Siltuksymab – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SYLVANT 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji SYLVANT 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SYLVANT 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka do jednorazowego użytku zawiera 100 mg siltuksymabu, proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Po odtworzeniu roztwór zawiera 20 mg siltuksymabu w 1 ml. SYLVANT 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka do jednorazowego użytku zawiera 400 mg siltuksymabu, proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Po odtworzeniu roztwór zawiera 20 mg siltuksymabu w 1 ml. Siltuksymab to chimeryczna (ludzko-mysia) immunoglobulina G1κ (IgG1κ) przeciwciało monoklonalne, wytwarzane za pomocą technologii rekombinacji DNA w linii komórkowej z jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Produkt jest liofilizowanym białym proszkiem.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt SYLVANT jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wieloogniskową chorobą Castleman’a (ang. multicentric Castleman's disease, MCD) niezakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) ani ludzkim wirusem opryszczki-8 (HHV-8).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez fachowy personel medyczny w warunkach odpowiedniego nadzoru medycznego. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 11 mg/kg siltuksymabu podawana we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę co 3 tygodnie aż do niepowodzenia leczenia. Kryteria leczenia Należy wykonywać badania hematologiczne przed podaniem każdej dawki produktu SYLVANT przez pierwsze 12 miesięcy a następnie co trzeci cykl. Przed podaniem infuzji, należy rozważyć opóźnienie podania dawki, jeśli nie są spełnione kryteria wymienione w Tabeli 1. Nie zaleca się zmniejszania dawki. Tabela 1: Kryteria terapii

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Parametr laboratoryjny	Wymagania przed pierwszym podaniem produktu SYLVANT	Kryteria wznowienia leczenia
Całkowita liczbaneutrofilów	≥ 1,0 x 109/l	≥ 1,0 x 109/l
Liczba płytek	≥ 75 x 109/l	≥ 50 x 109/l
Hemoglobinaa	 170 g/l (10,6 mmol/l)	 170 g/l (10,6 mmol/l)

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

a Produkt SYLVANT może zwiększać stężenie hemoglobiny u pacjentów z MCD Leczenie produktem SYLVANT powinno być wstrzymane, jeśli pacjent ma ciężkie zakażenie lub jakiekolwiek toksyczne działanie niehematologiczne i może być wznowione w tej samej dawce po wyleczeniu. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z infuzją, anafilaksja, ciężka reakcja alergiczna lub zespół uwalniania cytokin związany z infuzją, należy przerwać dalsze podawanie produktu SYLVANT. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego, jeśli wystąpi opóźnienie większe niż 2 dawki z powodu toksyczności związanej z leczeniem w ciągu pierwszych 48 tygodni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono w badaniach klinicznych większych różnic w farmakokinetyce (PK) lub w profilu bezpieczeństwa. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie przeprowadzano oficjalnych badań oceniających farmakokinetykę siltuksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności siltuksymabu u dzieci w wieku do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Siltuksymab musi być podawany we wlewie dożylnym. Instrukcja dotycząca odtworzenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu leczniczego. Jednocześnie występujące ciężkie zakażenia Zakażenia, w tym miejscowe, należy wyleczyć przed zastosowaniem produktu SYLVANT. W trakcie badań klinicznych stwierdzano ciężkie zakażenia, w tym zapalenie płuc i posocznicę (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym stwierdzano hipoglobulinemię u 4 do 11,3% pacjentów. U 4 do 11% pacjentów w badaniu MCD (Badanie 1) stwierdzano zmniejszenie poniżej normy stężeń IgG, IgA lub IgM. Ze wszystkich badań klinicznych produktu SYLVANT wykluczano pacjentów z istotnymi klinicznie zakażeniami, w tym z dodatnim wynikiem testu na antygen powierzchniowy WZW B.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim zgłoszono dwa przypadki reaktywacji WZW B podczas podawania produktu SYLVANT jednocześnie z dużą dawką deksametazonu oraz bortezomibem, melfalanem i prednizonem. Produkt SYLVANT może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego stanu zapalnego w tym hamowanie gorączki i białek ostrej fazy, takich jak białko C-reaktywne (CRP). Dlatego w celu wykrycia ciężkich zakażeń należy dokładnie obserwować pacjentów otrzymujących leczenie. Szczepienia Nie należy podawać żywych, atentuowanych szczepionek jednocześnie lub w okresie 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania produktu SYLVANT, gdyż bezpieczeństwo kliniczne nie zostało ustalone. Parametry lipidowe U pacjentów leczonych produktem SYLVANT stwierdzano zwiększenie stężeń (parametrów lipidowych) trójglicerydów i cholesterolu (patrz punkt 4.8). Z pacjentami należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość Podczas dożylnej infuzji produktu SYLVANT, łagodne i umiarkowane reakcje związane z infuzją można złagodzić zmniejszając szybkość wlewu lub go zatrzymując. Po ustąpieniu reakcji można rozważyć wznowienie infuzji z mniejszą prędkością oraz podawanie leków przeciwhistaminowych, paracetamolu i kortykosteroidów. U pacjentów, którzy nie tolerują infuzji mimo podjętych w/w działań, produkt SYLVANT należy odstawić. Podczas lub po infuzji, leczenie należy zakończyć u pacjentów, którzy mają ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas infuzji (np. anafilaksja). Postępowanie z ciężkimi reakcjami związanymi z infuzją powinno być zależne od objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji. Odpowiedni personel i produkty lecznicze muszą być dostępne w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.8). Nowotwory złośliwe Produkty lecznicze wpływające na układ immunologiczy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie ograniczonych doświadczeń z siltuksymabem aktualne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Perforacja przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych siltuksymabu stwierdzano perforację przewodu pokarmowego, jednak nie w badaniach MCD. Należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego. Natychmiast badać pacjentów wykazujących objawy, które mogą być związane lub wskazywać na perforację przewodu pokarmowego. Zaburzenia czynności wątroby Po leczeniu produktem SYLVANT w badaniach klinicznych zgłaszano przemijające lub okresowe łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych lub innych badań czynnościowych wątroby, takich jak stężenia bilirubiny. Należy obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz i stężeniem bilirubiny podczas leczenia produktem SYLVANT.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach przedklinicznych interleukina-6 (IL-6) zmniejszała aktywność cytochromu P450 (CYP450). Wiązanie biologicznie czynnej IL-6 przez siltuksymab może skutkować zwiększeniem metabolizmu substratów CYP450, ponieważ aktywność enzymu CYP450 ulega normalizacji. Dlatego podawanie siltuksymabu z substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym może zmieniać działanie terapeutyczne i toksyczne tych produktów leczniczych z powodu ingerencji w szlaki metaboliczne w CYP450. Po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania siltuksymabu u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze będące substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, zalecana jest obserwacja działania (np. warfaryny) lub badanie stężenia produktu leczniczego (np. cyklosporyny lub teofiliny). Dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego należy w razie potrzeby dostosować.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Wpływ siltuksymabu na aktywność CYP450 może się utrzymywać przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Należy również zachować ostrożność, gdy siltuksymab jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4, wtedy kiedy zmniejszenie skuteczności jest niepożądane (np. doustne środki antykoncepcyjne). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji w tej populacji.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas i do 3 miesięcy od zakończenia terapii (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania siltuksymabu u kobiet w okresie ciąży. Badania siltuksymabu na zwierzętach nie wykazały działań niepożądanych mających wpływ na ciążę ani na rozwój zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania siltuksymabu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Siltuksymab można podawać kobiecie w ciąży, tylko jeśli korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem. Jak w przypadku innych przeciwciał należących do immunoglobulin klasy G, siltuksymab przenika przez łożysko, co stwierdzano w badaniach u małp. W związku z tym, niemowlęta matek leczonych siltuksymabem mogą być narażone na większe ryzyko zakażeń i zaleca się ostrożność przy podawaniu żywych szczepionek tym dzieciom (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo czy siltuksymab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie siltuksymabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano u pacjentów wpływu siltuksymabu na płodność. Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na wpływ siltuksymabu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Siltuksymab nie ma lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych dotyczących choroby Castleman’a (CD) występującymi u > 20% pacjentów otrzymujących siltuksymab były: zakażenia (w tym infekcje górnych dróg oddechowych), świąd, wysypka, ból stawów i biegunka. Najcięższym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem siltuksymabu była reakcja anafilaktyczna. Dane zebrane od wszystkich pacjentów leczonych siltuksymabem w monoterapii (n = 370) tworzą ogólną podstawę oceny bezpieczeństwa. Tabela 2 pokazuje częstości stwierdzonych działań niepożądanych u 87 pacjentów z MCD (Badanie 1, Badanie 2 i Badanie 3) leczonych zalecaną dawką 11 mg/kg co 3 tygodnie (szczegóły przedstawiono w punkcie 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z MCD leczonych siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tygodnie.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W każdej grupie częstości, działania niepożądane uporządkowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych u pacjentów z MCD leczonych siltuksymabem a

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowych,zakażenie dróg moczowych, zapalenie nosa i gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
bardzo często	Neutropenia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
często	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
bardzo często	Hipertrójglicerydemia, hiperurykemia
często	Hipercholesterolemia
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
bardzo często	Ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia naczyniowe
bardzo często	Nadciśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	Nudności, ból brzucha, wymioty, zaparcia, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy, owrzodzenie jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	Wysypka, świąd, wyprysk
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bardzo często	Ból stawów, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
bardzo często:	Zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
bardzo często	Obrzęk zlokalizowany
Badania
bardzo często	Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

a Wszyscy pacjenci z CD leczeni siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tygodnie [w tym przestawieni pacjenci (N = 87) ] . Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość W badaniach klinicznych siltuksymabu reakcja związana z infuzją lub nadwrażliwość występowała u 5,1% (ciężka reakcja u 0,8%) pacjentów leczonych siltuksymabem w monoterapii. W długoterminowym leczeniu pacjentów z MCD siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tygodnie, reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość występowały z częstością 6,3% (1,3% w przypadku ciężkich reakcji). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono przypadku przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być monitorowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: immunosupresanty, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC11. Mechanizm działania Siltuksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, które tworzy stabilne kompleksy z wysokim powinowactwem do rozpuszczalnej biologicznie czynnej formy ludzkiej IL-6. Siltuksymab zapobiega wiązaniu się ludzkiej IL-6 z zarówno rozpuszczonymi jak i błonowymi receptorami IL-6 (IL-6R), co hamuje tworzenie się heksamerycznego kompleksu sygnałowego gp130 na powierzchni komórki. Interleukina-6 jest pleiotropową prozapalną cytokiną produkowaną przez wiele rodzajów komórek w tym komórki T i B, limfocyty, monocyty i fibroblasty oraz komórki nowotworów. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych takich jak indukcja wydzielania immunoglobulin, inicjowanie syntezy białek ostrej fazy w wątrobie i stymulowanie proliferacji i różnicowania prekursorów komórek hematopoezy.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadprodukcja IL-6 w przewlekłych chorobach i nowotworach złośliwych wiąże się niedokrwistością i kacheksją i przypuszczalnie odgrywa kluczową rolę w pobudzaniu proliferacji komórek osocza i ujawnianiu się objawów układowych u pacjentów z CD. Działanie farmakodynamiczne W warunkach in vitro , siltuksymab hamował zależnie od dawki wzrost zależnej od IL-6 mysiej plazmocytowej linii komórkowej w odpowiedzi na ludzką IL-6. W kulturach komórek ludzkiego nowotworu wątrobowokomórkowego, stymulowanie przez IL-6 wytwarzania surowiczego amyloidu A, białka ostrej fazy było hamowane przez siltuksymab zależnie od dawki. Podobnie, w kulturach komórek ludzkiego chłoniaka B Burkitt’a, wytwarzanie immunoglobuliny M w odpowiedzi na IL-6 było hamowane przez siltuksymab zależnie od dawki. Biomarkery Zostało udowodnione, że IL-6 stymuluje ekspresję białka ostrej fazy C-reaktywnego (CRP).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania siltuksymabu polega na neutralizacji biologicznej aktywności IL-6, co można mierzyć pośrednio za pomocą supresji CRP. Leczenie siltuksymabem pacjentów z MCD skutkuje szybkim i trwałym zmniejszeniem stężeń CRP w surowicy. Nie należy wykorzystywać pomiarów stężeń IL-6 w surowicy lub osoczu podczas leczenia, jako markera farmakodynamicznego, gdyż kompleksy siltuksymab-zneutralizowane przeciwciało-IL-6 zakłócają aktualne immunologiczne metody oceny ilościowej IL-6. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie 1 Wieloośrodkowe, randomizowane (2:1), podwójnie zaślepione, z kontrolą placebo badanie fazy 2 przeprowadzono w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa siltuksymabu (11 mg/kg co 3 tygodnie) w porównaniu z placebo w skojarzeniu z najlepszą opieką wspomagającą u pacjentów z MCD.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano aż do osiągnięcia niepowodzenia terapii (definiowanego jako progresja choroby na podstawie nasilenia się objawów, radiologicznej progresji lub pogorszenia się wydolności) lub nieakceptowalnych działań toksycznych. W sumie zrandomizowano i włączono do badania 79 pacjentów z objawowym MCD. Mediana wieku wyniosła 47 lat (zakres 20-74) w grupie siltuksymabu i 48 lat (zakres 27-78) w grupie placebo. Więcej mężczyzn włączono do grupy placebo (85% grupa placebo vs. 56% grupa siltuksymabu). Punktacja wydolności ECOG (0/1/2) w punkcie wyjścia wyniosła odpowiednio 42%/45%/13% w grupie siltuksymabu i 39%/62%/0% w grupie placebo. Wyjściowo 55% pacjentów w grupie siltuksymabu i 65% pacjentów w grupie placebo otrzymywało wcześniejsze leczenie układowe MCD a 30% pacjentów w grupie siltuksymabu i 31% w grupie placebo stosowało kortykosteroidy. Podtypy histologiczne były podobne w obu grupach, 33% podtyp naczyniowo-szklisty, 23% podtyp plazmatyczno-komórkowy i 44% podtyp mieszany.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwałość guza i odpowiedź objawowa, definiowane jako odpowiedź guza oceniana w niezależnym przeglądzie oraz całkowite ustąpienie lub stabilizacja prospektywnie zbieranych objawów MCD, przez co najmniej 18 tygodni przy braku cech niepowodzenia leczenia. W badaniu 1 wykazano statystycznie znamienną różnicę w niezależnie ocenianej trwałości guza i odsetku odpowiedzi objawowej w grupie siltuksymabu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 34% vs. 0%; 95% CI: 11,1; 54,8; p = 0,0012). Całkowity odsetek odpowiedzi guza oceniono na podstawie zmodyfikowanych kryteriów Cheson’a zarówno w niezależnym przeglądzie jak i ocenie badacza. Kluczowe wyniki skuteczności z Badania 1 przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Punkty końcowe skuteczności w Badaniu 1

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe skuteczności	siltuksymab+BSC*	Placebo+BSC	wartość pa
Pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa(niezależny przegląd)	18/53 (34,0%)	0/26 (0%)	0,0012
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa(ocena badacza)	24/53 (45,3%)	0/26 (0%)	< 0,0001
Najlepsza odpowiedź guza (niezależny przegląd)	20/53 (37,7%)	1/26 (3,8%)	0,0022
Najlepsza odpowiedź guza (ocena badacza)	27/53 (50,9%)	0/26 (0%)	< 0,0001
Czas do niepowodzenia leczenia	Nieosiągnięty	134 dni	0,0084; HR0,418
Zwiększenie stężenia hemoglobiny> 15 g/l (0,9 mmol/l) w Tygodniu 13./odpowiedź hemoglobiny - w populacji możliwej do oceny	19/31 (61,3%)	0/11 (0%)	0,0002
Czas trwania guza i odpowiedź objawowa(dni) - niezależny przegląd; mediana (min,max)	340 (55; 676)b	N/Ac	N/A
Trwałość pełnej objawowej odpowiedzid	13/53 (24,5%)	0/26 (0%)	0,0037
Czas trwania trwałej pełnej objawowejodpowiedzi (dni) mediana (min, max)	472 (169; 762)e	N/A	N/A

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Najlepsza opieka wspomagająca a Dostosowane do zastosowania kortykosteroidów w czasie randomizacji b W czasie wstępnej analizy dane od 19 z 20 pacjentów z odpowiedzią guza i objawową, zostały ocenzurowane z powodu na trwającą odpowiedź c N/A = “Nie dotyczy”, nie było pacjentów z odpowiedzią w grupie placebo, dlatego, czas trwania nie ma zastosowania d Pełna odpowiedź objawowa zdefiniowana jako 100% redukcja wyjściowej całkowitej punktacji objawów MCD utrzymująca się przez co najmniej 18 tygodni przed niepowodzeniem leczenia e Dane od 11 z 13 pacjentów z pełną objawową odpowiedzią, zostały ocenzurowane z powodu na trwającą odpowiedź Objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z MCD zbierano prospektywnie. Wyliczono całkowitą punktację wszystkich objawów (określaną jako MCD-related Overall Symptom Score), która jest sumą stopni nasilenia (NCI-CTCAE) objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z MCD [ogólne związane z MCD (zmęczenie, złe samopoczucie, nadmierne pocenie się, nocne poty, gorączka, utrata masy ciała, jadłowstręt, ból nowotworowy, duszność i świąd), objawy autoimmunizacji, zastój płynów, neuropatia i zaburzenia skóry].

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyliczono odsetki zmiany z punktu wyjścia punktacji objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z MCD oraz całkowitej punktacji objawów związanych z MCD w każdym cyklu. Pełną odpowiedź objawową definiowano jako 100% redukcję wyjściowej całkowitej punktacji objawów związanych z MCD utrzymującą się przez co najmniej 18 tygodni przed niepowodzeniem leczenia. Odpowiedź hemoglobiny definiowano jako zmiana z punktu wyjścia o ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) w Tygodniu 13. Stwierdzono istotną statystycznie różnicę (odpowiednio 61,3% vs. 0%; p = 0,0002) w odpowiedzi hemoglobiny w grupie siltuksymabu w porównaniu z grupą placebo. Analiza podgrup Analizy zarówno pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w różnych podgrupach włączając wiek (< 65 lat i ≥ 65 lat); rasę (biała i nie biała); region (Północna Ameryka, Europa, Bliski wschód i Afryka i Azja z Pacyfikiem); wyjściowe zastosowanie kortykosteroidów (tak lub nie); wcześniejsza terapia (tak lub nie); i histologia MCD (plazmatyczna i mieszana) spójnie wykazały korzyści z leczenia siltuksymabem z wyjątkiem podgrupy z podtypem szklisto-naczyniowym, w której żaden pacjent nie osiągnął zdefiniowanego punktu końcowego.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie z podtypem szklisto- naczyniowym spójnie wykazano wszystkie główne wyniki drugorzędowe na korzyść leczenia siltuksymabem. Wybrane wyniki skuteczności z Badania 1 w podgrupie z podtypem szklisto- naczyniowym przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Wybrane wyniki skuteczności z badania 1 w podgrupie z podtypem szklisto- naczyniowym

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe skuteczności	Siltuksymab+BSC*	Placebo+BSC	95% CIa
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa (niezależny przegląd)	0/18 (0%)	0/8 (0%)	(N/A; N/A)b
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa(ocena badacza)	3/18 (16,7%)	0/8 (0%)	(-25,7; 55,9)
Najlepsza odpowiedź guza (niezależny przegląd)	1/18 (5,6%)	1/8 (12,5%)	(-46,7; 35,3)
Najlepsza odpowiedź guza (ocenabadacza)	4/18 (22,2%)	0/8 (0%)	(-20,3; 60,6)
Czas do niepowodzenia leczenia	206 dni	70 dni	(0,17; 1,13)c
Zwiększenie stężeniahemoglobiny> 15 g/l (0,9 mmol/l) w Tygodniu 13/odpowiedź hemoglobiny - w populacji możliwej do oceny	3/7 (42,9%)	0/4 (0%)	(-22,7; 83,7)
Trwałość pełnej objawowej odpowiedzid	3/18 (16,7%)	0/8 (0%)	(-25,7; 55,9)

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Najlepsza opieka wspomagająca a 95% przedział ufności dla różnicy odsetków b N/A = “Nie dotyczy”, nie było pacjentów z odpowiedzią dlatego 95% CI nie ma zastosowania c 95% przedział ufności dla ilorazu ryzyka d Pełna odpowiedź objawowa zdefiniowana jako 100% redukcja wyjściowej całkowitej punktacji objawów MCD utrzymująca się przez co najmniej 18 tygodni przed niepowodzeniem leczenia Badanie 2 Oprócz Badania 1, dostępne są dane od pacjentów z CD z jednoramiennego badania fazy 1 (Badanie 2). W tym badaniu 37 pacjentów z CD (35 pacjentów z MCD) leczono siltuksymabem. U 16 pacjentów z MCD leczonych dawką 11 mg/kg co 3 tygodnie, całkowity odsetek odpowiedzi guza w niezależnym przeglądzie wyniósł 43,8% a pełna odpowiedź 6,3%. Wszystkie odpowiedzi guza trwały > 18 tygodni. W tym badaniu, 16 z 35 pacjentów z MCD miało podtyp szklisto-naczyniowy; 31% pacjentów miało odpowiedź radiologiczną na podstawie niezależnego przeglądu a 88% wykazało korzystną odpowiedź kliniczną zdefiniowaną w protokole.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 3 Otwarte wieloośrodkowe nierandomizowane badanie fazy 2 oceniało bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia siltuksymabem u 60 pacjentów z MCD, którzy byli wcześniej włączeni do Badania 1 (41 pacjentów) lub Badania 2 (19 pacjentów). Mediana czasu leczenia siltuksymabem wyniosła 5,52 lat (zakres: 0,8 do 10,8 lat); ponad 50% pacjentów otrzymywało terapię siltuksymabem przez ≥5 lat. Po medianie 6 lat obserwacji, żaden z 60 pacjentów nie zmarł, natomiast u 58 z 60 pacjentów wykazano utrzymanie kontroli choroby. Największa sumaryczna dawka w badaniach klinicznych Największa sumaryczna dawka siltuksymabu podawana dotychczas w jakimkolwiek badaniu klinicznym wyniosła 2190 mg (11 mg/kg) na dawkę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań siltuksymabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w CD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po pierwszym podaniu siltuksymabu (dawki w zakresie od 0,9 do 15 mg/kg), pole pod krzywą stężenia-czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) zwiększało się proporcjonalnie do dawki a klirens (CL) był niezależny od dawki. Po podaniu pojedynczej dawki w zalecanym schemacie (11 mg/kg co 3 tygodnie), klirens wyniósł 3,54 ± 0,44 ml/kg/dobę a okres półtrwania wyniósł 16,3 ± 4,2 dni. Po powtarzanych zalecanych dawkach, klirens siltuksymabu okazał się niezmienny w czasie, a kumulacja układowa była umiarkowana (wskaźnik kumulacji 1,7). Zgodnie z okresem półtrwania po pierwszej dawce, stężenia w osoczu osiągały stan stacjonarny po sześciu infuzjach (z odstępami trzytygodniowymi) ze średnimi stężeniami (± SD) oscylacji wynoszącymi odpowiednio 332 ± 139 i 84 ± 66 mcg/ml. Immunogenność Jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, istnieje możliwość powstawania przeciwciał skierowanych przeciw lekowi (immunogenność).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Immunogenność siltuksymabu badano z zastosowaniem testów EIA (antigen-bridging enzyme immunoassay) oraz testu immunologicznego (ECLIA) opartego na elektrochemiluminescencji (ECL). W badaniach klinicznych monoterapii i terapii złożonej uzyskano od 432 pacjentów próbki do badań przeciwciał przeciw siltuksymabowi, a od 189 pacjentów zbadano co najmniej jedną próbkę testem ECLIA. Częstość występowania oznaczalnych przeciwciał przeciw siltuksymabowi wyniosła ogólnie 0,9% (4/432) oraz 2,1% (4/189) u pacjentów z co najmniej jedną badaną próbką testem ECLIA. Dalsze analizy immunogenności przeprowadzano we wszystkich dodatnich próbkach od 4 pacjentów z oznaczalnymi przeciwciałami przeciw siltuksymabowi. Żaden z tych pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności u pacjentów, u których wykryto przeciwciała na siltuksymab.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów W badaniu typu „cross-study” dokonano analiz farmakokinetyki w populacji wykorzystując dane od 378 pacjentów z różnymi stanami, którzy otrzymywali siltuksymab w monoterapii w dawkach od 0,9 do 15 mg/kg. W analizach oceniano wpływ działania różnych współzmiennych na farmakokinetykę siltuksymabu. Klirens siltuksymabu zwiększał się wraz ze zwiększeniem masy ciała; jednakże nie jest wymagane dostosowanie dawki do masy ciała, ponieważ dawkowanie oparte jest na podstawie mg/kg. Następujące czynniki nie miały klinicznego wpływu na klirens siltuksymabu: płeć, wiek i grupa etniczna. Nie badano wpływu statusu przeciwciał przeciw siltuksymabowi, gdyż nie było wystarczającej liczby pacjentów z pozytywnym wynikiem przeciwciał przeciw siltuksymabowi. Pacjenci w podeszłym wieku W celu oceny wpływu demografii dokonano analizy populacyjnej farmakokinetyki siltuksymabu.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki nie wykazały znaczącej różnicy w farmakokinetyce siltuksymabu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę siltuksymabu. U pacjentów z wyjściowo wyliczonym klirensem kreatyniny wynoszącym 12 ml/min lub więcej, nie stwierdzono znaczącego wpływu na farmakokinetykę siltuksymabu. Do zestawu danych włączono czterech pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 12 do 30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę siltuksymabu. U pacjentów z wyjściową aktywnością AlaT do 3,7 razy przekraczającą górną granicę normy, wyjściowym stężeniem albumin od 15 do 58 g/l i wyjściowym stężeniem bilirubiny od 1,7 do 42,8 mg/dl nie stwierdzono znaczącego wpływu na farmakokinetykę siltuksymabu.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania siltuksymabu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzone u młodych małp makakowatych w dawkach 9,2 i 46 mg/kg/tydzień (ponad 22 razy większa ekspozycja niż u pacjentów otrzymujących dawkę 11 mg/kg co 3 tygodnie), nie wykazały żadnych objawów wskazujących na toksyczność siltuksymabu. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od komórek T i redukcję wielkości ośrodków rozmnażania w śledzionie po immunizacji KLH (Keyhole limpet hemocyanin) , co uznano za farmakologiczną odpowiedź na hamowanie działania IL-6, nieznaczącą toksykologicznie. Siltuksymab (w dawkach 9,2 i 46 mg/kg/tydzień) nie działał toksycznie na układ rozrodczy u małp z rodziny makakowatych. U myszy, którym podawano podskórnie przeciwciała monoklonalne przeciwko mysiej IL-6, nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców ani samic.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie wpływu siltuksymabu podawanego dożylnie ciężarnym samicom małp makakowatych (dni ciąży 20 – 118) w dawkach 9,2 i 46 mg/kg/tydzień na rozwój embrionalno-płodowy nie wykazało u matki ani u płodu toksyczności. Siltuksymab podczas ciąży przenikał przez łożysko a stężenia siltuksymabu w osoczu u płodów w 140. dniu ciąży były podobne do stężeń u matek. Badania histopatologiczne tkanek limfoidalnych u płodów ze 140. dnia ciąży nie wykazały nieprawidłowości morfologicznych w rozwoju układu immunologicznego. Nie przeprowadzano badań działania rakotwórczego siltuksymabu u gryzoni. Dowody z badań siltuksymabu i innych inhibitorów IL-6 wskazują, że potencjał kancerogenny siltuksymabu jest mały. Jednakże są dowody sugerujące, że hamowanie IL-6 może zmniejszać odpowiedź immunologiczną, nadzór immunologiczny i zmniejszać ochronę przed nowotworami. Dlatego nie można całkowicie wykluczyć zwiększonej wrażliwości na pewne nowotwory.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat-80 Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Po odtworzeniu i rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 8 godzin przechowywania w temperaturze pokojowej (patrz punkt 6.6). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zużyty tak szybko jak to możliwe, chyba że sposób otwarcia/odtworzenia/rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Za czas i warunki przechowywania odpowiedzialny jest użytkownik, jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SYLVANT 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 8 ml fiolka ze szkła typu I z elastomerowym zamknięciem i aluminiową plombą ze zrywaną nakrywką zawierająca 100 mg siltuksymabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. SYLVANT 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 30 ml fiolka ze szkła typu I z elastomerowym zamknięciem i aluminiową plombą ze zrywaną nakrywką zawierająca 400 mg siltuksymabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy do jednorazowego użytku.  Należy stosować technikę aseptyczną.  Wyliczyć dawkę, niezbędną całkowitą objętość odtworzonego roztworu produktu SYLVANT oraz potrzebną liczbę fiolek. Do przygotowania roztworu zaleca się stosowanie igły 21-G, 1½ calowej (38 mm).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Worek infuzyjny (250 ml) musi zawierać glukozę 5% i musi być wykonany z polichlorku winylu (PVC), lub poliolefiny (PO), lub polipropylenu (PP), lub polietylenu (PE). Opcjonalnie można użyć butelki z PE.  Pozostawić fiolkę do uzyskania temperatury pokojowej (15°C do 25°C) przez około 30 minut. Produkt SYLVANT powinien mieć temperaturę pokojową w trakcie przygotowywania. Zawartość każdej fiolki 100 ml do jednorazowego użytku powinna być rozpuszczona w 5,2 ml wody do wstrzykiwań by uzyskać roztwór o stężeniu 20 mg/ml. Zawartość każdej fiolki 400 ml do jednorazowego użytku powinna być rozpuszczona w 20 ml wody do wstrzykiwań by uzyskać roztwór o stężeniu 20 mg/ml.  Delikatnie zamieszać (NIE WSTRZĄSAĆ ANI NIE MIESZAĆ ZBYT INTENSYWNIE) zawartość fiolek by ułatwić rozpuszczenie się proszku. Nie usuwać zawartości zanim cały proszek nie zostanie całkowicie rozpuszczony. Proszek powinien rozpuścić się w ciągu mniej niż 60 minut.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Sprawdzić fiolki pod kątem obecności cząstek i przebarwień przed przygotowaniem dawki. Nie stosować jeśli stwierdzi się widoczne zmętnienie, obce cząstki i (lub) przebarwienie roztworu.  Rozcieńczyć całą objętość fiolki w 250 ml jałowego roztworu 5% glukozy, usuwając wcześniej z jałowego roztworu 5% glukozy ilość równą objętości fiolki. Tak przygotowany roztwór umieścić w worku do infuzji. Delikatnie wymieszać.  Tak przygotowany roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 2 godziny przed umieszczeniem w worku infuzyjnym. Infuzja powinna się zakończyć w ciągu 6 godzin od umieszczenia przygotowanego roztworu w worku infuzyjnym. Podać roztwór w czasie dłuższym niż 1 godzina używając zestawu powlekanego PVC, lub poliuretanem (PU) lub PE, zawierającego 0,2-mikronowy filtr z polieterosulfonu (PES). Produkt SYLVANT nie zawiera konserwantów, wiec nie należy przechowywać żadnych niewykorzystanych ilości roztworu w celu ponownego użycia.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

 Nie przeprowadzano żadnych badań zgodności fizyczno-biochemicznej by ocenić jednoczesne podawanie produktu SYLVANT z innymi produktami leczniczymi. Nie dokonywać infuzji produktu SYLVANT jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przez ten sam port żylny.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SYLVANT 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji SYLVANT 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SYLVANT 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka do jednorazowego użytku zawiera 100 mg siltuksymabu, proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Po odtworzeniu roztwór zawiera 20 mg siltuksymabu w 1 ml. SYLVANT 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka do jednorazowego użytku zawiera 400 mg siltuksymabu, proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Po odtworzeniu roztwór zawiera 20 mg siltuksymabu w 1 ml. Siltuksymab to chimeryczna (ludzko-mysia) immunoglobulina G1κ (IgG1κ) przeciwciało monoklonalne, wytwarzane za pomocą technologii rekombinacji DNA w linii komórkowej z jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Produkt jest liofilizowanym białym proszkiem.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt SYLVANT jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wieloogniskową chorobą Castleman’a (ang. multicentric Castleman's disease, MCD) niezakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) ani ludzkim wirusem opryszczki-8 (HHV-8).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez fachowy personel medyczny w warunkach odpowiedniego nadzoru medycznego. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 11 mg/kg siltuksymabu podawana we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę co 3 tygodnie aż do niepowodzenia leczenia. Kryteria leczenia Należy wykonywać badania hematologiczne przed podaniem każdej dawki produktu SYLVANT przez pierwsze 12 miesięcy a następnie co trzeci cykl. Przed podaniem infuzji, należy rozważyć opóźnienie podania dawki, jeśli nie są spełnione kryteria wymienione w Tabeli 1. Nie zaleca się zmniejszania dawki. Tabela 1: Kryteria terapii

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Parametr laboratoryjny	Wymagania przed pierwszym podaniem produktu SYLVANT	Kryteria wznowienia leczenia
Całkowita liczbaneutrofilów	≥ 1,0 x 109/l	≥ 1,0 x 109/l
Liczba płytek	≥ 75 x 109/l	≥ 50 x 109/l
Hemoglobinaa	 170 g/l (10,6 mmol/l)	 170 g/l (10,6 mmol/l)

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

a Produkt SYLVANT może zwiększać stężenie hemoglobiny u pacjentów z MCD Leczenie produktem SYLVANT powinno być wstrzymane, jeśli pacjent ma ciężkie zakażenie lub jakiekolwiek toksyczne działanie niehematologiczne i może być wznowione w tej samej dawce po wyleczeniu. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z infuzją, anafilaksja, ciężka reakcja alergiczna lub zespół uwalniania cytokin związany z infuzją, należy przerwać dalsze podawanie produktu SYLVANT. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego, jeśli wystąpi opóźnienie większe niż 2 dawki z powodu toksyczności związanej z leczeniem w ciągu pierwszych 48 tygodni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono w badaniach klinicznych większych różnic w farmakokinetyce (PK) lub w profilu bezpieczeństwa. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie przeprowadzano oficjalnych badań oceniających farmakokinetykę siltuksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności siltuksymabu u dzieci w wieku do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Siltuksymab musi być podawany we wlewie dożylnym. Instrukcja dotycząca odtworzenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu leczniczego. Jednocześnie występujące ciężkie zakażenia Zakażenia, w tym miejscowe, należy wyleczyć przed zastosowaniem produktu SYLVANT. W trakcie badań klinicznych stwierdzano ciężkie zakażenia, w tym zapalenie płuc i posocznicę (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym stwierdzano hipoglobulinemię u 4 do 11,3% pacjentów. U 4 do 11% pacjentów w badaniu MCD (Badanie 1) stwierdzano zmniejszenie poniżej normy stężeń IgG, IgA lub IgM. Ze wszystkich badań klinicznych produktu SYLVANT wykluczano pacjentów z istotnymi klinicznie zakażeniami, w tym z dodatnim wynikiem testu na antygen powierzchniowy WZW B.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim zgłoszono dwa przypadki reaktywacji WZW B podczas podawania produktu SYLVANT jednocześnie z dużą dawką deksametazonu oraz bortezomibem, melfalanem i prednizonem. Produkt SYLVANT może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrego stanu zapalnego w tym hamowanie gorączki i białek ostrej fazy, takich jak białko C-reaktywne (CRP). Dlatego w celu wykrycia ciężkich zakażeń należy dokładnie obserwować pacjentów otrzymujących leczenie. Szczepienia Nie należy podawać żywych, atentuowanych szczepionek jednocześnie lub w okresie 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania produktu SYLVANT, gdyż bezpieczeństwo kliniczne nie zostało ustalone. Parametry lipidowe U pacjentów leczonych produktem SYLVANT stwierdzano zwiększenie stężeń (parametrów lipidowych) trójglicerydów i cholesterolu (patrz punkt 4.8). Z pacjentami należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi dotyczącymi hiperlipidemii.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość Podczas dożylnej infuzji produktu SYLVANT, łagodne i umiarkowane reakcje związane z infuzją można złagodzić zmniejszając szybkość wlewu lub go zatrzymując. Po ustąpieniu reakcji można rozważyć wznowienie infuzji z mniejszą prędkością oraz podawanie leków przeciwhistaminowych, paracetamolu i kortykosteroidów. U pacjentów, którzy nie tolerują infuzji mimo podjętych w/w działań, produkt SYLVANT należy odstawić. Podczas lub po infuzji, leczenie należy zakończyć u pacjentów, którzy mają ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas infuzji (np. anafilaksja). Postępowanie z ciężkimi reakcjami związanymi z infuzją powinno być zależne od objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji. Odpowiedni personel i produkty lecznicze muszą być dostępne w razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.8). Nowotwory złośliwe Produkty lecznicze wpływające na układ immunologiczy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie ograniczonych doświadczeń z siltuksymabem aktualne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Perforacja przewodu pokarmowego W badaniach klinicznych siltuksymabu stwierdzano perforację przewodu pokarmowego, jednak nie w badaniach MCD. Należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego. Natychmiast badać pacjentów wykazujących objawy, które mogą być związane lub wskazywać na perforację przewodu pokarmowego. Zaburzenia czynności wątroby Po leczeniu produktem SYLVANT w badaniach klinicznych zgłaszano przemijające lub okresowe łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych lub innych badań czynnościowych wątroby, takich jak stężenia bilirubiny. Należy obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz i stężeniem bilirubiny podczas leczenia produktem SYLVANT.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach przedklinicznych interleukina-6 (IL-6) zmniejszała aktywność cytochromu P450 (CYP450). Wiązanie biologicznie czynnej IL-6 przez siltuksymab może skutkować zwiększeniem metabolizmu substratów CYP450, ponieważ aktywność enzymu CYP450 ulega normalizacji. Dlatego podawanie siltuksymabu z substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym może zmieniać działanie terapeutyczne i toksyczne tych produktów leczniczych z powodu ingerencji w szlaki metaboliczne w CYP450. Po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania siltuksymabu u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze będące substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, zalecana jest obserwacja działania (np. warfaryny) lub badanie stężenia produktu leczniczego (np. cyklosporyny lub teofiliny). Dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego należy w razie potrzeby dostosować.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Interakcje

Wpływ siltuksymabu na aktywność CYP450 może się utrzymywać przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Należy również zachować ostrożność, gdy siltuksymab jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi substratami CYP3A4, wtedy kiedy zmniejszenie skuteczności jest niepożądane (np. doustne środki antykoncepcyjne). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji w tej populacji.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas i do 3 miesięcy od zakończenia terapii (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania siltuksymabu u kobiet w okresie ciąży. Badania siltuksymabu na zwierzętach nie wykazały działań niepożądanych mających wpływ na ciążę ani na rozwój zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania siltuksymabu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Siltuksymab można podawać kobiecie w ciąży, tylko jeśli korzyści wyraźnie przeważają nad ryzykiem. Jak w przypadku innych przeciwciał należących do immunoglobulin klasy G, siltuksymab przenika przez łożysko, co stwierdzano w badaniach u małp. W związku z tym, niemowlęta matek leczonych siltuksymabem mogą być narażone na większe ryzyko zakażeń i zaleca się ostrożność przy podawaniu żywych szczepionek tym dzieciom (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo czy siltuksymab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie siltuksymabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano u pacjentów wpływu siltuksymabu na płodność. Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na wpływ siltuksymabu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Siltuksymab nie ma lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych dotyczących choroby Castleman’a (CD) występującymi u > 20% pacjentów otrzymujących siltuksymab były: zakażenia (w tym infekcje górnych dróg oddechowych), świąd, wysypka, ból stawów i biegunka. Najcięższym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem siltuksymabu była reakcja anafilaktyczna. Dane zebrane od wszystkich pacjentów leczonych siltuksymabem w monoterapii (n = 370) tworzą ogólną podstawę oceny bezpieczeństwa. Tabela 2 pokazuje częstości stwierdzonych działań niepożądanych u 87 pacjentów z MCD (Badanie 1, Badanie 2 i Badanie 3) leczonych zalecaną dawką 11 mg/kg co 3 tygodnie (szczegóły przedstawiono w punkcie 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 wymieniono działania niepożądane stwierdzone u pacjentów z MCD leczonych siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tygodnie.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W każdej grupie częstości, działania niepożądane uporządkowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych u pacjentów z MCD leczonych siltuksymabem a

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowych,zakażenie dróg moczowych, zapalenie nosa i gardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
bardzo często	Neutropenia, trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
często	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
bardzo często	Hipertrójglicerydemia, hiperurykemia
często	Hipercholesterolemia
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
bardzo często	Ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia naczyniowe
bardzo często	Nadciśnienie
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	Nudności, ból brzucha, wymioty, zaparcia, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy, owrzodzenie jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	Wysypka, świąd, wyprysk
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
bardzo często	Ból stawów, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
bardzo często:	Zaburzenia czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
bardzo często	Obrzęk zlokalizowany
Badania
bardzo często	Zwiększenie masy ciała

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

a Wszyscy pacjenci z CD leczeni siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tygodnie [w tym przestawieni pacjenci (N = 87) ] . Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość W badaniach klinicznych siltuksymabu reakcja związana z infuzją lub nadwrażliwość występowała u 5,1% (ciężka reakcja u 0,8%) pacjentów leczonych siltuksymabem w monoterapii. W długoterminowym leczeniu pacjentów z MCD siltuksymabem w zalecanej dawce 11 mg/kg co 3 tygodnie, reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość występowały z częstością 6,3% (1,3% w przypadku ciężkich reakcji). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono przypadku przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być monitorowany pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: immunosupresanty, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC11. Mechanizm działania Siltuksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, które tworzy stabilne kompleksy z wysokim powinowactwem do rozpuszczalnej biologicznie czynnej formy ludzkiej IL-6. Siltuksymab zapobiega wiązaniu się ludzkiej IL-6 z zarówno rozpuszczonymi jak i błonowymi receptorami IL-6 (IL-6R), co hamuje tworzenie się heksamerycznego kompleksu sygnałowego gp130 na powierzchni komórki. Interleukina-6 jest pleiotropową prozapalną cytokiną produkowaną przez wiele rodzajów komórek w tym komórki T i B, limfocyty, monocyty i fibroblasty oraz komórki nowotworów. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych takich jak indukcja wydzielania immunoglobulin, inicjowanie syntezy białek ostrej fazy w wątrobie i stymulowanie proliferacji i różnicowania prekursorów komórek hematopoezy.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadprodukcja IL-6 w przewlekłych chorobach i nowotworach złośliwych wiąże się niedokrwistością i kacheksją i przypuszczalnie odgrywa kluczową rolę w pobudzaniu proliferacji komórek osocza i ujawnianiu się objawów układowych u pacjentów z CD. Działanie farmakodynamiczne W warunkach in vitro , siltuksymab hamował zależnie od dawki wzrost zależnej od IL-6 mysiej plazmocytowej linii komórkowej w odpowiedzi na ludzką IL-6. W kulturach komórek ludzkiego nowotworu wątrobowokomórkowego, stymulowanie przez IL-6 wytwarzania surowiczego amyloidu A, białka ostrej fazy było hamowane przez siltuksymab zależnie od dawki. Podobnie, w kulturach komórek ludzkiego chłoniaka B Burkitt’a, wytwarzanie immunoglobuliny M w odpowiedzi na IL-6 było hamowane przez siltuksymab zależnie od dawki. Biomarkery Zostało udowodnione, że IL-6 stymuluje ekspresję białka ostrej fazy C-reaktywnego (CRP).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania siltuksymabu polega na neutralizacji biologicznej aktywności IL-6, co można mierzyć pośrednio za pomocą supresji CRP. Leczenie siltuksymabem pacjentów z MCD skutkuje szybkim i trwałym zmniejszeniem stężeń CRP w surowicy. Nie należy wykorzystywać pomiarów stężeń IL-6 w surowicy lub osoczu podczas leczenia, jako markera farmakodynamicznego, gdyż kompleksy siltuksymab-zneutralizowane przeciwciało-IL-6 zakłócają aktualne immunologiczne metody oceny ilościowej IL-6. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie 1 Wieloośrodkowe, randomizowane (2:1), podwójnie zaślepione, z kontrolą placebo badanie fazy 2 przeprowadzono w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa siltuksymabu (11 mg/kg co 3 tygodnie) w porównaniu z placebo w skojarzeniu z najlepszą opieką wspomagającą u pacjentów z MCD.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano aż do osiągnięcia niepowodzenia terapii (definiowanego jako progresja choroby na podstawie nasilenia się objawów, radiologicznej progresji lub pogorszenia się wydolności) lub nieakceptowalnych działań toksycznych. W sumie zrandomizowano i włączono do badania 79 pacjentów z objawowym MCD. Mediana wieku wyniosła 47 lat (zakres 20-74) w grupie siltuksymabu i 48 lat (zakres 27-78) w grupie placebo. Więcej mężczyzn włączono do grupy placebo (85% grupa placebo vs. 56% grupa siltuksymabu). Punktacja wydolności ECOG (0/1/2) w punkcie wyjścia wyniosła odpowiednio 42%/45%/13% w grupie siltuksymabu i 39%/62%/0% w grupie placebo. Wyjściowo 55% pacjentów w grupie siltuksymabu i 65% pacjentów w grupie placebo otrzymywało wcześniejsze leczenie układowe MCD a 30% pacjentów w grupie siltuksymabu i 31% w grupie placebo stosowało kortykosteroidy. Podtypy histologiczne były podobne w obu grupach, 33% podtyp naczyniowo-szklisty, 23% podtyp plazmatyczno-komórkowy i 44% podtyp mieszany.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwałość guza i odpowiedź objawowa, definiowane jako odpowiedź guza oceniana w niezależnym przeglądzie oraz całkowite ustąpienie lub stabilizacja prospektywnie zbieranych objawów MCD, przez co najmniej 18 tygodni przy braku cech niepowodzenia leczenia. W badaniu 1 wykazano statystycznie znamienną różnicę w niezależnie ocenianej trwałości guza i odsetku odpowiedzi objawowej w grupie siltuksymabu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 34% vs. 0%; 95% CI: 11,1; 54,8; p = 0,0012). Całkowity odsetek odpowiedzi guza oceniono na podstawie zmodyfikowanych kryteriów Cheson’a zarówno w niezależnym przeglądzie jak i ocenie badacza. Kluczowe wyniki skuteczności z Badania 1 przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Punkty końcowe skuteczności w Badaniu 1

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe skuteczności	siltuksymab+BSC*	Placebo+BSC	wartość pa
Pierwszorzędowe punkty końcowe skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa(niezależny przegląd)	18/53 (34,0%)	0/26 (0%)	0,0012
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa(ocena badacza)	24/53 (45,3%)	0/26 (0%)	< 0,0001
Najlepsza odpowiedź guza (niezależny przegląd)	20/53 (37,7%)	1/26 (3,8%)	0,0022
Najlepsza odpowiedź guza (ocena badacza)	27/53 (50,9%)	0/26 (0%)	< 0,0001
Czas do niepowodzenia leczenia	Nieosiągnięty	134 dni	0,0084; HR0,418
Zwiększenie stężenia hemoglobiny> 15 g/l (0,9 mmol/l) w Tygodniu 13./odpowiedź hemoglobiny - w populacji możliwej do oceny	19/31 (61,3%)	0/11 (0%)	0,0002
Czas trwania guza i odpowiedź objawowa(dni) - niezależny przegląd; mediana (min,max)	340 (55; 676)b	N/Ac	N/A
Trwałość pełnej objawowej odpowiedzid	13/53 (24,5%)	0/26 (0%)	0,0037
Czas trwania trwałej pełnej objawowejodpowiedzi (dni) mediana (min, max)	472 (169; 762)e	N/A	N/A

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Najlepsza opieka wspomagająca a Dostosowane do zastosowania kortykosteroidów w czasie randomizacji b W czasie wstępnej analizy dane od 19 z 20 pacjentów z odpowiedzią guza i objawową, zostały ocenzurowane z powodu na trwającą odpowiedź c N/A = “Nie dotyczy”, nie było pacjentów z odpowiedzią w grupie placebo, dlatego, czas trwania nie ma zastosowania d Pełna odpowiedź objawowa zdefiniowana jako 100% redukcja wyjściowej całkowitej punktacji objawów MCD utrzymująca się przez co najmniej 18 tygodni przed niepowodzeniem leczenia e Dane od 11 z 13 pacjentów z pełną objawową odpowiedzią, zostały ocenzurowane z powodu na trwającą odpowiedź Objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z MCD zbierano prospektywnie. Wyliczono całkowitą punktację wszystkich objawów (określaną jako MCD-related Overall Symptom Score), która jest sumą stopni nasilenia (NCI-CTCAE) objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z MCD [ogólne związane z MCD (zmęczenie, złe samopoczucie, nadmierne pocenie się, nocne poty, gorączka, utrata masy ciała, jadłowstręt, ból nowotworowy, duszność i świąd), objawy autoimmunizacji, zastój płynów, neuropatia i zaburzenia skóry].

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyliczono odsetki zmiany z punktu wyjścia punktacji objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z MCD oraz całkowitej punktacji objawów związanych z MCD w każdym cyklu. Pełną odpowiedź objawową definiowano jako 100% redukcję wyjściowej całkowitej punktacji objawów związanych z MCD utrzymującą się przez co najmniej 18 tygodni przed niepowodzeniem leczenia. Odpowiedź hemoglobiny definiowano jako zmiana z punktu wyjścia o ≥ 15 g/l (0,9 mmol/l) w Tygodniu 13. Stwierdzono istotną statystycznie różnicę (odpowiednio 61,3% vs. 0%; p = 0,0002) w odpowiedzi hemoglobiny w grupie siltuksymabu w porównaniu z grupą placebo. Analiza podgrup Analizy zarówno pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych w różnych podgrupach włączając wiek (< 65 lat i ≥ 65 lat); rasę (biała i nie biała); region (Północna Ameryka, Europa, Bliski wschód i Afryka i Azja z Pacyfikiem); wyjściowe zastosowanie kortykosteroidów (tak lub nie); wcześniejsza terapia (tak lub nie); i histologia MCD (plazmatyczna i mieszana) spójnie wykazały korzyści z leczenia siltuksymabem z wyjątkiem podgrupy z podtypem szklisto-naczyniowym, w której żaden pacjent nie osiągnął zdefiniowanego punktu końcowego.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie z podtypem szklisto- naczyniowym spójnie wykazano wszystkie główne wyniki drugorzędowe na korzyść leczenia siltuksymabem. Wybrane wyniki skuteczności z Badania 1 w podgrupie z podtypem szklisto- naczyniowym przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Wybrane wyniki skuteczności z badania 1 w podgrupie z podtypem szklisto- naczyniowym

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe skuteczności	Siltuksymab+BSC*	Placebo+BSC	95% CIa
Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa (niezależny przegląd)	0/18 (0%)	0/8 (0%)	(N/A; N/A)b
Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności
Trwałość guza i odpowiedź objawowa(ocena badacza)	3/18 (16,7%)	0/8 (0%)	(-25,7; 55,9)
Najlepsza odpowiedź guza (niezależny przegląd)	1/18 (5,6%)	1/8 (12,5%)	(-46,7; 35,3)
Najlepsza odpowiedź guza (ocenabadacza)	4/18 (22,2%)	0/8 (0%)	(-20,3; 60,6)
Czas do niepowodzenia leczenia	206 dni	70 dni	(0,17; 1,13)c
Zwiększenie stężeniahemoglobiny> 15 g/l (0,9 mmol/l) w Tygodniu 13/odpowiedź hemoglobiny - w populacji możliwej do oceny	3/7 (42,9%)	0/4 (0%)	(-22,7; 83,7)
Trwałość pełnej objawowej odpowiedzid	3/18 (16,7%)	0/8 (0%)	(-25,7; 55,9)

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Najlepsza opieka wspomagająca a 95% przedział ufności dla różnicy odsetków b N/A = “Nie dotyczy”, nie było pacjentów z odpowiedzią dlatego 95% CI nie ma zastosowania c 95% przedział ufności dla ilorazu ryzyka d Pełna odpowiedź objawowa zdefiniowana jako 100% redukcja wyjściowej całkowitej punktacji objawów MCD utrzymująca się przez co najmniej 18 tygodni przed niepowodzeniem leczenia Badanie 2 Oprócz Badania 1, dostępne są dane od pacjentów z CD z jednoramiennego badania fazy 1 (Badanie 2). W tym badaniu 37 pacjentów z CD (35 pacjentów z MCD) leczono siltuksymabem. U 16 pacjentów z MCD leczonych dawką 11 mg/kg co 3 tygodnie, całkowity odsetek odpowiedzi guza w niezależnym przeglądzie wyniósł 43,8% a pełna odpowiedź 6,3%. Wszystkie odpowiedzi guza trwały > 18 tygodni. W tym badaniu, 16 z 35 pacjentów z MCD miało podtyp szklisto-naczyniowy; 31% pacjentów miało odpowiedź radiologiczną na podstawie niezależnego przeglądu a 88% wykazało korzystną odpowiedź kliniczną zdefiniowaną w protokole.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 3 Otwarte wieloośrodkowe nierandomizowane badanie fazy 2 oceniało bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia siltuksymabem u 60 pacjentów z MCD, którzy byli wcześniej włączeni do Badania 1 (41 pacjentów) lub Badania 2 (19 pacjentów). Mediana czasu leczenia siltuksymabem wyniosła 5,52 lat (zakres: 0,8 do 10,8 lat); ponad 50% pacjentów otrzymywało terapię siltuksymabem przez ≥5 lat. Po medianie 6 lat obserwacji, żaden z 60 pacjentów nie zmarł, natomiast u 58 z 60 pacjentów wykazano utrzymanie kontroli choroby. Największa sumaryczna dawka w badaniach klinicznych Największa sumaryczna dawka siltuksymabu podawana dotychczas w jakimkolwiek badaniu klinicznym wyniosła 2190 mg (11 mg/kg) na dawkę. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań siltuksymabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w CD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po pierwszym podaniu siltuksymabu (dawki w zakresie od 0,9 do 15 mg/kg), pole pod krzywą stężenia-czasu (AUC) i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) zwiększało się proporcjonalnie do dawki a klirens (CL) był niezależny od dawki. Po podaniu pojedynczej dawki w zalecanym schemacie (11 mg/kg co 3 tygodnie), klirens wyniósł 3,54 ± 0,44 ml/kg/dobę a okres półtrwania wyniósł 16,3 ± 4,2 dni. Po powtarzanych zalecanych dawkach, klirens siltuksymabu okazał się niezmienny w czasie, a kumulacja układowa była umiarkowana (wskaźnik kumulacji 1,7). Zgodnie z okresem półtrwania po pierwszej dawce, stężenia w osoczu osiągały stan stacjonarny po sześciu infuzjach (z odstępami trzytygodniowymi) ze średnimi stężeniami (± SD) oscylacji wynoszącymi odpowiednio 332 ± 139 i 84 ± 66 mcg/ml. Immunogenność Jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, istnieje możliwość powstawania przeciwciał skierowanych przeciw lekowi (immunogenność).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Immunogenność siltuksymabu badano z zastosowaniem testów EIA (antigen-bridging enzyme immunoassay) oraz testu immunologicznego (ECLIA) opartego na elektrochemiluminescencji (ECL). W badaniach klinicznych monoterapii i terapii złożonej uzyskano od 432 pacjentów próbki do badań przeciwciał przeciw siltuksymabowi, a od 189 pacjentów zbadano co najmniej jedną próbkę testem ECLIA. Częstość występowania oznaczalnych przeciwciał przeciw siltuksymabowi wyniosła ogólnie 0,9% (4/432) oraz 2,1% (4/189) u pacjentów z co najmniej jedną badaną próbką testem ECLIA. Dalsze analizy immunogenności przeprowadzano we wszystkich dodatnich próbkach od 4 pacjentów z oznaczalnymi przeciwciałami przeciw siltuksymabowi. Żaden z tych pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności u pacjentów, u których wykryto przeciwciała na siltuksymab.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów W badaniu typu „cross-study” dokonano analiz farmakokinetyki w populacji wykorzystując dane od 378 pacjentów z różnymi stanami, którzy otrzymywali siltuksymab w monoterapii w dawkach od 0,9 do 15 mg/kg. W analizach oceniano wpływ działania różnych współzmiennych na farmakokinetykę siltuksymabu. Klirens siltuksymabu zwiększał się wraz ze zwiększeniem masy ciała; jednakże nie jest wymagane dostosowanie dawki do masy ciała, ponieważ dawkowanie oparte jest na podstawie mg/kg. Następujące czynniki nie miały klinicznego wpływu na klirens siltuksymabu: płeć, wiek i grupa etniczna. Nie badano wpływu statusu przeciwciał przeciw siltuksymabowi, gdyż nie było wystarczającej liczby pacjentów z pozytywnym wynikiem przeciwciał przeciw siltuksymabowi. Pacjenci w podeszłym wieku W celu oceny wpływu demografii dokonano analizy populacyjnej farmakokinetyki siltuksymabu.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki nie wykazały znaczącej różnicy w farmakokinetyce siltuksymabu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę siltuksymabu. U pacjentów z wyjściowo wyliczonym klirensem kreatyniny wynoszącym 12 ml/min lub więcej, nie stwierdzono znaczącego wpływu na farmakokinetykę siltuksymabu. Do zestawu danych włączono czterech pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 12 do 30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano oficjalnych badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę siltuksymabu. U pacjentów z wyjściową aktywnością AlaT do 3,7 razy przekraczającą górną granicę normy, wyjściowym stężeniem albumin od 15 do 58 g/l i wyjściowym stężeniem bilirubiny od 1,7 do 42,8 mg/dl nie stwierdzono znaczącego wpływu na farmakokinetykę siltuksymabu.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania siltuksymabu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzone u młodych małp makakowatych w dawkach 9,2 i 46 mg/kg/tydzień (ponad 22 razy większa ekspozycja niż u pacjentów otrzymujących dawkę 11 mg/kg co 3 tygodnie), nie wykazały żadnych objawów wskazujących na toksyczność siltuksymabu. Stwierdzono nieznaczne zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od komórek T i redukcję wielkości ośrodków rozmnażania w śledzionie po immunizacji KLH (Keyhole limpet hemocyanin) , co uznano za farmakologiczną odpowiedź na hamowanie działania IL-6, nieznaczącą toksykologicznie. Siltuksymab (w dawkach 9,2 i 46 mg/kg/tydzień) nie działał toksycznie na układ rozrodczy u małp z rodziny makakowatych. U myszy, którym podawano podskórnie przeciwciała monoklonalne przeciwko mysiej IL-6, nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców ani samic.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie wpływu siltuksymabu podawanego dożylnie ciężarnym samicom małp makakowatych (dni ciąży 20 – 118) w dawkach 9,2 i 46 mg/kg/tydzień na rozwój embrionalno-płodowy nie wykazało u matki ani u płodu toksyczności. Siltuksymab podczas ciąży przenikał przez łożysko a stężenia siltuksymabu w osoczu u płodów w 140. dniu ciąży były podobne do stężeń u matek. Badania histopatologiczne tkanek limfoidalnych u płodów ze 140. dnia ciąży nie wykazały nieprawidłowości morfologicznych w rozwoju układu immunologicznego. Nie przeprowadzano badań działania rakotwórczego siltuksymabu u gryzoni. Dowody z badań siltuksymabu i innych inhibitorów IL-6 wskazują, że potencjał kancerogenny siltuksymabu jest mały. Jednakże są dowody sugerujące, że hamowanie IL-6 może zmniejszać odpowiedź immunologiczną, nadzór immunologiczny i zmniejszać ochronę przed nowotworami. Dlatego nie można całkowicie wykluczyć zwiększonej wrażliwości na pewne nowotwory.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat-80 Sacharoza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Po odtworzeniu i rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 8 godzin przechowywania w temperaturze pokojowej (patrz punkt 6.6). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zużyty tak szybko jak to możliwe, chyba że sposób otwarcia/odtworzenia/rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Za czas i warunki przechowywania odpowiedzialny jest użytkownik, jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania SYLVANT 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 8 ml fiolka ze szkła typu I z elastomerowym zamknięciem i aluminiową plombą ze zrywaną nakrywką zawierająca 100 mg siltuksymabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. SYLVANT 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 30 ml fiolka ze szkła typu I z elastomerowym zamknięciem i aluminiową plombą ze zrywaną nakrywką zawierająca 400 mg siltuksymabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy do jednorazowego użytku.  Należy stosować technikę aseptyczną.  Wyliczyć dawkę, niezbędną całkowitą objętość odtworzonego roztworu produktu SYLVANT oraz potrzebną liczbę fiolek. Do przygotowania roztworu zaleca się stosowanie igły 21-G, 1½ calowej (38 mm).

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Worek infuzyjny (250 ml) musi zawierać glukozę 5% i musi być wykonany z polichlorku winylu (PVC), lub poliolefiny (PO), lub polipropylenu (PP), lub polietylenu (PE). Opcjonalnie można użyć butelki z PE.  Pozostawić fiolkę do uzyskania temperatury pokojowej (15°C do 25°C) przez około 30 minut. Produkt SYLVANT powinien mieć temperaturę pokojową w trakcie przygotowywania. Zawartość każdej fiolki 100 ml do jednorazowego użytku powinna być rozpuszczona w 5,2 ml wody do wstrzykiwań by uzyskać roztwór o stężeniu 20 mg/ml. Zawartość każdej fiolki 400 ml do jednorazowego użytku powinna być rozpuszczona w 20 ml wody do wstrzykiwań by uzyskać roztwór o stężeniu 20 mg/ml.  Delikatnie zamieszać (NIE WSTRZĄSAĆ ANI NIE MIESZAĆ ZBYT INTENSYWNIE) zawartość fiolek by ułatwić rozpuszczenie się proszku. Nie usuwać zawartości zanim cały proszek nie zostanie całkowicie rozpuszczony. Proszek powinien rozpuścić się w ciągu mniej niż 60 minut.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Sprawdzić fiolki pod kątem obecności cząstek i przebarwień przed przygotowaniem dawki. Nie stosować jeśli stwierdzi się widoczne zmętnienie, obce cząstki i (lub) przebarwienie roztworu.  Rozcieńczyć całą objętość fiolki w 250 ml jałowego roztworu 5% glukozy, usuwając wcześniej z jałowego roztworu 5% glukozy ilość równą objętości fiolki. Tak przygotowany roztwór umieścić w worku do infuzji. Delikatnie wymieszać.  Tak przygotowany roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 2 godziny przed umieszczeniem w worku infuzyjnym. Infuzja powinna się zakończyć w ciągu 6 godzin od umieszczenia przygotowanego roztworu w worku infuzyjnym. Podać roztwór w czasie dłuższym niż 1 godzina używając zestawu powlekanego PVC, lub poliuretanem (PU) lub PE, zawierającego 0,2-mikronowy filtr z polieterosulfonu (PES). Produkt SYLVANT nie zawiera konserwantów, wiec nie należy przechowywać żadnych niewykorzystanych ilości roztworu w celu ponownego użycia.

CHPL leku Sylvant, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

 Nie przeprowadzano żadnych badań zgodności fizyczno-biochemicznej by ocenić jednoczesne podawanie produktu SYLVANT z innymi produktami leczniczymi. Nie dokonywać infuzji produktu SYLVANT jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przez ten sam port żylny.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RoActemra 20 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL koncentratu zawiera 20 mg tocilizumabu* Każda fiolka zawiera 80 mg tocilizumabu* w 4 mL (20 mg/mL). Każda fiolka zawiera 200 mg tocilizumabu* w 10 mL (20 mg/mL). Każda fiolka zawiera 400 mg tocilizumabu* w 20 mL (20 mg/mL). *humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1 skierowane przeciwko receptorowi dla ludzkiej interleukiny-6 (IL-6), wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka 80 mg zawiera 0,10 mmol (2,21 mg) sodu. Każda fiolka 200 mg zawiera 0,20 mmol (4,43 mg) sodu. Każda fiolka 400 mg zawiera 0,39 mmol (8,85 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt ma postać przezroczystego do opalizującego roztworu, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX. • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) u osób dorosłych otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX lub u pacjentów, u których kontynuowanie leczenia MTX nie jest wskazane. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiego lub zagrażającego życiu zespołu uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome, CRS) indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang. chimeric antigen receptor, CAR) u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 2 lat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, COVID-19, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym, wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub zespołu uwalniania cytokin (CRS). Wszyscy chorzy leczeni produktem leczniczym RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Dawkowanie Chorzy na RZS Zalecana dawka wynosi 8 mg/kg masy ciała, podawana raz na cztery tygodnie. Dla pacjentów z masą ciała powyżej 100 kg, nie zaleca się dawki większej niż 800 mg na infuzję (patrz punkt 5.2). W badaniach klinicznych nie oceniano dawek powyżej 1,2 g (patrz punkt 5.1). Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Nieprawidłowe aktywności enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściweW przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego RoActemra do 4 mg/kg mc. lub przejściowo przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)W przypadkach, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala, można ponownie podać produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc.
> 3 do 5 x GGN(potwierdzone w kolejnych oznaczeniach, patrz punkt 4.4).	Przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGNW przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGNnależy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC) Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/ l , należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 103/μL)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/μl, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra w dawce 4 mg/kg mc., którą następnie można zwiększyć do 8 mg/kg mc. w przypadku, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z COVID-19 Zalecane dawkowanie w leczeniu COVID-19 to pojedynczy 60-minutowy wlew dożylny w dawce 8 mg/kg mc u pacjentów otrzymujących kortykosteroidy o działaniu układowym i wymagających tlenoterapii uzupełniającej lub wentylacji mechanicznej, patrz punkt 5.1. Jeśli kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe nasilą się lub nie ulegną poprawie po podaniu pierwszej dawki, może zostać podany jeden dodatkowy wlew produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. Odstęp pomiędzy dwoma wlewami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. U osób o masie ciała większej niż 100 kg nie zaleca się podawania dawek przekraczających 800 mg na wlew (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra pacjentom z COVID-19, u których występuje którekolwiek z wymienionych niżej odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych:

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Rodzaj badania laboratoryjnego	Wartość laboratoryjna	Działanie
Enzymy wątrobowe	>10x GGN	Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra
Bezwzględna liczba granulocytówobojętnochłonnych	<1 x 109 /l
Liczba płytek krwi	< 50 x 103 /l

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zespół uwalniania cytokin (CRS) (dorośli oraz dzieci i młodzież) Zalecana dawka w leczeniu CRS jest podawana w 60-minutowym wlewie dożylnym i wynosi 8 mg/kg u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg lub 12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami. Przy braku klinicznej poprawy w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów CRS po podaniu pierwszej dawki, można podać maksymalnie 3 dodatkowe dawki produktu leczniczego RoActemra. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami powinien wynosić co najmniej 8 godzin. Dawki przekraczające 800 mg na wlew nie są zalecane u pacjentów z CRS. Pacjenci z ciężkim lub zagrażającym życiu CRS mają często cytopenie lub charakteryzują się podwyższoną aktywnością AlAT lub AspAT z powodu zasadniczego procesu nowotworowego, przebytej chemioterapii limfodeplecyjnej lub CRS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Dzieci Chorzy na uMIZS Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 12 mg/kg podawana raz na dwa tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. U pacjentów z uMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściweW przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)
> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie > 1 x 109/ l, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZSw związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnychpowinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna(liczba komórek x 103/μl)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie > 100 x 103/μl, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu u pacjenta uMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dane kliniczne są niewystarczające, aby ocenić wpływ zmniejszenia dawki tocilizumabu na pacjentów z uMIZS, u których wystąpiły nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Chorzy na wMIZS Zalecana dawka u pacjentów powyżej 2 roku życia wynosi 8 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 10 mg/kg, podawana raz na 4 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Przed każdym podaniem należy obliczyć dawkę w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o stałe zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Nie ustalono profilu bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z wMIZS zaleca się przerwanie podawania tocilizumabu, jeśli wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wymienione w tabelach poniżej. Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Jakkolwiek wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).
> 3 do 5 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwe.Przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/ l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/ l należy wznowić podawanieproduktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/l)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwePrzejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103/l, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na badaniu lekarskim danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z wMIZS. Dostępne dane sugerują, że poprawa stanu klinicznego jest obserwowana w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. U starszych pacjentów Nie jest wymagane dostosowanie dawki u starszych pacjentów > 65 lat. Osoby z zaburzoną czynnością nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek. Osoby z zaburzoną czynnością wątroby Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe. Sposób podawania Po rozcieńczeniu produkt leczniczy RoActemra należy podawać chorym na RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę. Chorzy na RZS, uMIZS, wMIZS, CRS i COVID-19 o masie ciała ≥ 30 kg Produkt leczniczy RoActemra należy rozcieńczyć do objętości 100 mL za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) z zachowaniem zasad aseptyki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS o masie ciała < 30 kg Produkt leczniczy RoActemra należy rozcieńczyć do końcowej objętości 50 mL za pomocą jałowego, apirogennego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%) z zachowaniem zasad aseptyki. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji związanej z infuzją, należy zmniejszyć prędkość wlewu lub przerwać wlew i natychmiast podać odpowiednie leki lub zastosować leczenie wspomagające, patrz punkt 4.4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia, z wyjątkiem COVID-19 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji pacjenta. Chorzy na RZS, wMIZS i uMIZS Zakażenia U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy RoActemra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy. Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby. Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8). Stopień nasilenia takich reakcji może być większy i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania produktu leczniczego RoActemra, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U chorych na RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem leczniczym RoActemra. Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count ) jest niższa od 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /μL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2. Parametry gospodarki lipidowej U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Złośliwe procesy nowotworowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Sód Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu leczniczego RoActemra zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”. Pacjenci z COVID-19  Skuteczność produktu leczniczego RoActemra nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.  Produkt leczniczy RoActemra nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu układowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać produktu leczniczego RoActemra, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. Hepatotoksyczność U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nieprawidłowości hematologiczne Nie jest zalecane podawanie produktu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi < 1 x 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi < 50 x 10 3 /  l. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Pacjenci z uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t ½ ), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD z powodu RZS, uMIZS, wMIZS i CRS) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u  5% pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu COVID-19) należało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Chorzy na RZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1). Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnychdróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczkawargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłkówjelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Leukopenia, neutropenia,hipofibrynogenemia
Zaburzenia układuimmunologicznego				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym)1,2 ,3
Zaburzeniaendokrynologiczne			Niedoczynnośćtarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholesterolemia*		Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenianaczyniowe		Nadciśnienietętnicze

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersioweji śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzeniażołądkai jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowejżołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko: niewydolnośćwątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka, świąd,pokrzywka		ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy,reakcjenadwrażliwości
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubinycałkowitej*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Pacjenci z COVID-19 Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach łącznie 974 pacjentów doświadczyło ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Zbieranie danych o bezpieczeństwie z badania RECOVERY było ograniczone i nie zostało tu przedstawione. Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra oraz częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych 1 zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z COVID-19 2

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia układumoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, bezsenność
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka ijelit		Zaparcie, biegunka,nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

1 Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań 2. Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach WA42511, WA42380 i ML42528 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek zdarzeń będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1%/22,8%, n=483). Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu układowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8% i 18,1% pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5% i 22,9% pacjentów otrzymujących placebo. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanych, kontrolowanych placebo badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjenci z uMIZS i wMIZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8. Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3. Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u chorych na uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układówi narządów	Zalecana terminologia	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Często	Niezbyt często
	Zakażenie górnychdróg oddechowych	wMIZS, uMIZS
	Zapalenie nosai gardła	wMIZS, uMIZS
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	wMIZS	uMIZS
Zaburzenia żołądka i jelit
	Nudności		wMIZS
	Biegunka		wMIZS, uMIZS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania
	Reakcje związanez infuzją		wMIZS1, uMIZS2
Badania diagnostyczne
	Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych		wMIZS
	Neutropenia (Zmniejszenie liczbyneutrofili)	uMIZS	wMIZS
	Zmniejszenie liczbypłytek krwi		uMIZS	wMIZS
	Zwiększenie stężeniacholesterolu		uMIZS	wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

1. Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie. 2. Reakcje związane z infuzją u chorych na uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy. Chorzy na wMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia. Immunogenność U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

stwierdzono przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10 9 /l. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10 3 /µL bez jednoczesnego krwawienia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1% pacjentów. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w badaniu WA19977 z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym czasie podczas stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Chorzy na uMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu na terapię produktem leczniczym RoActemra ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u chorych na uMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Immunogenność Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków. W otwartej fazie przedłużenia badania, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10 3 /µl. W otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów. W otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab. Immunoglobulina G Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej (badanie WA18221) odpowiednio u 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W otwartej fazie przedłużenia badania (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego. Pacjenci z CRS Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym we wlewie dożylnym w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej. Dzieci i młodzież Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca i śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności, w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u chorych otrzymujących leczenie biologiczne, gdyż dolegliwości i objawy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone, co jest związane ze stłumieniem reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C – reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (włączając młodsze dzieci z uMIZS i wMIZS, które mają niższą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS i wMIZS, należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie, niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, pacjenci chorzy na RZS, uMIZS i wMIZS, przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Należy pouczyć pacjentów, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z tocilizumabem nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków po zastosowaniu produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Opisywano ciężkie reakcje nadwrażliwości pozostające w związku z wlewem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Stopień nasilenia takich reakcji może być większy i mogą one stanowić potencjalne zagrożenie dla życia pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości podczas wcześniejszych wlewów, nawet jeżeli otrzymali oni w ramach premedykacji przed podaniem wlewu steroidy i leki przeciwhistaminowe. Podczas podawania produktu leczniczego RoActemra, odpowiednie leczenie powinno być dostępne do natychmiastowego użycia na wypadek wystąpienia reakcji anafilaktycznej. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości/ciężkiej reakcji związanej z wlewem, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy natychmiast przerwać i na stałe odstawić. Choroba wątroby w fazie czynnej i zaburzona czynność wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z RZS, wMIZS i uMIZS i wyjściową aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra w oparciu o aktywności aminotransferaz - patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN potwierdzonych w kolejnych oznaczeniach, należy czasowo przerwać leczenie produktem leczniczym RoActemra. Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC (ang. absolute neutrophil count ) jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (np.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z RZS, uMIZS i wMIZS oraz wartością ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /μL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń. U chorych na RZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi - patrz punkt 4.2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów z uMIZS i wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego wlewu, a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej – patrz punkt 4.2. Parametry gospodarki lipidowej U pacjentów leczonych tocilizumabem obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz triglicerydów (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na terapię lekami obniżającymi stężenie lipidów. U chorych na uMIZS, wMIZS i RZS ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi leczenia hiperlipidemii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Złośliwe procesy nowotworowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego. Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a w szczególności u chorych na uMIZS i wMIZS, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u pacjentów z RZS, uMIZS lub wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. Sód Produkt leczniczy zawiera 1,17 mmola (lub 26,55 mg) sodu w maksymalnej dawce wynoszącej 1200 mg. Informację tę należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania produktu pacjentom na diecie ograniczającej spożywanie sodu. Dawki poniżej 1025 mg produktu leczniczego RoActemra zawierają mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli uznaje się je za „wolne od sodu”. Pacjenci z COVID-19  Skuteczność produktu leczniczego RoActemra nie została ustalona w leczeniu pacjentów z COVID-19, którzy nie mają podwyższonego poziomu CRP, patrz punkt 5.1.  Produkt leczniczy RoActemra nie powinien być podawany pacjentom z COVID-19, którzy nie otrzymują kortykosteroidów o działaniu układowym, ponieważ nie można wykluczyć wzrostu śmiertelności w tej podgrupie, patrz punkt 5.1.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zakażenia U pacjentów z COVID-19 nie należy podawać produktu leczniczego RoActemra, jeśli u pacjentów występuje jednocześnie jakiekolwiek inne czynne, ciężkie zakażenie. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami lub z chorobami współistniejącymi (np. zapalenie uchyłków, cukrzyca, śródmiąższowa choroba płuc), które mogą predysponować pacjentów do zakażeń. Hepatotoksyczność U pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19 może występować zwiększona aktywność AlAT lub AspAT. Niewydolność wielonarządowa z zajęciem wątroby jest rozpoznawana jako powikłanie COVID-19 o ciężkim przebiegu. Decyzja o podaniu tocilizumabu powinna być podjęta z rozważeniem potencjalnych korzyści z leczenia COVID-19 i potencjalnych zagrożeń związanych z leczeniem stanu ostrego tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19, u których aktywność AlAT lub AspAT przekracza 10 x GGN. U pacjentów z COVID-19 aktywność AlAT lub AspAT należy monitorować zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną. Nieprawidłowości hematologiczne Nie jest zalecane podawanie produktu u pacjentów z COVID-19, u których ANC wynosi < 1 x 10 9 /l lub liczba płytek krwi wynosi < 50 x 10 3 /  l. Należy monitorować liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zgodnie z aktualną standardową praktyką kliniczną, patrz punkt 4.2. Dzieci i młodzież Pacjenci z uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania tocilizumabu u pacjentów w czasie epizodu czynnego zespołu aktywacji makrofagów.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej dawki tocilizumabu wielkości 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak tocilizumab, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu, stężenia symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP4503 A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystąpienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, warfaryna, fenprokumon, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t ½ ), wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra oraz do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia spontanicznego poronienia, śmierci zarodka/płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u ≥ 5 % chorych leczonych tocilizumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD z powodu RZS, uMIZS, wMIZS i CRS) należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały poważne zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u  5% pacjentów leczonych tocilizumabem z powodu COVID-19) należało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zaparcia i zakażenie układu moczowego. Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach zgłaszanych w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności malejącej ciężkości. Chorzy na RZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu oceniono w 4 badaniach kontrolowanych placebo (badania II, III, IV i V), w badaniu, w którym grupa kontrolna otrzymywała metotreksat (badanie I) oraz w fazach przedłużonych tych badań (patrz punkt 5.1). Okres badania kontrolowanego z podwójnie ślepą próbą wynosił 6 miesięcy w czterech badaniach (badanie I, III, IV i V) oraz do 2 lat w jednym badaniu (badanie II). W kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, 774 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX lub innym lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD), a 288 chorych otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Analizą długookresowej ekspozycji na tocilizumab objęto populację wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę tocilizumabu w okresie badania z podwójnie ślepą próbą lub w otwartej fazie przedłużenia badania. Z całkowitej liczby 4009 pacjentów, 3577 było leczonych tocilizumabem przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 przez co najmniej 1 rok, 2806 przez co najmniej 2 lata, 1222 przez co najmniej 3 lata. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u chorych na RZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem lub innymi lekami z grupy DMARD w okresach badań kontrolowanych z podwójnie ślepą próbą lub po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnychdróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczkawargowa, półpasiec	Zapalenie uchyłkówjelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Leukopenia, neutropenia,hipofibrynogenemia
Zaburzenia układuimmunologicznego				Anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym)1,2 ,3
Zaburzeniaendokrynologiczne			Niedoczynnośćtarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholesterolemia*		Hipertriglicerydemia
Zaburzenia układunerwowego		Ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek
Zaburzenianaczyniowe		Nadciśnienietętnicze

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersioweji śródpiersia		Kaszel, duszność
Zaburzeniażołądkai jelit		Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowejżołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko: niewydolnośćwątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka, świąd,pokrzywka		ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy,reakcjenadwrażliwości
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubinycałkowitej*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

* Łącznie z przypadkami zbieranymi podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych (patrz tekst poniżej). 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej tocilizumab i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość ciężkich zakażeń (bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych) wynosiła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę płucną lub pozapłucną, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenia płuc oraz zwłóknienia płuc), z których niektóre były zakończone zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych, całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych tocilizumabem pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu preparatu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane podczas podawania wlewu dożylnego dotyczyły przede wszystkim epizodów nadciśnienia tętniczego; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 8 na 4009 pacjentów, 0,2 %) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4009 pacjentów (1,4 %) leczonych tocilizumabem w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). W okresie po dopuszczeniu do obrotu, zgłoszono wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem podczas leczenia tocilizumabem (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko tocilizumabowi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwko tocilizumabowi stwierdzono u 46 pacjentów (1,6 %), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia. U trzydziestu pacjentów (1,1 %) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3 % chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μL wystąpiło u 1,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do <1 % chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9 % chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5 % u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do tocilizumabu podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych. Zwiększenie aktywności AlAT / AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu HDL.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas rutynowej oceny parametrów laboratoryjnych u około 24 % pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15 % chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, rodzaj oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na tocilizumab. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Pacjenci z COVID-19 Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z COVID-19 była oparta na 3 randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (badania ML42528, WA42380 i WA42511). W tych badaniach łącznie 974 pacjentów doświadczyło ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Zbieranie danych o bezpieczeństwie z badania RECOVERY było ograniczone i nie zostało tu przedstawione. Poniższe działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA zostały stwierdzone na podstawie zdarzeń, które wystąpiły u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra oraz częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo w zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach klinicznych ML42528, WA42380 i WA42511, u której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2. Wykaz działań niepożądanych 1 zidentyfikowanych w zbiorczej populacji z możliwą do przeprowadzenia oceną bezpieczeństwa, uczestniczącej w badaniach klinicznych z produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z COVID-19 2

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Zakażenia układumoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne		Lęk, bezsenność
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka ijelit		Zaparcie, biegunka,nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

1 Pacjenci zostali uwzględnieni tylko jeden raz w każdej kategorii, niezależnie od liczby działań 2. Obejmuje reakcje uznane za działania niepożądane, zgłaszane w badaniach WA42511, WA42380 i ML42528 Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W zbiorczej populacji uczestniczącej w badaniach ML42528, WA42380 i WA42511, dla której możliwe było dokonanie oceny bezpieczeństwa, odsetek zdarzeń będących zakażeniami/ciężkimi zakażeniami był zrównoważony pomiędzy pacjentami z COVID-19 otrzymującymi tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) a pacjentami z COVID-19 otrzymującymi placebo (32,1%/22,8%, n=483). Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie terapeutycznej otrzymującej wyjściowo kortykosteroidy o działaniu układowym był spójny z profilem bezpieczeństwa tocilizumabu w całej populacji przedstawionym w Tabeli 2.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W tej podgrupie zakażenia i ciężkie zakażenia wystąpiły odpowiednio u 27,8% i 18,1% pacjentów leczonych tocilizumabem podawanym dożylnie oraz u 30,5% i 22,9% pacjentów otrzymujących placebo. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Częstość występowania odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych była na ogół podobna u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymali jedną lub dwie dawki produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali placebo w ramach randomizowanych, kontrolowanych placebo badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z pewnymi wyjątkami. Zmniejszenie liczby płytek krwi i granulocytów obojętnochłonnych oraz zwiększenie aktywności AlAT i AspAT występowały częściej u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci z uMIZS i wMIZS Profil bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu w populacji u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem wMIZS i uMIZS podsumowano poniżej. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych u chorych na wMIZS i uMIZS były podobny do obserwowanych u chorych na RZS, patrz punkt 4.8. Działania niepożądane u chorych na wMIZS i uMIZS leczonych tocilizumabem wymieniono poniżej i przedstawiono w Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, Odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt częste (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 3. Lista działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych u chorych na uMIZS i wMIZS otrzymujących tocilizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układówi narządów	Zalecana terminologia	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Często	Niezbyt często
	Zakażenie górnychdróg oddechowych	wMIZS, uMIZS
	Zapalenie nosai gardła	wMIZS, uMIZS
Zaburzenia układu nerwowego
	Ból głowy	wMIZS	uMIZS
Zaburzenia żołądka i jelit
	Nudności		wMIZS
	Biegunka		wMIZS, uMIZS
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania
	Reakcje związanez infuzją		wMIZS1, uMIZS2
Badania diagnostyczne
	Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych		wMIZS
	Neutropenia (Zmniejszenie liczbyneutrofili)	uMIZS	wMIZS
	Zmniejszenie liczbypłytek krwi		uMIZS	wMIZS
	Zwiększenie stężeniacholesterolu		uMIZS	wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

1. Reakcje związane z infuzją u chorych na wMIZS obejmowały między innymi: ból głowy, nudności i niedociśnienie. 2. Reakcje związane z infuzją u chorych na uMIZS obejmowały między innymi: wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w jamie brzusznej, ból stawów i ból głowy. Chorzy na wMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na wMIZS oceniano w grupie 188 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Całkowita ekspozycja na lek wynosiła 184,4 pacjentolat. Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z wMIZS przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane u chorych na wMIZS były zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nudności oraz zmniejszenie liczby neutrofili zgłaszano częściej u chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększone stężenie cholesterolu rzadziej zgłaszano u chorych na wMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia Częstość występowania zakażeń w populacji przyjmującej tocilizumab wynosiła 163,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń należało zapalenie jamy nosowej i gardła oraz zakażenia górnych dróg oddechowych. Wskaźnik ciężkich działań niepożądanych był liczbowo wyższy w grupie pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (12,2 na 100 pacjentolat) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (4,0 na 100 pacjentolat). Częstość występowania zakażeń prowadzących do przerwania leczenia była także liczbowo większa u pacjentów o masie ciała < 30 kg przyjmujących 10 mg/kg mc. tocilizumabu (21,4%) w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg przyjmujących 8 mg/kg mc. tocilizumabu (7,6%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją U chorych na wMIZS reakcje związane z infuzją definiowano jako wszystkie zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W populacji leczonej tocilizumabem, u 11 pacjentów (5,9%) reakcje związane z infuzją wystąpiły podczas podawania wlewu, a u 38 pacjentów (20,2%) wystąpiły one w ciągu 24 godzin od wlewu. Do najczęściej obserwowanych zdarzeń występujących w czasie wlewu należał ból głowy, nudności i niedociśnienie, natomiast w ciągu 24 godzin od wlewu najczęściej obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie. Działania niepożądane występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu były na ogół zbliżone do obserwowanych u chorych na RZS i uMIZS; patrz punkt 4.8. Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych reakcji nadwrażliwości związanych ze stosowaniem tocilizumabu i wymagających przerwania leczenia. Immunogenność U 1 pacjenta z grupy o masie ciała < 30 kg, przyjmującego dawkę 10 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

stwierdzono przeciwciała przeciwko tocilizumabowi bez reakcji nadwrażliwości, co spowodowało wycofanie pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 3,7% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 10 9 /l. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, u 1% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 50 × 10 3 /µL bez jednoczesnego krwawienia. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w populacji przyjmującej tocilizumab, zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło u odpowiednio 3,7% i < 1% pacjentów. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w badaniu WA19977 z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra u odpowiednio 3,4% i 10,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym czasie podczas stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Chorzy na uMIZS Profil bezpieczeństwa dożylnego stosowania produktu leczniczego RoActemra u chorych na uMIZS oceniano w grupie 112 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. W trwającej 12 tygodni fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą 75 pacjentów było leczonych tocilizumabem (8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. w zależności od masy ciała). Po 12 tygodniach terapii lub po przejściu na terapię produktem leczniczym RoActemra ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach otwartej fazy przedłużenia badania. Na ogół działania niepożądane u chorych na uMIZS i RZS były podobne, patrz punkt 4.8. Częstość występowania działań niepożądanych u chorych na uMIZS przedstawiono w Tabeli 3. W porównaniu do populacji dorosłych chorych na RZS, działania niepożądane takie jak: zapalenie jamy nosowej i gardła, obniżenie liczby neutrofili, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i biegunka zgłaszano częściej u chorych na uMIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie stężenia cholesterolu było zgłaszane rzadziej u chorych na uMIZS niż u dorosłych chorych na RZS. Zakażenia W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich zakażeń wyniosła 344,7 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra oraz 287,0 zdarzeń na 100 pacjentolat w grupie placebo. W otwartej fazie przedłużenia badania (część II) całkowita częstość zakażeń była podobna, tj. 306,6 zdarzeń na 100 pacjentolat. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo częstość wszystkich ciężkich zakażeń w grupie pacjentów otrzymujących dożylnie produkt leczniczy RoActemra wyniosła 11,5 na 100 pacjentolat. Po pierwszym roku otwartej fazy przedłużenia badania całkowita częstość ciężkich zakażeń pozostała na stałym poziomie 11,3 na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia były podobne do obserwowanych u chorych na RZS, przy czym dodatkowo stwierdzono ospę wietrzną i zapalenie ucha środkowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją definiowano jako zdarzenia występujące w czasie wlewu lub w ciągu 24 godzin od wlewu. W trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej placebo zdarzenia występujące podczas wlewu stwierdzono u 4% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Jedno zdarzenie (obrzęk naczynioruchowy) zostało uznane za ciężkie i zagrażające życiu, a pacjenta wycofano z grupy otrzymującej leczenie w ramach badania. W czasie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 16% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab i u 5,4% pacjentów z grupy placebo w ciągu 24 godzin po wlewie wystąpiły zdarzenia, które w grupie otrzymującej tocilizumab obejmowały m.in. wysypkę, pokrzywkę, biegunkę, dyskomfort w nadbrzuszu, bóle stawów i bóle głowy. Jedno z tych zdarzeń (pokrzywka), zostało uznane za ciężkie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane ze stosowaniem tocilizumabu i wymagające przerwania leczenia zgłoszono w 1 przypadku spośród 112 pacjentów (< 1%) leczonych tocilizumabem w czasie badania kontrolowanego aż do otwartej fazy badania klinicznego włącznie. Immunogenność Na początku badania wszyscy pacjenci (112 osoby) byli badani pod kątem obecności przeciwciał przeciw tocilizumabowi. Przeciwciała przeciw tocilizumabowi stwierdzono u 2 pacjentów, przy czym u jednego z nich wystąpiła reakcja nadwrażliwości, która doprowadziła do wycofania pacjenta z uczestnictwa w badaniu. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko tocilizumabowi może być niedoszacowana w związku z interferencją tocilizumabu z metodą oznaczania i wyższymi stężeniami tocilizumabu obserwowanymi u dzieci w porównaniu z dorosłymi pacjentami.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 7% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l; w grupie placebo nie stwierdzono żadnych spadków. W otwartej fazie przedłużenia badania, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 15% pacjentów otrzymujących tocilizumab. Płytki krwi W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej u 3% pacjentów otrzymujących placebo i u 1% pacjentów otrzymujących tocilizumab wystąpiło zmniejszenie liczby płytek krwi do ≤ 100 x 10 3 /µl. W otwartej fazie przedłużenia badania zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /μl wystąpiło u 3% pacjentów otrzymujących tocilizumab i nie towarzyszyły temu krwawienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie trwającej 12 tygodni fazie kontrolowanej badania, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 5 i 3% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab, a w grupie placebo u 0% pacjentów. W otwartej fazie przedłużenia badania zwiększenie aktywności AlAT i AspAT ≥ 3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 12 i 4% pacjentów z grupy otrzymującej tocilizumab. Immunoglobulina G Stężenia immunoglobuliny G (IgG) ulegają zmniejszeniu w trakcie leczenia. Spadek stężenia do dolnej granicy normy wystąpił u 15 pacjentów w pewnym momencie badania. Parametry gospodarki lipidowej W czasie rutynowych badań laboratoryjnych w okresie 12-tygodniowej fazy kontrolowanej (badanie WA18221) odpowiednio u 13,4% i 33,3% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W otwartej fazie przedłużenia badania (badanie WA18221) odpowiednio u 13,2% i 27,7% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia cholesterolu LDL do ≥130 mg/dL i cholesterolu całkowitego do ≥200 mg/dL względem wartości wyjściowych, w dowolnym momencie stosowania leczenia badanego. Pacjenci z CRS Bezpieczeństwo stosowania tocilizumabu w leczeniu CRS było oceniane w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych, w których 51 pacjentów leczono tocilizumabem podawanym we wlewie dożylnym w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez dodatkowej wysokiej dawki kortykosteroidów, z powodu ciężkiego lub zagrażającego życiu CRS indukowanego terapią z komórkami i T CAR. Mediana liczby podanych dawek tocilizumabu wynosiła 1 (zakres: 1-4 dawek). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania tocilizumabu są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej. Dzieci i młodzież Nie odnotowano przypadku przedawkowania w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07 Mechanizm działania Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RZS leczonych tocilizumabem obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia osoczowego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie tocilizumabu wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez tocilizumab działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych tocilizumabem stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym poziomie do końca trwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U zdrowych ochotników, którym podano tocilizumab w dawce od 2 do 28 mg/kg mc., 3 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U chorych na RZS zaobserwowano podobny sposób zmian liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu tocilizumabu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z COVID-19, którym podano dożylnie jedną dawkę tocilizumabu 8 mg/kg mc. zmniejszenie stężenia CRP do wartości mieszczących się w granicach normy obserwowano już w dniu 7. Chorzy na RZS Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność kliniczną tocilizumabu w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach I-V wzięli udział pacjenci w wieku ≥ 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu I tocilizumab podawano dożylnie raz na cztery tygodnie w monoterapii. W badaniach II, III i V porównywano tocilizumab podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia placebo z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie tocilizumabem podawanym dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z innym lekiem z grupy DMARD do placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu. W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość (67 %) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawano raz na cztery tygodnie w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni). Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat. Tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu, wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + MTX i ukończyli badanie, 86% otrzymało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej. W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat. Chorym podawano tocilizumab raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień). Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD. Chorym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Tocilizumab w dawce 4 mg/kg mc. lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach, u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 4). W badaniu I, dowiedziono wyższości tocilizumabu podawanego w dawce 8 mg/kg mc. od czynnego produktu porównawczego - metotreksatu. Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I - V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata. We wszystkich badaniach u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów; ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza; wskaźnik niepełnosprawności; ocena bólu i stężenie CRP, w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy DMARD. U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5-6,8.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U chorych otrzymujących tocilizumab stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1-3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących tocilizumab (28 % - 34 %) w porównaniu do 1 % - 12 % wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104. tyg. leczenia 65% pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33 % w 24. tygodniu leczenia. W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59 % vs 50 %, 37 % vs 27 %, 18 % vs 11 %) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6) był istotnie wyższy (odpowiednio 31 % vs 16 %) wśród chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001). Tabela 4. Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych placebo / MTX / DMARDs (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie I AMBITION	Badanie II LITHE	Badanie III OPTION	Badanie IV TOWARD	Badanie V RADIATE
Tydzień	TCZ8 mg/kg mc.	MTX	TCZ8 mg/kgmc.+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg mc. + MTX	PBO+ MTX	TCZ8 mg/kg mc. + DMARD	PBO + DMAR D	TCZ8 mg/kg mc.+ MTX	PBO + MTX
	N= 286	N= 284	N= 398	N= 393	N= 205	N= 204	N= 803	N= 413	N= 170	N= 158
ACR 20
24	70 %***	52 %	56 %***	27 %	59 %***	26%	61 %***	24 %	50 %***	10 %
52			56 %***	25 %
ACR 50
24	44 %**	33 %	32 %***	10 %	44 %***	11 %	38 %***	9 %	29 %***	4 %
52			36 %***	10 %
ACR 70
24	28 %**	15 %	13 %***	2 %	22 %***	2 %	21 %***	3 %	12 %**	1 %
52			20 %***	4 %

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ - tocilizumab MTX - metotreksat PBO - placebo DMARD - lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby ** - p< 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** - p< 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD Duża odpowiedź kliniczna Po 2 latach leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie). Odpowiedź radiologiczna W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u chorych otrzymujących tocilizumab w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych tocilizumabem w skojarzeniu z MTX utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX (p<0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX. Tabela 5. Średnia zmiana wyników radiologicznych w trakcie 52 tygodni w Badaniu II

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	PBO + MTX(+TCZ od tygodnia 24) N = 393	TCZ 8 mg/kg mc. + MTX N = 398
Wartość wskaźnikaSharp-Genant	1,13	0,29*
Wskaźnik nadżerek	0,71	0,17*
Wskaźnik JSN	0,42	0,12**

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PB - placebo MTX - metotreksat TCZ - tocilizumab JSN - zwężenie szpar stawowych * - p≤0,0001, TCZ vs. PBO+ MTX ** - p<0,005,TCZ vs. PBO + MTX Po 1 roku leczenia tocilizumabem w skojarzeniu z MTX, 85% pacjentów (n=348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n=290) (p≤0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2. roku leczenia (83%; n=353). 93% (n=271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia U chorych otrzymujących tocilizumab odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby - FACIT).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących DMARDs. W przedłużonej otwartej fazie badania II, poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2. roku leczenia. W 52. tygodniu, średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych tocilizumabem 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61). Stężenie hemoglobiny W 24. tygodniu stosowania tocilizumabu obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do DMARDs (p<0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tocilizumab w porównaniu z adalimumabem w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało tocilizumab w monoterapii do adalimumabu w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej tocilizumab podawano tocilizumab we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej tocilizumab obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 6). Tabela 6.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności z badania VI (WA19924)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ADA + Placebo (IV) TCZ + Placebo (SC) N = 162 N = 163	Wartość p(a)
Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana po 24 tygodniach względem wartości początkowej
DAS28 (skorygowana średnia)	-1,8	-3,3
Różnica skorygowanej średniej (95% CI)		-1,5 (-1,8, -1,1)	<0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe – odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 24 tygodniach(b)
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Odpowiedź ACR50, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Odpowiedź ACR70, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p jest skorygowana pod względem regionu i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych i dodatkowo wartości początkowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych. b Brakujące dane kwalifikowano do grupy braku odpowiedzi. Wielokrotność kontrolowano metodą Bonferroni-Holm Ogólny profil działań niepożądanych tocilizumabu i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (tocilizumab 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych leczonych tocilizumabem był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u chorych leczonych tocilizumabem (48% vs. 42%), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1%).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku tocilizumabu w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i dwóch (1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej tocilizumab i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC. Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących tocilizumab oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu tocilizumabu; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1). Osoby dotychczas nieleczone MTX, wczesne RZS W trwającym przez 2 lata badaniu VII (WA19926), z planowaną po 52 tygodniach analizą wstępną, uczestniczyło 1162 dorosłych pacjentów z czynnym RZS o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu we wczesnym stadium choroby (średni czas trwania RZS ≤ 6 miesięcy), nieleczonych wcześniej za pomocą MTX. Około 20% pacjentów było leczonych DMARD innym niż metotreksat. W ramach tego badania przez 104 tygodnie oceniano skuteczność w zakresie łagodzenia objawów oraz hamowania postępu uszkodzenia stawów leczenia skojarzonego za pomocą stosowanego dożylnie tocilizumabu w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. co 4 tygodnie i MTX; tocilizumabu stosowanego dożylnie w monoterapii w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

oraz metotreksatu w monoterapii., Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, którzy po 24 tygodniach osiągnęli remisję wg wskaźnika DAS28 (DAS28 < 2,6). W grupach otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. + MTX oraz tocilizumab w monoterapii osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy u istotnie większego odsetka pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą MTX w monoterapii. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg mc. + MTX wykazano również statystycznie istotną przewagę pod względem kluczowych drugorzędowych punktów końcowych. W grupie otrzymującej tocilizumab 8 mg/kg w monoterapii uzyskano większą liczbę odpowiedzi na leczenie pod względem wszystkich drugorzędowych punktów końcowych, w tym parametrów radiograficznych, w porównaniu z grupą otrzymującą metotreksat w monoterapii. W ramach tego badania analizowano również parametry remisji RZS wg definicji ACR/EULAR (wg zestawu kryteriów lub wg wskaźnika) jako z góry określone eksploracyjne punkty końcowe.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupach otrzymujących tocilizumab obserwowano większe odsetki odpowiedzi. W Tabeli 7 przedstawiono wyniki badania VII. Tabela 7. Wyniki badania VII (WA19926) dotyczące skuteczności u chorych na RZS we wczesnym etapie choroby, nieleczonych uprzednio MTX.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	TCZ8 mg/kg mc. +MTX n=290	TCZ8 mg/kg mc.+ placebo n=292	TCZ4 mg/kg mc.+ MTX n=288	Placebo+ MTX n=287
	Główny punkt końcowy
Remisja wg DAS28Tydzień 24	n (%)	130 (44,8)***	113 (38,7)***	92 (31,9)	43 (15,0)
	Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Remisja wg DAS28Tydzień 52	n (%)	142 (49,0)***	115 (39,4)	98 (34,0)	56 (19,5)
ACR
Tydzień 24	ACR20, n (%)	216 (74,5)*	205 (70,2)	212 (73,6)	187 (65,2)
	ACR50, n (%)	165 (56,9)**	139 (47,6)	138 (47,9)	124 (43,2)
	ACR70, n (%)	112 (38,6)**	88 (30,1)	100 (34,7)	73 (25,4)
Tydzień 52	ACR20, n (%)	195 (67,2)*	184 (63,0)	181 (62,8)	164 (57,1)
	ACR50, n (%)	162 (55,9)**	144 (49,3)	151 (52,4)	117 (40,8)
	ACR70, n (%)	125 (43,1)**	105 (36,0)	107 (37,2)	83 (28,9)
Kwestionariusz HAQ-DI (średnia skorygowana zmiana wobec wartości wyjściowej)
Tydzień 52	-0,81*	-0,67	-0,75	-0,64
	Radiologiczne punkty końcowe (średnia zmiana wobec wartości wyjściowych)
Tydzień 52 mTSS	0,08***	0,26	0,42	1,14
Nadżerki	0,05**	0,15	0,25	0,63
JSN	0,03	0,11	0,17	0,51
Brak progresji radiologicznej n (%) (zmiana pod	226 (83)‡	226 (82)‡	211 (79)	194 (73)
względem mTSS o wartości ≤0 wobec wartości
wyjściowej)
	Eksploracyjne punkty końcowe
Tydzień 24: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,n (%)		38 (14,2)	43 (16,7) ‡	25 (10,0)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)	73 (28,5) ‡	60 (22,6)	58 (22,6)	41 (16,4)
Tydzień 52: Remisja wg kryteriów ACR/EULAR,n (%)	59 (25,7) ‡	43 (18,7)	48 (21,1)	34 (15,5)
Remisja wg wskaźnika ACR/EULAR, n (%)	83 (36,1) ‡	69 (30,0)	66 (29,3)	49 (22,4)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

mTSS - zmodyfikowana skala Sharpa (ang. modified Total Sharp Score) JSN - zwężenie szpary stawowej (ang. Joints Space Narrowing) W wszystkich przypadkach skuteczność leczenia porównywano wobec leczenia w schemacie placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05; ‡p < 0,05 wobec placebo + MTX, jednak ten punkt końcowy miał charakter eksploracyjny (nie włączony do hierarchii testów statystycznych, a zatem był kontrolowany pod względem liczebności) COVID-19 Skuteczność kliniczna Badanie RECOVERY (ang. Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy , randomizowana ocena leczenia COVID-19) z udziałem hospitalizowanych osób dorosłych z rozpoznaniem COVID-19, prowadzone w ramach grupy współpracującej Badanie RECOVERY było dużym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem z grupą kontrolną, prowadzonym w Wielkiej Brytanii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania potencjalnych terapii u hospitalizowanych dorosłych pacjentów z COVID-19 o ciężkim przebiegu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali zwykle stosowane leczenie i zostali poddani wstępnej (głównej) randomizacji. U pacjentów kwalifikujących się do badania występowało kliniczne podejrzenie lub potwierdzone w badaniach laboratoryjnych zakażenie SARS- CoV oraz brak przeciwwskazań medycznych do stosowania którejkolwiek terapii. Pacjenci z dowodami klinicznymi wskazującymi na progresję COVID-19 (definiowanymi jako nasycenie tlenem <92% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub otrzymywanie tlenoterapii i CRP  75 mg/l) kwalifikowali się do drugiej randomizacji w celu przydziału do grupy otrzymującej tocilizumab podawany dożylnie lub do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Analizy skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to-treat , ITT) obejmującej 4116 pacjentów poddanych randomizacji, z których 2022 zostało przydzielonych do grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie, a 2094 pacjentów zostało przydzielonych do grupy otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w populacji ITT były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Średni wiek uczestników wynosił 63,6 roku (odchylenie standardowe [ SD] 13,6 roku). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (67%) i osoby rasy białej (76%). Mediana (zakres) stężenia CRP wyniosła 143 mg/l (75-982). W punkcie początkowym badania 0,2% (n=9) pacjentów nie otrzymywało uzupełniającej tlenoterapii, 45% pacjentów wymagało niskoprzepływowej tlenoterapii, 41% pacjentów wymagało wentylacji nieinwazyjnej lub wysokoprzepływowej tlenoterapii, a 14% pacjentów wymagało inwazyjnej wentylacji mechanicznej; u 82% pacjentów zgłoszono stosowanie kortykosteroidów o działaniu układowym (zdefiniowani jako pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie kortykosteroidami o działaniu układowym przed lub w czasie randomizacji).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi chorobami współistniejącymi były cukrzyca (28,4%), choroba serca (22,6%) i przewlekła choroba płuc (23,3%). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu w okresie do 28. dnia włącznie. Współczynnik ryzyka dla porównania grupy otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie z grupą otrzymującą wyłącznie zwykle stosowane leczenie wyniósł 0,85 (95% CI: 0,76 do 0,94), co było wynikiem istotnym statystycznie (p  0,0028). Oszacowano, że prawdopodobieństwo zgonu do dnia 28. wyniosło 30,7% i 34,9% odpowiednio w grupie otrzymującej tocilizumab i w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie. Różnica dotycząca ryzyka została oszacowana na -4,1% (95% CI: -7,0% do -1,3%), co było zgodne z analizą pierwotną. Współczynnik ryzyka w uprzednio określonej podgrupie pacjentów otrzymujących w punkcie początkowym kortykosteroidy o działaniu układowym wyniósł 0,79 (95% CI: 0,70 do 0,89), a w uprzednio określonej podgrupie nieotrzymującej wyjściowo kortykosteroidów o działaniu układowym współczynnik ryzyka wyniósł 1,16 (95% CI: 0,91 do 1,48).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wypisania ze szpitala wyniosła 19 dni w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i >28 dni w grupie otrzymującej zwykle stosowane leczenie (współczynnik ryzyka [95% CI] = 1,22 [1,12 do 1,33]). Wśród pacjentów niewymagających wyjściowo inwazyjnej wentylacji mechanicznej odsetek pacjentów, którzy wymagali wentylacji mechanicznej lub zmarli do dnia 28. wyniósł 35% (619/1754) w grupie otrzymującej tocilizumab + zwykle stosowane leczenie i 42% (754/1800) w grupie otrzymującej wyłącznie zwykle stosowane leczenie (stosunek ryzyka [95% CI] = 0,84, [0,77 do 0,92] p<0,0001). Dzieci i młodzież Chorzy na uMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu w leczeniu czynnego uMIZS była oceniana w trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą grup równoległych, z dwoma schematami badawczymi.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Okres trwania choroby u pacjentów włączonych do badania wynosił co najmniej 6 miesięcy, mieli oni aktywną postać choroby, bez zaostrzeń wymagających zastosowania kortykosteroidów w dawce większej niż równoważnik dawki 0,5 mg/kg mc. prednizonu. Skuteczność leczenia zespołu aktywacji makrofagów nie była badana. Pacjenci (leczeni MTX lub nie) zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (tocilizumab: placebo = 2:1). 75 pacjentów otrzymywało wlewy tocilizumabu raz na dwa tygodnie, w dawce 8 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg lub w dawce 12 mg/kg mc. w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg, a 37 pacjentów zostało przypisanych do grupy otrzymującej placebo we wlewach raz na dwa tygodnie. Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów było dozwolone od 6. tygodnia u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź ACR70 dla MIZS.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 tygodniach lub w czasie zamiany placebo na lek ze względu na zaostrzenie choroby, pacjenci byli leczeni w ramach fazy otwartej przy dawkowaniu dostosowanym do masy ciała. Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 12. tygodniu wystąpiła poprawa zestawu kluczowych kryteriów ACR dla MIZS o co najmniej 30% (odpowiedź ACR30 dla MIZS) przy braku gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37.5°C przez poprzedzające 7 dni). Ten punkt końcowy osiągnęło 85% (64/75) pacjentów leczonych tocilizumabem i 24,3% (9/37) pacjentów leczonych placebo. Różnice te były wysoce istotne statystycznie (p< 0.0001). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 30, 50, 70 i 90 dla MIZS przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8. Częstości odpowiedzi ACR dla MIZS w 12. tygodniu (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Tocilizumab n = 75	Placebo n = 37
ACR 30 dla MIZS	90,7%1	24,3%
ACR 50 dla MIZS	85,3%1	10,8%
ACR 70 dla MIZS	70,7%1	8,1%
ACR 90 dla MIZS	37,3%1	5,4%

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 p < 0,0001, tocilizumab vs. placebo Działania ogólnoustrojowe W grupie pacjentów otrzymujących tocilizumab, 85% osób, które na początku badania miały gorączkę z powodu uMIZS, w 12. tygodniu nie miało już gorączki (niezarejestrowanie temperatury ≥ 37,5°C w ciągu poprzedzających 14 dni) w porównaniu z grupą placebo 21% (p< 0,0001). W zakresie skorygowanej średniej zmiany w wizualnej skali analogowej (VAS) bólu po 12 tygodniach leczenia tocilizumabem uzyskano spadek o 41 punktów (w skali od 0 do 100), natomiast w grupie placebo spadek o 1 punkt (p< 0,0001). Stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu U pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR70 dla MIZS, możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów. U 17 (24%) pacjentów leczonych tocilizumabem i 1 (3%) pacjenta leczonego placebo możliwe było zmniejszenie dawki kortykosteroidów o co najmniej 20% bez ponownego zaostrzenia choroby, określonego jako brak poprawy ACR30 dla MIZS oraz bez wystąpienia objawów ogólnoustrojowych do 12.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia (p = 0,028). W wyniku zmniejszania dawki kortykosteroidów w 44. tygodniu, 44 pacjentów nie przyjmowało już doustnych kortykosteroidów, utrzymując jednocześnie ten sam poziom odpowiedzi ACR dla MIZS. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia W 12. tygodniu odsetek pacjentów leczonych tocilizumabem, którzy wykazywali minimalną klinicznie istotną poprawę w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia dla dzieci – wskaźnik niepełnosprawności (definiowany jako spadek łącznej oceny dla danej osoby o ≥ 0,13), wyniósł 77% i był istotnie wyższy niż u pacjentów leczonych placebo (19%; p < 0,0001). Parametry laboratoryjne Na początku badania 50 spośród 75 (67%) pacjentów leczonych tocilizumabem miało stężenie hemoglobiny < DGN. U 40 (80%) spośród tych pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia hemoglobiny do wartości prawidłowych w 12.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu; w grupie pacjentów otrzymujących placebo zwiększenie to wystąpiło u 2 z 29 (7%) pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny < DGN (p < 0,0001). Chorzy na wMIZS Skuteczność kliniczna Skuteczność tocilizumabu była oceniana w trzyczęściowym badaniu WA19977 obejmującym otwartą fazę kontynuacji z udziałem dzieci z czynnym wMIZS. Część I składała się z trwającej 16 tygodni fazy wstępnej leczenia tocilizumabem (n=188). Część II stanowiła 24-tygodniowa randomizowana, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo faza odstawienia leku (n=163). Część III była trwającą 64 tygodnie fazą otwartą badania. W części I pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg spełniający wymogi kwalifikacji do badania przyjmowali tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki). Pacjenci o masie ciała < 30 kg zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie (4 dawki).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli Część I badania i u których po 16 tygodniach wystąpiła odpowiedź na poziomie przynajmniej ACR30 dla MIZS względem stanu początkowego byli kwalifikowani do włączenia do zaślepionej fazy odstawienia leku (Część II). W Części II, pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej tocilizumab (taka sama dawka jak w Części I) lub placebo w stosunku 1:1 i podzielono wg jednoczesnego stosowania MTX i kortykosteroidu. Każdy pacjent kontynuował udział w Części II badania aż do 40. tygodnia lub do czasu spełnienia kryteriów zaostrzenia ACR30 dla MIZS (względem 16. tygodnia) i zakwalifikowania się do zakończenia leczenia tocilizumabem (taka sama dawka jak w Części I). Odpowiedź kliniczna Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40. tygodniu względem 16. tygodnia. Wystąpiło ono u 48,1% (39/81) pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 25,6% (21/82) pacjentów przyjmujących tocilizumab.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między tymi odsetkami była statystycznie istotna (p=0,0024). Po zakończeniu Części I, odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 dla MIZS wynosił odpowiednio 89,4%, 83,0%, 62,2% i 26,1%. W tabeli 9 przedstawiono odsetki pacjentów uzyskujących odpowiedzi ACR 30/50/70 dla MIZS w tygodniu 40, podczas fazy odstawienia leku (Część II), względem stanu początkowego. W analizie statystycznej, pacjentów u których doszło do zaostrzenia choroby podczas Części II badania (którzy otrzymali leczenie tocilizumabem) lub pacjentów wyłączonych z badania, zdefiniowano jako nieodpowiadających na leczenie. W dodatkowych analizach obejmujących odpowiedzi na leczenie ACR dla MIZS, uwzględniających dane z tygodnia 40, niezależnie od stanu zaostrzenia choroby, wykazały, że do 40 tygodnia 95,1% pacjentów, którzy otrzymali stałe leczenie tocilizumabem uzyskali odpowiedź ACR30 dla MIZS lub wyższą. Tabela 9. Wskaźniki odpowiedzi ACR dla MIZS w 40.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu względem stanu początkowego (odsetek pacjentów)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	TocilizumabN=82	PlaceboN=81
ACR 30	74,4%*	54,3%*
ACR 50	73,2%*	51,9%*
ACR 70	64,6%*	42,0%*

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0.01, tocilizumab vs. placebo U pacjentów przyjmujących tocilizumab liczba stawów z czynnym procesem chorobowym istotnie zmniejszyła się względem stanu początkowego w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -14,3 vs. -11,4, p=0,0435). Ogólna ocena aktywności choroby wg oceny lekarza, mierzona w skali 0-100 mm, wykazała większe zmniejszenie aktywności choroby u leczonych tocilizumabem w porównaniu do placebo (skorygowana średnia zmiana -45,2 mm vs. -35,2 mm, p=0,0031) Skorygowana średnia zmiana nasilenia bólu wg VAS po 40 tygodniach leczenia tocilizumabem wynosiła 32,4 mm w skali 0-100 mm, względem spadku wynoszącego 22,3 mm w grupie placebo (różnica wysoce istotna statystycznie; p=0,0076). Jak przedstawiono w Tabeli 10, częstość odpowiedzi ACR była liczbowo mniejsza u chorych wcześniej leczonych lekami biologicznymi. Tabela 10. Liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria zaostrzenia ACR30 dla MIZS w 40.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu oraz liczba i odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi ACR 30/50/70/90 w 40. tygodniu, z podziałem według wcześniejszego stosowania leków biologicznych (populacja ITT – II część badania)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Tocilizumab
Stosowanie leków biologicznych	Tak (N = 23)	Nie (N = 58)	Tak (N = 27)	Nie (N = 55)
Zaostrzenie wg ACR30 dla MIZS	18 (78,3)	21 (36,2)	12 (44,4)	9 (16,4)
Odpowiedź ACR30 dla MIZS	6 (26,1)	38 (65,5)	15 (55,6)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR50 dla MIZS	5 (21,7)	37 (63,8)	14 (51,9)	46 (83,6)
Odpowiedź ACR70 dla MIZS	2 (8,7)	32 (55,2)	13 (48,1)	40 (72,7)
Odpowiedź ACR90 dla MIZS	2 (8,7)	17 (29,3)	5 (18,5)	32 (58,2)

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów leczonych tocilizumabem stwierdzono mniej zaostrzeń według kryteriów ACR30 dla MIZS oraz większe odsetki odpowiedzi w porównaniu do placebo, niezależnie od wcześniejszego stosowania leków biologicznych. CRS Skuteczność produktu leczniczego RoActemra w leczeniu CRS była oceniana w retrospektywnej analizie danych z badań klinicznych dotyczących terapii komórkami T CAR (tisagenlecleucel i axicabtagene ciloleucel) w leczeniu złośliwych nowotworów krwi. Pacjentów, których można było poddać ocenie leczono tocilizumabem w dawce 8 mg/kg (12 mg/kg w przypadku pacjentów o masie ciała < 30 kg) z dodatkową wysoką dawką kortykosteroidów lub bez wysokiej dawki kortykosteroidów ,z powodu ciężkiego lub zgrażającego życiu CRS; w analizie uwzględniono tylko pierwszy epizod CRS. Populacja włączona do oceny skuteczności w kohorcie otrzymującej tisagenlecleucel obejmowała 28 mężczyzn i 23 kobiety (łącznie 51 pacjentów), których mediana wieku wynosiła 17 lat (zakres: 3–68 lat).

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wystąpienia CRS do pierwszej dawki tocilizumabu wynosiła 3 dni (zakres: 0–18 dni). Ustąpienie CRS zdefiniowano jako brak gorączki i konieczności stosowania wazopresorów (leków zwężających naczynia krwionośne) przez co najmniej 24 godziny. Pacjentów uznawano za osoby odpowiadające na leczenie, jeśli CRS ustąpił w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki tocilizumabu, jeśli potrzebne były nie więcej niż 2 dawki produktu leczniczego RoActemra oraz jeśli w leczeniu nie stosowano leków innych niż produkt leczniczy RoActemra i kortykosteroidy. Trzydziestu dziewięciu pacjentów (76,5%; 95% CI: 62,5%–87,2%) uzyskało odpowiedź. W niezależnej kohorcie liczącej 15 pacjentów (zakres: 9–75 lat) z CRS indukowanym przez axicabtagene ciloleucel odpowiedź wystąpiła u 53% chorych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek składania wyników badań produktu leczniczego RoActemra we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu uwalniania cytokin indukowanego terapią komórkami T zawierającymi chimeryczny receptor antygenowy (ang.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

chimeric antigen receptor, CAR). COVID-19 Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RoActemra w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu COVID-19.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podanie dożylne Chorzy na RZS Właściwości farmakokinetyczne tocilizumabu określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie w okresie 24 tygodni, lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie. Następujące parametry (przewidywane średnie  odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. tocilizumabu podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000  13000 h µg/mL, stężenie minimalne C min = 15,9  13,1  g/mL i stężenie maksymalne (C max ) = 182  50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C max , oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C min . Wartości AUC, C min i C max tocilizumabu zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD) powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C min i C max dla tocilizumabu wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2). Pacjenci z COVID-19 Farmakokinetykę tocilizumabu scharakteryzowano na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej obejmującej bazę danych pochodzących od 380 dorosłych pacjentów z COVID-19 uczestniczących w badaniu WA42380 (COVACTA) i w badaniu CA42481 (MARIPOSA), których leczono pojedynczym wlewem tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. lub dwoma wlewami podawanymi w odstępie co najmniej 8 godzin. Dla tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. oszacowano następujące parametry (przewidywana średnia±SD): pole powierzchni pod krzywą w okresie 28 dni (AUC 0-28 ) = 18312 (5184) godzin•µg/ml, stężenie w dniu 28. (C dzień28 ) = 0,934 (1,93) µg/ml i stężenie maksymalne (C max ) = 154 (34,9) µg/ml.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Oszacowano również AUC 0-28 ,C dzień28 i C max , po podaniu tocilizumabu w dwóch dawkach 8 mg/kg mc. w odstępach co najmniej 8 godzin (przewidywana średnia±SD): odpowiednio 42240 (11520) godzin•µg/ml i 8,94 (8,5) µg/ml i 296 (64,7) µg/ml. Dystrybucja U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 l. U dorosłych pacjentów z COVID-19 objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 4,52 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 4,23 l, co spowodowało, że objętość dystrybucji wyniosła 8,75 l. Eliminacja Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia, w jednej fazie z klirensem liniowym i w jednej według zależnego od stężenia klirensu nieliniowego. U pacjentów z RZS klirens liniowy wyniósł 9,5 ml/h.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dorosłych pacjentów z COVID-19 klirens liniowy wyniósł 17,6 ml/h u chorych z kategorią 3 w skali porządkowej w chwili przystąpienia do badania (3 w skali porządkowej: pacjenci wymagający tlenoterapii uzupełniającej), 22,5 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 4 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wysokoprzepływowej tlenoterapii lub wentylacji nieinwazyjnej), 29 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 5 w skali porządkowej (pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej) oraz 35,4 ml/h u pacjentów wyjściowo z kategorią 6 w skali porządkowej (pacjenci wymagający pozaustrojowej oksygenacji membranowej (ang. extracorporeal membrane oxygenation , ECMO) lub wentylacji mechanicznej i dodatkowego leczenia podtrzymującego pracę narządów). W przypadku niskich stężeń tocilizumabu główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy. Z chwilą, gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach tocilizumabu), klirens staje się liniowy.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z RZS okres półtrwania (t 1/2 ) tocilizumabu jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t 1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni. U pacjentów z COVID-19 stężenia w surowicy mieściły się poniżej granicy oznaczalności średnio po 35 dniach od podania jednego dożylnego wlewu tocilizumabu w dawce 8 mg/kg mc. Liniowość Parametry farmakokinetyczne tocilizumabu nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C min . Stężenie maksymalne (C max ) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Osoby z niewydolnością nerek : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę tocilizumabu. U większości pacjentów objętych analizą farmakokinetyki populacyjnej czynność nerek była prawidłowa lub nieznacznie zaburzona. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta <80 mL/min i ≥ 50 mL/min) nie powodowały zmian w farmakokinetyce tocilizumabu. Osoby z niewydolnością wątroby : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę tocilizumabu. Wiek, płeć i rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u dorosłych chorych na RZS i COVID-19 czynniki takie jak wiek, płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej u pacjentów z COVID-19 potwierdziły, że zarówno masa ciała, jak i nasilenie choroby są zmiennymi towarzyszącymi wywierającymi znaczny wpływ na liniowy klirens tocilizumabu. Chorzy na uMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu była określana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem bazy danych od 140 chorych na uMIZS leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 12 mg/kg mc. dożylnie podawaną co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała < 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Tabela 11. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z uMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	256 ± 60,8	274  63,8
Cmin (µg/mL)	69,7 ± 29,1	68,4  30,0
Cśrednie (µg/mL)	119 ± 36,0	123  36,0
Skumulowane Cmax	1,42	1,37
Skumulowane Cmin	3,20	3,41
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	2,01	1,95

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 2 tygodnie dla schematów podawania dożylnego Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 8., zarówno w schemacie dawkowania 12 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg), jak i 8 mg/kg mc. (masa ciała > 30 kg) w Q2W. U pacjentów z uMIZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 1,87 l, a obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 2,14 l, w związku z czym objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,01 l. Liniowy klirens leku oceniany jako parametr w farmakokinetycznej analizie populacji wynosił 5,7 mL/h. Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na uMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lub 12 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w 12. tygodniu . Chorzy na wMIZS Farmakokinetyka tocilizumabu u pacjentów z wMIZS była opisywana na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg) lub dawką 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Tabela 12. Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu leku pacjentom z wMIZS

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	8 mg/kg mc. Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg mc. Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	183 ± 42,3	168  24,8
Cmin (µg/mL)	6,55 ± 7,93	1,47  2,44
Cśrednie (µg/mL)	42,2 ± 13,4	31,6  7,84
Skumulowane Cmax	1,04	1,01
Skumulowane Cmin	2,22	1,43
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	1,16	1,05

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 4 tygodnie dla schematów podawania dożylnego, odpowiednio 2 tygodnie lub 3 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego Po podaniu dożylnym około 90% stanu równowagi dynamicznej osiągano do tygodnia 12. w przypadku dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. w przypadku dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥ 30 kg). Okres półtrwania tocilizumabu u chorych na wMIZS wynosi do 16 dni dla obu kategorii masy ciała (8 mg/kg mc. dla masy ciała ≥ 30 kg lb 10 mg/kg mc. dla masy ciała < 30 kg) w stanie równowagi podczas przerwy w dawkowaniu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie karcynogenne. Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia tocilizumabem. Ponadto, nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus, ani u myszy pozbawionych IL-6. Dostępne dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie tocilizumabu małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim lub pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże, odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień (śmierci embrionalno-płodowej) przy ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych. Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu lub dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Disodu fosforan dwunastowodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwierana: 30 miesięcy Produkt rozcieńczony: Sporządzony roztwór do infuzji po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9 %) zachowuje stabilność fizyko-chemiczną. Może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze 30ºC i do 2 tygodni w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być użyty bezpośrednio po pierwszym otwarciu i sporządzeniu roztworu. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że roztwór został sporządzony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach z zachowaniem zasad aseptyki.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Fiolki przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Fiolkę(i) należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy RoActemra jest dostarczany w fiolkach (szkło typu I) z korkiem (z gumy butylowej) zawierających 4 mL, 10 mL lub 20 mL koncentratu. Opakowania zawierają 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące rozcieńczenia przed podaniem Leki przeznaczone do podawania drogą pozajelitową powinny zostać ocenione wzrokowo przed podaniem pod kątem występowania cząstek stałych lub przebarwień.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Do rozcieńczenia nadaje się wyłącznie roztwór przezroczysty do opalizującego, o kolorze od bezbarwnego do bladożółtego i pozbawiony widocznych cząstek. Do przygotowania produktu leczniczego RoActemra należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Chorzy na RZS, CRS (≥ 30 kg) i COVID-19 Z worka do infuzji pojemności 100 mL należy, z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) równą objętości koncentratu RoActemra potrzebnej na dawkę dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra (0,4 mL/kg mc.) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Dzieci i młodzież Chorzy na uMIZS, wMIZS i CRS ≥ 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 100 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,4 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 100 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 100 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Chorzy na uMIZS i CRS < 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,6 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do tego worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia.

CHPL leku RoActemra, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Chorzy na wMIZS < 30 kg Z worka do infuzji o pojemności 50 mL należy z zachowaniem zasad aseptyki usunąć ilość jałowego, apirogennego roztworu do wstrzykiwań chlorku sodu 9 mg/mL (0,9 %) równą objętości koncentratu RoActemra wymaganej do uzyskania dawki dla pacjenta. Potrzebną ilość koncentratu RoActemra ( 0,5 mL/kg ) należy pobrać z fiolki i wstrzyknąć do worka do infuzji o pojemności 50 mL. Końcowa objętość powinna wynosić 50 mL. W celu wymieszania roztworu należy delikatnie obrócić worek do infuzji, unikając spienienia. Produkt leczniczy RoActemra jest przeznaczony tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RoActemra 162 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 162 mg tocilizumabu w 0,9 mL. Tocilizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym podklasy immunoglobuliny G1 (IgG1), skierowanym przeciwko ludzkim rozpuszczalnym, jak i związanym z błonami komórkowymi receptorom interleukiny 6. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RoActemra, w skojarzeniu z metotreksatem (MTX), jest wskazany: • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym, postępującym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas za pomocą MTX. • w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (ang. anti-TNF). U tych pacjentów produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub w przypadku gdy kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt leczniczy RoActemra zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę sprawności fizycznej przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o początku uogólnionym (uMIZS) u pacjentów w wieku 1 rok i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi. Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii (w przypadku nietolerancji MTX oraz u pacjentów, u których leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (wMIZS; czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy RoActemra może być podawany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub u pacjentów, u których kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Produkt leczniczy RoActemra jest wskazany w leczeniu olbrzymiokomórkowego zapalenia tętnic (ang. GCA) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tocilizumab w postaci podskórnej (s.c.) jest podawany za pomocą jednorazowej ampułko-strzykawki i igły z systemem zabezpieczającym. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, uMIZS, wMIZS i (lub) GCA. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego. Pacjent może samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy RoActemra lub może to zrobić rodzic/opiekun pacjenta tylko gdy lekarz stwierdzi, że jest to właściwe, a w razie konieczności pacjent lub rodzic/opiekun wyrazi zgodę na obserwację medyczną i zostanie przeszkolony w zakresie właściwej techniki wykonania wstrzyknięcia. Pacjenci, którzy zmieniają leczenie z tocilizumabu w postaci dożylnej na formę podskórną powinni podać pierwszą dawkę podskórną w terminie planowanej kolejnej dawki dożylnej, pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym RoActemra powinni otrzymać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Powinna zostać oceniona możliwość samodzielnego, podskórnego podawania leku przez pacjenta lub rodzica/opiekuna w domu oraz należy poinstruować pacjenta lub rodzica/opiekuna o konieczności poinformowania lekarza przed podaniem kolejnej dawki, jeśli u pacjenta wystąpią objawy reakcji alergicznej. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy ciężkiej reakcji alergicznej, powinien bezzwłocznie skorzystać z pomocy lekarza (patrz punkt 4.4). Dawkowanie RZS Zalecana dawka wynosi 162 mg, podawane podskórnie raz w tygodniu. Istnieją ograniczone dane dotyczące zmiany podawania produktu leczniczego RoActemra z formy dożylnej na podskórną w stałej dawce. Podawanie leku należy kontynuować w odstępach cotygodniowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których zmieniono sposób podawania z dożylnego na podskórny, muszą przyjąć pierwszą, podawaną podskórnie dawkę zamiast zaplanowanej dawki dożylnej pod nadzorem wykwalifikowanego fachowego personelu medycznego. GCA Zalecana dawka wynosi 162 mg podawane podskórnie raz w tygodniu w skojarzeniu z leczeniem glikokortykosteroidami w malejących dawkach. Produkt leczniczy RoActemra może być stosowany w monoterapii po zakończeniu stosowania glikokortykosteroidów. Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby (patrz punkt 4.4). W związku z przewlekłym charakterem GCA, leczenie trwające powyżej 52 tygodni powinno być prowadzone w oparciu o aktywność choroby, ocenę lekarza i wybór pacjenta. RZS i GCA Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).  Nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy zmodyfikować dawki podawanych równocześnie leków z grupy DMARD (RZS) lub leków immunomodulujących (GCA) w przypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy zmniejszyć częstość podawania produktu leczniczego RoActemra do jednej dawki co drugi tydzień lub przerwać jego podawanie do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).Należy wrócić do wykonywania iniekcji co tydzień lub co drugi tydzień, jeślijest to klinicznie uzasadnione.
> 3 do 5 x GGN	Należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości aminotransferaz osiągną poziom < 3 x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla > 1 do 3 x GGN.W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości > 3 x GGN(potwierdzonych w powtórzonym badaniu, patrz punkt 4.4) należy przerwaćpodawanie produktu leczniczego RoActemra.
> 5 x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) Nie zaleca się rozpoczynać leczenia u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) poniżej 2 x 10 9 /l.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC od 0,5 do 1	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie 1 x 109/l, należy wznowić podawanie produktuleczniczego RoActemra co drugi tydzień i przejść do podawaniacotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x103/µL)	Zalecane postępowanie
od 50 do 100	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy liczba płytek krwi wzrośnie powyżej > 100 x 103/μL, należy wznowićpodawanie produktu leczniczego RoActemra co drugi tydzień i przejść dopodawania cotygodniowego, gdy stan kliniczny pacjenta na to pozwala.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

RZS i GCA Pominięta dawka Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego cotygodniowo podskórnie w ciągu 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, należy go pouczyć o konieczności przyjęcia leku w kolejnym zaplanowanym dniu. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie co drugi tydzień w ciągu 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, należy go pouczyć o konieczności natychmiastowego przyjęcia pominiętej dawki i przyjęcia kolejnej dawki leku w kolejnym planowanym dniu. Szczególne grupy pacjentów U starszych pacjentów Nie jest wymagane dostosowanie dawki u starszych pacjentów > 65 lat. Osoby z niewydolnością nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego RoActemra nie było badane u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu ciężkim (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy ściśle kontrolować czynność nerek.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Osoby z niewydolnością wątroby Produkt leczniczy RoActemra nie został przebadany w grupie pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. Z tego względu podanie zaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe. Dzieci Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej u dzieci w wieku od urodzenia do mniej niż 1 rok. Dane nie są dostępne. Dawka może być zmieniana wyłącznie w oparciu o konsekwentne zmiany masy ciała pacjenta wraz z upływem czasu. Produkt leczniczy RoActemra może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z MTX. Chorzy na uMIZS Zalecana dawka u pacjentów w wieku powyżej 1 roku życia wynosi 162 mg podawana podskórnie raz na tydzień u pacjentów o masie ciała większej lub równej 30 kg, lub 162 mg podawana podskórnie raz na 2 tygodnie u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu leczniczego RoActemra w postaci podwanej podskórnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Pacjenci z wMIZS: Zalecanym dawkowaniem u pacjentów w wieku powyżej 2 lat jest podskórne podanie dawki 162 mg raz na 2 tygodnie pacjentom o masie ciała większej lub równej 30 kg lub podskórne podanie dawki 162 mg raz na 3 tygodnie pacjentom o masie ciała mniejszej niż 30 kg. Dostosowanie dawki z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (uMIZS i wMIZS) Gdy jest to właściwe, dawka przyjmowanego równolegle MTX i (lub) innych leków powinna zostać zmodyfikowana lub należy zaprzestać ich podawania oraz należy przerwać podawanie tocilizumabu do czasu uzyskania oceny sytuacji klinicznej. Ponieważ wiele współistniejących chorób może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS, decyzja o przerwaniu podawania tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie lekarskiej danego pacjenta.  Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących enzymów wątrobowych

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartośćlaboratoryjna	Zalecane postępowanie
> 1 do 3 x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, wprzypadkach, gdy jest to właściwe.W przypadku utrzymywania się zwiększonych wartości w tym zakresie należy przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu powrotu do prawidłowych wartości aktywności AlAT lub AspAT.
> 3 x GGN do 5x GGN	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX, w przypadkach, gdy jest to właściwe.Należy przejściowo przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra do czasu, gdy wartości osiągną poziom < 3x GGN i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi powyżej dla >1 do 3x GGN.
> 5x GGN	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczncizego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych ( ang. ANC)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 109/l)	Zalecane postępowanie
ANC > 1	Utrzymanie dotychczasowej dawki
ANC 0,5 do 1	Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraGdy wartość ANC wzrośnie do > 1 x 109/l należy wznowić podawanieproduktu leczniczego RoActemra
ANC < 0,5	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemraDecyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

 Mała liczba płytek krwi

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Wartość laboratoryjna (liczba komórek x 103/L)	Zalecane postępowanie
50 do 100	Należy zmodyfikować dawkę podawanego równolegle MTX wprzypadkach, gdy jest to właściwe.Przejściowe przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Gdy liczba płytek krwi wzrośnie do > 100 x 103/L, należy wznowić podawanie produktu leczniczego RoActemra.
< 50	Przerwanie podawania produktu leczniczego RoActemra.Decyzja o przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra u pacjenta z uMIZS lub wMIZS w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych powinna opierać się na ocenie medycznej danego pacjenta.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań nad zmniejszeniem częstości podawania dawki tocilizumabu w związku z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych u pacjentów z uMIZS lub wMIZS. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podskórnej postaci produktu leczniczego RoActemra u dzieci z innymi chorobami niż uMIZS lub wMIZS nie zostały ustalone. Dostępne dane dotyczące postaci dożylnej sugerują, że poprawę kliniczną obserwuje się w czasie 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym RoActemra. W przypadku pacjentów niewykazujących w tym okresie żadnej poprawy należy jeszcze raz dokładnie rozważyć kontynuację terapii. Pominięta dawka Jeśli pacjent z uMIZS pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie raz w tygodniu i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien zostać poinstruowany by przyjąć pominiętą dawkę w kolejnym zaplanowanym terminie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie raz na 2 tygodnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki, powinien zostać poinstruowany by jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie. Jeśli pacjent z wMIZS pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie i upłynie nie więcej niż 7 dni od zaplanowanego dnia podania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę w pierwotnie planowanym terminie. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie i upłynie więcej niż 7 dni od dnia zaplanowanej dawki lub pacjent nie jest pewien, kiedy należy wstrzyknąć produkt leczniczy RoActemra, powinien skontaktować się z lekarzem lub farmaceutą. Sposób podawania Produkt leczniczy RoActemra jest przeznaczony do stosowania podskórnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dawkowanie

Po właściwym przeszkoleniu z zakresu techniki wstrzyknięć pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt leczniczy RoActemra, jeśli ich lekarz uzna to za właściwe. Cała zawartość (0,9 mL) ampułko-strzykawki musi być podana w iniekcji podskórnej. Zalecane obszary wstrzykiwania (brzuch, udo i górna część ramienia) należy zmieniać, a zastrzyku nigdy nie należy wykonywać w znamiona, blizny lub obszary, gdzie skóra jest wrażliwa, zasiniona, zaczerwieniona, twarda lub uszkodzona. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy RoActemra w postaci do podawania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dożylnego. Produkt leczniczy RoActemra w postaci do podwania podskórnego nie jest przeznaczony do podawania dzieciom z uMIZS, których masa ciała wynosi mniej niż 10 kg. Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinny zostać jasno zapisane (lub odnotowane) w dokumentacji pacjenta. Zakażenia U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy RoActemra, zgłaszano ciężkie zakażenia, niekiedy zakończone zgonem (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami współistniejącymi tj. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc, które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne takie jak produkt leczniczy RoActemra, gdyż objawy i symptomy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone z powodu stłumienia reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z UMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z produktem leczniczym RoActemra nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego leczenia produktem leczniczym RoActemra, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować ze stosowania tocilizumabu. Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczncizym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać terapię produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /µL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

U chorych na RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2. U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania leku a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2). Parametry gospodarki lipidowej U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Nowotwór złośliwy U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. GCA Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Specjalne środki ostrozności

Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej. uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej produktu leczniczego RoActemra w dawce 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z RZS. U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak produkt leczniczy RoActemra, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Produkt leczniczy RoActemra normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników. Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Interakcje

Ze względu na długi okres półtrwania (t 1/2 ) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania produktu leczniczego RoActemra do mleka u zwierząt.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki. Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących od 4510 pacjentów eksponowanych na produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniach w RZS u dorosłych pacjentów (n=4009), natomiast pozostałe doświadczenia pochodzą z badań w GCA (n=149), wMIZS (n=240) i uMIZS (n=112). Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Do najcięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Lista działań niepożądanych zebranych w tabelach Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach występujących w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Tabela 1. Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacjaukładów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa,półpasiec	Zapalenieuchyłków jelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego	-	Leukopenia, Neutropenia,Hipofibrynogenemia	-
Zaburzenia				Anafilaksja (ze
układu	skutkiem
immunologiczne go	śmiertelnym)1, 2,3
Zaburzenia endokrynologiczne	-	-	Niedoczynnośćtarczycy

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholeste- rolemia*	-	Hipertrójglicer ydemia
Zaburzeniaukładunerwowego	-	Ból głowy, zawroty głowy	-
Zaburzenianarządu wzroku	-	Zapalenie spojówek	-
Zaburzenianaczyniowe	-	Nadciśnienie	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	-	Kaszel, duszność	-
Zaburzeniażołądkai jelit	-	Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko:niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	-	Wysypka, świąd, pokrzywka	-	ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nereki drógmoczowych	-	-	Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnoustrojowe i odczyny w miejscu podanialeku	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia	Obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości	-
Badania diagnostyczne	-	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększeniemasy ciała, zwiększenie bilirubiny całkowitej*	-

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

* Obejmuje wzrost wykryty w czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz poniższy opis) 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Stosowanie podskórne RZS Bezpieczeństwo podskórnie podawanego produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu SC-I. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra podawanego w dawce 162 mg co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie, w której podawano podskórnie placebo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo produktu leczniczego RoActemra 10,1% (64/631) i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) 2,4% (15/631). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku. Immunogenność W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg tygodniowo przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U pięciu pacjentów (0,8%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u wszystkich tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. W badaniu SC-II przebadano ogółem 434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg produkt leczniczy RoActemra pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U siedmiu pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u sześciu (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U czterech pacjentów (0,9%) uzyskano wynik pozytywny na obecność izotypu IgE. Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub działaniami niepożądanymi. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnej wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L. Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Płytki krwi W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10 3 /μL. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN. Parametry gospodarki lipidowej W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego SC-I z produktem leczniczym RoActemra u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

uMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) chorych na uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt Działania niepożądane powyżej). Zakażenia Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniu z podskórnym podaniem leku (badanie WA28118) łącznie u 41,2% (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1.i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako zdarzenia nieciężkie i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 46 z 51 (90,2%) pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko tocilizumabowi przed rozpoczęciem leczenia dostępny był przynajmniej jeden wynik badania przesiewowego po rozpoczęciu leczenia. U żadnego pacjenta nie doszło do rozwoju przeciwciał przeciwko tocilizumabowi względem pomiaru wyjściowego. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 23,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /µL wystąpiło u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8% i 4,0% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. Parametry gospodarki lipidowej W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 23,4% i 35,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego. wMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Całkowita ekspozycja na produkt leczniczy RoActemra w populacji z wMIZS przyjmującej lek wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu produktu leczniczego RoActemra we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS. Zakażenia W badaniu z podskórnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Łącznie u 28,8% (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44% pacjentów o masie ciała  30 kg w porównaniu z 14,8% pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie zdarzenia stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną u 5,8% [3/52] pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi bez wystąpienia ciężkiej lub klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości. Jeden spośród tych 3 pacjentów wycofał udział w badaniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy pojawieniem się przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Podczas rutynowego monitorowania wartości laboratoryjnych w populacji przyjmującej produkt leczniczy RoActemra zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 15,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6% i 3,8% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości  50 × 10 3 /  L. Parametry gospodarki lipidowej W badaniu z postacią podskórną u 14,3% i 12,8% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

GCA (SC) Bezpieczeństwo podskórnego stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w jednym badaniu III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej produktem leczniczym RoActemra wyniósł 138,5 pacjentolat w 12-miesięcznej fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach przyjmujących produkt leczniczy RoActemra był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra (patrz Tabela 1). Zakażenia Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była wyważona pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy RoActemra raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 zdarzenia na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52- tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 zdarzeń na 100 pacjentolat).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6% (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie zdarzenie niepożądane lub zdarzenie wymagające zakończenia leczenia. Immunogenność W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu u jednego pacjenta (1,1%, 1/95) pojawiły się przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra, jednak nie były to przeciwciała przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. U tego pacjenta nie wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ani reakcja w miejscu wstrzyknięcia leku. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l u 4% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Płytki krwi Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra u jednego pacjenta (1%, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10 3 /  L bez powiązanych z nim zdarzeń krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /  L nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra zwiększenie aktywności AlAT  3 x GGN wystąpiło u 3% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z 2% pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Parametry gospodarki lipidowej Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra, u 34% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), przy czym u 15% pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl). Podanie dożylne RZS Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i fazach przedłużonych tych badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia prowadzono metodą podwójnie ślepej próby każdego badania głównego od randomizacji do pierwszej zmiany w schemacie leczenia lub do upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego w 4 badaniach wynosił 6 miesięcy, a w 1 badaniu wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby 774 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX/innymi lekami z grupy DMARD, a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego RoActemra w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Spośród 4009 pacjentów stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 otrzymywało leczenie przez co najmniej jeden rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej 2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W całej populacji z ekspozycją na lek całkowita częstość ciężkich zakażeń wyniosła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu produktu) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na 3778 (0,2%)) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem produktu leczniczego RoActemra i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 13 na 3778 pacjentów (0,3%) leczonych produktem leczniczym RoActemra w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. Przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

U trzydziestu pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do < 1% chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do produktu leczniczego RoActemra podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15% chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania produktu leczniczego RoActemra są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym RoActemra u chorych z czynnym zakażeniem (patrz punkt 4.3). Jeśli w trakcie leczenia rozwinie się u pacjenta ciężkie zakażenie, podawanie produktu leczniczego RoActemra należy przerwać do czasu opanowania zakażenia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub przewlekłymi zakażeniami bądź z chorobami współistniejącymi tj. zapalenie uchyłków jelita, cukrzyca oraz choroba śródmiąższowa płuc, które mogą predysponować do zakażeń. Zalecane jest zachowanie szczególnej czujności w celu odpowiednio wczesnego wykrycia ciężkiego zakażenia u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne takie jak produkt leczniczy RoActemra, gdyż objawy i symptomy kliniczne ostrego zapalenia mogą być słabiej wyrażone z powodu stłumienia reakcji ostrej fazy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Oceniając pacjenta pod względem możliwości wystąpienia zakażenia, należy rozważyć działanie tocilizumabu na białko C-reaktywne (CRP), granulocyty obojętnochłonne oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy zakażenia. Pacjentów (w tym młodsze dzieci z uMIZS lub wMIZS, które mogą mieć mniejszą zdolność komunikowania swoich objawów) oraz rodziców/opiekunów pacjentów z uMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów wskazujących na zakażenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza w celu szybkiej oceny stanu klinicznego i zastosowania właściwego leczenia. Gruźlica Podobnie jak w przypadku innych terapii biologicznych, wszyscy pacjenci przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego RoActemra powinni zostać poddani badaniom przesiewowym w kierunku występowania utajonej gruźlicy (TB). U pacjentów z utajoną gruźlicą należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra zastosować standardowe leczenie przeciwprątkowe.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników tuberkulinowego testu skórnego oraz testu gamma interferonowego wykonywanego na podstawie badania krwi, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub u pacjentów o obniżonej odporności. Pacjentów oraz rodziców/opiekunów pacjentów z UMIZS lub wMIZS należy poinstruować, aby zwrócili się do lekarza, jeśli w trakcie lub po terapii produktem leczniczym RoActemra wystąpią objawy wskazujące na zakażenie gruźlicą (np. uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, niewielka gorączka). Reaktywacja zakażenia wirusowego W trakcie leczenia biologicznego chorych na RZS zgłaszano przypadki reaktywacji zakażenia wirusowego (np. wirusem zapalenia wątroby typu B). Do badań klinicznych z produktem leczniczym RoActemra nie włączano pacjentów, którzy w badaniach przesiewowych mieli dodatni wynik testu w kierunku wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Powikłania zapalenia uchyłków jelita Niezbyt często zgłaszano przypadki perforacji uchyłków jako powikłanie zapalenia uchyłków u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (patrz punkt 4.8). Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie. Pacjenci zgłaszający się z objawami klinicznymi wskazującymi na powikłane zapalenie uchyłków, takimi jak: ból brzucha, krwotok i (lub) niewyjaśniona zmiana w rytmie wypróżnień z towarzyszącą gorączką powinni zostać poddani natychmiastowej ocenie klinicznej pod kątem wczesnego wykrycia zapalenia uchyłków, które może prowadzić do perforacji przewodu pokarmowego. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji, w związku ze stosowaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Takie reakcje mogą mieć cięższy przebieg i potencjalnie kończyć się zgonem w przypadku pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości podczas wcześniejszego leczenia produktem leczniczym RoActemra, nawet w przypadku zastosowania premedykacji z użyciem leków steroidowych i przeciwhistaminowych. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego RoActemra, rozpocząć odpowiednie leczenie i na stałe zrezygnować ze stosowania tocilizumabu. Czynna choroba wątroby i upośledzenie czynności wątroby W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra, zwłaszcza gdy jest on podawany równocześnie z metotreksatem, może dojść do zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Dlatego też należy zachować szczególną ostrożność, rozważając leczenie u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub zaburzoną czynnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność W trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra zgłaszano często przejściowe lub okresowe zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych o nasileniu łagodnym i umiarkowanym (patrz punkt 4.8). Obserwowano częstsze przypadki zwiększenia aktywności enzymów, gdy równocześnie z produktem leczniczym RoActemra podawano leki potencjalnie hepatotoksyczne (np. MTX). W przypadku wskazań klinicznych należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań oceniających czynność wątroby, w tym oznaczenie stężenia bilirubiny. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra obserwowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby wywołanego przez lek, w tym ostrą niewydolność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Ciężkie uszkodzenie wątroby występowało w okresie od 2 tygodni do ponad 5 lat po rozpoczęciu przyjmowania produktu leczniczego RoActemra. Opisywano przypadki niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepu wątroby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczncizym RoActemra u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) > 1,5 x GGN (górna granica normy). Nie zaleca się leczenia produktem leczniczym RoActemra pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą > 5 x GGN. U chorych na RZS, GCA, uMIZS i wMIZS, AlAT/AspAT należy kontrolować co 4 do 8 tygodni przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie co 12 tygodni. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki, w tym przerwania podawania produktu leczniczego RoActemra, w oparciu o aktywności aminotransferaz – patrz punkt 4.2. W przypadkach zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT > 3–5 x GGN należy przerwać terapię produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia hematologiczne W trakcie stosowania leczenia skojarzonego tocilizumabem w dawce 8 mg/kg mc. z metotreksatem odnotowano obniżenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia neutropenii u pacjentów uprzednio leczonych inhibitorem TNF. U pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej produktu leczniczego RoActemra, nie zaleca się rozpoczynania leczenia, jeśli wartość ANC jest niższa od 2 x 10 9 /l. Należy zachować ostrożność, rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym RoActemra u pacjentów z niską liczbą płytek krwi (tj. liczba płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL). Nie zaleca się kontynuowania leczenia u pacjentów z ANC <0,5 x 10 9 /l lub liczbą płytek krwi < 50 x 10 3 /µL. Ciężka neutropenia może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zakażeń, chociaż w badaniach klinicznych produktu leczniczego RoActemra dotychczas nie stwierdzono jasnego związku pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U chorych na RZS i GCA liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania w oparciu o bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych (ANC) i liczbę płytek krwi – patrz punkt 4.2. U pacjentów z uMIZS lub wMIZS liczbę granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi należy kontrolować podczas drugiego podania leku a następnie zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (patrz punkt 4.2). Parametry gospodarki lipidowej U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra obserwowano zwiększone wartości parametrów gospodarki lipidowej, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), frakcji lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów nie stwierdzono zwiększenia wskaźników aterogennych, a podwyższone stężenia cholesterolu całkowitego odpowiadały na leczenie lekami obniżającymi stężenie lipidów. U wszystkich pacjentów ocenę parametrów lipidowych należy wykonać 4–8 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym RoActemra. W dalszym postępowaniu z pacjentami należy kierować się przyjętymi lokalnie wytycznymi klinicznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zaburzenia neurologiczne Lekarze powinni być szczególnie wyczuleni na objawy mogące wskazywać na nowopowstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne. W chwili obecnej nie jest znana zdolność produktu leczniczego RoActemra do powodowania ośrodkowej demielinizacji. Nowotwór złośliwy U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. Immunomodulujące produkty lecznicze mogą zwiększać ryzyko rozwinięcia się złośliwego procesu nowotworowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Szczepienia Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa nie należy podawać szczepionek żywych i żywych o osłabionej zjadliwości (atenuowanych) podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. W randomizowanym badaniu otwartym, dorośli chorzy na RZS leczeni produktem leczniczym RoActemra i metotreksatem (MTX) uzyskali skuteczną odpowiedź na szczepienie 23- walentną polisacharydową szczepionką przeciw pneumokokom oraz szczepionką tężca, co było porównywalne do odpowiedzi obserwowanej u pacjentów leczonych tylko MTX. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra u wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży oraz w podeszłym wieku, uzupełnić wszystkie ewentualne braki w realizacji programu szczepień, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Przerwa między podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym RoActemra powinna być zgodna z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do stosowania środków immunosupresyjnych. Ryzyko sercowo-naczyniowe U chorych na RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i w ramach standardowej opieki medycznej należy u nich opanować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie skojarzone z inhibitorami TNF Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z inhibitorami TNF lub innymi lekami biologicznymi u chorych na RZS. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego RoActemra w skojarzeniu z innymi lekami biologicznymi. GCA Produkt leczniczy RoActemra w monoterapii nie powinien być stosowany w leczeniu ostrych nawrotów choroby, ponieważ skuteczność w takich przypadkach nie została określona.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Glikokortykosteroidy powinny być stosowane zgodnie z oceną medyczną i zaleceniami dotyczącymi praktyki klinicznej. uMIZS Zespół aktywacji makrofagów (ZAM) jest ciężkim schorzeniem zagrażającym życiu, które może wystąpić u chorych na uMIZS. W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów w czasie epizodu czynnego ZAM. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Równoczesne podanie pojedynczej produktu leczniczego RoActemra w dawce 10 mg/kg mc. razem z metotreksatem (MTX) w dawce 10–25 mg raz na tydzień nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na MTX. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu (MTX), niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub glikokortykosteroidów na klirens produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z RZS.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z GCA nie obserwowano wpływu skumulowanej dawki kortykosteroidów na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Ekspresja wątrobowych enzymów kompleksu CYP450 jest hamowana przez cytokiny, takie jak IL-6, które stymulują przewlekły proces zapalny. Dlatego też leczenie silnym inhibitorem cytokin, takim jak produkt leczniczy RoActemra, może spowodować odwrócenie tej tendencji z następczym zwiększeniem aktywności CYP450. Badania in vitro na hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że IL-6 powoduje zmniejszenie ekspresji enzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4. Produkt leczniczy RoActemra normalizuje ekspresję tych enzymów. W badaniu u chorych na RZS po tygodniu od podania pojedynczej dawki tocilizumabu poziomy symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyły się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieznacznie wyższego, jaki obserwowano u zdrowych ochotników.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Rozpoczynając lub kończąc leczenie tocilizumabem, należy monitorować chorych przyjmujących leki, których dawki dobiera się indywidualnie, a które są metabolizowane przez enzymy CYP450 3A4, 1A2 lub 2C9 (np. metyloprednizolon, deksametazon, (z możliwością wystapienia zespołu odstawienia sterydów), atorwastatyna, blokery kanału wapniowego, teofilina, fenprokumon, warfaryna, fenytoina, cyklosporyna lub benzodiazepiny), gdyż może być konieczne zwiększenie dawek poszczególnych leków w celu utrzymania właściwego działania leczniczego. Ze względu na długi okres półtrwania (t 1/2 ) wpływ tocilizumabu na aktywność enzymów CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po zaprzestaniu podawania leku. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem leczniczym RoActemra i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Ciąża Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować produktu leczniczego RoActemra u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania produktu leczniczego RoActemra do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu podawania produktu leczniczego RoActemra należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia produktem leczniczym RoActemra dla pacjentki. Płodność Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy RoActemra ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8, zawroty głowy). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa opiera się na danych pochodzących od 4510 pacjentów eksponowanych na produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych; większość z tych pacjentów uczestniczyła w badaniach w RZS u dorosłych pacjentów (n=4009), natomiast pozostałe doświadczenia pochodzą z badań w GCA (n=149), wMIZS (n=240) i uMIZS (n=112). Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra w tych wskazaniach pozostaje podobny i niezróżnicowany. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Lista działań niepożądanych zebranych w tabelach Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego RoActemra do obrotu, oparte na zgłoszeniach spontanicznych, przypadkach opisanych w piśmiennictwie oraz przypadkach występujących w programach badań nieinterwencyjnych zostały wymienione w Tabeli 1 i przedstawiono je według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Każde działanie niepożądane zostało przyporządkowane do odpowiedniej kategorii częstości występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Lista działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacjaukładów i narządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	Zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa,półpasiec	Zapalenieuchyłków jelita
Zaburzenia krwii układu chłonnego	-	Leukopenia, Neutropenia,Hipofibrynogenemia	-
Zaburzenia				Anafilaksja (ze
układu	skutkiem
immunologiczne go	śmiertelnym)1, 2,3
Zaburzenia endokrynologiczne	-	-	Niedoczynnośćtarczycy

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

MedDRA Klasyfikacja układów inarządów	Kategorie częstości z zastosowaniem zalecanej terminologii
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipercholeste- rolemia*	-	Hipertrójglicer ydemia
Zaburzeniaukładunerwowego	-	Ból głowy, zawroty głowy	-
Zaburzenianarządu wzroku	-	Zapalenie spojówek	-
Zaburzenianaczyniowe	-	Nadciśnienie	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	-	Kaszel, duszność	-
Zaburzeniażołądkai jelit	-	Ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,wrzód żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, Bardzo rzadko:niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	-	Wysypka, świąd, pokrzywka	-	ZespółStevensa- Johnsona3
Zaburzenia nereki drógmoczowych	-	-	Kamica nerkowa
Zaburzenia ogólnoustrojowe i odczyny w miejscu podanialeku	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia	Obrzęki obwodowe, reakcje nadwrażliwości	-
Badania diagnostyczne	-	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększeniemasy ciała, zwiększenie bilirubiny całkowitej*	-

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

* Obejmuje wzrost wykryty w czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego (patrz poniższy opis) 1. Patrz punkt 4.3 2. Patrz punkt 4.4 3. To działanie niepożądane zostało zidentyfikowane podczas monitorowania bezpieczeństwa stosowania leku po jego wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Kategorię częstotliwości oszacowano jako górną granicę przedziału ufności 95%, obliczonego na podstawie łącznej liczby pacjentów poddanych działaniu TCZ podczas badań klinicznych. Stosowanie podskórne RZS Bezpieczeństwo podskórnie podawanego produktu leczniczego RoActemra u chorych na RZS oceniano w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu SC-I. SC-I było badaniem równoważności (non-inferiority) obejmującym 1262 chorych na RZS, służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra podawanego w dawce 162 mg co tydzień w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc. podawanej dożylnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie niebiologicznymi lekami DMARD. Bezpieczeństwo i immunogenność określone dla produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie były spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa dla produktu leczniczego RoActemra podawanego dożylnie. Nie zaobserwowano nowych ani nieoczekiwanych niepożądanych działań leku (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie, w której podawano podskórnie placebo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W trakcie 6-miesięcznego okresu kontrolowanego badania SC-I częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła dla podawanego podskórnie, cotygodniowo produktu leczniczego RoActemra 10,1% (64/631) i placebo (grupa leczona lekiem podawanym dożylnie) 2,4% (15/631). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leku. Immunogenność W badaniu SC-I ogółem 625 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg tygodniowo przebadano pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego. U pięciu pacjentów (0,8%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u wszystkich tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U jednego pacjenta (0,2%) wykryto przeciwciało przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. W badaniu SC-II przebadano ogółem 434 pacjentów otrzymujących co drugi tydzień 162 mg produkt leczniczy RoActemra pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra w przeciągu 6-miesięcznego okresu kontrolnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U siedmiu pacjentów (1,6%) wykryto przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra; u sześciu (1,4%) z tych pacjentów były obecne przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. U czterech pacjentów (0,9%) uzyskano wynik pozytywny na obecność izotypu IgE. Nie zauważono zależności między wytwarzaniem przeciwciał a odpowiedzią na leczenie lub działaniami niepożądanymi. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u 2,9% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnej wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L. Nie stwierdzono jednoznacznego powiązania pomiędzy zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /L a występowaniem ciężkich zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Płytki krwi W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I u żadnego z pacjentów, w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, nie wystąpił spadek liczby płytek krwi ≤ 50 x 10 3 /μL. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego produktu leczniczego RoActemra SC-I w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie, u odpowiednio 6,5% i 1,4% pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN. Parametry gospodarki lipidowej W czasie monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego SC-I z produktem leczniczym RoActemra u 19% pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnie zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9% pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

uMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano u 51 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) chorych na uMIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań obserwowanych u pacjentów z RZS (patrz punkt Działania niepożądane powyżej). Zakażenia Częstość występowania zakażeń u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniu z podskórnym podaniem leku (badanie WA28118) łącznie u 41,2% (21/51) pacjentów z uMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, świąd, ból i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Większość zgłaszanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia miała nasilenie stopnia 1.i wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako zdarzenia nieciężkie i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 46 z 51 (90,2%) pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwko tocilizumabowi przed rozpoczęciem leczenia dostępny był przynajmniej jeden wynik badania przesiewowego po rozpoczęciu leczenia. U żadnego pacjenta nie doszło do rozwoju przeciwciał przeciwko tocilizumabowi względem pomiaru wyjściowego. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 23,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /µL wystąpiło u 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,8% i 4,0% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. Parametry gospodarki lipidowej W 52-tygodniowym otwartym badaniu z postacią podskórną (WA28118) u 23,4% i 35,4% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego. wMIZS (SC) Profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej oceniano także u 52 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Całkowita ekspozycja na produkt leczniczy RoActemra w populacji z wMIZS przyjmującej lek wynosiła 184,4 pacjentolat w przypadku postaci dożylnej i 50,4 pacjentolat w przypadku postaci podskórnej tocilizumabu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (patrz Tabela 1). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu produktu leczniczego RoActemra we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS. Zakażenia W badaniu z podskórnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra częstość występowania zakażeń u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej była porównywalna, jak u pacjentów z wMIZS leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci dożylnej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Łącznie u 28,8% (15/52) pacjentów z wMIZS wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły u 44% pacjentów o masie ciała  30 kg w porównaniu z 14,8% pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był rumień, obrzęk, krwiak, ból i świąd. Wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia były zgłaszane jako nieciężkie zdarzenia stopnia 1. i żadna reakcja w miejscu wstrzyknięcia nie wymagała zakończenia lub przerwania podawania leku. Immunogenność W badaniu z postacią podskórną u 5,8% [3/52] pacjentów rozwinęły się przeciwciała neutralizujące przeciwko tocilizumabowi bez wystąpienia ciężkiej lub klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości. Jeden spośród tych 3 pacjentów wycofał udział w badaniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy pojawieniem się przeciwciał a odpowiedzią kliniczną lub zdarzeniami niepożądanymi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Podczas rutynowego monitorowania wartości laboratoryjnych w populacji przyjmującej produkt leczniczy RoActemra zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l wystąpiło u 15,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra w postaci podskórnej. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT  3 x GGN wystąpiło odpowiednio u 9,6% i 3,8% pacjentów leczonych podskórną postacią produktu leczniczego RoActemra. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra nie doszło do zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości  50 × 10 3 /  L. Parametry gospodarki lipidowej W badaniu z postacią podskórną u 14,3% i 12,8% pacjentów wystąpiło zwiększenie odpowiednio frakcji LDL cholesterolu do wartości  130 mg/dL oraz cholesterolu całkowitego do wartości  200 mg/dL w pewnym momencie trwania badania w stosunku do pomiaru początkowego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

GCA (SC) Bezpieczeństwo podskórnego stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w jednym badaniu III fazy (WA28119) z udziałem 251 pacjentów z GCA. Całkowity czas trwania wyrażony w liczbie pacjentolat w populacji leczonej produktem leczniczym RoActemra wyniósł 138,5 pacjentolat w 12-miesięcznej fazie badania kontrolowanej placebo z podwójnie ślepą próbą. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w grupach przyjmujących produkt leczniczy RoActemra był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra (patrz Tabela 1). Zakażenia Częstość występowania zakażeń/ciężkich zakażeń była wyważona pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy RoActemra raz na tydzień (200,2/ 9,7 zdarzeń na 100 pacjentolat), a grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (156,0/ 4,2 zdarzenia na 100 pacjentolat) i grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 52- tygodniowym leczeniem prednizonem w malejących dawkach (210,2/ 12,5 zdarzeń na 100 pacjentolat).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu, łącznie 6% (6/100) pacjentów zgłaszało występowanie działania niepożądanego w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku. Żadna z reakcji w miejscu wstrzyknięcia nie była zgłaszana jako ciężkie zdarzenie niepożądane lub zdarzenie wymagające zakończenia leczenia. Immunogenność W grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie raz w tygodniu u jednego pacjenta (1,1%, 1/95) pojawiły się przeciwciała neutralizujące przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra, jednak nie były to przeciwciała przeciwko izotypowi immunoglobuliny IgE. U tego pacjenta nie wystąpiła reakcja nadwrażliwości, ani reakcja w miejscu wstrzyknięcia leku. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra nastąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych do wartości poniżej 1 × 10 9 /l u 4% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Takie zmniejszenie nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Płytki krwi Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra u jednego pacjenta (1%, 1/100) z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło pojedyncze przejściowe zmniejszenie liczby płytek krwi do <100 × 10 3 /  L bez powiązanych z nim zdarzeń krwawienia. Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 100 × 10 3 /  L nie było obserwowane w żadnej z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra zwiększenie aktywności AlAT  3 x GGN wystąpiło u 3% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z 2% pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz u żadnego pacjenta z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AspAT > 3 GGN wystąpiło u 1% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w porównaniu z żadnym pacjentem z grup otrzymujących placebo w skojarzeniu z malejącymi dawkami prednizonu. Parametry gospodarki lipidowej Podczas rutynowego monitorowania laboratoryjnego w 12-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym z produktem leczniczym RoActemra, u 34% pacjentów z grupy otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu wystąpiło trwałe zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), przy czym u 15% pacjentów wystąpiło trwałe zwiększenie frakcji LDL do  4,1 mmol/l (160 mg/dl). Podanie dożylne RZS Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego RoActemra oceniano w 5 kontrolowanych badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i fazach przedłużonych tych badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Cała populacja kontrolna obejmuje wszystkich pacjentów uczestniczących w fazach leczenia prowadzono metodą podwójnie ślepej próby każdego badania głównego od randomizacji do pierwszej zmiany w schemacie leczenia lub do upływu dwóch lat. Okres leczenia kontrolowanego w 4 badaniach wynosił 6 miesięcy, a w 1 badaniu wynosił on do 2 lat. W kontrolowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby 774 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX, 1870 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z MTX/innymi lekami z grupy DMARD, a 288 pacjentów otrzymywało tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w monoterapii. Cała populacja z ekspozycją na lek obejmowała wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jedną dawkę produktu leczniczego RoActemra w okresie leczenia kontrolowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby lub w otwartej fazie przedłużonej badań.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Spośród 4009 pacjentów stanowiących tę populację, 3577 otrzymywało leczenie przez co najmniej 6 miesięcy, 3296 otrzymywało leczenie przez co najmniej jeden rok; 2806 otrzymywało leczenie przez co najmniej 2 lata, a 1222 otrzymywało leczenie przez 3 lata. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość wszystkich zgłoszonych przypadków zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wynosiła 127 zdarzeń na 100 pacjentolat w porównaniu do 112 zdarzeń na 100 pacjentolat w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość zakażeń podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra wynosiła 108 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych częstość ciężkich zakażeń podczas stosowania produktu leczniczego RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

razem z lekami z grupy DMARD wynosiła 5,3 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w porównaniu do 3,9 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w przypadku podawania placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. W badaniu, w trakcie którego podawano leki w monoterapii, częstość ciężkich zakażeń wynosiła 3,6 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i 1,5 zdarzeń na 100 pacjentolat ekspozycji w grupie otrzymującej metotreksat. W całej populacji z ekspozycją na lek całkowita częstość ciężkich zakażeń wyniosła 4,7 zdarzeń na 100 pacjentolat. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. W populacji z długookresową ekspozycją na tocilizumab całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego wynosiła 0,28 na 100 pacjentolat. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu produktu) zgłoszono u 6,9% pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD i u 5,1% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Częstość reakcji anafilaktycznych (które wystąpiły ogółem u 6 na 3778 (0,2%)) była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem produktu leczniczego RoActemra i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 13 na 3778 pacjentów (0,3%) leczonych produktem leczniczym RoActemra w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych. Reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.4). Immunogenność W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przebadano ogółem 2876 pacjentów pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra. Przeciwciała przeciwko produktowi leczniczemu RoActemra stwierdzono u 46 pacjentów (1,6%), z których w 6 przypadkach współwystępowała medycznie istotna reakcja nadwrażliwości, która u 5 pacjentów stała się przyczyną trwałego przerwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

U trzydziestu pacjentów (1,1%) doszło do wytworzenia przeciwciał neutralizujących. Nieprawidłowości hematologiczne: Granulocyty obojętnochłonne W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiło u 3,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w porównaniu do < 0,1% chorych przyjmujących placebo razem z lekami z grupy DMARD. U około połowy pacjentów, u których ANC wynosiła < 1 x 10 9 /l, zaburzenie to wystąpiło w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l zgłoszono u 0,3% chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD. Zgłaszano przypadki zakażeń z neutropenią.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych była zgodna z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Płytki krwi W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µL wystąpiło u 1,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD w porównaniu do < 1% chorych przyjmujących placebo razem z lekiem z grupy DMARD. Zmniejszeniom liczby płytek krwi nie towarzyszyły krwawienia. W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zmniejszenia liczby płytek krwi były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki pancytopenii po dopuszczeniu leku do obrotu. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych przejściowe zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 3 x górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 2,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w porównaniu do 4,9% chorych przyjmujących metotreksat i u 6,5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z DMARD w porównaniu do 1,5% u chorych przyjmujących placebo w skojarzeniu z DMARD. Dołączenie leków potencjalnie hepatotoksycznych (np. metotreksatu) do produktu leczniczego RoActemra podawanego w monoterapii powodowało zwiększenie częstości występowania wzrostów aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 x GGN stwierdzono u 0,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. W okresie kontrolowanego badania z podwójnie ślepą próbą, częstość występowania zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej powyżej górnej granicy normy, ocenionej podczas rutynowego monitorowania parametrów laboratoryjnych wynosiła 6,2% u pacjentów otrzymujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc w skojarzeniu z DMARD. Całkowita częstość występowania zwiększenia stężenia bilirubiny pośredniej > 1 do 2 x GGN wynosiła 5,8%, natomiast u 0,4% pacjentów odnotowano zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej > 2 x GGN.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia sposób oraz częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT/AspAT były zgodne z danymi, które zgłoszono w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Parametry gospodarki lipidowej W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych często zgłaszano zwiększenie wartości parametrów gospodarki lipidowej obejmujące: stężenie cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, cholesterolu LDL i (lub) cholesterolu HDL. Na podstawie rutynowego monitorowania laboratoryjnego u około 24% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra w badaniach klinicznych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości cholesterolu całkowitego ≥ 6,2 mmol/l, a u 15% chorych obserwowano utrzymujące się zwiększenie wartości LDL ≥ 4,1 mmol/l. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i w trakcie długookresowego leczenia, sposób oraz częstość występowania zwiększonych wartości parametrów lipidowych była zgodna z danymi uzyskanymi w 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych. Złośliwe procesy nowotworowe Dane kliniczne są niewystarczające do oceny potencjalnej częstości występowania nowotworów złośliwych w następstwie ekspozycji na produkt leczniczy RoActemra. Trwają długoterminowe badania oceniające bezpieczeństwo tocilizumabu. Reakcje skórne Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dostępne dane dotyczące przedawkowania produktu leczniczego RoActemra są ograniczone. Zgłoszono jedno zdarzenie przypadkowego przedawkowania, w którym chory ze szpiczakiem mnogim otrzymał dożylnie pojedynczą dawkę w wysokości 40 mg/kg mc. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. U zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę w wysokości do 28 mg/kg mc. nie zaobserwowano ciężkich działań niepożądanych, aczkolwiek wystąpiła neutropenia wymagająca zmniejszenia dawki leczniczej.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC: L04AC07. Mechanizm działania Tocilizumab wiąże się swoiście z receptorami IL-6, zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R). Wykazano, że tocilizumab hamuje przekazywanie sygnału szlakiem pośredniczonym przez sIL-6R i mIL-6R. IL-6 jest plejotropową cytokiną prozapalną produkowaną przez wiele różnych komórek, w tym limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. IL-6 bierze udział w różnorodnych procesach fizjologicznych, takich jak aktywacja limfocytów T, indukcja wydzielania immunoglobulin, indukcja wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie i stymulacja hematopoezy. IL-6 odgrywa również rolę w patogenezie chorób, w tym chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Właściwości farmakodynamiczne W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu leczniczego RoActemra obserwowano szybkie zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), szybkości opadania krwinek czerwonych (OB), stężenia surowiczego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy, podawanie produktu leczniczego RoActemra wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi, przy czym zmniejszenie wartości tego parametru nie przekraczało granic normy. Obserwowano zwiększenie stężenia hemoglobiny, co jest spowodowane osłabieniem przez produkt leczniczy RoActemra działania IL-6, stymulującej wytwarzanie hepcydyny, w wyniku czego dochodzi do zwiększenia dostępności żelaza. U chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra stężenie CRP ulegało zmniejszeniu do wartości mieszczących się w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymywało się na tym samym poziomie do końca trwania leczenia.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym WA28119 w GCA obserwowano podobne szybkie zmniejszenie stężenia CRP i OB, wraz z niewielkim zwiększeniem średniego stężenia hemoglobiny w erytrocytach. U zdrowych ochotników, którym podano produkt leczniczy RoActemra w dawce od 2 do 28 mg/kg mc. dożylnie i 81 do 162 mg podskórnie, 2 do 5 dni po podaniu bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła się do najniższych wartości. Następnie liczba granulocytów obojętnochłonnych zwiększyła się do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki. U pacjentów zaobserwowano podobny (jak u zdrowych badanych) spadek całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych po podaniu produktu leczniczego RoActemra (patrz punkt 4.8). Stosowanie podskórne RZS Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu leczniczego RoActemra podawanego podskórnie w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oraz odpowiedzi radiologicznej oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach kontrolowanych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w badaniu I (SC-I) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 4 bolesne i 4 obrzęknięte stawy. Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniejsze leczenie z zastosowaniem niebiologicznych leków DMARD. Do udziału w badaniu II (SC-II) kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym umiarkowanym lub ciężkim RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. Przejście z postaci dożylnej, podawanej co 4 tygodnie w dawce 8 mg/kg mc. do podawanej podskórnie raz w tygodniu dawki 162 mg zmienia ekspozycję pacjenta na lek. Zakres ekspozycji zmienia się wraz z masą ciała pacjenta (wzrost u pacjentów o niskiej masie ciała i spadek u pacjentów o dużej masie ciała), ale wynik kliniczny jest spójny z wynikiem obserwowanym u pacjentów leczonych lekiem podawanym dożylnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Badanie SC-I oceniało pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, jednym lub więcej lekami z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF. W badaniu SC-I 1262 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grup otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg podskórnie raz w tygodniu lub produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. dożylnie podawany co cztery tygodnie w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy DMARD. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była różnica odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Wyniki z badania SC-I pokazano w Tabeli 2. Tabela 2. Odpowiedzi ACR w badaniu SC-I w 24. tygodniu (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SC-Ia
	TCZ SC 162 mgco tydzień+ DMARD N = 558	TCZ IV 8 mg/kg mc.+ DMARDN = 537
ACR20 w 24. tygodniu	69,4%	73,4%
Różnica ważona (95% CI)	-4,0 (-9,2; 1,2)
ACR50 w 24. tygodniu	47,0%	48,6%
Różnica ważona (95% CI)	-1,8 (-7,5; 4,0)
ACR70 w 24. tygodniu	24,0%	27,9%
Różnica ważona (95% CI)	-3,8 (-9,0; 1,3)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ – tocilizumab a – populacja zgodnie z protokołem U pacjentów w badaniu SC-I wartości wyjściowe średniego wskaźnika aktywności choroby (DAS28) wynosiły 6,6 oraz 6,7, odpowiednio dla grup otrzymujących lek podskórnie i dożylnie. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej (średnia poprawa) do 3,5 w obu badanych grupach; podobny odsetek pacjentów w grupach otrzymujących lek podskórnie (38,4%) i dożylnie (36,9%) osiągnął kliniczną remisję określoną na podstawie wskaźnika DAS28 (DAS28 < 2,6). Odpowiedź radiologiczna Odpowiedź radiologiczną po podawanym podskórnie produkcie leczniczym RoActemra oceniano w wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów z czynnym RZS (SC-II).W badaniu SC-II oceniano pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim RZS, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź kliniczną na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne, obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD, gdzie u około 20% pacjentów w wywiadzie stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie przynajmniej jednym inhibitorem TNF.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w badaniu kwalifikowani byli pacjenci w wieku powyżej 18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR, u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu SC-II 656 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grup otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 162 mg podskórnie co drugi tydzień oraz placebo, w skojarzeniu z niebiologicznymi lekami z grupy DMARD. W badaniu SC-II zahamowanie uszkodzeń strukturalnych stawów oceniano radiologicznie i wyrażano jako zmianę średniej wartości wskaźnika Sharpa w modyfikacji van der Heijde (mTSS) od wartości wyjściowej. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano w 24. tygodniu. przy istotnym zmniejszeniu progresji radiologicznej u chorych otrzymujących podskórnie produkt leczniczy RoActemra w porównaniu do placebo (wartość średnia mTSS 0,62 vs. 1,23, p = 0,0149; van Elteren).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te są spójne z wynikami obserwowanymi w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra podawanym dożylnie. W 24. tygodniu badania SC-II osiągnięto odsetki odpowiedzi ACR20 wynoszące 60,9%, ACR50 wynoszące 39,8% i ACR70 wynoszące 19,7% dla pacjentów leczonych produktem leczniczym RoActemra podawanym podskórnie co drugi tydzień, w porównaniu z grupa otrzymującą placebo, gdzie odsetki odpowiedzi wynosiły: ACR20: 31,5%, ACR50: 12,3% i ACR70: 5,0%. Średnia wartość początkowa wskaźnika DAS28 wynosiła 6,7 w grupie pacjentów otrzymujących lek podskórnie i 6,6 w grupie otrzymującej placebo. W 24. tygodniu badania obserwowano znaczący spadek wskaźnika DAS28 od wartości początkowej do 3,1 w grupie otrzymującej lek podskórnie i do 1,7 w grupie otrzymującej placebo; odsetek pacjentów ze wskaźnikiem DAS28 < 2,6 wynosił 32,0% w grupie otrzymującej lek podskórnie i 4,0% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia W badaniu SC-I po 24. tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej wynosił 0,6 w obu grupach – otrzymującej lek podskórnie i dożylnie. Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był porównywalny dla grupy otrzymującej lek podskórnie (65,2%) i dożylnie (67,4%), z ważoną różnicą w proporcjach wynoszącą - 2,3% (95% CI - 8,1; 3,4). Dla SF-36 średnia zmiana poziomu aktywności umysłowej od wartości początkowej w 24. tygodniu badania wyniosła 6,22 dla grupy otrzymującej lek podskórnie i 6,54 dla grupy otrzymującej lek dożylnie; wynik dla zmiany poziomu aktywności fizycznej był podobny i wyniósł odpowiednio 9,49 oraz 9,65. W badaniu SC-II po 24.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średni spadek HAQ-DI od wartości początkowej był znacząco wyższy dla pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra co drugi tydzień podskórnie (0,4) w porównaniu z grupą placebo (0,3). Odsetek pacjentów osiągających istotną kliniczne poprawę wskaźnika HAQ-DI w 24. tygodniu badania (zmiana względem wartości początkowej o ≥ 0,3 jednostki) był wyższy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie co drugi tydzień (58%) w porównaniu z grupą placebo (46,8%). Wskaźnik SF-36 (średnia zmiana w poziomach aktywności umysłowej i fizycznej) był znacząco wyższy dla grupy otrzymującej produkt leczniczy RoActemra podskórnie (6,5 i 5,3) w porównaniu z grupą placebo (3,8 i 2,9). uMIZS (SC) Skuteczność kliniczna Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania (WA28118) z udziałem populacji dzieci i młodzieży chorych na uMIZS w wieku od 1 do 17 lat, w celu określenia odpowiedniej podskórnej dawki produktu leczniczego RoActemra umożliwiającej osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali produkt leczniczy RoActemra w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący  30 kg (n=26) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra podawaną co tydzień (QW), a pacjenci ważący mniej niż 30 kg (n=25) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra co 10 dni (Q10D; n=8) lub co 2 tygodnie (Q2W; n=17) przez 52 tygodnie. Spośród tych 51 pacjentów 26 (51%) nie było wcześniej leczonych produktem leczniczym RoActemra, a 25 (49%) otrzymywało wcześniej produkt leczniczy RoActemra dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu. Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej powodował poprawę wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności, w tym wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej tocilizumabem oraz utrzymywał wartość wszystkich eksploracyjnych parametrów skuteczności u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną produktu leczniczego RoActemra, przez cały czas trwania badania w obu grupach względem masy ciała (poniżej 30 kg i  30 kg).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wMIZS (SC) Przeprowadzono 52-tygodniowe, otwarte, wieloośrodkowe badanie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania z udziałem populacji dzieci i młodzieży chorych na wMIZS w wieku od 1 do 17 lat, aby określić odpowiednią podskórną dawkę produktu leczniczego RoActemra umożliwiającą osiągnięcie porównywalnych parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych oraz bezpieczeństwa stosowania, co schemat leczenia dożylnego. Pacjenci kwalifikujący się do badania otrzymywali tocilizumab w dawkach ustalanych na podstawie masy ciała (mc.), zgodnie z którymi pacjenci ważący  30 kg (n=25) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra podawaną co 2 tygodnie (Q2W), a pacjenci ważący mniej niż 30 kg (n=27) otrzymywali dawkę 162 mg produktu leczniczego RoActemra co 3 tygodnie (Q3W) przez 52 tygodnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród tych 52 pacjentów 37 (71%) nie było wcześniej leczonych produktem leczniczym RoActemra, a 15 (29%) otrzymywało wcześniej produkt leczniczy RoActemra dożylnie, po czym zmienili oni leczenie na produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej w chwili rozpoczynania udziału w badaniu. Schematy dawkowania produktu leczniczego RoActemra w postaci podskórnej podawania dawki 162 mg Q3W u pacjentów ważących mniej niż 30 kg oraz dawki 162 mg Q2W u pacjentów ważących  30 kg skutkują ekspozycją farmakokinetyczną oraz odpowiedziami farmakodynamicznymi podobnymi do tych wyników uzyskanych w zaakceptownej postaci dożylnej produktu leczniczego RoActemra w leczeniu wMIZS. Wyniki eksploracyjnej analizy skuteczności wykazały, że produkt leczniczy RoActemra w postaci podskórnej powodował poprawę mediany wskaźnika aktywności młodzieńczego zapalenia stawów (JADAS)-71 u pacjentów nieleczonych wcześniej produktem leczniczym RoActemra oraz utrzymywał medianę wartości JADAS-71 u pacjentów, którzy zmienili leczenie z postaci dożylnej na postać podskórną produktu leczniczego RoActemra, przez cały czas trwania badania w obu grupach wyznaczonych ze względu na masę ciała (poniżej 30 kg i  30 kg).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GCA (SC) Skuteczność kliniczna Badanie WA28119 było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą oceniającym lepszą skuteczność (superiority), przeprowadzonym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z GCA. Dwustu pięćdziesięciu jeden (251) pacjentów z pierwszym wystąpieniem lub nawrotem GCA zostało włączonych do badania i przydzielonych do jednego z czterech ramion leczenia. Badanie składało się z 52-tygodniowego okresu leczenia zaślepionego (Część 1), po którym następowała 104-tygodniowa otwarta faza przedłużenia badania (Część 2). Celem Części 2 była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i utrzymania skuteczności po 52 tygodniach leczenia produktem leczniczym RoActemra, zbadanie odsetka nawrotów i stopnia kontynuacji leczenia produktem leczniczym RoActemra po upływie 52 tygodni oraz sprawdzenie potencjalnego mniejszego zużycia steroidów w dłuższej perspektywie dzięki terapii produktem leczniczym RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwie podskórne dawki produktu leczniczego RoActemra (dawka 162 mg podawana co tydzień i dawka 162 mg podawana co dwa tygodnie) były porównywane z dwiema różnymi grupami kontrolnymi stosującymi placebo z randomizacją przeprowadzoną w stosunku 2:1:1:1. Wszyscy pacjenci otrzymywali jako podstawowe leczenie glikokortykosteroidy (prednizon). Każda z grup leczonych produktem leczniczym RoActemra i jedna z grup otrzymujących placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 26 tygodni, natomiast druga grupa otrzymująca placebo stosowała określony wcześniej schemat stopniowego zmniejszania dawki prednizonu w okresie 52 tygodni, co miało w większym stopniu odpowiadać standardowej praktyce. Okres przyjmowania glikokortykosteroidów podczas screeningu i przed włączeniem produktu leczniczego RoActemra (lub placebo) był porównywalny we wszystkich 4 grupach (patrz Tabela 3). Tabela 3.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania leczenia kortykosteroidami podczas screeningu w badaniu WA28119

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo + 26- tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonuN=50	Placebo + 52- tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonuN=51	RoActemra 162 mg RoActemra 162 mg SC co tydzień + 26- SC co dwa tygodnie tygodniowa terapia + 26- tygodniowa malejącymi terapia malejącymidawkami dawkamiprednizonu prednizonuN=100 N=49
Czas trwania (dni)
Średnia (SD)	35,7 (11.5)	36,3 (12,5)	35,6 (13,2)	37,4 (14,4)
Mediana	42,0	41,0	41,0	42,0
Min - Max	6 - 63	12 – 82	1 - 87	9 - 87

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu został osiągnięty pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności, oceniany na podstawie odsetka pacjentów, którzy osiągnęli trwałą remisję w tygodniu 52. przy braku stosowania steroidów, przyjmując produkt leczniczy RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4). Osiągnięty został także najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy, również oparty na odsetku pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52., porównujący tocilizumab w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (Tabela 4). Statystycznie istotnie lepszy efekt leczenia na korzyść produktu leczniczego RoActemra względem placebo w osiągnięciu trwałej remisji bez stosowania steroidów w 52.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu badania obserwowano podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także w porównaniu z placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu. Odsetek pacjentów, którzy uzyskali trwałą remisję w tygodniu 52. został przedstawiony w Tabeli 4. Drugorzędowe punkty końcowe Ocena czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia GCA wykazała istotnie mniejsze ryzyko wystąpienia zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra raz na tydzień w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu oraz z grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a także wykazała istotnie mniejsze ryzyko zaostrzenia w grupie otrzymującej podskórnie produkt leczniczy RoActemra co dwa tygodnie w porównaniu z grupą placebo w skojarzeniu z 26- tygodniową terapią prednizonem (przy porównaniu na poziomie istotności 0,01).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy RoActemra podawany podskórnie raz w tygodniu powodował również klinicznie znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaostrzenia u pacjentów, którzy weszli do badania z nawracającym GCA, jak również u pacjentów z pierwszym wystąpieniem choroby, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią prednizonem (Tabela 4). Skumulowana dawka glikokortykosteroidów Skumulowana dawka prednizonu w tygodniu 52. była istotnie niższa w obydwu grupach otrzymujących produkt leczniczy RoActemra, w porównaniu z dwiema grupami placebo (Tabela 4). W oddzielnej analizie pacjentów, którzy otrzymali doraźnie prednizon w leczeniu zaostrzenia GCA w pierwszych 52 tygodniach, skumulowana dawka prednizonu była bardzo zróżnicowana. Mediana dawek stosowanych doraźnie u pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie wyniosła odpowiednio 3129,75 mg i 3847 mg.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obie te wartości były znacząco niższe niż w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu i placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, które wynosiły odpowiednio 4023,5 mg i 5389,5 mg. Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu WA28119

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo +26-tygodniowa terapia malejącymi dawkamiprednizonu n=50	Placebo +52-tygodniowa terapia malejącymi dawkamiprednizonu n=51	RoActemra 162 mg SC raz w tygodniu +26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonun=100	RoActemra 162 mg SC co dwa tygodnie + 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonun=49
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26) Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%) 7 (14%) Nieskorygowana różnica w odsetkach N/A(99,5% CI)	9 (17,6%)N/A	56 (56%)42%*(18,00; 66,00)	26 (53,1%)39,06%* (12,46; 65,66)
Najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy
Trwała remisja (grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+52) Pacjenci z odpowiedzią w tygodniu 52., n (%) 7 (14%)Nieskorygowana różnica w odsetkach N/A (99,5% CI)	9 (17,6%)N/A	56 (56%)38,35%* (17,89; 58,81)	26 (53,1%)35,41%** (10,41 ;60,41)
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu N/A w por. z placebo+26)HR (99% CI) N/ACzas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (grupy tocilizumabu w por. z placebo+52)HR (99% CI) N/ACzas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem; grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo+26) HR N/A (99% CI)Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z nawrotem; N/A grupy tocilizumabu w por. z placebo + 52) HR (99% CI)Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z N/A pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmującetocilizumab w por. z placebo +26) HR (99% CI) Czas do pierwszego zaostrzenia GCA¹ (pacjenci z pierwszym wystąpieniem GCA; grupy przyjmujące tocilizumab w por. z placebo + 52) HR (99% CI) Skumulowana dawka glikokortykosteroidów (mg)mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w por. z 3296,00 placebo+262)mediana w tygodniu 52. (grupy tocilizumabu w por. z N/A placebo +522)	N/A	0,23*	0,28**
	(0,11; 0,46)	(0,12; 0,66)
N/A	0,39**	0,48
	(0,18; 0,82)	(0,20; 1,16)
N/A	0,23***	0,42
	(0,09;0,61)	(0,14; 1,28)
N/A	0,36	0,67
	(0,13; 1,00)	(0,21;2,10)
N/A	0,25***	0,20***
	(0,09; 0,70)	(0,05; 0,76)
N/A	0,44	0,35
	(0,14; 1,32)	(0,09; 1,42)
N/A	1862,00*	1862,00*
3817,50	1862,00*	1862,00*
Eksploracyjne punkty końcowe
Roczny wskaźnik nawrotów, tydzień 52.§Średnia (SD)	1,74(2,18)	1,30(1,84)	0,41(0,78)	0,67(1,10)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* p<0,0001 ** p<0,005 (próg istotności dla testów przewagi (superiority) w odniesieniu do pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego ***Opisowa wartość p <0,005 **** Zaostrzenie: nawrót objawów lub symptomów GCA i (lub) OB ≥ 30 mm/h – wymagane zwiększenie dawki prednizonu Remisja: brak zaostrzenia choroby i normalizacja CRP Trwała remisja: remisja od 12 do 52 tygodnia – pacjenci muszą stosować się do określonego przez protokół schematu redukcji dawek prednizonu ¹ analiza czasu (wyrażonego w dniach) pomiędzy remisją kliniczną a pierwszym zaostrzeniem choroby 2 wartości p są określane przy użyciu analizy Van Elterena dla danych nieparametrycznych § analizy statystyczne nie zostały przeprowadzone N/A= Nie dotyczy HR = Współczynnik ryzyka CI = Przedział ufności Wyniki w zakresie oceny jakości życia W badaniu WA28119 wyniki kwestionariusza SF-36 zostały rozdzielone na sumaryczne wyniki dotyczące stanu fizycznego i psychicznego (odpowiednio PCS i MCS).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w PCS do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych była większa (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie (odpowiednio 4,10; 2,76) niż w dwóch grupach placebo (placebo plus 26 tygodni prednizonu; -0,28, placebo plus 52 tygodnie prednizonu; -1,49), chociaż tylko porównanie pomiędzy produktem leczniczym RoActemra podawanym raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, a grupą placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu (5,59; 99% CI: 8,6; 10,32) wykazało statystycznie istotną różnicę (p=0,0024). W przypadku MCS średnia zmiana do tygodnia 52. względem wartości wyjściowych zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu, jak i w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz na dwa tygodnie (odpowiednio 7,28; 6,12) była większa niż w grupie placebo w skojarzeniu z 52-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu [2,84] (chociaż różnice nie były statystycznie istotne [p=0,0252 dla dawkowania raz w tygodniu, p=0,1468 dla dawkowania raz na dwa tygodnie]) i były podobne do wyników uzyskanych w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu [6,67].

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Globalna ocena aktywności choroby wg pacjenta była przeprowadzana w skali wzrokowo-analogowej (VAS) 0-100mm. Średnia zmiana w globalnej ocenie pacjenta w skali VAS od stanu początkowego do tygodnia 52. była mniejsza (wykazując większą poprawę) w grupach stosujących produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu i raz na dwa tygodnie [odpowiednio -19,0; -25,3], niż w obu grupach placebo [placebo plus 26 tygodni -3,4, placebo plus 52 tygodnie -7,2], chociaż tylko grupa otrzymująca produkt leczniczy RoActemra co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu wykazywała statystycznie istotną różnicę w porównaniu z placebo [placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p=0,0059 i placebo plus 52- tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu p=0,0081]. We wszystkich grupach obliczono zmiany w wyniku kwestionariusza FACIT-Fatigue od wartości początkowych do tygodnia 52.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie [SD] wyniki zmian były następujące: produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu plus 26 tygodni prednizonu 5,61 [10,115], produkt leczniczy RoActemra raz na dwa tygodnie plus 26 tygodni prednizonu 1,81 [8,836], placebo plus 26 tygodni prednizonu 0,26 [10,702] i placebo plus 52 tygodnie prednizonu -1,63 [6,753]. Zmiana w wynikach EQ5D od wartości wyjściowych do tygodnia 52. wyniosła 0,10 [0,198] w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra raz w tygodniu w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,05 [0,215] w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra co dwa tygodnie w skojarzeniu z 26-tygodniową terapią malejącymi dawkami prednizonu, 0,07 [0,293] w grupie placebo plus 26-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu i -0,02 [0,159] w grupie placebo plus 52-tygodniowa terapia malejącymi dawkami prednizonu. Wyższe wartości sygnalizują poprawę zarówno w kwestionariuszu FACIT-Fatigue, jak i EQ5D.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podanie dożylne RZS Skuteczność kliniczna Skuteczność kliniczną produktu leczniczego RoActemra w zakresie łagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS oceniano w pięciu wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach I–V wzięli udział pacjenci w wieku  18 lat z czynnym RZS rozpoznanym na podstawie kryteriów American College of Rheumatology (ACR) i u których wyjściowo stwierdzono co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów. W badaniu I produkt leczniczy RoActemra podawano dożylnie co czwarty tydzień w monoterapii. W badaniach II, III i V porównywano produkt leczniczy RoActemra podawany dożylnie raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z metotreksatem do leczenia z placebo w skojarzeniu z metotreksatem. W badaniu IV porównywano leczenie produktem leczniczym RoActemra podawanym dożylnie co czwarty tydzień w skojarzeniu z innym lekiem z grupy DMARD do leczenia placebo w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym tych pięciu badań był odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR 20 w 24. tygodniu. W badaniu I wzięło udział 673 pacjentów, którzy nie byli leczeni metotreksatem w ciągu sześciu miesięcy poprzedzających randomizację i u których nie zachodziła konieczność przerwania podawania metotreksatu z powodu istotnych klinicznie działań toksycznych lub braku odpowiedzi na leczenie. Większość (67%) pacjentów nigdy wcześniej nie przyjmowała metotreksatu. Produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. podawano co czwarty tydzień w monoterapii. Grupa porównawcza otrzymywała metotreksat raz na tydzień (dawki dobierane indywidualnie od 7,5 mg do maksymalnie 20 mg na tydzień przez okres ośmiu tygodni). Badanie II, trwające dwa lata, z zaplanowaną analizą wyników w 24., 52. i w 104. tygodniu, objęło 1196 pacjentów, u których stwierdzono niedostateczną odpowiedź kliniczną na metotreksat.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano z zachowaniem zasad zaślepienia raz na cztery tygodnie przez okres 52 tygodni w skojarzeniu ze stałą dawką metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień). Po 52. tygodniu wszyscy pacjenci mieli możliwość leczenia produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w ramach badania otwartego. Z grupy pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy placebo + metotreksat i ukończyli badanie, 86% otrzymało produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. w 2. roku. Pierwszorzędowym punktem końcowym w 24. tygodniu badania był odsetek chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi na leczenie ACR 20. Oceniane w 52. i 104. tygodniu badania współistniejące pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zapobieganie uszkodzeniu stawów i poprawę sprawności fizycznej. W badaniu III wzięło udział 623 pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na metotreksat.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chorym podawano produkt leczniczy RoActemra raz na cztery tygodnie w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo, w skojarzeniu z metotreksatem w stałej dawce (od 10 do 25 mg na tydzień). Badanie IV objęło 1220 pacjentów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na stosowane dotychczas leczenie przeciwreumatyczne obejmujące jeden lub więcej leków z grupy DMARD. Chorym podawano produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. lub placebo raz na cztery tygodnie w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD w stałych dawkach. W badaniu V wzięło udział 499 pacjentów z niedostateczną odpowiedzią kliniczną lub nietolerancją jednego lub więcej leków z grupy inhibitorów TNF. Leczenie inhibitorem TNF przerwano przed randomizacją. Produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. lub placebo podawano raz na cztery tygodnie w skojarzeniu ze stałymi dawkami metotreksatu (od 10 do 25 mg na tydzień).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. stwierdzono po 6 miesiącach istotnie statystycznie większą częstość odpowiedzi na leczenie ACR 20, 50, 70 w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 5). W badaniu I dowiedziono wyższości produktu leczniczego RoActemra podawanego w dawce 8 mg/kg mc. nad czynnym produktem porównawczym – metotreksatem. Efekt leczenia u chorych był porównywalny niezależnie od obecności lub braku czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi, wieku, płci, rasy, liczby stosowanych wcześniej terapii i stopnia zaawansowania choroby. Poprawa następowała szybko (już od drugiego tygodnia od rozpoczęcia podawania), a odpowiedź na leczenie wzrastała wraz z czasem trwania terapii. W badaniach otwartych będących przedłużeniem badań I – V obserwowano utrzymywanie się trwałej odpowiedzi na leczenie przez ponad 3 lata. We wszystkich badaniach u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

odnotowano istotną poprawę we wszystkich parametrach oceny odpowiedzi ACR: liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena ogólna w opinii pacjenta i lekarza, wskaźnik niepełnosprawności, ocena bólu i stężenie CRP w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo i metotreksat lub inny lek z grupy DMARD. U pacjentów biorących udział w badaniach od I do V średnia wartość wskaźnika aktywności choroby dla 28 stawów (DAS28) wynosiła wyjściowo 6,5–6,8. U chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie wyjściowych wartości wskaźnika DAS28 (średnia poprawa) 3,1–3,4 w porównaniu do pacjentów w grupie kontrolnej (1,3-2,1). Odsetek pacjentów, u których stwierdzono kliniczną remisję wg DAS28 (DAS28 < 2,6) po 24 tygodniach leczenia, był istotnie wyższy wśród pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra (28%– 34%) w porównaniu do 1%–12% wśród chorych z grup kontrolnych. W badaniu II, w 104.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu leczenia 65% pacjentów osiągnęło wartość wskaźnika DAS28 < 2,6 w porównaniu do 48% w 52. tygodniu i 33% w 24. tygodniu leczenia. W analizie zbiorczej badań II, III i IV odsetek pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź ACR 20, 50, 70 był istotnie wyższy (odpowiednio 59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%) w grupie otrzymującej tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD, w porównaniu do grupy leczonej tocilizumabem w dawce 4 mg/kg mc. w skojarzeniu z lekiem z grupy DMARD (p < 0,03). Podobnie odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję według wskaźnika aktywności choroby DAS28 (DAS28 < 2,6), był istotnie wyższy (odpowiednio 31% vs. 16%) wśród chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD niż u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 4 mg/kg mc. z lekiem z grupy DMARD (p < 0,0001). Tabela 5.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedzi ACR w badaniach kontrolowanych z udziałem placebo/metotreksatu/leków DMARD (% pacjentów)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie I AMBITION	Badanie II LITHE	Badanie III OPTION	Badanie IV TOWARD	Badanie V RADIATE
Tydzień	TCZ8 mg/kg	MTX	TCZ8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg+ MTX	PBO + MTX	TCZ8 mg/kg+ DMARD	PBO + DMARD	TCZ 8mg/kg+ MTX	PBO + MTX
	N = 286	N = 284	N = 398	N = 393	N = 205	N = 204	N = 803	N = 413	N = 170	N = 158
ACR 20
24	70%***	52%	56%***	27%	59%***	26%	61%***	24%	50%***	10%
52			56%***	25%
ACR 50
24	44%**	33%	32%***	10%	44%***	11%	38%***	9%	29%***	4%
52			36%***	10%
ACR 70
24	28%**	15%	13%***	2%	22%***	2%	21%***	3%	12%**	1%
52		20%*** 4%

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TCZ – tocilizumab MTX – metotreksat PBO – placebo DMARD – lek przeciwreumatyczny modyfikujący przebieg choroby ** – p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD *** – p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/DMARD Duża odpowiedź kliniczna Po 2 latach leczenia produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z MTX 14% pacjentów osiągnęło dużą odpowiedź kliniczną (utrzymywanie się odpowiedzi na leczenie wg kryteriów ACR70 przez co najmniej 24 tygodnie). Odpowiedź radiologiczna W badaniu II u pacjentów z niedostateczną odpowiedzią na leczenie metotreksatem oceniano radiologicznie stopień zahamowania zmian strukturalnych stawów i wyrażano jako zmianę w zmodyfikowanej skali Sharpa i jej składowych, liczby nadżerek i zwężeń szpar stawowych. Zahamowanie niszczenia struktury stawu wykazano na podstawie istotnie mniejszej progresji radiologicznej u chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w porównaniu do grupy kontrolnej (Tabela 6).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przedłużonej otwartej fazie badania II zahamowanie progresji strukturalnego uszkodzenia stawów u leczonych produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z metotreksatem utrzymywało się w drugim roku leczenia. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa w modyfikacji Genanta od wartości wyjściowej do 104. tygodnia leczenia była istotnie niższa u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (p < 0,0001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo + MTX. Tabela 6. Średnia zmiana wyników radiologicznych w ciągu 52 tygodni w badaniu II

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	PBO + MTX(+ TCZ od 24. tygodnia) N = 393	TCZ 8 mg/kg mc.+ MTXN = 398
Wartość wskaźnika Sharp- Genant	1,13	0,29*
Wskaźnik nadżerek	0,71	0,17*
Wskaźnik JSN	0,42	0,12*

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PBO – placebo MTX – metotreksat TCZ – tocilizumab JSN – Zwężenie szpar stawowych * – p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** – p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX Po 1 roku leczenia produktem leczniczym RoActemra w skojarzeniu z MTX 85% pacjentów (n = 348) nie miało progresji strukturalnego uszkodzenia stawów, zdefiniowanej jako brak zmiany wyniku całkowitego w skali Sharpa lub zmiana poniżej zera, w porównaniu do 67% pacjentów otrzymujących placebo + MTX (n = 290) (p  0,001). Wyniki te były spójne z uzyskanymi po 2 roku leczenia (83%; n = 353). 93% (n = 271) pacjentów nie miało progresji między 52. a 104. tygodniem leczenia. Wyniki związane ze stanem zdrowia oraz dotyczące jakości życia U chorych otrzymujących produkt leczniczy RoActemra odnotowano poprawę we wszystkich kwestionariuszach samooceny pacjentów (kwestionariusz oceny stanu zdrowia-wskaźnik niepełnosprawności – HAQ-DI), krótki kwestionariusz SF-36 i kwestionariusz oceny funkcji w trakcie leczenia przewlekłej choroby (FACIT).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę w wynikach HAQ-DI obserwowano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra w porównaniu do chorych otrzymujących leki z grupy DMARD. W otwartej fazie badania II poprawa sprawności fizycznej utrzymywała się do 2 roku leczenia. W 52. tygodniu średnia zmiana wyniku HAQ-DI wynosiła -0,58 u leczonych produktem leczniczym RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX w porównaniu do -0,39 w grupie placebo + MTX. Średnia zmiana wyniku HAQ-DI utrzymywała się do 104. tygodnia w grupie otrzymującej produkt leczniczy RoActemra w dawce 8 mg/kg mc. + MTX (-0,61). Stężenie hemoglobiny W 24. tygodniu stosowania produktu leczniczego RoActemra obserwowano statystycznie istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu do pacjentów otrzymujących leki z grupy DMARD (p < 0,0001). Zwiększenie średniego stężenia hemoglobiny odnotowano w 2. tygodniu leczenia, przy czym wartości utrzymywały się w granicach normy przez cały okres 24 tygodni. Produkt leczniczy RoActemra vs.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

adalimumab w monoterapii W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu VI (WA19924), które porównywało produkt leczniczy RoActemra w monoterapii z adalimumabem w monoterapii, wzięło udział 326 pacjentów z RZS, którzy nie tolerowali MTX lub u których kontynuację leczenia MTX uznano za niewłaściwą (w tym osoby z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie MTX). Pacjentom z grupy przyjmującej produkt leczniczy RoActemra podawano produkt leczniczy RoActemra we wlewie dożylnym (8 mg/kg mc.) co 4 tygodnie (q4w) oraz placebo we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie (q2w). Pacjentom z grupy przyjmującej adalimumab podawano adalimumab we wstrzyknięciu podskórnym (40 mg) q2w oraz placebo we wlewie dożylnym q4w. W grupie przyjmującej produkt leczniczy RoActemra obserwowano statystycznie istotny większy efekt terapeutyczny w zakresie kontroli aktywności choroby do 24 tygodnia względem stanu początkowego dla pierwszorzędowego punktu końcowego, tj.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

zmiany DAS28 oraz wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (Tabela 7). Tabela 7. Wyniki skuteczności dla badania VI (WA19924)

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ADA + placebo(dożylnie)N = 162	TCZ + Placebo (podskórnie)N = 163	wartość p(a)
Pierwszorzędowy punkt końcowy – średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w 24. Tygodniu
DAS28 (średnia skorygowana)	-1,8	-3,3
Zmiana średniej skorygowanej	-1,5 (-1,8; -1,1)	< 0,0001
(95% CI)
Drugorzędowy punkt końcowy – procent osób reagujących na terapię w 24.tygodniu(b)
DAS28 < 2,6; n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	< 0,0001
DAS28 ≤ 3,2; n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	< 0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
Odpowiedź ACR50, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
Odpowiedź ACR70, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a – wartość p została skorygowana względem obszaru i czasu trwania RZS dla wszystkich punktów końcowych, a także względem wartości wyjściowej dla wszystkich ciągłych punktów końcowych. b – w przypadku brakujących danych zastosowano kwalifikację do grupy braku odpowiedzi. Mnogość kontrolowano za pomocą metody Bonferroniego.-Holma- Ogólny profil działań niepożądanych produktu leczniczego RoActemra i adalimumabu był zbliżony. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, był zbliżony w obu grupach (RoActemra 11,7%, adalimumab 9,9%). Rodzaj działań niepożądanych występujących u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra był spójny z wcześniej poznanym profilem bezpieczeństwa stosowania tocilizumabu i działania niepożądane były zgłaszane z podobną częstością w porównaniu do opisanych w Tabeli 1. Większą częstość występowania zakażeń i zarażeń pasożytniczych zgłaszano u chorych leczonych produktem leczniczym RoActemra (48% vs.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

42%), bez różnic w częstości występowania ciężkich zakażeń (3.1%). Oba leki badane powodowały takie same rodzaje zmian laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa (spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek, zwiększenie AlAT, AspAT oraz wzrost poziomu lipidów), jednak wielkość zmian i częstość występowania istotnych nieprawidłowości były większe w przypadku produktu leczniczego RoActemra w porównaniu z adalimumabem. U czterech (2,5%) pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i dwóch (1,2%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. wg CTC. U jedenastu (6,8%) pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy RoActemra i pięciu (3,1%) pacjentów z grupy przyjmującej adalimumab wystąpiło zwiększenie AlAT stopnia 2. lub wyższego wg CTC.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie stężenia LDL względem wartości początkowej wynosiło 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy RoActemra oraz 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacjentów przyjmujących adalimumab. Profil bezpieczeństwa obserwowany w grupie przyjmującej tocilizumab był zbliżony do dotychczas znanego profilu produktu leczniczego RoActemra; nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych działań niepożądanych (patrz Tabela 1).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra charakteryzuje nieliniowa eliminacja będąca połączeniem klirensu liniowego i eliminacji opisanej równaniem Machaelisa-Menten. Nieliniowa część eliminacji produktu leczniczego RoActemra prowadzi do zwiększenia ekspozycji, w stopniu większym niż proporcjonalnym do dawki. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra nie zmieniają się w czasie. Z uwagi na zależność klirensu całkowitego od stężenia produktu leczniczego RoActemra w surowicy, okres półtrwania produktu leczniczego RoActemra jest również zależny od stężenia i różni się w zależności od stężenia w surowicy. Analizy farmakokinetyki populacyjnej we wszystkich dotychczas przebadanych populacjach wskazują na brak związku pomiędzy klirensem pozornym a obecnością przeciwciał przeciwlekowych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

RZS Podanie dożylne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali produkt leczniczy RoActemra w dawce 4 lub 8 mg/kg mc. w postaci trwającego godzinę wlewu dożylnego podawanego co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni lub w dawce 162 mg podawanej podskórnie raz na tydzień lub co drugi tydzień przez 24 tygodnie. Następujące parametry (przewidywane średnie  odchylenie standardowe) zostały oszacowane dla dawki 8 mg/kg mc. produktu leczniczego RoActemra podawanego co 4 tygodnie: powierzchnia pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC) = 38000  13000 h µg/mL, stężenie minimalne C min = 15,9  13,1  g/mL i stężenie maksymalne (C max ) = 182  50,4 µg/mL, zaś współczynniki akumulacji dla AUC i C max były niskie i wynosiły odpowiednio 1,32 oraz 1,09.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgodnie z przewidywaniami opartymi na nieliniowym klirensie niższych stężeń, współczynnik akumulacji był wyższy dla C min (2,49). Stan równowagi został osiągnięty po pierwszym podaniu leku dla C max , oraz odpowiednio po 8 i 20 tygodniach dla AUC i C min . Wartości AUC, C min i C max produktu leczniczego RoActemra zwiększały się wraz ze zwiększeniem masy ciała. Przy masie ciała ≥ 100 kg przewidywane średnie (± SD); powierzchni pola pod krzywą w stanie równowagi (AUC), C min i C max dla produktu leczniczego RoActemra wynosiły odpowiednio: 50000 ± 16800 μg•h/mL, 24,4 ± 17,5 μg/mL i 226 ± 50,3 μg/mL; były one większe od średnich wartości dla całej populacji pacjentów (tzn. każdej masy ciała) wymienionych powyżej. Krzywa odpowiedzi na leczenie w zależności od dawki tocilizumabu spłaszcza się przy większej ekspozycji. Skutkuje to mniejszym przyrostem efektywności leczenia wraz zwiększaniem się stężenia produktu leczniczego RoActemra.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy RoActemra w dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy skuteczności leczenia. Dlatego nie zaleca się podawania tocilizumabu w dawce przekraczającej 800 mg na infuzję (patrz punkt 4.2). Dystrybucja U chorych na RZS centralna objętość dystrybucji wynosiła 3,72 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,35 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,07 l. Eliminacja Po podaniu dożylnym produkt leczniczy RoActemra podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens produktu leczniczego RoActemra był zależny od stężenia i jest sumą klirensów liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy oceniano jako jeden z parametrów analizy farmakokinetyki populacyjnej, a jego wartość wyniosła 9,5 mL/h. W przypadku niskich stężeń produktu leczniczego RoActemra główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z chwilą gdy dojdzie do wysycenia szlaku klirensu nieliniowego (co ma miejsce przy wyższych stężeniach produktu leczniczego RoActemra), klirens staje się liniowy. Okres półtrwania (t 1/2 ) produktu leczniczego RoActemra jest zależny od stężenia. W stanie równowagi w przypadku dawki 8 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie efektywny t 1/2 ulega zmniejszeniu wraz z malejącymi stężeniami podczas przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami leku i wynosi od 18 do 6 dni. Liniowość Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra nie zmieniały się w czasie. W przypadku dawek 4 i 8 mg/kg mc. podawanych raz na cztery tygodnie obserwowano większe niż proporcjonalne do dawki zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) i stężenia C min . Stężenie maksymalne (C max ) rosło proporcjonalnie do dawki. W stanie równowagi przewidywane wartości AUC i C min były odpowiednio 3,2 raza i 30 razy wyższe dla dawki 8 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 4 mg/kg mc.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie podskórne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra określono, stosując metody analizy farmakokinetyki populacyjnej, na podstawie zgromadzonych w bazie danych 3552 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali tocilizumab podskórnie w dawce 162 mg co tydzień, 162 mg podskórnie co drugi tydzień i 4 lub 8 mg/kg mc. dożylnie co 4 tygodnie, w okresie 24 tygodni. Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra nie zmieniały się w czasie. Dla cotygodniowej dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC 1week , C min oraz C max dla produktu leczniczego RoActemra wynosiły odpowiednio 7970 ± 3432  g•h/mL, 43,0 ± 19,8  g/mL i 49,8 ± 21,0  g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C min i C max wyniosły odpowiednio 6,32, 6,30 i 5,27. Stan równowagi dla AUC, C min i C max osiągnięto po 12 tygodniach.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dla podawanej co drugi tydzień dawki 162 mg przewidywane średnie (± odchylenie standardowe) w stanie równowagi AUC 2week , C min oraz C max dla produktu leczniczego RoActemra wynosiły odpowiednio 3430 ± 2660  g•h/mL, 5,7 ± 6,8  g/mL i 13,2 ± 8,8  g/mL. Współczynniki akumulacji dla AUC, C min i C max wyniosły odpowiednio 2,67, 6,02 oraz 2,12. Stan równowagi dla AUC i C min osiągnięto po 12 tygodniach, a dla C max – po 10 tygodniach. Wchłanianie Po podaniu podskórnym leku chorym na RZS czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi (t max ) wynosił 2,8 dnia. Biodostępność w przypadku postaci leku podawanej podskórnie wyniosła 79%. Eliminacja W przypadku podawania podskórnego, zależny od stężenia jawny okres półtrwania t 1/2 wynosi do 13 dni dla dawki 162 mg podawanej co tydzień i 5 dni dla dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień pacjentom z RZS w stanie równowagi.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

uMIZS Stosowanie podskórne Farmakokinetyka produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z uMIZS była określona na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki z wykorzystaniem danych od 140 chorych leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 12 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co tydzień (pacjenci o masie ciała ≥ 30 kg), dawką 162 mg podawaną podskórnie co 10 dni lub co 2 tygodnie (pacjenci o masie ciała poniżej 30 kg). Dostępne są ograniczone dane dotyczące ekspozycji na lek po podskórnym podaniu produktu leczniczego RoActemra pacjentom z uMIZS w wieku poniżej 2 lat o masie ciała mniejszej niż 10 kg. Masa ciała pacjentów musi wynosić minimum 10 kg w chwili otrzymania produktu leczniczego RoActemra w postaci podawanej podskórnie (patrz punkt 4.2). Tabela 8.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywana średnia wartość ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym w uMIZS

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	162 mg QW ≥ 30 kg	162 mg Q2W poniżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	99,8 ± 46,2	134 ± 58,6
Cmin (µg/mL)	79,2 ± 35,6	65,9 ± 31,3
Cśrednie (µg/mL)	91,3 ± 40,4	101 ± 43,2
Skumulowane Cmax	3,66	1,88
Skumulowane Cmin	4,39	3,21
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ*	4,28	2,27

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 1 tydzień lub 2 tygodnie dla dwóch schematów podawania podskórnego Po podaniu podskórnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W. Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z uMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z uMIZS wyniosła 95%. Dystrybucja U dzieci i młodzieży z uMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,87 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,14 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,01 l. Eliminacja Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 5,7 mL/h w populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym efektywny t 1/2 produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z uMIZS wynosi do 14 dni zarówno dla schematu dawkowania 162 mg QW, jak i Q2W w odstępie pomiędzy podaniem dawek w stanie stacjonarnym. wMIZS Stosowanie podskórne Farmakokinetyka produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z wMIZS została opisana metodą analizy farmakokinetyki populacyjnej, obejmującej 237 pacjentów leczonych dawką 8 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący  30 kg), 10 mg/kg mc. podawaną dożylnie co 4 tygodnie (pacjenci ważący poniżej 30 kg), 162 mg podawaną podskórnie co 2 tygodnie (pacjenci ważący  30 kg) lub 162 mg podawaną podskórnie co 3 tygodnie (pacjenci ważący poniżej 30 kg). Tabela 9. Przewidywane średnie wartości  SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki leku pacjentom z wMIZS

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr farmakokinetyczny produktu leczniczego RoActemra	162 mg Q2W≥ 30 kg	162 mg Q3Wponiżej 30 kg
Cmax (µg/mL)	29,4 ± 13,5	75,5 ± 24,1
Cmin (µg/mL)	11,8 ± 7,08	18,4 ± 12,9
Cśrednie (µg/mL)	21,7 ± 10,4	45,5 ± 19,8
Skumulowane Cmax	1,72	1,32
Skumulowane Cmin	3,58	2,08
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ *	2,04	1,46

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 4 tygodnie dla schematów dożylnych, 2 tygodnie lub 3 tygodnie odpowiednio dla dwóch schematów podskórnych Po podaniu dożylnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12. dla dawki 10 mg/kg mc. (masa ciała < 30 kg) i do tygodnia 16. dla dawki 8 mg/kg mc. (masa ciała ≥ 30 kg). Po podaniu podskórnym około 90% stanu stacjonarnego osiągano do tygodnia 12., zarówno w schemacie dawkowania 162 mg Q2W, jak i Q3W. Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z wMIZS, okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 2 dni, a biodostępność postaci podskórnej u pacjentów z wMIZS wyniosła 96%. Dystrybucja U dzieci i młodzieży z wMIZS, objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wyniosła 1,97 l, objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wyniosła 2,03 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 4,0 l.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z wMIZS wykazała zależność klirensu liniowego od wielkości ciała, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabela 9). Po podaniu podskórnym efektywny okres półtrwania t 1/2 produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z wMIZS wynosi do 10 dni dla pacjentów o masie ciała < 30 kg (162 mg podskórnie Q3W) i do 7 dni dla pacjentów o masie ciała >= 30 kg (162 mg podskórnie Q2W) podczas odstępu między dawkami w stanie stacjonarnym. Po podaniu dożylnym tocilizumab podlega dwufazowej eliminacji z krążenia. Całkowity klirens tocilizumabu był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako parametr w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,25 mL/h. Nieliniowy klirens zależny od stężenia odgrywa ważną rolę przy małych stężeniach tocilizumabu.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po wysyceniu szlaku klirensu nieliniowego, przy większych stężeniach tocilizumabu klirens zależy głównie od klirensu liniowego. GCA Stosowanie podskórne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego RoActemra u pacjentów z GCA określano za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbioru danych pochodzących od 149 pacjentów z GCA leczonych dawką 162 mg podawaną podskórnie raz w tygodniu lub dawką 162 mg podawaną podskórnie raz na dwa tygodnie. Opracowany model miał taką samą strukturę jak model farmakokinetyki populacyjnej opracowany wcześniej na podstawie danych pochodzących od pacjentów z RZS (patrz Tabela 10). Tabela 10. Przewidywane wartości średnie ± SD parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym po podskórnym podaniu dawki w GCA

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Podanie podskórne
Parametr farmakokinetyczny tocilizumabu	162 mg co dwa tygodnie	162 mg co tydzień
Cmax (µg/mL)	19,3 ± 12,8	73 ± 30,4
Cmin (µg/mL)	11,1 ± 10,3	68,1± 29,5
Cśrednie (µg/mL)	16,2 ± 11,8	71,3 ± 30,1
Skumulowane Cmax	2,18	8,88
Skumulowane Cmin	5,61	9,59
Skumulowane Cśrednie lub AUCτ *	2,81	10,91

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*τ = 2 tydzień lub 1 tydzień dla dwóch schematów podawania podskórnego Profil w stanie stacjonarnym po podaniu dawek produktu leczniczego RoActemra z częstością raz w tygodniu był niemal płaski, z bardzo nieznacznymi wahaniami pomiędzy wartościami minimalnymi i maksymalnymi, natomiast istotne wahania występowały dla dawki produktu leczniczego RoActemra podawanej raz na dwa tygodnie. Około 90% stanu stacjonarnego (AUC τ ) było osiągane do tygodnia 14. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na dwa tygodnie i do tygodnia 17. w grupie otrzymującej dawkę leku raz na tydzień. Na podstawie obecnej charakterystyki właściwości farmakokinetycznych, do 50% większe stężenia produktu leczniczego RoActemra są notowane w tej populacji względem przeciętnych stężeń w dużym zbiorze danych pochodzących od populacji z RZS. Przyczyny tych różnic są nieznane. Różnicom farmakokinetycznym nie towarzyszą istotne różnice w parametrach farmakodynamicznych, dlatego ich znaczenie kliniczne jest nieznane.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wśród pacjentów z GCA większą ekspozycję obserwowano u pacjentów z niższą masą ciała. Dla dawki tygodniowej 162 mg, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 51% wyższe u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dla dawki 162 mg podawanej co dwa tygodnie, średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym było o 129% wyższe u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu do pacjentów ważących od 60 do 100 kg. Dane dotyczące pacjentów o masie powyżej 100 kg są ograniczone (n=7). Wchłanianie Po podskórnym podaniu leku pacjentom z GCA okres półtrwania wchłaniania wyniósł około 4 dni. Biodostępność leku w postaci podskórnej wyniosła 0,8. Mediana wartości T max wyniosła 3 dni po podaniu dawki produktu leczniczego RoActemra raz w tygodniu i 4,5 dnia po podaniu dawki tocilizumabu raz na dwa tygodnie.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja U pacjentów z GCA centralna objętość dystrybucji wynosiła 4,09 l, obwodowa objętość dystrybucji wynosiła 3,37 l, co w efekcie oznaczało objętość dystrybucji w stanie równowagi wynoszącą 7,46 l. Eliminacja Całkowity klirens produktu leczniczego RoActemra był zależny od stężenia i jest on sumą klirensu liniowego i klirensu nieliniowego. Klirens liniowy był szacowany jako jeden z parametrów w analizie farmakokinetyki populacyjnej i wyniósł 6,7 mL/h u pacjentów z GCA. U pacjentów z GCA w stanie stacjonarnym efektywny t ½ produktu leczniczego RoActemra wahał się od 18,3 do 18,9 dni dla dawki 162 mg podawanej raz w tygodniu oraz od 4,2 do 7,9 dnia dla dawki 162 mg podawanej raz na dwa tygodnie. Przy wysokich stężeniach w surowicy, gdy za klirens całkowity produktu leczniczego RoActemra odpowiada przeważnie klirens liniowy, efektywny t ½ wynoszący około 32 dni został ustalony na podstawie szacunków parametru populacyjnego.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek : Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności nerek na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra. Większość pacjentów w analizie farmakokinetyki w populacji badań z RZS i GCA charakteryzowała się normalną czynnością lub łagodną niewydolnością nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny wyliczony z równania Cockrofta-Gaulta) nie powodowały zmian w farmakokinetyce produktu leczniczego RoActemra. U około jednej trzeciej pacjentów w badaniu z GCA występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek przed przystąpieniem do badania (szacunkowy klirens kreatyniny: 30-59 mL/min). U tych pacjentów nie odnotowano wpływu na ekspozycję na produkt leczniczy RoActemra. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby: Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań nad wpływem zaburzonej czynności wątroby na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra. Wiek, płeć i rasa: Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że u chorych na RZS i GCA czynniki, takie jak wiek, płeć i rasa, nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej dotyczącej pacjentów z uMIZS i wMIZS potwierdziły, że wielkość ciała jest jedyną współzmienną mającą dostrzegalny wpływ na farmakokinetykę produktu leczniczego RoActemra, włączając fazę eliminacji i absorbcji, dlatego należy wziąć pod uwagę ustalenie dawkowania z uwzględnieniem masy ciała (patrz Tabele 8 i 9).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym, ponieważ przeciwciała monoklonalne IgG1 nie są uważane za wykazujące działanie kancerogenne. Dostępne dane przedkliniczne wykazały wpływ IL-6 na progresję złośliwego procesu nowotworowego i oporność na apoptozę różnych rodzajów raka. Wyniki te nie wskazują na względne ryzyko inicjacji i progresji zmian nowotworowych podczas leczenia produktem leczniczym RoActemra. Ponadto nie zaobserwowano wystąpienia zmian o charakterze rozrostowym w 6-miesięcznych badaniach nad przewlekłą toksycznością przeprowadzonych na małpach Cynomolgus ani u myszy pozbawionych IL-6.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia produktem leczniczym RoActemra na płodność. Nie zaobserwowano wpływu na narządy hormonalnie czynne i wchodzące w skład układu rozrodczego w przeprowadzonych na małpach badaniach nad toksycznością przewlekłą, jak również nie stwierdzono zaburzeń zdolności reprodukcyjnych u myszy pozbawionych IL-6. Podawanie produktu leczniczego RoActemra małpom Cynomolgus w okresie wczesnej ciąży nie wiązało się z bezpośrednim ani pośrednim działaniem szkodliwym na przebieg ciąży lub rozwój zarodka. Jednakże odnotowano nieznaczne zwiększenie częstości poronień lub śmierci embrionalno- płodowej przy ekspozycji ustrojowej na wysokie dawki (> 100 x narażenie u ludzi) w grupie, której podawano dawkę w wysokości 50 mg/kg mc./dobę w porównaniu do placebo lub do innych – otrzymujących niższe dawki – grup badanych.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pomimo iż IL-6 nie wydaje się być cytokiną o decydującym znaczeniu dla wzrostu płodu ani dla immunologicznej kontroli matka-płód, to jednak nie można wykluczyć związku obserwowanych zdarzeń z podawaniem produktu leczniczego RoActemra. Leczenie mysim analogiem nie wywoływało toksyczności u młodych myszy. W szczególności nie zaobserwowano zaburzeń dotyczących wzrostu szkieletu, funkcjonowania układu odpornościowego i dojrzewania płciowego. Niekliniczny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego RoActemra, uzyskany w badaniach na małpach Cynomolgus, nie wykazywał różnic w przypadku dożylnego i podskórnego sposobu podawania.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny monochlorowodorek, monohydrat L-arginina/L-argininy chlorowodorek L-metionina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań dotyczących niezgodności farmaceutycznych produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 24 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Po wyjęciu z lodówki ampułko-strzykawka może być przechowywana do 2 tygodni w temperaturze nie wyższej niż 30°C. Ampułko-strzykawki przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 0,9 mL roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) z zamontowaną igłą. Strzykawka jest zamknięta sztywną osłoną igły (elastomerowe uszczelnienie z powłoką z polipropylenu) i ogranicznikiem tłoka (guma butylowa pokryta fluorożywicą).

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania to 4 ampułko-strzykawki lub opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4) ampułko-strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Produkt leczniczy RoActemra dostarczany jest w postaci jednorazowej ampułko-strzykawki wyposażonej w zabezpieczenie igły. Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy pozwolić, by ogrzała się do temperatury pokojowej (18 °C do 28°C) , odczekując przynajmniej 25–30 minut przed wstrzyknięciem produktu leczniczego RoActemra. Nie należy wstrząsać ampułko-strzykawką. Zastrzyk musi być wykonany w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, aby zapobiec wysychaniu leku i zablokowaniu igły. W przypadku niewykonania zastrzyku w ciągu 5 minut po zdjęciu nakładki, należy wyrzucić ampułko-strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko- strzykawki.

CHPL leku RoActemra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 162 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli po wkłuciu igły nie jest możliwe naciśnięcie tłoczka strzykawki, należy wyrzucić ampułko- strzykawkę do pojemnika odpornego na przekłucia i użyć nowej ampułko-strzykawki. Nie używać leku, jeśli jest mętny lub zawiera cząstki stałe, posiada zabarwienie inne niż bezbarwne lub lekko żółtawe lub jeśli którakolwiek część ampułko-strzykawki jest uszkodzona. Dokładne instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego RoActemra w ampułko-strzykawce podano w ulotce dołączonej do opakowania. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml). Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml). Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcja) Klarowny, jałowy roztwór, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego, o pH około 6,0.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kevzara w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ). Produkt Kevzara może być stosowany w monoterapii, jeśli MTX jest źle tolerowany lub gdy leczenie MTX jest niewystarczające (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pacjenci powinni otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta. Dawkowanie Zalecana dawka sarilumabu wynosi 200 mg co 2 tygodnie, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. Zaleca się zmniejszenie dawki z 200 mg co 2 tygodnie do 150 mg co 2 tygodnie w celu kontrolowania neutropenii, małopłytkowości i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Modyfikacja dawki: Stosowanie sarilumabu należy przerwać u pacjentów, u których rozwinie się ciężkie zakażenie, do chwili jego opanowania. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. absolute neutrophil count ) mniejszą niż 2 x 10 9 /l. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 10 3 /µl.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadkach neutropenii, małopłytkowości lub zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8):

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (patrz punkt 5.1)
Wynik badanialaboratoryjnego (komórki x 109/l)	Zalecenie
ANC powyżej 1	Należy utrzymać aktualną dawkę sarilumabu.
ANC 0,5–1	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości>1 x 109/l.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
ANC poniżej 0,5	Leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Zmniejszona liczba płytek krwi
Wynik badania laboratoryjnego(komórki x 103/µl)	Zalecenie
od 50 do 100	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości>100 x 103/µl.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile tobędzie uzasadnione klinicznie.
Mniej niż 50	Jeżeli wartość ta zostanie potwierdzona w powtórnym badaniu, leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych
Wynik badania laboratoryjnego	Zalecenie
AlAT (aminotrnsferaza alaninowa) > od 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy rozważyć właściwą klinicznie modyfikację dawki równocześnie stosowanych DMARDs.
AlAT > od 3 do 5 x GGN	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości< 3 x GGN.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
AlAT > 5 x GGN	Leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki sarilumabu, jeśli od terminu jej przyjęcia upłynęły nie więcej niż 3 dni, należy jak najszybciej podać następną dawkę. Kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie. Jeżeli od terminu przyjęcia pominiętej dawki upłynęły 4 lub więcej dni, kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie, przy czym nie należy jej podwajać. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania sarilumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sarilumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sarilumabu u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Całkowitą zawartość (1,14 ml) ampułko-strzykawki (ang. pre-filled syringe )/wstrzykiwacza (ang. pre- filled pen ) należy podać we wstrzyknięciu podskórnym. Za każdym razem należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia (brzuch, udo i ramię). Sarilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sarilumab samodzielnie lub może go podawać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania sarilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Szczegółowe instrukcje dotyczące podania tego produktu leczniczego znajdują się w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ciężkie zakażenia Pacjentów należy starannie obserwować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń w trakcie leczenia sarilumabem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku ze względu na zwiększoną częstość występowania zakażeń w tej populacji. Sarilumabu nie należy podawać pacjentom z czynnym zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści u pacjentów: • z przewlekłym lub nawrotowym zakażeniem; • z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie; • z zakażeniem wirusem HIV; • z chorobami podstawowymi, które mogą zwiększać ich podatność na zakażenia; • po kontakcie z gruźlicą; lub • którzy mieszkali w obszarach lub podróżowali do obszarów endemicznej gruźlicy lub endemicznych mikoz.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie sarilumabu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne. U pacjenta, u którego rozwinie się nowe zakażenie w trakcie leczenia, należy również wykonać bezzwłocznie pełne badania diagnostyczne właściwe dla osoby o obniżonej odporności; należy u niego wdrożyć właściwe leczenie przeciwdrobnoustrojowe i poddać ścisłej obserwacji. U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, z powodu RZS, w tym sarilumab, odnotowywano ciężkie i niekiedy prowadzące do zgonu zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, inwazyjne grzybicze, wirusowe lub powodowane przez inne oportunistyczne drobnoustroje chorobotwórcze. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń podczas stosowania sarilumabu należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych podczas stosowania sarilumabu opisywano gruźlicę, kandydozę i pneumocystozę.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach zakażenia miały charakter raczej rozsiany niż miejscowy u pacjentów stosujących często równocześnie leki immunosupresyjne, takie jak MTX lub kortykosteroidy, które dodatkowo, poza RZS, mogą zwiększać u nich podatność na zakażenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia sarilumabem u pacjentów należy przeprowadzić ocenę czynników ryzyka gruźlicy oraz badania w kierunku utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy. Pacjenci z utajoną lub czynną gruźlicą powinni odbyć standardowe leczenie przeciwprątkowe przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić przeprowadzenia odpowiedniego kursu leczenia, a także u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy utajonej, jednak z czynnikami ryzyka zakażenia gruźliczego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Do podjęcia decyzji o ewentualnym zastosowaniu leczenia przeciwgruźliczego może być przydatna konsultacja z lekarzem doświadczonym w leczeniu gruźlicy. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku utajonego zakażenia gruźliczego przed rozpoczęciem leczenia. Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas stosowania immunosupresyjnych leków biologicznych opisywano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych. W badaniach klinicznych oceniających sarilumab obserwowano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych nie donoszono o żadnych przypadkach reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, jednak pacjentów z grupy wysokiego ryzyka reaktywacji tej choroby wykluczano z udziału w tych badaniach.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry laboratoryjne Liczba granulocytów obojętnochłonnych Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC) (patrz punkt 4.8). Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń. • Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z ANC mniejszą niż 2 x 10 9 /l. U pacjentów, u których ANC zmniejszy się do mniej niż 0,5 x 10 9 /l, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2). • Liczbę granulocytów obojętnochłonnych należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od ANC przedstawiono w punkcie 4.2.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

• Na podstawie farmakodynamiki zmian ANC, w przypadku rozważania modyfikacji dawki należy korzystać z wyników uzyskanych pod koniec przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 5.1). Liczba płytek krwi Leczenie sarilumabem wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi w badaniach klinicznych. Zmniejszeniu liczby płytek krwi nie towarzyszyły epizody krwawienia (patrz punkt 4.8). • Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 10 3 /µl. U pacjentów, u których liczba płytek krwi zmniejszy się do mniej niż 50 x 10 3 /µl, należy przerwać stosowanie sarilumabu. • Liczbę płytek krwi należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od liczby płytek krwi przedstawiono w punkcie 4.2. Enzymy wątrobowe Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zwiększenia aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zwiększenia te były przemijające i nie prowadziły do żadnego klinicznie widocznego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Podwyższoną częstość występowania i wielkość tych zwiększeń obserwowano, gdy w skojarzeniu z sarilumabem stosowano potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze (np. MTX). Nie zaleca się podejmowania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz AlAT lub AspAT ponad 1,5 x GGN. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności AlAT ponad 5 x GGN, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2). Aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 3 miesiące. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć wykonanie innych badań czynności wątroby, np. oznaczenie stężenia bilirubiny. Zalecane modyfikacje dawki zależne od stopnia zwiększenia aktywności aminotransferaz przedstawiono w punkcie 4.2.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nieprawidłowe wartości stężenia lipidów U pacjentów z przewlekłym zapaleniem stężenie lipidów może być zmniejszone. Leczenie sarilumabem wiązało się ze zwiększaniem wartości parametrów lipidowych, takich jak stężenie cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i (lub) triglicerydów (patrz punkt 4.8). Parametry lipidowe należy ocenić około 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia sarilumabem, a następnie w około 6 miesięcznych odstępach. Postępowanie u pacjentów powinno być zgodne z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Perforacja przewodu pokarmowego i zapalenie uchyłków jelitowych Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i zapalenia uchyłków jelitowych podczas stosowania sarilumabu. U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Sarilumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z owrzodzeniem jelit lub zapaleniem uchyłków jelitowych w wywiadzie.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy brzuszne, takie jak uporczywy ból z towarzyszącą gorączką, należy bezzwłocznie poddać ocenie diagnostycznej (patrz punkt 4.8). Nowotwory złośliwe Leczenie lekami immunosupresyjnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych. Wpływ leczenia sarilumabem na rozwój nowotworów złośliwych nie jest znany, jednak opisywano ich występowanie w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości Opisywano reakcje nadwrażliwości towarzyszące stosowaniu sarilumabu (patrz punkt 4.8) . Najczęstszymi z nich były: wysypka w miejscu wstrzyknięcia, wysypka i pokrzywka. Pacjentom należy zalecić, aby uzyskali natychmiastową pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy reakcji nadwrażliwości. W razie pojawienia się anafilaksji lub innej reakcji nadwrażliwości podawanie sarilumabu należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia sarilumabem u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Szczepienia Należy unikać równoczesnego stosowania żywych szczepionek oraz żywych szczepionek atenuowanych w trakcie leczenia sarilumabem, ponieważ nie potwierdzono bezpieczeństwa klinicznego takiego postępowania. Brak jest dostępnych danych na temat wtórnej transmisji zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów otrzymujących sarilumab. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkim pacjentom zalecane jest zaktualizowanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującym programem szczepień. Odstęp czasowy pomiędzy podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinien być zgodny z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepienia w powiązaniu ze stosowaniem leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko sercowo-naczyniowe U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, w związku z czym w ramach standardowej opieki nad tymi pacjentami należy dążyć do ograniczenia czynników ryzyka tych chorób (np. nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej i porównań pomiędzy różnymi badaniami stwierdzono, że równoczesne podawanie metotreksatu (MTX) nie miało wpływu na ekspozycję na sarilumab. Nie powinno dojść do zmiany ekspozycji na MTX w wyniku równoczesnego podawania sarilumabu; nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych. Nie badano stosowania sarilumabu w skojarzeniu z inhibitorami kinaz janusowych (JAK) czy biologicznymi DMARDs, takimi jak antagoniści czynnika nekrozy nowotworu (TNF, ang. Tumor Necrosis Factor ). W różnych badaniach in vitro i w ograniczonej liczbie badań in vivo z udziałem ludzi wykazano, że cytokiny i modulatory cytokin mogą wpływać na ekspresję i aktywność swoistych enzymów (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) cytochromu P450 (CYP), a przez to mogą powodować zmiany farmakokinetyki równocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Interakcje

Zwiększone stężenie interleukiny 6 (IL-6) może powodować zmniejszenie aktywności enzymów CYP, tak jak to ma miejsce u pacjentów z RZS, a przez to prowadzić do zwiększenia stężenia leków w porównaniu z pacjentami bez RZS. Blokada przekazywania sygnałów za pośrednictwem receptora IL-6 przez antagonistów IL-6Rα, takich jak sarilumab, może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność enzymów CYP, prowadząc do przywrócenia zmienionych stężeń produktów leczniczych. Modulacja działania IL-6 na enzymy CYP przez sarilumab może być istotna klinicznie dla substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawkę dostosowuje się indywidualnie do potrzeb pacjenta. Po rozpoczęciu lub przerwaniu stosowania sarilumabu u pacjentów leczonych produktami leczniczymi będącymi substratami enzymów CYP należy wykonać badania kontrolujące skuteczność leczenia (np. w przypadku warfaryny) lub oznaczenia stężenia leku (np.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Interakcje

teofiliny) i dostosować indywidualną dawkę produktu leczniczego odpowiednio do potrzeb. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie sarilumabem w trakcie stosowania substratów CYP3A4 (np. doustnych środków antykoncepcyjnych lub statyn), ponieważ sarilumab może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność CYP3A4, co prowadzi do zmniejszonej ekspozycji na substrat CYP3A4 i jego zmniejszonej aktywności (patrz punkt 5.2). Nie badano interakcji sarilumabu z substratami innych enzymów CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane na temat stosowania sarilumabu u kobiet w ciąży są niedostępne lub ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować sarilumabu w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sarilumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sarilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany do krążenia ogólnego po jego spożyciu. Nie przeprowadzono badań przenikania sarilumabu do mleka u zwierząt (patrz punkt 5.3). Ponieważ IgG1 przenikają do mleka kobiecego, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie sarilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu sarilumabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Kevzara nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są neutropenia (14,2%), zakażenia górnych dróg oddechowych (7,1%), zwiększenie aktywności ALT (6,8%), zakażenia dróg moczowych (5,7%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (5,3%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są zakażenia (2,9%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tabeli zgłaszano w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania wymienionych poniżej działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Zakażenie dróg moczowych
Zapalenie jamy nosowo- gardłowej
Opryszczka jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie płuc
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie uchyłków jelitowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia
Często	Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipercholesterolemia
Hipertriglicerydemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Rumień w miejscu wstrzyknięcia
Świąd w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W populacji kontrolowanej placebo częstość występowania zakażeń wynosiła 84,5, 81,0 i 75,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami (występującymi u od 5% do 7% pacjentów) były zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej . Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 4,3, 3,0 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs częstość występowania zakażeń i ciężkich zakażeń wynosiła odpowiednio 57,3 i 3,4 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Opisywano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). Ogólne wskaźniki częstości występowania zakażeń i ciężkich zakażeń w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii były podobne do obserwowanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Większość pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, stosowała równocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kortykosteroidy lub metotreksat. Brak danych, w jakim stopniu te równocześnie stosowane leki przyczyniły się do rozwoju perforacji przewodu pokarmowego, względem sarilumabu (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W populacji kontrolowanej placebo odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, był większy wśród osób leczonych sarilumabem (0,9% w grupie dawki 200 mg, 0,5% w grupie dawki 150 mg) niż w grupie placebo (0,2%).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Wskaźniki częstości przerwania leczenia z powodu nadwrażliwości w populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa, leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii, były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo. W populacji kontrolowanej placebo ciężkie działania niepożądane w postaci reakcji nadwrażliwości zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg co dwa tygodnie (q2w) w skojarzeniu z DMARDs, a w grupie leczonej sarilumabem w dawce 150 mg q2w w skojarzeniu z DMARDs takie działania nie wystąpiły. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W populacji kontrolowanej placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia opisywano u 9,5%, 8% i 1,4% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg oraz placebo. Te reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień i świąd) miały łagodne do umiarkowanego nasilenie u większości pacjentów (odpowiednio 99,5%, 100% i 100% dla sarilumabu w dawce 200 mg, 150 mg i placebo).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Dwóch pacjentów otrzymujących sarilumab (0,2%) przerwało leczenie z powodu odczynów w miejscu wstrzyknięcia. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Aby umożliwić bezpośrednie porównanie częstości występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych pomiędzy placebo a aktywnym leczeniem, użyto danych z tygodni 0–12, ponieważ był to okres, zanim zezwolono pacjentom na zmianę leczenia z placebo na sarilumab. Liczba granulocytów obojętnochłonnych Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiły u 6,4% i 3,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs. Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l wystąpiły u 0,8% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, u których doszło do zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC), modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie stosowania sarilumabu lub zmniejszenie jego dawki, prowadziła do zwiększenia lub normalizacji ANC (patrz punkt 4.2) . Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby granulocytów obojętnochłonnych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4). Liczba płytek krwi Zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µl wystąpiły u 1,2% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby płytek krwi były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo. Nie obserwowano incydentów krwotocznych związanych ze zmniejszeniem liczby płytek krwi. Enzymy wątrobowe Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych zestawiono w Tabeli 3. U pacjentów, u których doszło do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, prowadziła do zmniejszenia lub normalizacji oznaczeń enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.2). Tym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyły istotne klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny bezpośredniej i nie wiązały się one z objawami klinicznymi zapalenia wątroby czy niewydolności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Częstość występowania nieprawidłowych wyników oznaczeń aktywności enzymów wątrobowych w kontrolowanych badaniach klinicznych

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

	Placebo + DMARDs N = 661	Sarilumab 150 mg + DMARDs N = 660	Sarilumab 200 mg + DMARDs N = 661	Sarilumab w monoterapii w dowolnej dawce N = 467
AspAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0%	1,2%	1,1%	1,1%
>5 x GGN	0%	0,6%	0,2%	0%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

AlAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0,6%	3,2%	2,4%	1,9%
>5 x GGN	0%	1,1%	0,8%	0,2%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Lipidy Parametry lipidowe (LDL, HDL i triglicerydy) zostały ocenione po raz pierwszy 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs w populacji kontrolowanej placebo. W chwili upływu 4 tygodni średnie stężenie LDL uległo zwiększeniu o 14 mg/dl, średnie stężenie triglicerydów uległo zwiększeniu o 23 mg/dl, a średnie stężenie HDL uległo zwiększeniu o 3 mg/dl. Po upływie 4 tygodni nie obserwowano dodatkowych zwiększeń wymienionych wartości. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawkami. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące parametrów lipidowych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, sarilumab może cechować się immunogennością.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

W populacji kontrolowanej placebo dodatnią reakcję w oznaczeniu przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang Anti Drug Antibody ) uzyskano u 4,0%, 5,6% i 2,0% pacjentów leczonych odpowiednio skojarzeniami sarilumab w dawce 200 mg + DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg + DMARDs i placebo + DMARDs. Dodatnie reakcje w oznaczeniach przeciwciał neutralizujących (NAb) wykryto u 1,0%, 1,6% i 0,2% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg oraz placebo. W populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje były podobne do uzyskanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs. Powstawanie ADA może wywierać niekorzystny wpływ na farmakokinetykę sarilumabu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy rozwojem ADA i albo utratą skuteczności leczenia, albo działaniami niepożądanymi. Wykrycie odpowiedzi immunologicznej zależy w wysokim stopniu od czułości i swoistości stosowanych oznaczeń oraz warunków ich wykonywania.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Z tego względu porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko sarilumabowi z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może wprowadzać w błąd. Nowotwory złośliwe W populacji kontrolowanej placebo nowotwory złośliwe występowały z taką samą częstością u pacjentów otrzymujących sarilumab w skojarzeniu z DMARDs i u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z DMARDs (1,0 zdarzenie na 100 pacjentolat). W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii wskaźniki częstości występowania nowotworów złośliwych były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania produktu Kevzara. W przypadku przedawkowania pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji, leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC14 Mechanizm działania Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (podklasy IgG1), które wiąże się swoiście z rozpuszczalnymi i związanymi z błoną komórkową receptorami IL-6 (IL-6R  ) oraz hamuje IL-6- zależne przekazywanie sygnałów z udziałem powszechnie występującej, przekazującej sygnały glikoproteiny 130 (gp130) oraz przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT-3). W badaniach czynnościowych z użyciem ludzkich komórek, sarilumab wykazywał zdolność blokowania szlaku sygnalizacyjnego IL-6, co mierzono jako zahamowanie STAT-3, wyłącznie w obecności IL-6. IL-6 jest cytokiną plejotropową, która stymuluje różnego rodzaju reakcje komórkowe, takie jak proliferacja, różnicowanie, przeżycie i apoptoza, a ponadto może aktywować hepatocyty, w wyniku czego uwalniają one białka ostrej fazy, w tym białko C-reaktywne (CRP) i amyloid surowiczy A.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie IL-6 stwierdza się w płynie stawowym pacjentów z RZS. IL-6 pełni ważną rolę w patologicznym zapaleniu i niszczeniu stawów, czyli w procesach charakterystycznych dla tej choroby. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych, takich jak migracja i aktywacja limfocytów T, limfocytów B, monocytów i osteoklastów, co prowadzi do ogólnoustrojowego zapalenia, zapalenia błony maziowej stawów i niszczenia tkanki kostnej u pacjentów z RZS. Działanie sarilumabu zmniejszające zapalenie wiąże się ze zmianami wyników badań laboratoryjnych, takimi jak zmniejszenie ANC i zwiększenie stężenia lipidów (patrz punkt 4.4). Działania farmakodynamiczne Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej (sc.) 200 mg i 150 mg sarilumabu u pacjentów z RZS obserwowano szybkie zmniejszenia stężenia CRP. Wartości tego stężenia powracały do normy już po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu pojedynczej dawki sarilumabu u pacjentów z RZS uzyskiwano zmniejszenie ANC do najmniejszego poziomu po 3 – 4 dniach, po czym liczba ta stopniowo powracała do wartości wyjściowej (patrz punkt 4.4). Leczenie sarilumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia fibrynogenu i surowiczego amyloidu A i do zwiększenia stężenia hemoglobiny i albuminy w surowicy. Skuteczność kliniczna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sarilumabu oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach (MOBILITY i TARGET były badaniami kontrolowanymi placebo, a MONARCH było badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy) u pacjentów w wieku ponad 18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Pacjenci mieli wyjściowo co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kontrolowane placebo W badaniu MOBILITY oceniano 1197 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na metotreksat (MTX). Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z MTX. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, zmiany po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI, ang. Health Assessment Questionnaire – Disability Index ) i zmiana po 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) [ van der Heijde- modified Total Sharp Score (mTSS) ]. W badaniu TARGET oceniano 546 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na leczenie jednym lub większą liczbą antagonistów TNF-α lub którzy nie tolerowali takiego leczenia.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z konwencjonalnymi DMARDs (cDMARDs, ang. conventional DMARDs ). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, oraz zmiany po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza HAQ-DI. Odpowiedź kliniczna Odsetki pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs, u których uzyskano odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach MOBILITY i TARGET, przedstawiono w Tabeli 4. W obu tych badaniach u pacjentów leczonych dawką albo 200 mg albo 150 mg sarilumabu w skojarzeniu z DMARDs, co dwa tygodnie, uzyskano większe wskaźniki odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po 24 tygodniach niż u pacjentów otrzymujących placebo. Odpowiedzi te utrzymywały się przez 3 lata leczenia w ramach badania rozszerzonego prowadzonego metodą otwartej próby.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MOBILITY u większego odsetka pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg lub 150 mg co dwa tygodnie w skojarzeniu z MTX uzyskano remisję, zdefiniowaną jako wskaźnik aktywności choroby w odniesieniu do 28 stawów uwzględniająca stężenie białka C-reaktywnego (DAS28-CRP) < 2,6, po 52 tygodniach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z MTX. Wyniki w badaniu TARGET po 24 tygodniach były podobne do wyników w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach (patrz Tabela 4). Tabela 4: Odpowiedź kliniczna po 12, 24 i 52 tygodniach w kontrolowanych placebo badaniach MOBILITY i TARGET

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek pacjentów
	MOBILITYPacjenci, którzyniewystarczająco odpowiedzieli na MTX	TARGETPacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na inhibitor TNF
Placebo	Sarilum	Sariluma	Placebo +	Sarilumab	Sarilumab
+ MTX	ab	b 200 mg	cDMARDs*	150 mg +	200 mg +
N = 398	150 mg	+ MTX	N = 181	cDMARDs*	cDMARDs*
	+ MTX	N = 399		N = 181	N = 184
	N = 400
Tydzień 12
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	4,8%	†††18,0%	†††23,1%	3,9%	†††17,1%	†††17,9%
ACR20	34,7%	†††54,0%	†††64,9%	37,6%	†54,1%	†††62,5%
ACR50	12,3%	†††26,5%	†††36,3%	13,3%	†††30,4%	†††33,2%
ACR70	4,0%	††11,0%	†††17,5%	2,2%	†††13,8%	†††14,7%
Tydzień 24
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	10,1%	†††27,8%	†††34,1%	7,2%	†††24,9%	†††28,8%
ACR20‡	33,4%	†††58,0%	†††66,4%	33,7%	†††55,8%	†††60,9%
ACR50	16,6%	†††37,0%	†††45,6%	18,2%	†††37,0%	†††40,8%
ACR70	7,3%	†††19,8%	†††24,8%	7,2%	††19,9%	†16,3%
Tydzień 52
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	8,5%	†††31,0%	†††34,1%	ND§	ND§	ND§
ACR20	31,7%	†††53,5%	†††58,6%
ACR50	18,1%	†††40,0%	†††42,9%
ACR70	9,0%	24,8%	26,8%
Istotna
odpowiedź kliniczna¶	3,0%	†††12,8%	†††14,8%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Do cDMARDs stosowanych w badaniu TARGET należały MTX, sulfasalazyna, leflunomid i hydroksychlorochina. † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy § ND=Nie dotyczy, ponieważ badanie TARGET trwało 24 tygodnie. ¶ Istotna odpowiedź kliniczna = ACR70 przez co najmniej 24 kolejne tygodnie podczas 52- tygodniowego okresu W obu badaniach – MOBILITY i TARGET – większe wskaźniki odpowiedzi ACR20 obserwowano w ciągu 2 tygodni w porównaniu z placebo i utrzymywały się one przez cały czas trwania tych badań (patrz Ryciny 1 i 2). Rycina 1: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu MOBILITY

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu TARGET

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 5 przedstawiono wyniki składowych kryteriów odpowiedzi ACR w badaniach MOBILITY i TARGET po 24 tygodniach. Wyniki w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach były podobne do wyników w badaniu TARGET po 24 tygodniach. Tabela 5: Średnie zmniejszenie składowych oceny w skali ACR po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MOBILITY	TARGET
Składowa (zakres)	Placebo Sarilumab+ MTX 150 mg co (N = 2 tyg.* +398) MTX(N = 400)	Sarilumab 200 mg co2 tyg.* + MTX(N = 399)	Placebo+ cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 150 mg co2 tyg.* +cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 200 mg co2 tyg.* +cDMARDs (N = 184)
Bolesne stawy (0-68)	-14,38	-19,25†††	-19,00†††	-17,18	-17,30†	-20,58†††
Obrzęknięte stawy(0-66)	-8,70	-11,84†††	-12,43†††	-12,12	-13,04††	-14,03†††
Ból wg skali VAS†(0-100 mm)	-19,43	-30,75†††	-34,35†††	-27,65	-36,28††	-39,60†††
Ocena ogólna przez lekarza w skali VAS‡(0-100 mm)	-32,04	-40,69†††	-42,65†††	-39,44	-45,09†††	-48,08†††
Ocena ogólna przez pacjenta w skali VAS‡(0-100 mm)	-19,55	-30,41†††	-35,07†††	-28,06	-33,88††	-37,36†††
HAQ-DI (0-3)	-0,43	-0,62†††	-0,64†††	-0,52	-0,60†	-0,69††
CRP	-0,14	-13,63†††	-18,04†††	-5,21	-13,11†††	-29,06†††

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* co 2 tyg. = co 2 tygodnie ‡ Wizualna skala analogowa (VAS, ang. Visual analogue scale ) † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo Odpowiedź radiologiczna W badaniu MOBILITY strukturalne uszkodzenia stawów były oceniane radiologicznie i wyrażane jako zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) i jego składowych – oceny nadżerek i oceny zwężenia szpary stawowej – po 52 tygodniach. Radiogramy rąk i stóp uzyskano wyjściowo, po 24 tygodniach i po 52 tygodniach, przy czym były one oceniane niezależnie przez co najmniej dwie dobrze przeszkolone osoby, które nie znały przynależności pacjenta do grupy badanej i numeru wizyty.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obie dawki sarilumabu w skojarzeniu z MTX wykazywały przewagę nad placebo w skojarzeniu z MTX pod względem zmiany mTSS po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (patrz Tabela 6). W grupie badanej otrzymującej sarilumab stwierdzono mniejszą progresję nadżerek i zwężania szpary stawowej po 24 i 52 tygodniach w porównaniu z grupą placebo. Leczenie sarilumabem w skojarzeniu z MTX wiązało się z istotnie mniejszą progresją radiologiczną uszkodzeń strukturalnych w porównaniu z placebo. Po 52 tygodniach u 55,6% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i u 47,8% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 150 mg nie stwierdzono progresji zmian strukturalnych (co zdefiniowano jako zerową lub mniejszą zmianę TSS) w porównaniu z 38,7% pacjentów otrzymujących placebo. Leczenie sarilumabem w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z MTX prowadziło do zahamowania progresji uszkodzeń strukturalnych o odpowiednio 91% i 68% w porównaniu z placebo w skojarzeniu z MTX po 52 tygodniach.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ sarilumabu podawanego w skojarzeniu z DMARDs na zahamowanie progresji radiologicznej choroby, który oceniano jako jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych po 52 tygodniach w badaniu MOBILITY, utrzymał się przez okres do trzech lat od rozpoczęcia leczenia. Tabela 6: Średnia zmiana parametrów radiologicznych po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniu MOBILITY

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MOBILITY
Pacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na
MTX
Placebo	Sarilumab	Sarilumab
+ MTX	150 mg co	200 mg co
(N = 398)	2 tyg.*	2 tyg.*
	+ MTX	+ MTX
	(N = 400)	(N = 399)
Średnia zmiana po 24 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS)	1,22	0,54†	0,13††
Ocena nadżerek (0-280)	0,68	0,26†	0,02††
Ocena zwężenia szpary stawowej	0,54	0,28	0,12†
Średnia zmiana po 52 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej	2,78	0,90††	0,25††
skali Sharpa (mTSS)‡
Ocena nadżerek (0-280)	1,46	0,42††	0,05††
Ocena zwężenia szpary stawowej	1,32	0,47†	0,20††

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* co 2 tyg. = co dwa tygodnie † Wartość p <0,001 †† Wartość p <0,0001 ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy Poprawa stanu czynnościowego W badaniach MOBILITY i TARGET stan czynnościowy i niepełnosprawność były oceniane z użyciem kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI). Pacjenci otrzymujący sarilumab w dawce 200 mg lub 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazywali większą poprawę w stosunku do stanu wyjściowego stanu czynnościowego w porównaniu z placebo po 16 tygodniach i 12 tygodniach odpowiednio w badaniach MOBILITY i TARGET. W badaniu MOBILITY wykazano istotną poprawę stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,58, -0,54 i -0,30 odpowiednio w grupach otrzymujących skojarzenia sarilumab w dawce 200 mg + MTX, sarilumab w dawce 150 mg + MTX i placebo + MTX co dwa tygodnie).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TARGET wykazano istotną poprawę wskaźnika HAQ- DI po 12 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,49, -0,50 i -0,29 odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie). W badaniu MOBILITY poprawa stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI utrzymywała się do upływu 52 tygodni (-0,75, -0,71 i -0,46 w grupach badanych otrzymujących odpowiednio: sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z MTX, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z MTX i placebo w skojarzeniu z MTX). U pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z MTX (47,6% w grupie badanej z dawką 200 mg i 47,0% w grupie badanej z dawką 150 mg) uzyskano istotną klinicznie poprawę wskaźnika HAQ-DI (zmiana w stosunku do stanu wyjściowego o ≥0,3 jednostki) po 52 tygodniach w porównaniu z 26,1% w grupie badanej otrzymującej placebo w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceniane przez pacjenta Ogólny stan zdrowia był oceniany z użyciem skróconego kwestionariusza oceny zdrowia (SF-36, ang. Short Form health survey ). W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs sumarycznej punktacji w wymiarze fizycznym (PCS, ang. physical component summary ) i brak pogorszenia sumarycznej punktacji w wymiarze psychicznym (MCS, ang. physical component summary ). U pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs opisano większą poprawę w porównaniu z placebo w domenach funkcjonowania fizycznego, roli fizycznej, bólu ciała, ogólnego poczucia zdrowia, witalności, funkcjonowania społecznego i zdrowia psychicznego. Zmęczenie oceniano przy użyciu skali oceny zmęczenia FACIT.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs. Badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy Badanie MONARCH było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie zamaskowanym badaniem porównującym sarilumab w dawce 200 mg w monoterapii z adalimumabem w dawce 40 mg w monoterapii, przy czym leki te były podawane podskórnie co dwa tygodnie 369 pacjentom z czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie kwalifikowali się do leczenia MTX, w tym nietolerującym MTX lub niewystarczająco reagującym na jego stosowanie.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sarilumab w dawce 200 mg wykazywał przewagę nad adalimumabem w dawce 40 mg pod względem zmniejszania aktywności choroby i poprawy stanu czynnościowego, przy czym u większej liczby pacjentów uzyskano remisję kliniczną w okresie 24 tygodni (patrz Tabela 7). Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczność z badania MONARCH

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Adalimumab 40 mg co 2 tyg.* (N=185)	Sarilumab 200 mg co 2 tyg.(N=184)
DAS28-ESR (pierwszorzędowy punkt końcowy)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	-2,20 (0,106)	-3,28 (0,105)< 0,0001
Remisja wg wskaźnika DAS28-CRP (< 2,6),n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	13 (7,0%)	49 (26,6%)< 0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	108 (58,4%)	132 (71,7%)0,0074
Odpowiedź ACR50, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	55 (29,7%)	84 (45,7%)0,0017
Odpowiedź ACR70, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	22 (11,9%)	43 (23,4%)0,0036
HAQ-DIWartość p w porównaniu z adalimumabem	-0,43 (0,045)	-0,61 (0,045)0,0037

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Obejmuje pacjentów, którzy zwiększyli częstość dawkowania adalimumabu w dawce 40 mg do podawania go raz na tydzień z uwagi na niewystarczającą odpowiedź na leczenie Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kevzara (sarilumab) w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów i młodzieńczego zapalenia stawów) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę sarilumabu scharakteryzowano w grupie 2186 pacjentów z RZS leczonych tym produktem, obejmującej 751 pacjentów leczonych dawką 150 mg i 891 pacjentów leczonych dawką 200 mg, podawanych podskórnie co dwa tygodnie przez maksymalnie 52 tygodnie. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność sarilumabu po podaniu podskórnym została określona na 80% w analizie farmakokinetycznej populacji. Medianę t max po pojedynczym podskórnym podaniu dawki uzyskano w chwili upływu od 2 do 4 dni. Po podaniu wielokrotnym dawek 150 do 200 mg co dwa tygodnie stan stacjonarny uzyskano w ciągu od 12 do 16 tygodni, ze stwierdzeniem od 2- do 3-krotnej kumulacji leku w porównaniu z ekspozycją na jednorazową dawkę. W przypadku schematu dawkowania 150 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± odchylenie standardowe, SD, ang.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation ) pole pod krzywą (AUC), C min i C max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 210 ± 115 mg.doba/l, 6,95 ± 7,60 mg/l i 20,4 ± 8,27 mg/l. W przypadku schematu dawkowania 200 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± SD) AUC, C min i C max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 396 ± 194 mg.doba/l, 16,7 ± 13,5 mg/l i 35,4 ± 13,9 mg/l. W badaniach użyteczności narażenie sarilumabem po podaniu dawki 200 mg co dwa tygodnie było nieznacznie wyższe (C max + 24-34%, AUC (0-2w) +7-21%) po zastosowaniu wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych w porównaniu do ampułko-strzykawek. Dystrybucja U pacjentów z RZS pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 8,3 l. Metabolizm Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego sarilumabu. Jako przeciwciało monoklonalne sarilumab powinien być rozkładany na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem odpowiednich szlaków katabolicznych, w taki sam sposób, jak endogenna IgG.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Sarilumab jest eliminowany za pośrednictwem szlaków o kinetyce liniowej i nieliniowej. W większych stężeniach, eliminacja następuje przede wszystkim liniowym, nieulegającym wysyceniu szlakiem proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje nieliniowa eliminacja ulegająca wysyceniu, zależna od cząsteczki docelowej. Te równoległe szlaki eliminacji leku prowadzą do początkowego czasu półtrwania wynoszącego od 8 do 10 dni, a efektywny okres półtrwania w stanie stacjonarnym jest określany na 21 dni. Po ostatniej dawce 150 mg i 200 mg sarilumabu w stanie równowagi mediana czasu do uzyskania niewykrywalnego stężenia leku wynosi odpowiednio 30 i 49 dni. Przeciwciała monoklonalne nie są eliminowane za pośrednictwem szlaków nerkowych czy wątrobowych. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z RZS obserwowano więcej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji farmakokinetycznej.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym ekspozycja w okresie przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami, mierzona jako pole pod krzywą (AUC), uległa w przybliżeniu dwukrotnemu zwiększeniu, gdy dawka została zwiększona 1,33 razy ze 150 do 200 mg co dwa tygodnie. Interakcje z substratami CYP450 Symwastatyna jest substratem CYP3A4 i OATP1B1. U 17 pacjentów z RZS po tygodniu po zastosowaniu 200 mg sarilumabu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, ekspozycja na symwastatynę i kwas symwastatyny obniżyła się odpowiednio o 45% i 36% (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, pochodzenie etniczne i masa ciała W analizach farmakokinetyki populacyjnej obejmujących dorosłych pacjentów z RZS (w wieku od 18 do 88 lat, przy czym 14% było w wieku ponad 65 lat) wykazano, że wiek, płeć i rasa nie wykazywały istotnego wpływu na farmakokinetykę sarilumabu. Masa ciała miała wpływ na farmakokinetykę sarilumabu.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano skuteczność dawek 150 mg i 200 mg u pacjentów z większą masą ciała (>100 kg), jednak pacjenci ważący >100 kg odnieśli większe korzyści terapeutyczne z zastosowania dawki 200 mg. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sarilumabu. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę sarilumabu. Nie ma konieczności korygowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sarilumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny ryzyka kancerogenezy oraz badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego sarilumabu. Dane naukowe dotyczące zahamowania IL-6Rα wskazują głównie na działanie przeciwnowotworowe w licznych mechanizmach, przede wszystkim obejmujących zahamowanie STAT-3. W badaniach in vitro i in vivo z sarilumabem przy użyciu linii ludzkich komórek nowotworowych wykazano zahamowanie aktywacji STAT-3, a na modelach zwierzęcych z ksenoprzeszczepami ludzkich nowotworów wykazano zahamowanie wzrostu nowotworów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności przeprowadzonych u samców i samic myszy z użyciem mysiego przeciwciała zastępczego przeciwko mysiemu receptorowi IL-6R  nie wykazano zaburzenia płodności. W badaniu nad wzmocnioną toksycznością przed- i poporodową ciężarnym małpom Cynomolgus podawano sarilumab raz na tydzień dożylnie od wczesnego okresu ciąży do naturalnego porodu (około 21 tygodni). Ekspozycja matki do poziomu około 83 razy większego od ekspozycji u ludzi według AUC po podskórnych dawkach 200 mg co 2 tygodnie nie powodowała niekorzystnych skutków u matki czy zarodka lub płodu. Sarilumab nie wpływał na utrzymanie ciąży czy na noworodki oceniane w okresie do 1 miesiąca po porodzie, jeśli chodzi o pomiary masy ciała, parametry rozwoju czynnościowego czy morfologicznego, w tym oceny szkieletu, immunofenotypowanie limfocytów krwi obwodowej i oceny mikroskopowe. Sarilumab był wykrywany w surowicy noworodków w wieku do 1 miesiąca. Nie badano wydzielania sarilumabu do mleka małp Cynomolgus.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Arginina Polisorbat 20 Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak dostępnych badań dotyczących zgodności farmaceutycznej niniejszego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt Kevzara należy podać w ciągu 14 dni i nie należy go przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wszystkie prezentacje zawierają 1,14 ml roztworu w strzykawce (szkło typu 1) z dołączoną zamocowaną igłą i z elastomerową końcówką tłoka.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawka 150 mg Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z jasnopomarańczowego polipropylenu. Ampułko-strzykawka 200 mg Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z ciemnopomarańczowego polipropylenu. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 150 mg Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z jasnopomarańczową nasadką. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 200 mg Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z ciemnopomarańczową nasadką.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek  1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony  2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawkę/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy obejrzeć przed użyciem. Roztworu nie należy używać, jeśli jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki bądź też gdy dowolna część urządzenia wygląda na uszkodzoną. Po wyjęciu ampułko-strzykawki/wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z lodówki należy odczekać do momentu osiągnięcia przez nie temperatury pokojowej (<25°C), przez 30 minut w przypadku ampułko-strzykawki lub 60 minut w przypadku wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, przed wstrzyknięciem produktu Kevzara.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu należy umieścić ampułko-strzykawkę/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml). Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml). Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcja) Klarowny, jałowy roztwór, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego, o pH około 6,0.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kevzara w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ). Produkt Kevzara może być stosowany w monoterapii, jeśli MTX jest źle tolerowany lub gdy leczenie MTX jest niewystarczające (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pacjenci powinni otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta. Dawkowanie Zalecana dawka sarilumabu wynosi 200 mg co 2 tygodnie, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. Zaleca się zmniejszenie dawki z 200 mg co 2 tygodnie do 150 mg co 2 tygodnie w celu kontrolowania neutropenii, małopłytkowości i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Modyfikacja dawki: Stosowanie sarilumabu należy przerwać u pacjentów, u których rozwinie się ciężkie zakażenie, do chwili jego opanowania. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. absolute neutrophil count ) mniejszą niż 2 x 10 9 /l. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 10 3 /µl.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadkach neutropenii, małopłytkowości lub zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8):

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (patrz punkt 5.1)
Wynik badanialaboratoryjnego (komórki x 109/l)	Zalecenie
ANC powyżej 1	Należy utrzymać aktualną dawkę sarilumabu.
ANC 0,5–1	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości>1 x 109/l.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
ANC poniżej 0,5	Leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Zmniejszona liczba płytek krwi
Wynik badania laboratoryjnego(komórki x 103/µl)	Zalecenie
od 50 do 100	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości>100 x 103/µl.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile tobędzie uzasadnione klinicznie.
Mniej niż 50	Jeżeli wartość ta zostanie potwierdzona w powtórnym badaniu, leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych
Wynik badania laboratoryjnego	Zalecenie
AlAT (aminotrnsferaza alaninowa) > od 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy rozważyć właściwą klinicznie modyfikację dawki równocześnie stosowanych DMARDs.
AlAT > od 3 do 5 x GGN	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości< 3 x GGN.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
AlAT > 5 x GGN	Leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki sarilumabu, jeśli od terminu jej przyjęcia upłynęły nie więcej niż 3 dni, należy jak najszybciej podać następną dawkę. Kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie. Jeżeli od terminu przyjęcia pominiętej dawki upłynęły 4 lub więcej dni, kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie, przy czym nie należy jej podwajać. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania sarilumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sarilumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sarilumabu u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Całkowitą zawartość (1,14 ml) ampułko-strzykawki (ang. pre-filled syringe )/wstrzykiwacza (ang. pre- filled pen ) należy podać we wstrzyknięciu podskórnym. Za każdym razem należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia (brzuch, udo i ramię). Sarilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sarilumab samodzielnie lub może go podawać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania sarilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Szczegółowe instrukcje dotyczące podania tego produktu leczniczego znajdują się w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ciężkie zakażenia Pacjentów należy starannie obserwować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń w trakcie leczenia sarilumabem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku ze względu na zwiększoną częstość występowania zakażeń w tej populacji. Sarilumabu nie należy podawać pacjentom z czynnym zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści u pacjentów: • z przewlekłym lub nawrotowym zakażeniem; • z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie; • z zakażeniem wirusem HIV; • z chorobami podstawowymi, które mogą zwiększać ich podatność na zakażenia; • po kontakcie z gruźlicą; lub • którzy mieszkali w obszarach lub podróżowali do obszarów endemicznej gruźlicy lub endemicznych mikoz.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie sarilumabu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne. U pacjenta, u którego rozwinie się nowe zakażenie w trakcie leczenia, należy również wykonać bezzwłocznie pełne badania diagnostyczne właściwe dla osoby o obniżonej odporności; należy u niego wdrożyć właściwe leczenie przeciwdrobnoustrojowe i poddać ścisłej obserwacji. U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, z powodu RZS, w tym sarilumab, odnotowywano ciężkie i niekiedy prowadzące do zgonu zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, inwazyjne grzybicze, wirusowe lub powodowane przez inne oportunistyczne drobnoustroje chorobotwórcze. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń podczas stosowania sarilumabu należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych podczas stosowania sarilumabu opisywano gruźlicę, kandydozę i pneumocystozę.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach zakażenia miały charakter raczej rozsiany niż miejscowy u pacjentów stosujących często równocześnie leki immunosupresyjne, takie jak MTX lub kortykosteroidy, które dodatkowo, poza RZS, mogą zwiększać u nich podatność na zakażenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia sarilumabem u pacjentów należy przeprowadzić ocenę czynników ryzyka gruźlicy oraz badania w kierunku utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy. Pacjenci z utajoną lub czynną gruźlicą powinni odbyć standardowe leczenie przeciwprątkowe przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić przeprowadzenia odpowiedniego kursu leczenia, a także u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy utajonej, jednak z czynnikami ryzyka zakażenia gruźliczego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Do podjęcia decyzji o ewentualnym zastosowaniu leczenia przeciwgruźliczego może być przydatna konsultacja z lekarzem doświadczonym w leczeniu gruźlicy. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku utajonego zakażenia gruźliczego przed rozpoczęciem leczenia. Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas stosowania immunosupresyjnych leków biologicznych opisywano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych. W badaniach klinicznych oceniających sarilumab obserwowano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych nie donoszono o żadnych przypadkach reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, jednak pacjentów z grupy wysokiego ryzyka reaktywacji tej choroby wykluczano z udziału w tych badaniach.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry laboratoryjne Liczba granulocytów obojętnochłonnych Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC) (patrz punkt 4.8). Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń. • Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z ANC mniejszą niż 2 x 10 9 /l. U pacjentów, u których ANC zmniejszy się do mniej niż 0,5 x 10 9 /l, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2). • Liczbę granulocytów obojętnochłonnych należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od ANC przedstawiono w punkcie 4.2.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

• Na podstawie farmakodynamiki zmian ANC, w przypadku rozważania modyfikacji dawki należy korzystać z wyników uzyskanych pod koniec przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 5.1). Liczba płytek krwi Leczenie sarilumabem wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi w badaniach klinicznych. Zmniejszeniu liczby płytek krwi nie towarzyszyły epizody krwawienia (patrz punkt 4.8). • Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 10 3 /µl. U pacjentów, u których liczba płytek krwi zmniejszy się do mniej niż 50 x 10 3 /µl, należy przerwać stosowanie sarilumabu. • Liczbę płytek krwi należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od liczby płytek krwi przedstawiono w punkcie 4.2. Enzymy wątrobowe Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zwiększenia aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zwiększenia te były przemijające i nie prowadziły do żadnego klinicznie widocznego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Podwyższoną częstość występowania i wielkość tych zwiększeń obserwowano, gdy w skojarzeniu z sarilumabem stosowano potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze (np. MTX). Nie zaleca się podejmowania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz AlAT lub AspAT ponad 1,5 x GGN. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności AlAT ponad 5 x GGN, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2). Aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 3 miesiące. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć wykonanie innych badań czynności wątroby, np. oznaczenie stężenia bilirubiny. Zalecane modyfikacje dawki zależne od stopnia zwiększenia aktywności aminotransferaz przedstawiono w punkcie 4.2.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nieprawidłowe wartości stężenia lipidów U pacjentów z przewlekłym zapaleniem stężenie lipidów może być zmniejszone. Leczenie sarilumabem wiązało się ze zwiększaniem wartości parametrów lipidowych, takich jak stężenie cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i (lub) triglicerydów (patrz punkt 4.8). Parametry lipidowe należy ocenić około 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia sarilumabem, a następnie w około 6 miesięcznych odstępach. Postępowanie u pacjentów powinno być zgodne z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Perforacja przewodu pokarmowego i zapalenie uchyłków jelitowych Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i zapalenia uchyłków jelitowych podczas stosowania sarilumabu. U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Sarilumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z owrzodzeniem jelit lub zapaleniem uchyłków jelitowych w wywiadzie.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy brzuszne, takie jak uporczywy ból z towarzyszącą gorączką, należy bezzwłocznie poddać ocenie diagnostycznej (patrz punkt 4.8). Nowotwory złośliwe Leczenie lekami immunosupresyjnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych. Wpływ leczenia sarilumabem na rozwój nowotworów złośliwych nie jest znany, jednak opisywano ich występowanie w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości Opisywano reakcje nadwrażliwości towarzyszące stosowaniu sarilumabu (patrz punkt 4.8) . Najczęstszymi z nich były: wysypka w miejscu wstrzyknięcia, wysypka i pokrzywka. Pacjentom należy zalecić, aby uzyskali natychmiastową pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy reakcji nadwrażliwości. W razie pojawienia się anafilaksji lub innej reakcji nadwrażliwości podawanie sarilumabu należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia sarilumabem u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Szczepienia Należy unikać równoczesnego stosowania żywych szczepionek oraz żywych szczepionek atenuowanych w trakcie leczenia sarilumabem, ponieważ nie potwierdzono bezpieczeństwa klinicznego takiego postępowania. Brak jest dostępnych danych na temat wtórnej transmisji zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów otrzymujących sarilumab. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkim pacjentom zalecane jest zaktualizowanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującym programem szczepień. Odstęp czasowy pomiędzy podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinien być zgodny z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepienia w powiązaniu ze stosowaniem leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko sercowo-naczyniowe U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, w związku z czym w ramach standardowej opieki nad tymi pacjentami należy dążyć do ograniczenia czynników ryzyka tych chorób (np. nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej i porównań pomiędzy różnymi badaniami stwierdzono, że równoczesne podawanie metotreksatu (MTX) nie miało wpływu na ekspozycję na sarilumab. Nie powinno dojść do zmiany ekspozycji na MTX w wyniku równoczesnego podawania sarilumabu; nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych. Nie badano stosowania sarilumabu w skojarzeniu z inhibitorami kinaz janusowych (JAK) czy biologicznymi DMARDs, takimi jak antagoniści czynnika nekrozy nowotworu (TNF, ang. Tumor Necrosis Factor ). W różnych badaniach in vitro i w ograniczonej liczbie badań in vivo z udziałem ludzi wykazano, że cytokiny i modulatory cytokin mogą wpływać na ekspresję i aktywność swoistych enzymów (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) cytochromu P450 (CYP), a przez to mogą powodować zmiany farmakokinetyki równocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Interakcje

Zwiększone stężenie interleukiny 6 (IL-6) może powodować zmniejszenie aktywności enzymów CYP, tak jak to ma miejsce u pacjentów z RZS, a przez to prowadzić do zwiększenia stężenia leków w porównaniu z pacjentami bez RZS. Blokada przekazywania sygnałów za pośrednictwem receptora IL-6 przez antagonistów IL-6Rα, takich jak sarilumab, może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność enzymów CYP, prowadząc do przywrócenia zmienionych stężeń produktów leczniczych. Modulacja działania IL-6 na enzymy CYP przez sarilumab może być istotna klinicznie dla substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawkę dostosowuje się indywidualnie do potrzeb pacjenta. Po rozpoczęciu lub przerwaniu stosowania sarilumabu u pacjentów leczonych produktami leczniczymi będącymi substratami enzymów CYP należy wykonać badania kontrolujące skuteczność leczenia (np. w przypadku warfaryny) lub oznaczenia stężenia leku (np.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Interakcje

teofiliny) i dostosować indywidualną dawkę produktu leczniczego odpowiednio do potrzeb. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie sarilumabem w trakcie stosowania substratów CYP3A4 (np. doustnych środków antykoncepcyjnych lub statyn), ponieważ sarilumab może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność CYP3A4, co prowadzi do zmniejszonej ekspozycji na substrat CYP3A4 i jego zmniejszonej aktywności (patrz punkt 5.2). Nie badano interakcji sarilumabu z substratami innych enzymów CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane na temat stosowania sarilumabu u kobiet w ciąży są niedostępne lub ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować sarilumabu w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sarilumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sarilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany do krążenia ogólnego po jego spożyciu. Nie przeprowadzono badań przenikania sarilumabu do mleka u zwierząt (patrz punkt 5.3). Ponieważ IgG1 przenikają do mleka kobiecego, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie sarilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu sarilumabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Kevzara nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są neutropenia (14,2%), zakażenia górnych dróg oddechowych (7,1%), zwiększenie aktywności ALT (6,8%), zakażenia dróg moczowych (5,7%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (5,3%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są zakażenia (2,9%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tabeli zgłaszano w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania wymienionych poniżej działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Zakażenie dróg moczowych
Zapalenie jamy nosowo- gardłowej
Opryszczka jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie płuc
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie uchyłków jelitowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia
Często	Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipercholesterolemia
Hipertriglicerydemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Rumień w miejscu wstrzyknięcia
Świąd w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W populacji kontrolowanej placebo częstość występowania zakażeń wynosiła 84,5, 81,0 i 75,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami (występującymi u od 5% do 7% pacjentów) były zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej . Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 4,3, 3,0 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs częstość występowania zakażeń i ciężkich zakażeń wynosiła odpowiednio 57,3 i 3,4 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Opisywano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). Ogólne wskaźniki częstości występowania zakażeń i ciężkich zakażeń w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii były podobne do obserwowanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Większość pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, stosowała równocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kortykosteroidy lub metotreksat. Brak danych, w jakim stopniu te równocześnie stosowane leki przyczyniły się do rozwoju perforacji przewodu pokarmowego, względem sarilumabu (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W populacji kontrolowanej placebo odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, był większy wśród osób leczonych sarilumabem (0,9% w grupie dawki 200 mg, 0,5% w grupie dawki 150 mg) niż w grupie placebo (0,2%).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Wskaźniki częstości przerwania leczenia z powodu nadwrażliwości w populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa, leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii, były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo. W populacji kontrolowanej placebo ciężkie działania niepożądane w postaci reakcji nadwrażliwości zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg co dwa tygodnie (q2w) w skojarzeniu z DMARDs, a w grupie leczonej sarilumabem w dawce 150 mg q2w w skojarzeniu z DMARDs takie działania nie wystąpiły. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W populacji kontrolowanej placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia opisywano u 9,5%, 8% i 1,4% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg oraz placebo. Te reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień i świąd) miały łagodne do umiarkowanego nasilenie u większości pacjentów (odpowiednio 99,5%, 100% i 100% dla sarilumabu w dawce 200 mg, 150 mg i placebo).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Dwóch pacjentów otrzymujących sarilumab (0,2%) przerwało leczenie z powodu odczynów w miejscu wstrzyknięcia. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Aby umożliwić bezpośrednie porównanie częstości występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych pomiędzy placebo a aktywnym leczeniem, użyto danych z tygodni 0–12, ponieważ był to okres, zanim zezwolono pacjentom na zmianę leczenia z placebo na sarilumab. Liczba granulocytów obojętnochłonnych Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiły u 6,4% i 3,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs. Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l wystąpiły u 0,8% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, u których doszło do zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC), modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie stosowania sarilumabu lub zmniejszenie jego dawki, prowadziła do zwiększenia lub normalizacji ANC (patrz punkt 4.2) . Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby granulocytów obojętnochłonnych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4). Liczba płytek krwi Zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µl wystąpiły u 1,2% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby płytek krwi były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo. Nie obserwowano incydentów krwotocznych związanych ze zmniejszeniem liczby płytek krwi. Enzymy wątrobowe Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych zestawiono w Tabeli 3. U pacjentów, u których doszło do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, prowadziła do zmniejszenia lub normalizacji oznaczeń enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.2). Tym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyły istotne klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny bezpośredniej i nie wiązały się one z objawami klinicznymi zapalenia wątroby czy niewydolności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Częstość występowania nieprawidłowych wyników oznaczeń aktywności enzymów wątrobowych w kontrolowanych badaniach klinicznych

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

	Placebo + DMARDs N = 661	Sarilumab 150 mg + DMARDs N = 660	Sarilumab 200 mg + DMARDs N = 661	Sarilumab w monoterapii w dowolnej dawce N = 467
AspAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0%	1,2%	1,1%	1,1%
>5 x GGN	0%	0,6%	0,2%	0%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

AlAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0,6%	3,2%	2,4%	1,9%
>5 x GGN	0%	1,1%	0,8%	0,2%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Lipidy Parametry lipidowe (LDL, HDL i triglicerydy) zostały ocenione po raz pierwszy 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs w populacji kontrolowanej placebo. W chwili upływu 4 tygodni średnie stężenie LDL uległo zwiększeniu o 14 mg/dl, średnie stężenie triglicerydów uległo zwiększeniu o 23 mg/dl, a średnie stężenie HDL uległo zwiększeniu o 3 mg/dl. Po upływie 4 tygodni nie obserwowano dodatkowych zwiększeń wymienionych wartości. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawkami. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące parametrów lipidowych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, sarilumab może cechować się immunogennością.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

W populacji kontrolowanej placebo dodatnią reakcję w oznaczeniu przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang Anti Drug Antibody ) uzyskano u 4,0%, 5,6% i 2,0% pacjentów leczonych odpowiednio skojarzeniami sarilumab w dawce 200 mg + DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg + DMARDs i placebo + DMARDs. Dodatnie reakcje w oznaczeniach przeciwciał neutralizujących (NAb) wykryto u 1,0%, 1,6% i 0,2% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg oraz placebo. W populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje były podobne do uzyskanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs. Powstawanie ADA może wywierać niekorzystny wpływ na farmakokinetykę sarilumabu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy rozwojem ADA i albo utratą skuteczności leczenia, albo działaniami niepożądanymi. Wykrycie odpowiedzi immunologicznej zależy w wysokim stopniu od czułości i swoistości stosowanych oznaczeń oraz warunków ich wykonywania.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Z tego względu porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko sarilumabowi z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może wprowadzać w błąd. Nowotwory złośliwe W populacji kontrolowanej placebo nowotwory złośliwe występowały z taką samą częstością u pacjentów otrzymujących sarilumab w skojarzeniu z DMARDs i u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z DMARDs (1,0 zdarzenie na 100 pacjentolat). W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii wskaźniki częstości występowania nowotworów złośliwych były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania produktu Kevzara. W przypadku przedawkowania pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji, leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC14 Mechanizm działania Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (podklasy IgG1), które wiąże się swoiście z rozpuszczalnymi i związanymi z błoną komórkową receptorami IL-6 (IL-6R  ) oraz hamuje IL-6- zależne przekazywanie sygnałów z udziałem powszechnie występującej, przekazującej sygnały glikoproteiny 130 (gp130) oraz przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT-3). W badaniach czynnościowych z użyciem ludzkich komórek, sarilumab wykazywał zdolność blokowania szlaku sygnalizacyjnego IL-6, co mierzono jako zahamowanie STAT-3, wyłącznie w obecności IL-6. IL-6 jest cytokiną plejotropową, która stymuluje różnego rodzaju reakcje komórkowe, takie jak proliferacja, różnicowanie, przeżycie i apoptoza, a ponadto może aktywować hepatocyty, w wyniku czego uwalniają one białka ostrej fazy, w tym białko C-reaktywne (CRP) i amyloid surowiczy A.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie IL-6 stwierdza się w płynie stawowym pacjentów z RZS. IL-6 pełni ważną rolę w patologicznym zapaleniu i niszczeniu stawów, czyli w procesach charakterystycznych dla tej choroby. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych, takich jak migracja i aktywacja limfocytów T, limfocytów B, monocytów i osteoklastów, co prowadzi do ogólnoustrojowego zapalenia, zapalenia błony maziowej stawów i niszczenia tkanki kostnej u pacjentów z RZS. Działanie sarilumabu zmniejszające zapalenie wiąże się ze zmianami wyników badań laboratoryjnych, takimi jak zmniejszenie ANC i zwiększenie stężenia lipidów (patrz punkt 4.4). Działania farmakodynamiczne Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej (sc.) 200 mg i 150 mg sarilumabu u pacjentów z RZS obserwowano szybkie zmniejszenia stężenia CRP. Wartości tego stężenia powracały do normy już po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu pojedynczej dawki sarilumabu u pacjentów z RZS uzyskiwano zmniejszenie ANC do najmniejszego poziomu po 3 – 4 dniach, po czym liczba ta stopniowo powracała do wartości wyjściowej (patrz punkt 4.4). Leczenie sarilumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia fibrynogenu i surowiczego amyloidu A i do zwiększenia stężenia hemoglobiny i albuminy w surowicy. Skuteczność kliniczna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sarilumabu oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach (MOBILITY i TARGET były badaniami kontrolowanymi placebo, a MONARCH było badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy) u pacjentów w wieku ponad 18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Pacjenci mieli wyjściowo co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kontrolowane placebo W badaniu MOBILITY oceniano 1197 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na metotreksat (MTX). Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z MTX. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, zmiany po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI, ang. Health Assessment Questionnaire – Disability Index ) i zmiana po 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) [ van der Heijde- modified Total Sharp Score (mTSS) ]. W badaniu TARGET oceniano 546 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na leczenie jednym lub większą liczbą antagonistów TNF-α lub którzy nie tolerowali takiego leczenia.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z konwencjonalnymi DMARDs (cDMARDs, ang. conventional DMARDs ). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, oraz zmiany po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza HAQ-DI. Odpowiedź kliniczna Odsetki pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs, u których uzyskano odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach MOBILITY i TARGET, przedstawiono w Tabeli 4. W obu tych badaniach u pacjentów leczonych dawką albo 200 mg albo 150 mg sarilumabu w skojarzeniu z DMARDs, co dwa tygodnie, uzyskano większe wskaźniki odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po 24 tygodniach niż u pacjentów otrzymujących placebo. Odpowiedzi te utrzymywały się przez 3 lata leczenia w ramach badania rozszerzonego prowadzonego metodą otwartej próby.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MOBILITY u większego odsetka pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg lub 150 mg co dwa tygodnie w skojarzeniu z MTX uzyskano remisję, zdefiniowaną jako wskaźnik aktywności choroby w odniesieniu do 28 stawów uwzględniająca stężenie białka C-reaktywnego (DAS28-CRP) < 2,6, po 52 tygodniach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z MTX. Wyniki w badaniu TARGET po 24 tygodniach były podobne do wyników w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach (patrz Tabela 4). Tabela 4: Odpowiedź kliniczna po 12, 24 i 52 tygodniach w kontrolowanych placebo badaniach MOBILITY i TARGET

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek pacjentów
	MOBILITYPacjenci, którzyniewystarczająco odpowiedzieli na MTX	TARGETPacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na inhibitor TNF
Placebo	Sarilum	Sariluma	Placebo +	Sarilumab	Sarilumab
+ MTX	ab	b 200 mg	cDMARDs*	150 mg +	200 mg +
N = 398	150 mg	+ MTX	N = 181	cDMARDs*	cDMARDs*
	+ MTX	N = 399		N = 181	N = 184
	N = 400
Tydzień 12
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	4,8%	†††18,0%	†††23,1%	3,9%	†††17,1%	†††17,9%
ACR20	34,7%	†††54,0%	†††64,9%	37,6%	†54,1%	†††62,5%
ACR50	12,3%	†††26,5%	†††36,3%	13,3%	†††30,4%	†††33,2%
ACR70	4,0%	††11,0%	†††17,5%	2,2%	†††13,8%	†††14,7%
Tydzień 24
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	10,1%	†††27,8%	†††34,1%	7,2%	†††24,9%	†††28,8%
ACR20‡	33,4%	†††58,0%	†††66,4%	33,7%	†††55,8%	†††60,9%
ACR50	16,6%	†††37,0%	†††45,6%	18,2%	†††37,0%	†††40,8%
ACR70	7,3%	†††19,8%	†††24,8%	7,2%	††19,9%	†16,3%
Tydzień 52
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	8,5%	†††31,0%	†††34,1%	ND§	ND§	ND§
ACR20	31,7%	†††53,5%	†††58,6%
ACR50	18,1%	†††40,0%	†††42,9%
ACR70	9,0%	24,8%	26,8%
Istotna
odpowiedź kliniczna¶	3,0%	†††12,8%	†††14,8%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Do cDMARDs stosowanych w badaniu TARGET należały MTX, sulfasalazyna, leflunomid i hydroksychlorochina. † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy § ND=Nie dotyczy, ponieważ badanie TARGET trwało 24 tygodnie. ¶ Istotna odpowiedź kliniczna = ACR70 przez co najmniej 24 kolejne tygodnie podczas 52- tygodniowego okresu W obu badaniach – MOBILITY i TARGET – większe wskaźniki odpowiedzi ACR20 obserwowano w ciągu 2 tygodni w porównaniu z placebo i utrzymywały się one przez cały czas trwania tych badań (patrz Ryciny 1 i 2). Rycina 1: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu MOBILITY

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu TARGET

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 5 przedstawiono wyniki składowych kryteriów odpowiedzi ACR w badaniach MOBILITY i TARGET po 24 tygodniach. Wyniki w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach były podobne do wyników w badaniu TARGET po 24 tygodniach. Tabela 5: Średnie zmniejszenie składowych oceny w skali ACR po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MOBILITY	TARGET
Składowa (zakres)	Placebo Sarilumab+ MTX 150 mg co (N = 2 tyg.* +398) MTX(N = 400)	Sarilumab 200 mg co2 tyg.* + MTX(N = 399)	Placebo+ cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 150 mg co2 tyg.* +cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 200 mg co2 tyg.* +cDMARDs (N = 184)
Bolesne stawy (0-68)	-14,38	-19,25†††	-19,00†††	-17,18	-17,30†	-20,58†††
Obrzęknięte stawy(0-66)	-8,70	-11,84†††	-12,43†††	-12,12	-13,04††	-14,03†††
Ból wg skali VAS†(0-100 mm)	-19,43	-30,75†††	-34,35†††	-27,65	-36,28††	-39,60†††
Ocena ogólna przez lekarza w skali VAS‡(0-100 mm)	-32,04	-40,69†††	-42,65†††	-39,44	-45,09†††	-48,08†††
Ocena ogólna przez pacjenta w skali VAS‡(0-100 mm)	-19,55	-30,41†††	-35,07†††	-28,06	-33,88††	-37,36†††
HAQ-DI (0-3)	-0,43	-0,62†††	-0,64†††	-0,52	-0,60†	-0,69††
CRP	-0,14	-13,63†††	-18,04†††	-5,21	-13,11†††	-29,06†††

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* co 2 tyg. = co 2 tygodnie ‡ Wizualna skala analogowa (VAS, ang. Visual analogue scale ) † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo Odpowiedź radiologiczna W badaniu MOBILITY strukturalne uszkodzenia stawów były oceniane radiologicznie i wyrażane jako zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) i jego składowych – oceny nadżerek i oceny zwężenia szpary stawowej – po 52 tygodniach. Radiogramy rąk i stóp uzyskano wyjściowo, po 24 tygodniach i po 52 tygodniach, przy czym były one oceniane niezależnie przez co najmniej dwie dobrze przeszkolone osoby, które nie znały przynależności pacjenta do grupy badanej i numeru wizyty.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obie dawki sarilumabu w skojarzeniu z MTX wykazywały przewagę nad placebo w skojarzeniu z MTX pod względem zmiany mTSS po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (patrz Tabela 6). W grupie badanej otrzymującej sarilumab stwierdzono mniejszą progresję nadżerek i zwężania szpary stawowej po 24 i 52 tygodniach w porównaniu z grupą placebo. Leczenie sarilumabem w skojarzeniu z MTX wiązało się z istotnie mniejszą progresją radiologiczną uszkodzeń strukturalnych w porównaniu z placebo. Po 52 tygodniach u 55,6% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i u 47,8% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 150 mg nie stwierdzono progresji zmian strukturalnych (co zdefiniowano jako zerową lub mniejszą zmianę TSS) w porównaniu z 38,7% pacjentów otrzymujących placebo. Leczenie sarilumabem w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z MTX prowadziło do zahamowania progresji uszkodzeń strukturalnych o odpowiednio 91% i 68% w porównaniu z placebo w skojarzeniu z MTX po 52 tygodniach.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ sarilumabu podawanego w skojarzeniu z DMARDs na zahamowanie progresji radiologicznej choroby, który oceniano jako jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych po 52 tygodniach w badaniu MOBILITY, utrzymał się przez okres do trzech lat od rozpoczęcia leczenia. Tabela 6: Średnia zmiana parametrów radiologicznych po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniu MOBILITY

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MOBILITY
Pacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na
MTX
Placebo	Sarilumab	Sarilumab
+ MTX	150 mg co	200 mg co
(N = 398)	2 tyg.*	2 tyg.*
	+ MTX	+ MTX
	(N = 400)	(N = 399)
Średnia zmiana po 24 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS)	1,22	0,54†	0,13††
Ocena nadżerek (0-280)	0,68	0,26†	0,02††
Ocena zwężenia szpary stawowej	0,54	0,28	0,12†
Średnia zmiana po 52 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej	2,78	0,90††	0,25††
skali Sharpa (mTSS)‡
Ocena nadżerek (0-280)	1,46	0,42††	0,05††
Ocena zwężenia szpary stawowej	1,32	0,47†	0,20††

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* co 2 tyg. = co dwa tygodnie † Wartość p <0,001 †† Wartość p <0,0001 ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy Poprawa stanu czynnościowego W badaniach MOBILITY i TARGET stan czynnościowy i niepełnosprawność były oceniane z użyciem kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI). Pacjenci otrzymujący sarilumab w dawce 200 mg lub 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazywali większą poprawę w stosunku do stanu wyjściowego stanu czynnościowego w porównaniu z placebo po 16 tygodniach i 12 tygodniach odpowiednio w badaniach MOBILITY i TARGET. W badaniu MOBILITY wykazano istotną poprawę stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,58, -0,54 i -0,30 odpowiednio w grupach otrzymujących skojarzenia sarilumab w dawce 200 mg + MTX, sarilumab w dawce 150 mg + MTX i placebo + MTX co dwa tygodnie).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TARGET wykazano istotną poprawę wskaźnika HAQ- DI po 12 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,49, -0,50 i -0,29 odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie). W badaniu MOBILITY poprawa stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI utrzymywała się do upływu 52 tygodni (-0,75, -0,71 i -0,46 w grupach badanych otrzymujących odpowiednio: sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z MTX, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z MTX i placebo w skojarzeniu z MTX). U pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z MTX (47,6% w grupie badanej z dawką 200 mg i 47,0% w grupie badanej z dawką 150 mg) uzyskano istotną klinicznie poprawę wskaźnika HAQ-DI (zmiana w stosunku do stanu wyjściowego o ≥0,3 jednostki) po 52 tygodniach w porównaniu z 26,1% w grupie badanej otrzymującej placebo w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceniane przez pacjenta Ogólny stan zdrowia był oceniany z użyciem skróconego kwestionariusza oceny zdrowia (SF-36, ang. Short Form health survey ). W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs sumarycznej punktacji w wymiarze fizycznym (PCS, ang. physical component summary ) i brak pogorszenia sumarycznej punktacji w wymiarze psychicznym (MCS, ang. physical component summary ). U pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs opisano większą poprawę w porównaniu z placebo w domenach funkcjonowania fizycznego, roli fizycznej, bólu ciała, ogólnego poczucia zdrowia, witalności, funkcjonowania społecznego i zdrowia psychicznego. Zmęczenie oceniano przy użyciu skali oceny zmęczenia FACIT.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs. Badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy Badanie MONARCH było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie zamaskowanym badaniem porównującym sarilumab w dawce 200 mg w monoterapii z adalimumabem w dawce 40 mg w monoterapii, przy czym leki te były podawane podskórnie co dwa tygodnie 369 pacjentom z czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie kwalifikowali się do leczenia MTX, w tym nietolerującym MTX lub niewystarczająco reagującym na jego stosowanie.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sarilumab w dawce 200 mg wykazywał przewagę nad adalimumabem w dawce 40 mg pod względem zmniejszania aktywności choroby i poprawy stanu czynnościowego, przy czym u większej liczby pacjentów uzyskano remisję kliniczną w okresie 24 tygodni (patrz Tabela 7). Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczność z badania MONARCH

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Adalimumab 40 mg co 2 tyg.* (N=185)	Sarilumab 200 mg co 2 tyg.(N=184)
DAS28-ESR (pierwszorzędowy punkt końcowy)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	-2,20 (0,106)	-3,28 (0,105)< 0,0001
Remisja wg wskaźnika DAS28-CRP (< 2,6),n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	13 (7,0%)	49 (26,6%)< 0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	108 (58,4%)	132 (71,7%)0,0074
Odpowiedź ACR50, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	55 (29,7%)	84 (45,7%)0,0017
Odpowiedź ACR70, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	22 (11,9%)	43 (23,4%)0,0036
HAQ-DIWartość p w porównaniu z adalimumabem	-0,43 (0,045)	-0,61 (0,045)0,0037

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Obejmuje pacjentów, którzy zwiększyli częstość dawkowania adalimumabu w dawce 40 mg do podawania go raz na tydzień z uwagi na niewystarczającą odpowiedź na leczenie Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kevzara (sarilumab) w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów i młodzieńczego zapalenia stawów) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę sarilumabu scharakteryzowano w grupie 2186 pacjentów z RZS leczonych tym produktem, obejmującej 751 pacjentów leczonych dawką 150 mg i 891 pacjentów leczonych dawką 200 mg, podawanych podskórnie co dwa tygodnie przez maksymalnie 52 tygodnie. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność sarilumabu po podaniu podskórnym została określona na 80% w analizie farmakokinetycznej populacji. Medianę t max po pojedynczym podskórnym podaniu dawki uzyskano w chwili upływu od 2 do 4 dni. Po podaniu wielokrotnym dawek 150 do 200 mg co dwa tygodnie stan stacjonarny uzyskano w ciągu od 12 do 16 tygodni, ze stwierdzeniem od 2- do 3-krotnej kumulacji leku w porównaniu z ekspozycją na jednorazową dawkę. W przypadku schematu dawkowania 150 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± odchylenie standardowe, SD, ang.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation ) pole pod krzywą (AUC), C min i C max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 210 ± 115 mg.doba/l, 6,95 ± 7,60 mg/l i 20,4 ± 8,27 mg/l. W przypadku schematu dawkowania 200 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± SD) AUC, C min i C max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 396 ± 194 mg.doba/l, 16,7 ± 13,5 mg/l i 35,4 ± 13,9 mg/l. W badaniach użyteczności narażenie sarilumabem po podaniu dawki 200 mg co dwa tygodnie było nieznacznie wyższe (C max + 24-34%, AUC (0-2w) +7-21%) po zastosowaniu wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych w porównaniu do ampułko-strzykawek. Dystrybucja U pacjentów z RZS pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 8,3 l. Metabolizm Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego sarilumabu. Jako przeciwciało monoklonalne sarilumab powinien być rozkładany na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem odpowiednich szlaków katabolicznych, w taki sam sposób, jak endogenna IgG.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Sarilumab jest eliminowany za pośrednictwem szlaków o kinetyce liniowej i nieliniowej. W większych stężeniach, eliminacja następuje przede wszystkim liniowym, nieulegającym wysyceniu szlakiem proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje nieliniowa eliminacja ulegająca wysyceniu, zależna od cząsteczki docelowej. Te równoległe szlaki eliminacji leku prowadzą do początkowego czasu półtrwania wynoszącego od 8 do 10 dni, a efektywny okres półtrwania w stanie stacjonarnym jest określany na 21 dni. Po ostatniej dawce 150 mg i 200 mg sarilumabu w stanie równowagi mediana czasu do uzyskania niewykrywalnego stężenia leku wynosi odpowiednio 30 i 49 dni. Przeciwciała monoklonalne nie są eliminowane za pośrednictwem szlaków nerkowych czy wątrobowych. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z RZS obserwowano więcej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji farmakokinetycznej.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym ekspozycja w okresie przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami, mierzona jako pole pod krzywą (AUC), uległa w przybliżeniu dwukrotnemu zwiększeniu, gdy dawka została zwiększona 1,33 razy ze 150 do 200 mg co dwa tygodnie. Interakcje z substratami CYP450 Symwastatyna jest substratem CYP3A4 i OATP1B1. U 17 pacjentów z RZS po tygodniu po zastosowaniu 200 mg sarilumabu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, ekspozycja na symwastatynę i kwas symwastatyny obniżyła się odpowiednio o 45% i 36% (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, pochodzenie etniczne i masa ciała W analizach farmakokinetyki populacyjnej obejmujących dorosłych pacjentów z RZS (w wieku od 18 do 88 lat, przy czym 14% było w wieku ponad 65 lat) wykazano, że wiek, płeć i rasa nie wykazywały istotnego wpływu na farmakokinetykę sarilumabu. Masa ciała miała wpływ na farmakokinetykę sarilumabu.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano skuteczność dawek 150 mg i 200 mg u pacjentów z większą masą ciała (>100 kg), jednak pacjenci ważący >100 kg odnieśli większe korzyści terapeutyczne z zastosowania dawki 200 mg. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sarilumabu. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę sarilumabu. Nie ma konieczności korygowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sarilumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny ryzyka kancerogenezy oraz badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego sarilumabu. Dane naukowe dotyczące zahamowania IL-6Rα wskazują głównie na działanie przeciwnowotworowe w licznych mechanizmach, przede wszystkim obejmujących zahamowanie STAT-3. W badaniach in vitro i in vivo z sarilumabem przy użyciu linii ludzkich komórek nowotworowych wykazano zahamowanie aktywacji STAT-3, a na modelach zwierzęcych z ksenoprzeszczepami ludzkich nowotworów wykazano zahamowanie wzrostu nowotworów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności przeprowadzonych u samców i samic myszy z użyciem mysiego przeciwciała zastępczego przeciwko mysiemu receptorowi IL-6R  nie wykazano zaburzenia płodności. W badaniu nad wzmocnioną toksycznością przed- i poporodową ciężarnym małpom Cynomolgus podawano sarilumab raz na tydzień dożylnie od wczesnego okresu ciąży do naturalnego porodu (około 21 tygodni). Ekspozycja matki do poziomu około 83 razy większego od ekspozycji u ludzi według AUC po podskórnych dawkach 200 mg co 2 tygodnie nie powodowała niekorzystnych skutków u matki czy zarodka lub płodu. Sarilumab nie wpływał na utrzymanie ciąży czy na noworodki oceniane w okresie do 1 miesiąca po porodzie, jeśli chodzi o pomiary masy ciała, parametry rozwoju czynnościowego czy morfologicznego, w tym oceny szkieletu, immunofenotypowanie limfocytów krwi obwodowej i oceny mikroskopowe. Sarilumab był wykrywany w surowicy noworodków w wieku do 1 miesiąca. Nie badano wydzielania sarilumabu do mleka małp Cynomolgus.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Arginina Polisorbat 20 Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak dostępnych badań dotyczących zgodności farmaceutycznej niniejszego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt Kevzara należy podać w ciągu 14 dni i nie należy go przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wszystkie prezentacje zawierają 1,14 ml roztworu w strzykawce (szkło typu 1) z dołączoną zamocowaną igłą i z elastomerową końcówką tłoka.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawka 150 mg Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z jasnopomarańczowego polipropylenu. Ampułko-strzykawka 200 mg Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z ciemnopomarańczowego polipropylenu. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 150 mg Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z jasnopomarańczową nasadką. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 200 mg Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z ciemnopomarańczową nasadką.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek  1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony  2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawkę/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy obejrzeć przed użyciem. Roztworu nie należy używać, jeśli jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki bądź też gdy dowolna część urządzenia wygląda na uszkodzoną. Po wyjęciu ampułko-strzykawki/wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z lodówki należy odczekać do momentu osiągnięcia przez nie temperatury pokojowej (<25°C), przez 30 minut w przypadku ampułko-strzykawki lub 60 minut w przypadku wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, przed wstrzyknięciem produktu Kevzara.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu należy umieścić ampułko-strzykawkę/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami