zaszła w ciążę, podczas leczenia produktem Daurismo lub w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki, musi natychmiast poinformować o tym lekarza (patrz punkt 4.6). W oparciu o dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stwierdzono, że glasdegib może zaburzać męskie funkcje rozrodcze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych metod zachowania płodności (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT W randomizowanym badaniu klinicznym (badanie 1) z udziałem pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i zespołem mielodysplastycznym (MDS, ang. myelodysplastic syndrome) wysokiego ryzyka leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce vs. samą cytarabiną w małej dawce, wydłużenie odstępu QT stopnia 3 lub 4 w badaniu EKG zgłoszono u 3,5% pacjentów leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u 2,4% pacjentów leczonych samą cytarabiną w małej dawce. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Daurismo i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia należy oznaczać elektrolity. Jeżeli wystąpią nieprawidłowości, należy wdrożyć odpowiednią suplementację. Należy przeanalizować wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze. W przypadku produktów, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i (lub) są silnymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć wdrożenie zamienników.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie EKG należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, mniej więcej tydzień po rozpoczęciu leczenia, a następnie raz w miesiącu przez kolejne dwa miesiące — w celu monitorowania, czy u pacjenta nie występuje wydłużenie odstępu QTc. U pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, nieprawidłowościami elektrolitowymi lub przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG. Jeśli zostaną stwierdzone nieprawidłowości, badanie EKG należy powtórzyć. U pacjentów wykazujących nieprawidłowości należy bezzwłocznie podjąć odpowiednie postępowanie medyczne i rozważyć modyfikację dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zdarzenia niepożądane dotyczące mięśni W badaniu 1 skurcze mięśni zaobserwowano u 22,69% pacjentów leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u 4,8% pacjentów leczonych samą cytarabiną w małej dawce.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Daurismo należy poinformować o ryzyku zdarzeń niepożądanych dotyczących mięśni. Należy ich poinstruować, aby bezzwłocznie zgłaszali bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie z niewyjaśnionej przyczyny występujące podczas leczenia produktem Daurismo lub utrzymujące się po zakończeniu terapii. Badanie aktywności CK w surowicy należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, a następnie należy je powtarzać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (np. jeśli zgłaszane są przedmiotowe i podmiotowe objawy mięśniowe). U pacjentów ze znacznie zwiększoną aktywnością CK zaleca się postępowanie zgodnie z lokalną praktyką medyczną i wytycznymi dotyczącymi leczenia. Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki lub postępowania (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek lub czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek należy ściśle monitorować.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia produktem Daurismo. Oznaczanie elektrolitów oraz badania oceniające czynność nerek należy wykonywać raz w miesiącu przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę glasdegibu W warunkach in vitro cytochrom CYP3A4 jest odpowiedzialny za znaczną część deplecji glasdegibu i przyczynia się do powstawania innych drugorzędnych metabolitów oksydacyjnych, natomiast enzymy CYP2C8 i UGT1A9 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie glasdegibu. Substancje, które mogą zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu Inhibitory CYP3A4 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni zdrowym osobom zwiększał średnią pola pod krzywą (AUC inf ) około 2,4-krotnie i maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) o 40% pojedynczej doustnej dawki glasdegibu wynoszącej 200 mg. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

boceprewirem, kobicystatem, koniwaptanem, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, telaprewirem, troleandomycyną, worykonazolem, rytonawirem, grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym), ponieważ może to zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu. Jeśli jest to możliwe, zaleca się podawanie alternatywnego jednocześnie stosowanego produktu leczniczego, który nie hamuje aktywności cytochromu CYP3A4 lub wykazuje minimalny potencjał hamowania aktywności tego izoenzymu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze zmieniające pH soku żołądkowego Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu na czczo z wieloma dawkami inhibitora pompy protonowej (IPP) – rabeprazolu, nie spowodowało zmiany ekspozycji na glasdegib w osoczu (wartość AUC inf : 100,6%). Nie ma przeciwwskazań do jednoczesnego stosowania glasdegibu z produktami leczniczymi zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku (w tym inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H 2 i działającymi miejscowo lekami zobojętniającymi sok żołądkowy).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Substancje, które mogą zmniejszać stężenie glasdegibu w osoczu Induktory CYP3A4 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 11 dni zdrowym osobom zmniejszała średnią wartość AUC inf o 70% i C max o 35% pojedynczej dawki glasdegibu wynoszącej 100 mg. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego), ponieważ może to zmniejszać stężenie glasdegibu w osoczu. Symulacje z użyciem modelu farmakokinetycznego opartego na fizjologii sugerują, że jednoczesne stosowanie efawirenzu (umiarkowanego induktora CYP3A4) z glasdegibem zmniejsza wartość AUC inf glasdegibu o 55% i C max o 25%. Należy unikać jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, nafcyliny), ponieważ one również mogą zmniejszać stężenie glasdegibu w osoczu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4, należy zwiększyć dawkę produktu Daurismo (patrz punkt 4.2). Wpływ glasdegibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Glasdegib może wydłużać odstęp QT. W związku z tym należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie glasdegibu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Transportery leków W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib może hamować transport z udziałem glikoproteiny P (P- gp, w przewodzie pokarmowym) i białka oporności raka piersi (BCRP, ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) w stężeniach istotnych klinicznie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania w skojarzeniu z glasdegibem substratów BCRP lub P-gp (np.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

digoksyny), mających wąski indeks terapeutyczny. Badania in vitro dotyczące hamowania aktywności transporterów W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib może potencjalnie hamować aktywność transporterów MATE1 i MATE2K w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Jeśli produkt Daurismo stosowany jest u kobiet w wieku rozrodczym, należy doradzić im, aby unikały zajścia w ciążę. Przed rozpoczęciem leczenia należy zweryfikować, czy pacjentka w wieku rozrodczym jest w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem Daurismo, należy ją poinformować o zagrożeniu dla płodu. W oparciu o mechanizm działania oraz wyniki badań wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt stwierdzono, że produkt Daurismo, podawany kobietom w ciąży, może spowodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące ten produkt leczniczy zawsze powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia tym produktem i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas leczenia produktem Daurismo lub w ciągu 30 dni po przyjęciu jego ostatniej dawki, musi natychmiast poinformować o tym lekarza (patrz punkt 4.4). Mężczyźni Glasdegib może być obecny w nasieniu. Pacjenci nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentów i ich partnerki należy poinformować, że istnieje ryzyko ekspozycji na ten produkt poprzez nasienie oraz że podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki zawsze należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywę (najlepiej ze środkiem plemnikobójczym), nawet po wazektomii, aby uniknąć narażenia partnerki w ciąży lub partnerki w wieku rozrodczym na glasdegib.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjenci muszą niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli ich partnerka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Daurismo lub w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4). Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Daurismo u kobiet w ciąży. W oparciu o jego mechanizm działania i wyniki badań toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt stwierdzono, że glasdegib, podawany kobietom w ciąży, może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Daurismo w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi w celu oceny wpływu glasdegibu na wytwarzanie mleka, jego obecności w mleku ludzkim ani jego wpływu na dziecko karmione piersią. Nie wiadomo, czy glasdegib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych glasdegibu u dzieci karmionych piersią, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 5.3). Płodność W oparciu o dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa ustalono, że glasdegib może zaburzać funkcje rozrodcze u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo pacjenci płci męskiej powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych metod zachowania płodności. W oparciu o mechanizm działania stwierdzono, że produkt Daurismo może upośledzać płodność u kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Daurismo wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci odczuwający zmęczenie lub inne objawy (np. skurcze mięśni, ból, nudności) wpływające na zdolność do prawidłowej reakcji w trakcie przyjmowania produktu Daurismo powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Daurismo oparty jest na danych z badań klinicznych, w tym z badania 1 prowadzonego z udziałem 84 pacjentów z AML (N = 75) i MDS wysokiego ryzyka (N = 9). Mediana ekspozycji na produkt Daurismo względem wszystkich danych wyniosła 75,5 dnia. Najczęściej (≥ 20%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących produkt Daurismo były: niedokrwistość (45,2%), krwotoki (45,2%), gorączka neutropeniczna (35,7%), nudności (35,7%), zmniejszenie łaknienia (33,3%), zmęczenie (30,9%), skurcze mięśni (30,9%), małopłytkowość (30,9%), gorączka (29,7%), biegunka (28,5%), zapalenie płuc (28,5%), zaburzenia smaku (26,1%), obrzęk obwodowy (26,1%), zaparcia (25,0%), ból brzucha (25,0%), wysypka (25,0%), duszność (25,0%), wymioty (21,4%) i zwiększenie masy ciała (20,2%).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących produkt Daurismo były: skurcze mięśni (4,7%), zmęczenie (3,5%), gorączka neutropeniczna (3,5%), niedokrwistość (2,3%), małopłytkowość (2,3%) i wydłużenie odstępu QT w EKG (2,3%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do całkowitego zaprzestania leczenia produktem Daurismo były: zapalenie płuc (5,9%), gorączka neutropeniczna (3,5%) i nudności (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 6 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Daurismo. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorią częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10) i często (od ≥ 1/100 do < 1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wszystkich stopni przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Tabela 6. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (N=84)

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Preferowane określenie	Wszystkie stopnie
Częstość	Wszystkie stopnie (%)	Stopień ≥ 3 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc Sepsa Zakażenia drógmoczowych	Bardzo często Często Często	28,55,95,9	23,85,91,1
Zaburzenia krwi	Niedokrwistość	Bardzo często	45,2	41,6
i układu chłonnego	Gorączkaneutropeniczna	Bardzo często	35,7	35,7
	Małopłytkowość Neutropenia	Bardzo często Bardzo często	30,915,4	30,911,9
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia	Bardzo często	33,3	3,5
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smakua	Bardzo często	26,1	0,0
Zaburzenia czynności serca	Wydłużenie odstępu QT w EKGbMigotanie przedsionków	CzęstoCzęsto	8,37,1	3,52,3
Zaburzenia naczyniowe	Krwotokic	Bardzo często	45,2	11,9
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Bardzo często	25,0	7,1
Zaburzenia żołądka	Nudności	Bardzo często	35,7	2,3
i jelit	Biegunka	Bardzo często	28,5	4,7
	Zaparcia	Bardzo często	25,0	1,1
	Ból brzuchad	Bardzo często	25,0	0,0
	Wymioty	Bardzo często	21,4	2,3
	Zapalenie jamy	Często	4,7	0,0
	ustnej
Zaburzenia skóry	Wysypkae	Bardzo często	25,0	2,3
i tkanki podskórnej	Łysienie	Bardzo często	10,7	0,0
Zaburzenia mięśniowo-	Skurcze mięśnif	Bardzo często	30,9	5,9
szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	Bardzo często	11,9	0,0
Zaburzenia ogólne	Zmęczenie	Bardzo często	30,9	14,2
i stany w miejscu	Zmniejszenie masy	Bardzo często	20,2	2,3
podania	ciała
	Gorączka	Bardzo często	29,7	2,3
	Obrzęk obwodowy	Bardzo często	26,1	0,0

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Preferowane określenie	Wszystkie stopnie
Częstość	Wszystkie stopnie (%)	Stopień ≥ 3 (%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie liczby	Bardzo często	16,6	16,6
	płytek krwi
	Zmniejszenie liczby	Bardzo często	15,4	13,0
	krwinek białych
	Zmniejszenie liczby	Bardzo często	13,0	13,0
	neutrofili

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

a. Termin „dysgeuzja” obejmuje następujące preferowane określenia: dysgeuzja, ageuzja. b. Termin „wydłużenie odstępu QT w EKG” obejmuje następujące preferowane określenia: wydłużenie odstępu QT w EKG, częstoskurcz komorowy. c. Termin „krwotoki” obejmuje następujące preferowane określenia: wybroczyny, krwawienie z nosa, siniaczenie, krwiak, krwotok wewnątrzczaszkowy, plamica, krwotok z odbytnicy, krwotok z odbytu, siniaki, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie dziąseł, krwiomocz, krwotok, krwotok z jamy ustnej, krwotok mózgowy, krwotok spojówkowy, zasinienie oka, krwotok z oka, krwotok z żołądka, krwawe wymioty, krwioplucie, krwawienie z żylaków odbytu, krwiak w miejscu implantu, siniak w miejscu wstrzyknięcia, krwiak zaotrzewnowy, krwotok podpajęczynówkowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, krwotok z tchawicy, krwotok z cewki moczowej. d. Termin „ból brzucha” obejmuje następujące preferowane określenia: ból brzucha, ból w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu. e.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Termin „wysypka” obejmuje następujące preferowane określenia: rumień, świąd, wysypka, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka ze świądem. f. Termin „skurcze mięśni” obejmuje następujące preferowane określenia: mimowolne skurcze mięśni, skurcze mięśni, napięcie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni. Opis wybranych działań niepożądanych Skurcze mięśni W badaniu 1 skurcze mięśni (wszystkich stopni) zgłoszono u 22,6% pacjentów w grupie leczonej produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u 4,8% pacjentów w grupie leczonej samą cytarabiną. Skurcze mięśni 3. oraz 4. stopnia zgłoszono u 4,7% pacjentów w grupie leczonej produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej samą cytarabinę w małej dawce. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistej odtrutki dla produktu Daurismo. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Daurismo powinno polegać na leczeniu objawowym i monitorowaniu zapisu EKG. Maksymalna dawka podana w badaniach klinicznych to 640 mg/dobę. Zgłaszanymi działaniami toksycznymi leku ograniczającymi dawkę były nudności, wymioty, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze, zmęczenie, zawroty głowy, niedotlenienie, wysięk opłucnowy i obrzęk obwodowy.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XJ03 Mechanizm działania Glasdegib jest inhibitorem szlaku sygnałowego Hedgehog (Hh), który wiąże się z transbłonowym białkiem Smoothened (SMO), co prowadzi do zmniejszenia aktywności czynnika transkrypcyjnego Glioma-Associated Oncogene (GLI) i dalszego szlaku sygnałowego. Sygnalizacja szlaku Hh jest wymagana do utrzymywania populacji białaczkowych komórek macierzystych (LSC, ang. leukaemic stem cell), a zatem wiązanie glasdegibu i hamowanie aktywności SMO zmniejsza stężenie czynnika transkrypcyjnego GLI1 w komórkach AML i potencjał komórek AML do inicjowania białaczki. Sygnalizacja szlaku Hh ma również wpływ na oporność na chemioterapię i terapię celowaną. W przedklinicznym modelu AML glasdegib w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce hamował wzrost guza nowotworowego w większym stopniu niż glasdegib lub cytarabina w małej dawce stosowane w monoterapii.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania tych produktów leczniczych w skojarzeniu nie jest jednak w pełni rozumiany. Elektrofizjologia serca U pacjentów leczonych produktem Daurismo w dawce supraterapeutycznej > 270 mg obserwowano wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTc). Wpływ podawania glasdegibu na skorygowany odstęp QT oceniano w randomizowanym, jednodawkowym badaniu klinicznym z udziałem 36 zdrowych osób, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w poczwórnym układzie naprzemiennym z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę podawaną metodą otwartej próby. Przy terapeutycznych stężeniach w osoczu (osiąganych po podaniu pojedynczej dawki 150 mg) największa zmiana długości skorygowanego odstępu QT, skorygowana względem placebo i wartości początkowej, wyniosła 8,03 ms (90% CI: 5,85; 10,22 ms).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przy stężeniu około dwa razy większym niż terapeutyczne (supraterapeutycznym, osiągniętym po podaniu pojedynczej dawki 300 mg) zmiana długości odstępu QTc wyniosła 13,43 ms (95% CI: 11,25; 15,61 ms). W grupie otrzymującej moksyfloksacynę (400 mg), jako kontrolę pozytywną, stwierdzono średnią zmianę QTc w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącą 13,87 ms. U żadnego z pacjentów w żadnej grupie leczenia nie przekroczono kategorycznego kryterium bezwzględnego skorygowanego odstępu QT ≥ 480 ms ani wydłużenia skorygowanego odstępu QT ≥ 30 ms względem wartości wyjściowej. Żadna z nieprawidłowości w zapisie EKG nie została uznana przez badacza za istotną klinicznie ani zgłoszona jako zdarzenie niepożądane (patrz punkt 4.4). Ponadto po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych (od 5 mg do 640 mg raz na dobę) zbierano serie trzykrotnych zapisów EKG w celu oceny wpływu glasdegibu stosowanego w monoterapii na skorygowany odstęp QT u 70 pacjentów z zaawansowanym nowotworem.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie analizy reakcji na ekspozycję szacowana średnia zmiana długości odstępu QTc w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 5,30 ms (95% CI: 4,40; 6,24 ms) przy średniej obserwowanej wartości C max w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanej dawki 100 mg glasdegibu raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie produktu Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce badano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym fazy II z randomizacją (badanie 1) z udziałem łącznie 132 pacjentów, w tym 116 z wcześniej nieleczoną de novo lub wtórną AML, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii zgodnie z definicją, według której musiało być spełnione co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) wiek > 75 lat, b) ciężka choroba serca, c) wyjściowy stopień sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) określony jako 2 lub d) wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy > 1,3 mg/dl.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej produkt Daurismo (doustnie w dawce 100 mg raz na dobę) w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (20 mg sc. dwa razy na dobę od 1 do 10 dnia 28-dniowego cyklu) (n = 78) albo samą cytarabinę w małej dawce (n = 38) w 28-dniowych cyklach do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Podczas randomizacji pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na prognostyczny czynnik ryzyka (korzystny/pośredni lub niekorzystny) na podstawie wyników badań cytogenetycznych. Wyjściową charakterystykę demograficzną i wyjściowe cechy choroby przedstawiono w tabeli 7. Obie leczone grupy pacjentów były ogólnie zrównoważone pod względem wyjściowej charakterystyki demograficznej i wyjściowych cech choroby. W obu grupach u 40% pacjentów z AML występowało niekorzystne ryzyko cytogenetyczne, a u 60% korzystne/pośrednie ryzyko cytogenetyczne.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność leczenia oceniano na podstawie wydłużenia całkowitego czasu przeżycia [(OS, ang. overall survival) liczonego od dnia randomizacji do zgonu pacjenta z dowolnej przyczyny] w grupie otrzymującej produkt Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce, w porównaniu z grupą otrzymującą samą cytarabinę w małej dawce. Po zakończeniu okresu obserwacji, którego mediana wyniosła około 20 miesięcy i w którym odnotowano 81% zgonów, stwierdzono, że u pacjentów z AML skuteczność leczenia produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce była większa niż leczenia samą cytarabiną w małej dawce (ryc. 1). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 8. Tabela 7. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i choroby u pacjentów z AML

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna i choroby	Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce(N = 78)	Sama cytarabina w małej dawce (N = 38)
Dane demograficzne
WiekMediana (min., maks.) (lata)≥ 75 lat N (%)	77 (64, 92)48 (62)	76 (58, 83)23 (61)
Płeć, N (%)Mężczyźni Kobiety	59 (76)19 (24)	23 (61)15 (39)
Rasa, N (%)BiałaCzarna lub Afroamerykanie Azjatycka	75 (96)1 (1)2 (3)	38 (100)0 (0)0 (0)
Charakterystyka choroby
Choroba w wywiadzie, N (%)AML de novoAML wtórna	38 (49)40 (51)	18 (47)20 (53)
Wcześniej stosowany lek hipometylujący (decytabina lub azacytydyna), N (%)	11 (14)	6 (16)
Stopień sprawności w skali ECOGa, N (%)od 0 do 12	36 (46)41 (53)	20 (53)18 (47)
Stopień ryzyka cytogenetycznego, N (%)Korzystny/pośredni Niekorzystny	49 (63)29 (37)	21 (55)17 (45)
Współistniejąca ciężka choroba serca, N (%)	52 (67)	20 (53)
Wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy> 1,3 mg/dl, N (%)	15 (19)	5 (13)

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: AML = ostra białaczka szpikowa; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; N = liczba pacjentów. a. U jednego pacjenta w grupie leczonej produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce nie zgłoszono wyjściowego stopnia sprawności w skali ECOG. Tabela 8. Wyniki skuteczności leczenia AML w badaniu 1

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badana populacja	Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małejdawce	Sama cytarabina w małej dawce
OS w badanej populacji pacjentów z AML	N = 78	N = 38
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	8,3 (4,7, 12,2)	4,3 (1,9, 5,7)
Hazard względny (95% CI)a	0,463 (0,299, 0,717)
wartość pb	0,0002
OS w badanej populacji pacjentów z AML de novo	N = 38	N = 18
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	6,6 (3,7; 12,4)	4,3 (1,3, 10,7)
Hazard względny (95% CI)a	0,670 (0,362, 1,239)
wartość pb	0,0991
OS w badanej populacji pacjentów z AML wtórnej	N = 40	N = 20
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	9,1 (4,4; 16,5)	4,1 (1,5; 6,4)
Hazard względny (95% CI)a	0,287 (0,151, 0,548)
wartość pb	˂ 0,0001
Grupa korzystnego/pośredniego ryzyka cytogenetycznego	N = 49	N = 21
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	11,1 (7,1, 14,9)	4,4 (1,8, 8,7)
Hazard względny (95% CI)a	0,417 (0,233, 0,744)
wartość pb	0,0011
Grupa niekorzystnego ryzykacytogenetycznego	N = 29	N = 17
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	4,4 (3,4, 9,1)	3,1 (1,1, 6,4)
Hazard względny (95% CI)a	0,528 (0,273, 1,022)
wartość pb	0,0269

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: AML = ostra białaczka szpikowa; CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów; OS = całkowity czas przeżycia. a. hazard względny (Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce / sama cytarabina w małej dawce) na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa stratyfikowanego według grup prognostycznych. b. wartość p w jednostronnym logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją na podstawie ryzyka cytogenetycznego. Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia u pacjentów z AML

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności; LDAC = cytarabina w małej dawce; OS = całkowity czas przeżycia. Poprawę w zakresie OS zaobserwowano we wszystkich wyznaczonych wcześniej na podstawie stopnia ryzyka cytogenetycznego podgrupach pacjentów. Na podstawie odpowiedzi zgłoszonych przez badacza stwierdzono, że liczbowo większy odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) (zdefiniowanych jako bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/μl, liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl, odsetek blastów w szpiku kostnym < 5%, niezależność od transfuzji i brak objawów choroby pozaszpikowej) uzyskano u pacjentów z AML leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (17,9% [95% CI: 9,4%; 26,5%]) niż u pacjentów leczonych samą cytarabiną w małej dawce (2,6% [95% CI: 0,0%; 7,7%]). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Daurismo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu AML (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane szybko; mediana T max wynosiła 2 godziny. Po wielokrotnym podawaniu dawki 100 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego mediana T max dla glasdegibu wynosiła od około 1,3 godziny do 1,8 godziny. Wpływ pokarmu Po doustnym podaniu tabletek glasdegibu średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 77,1% w porównaniu do podania dożylnego. Podawanie glasdegibu z posiłkiem wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym powodowało uzyskanie zmniejszonej o 16% ekspozycji na lek (AUC inf ) w porównaniu z ekspozycją po podaniu na czczo (po nocy). Wpływ posiłku na farmakokinetykę glasdegibu nie jest uważany za istotny klinicznie. Glasdegib może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od niego.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu glasdegibu w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów z nowotworem średnia (współczynnik zmienności, %CV) wartości C max glasdegibu wynosiła 1252 ng/ml (44%), a wartość AUC tau — 17 210 ng•h/ml (54%). Dystrybucja W warunkach in vitro glasdegib wiąże się w 91% z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu u pacjentów z nowotworami hematologicznymi średnia (%CV) pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) wynosiła 188 (20) l. Metabolizm Główne szlaki metaboliczne glasdegibu obejmowały N-demetylację, glukuronidację, utlenianie i dehydrogenację. Metabolity glasdegibu – N-demetyl i N-glukuronid – stanowiły odpowiednio 7,9% i 7,2% radioaktywności krążącej w osoczu. Inne metabolity indywidualnie stanowiły < 5% radioaktywności krążącej w osoczu. Badania in vitro dotyczące interakcji Badania in vitro dotyczące hamowania i indukcji izoenzymów CYP W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie. Badania in vitro dotyczące hamowania aktywności UGT W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib nie jest inhibitorem UDP-glukuronylotransferazy (UGT) 1A4, UGT1A6, UGT2B7 i UGT2B15 w stężeniach istotnych klinicznie. Glasdegib może potencjalnie hamować aktywność UGT1A1 i prawdopodobnie również aktywność UGT1A9, jednak nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji między lekami. Badania in vitro dotyczące hamowania transporterów anionów i kationów organicznych W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib nie jest inhibitorem polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3 ani transportera kationów organicznych OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Średni (  SD) okres półtrwania glasdegibu w osoczu wynosił 17,4  3,7 godziny po podaniu pacjentom pojedyńczej dawki 100 mg glasdegibu.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna wartość klirensu po doustnym podaniu wielu dawek wynosiła 6,45 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym osobom 100 mg glasdegibu znakowanego radioaktywnie średnio 48,9% i 41,7% tej dawki odzyskiwano odpowiednio w moczu i kale. Ogólna średnia pozostałość masy dawki znakowanej radioaktywnie w moczu i kale wynosiła 90,6%. Glasdegib w postaci niezmienionej był głównym składnikiem ludzkiego osocza i stanowił 69,4% całkowitej ilości materiału pochodzącego z leków. Glasdegib w postaci niezmienionej wydalany z moczem i kałem stanowił odpowiednio 17,2% i 19,5% dawki. Liniowość lub nieliniowość W stanie stacjonarnym ogólnoustrojowa ekspozycja na glasdegib (C max i AUC tau ) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 600 mg podawanych raz na dobę. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Dane z dedykowanego badania farmakokinetycznego wykazały, że całkowite ekspozycje na glasdegib zawarty w osoczu (wartości AUC inf i C max ) były podobne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa- Pugha) średnie geometryczne wartości AUC inf i C max były, odpowiednio, o 24% i 42% mniejsze niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na glasdegib w postaci niezwiązanej (wartość AUC inf niezwiązanego glasdegibu) jest zwiększona, odpowiednio, o 18% i 16% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Maksymalna wartość ekspozycji na glasdegib w postaci niezwiązanej (wartość C max niezwiązanego glasdegibu) była wyższa o 1% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i mniejsza o 11% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zmiany te nie są uważane za istotne klinicznie. Zaburzenia czynności nerek Dane pochodzące z dedykowanego badania farmakokinetycznego z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wskazują, że całkowita ekspozycja na glasdegib (AUC inf ) wzrosła, odpowiednio, o 105% i 102% u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) i ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalna ekspozycja na glasdegib (C max ) wzrosła, odpowiednio, o 37% i 20% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zmiany te nie są uważane za istotne klinicznie. Pacjenci w podeszłym wieku Spośród pacjentów przypisanych do grupy otrzymującej produkt Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (n = 88; badanie 1) 97,7% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, w tym 60,2% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Do badania 1 nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku poniżej 65 lat, aby można było określić różnice w występowaniu działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Wiek, rasa, płeć i masa ciała Dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 65 lat są ograniczone.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej u dorosłych pacjentów (n = 269) sugerują, że wiek, płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę glasdegibu.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ustalenia dotyczące głównych narządów docelowych po wielokrotnym doustnym podawaniu glasdegibu szczurom i psom przez, odpowiednio, 26 i 39 tygodni obejmowały nerki (zwyrodnienie/martwica) u szczurów i psów, wątrobę (martwica/zapalenie) wyłącznie u psów oraz jądra (zwyrodnienie), rosnące siekacze (martwica/złamanie), rosnące kości (częściowe lub całkowite zamknięcie przynasady kości) i nerwy obwodowe (zwyrodnienie aksonalne) wyłącznie u szczurów. Ponadto u obu gatunków zaobserwowano łysienie, spadek masy ciała i drżenie/skurcze mięśni — znane skutki działania inhibitorów SMO. Wymienione ogólnoustrojowe działania toksyczne były ogólnie zależne od dawki i obserwowano je przy ekspozycjach w zakresach równych od około < 0,03 do 8 razy ekspozycji istotnej klinicznie, w oparciu o porównanie obserwowanych nieklinicznych i klinicznych wartości AUC niezwiązanej postaci leku po podawaniu zalecanej dawki klinicznej 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano, że działania toksyczne dotyczące nerek (zwyrodnienie/martwica), nerwów obwodowych (zwyrodnienie aksonalne), kanalików nasiennych (zwyrodnienie jąder) oraz obserwacje kliniczne dotyczące drżenia/skurczu mięśni są całkowicie odwracalne w ciągu 16 tygodni od zakończenia podawania leku, natomiast działania toksyczne dotyczące wątroby (martwica/zapalenie) są odwracalne tylko częściowo. Łysienie, działanie na kości i zęby oraz hipospermatogeneza nie są odwracalne. Ponadto u telemetrycznie monitorowanych psów stwierdzono wydłużenie odstępu QTc przy wartościach ekspozycji na niezwiązaną postać leku około 4 razy przewyższających ekspozycję kliniczną na zalecaną dawkę 100 mg podawaną raz na dobę, w oparciu o wartość C max . W warunkach in vitro glasdegib nie wykazywał działania mutagennego w teście odwracania mutacji u bakterii (teście Amesa) i nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosomowych w ludzkich limfocytach.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Glasdegib nie wykazywał działania klastogennego ani aneugenicznego w teście mikrojądrowym u szczurów. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania glasdegibu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zaobserwowano w samczym układzie rozrodczym niekorzystne zmiany w jądrach po zastosowaniu glasdegibu w dawkach ≥ 50 mg/kg mc./dobę, a mianowicie łagodną lub ciężką hipospermatogenezę (charakteryzującą się częściowym lub całkowitym zanikiem tworzenia się spermatogoniów, spermatocytów i spermatyd) oraz zwyrodnienie jąder. Hipospermatogeneza była nieodwracalnym działaniem niepożądanym, natomiast zwyrodnienie jąder było odwracalne. Dawkę, przy której obserwowano niekorzystny wpływ na jądra u szczurów, ustalono jako 50 mg/kg mc./dobę, przy czym odpowiadające jej ekspozycje ogólnoustrojowe były około 8 razy większe niż obserwowane u ludzi po podawaniu dawki 100 mg raz na dobę (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Margines bezpieczeństwa dla poziomu bez obserwowanego działania (NOAEL, ang. no observed effect level) (10 mg/kg mc./dobę) wynosi 0,6, dając wartość mniejszą od istotnej klinicznie. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach i królikach glasdegib wykazywał dużą toksyczność, powodując całkowitą resorpcję płodów i/lub poronienia oraz działania teratogenne przy mniejszych dawkach. Do działań teratogennych zaliczono: wady rozwojowe czaszki; zniekształcenia kończyn, łap/palców, tułowia i ogona; powiększenie mózgu, nieprawidłowe ustawienie lub zniekształcenie gałek ocznych; zniekształcenie głowy; zmniejszenie języka; brak podniebienia, zębów i narządów trzewnych; przepuklina przeponowa; obrzęk; wspólny pień tętniczy; wady serca; brak płuca; brak tchawicy; nieprawidłowości dotyczące żeber i kręgów oraz zniekształcenie lub brak struktur w kościach kończyn (zwłaszcza kościach długich).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Poważne wady rozwojowe obserwowano przy ekspozycjach ogólnoustrojowych u matek mniejszych niż ekspozycja obserwowana u ludzi podczas podawania zalecanej dawki 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobi sodowy glikolan Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Wapnia wodorofosforan (bezwodny) (E341ii) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) (wyłącznie tabletki 100 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC (polichlorku winylu) zamknięty folią aluminiową i zawierający 10 tabletek powlekanych albo butelka z polietylenu dużej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 30 lub 60 tabletek powlekanych. Daurismo 25 mg tabletki powlekane Jedno pudełko zawiera 60 tabletek powlekanych w 6 blistrach.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Jedno pudełko zawiera 60 tabletek powlekanych w butelce z HDPE. Daurismo 100 mg tabletki powlekane Jedno pudełko zawiera 30 tabletek powlekanych w 3 blistrach. Jedno pudełko zawiera 30 tabletek powlekanych w butelce z HDPE. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Daurismo 25 mg tabletki powlekane Daurismo 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Daurismo 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera maleinian glasdegibu w ilości odpowiadającej 25 mg glasdegibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,3 mg laktozy jednowodnej. Daurismo 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera maleinian glasdegibu w ilości odpowiadającej 100 mg glasdegibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Daurismo 25 mg tabletki powlekane Okrągła, żółta tabletka powlekana o średnicy 7 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „GLS 25” po drugiej stronie.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Daurismo 100 mg tabletki powlekane Okrągła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o średnicy 11 mm z wytłoczonym napisem „Pfizer” po jednej stronie i „GLS 100” po drugiej stronie.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukaemia) występującą de novo lub wtórną, których nie można poddać standardowej chemioterapii indukującej.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Daurismo powinien być przepisywany wyłącznie przez lub pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka to 100 mg glasdegibu raz na dobę w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (patrz punkt 5.1). Stosowanie glasdegibu należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi korzyść kliniczną. Opóźnienie lub pominięcie dawki glasdegibu W przypadku zwymiotowania dawki nie należy podawać dawki zastępczej; pacjenci powinni odczekać i przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Jeśli pacjent pominie dawkę lub nie przyjmie jej o zwykłej porze, powinien ją przyjąć, gdy tylko sobie o tym przypomni, chyba że upłynęło więcej niż 10 godzin od zaplanowanego czasu jej przyjęcia — wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki W zależności od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u danego pacjenta może zaistnieć konieczność modyfikacji dawki. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę glasdegibu należy zmniejszyć do 50 mg przyjmowanych doustnie raz na dobę. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i postępowania w przypadku określonych działań niepożądanych podano w tabelach 1, 2, 3 i 4. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej w oparciu o wiek, rasę, płeć i masę ciała pacjenta (patrz punkt 5.2). Ocena i monitorowanie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych i odstępu QT Przed rozpoczęciem stosowania produktu Daurismo i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia u pacjentów należy wykonywać badania: pełnej morfologii krwi, stężenia elektrolitów oraz oceniające czynność nerek i wątroby. Oznaczanie elektrolitów oraz badania oceniające czynność nerek należy wykonywać raz w miesiącu przez cały okres leczenia. Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK, ang.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

creatine kinase) w surowicy należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, a następnie należy je powtarzać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (np. jeśli zgłaszane są przedmiotowe i podmiotowe objawy mięśniowe). Elektrokardiografię (EKG) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, mniej więcej tydzień po jego rozpoczęciu, a następnie raz w miesiącu przez kolejne dwa miesiące — w celu monitorowania, czy u pacjenta nie występuje wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTc). Jeśli pojawią się nieprawidłowości, badanie EKG należy powtórzyć. U niektórych pacjentów może zaistnieć konieczność częstszego lub ciągłego monitorowania zapisu EKG (patrz punkt 4.4). W razie nieprawidłowości należy niezwłocznie podjąć interwencję medyczną. Tabela 1. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — wydłużenie odstępu QT [wydłużenie skorygowanego odstępu QT na co najmniej 2 oddzielnych elektrokardiogramach (zapisach EKG)]

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane: wydłużenie odstępu QTw badaniu EKG	Modyfikacji dawki i zalecenia dotyczące postępowania
Skorygowany odstęp QT od 480 ms do 500 ms	Oznaczyć poziom elektrolitów i wdrożyć suplementację zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.Przeanalizować i zmodyfikować dawkę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5).Wykonywać badanie EKG co najmniej raz w tygodniu przez 2 tygodnie po powrocie odstępu QT do wartości mniejszej niż lub równej 480 ms.
Skorygowany odstęp QT dłuższy niż 500 ms	Oznaczyć poziom elektrolitów i wdrożyć suplementację zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.Przeanalizować i zmodyfikować dawkę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5).Przerwać leczenie produktem Daurismo.Wznowić stosowanie produktu Daurismo w dawce zmniejszonej do 50 mg raz na dobę, gdy skorygowany odstęp QT powróci do wartości początkowej z dopuszczalnym odchyleniem 30 ms albo do wartości mniejszej lub równej 480 ms.Wykonywać badanie EKG co najmniej raz w tygodniu przez 2 tygodnie po zaniku wydłużenia odstępu QT.Rozważyć ponowne zwiększenie dawki produktu Daurismo do 100 mg na dobę, jeśli stwierdzono inną etiologię wydłużenia odstępu QT.
Wydłużenie skorygowanego odstępuQT i zagrażająca życiu arytmia	Przerwać na stałe leczenie produktem Daurismo.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) i wystąpienia zdarzeń niepożądanych dotyczących mięśni

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane:stopień zwiększenia aktywności CK	Modyfikacja dawki i zalecenia dotyczące postępowania
Stopień 1[zwiększenie aktywności CK > GGN – 2,5 × GGN]	Kontynuować podawanie tej samej dawki produktu Daurismo i kontrolować aktywność CK raz na tydzień aż do powrotu do wartości początkowej, a następnie raz na miesiąc. Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego.Regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Stopień 2 bez zaburzeń czynności nerek(Cr w surowicy ≤ GGN) [zwiększenie aktywności CK > 2,5 × GGN – 5 × GGN]	Przerwać podawanie produktu Daurismo i monitorować aktywność CK raz na tydzień do powrotu do wartości początkowej.Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego. Po powrocie do stanu wyjściowego wznowić podawanie tej samej dawki produktu Daurismo, a następnie oznaczać CK raz na miesiąc.
	Regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.
	Jeśli objawy nawrócą, przerwać podawanie produktu Daurismo do powrotu do stanu wyjściowego. Wznowić stosowanie produktu Daurismo w dawce 50 mg raz na dobę i przestrzegać tych samych zaleceń dotyczących monitorowania. Jeśli objawy się utrzymują, rozważyć zakończeniepodawania produktu Daurismo.
Stopień 3 lub 4 bez zaburzeń czynności nerek (Cr w surowicy ≤ GGN) [Stopień 3 (zwiększenie aktywnościCK > 5 × GGN – 10 × GGN)][Stopień 4 (zwiększenie aktywności CK > 10 × GGN)]	Przerwać podawanie produktu Daurismo i monitorować aktywność CK raz na tydzień do powrotu do wartości początkowej. Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego.Regularnie kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy) i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta.Jeśli czynność nerek nie jest zaburzona a aktywność CK powróci do stanu wyjściowego, rozważyć wznowienie leczenia produktem Daurismo w dawce 50 mg raz na dobę. Aktywność CK należy oznaczać raz na tydzień przez 2 miesiące od wznowienia leczenia produktem Daurismo, a następnieraz na miesiąc.
Stopień 2, 3 lub 4 z zaburzeniami czynności nerek(Cr w surowicy > GGN wg CTCAE 4.0)	Jeśli czynność nerek jest zaburzona, przerwać podawanie produktu Daurismo i zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta oraz dokonać oceny innych, drugorzędnych przyczyn zaburzeń czynności nerek.Monitorować aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy raz na tydzień do powrotu do stanu wyjściowego.
	Monitorować objawy mięśniowe pod kątem zmian do powrotu do stanu wyjściowego.
	Jeśli aktywność CK i stężenie kreatyniny w surowicy powrócą do wartości wyjściowych, rozważyć wznowienie podawania produktu Daurismo w dawce 50 mg raz na dobę i oznaczać aktywność CK raz na tydzień przez 2miesiące, a następnie raz na miesiąc; w przeciwnym razie leczenie należy przerwać na stałe.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Skróty: CK = kinaza kreatynowa; Cr = kreatynina; GGN = górna granica normy; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events. Tabela 3. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — toksyczność hematologiczna

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane: toksycznośćhematologiczna	Modyfikacja dawki i zalecenia dotyczące postępowania
Liczba płytek krwi mniejsza niż 10 × 109/l przez ponad 42 dni przybraku objawów choroby	Leczenie produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce należy przerwać na stałe.
Liczba neutrofili mniejsza niż 0,5 × 109/l przez ponad 42 dni przybraku objawów choroby	Leczenie produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce należy przerwać na stałe.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 4. Modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych — toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane: toksyczność niehematologiczna	Modyfikacja dawki i zalecenia dotyczące postępowaniaJeśli reakcję niepożądaną przypisuje się stosowaniu cytarabiny w małej dawce, a nie produktowi Daurismo, małą dawkę cytarabiny można zmodyfikować,kontynuując leczenie produktem Daurismo.
Stopień 3*	Przerwać stosowanie produktu Daurismo i (lub) cytarabiny w małej dawce aż do zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia ≤ 1 lub powrotu do stanu wyjściowego.Wznowić stosowanie produktu Daurismo w tej samej dawce lub zmniejszonej do 50 mg.Wznowić leczenie cytarabiną w małej dawce, stosując tę samą dawkę lub zmniejszoną do 15 mg lub 10 mg.Jeśli objawy toksyczności znów się pojawią, należy przerwać stosowanie produktu Daurismo i (lub) cytarabiny w małej dawce.†
Stopień 4*	Wstrzymać leczenie produktem Daurismo do zmniejszenia nasilenia objawów do stopnia ≤ 1 lub powrotu do stanu wyjściowego.Po ustąpieniu objawów wznowić podawanie produktu Daurismo w dawce 50 mg lub przerwać leczenie, według uznania lekarza.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

* Stopnie nasilenia według klasyfikacji CTCAE w wersji 4.0: stopień 1 – łagodny; stopień 2 – umiarkowany; stopień 3 – ciężki; stopień 4 – zagrażający życiu. † Jeśli zostanie podjęta decyzja o całkowitym przerwaniu leczenia cytarabiną w małej dawce, należy również przerwać stosowanie produktu Daurismo, chyba że pacjent odnosi korzyści kliniczne i toleruje leczenie produktem Daurismo. Skróty: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events Modyfikacja dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Daurismo z umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4, dawkę produktu Daurismo należy zwiększyć w zależności od jego tolerancji przez pacjenta, jak przedstawiono w tabeli 5.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Po upływie 7 dni od odstawienia umiarkowanego induktora CYP3A4 należy wznowić stosowanie produktu Daurismo w dawce podawanej przed włączeniem umiarkowanego induktora CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Tabela 5. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Daurismo w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi induktorami CYP3A4

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Aktualna dawka	Skorygowana dawka
100 mg doustnie raz na dobę	200 mg doustnie raz na dobę
50 mg doustnie raz na dobę	100 mg doustnie raz na dobę

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów wymagających hemodializy (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Daurismo u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie należy stosować produktu Daurismo u dzieci i młodzieży, ponieważ nie oczekuje się znaczącej korzyści terapeutycznej w porównaniu z istniejącymi metodami leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt Daurismo przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Pacjentów należy zachęcać do przyjmowania dawki produktu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie toksyczne na zarodek i płód W oparciu o mechanizm działania oraz wyniki badań toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt stwierdzono, że produkt Daurismo może powodować śmierć zarodka lub płodu albo poważne wady wrodzone, jeśli podawany jest kobietom w ciąży. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkt 4.6). Nie należy stosować produktu Daurismo w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo należy zweryfikować, czy pacjentka w wieku rozrodczym jest w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby zawsze stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Mężczyźni Glasdegib może być obecny w nasieniu.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów płci męskiej i ich partnerki należy poinformować o potencjalnym ryzyku ekspozycji na produkt poprzez nasienie oraz doradzić, aby zawsze stosowali skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywę (najlepiej ze środkiem plemnikobójczym), nawet po wazektomii, aby uniknąć narażenia partnerki w ciąży lub partnerki w wieku rozrodczym na glasdegib podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Jeżeli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że zaszła w ciążę, podczas leczenia produktem Daurismo lub w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki, musi natychmiast poinformować o tym lekarza (patrz punkt 4.6). W oparciu o dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stwierdzono, że glasdegib może zaburzać męskie funkcje rozrodcze. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo mężczyźni powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych metod zachowania płodności (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QT W randomizowanym badaniu klinicznym (badanie 1) z udziałem pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) i zespołem mielodysplastycznym (MDS, ang. myelodysplastic syndrome) wysokiego ryzyka leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce vs. samą cytarabiną w małej dawce, wydłużenie odstępu QT stopnia 3 lub 4 w badaniu EKG zgłoszono u 3,5% pacjentów leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u 2,4% pacjentów leczonych samą cytarabiną w małej dawce. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Daurismo i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia należy oznaczać elektrolity. Jeżeli wystąpią nieprawidłowości, należy wdrożyć odpowiednią suplementację. Należy przeanalizować wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze. W przypadku produktów, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i (lub) są silnymi inhibitorami CYP3A4, należy rozważyć wdrożenie zamienników.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie EKG należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, mniej więcej tydzień po rozpoczęciu leczenia, a następnie raz w miesiącu przez kolejne dwa miesiące — w celu monitorowania, czy u pacjenta nie występuje wydłużenie odstępu QTc. U pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, nieprawidłowościami elektrolitowymi lub przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, zaleca się częstsze monitorowanie zapisu EKG. Jeśli zostaną stwierdzone nieprawidłowości, badanie EKG należy powtórzyć. U pacjentów wykazujących nieprawidłowości należy bezzwłocznie podjąć odpowiednie postępowanie medyczne i rozważyć modyfikację dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zdarzenia niepożądane dotyczące mięśni W badaniu 1 skurcze mięśni zaobserwowano u 22,69% pacjentów leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u 4,8% pacjentów leczonych samą cytarabiną w małej dawce.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Daurismo należy poinformować o ryzyku zdarzeń niepożądanych dotyczących mięśni. Należy ich poinstruować, aby bezzwłocznie zgłaszali bóle mięśni, tkliwość lub osłabienie z niewyjaśnionej przyczyny występujące podczas leczenia produktem Daurismo lub utrzymujące się po zakończeniu terapii. Badanie aktywności CK w surowicy należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo, a następnie należy je powtarzać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (np. jeśli zgłaszane są przedmiotowe i podmiotowe objawy mięśniowe). U pacjentów ze znacznie zwiększoną aktywnością CK zaleca się postępowanie zgodnie z lokalną praktyką medyczną i wytycznymi dotyczącymi leczenia. Należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki lub postępowania (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek lub czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek należy ściśle monitorować.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność nerek należy oceniać przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia produktem Daurismo. Oznaczanie elektrolitów oraz badania oceniające czynność nerek należy wykonywać raz w miesiącu przez cały okres leczenia (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę glasdegibu W warunkach in vitro cytochrom CYP3A4 jest odpowiedzialny za znaczną część deplecji glasdegibu i przyczynia się do powstawania innych drugorzędnych metabolitów oksydacyjnych, natomiast enzymy CYP2C8 i UGT1A9 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie glasdegibu. Substancje, które mogą zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu Inhibitory CYP3A4 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni zdrowym osobom zwiększał średnią pola pod krzywą (AUC inf ) około 2,4-krotnie i maksymalne stężenie leku w osoczu (C max ) o 40% pojedynczej doustnej dawki glasdegibu wynoszącej 200 mg. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

boceprewirem, kobicystatem, koniwaptanem, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, telaprewirem, troleandomycyną, worykonazolem, rytonawirem, grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym), ponieważ może to zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu. Jeśli jest to możliwe, zaleca się podawanie alternatywnego jednocześnie stosowanego produktu leczniczego, który nie hamuje aktywności cytochromu CYP3A4 lub wykazuje minimalny potencjał hamowania aktywności tego izoenzymu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze zmieniające pH soku żołądkowego Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu na czczo z wieloma dawkami inhibitora pompy protonowej (IPP) – rabeprazolu, nie spowodowało zmiany ekspozycji na glasdegib w osoczu (wartość AUC inf : 100,6%). Nie ma przeciwwskazań do jednoczesnego stosowania glasdegibu z produktami leczniczymi zmniejszającymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku (w tym inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora H 2 i działającymi miejscowo lekami zobojętniającymi sok żołądkowy).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Substancje, które mogą zmniejszać stężenie glasdegibu w osoczu Induktory CYP3A4 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 11 dni zdrowym osobom zmniejszała średnią wartość AUC inf o 70% i C max o 35% pojedynczej dawki glasdegibu wynoszącej 100 mg. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną i zielem dziurawca zwyczajnego), ponieważ może to zmniejszać stężenie glasdegibu w osoczu. Symulacje z użyciem modelu farmakokinetycznego opartego na fizjologii sugerują, że jednoczesne stosowanie efawirenzu (umiarkowanego induktora CYP3A4) z glasdegibem zmniejsza wartość AUC inf glasdegibu o 55% i C max o 25%. Należy unikać jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4 (np. bosentanu, efawirenzu, etrawiryny, modafinilu, nafcyliny), ponieważ one również mogą zmniejszać stężenie glasdegibu w osoczu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania umiarkowanych induktorów CYP3A4, należy zwiększyć dawkę produktu Daurismo (patrz punkt 4.2). Wpływ glasdegibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Glasdegib może wydłużać odstęp QT. W związku z tym należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie glasdegibu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes (patrz punkty 4.2 i 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Transportery leków W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib może hamować transport z udziałem glikoproteiny P (P- gp, w przewodzie pokarmowym) i białka oporności raka piersi (BCRP, ogólnoustrojowo i w przewodzie pokarmowym) w stężeniach istotnych klinicznie. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania w skojarzeniu z glasdegibem substratów BCRP lub P-gp (np.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

digoksyny), mających wąski indeks terapeutyczny. Badania in vitro dotyczące hamowania aktywności transporterów W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib może potencjalnie hamować aktywność transporterów MATE1 i MATE2K w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Jeśli produkt Daurismo stosowany jest u kobiet w wieku rozrodczym, należy doradzić im, aby unikały zajścia w ciążę. Przed rozpoczęciem leczenia należy zweryfikować, czy pacjentka w wieku rozrodczym jest w ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem Daurismo, należy ją poinformować o zagrożeniu dla płodu. W oparciu o mechanizm działania oraz wyniki badań wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt stwierdzono, że produkt Daurismo, podawany kobietom w ciąży, może spowodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące ten produkt leczniczy zawsze powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia tym produktem i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży podczas leczenia produktem Daurismo lub w ciągu 30 dni po przyjęciu jego ostatniej dawki, musi natychmiast poinformować o tym lekarza (patrz punkt 4.4). Mężczyźni Glasdegib może być obecny w nasieniu. Pacjenci nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentów i ich partnerki należy poinformować, że istnieje ryzyko ekspozycji na ten produkt poprzez nasienie oraz że podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki zawsze należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji, w tym prezerwatywę (najlepiej ze środkiem plemnikobójczym), nawet po wazektomii, aby uniknąć narażenia partnerki w ciąży lub partnerki w wieku rozrodczym na glasdegib.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjenci muszą niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli ich partnerka zajdzie w ciążę podczas leczenia lekiem Daurismo lub w ciągu 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.4). Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Daurismo u kobiet w ciąży. W oparciu o jego mechanizm działania i wyniki badań toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u zwierząt stwierdzono, że glasdegib, podawany kobietom w ciąży, może powodować uszkodzenie płodu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu Daurismo w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań z udziałem ludzi w celu oceny wpływu glasdegibu na wytwarzanie mleka, jego obecności w mleku ludzkim ani jego wpływu na dziecko karmione piersią. Nie wiadomo, czy glasdegib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych glasdegibu u dzieci karmionych piersią, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia produktem Daurismo i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 5.3). Płodność W oparciu o dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa ustalono, że glasdegib może zaburzać funkcje rozrodcze u mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Daurismo pacjenci płci męskiej powinni zasięgnąć porady na temat skutecznych metod zachowania płodności. W oparciu o mechanizm działania stwierdzono, że produkt Daurismo może upośledzać płodność u kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Daurismo wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci odczuwający zmęczenie lub inne objawy (np. skurcze mięśni, ból, nudności) wpływające na zdolność do prawidłowej reakcji w trakcie przyjmowania produktu Daurismo powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Daurismo oparty jest na danych z badań klinicznych, w tym z badania 1 prowadzonego z udziałem 84 pacjentów z AML (N = 75) i MDS wysokiego ryzyka (N = 9). Mediana ekspozycji na produkt Daurismo względem wszystkich danych wyniosła 75,5 dnia. Najczęściej (≥ 20%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących produkt Daurismo były: niedokrwistość (45,2%), krwotoki (45,2%), gorączka neutropeniczna (35,7%), nudności (35,7%), zmniejszenie łaknienia (33,3%), zmęczenie (30,9%), skurcze mięśni (30,9%), małopłytkowość (30,9%), gorączka (29,7%), biegunka (28,5%), zapalenie płuc (28,5%), zaburzenia smaku (26,1%), obrzęk obwodowy (26,1%), zaparcia (25,0%), ból brzucha (25,0%), wysypka (25,0%), duszność (25,0%), wymioty (21,4%) i zwiększenie masy ciała (20,2%).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących produkt Daurismo były: skurcze mięśni (4,7%), zmęczenie (3,5%), gorączka neutropeniczna (3,5%), niedokrwistość (2,3%), małopłytkowość (2,3%) i wydłużenie odstępu QT w EKG (2,3%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do całkowitego zaprzestania leczenia produktem Daurismo były: zapalenie płuc (5,9%), gorączka neutropeniczna (3,5%) i nudności (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 6 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu Daurismo. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorią częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10) i często (od ≥ 1/100 do < 1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wszystkich stopni przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 6. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (N=84)

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Preferowane określenie	Wszystkie stopnie
Częstość	Wszystkie stopnie (%)	Stopień ≥ 3 (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuc Sepsa Zakażenia drógmoczowych	Bardzo często Często Często	28,55,95,9	23,85,91,1
Zaburzenia krwi	Niedokrwistość	Bardzo często	45,2	41,6
i układu chłonnego	Gorączkaneutropeniczna	Bardzo często	35,7	35,7
	Małopłytkowość Neutropenia	Bardzo często Bardzo często	30,915,4	30,911,9
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia	Bardzo często	33,3	3,5
Zaburzenia układu nerwowego	Zaburzenia smakua	Bardzo często	26,1	0,0
Zaburzenia czynności serca	Wydłużenie odstępu QT w EKGbMigotanie przedsionków	CzęstoCzęsto	8,37,1	3,52,3
Zaburzenia naczyniowe	Krwotokic	Bardzo często	45,2	11,9
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Bardzo często	25,0	7,1
Zaburzenia żołądka	Nudności	Bardzo często	35,7	2,3
i jelit	Biegunka	Bardzo często	28,5	4,7
	Zaparcia	Bardzo często	25,0	1,1
	Ból brzuchad	Bardzo często	25,0	0,0
	Wymioty	Bardzo często	21,4	2,3
	Zapalenie jamy	Często	4,7	0,0
	ustnej
Zaburzenia skóry	Wysypkae	Bardzo często	25,0	2,3
i tkanki podskórnej	Łysienie	Bardzo często	10,7	0,0
Zaburzenia mięśniowo-	Skurcze mięśnif	Bardzo często	30,9	5,9
szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	Bardzo często	11,9	0,0
Zaburzenia ogólne	Zmęczenie	Bardzo często	30,9	14,2
i stany w miejscu	Zmniejszenie masy	Bardzo często	20,2	2,3
podania	ciała
	Gorączka	Bardzo często	29,7	2,3
	Obrzęk obwodowy	Bardzo często	26,1	0,0

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Preferowane określenie	Wszystkie stopnie
Częstość	Wszystkie stopnie (%)	Stopień ≥ 3 (%)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie liczby	Bardzo często	16,6	16,6
	płytek krwi
	Zmniejszenie liczby	Bardzo często	15,4	13,0
	krwinek białych
	Zmniejszenie liczby	Bardzo często	13,0	13,0
	neutrofili

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

a. Termin „dysgeuzja” obejmuje następujące preferowane określenia: dysgeuzja, ageuzja. b. Termin „wydłużenie odstępu QT w EKG” obejmuje następujące preferowane określenia: wydłużenie odstępu QT w EKG, częstoskurcz komorowy. c. Termin „krwotoki” obejmuje następujące preferowane określenia: wybroczyny, krwawienie z nosa, siniaczenie, krwiak, krwotok wewnątrzczaszkowy, plamica, krwotok z odbytnicy, krwotok z odbytu, siniaki, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie dziąseł, krwiomocz, krwotok, krwotok z jamy ustnej, krwotok mózgowy, krwotok spojówkowy, zasinienie oka, krwotok z oka, krwotok z żołądka, krwawe wymioty, krwioplucie, krwawienie z żylaków odbytu, krwiak w miejscu implantu, siniak w miejscu wstrzyknięcia, krwiak zaotrzewnowy, krwotok podpajęczynówkowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, krwotok z tchawicy, krwotok z cewki moczowej. d. Termin „ból brzucha” obejmuje następujące preferowane określenia: ból brzucha, ból w nadbrzuszu, ból w podbrzuszu. e.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Termin „wysypka” obejmuje następujące preferowane określenia: rumień, świąd, wysypka, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka ze świądem. f. Termin „skurcze mięśni” obejmuje następujące preferowane określenia: mimowolne skurcze mięśni, skurcze mięśni, napięcie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni. Opis wybranych działań niepożądanych Skurcze mięśni W badaniu 1 skurcze mięśni (wszystkich stopni) zgłoszono u 22,6% pacjentów w grupie leczonej produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u 4,8% pacjentów w grupie leczonej samą cytarabiną. Skurcze mięśni 3. oraz 4. stopnia zgłoszono u 4,7% pacjentów w grupie leczonej produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce i u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej samą cytarabinę w małej dawce. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistej odtrutki dla produktu Daurismo. Postępowanie po przedawkowaniu produktu Daurismo powinno polegać na leczeniu objawowym i monitorowaniu zapisu EKG. Maksymalna dawka podana w badaniach klinicznych to 640 mg/dobę. Zgłaszanymi działaniami toksycznymi leku ograniczającymi dawkę były nudności, wymioty, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze, zmęczenie, zawroty głowy, niedotlenienie, wysięk opłucnowy i obrzęk obwodowy.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XJ03 Mechanizm działania Glasdegib jest inhibitorem szlaku sygnałowego Hedgehog (Hh), który wiąże się z transbłonowym białkiem Smoothened (SMO), co prowadzi do zmniejszenia aktywności czynnika transkrypcyjnego Glioma-Associated Oncogene (GLI) i dalszego szlaku sygnałowego. Sygnalizacja szlaku Hh jest wymagana do utrzymywania populacji białaczkowych komórek macierzystych (LSC, ang. leukaemic stem cell), a zatem wiązanie glasdegibu i hamowanie aktywności SMO zmniejsza stężenie czynnika transkrypcyjnego GLI1 w komórkach AML i potencjał komórek AML do inicjowania białaczki. Sygnalizacja szlaku Hh ma również wpływ na oporność na chemioterapię i terapię celowaną. W przedklinicznym modelu AML glasdegib w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce hamował wzrost guza nowotworowego w większym stopniu niż glasdegib lub cytarabina w małej dawce stosowane w monoterapii.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania tych produktów leczniczych w skojarzeniu nie jest jednak w pełni rozumiany. Elektrofizjologia serca U pacjentów leczonych produktem Daurismo w dawce supraterapeutycznej > 270 mg obserwowano wydłużenie odstępu QT skorygowane o częstość akcji serca (QTc). Wpływ podawania glasdegibu na skorygowany odstęp QT oceniano w randomizowanym, jednodawkowym badaniu klinicznym z udziałem 36 zdrowych osób, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w poczwórnym układzie naprzemiennym z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę podawaną metodą otwartej próby. Przy terapeutycznych stężeniach w osoczu (osiąganych po podaniu pojedynczej dawki 150 mg) największa zmiana długości skorygowanego odstępu QT, skorygowana względem placebo i wartości początkowej, wyniosła 8,03 ms (90% CI: 5,85; 10,22 ms).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przy stężeniu około dwa razy większym niż terapeutyczne (supraterapeutycznym, osiągniętym po podaniu pojedynczej dawki 300 mg) zmiana długości odstępu QTc wyniosła 13,43 ms (95% CI: 11,25; 15,61 ms). W grupie otrzymującej moksyfloksacynę (400 mg), jako kontrolę pozytywną, stwierdzono średnią zmianę QTc w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącą 13,87 ms. U żadnego z pacjentów w żadnej grupie leczenia nie przekroczono kategorycznego kryterium bezwzględnego skorygowanego odstępu QT ≥ 480 ms ani wydłużenia skorygowanego odstępu QT ≥ 30 ms względem wartości wyjściowej. Żadna z nieprawidłowości w zapisie EKG nie została uznana przez badacza za istotną klinicznie ani zgłoszona jako zdarzenie niepożądane (patrz punkt 4.4). Ponadto po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych (od 5 mg do 640 mg raz na dobę) zbierano serie trzykrotnych zapisów EKG w celu oceny wpływu glasdegibu stosowanego w monoterapii na skorygowany odstęp QT u 70 pacjentów z zaawansowanym nowotworem.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie analizy reakcji na ekspozycję szacowana średnia zmiana długości odstępu QTc w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 5,30 ms (95% CI: 4,40; 6,24 ms) przy średniej obserwowanej wartości C max w stanie stacjonarnym po podawaniu zalecanej dawki 100 mg glasdegibu raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Stosowanie produktu Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce badano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym fazy II z randomizacją (badanie 1) z udziałem łącznie 132 pacjentów, w tym 116 z wcześniej nieleczoną de novo lub wtórną AML, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii zgodnie z definicją, według której musiało być spełnione co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) wiek > 75 lat, b) ciężka choroba serca, c) wyjściowy stopień sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) określony jako 2 lub d) wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy > 1,3 mg/dl.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 2:1, do grupy otrzymującej produkt Daurismo (doustnie w dawce 100 mg raz na dobę) w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (20 mg sc. dwa razy na dobę od 1 do 10 dnia 28-dniowego cyklu) (n = 78) albo samą cytarabinę w małej dawce (n = 38) w 28-dniowych cyklach do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Podczas randomizacji pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na prognostyczny czynnik ryzyka (korzystny/pośredni lub niekorzystny) na podstawie wyników badań cytogenetycznych. Wyjściową charakterystykę demograficzną i wyjściowe cechy choroby przedstawiono w tabeli 7. Obie leczone grupy pacjentów były ogólnie zrównoważone pod względem wyjściowej charakterystyki demograficznej i wyjściowych cech choroby. W obu grupach u 40% pacjentów z AML występowało niekorzystne ryzyko cytogenetyczne, a u 60% korzystne/pośrednie ryzyko cytogenetyczne.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność leczenia oceniano na podstawie wydłużenia całkowitego czasu przeżycia [(OS, ang. overall survival) liczonego od dnia randomizacji do zgonu pacjenta z dowolnej przyczyny] w grupie otrzymującej produkt Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce, w porównaniu z grupą otrzymującą samą cytarabinę w małej dawce. Po zakończeniu okresu obserwacji, którego mediana wyniosła około 20 miesięcy i w którym odnotowano 81% zgonów, stwierdzono, że u pacjentów z AML skuteczność leczenia produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce była większa niż leczenia samą cytarabiną w małej dawce (ryc. 1). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 8. Tabela 7. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i choroby u pacjentów z AML

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka demograficzna i choroby	Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce(N = 78)	Sama cytarabina w małej dawce (N = 38)
Dane demograficzne
WiekMediana (min., maks.) (lata)≥ 75 lat N (%)	77 (64, 92)48 (62)	76 (58, 83)23 (61)
Płeć, N (%)Mężczyźni Kobiety	59 (76)19 (24)	23 (61)15 (39)
Rasa, N (%)BiałaCzarna lub Afroamerykanie Azjatycka	75 (96)1 (1)2 (3)	38 (100)0 (0)0 (0)
Charakterystyka choroby
Choroba w wywiadzie, N (%)AML de novoAML wtórna	38 (49)40 (51)	18 (47)20 (53)
Wcześniej stosowany lek hipometylujący (decytabina lub azacytydyna), N (%)	11 (14)	6 (16)
Stopień sprawności w skali ECOGa, N (%)od 0 do 12	36 (46)41 (53)	20 (53)18 (47)
Stopień ryzyka cytogenetycznego, N (%)Korzystny/pośredni Niekorzystny	49 (63)29 (37)	21 (55)17 (45)
Współistniejąca ciężka choroba serca, N (%)	52 (67)	20 (53)
Wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy> 1,3 mg/dl, N (%)	15 (19)	5 (13)

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: AML = ostra białaczka szpikowa; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; N = liczba pacjentów. a. U jednego pacjenta w grupie leczonej produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce nie zgłoszono wyjściowego stopnia sprawności w skali ECOG. Tabela 8. Wyniki skuteczności leczenia AML w badaniu 1

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badana populacja	Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małejdawce	Sama cytarabina w małej dawce
OS w badanej populacji pacjentów z AML	N = 78	N = 38
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	8,3 (4,7, 12,2)	4,3 (1,9, 5,7)
Hazard względny (95% CI)a	0,463 (0,299, 0,717)
wartość pb	0,0002
OS w badanej populacji pacjentów z AML de novo	N = 38	N = 18
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	6,6 (3,7; 12,4)	4,3 (1,3, 10,7)
Hazard względny (95% CI)a	0,670 (0,362, 1,239)
wartość pb	0,0991
OS w badanej populacji pacjentów z AML wtórnej	N = 40	N = 20
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	9,1 (4,4; 16,5)	4,1 (1,5; 6,4)
Hazard względny (95% CI)a	0,287 (0,151, 0,548)
wartość pb	˂ 0,0001
Grupa korzystnego/pośredniego ryzyka cytogenetycznego	N = 49	N = 21
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	11,1 (7,1, 14,9)	4,4 (1,8, 8,7)
Hazard względny (95% CI)a	0,417 (0,233, 0,744)
wartość pb	0,0011
Grupa niekorzystnego ryzykacytogenetycznego	N = 29	N = 17
Mediana czasu przeżycia, miesiące (95% CI)	4,4 (3,4, 9,1)	3,1 (1,1, 6,4)
Hazard względny (95% CI)a	0,528 (0,273, 1,022)
wartość pb	0,0269

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: AML = ostra białaczka szpikowa; CI = przedział ufności; N = liczba pacjentów; OS = całkowity czas przeżycia. a. hazard względny (Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce / sama cytarabina w małej dawce) na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa stratyfikowanego według grup prognostycznych. b. wartość p w jednostronnym logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją na podstawie ryzyka cytogenetycznego. Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia u pacjentów z AML

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności; LDAC = cytarabina w małej dawce; OS = całkowity czas przeżycia. Poprawę w zakresie OS zaobserwowano we wszystkich wyznaczonych wcześniej na podstawie stopnia ryzyka cytogenetycznego podgrupach pacjentów. Na podstawie odpowiedzi zgłoszonych przez badacza stwierdzono, że liczbowo większy odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) (zdefiniowanych jako bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/μl, liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl, odsetek blastów w szpiku kostnym < 5%, niezależność od transfuzji i brak objawów choroby pozaszpikowej) uzyskano u pacjentów z AML leczonych produktem Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (17,9% [95% CI: 9,4%; 26,5%]) niż u pacjentów leczonych samą cytarabiną w małej dawce (2,6% [95% CI: 0,0%; 7,7%]). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Daurismo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu AML (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane szybko; mediana T max wynosiła 2 godziny. Po wielokrotnym podawaniu dawki 100 mg raz na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego mediana T max dla glasdegibu wynosiła od około 1,3 godziny do 1,8 godziny. Wpływ pokarmu Po doustnym podaniu tabletek glasdegibu średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 77,1% w porównaniu do podania dożylnego. Podawanie glasdegibu z posiłkiem wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym powodowało uzyskanie zmniejszonej o 16% ekspozycji na lek (AUC inf ) w porównaniu z ekspozycją po podaniu na czczo (po nocy). Wpływ posiłku na farmakokinetykę glasdegibu nie jest uważany za istotny klinicznie. Glasdegib może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od niego.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu glasdegibu w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów z nowotworem średnia (współczynnik zmienności, %CV) wartości C max glasdegibu wynosiła 1252 ng/ml (44%), a wartość AUC tau — 17 210 ng•h/ml (54%). Dystrybucja W warunkach in vitro glasdegib wiąże się w 91% z białkami osocza ludzkiego. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg glasdegibu u pacjentów z nowotworami hematologicznymi średnia (%CV) pozornej objętości dystrybucji (Vz/F) wynosiła 188 (20) l. Metabolizm Główne szlaki metaboliczne glasdegibu obejmowały N-demetylację, glukuronidację, utlenianie i dehydrogenację. Metabolity glasdegibu – N-demetyl i N-glukuronid – stanowiły odpowiednio 7,9% i 7,2% radioaktywności krążącej w osoczu. Inne metabolity indywidualnie stanowiły < 5% radioaktywności krążącej w osoczu. Badania in vitro dotyczące interakcji Badania in vitro dotyczące hamowania i indukcji izoenzymów CYP W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie. Badania in vitro dotyczące hamowania aktywności UGT W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib nie jest inhibitorem UDP-glukuronylotransferazy (UGT) 1A4, UGT1A6, UGT2B7 i UGT2B15 w stężeniach istotnych klinicznie. Glasdegib może potencjalnie hamować aktywność UGT1A1 i prawdopodobnie również aktywność UGT1A9, jednak nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji między lekami. Badania in vitro dotyczące hamowania transporterów anionów i kationów organicznych W badaniach in vitro wykazano, że glasdegib nie jest inhibitorem polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1 i OATP1B3, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3 ani transportera kationów organicznych OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach. Eliminacja Średni (  SD) okres półtrwania glasdegibu w osoczu wynosił 17,4  3,7 godziny po podaniu pacjentom pojedyńczej dawki 100 mg glasdegibu.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna wartość klirensu po doustnym podaniu wielu dawek wynosiła 6,45 l/h. Po doustnym podaniu zdrowym osobom 100 mg glasdegibu znakowanego radioaktywnie średnio 48,9% i 41,7% tej dawki odzyskiwano odpowiednio w moczu i kale. Ogólna średnia pozostałość masy dawki znakowanej radioaktywnie w moczu i kale wynosiła 90,6%. Glasdegib w postaci niezmienionej był głównym składnikiem ludzkiego osocza i stanowił 69,4% całkowitej ilości materiału pochodzącego z leków. Glasdegib w postaci niezmienionej wydalany z moczem i kałem stanowił odpowiednio 17,2% i 19,5% dawki. Liniowość lub nieliniowość W stanie stacjonarnym ogólnoustrojowa ekspozycja na glasdegib (C max i AUC tau ) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 600 mg podawanych raz na dobę. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Dane z dedykowanego badania farmakokinetycznego wykazały, że całkowite ekspozycje na glasdegib zawarty w osoczu (wartości AUC inf i C max ) były podobne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa- Pugha), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa- Pugha) średnie geometryczne wartości AUC inf i C max były, odpowiednio, o 24% i 42% mniejsze niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na glasdegib w postaci niezwiązanej (wartość AUC inf niezwiązanego glasdegibu) jest zwiększona, odpowiednio, o 18% i 16% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Maksymalna wartość ekspozycji na glasdegib w postaci niezwiązanej (wartość C max niezwiązanego glasdegibu) była wyższa o 1% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i mniejsza o 11% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zmiany te nie są uważane za istotne klinicznie. Zaburzenia czynności nerek Dane pochodzące z dedykowanego badania farmakokinetycznego z udziałem pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek wskazują, że całkowita ekspozycja na glasdegib (AUC inf ) wzrosła, odpowiednio, o 105% i 102% u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) i ciężkimi (eGFR < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalna ekspozycja na glasdegib (C max ) wzrosła, odpowiednio, o 37% i 20% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu do wartości u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zmiany te nie są uważane za istotne klinicznie. Pacjenci w podeszłym wieku Spośród pacjentów przypisanych do grupy otrzymującej produkt Daurismo w skojarzeniu z cytarabiną w małej dawce (n = 88; badanie 1) 97,7% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, w tym 60,2% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. Do badania 1 nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku poniżej 65 lat, aby można było określić różnice w występowaniu działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Wiek, rasa, płeć i masa ciała Dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 65 lat są ograniczone.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej u dorosłych pacjentów (n = 269) sugerują, że wiek, płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę glasdegibu.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ustalenia dotyczące głównych narządów docelowych po wielokrotnym doustnym podawaniu glasdegibu szczurom i psom przez, odpowiednio, 26 i 39 tygodni obejmowały nerki (zwyrodnienie/martwica) u szczurów i psów, wątrobę (martwica/zapalenie) wyłącznie u psów oraz jądra (zwyrodnienie), rosnące siekacze (martwica/złamanie), rosnące kości (częściowe lub całkowite zamknięcie przynasady kości) i nerwy obwodowe (zwyrodnienie aksonalne) wyłącznie u szczurów. Ponadto u obu gatunków zaobserwowano łysienie, spadek masy ciała i drżenie/skurcze mięśni — znane skutki działania inhibitorów SMO. Wymienione ogólnoustrojowe działania toksyczne były ogólnie zależne od dawki i obserwowano je przy ekspozycjach w zakresach równych od około < 0,03 do 8 razy ekspozycji istotnej klinicznie, w oparciu o porównanie obserwowanych nieklinicznych i klinicznych wartości AUC niezwiązanej postaci leku po podawaniu zalecanej dawki klinicznej 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano, że działania toksyczne dotyczące nerek (zwyrodnienie/martwica), nerwów obwodowych (zwyrodnienie aksonalne), kanalików nasiennych (zwyrodnienie jąder) oraz obserwacje kliniczne dotyczące drżenia/skurczu mięśni są całkowicie odwracalne w ciągu 16 tygodni od zakończenia podawania leku, natomiast działania toksyczne dotyczące wątroby (martwica/zapalenie) są odwracalne tylko częściowo. Łysienie, działanie na kości i zęby oraz hipospermatogeneza nie są odwracalne. Ponadto u telemetrycznie monitorowanych psów stwierdzono wydłużenie odstępu QTc przy wartościach ekspozycji na niezwiązaną postać leku około 4 razy przewyższających ekspozycję kliniczną na zalecaną dawkę 100 mg podawaną raz na dobę, w oparciu o wartość C max . W warunkach in vitro glasdegib nie wykazywał działania mutagennego w teście odwracania mutacji u bakterii (teście Amesa) i nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosomowych w ludzkich limfocytach.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Glasdegib nie wykazywał działania klastogennego ani aneugenicznego w teście mikrojądrowym u szczurów. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania glasdegibu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów zaobserwowano w samczym układzie rozrodczym niekorzystne zmiany w jądrach po zastosowaniu glasdegibu w dawkach ≥ 50 mg/kg mc./dobę, a mianowicie łagodną lub ciężką hipospermatogenezę (charakteryzującą się częściowym lub całkowitym zanikiem tworzenia się spermatogoniów, spermatocytów i spermatyd) oraz zwyrodnienie jąder. Hipospermatogeneza była nieodwracalnym działaniem niepożądanym, natomiast zwyrodnienie jąder było odwracalne. Dawkę, przy której obserwowano niekorzystny wpływ na jądra u szczurów, ustalono jako 50 mg/kg mc./dobę, przy czym odpowiadające jej ekspozycje ogólnoustrojowe były około 8 razy większe niż obserwowane u ludzi po podawaniu dawki 100 mg raz na dobę (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku u odpowiednich gatunków).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Margines bezpieczeństwa dla poziomu bez obserwowanego działania (NOAEL, ang. no observed effect level) (10 mg/kg mc./dobę) wynosi 0,6, dając wartość mniejszą od istotnej klinicznie. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach i królikach glasdegib wykazywał dużą toksyczność, powodując całkowitą resorpcję płodów i/lub poronienia oraz działania teratogenne przy mniejszych dawkach. Do działań teratogennych zaliczono: wady rozwojowe czaszki; zniekształcenia kończyn, łap/palców, tułowia i ogona; powiększenie mózgu, nieprawidłowe ustawienie lub zniekształcenie gałek ocznych; zniekształcenie głowy; zmniejszenie języka; brak podniebienia, zębów i narządów trzewnych; przepuklina przeponowa; obrzęk; wspólny pień tętniczy; wady serca; brak płuca; brak tchawicy; nieprawidłowości dotyczące żeber i kręgów oraz zniekształcenie lub brak struktur w kościach kończyn (zwłaszcza kościach długich).

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Poważne wady rozwojowe obserwowano przy ekspozycjach ogólnoustrojowych u matek mniejszych niż ekspozycja obserwowana u ludzi podczas podawania zalecanej dawki 100 mg raz na dobę.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobi sodowy glikolan Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Wapnia wodorofosforan (bezwodny) (E341ii) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) (wyłącznie tabletki 100 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC (polichlorku winylu) zamknięty folią aluminiową i zawierający 10 tabletek powlekanych albo butelka z polietylenu dużej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zawierająca 30 lub 60 tabletek powlekanych. Daurismo 25 mg tabletki powlekane Jedno pudełko zawiera 60 tabletek powlekanych w 6 blistrach.

CHPL leku Daurismo, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Jedno pudełko zawiera 60 tabletek powlekanych w butelce z HDPE. Daurismo 100 mg tabletki powlekane Jedno pudełko zawiera 30 tabletek powlekanych w 3 blistrach. Jedno pudełko zawiera 30 tabletek powlekanych w butelce z HDPE. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.