Ramucyrumab – przeciwwskazania

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cyramza 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mililitr koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 10 mg ramucyrumabu. Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera 100 mg ramucyrumabu. Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 500 mg ramucyrumabu. Ramucyrumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 wytwarzanym w komórkach mysich (NS0) metodą rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera około 17 mg sodu. Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera około 85 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Koncentrat jest przezroczystym lub lekko opalizującym, bezbarwnym lub jasnożółtym roztworem o pH 6,0.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Rak żołądka Produkt leczniczy Cyramza jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z paklitakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka lub gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, u których wykazano progresję choroby po wcześniejszej chemioterapii pochodnymi platyny i fluoropirymidyną (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Cyramza stosowany w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka w lub gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego, u których wykazano progresję choroby po wcześniejszej chemioterapii pochodnymi platyny lub fluoropirymidyną oraz u których leczenie w skojarzeniu z paklitakselem nie jest odpowiednie (patrz punkt 5.1). Rak okrężnicy i odbytnicy Produkt leczniczy Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI (irynotekan, kwas foliowy i 5- fluorouracyl) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami (mCRC, ang.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

metastatic colorectal cancer), u których wykazano progresję choroby w trakcie lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia bewacyzumabem, oksaliplatyną i fluoropirymidyną. Niedrobnokomórkowy rak płuca Produkt leczniczy Cyramza w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z mutacjami aktywującymi w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor , EGFR) (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Cyramza w skojarzeniu z docetakselem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u których stwierdzono progresję choroby po chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak wątrobowokomórkowy Produkt leczniczy Cyramza jest wskazany do stosowania w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomówkowym leczonych uprzednio sorafenibem, u których stężenie alfa fetoproteiny (AFP) w surowicy wynosi ≥400 ng/ml.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie ramucyrumabem musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w onkologii. Dawkowanie Rak żołądka i gruczolakorak połączenia przełykowo-żołądkowego Cyramza w skojarzeniu z paklitakselem Zalecana dawka ramucyrumabu to 8 mg/kg, podawane przed paklitakselem we wlewie dożylnym w pierwszym i piętnastym dniu cyklu trwającego 28 dni. Zalecana dawka paklitakselu to 80 mg/m 2 , podawane we wlewie dożylnym w ciągu około 60 minut w pierwszym, ósmym i piętnastym dniu cyklu trwającego 28 dni. Każdorazowo przed podaniem paklitakselu we wlewie dożylnym u pacjentów należy wykonać morfologię krwi i badania biochemiczne krwi, aby ocenić czynność wątroby. W Tabeli 1 podano kryteria, jakie należy spełnić za każdym razem przed podaniem paklitakselu we wlewie. Tabela 1: Kryteria, jakie należy spełnić za każdym razem przed podaniem paklitakselu

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

	Kryteria
Liczba granulocytów obojętnochłonnych	Dzień 1: ≥1,5 x 109/lDzień 8 i 15: ≥1,0 x 109/l
Liczba płytek krwi	Dzień 1: ≥100 x 109/lDzień 8 i 15: ≥75 x 109/l
Bilirubina	<1,5 x górna granica normy (GGN)
Aminotransferaza asparaginianowa (AST) / aminotransferaza alaninowa (ALT)	Brak przerzutów w wątrobie: ALT/AST ≤3 x GGNObecne przerzuty w wątrobie: ALT/AST ≤5 x GGN

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Cyramza w monoterapii Zalecana dawka ramucyrumabu stosowanego w monoterapii to 8 mg/kg co 2 tygodnie. Rak okrężnicy i odbytnicy Zalecana dawka ramucyrumabu to 8 mg/kg co 2 tygodnie, podawane we wlewie dożylnym przed podaniem leków stosowanych w schemacie FOLFIRI. Przed chemioterapią należy wykonać pełne badanie morfologii krwi. W Tabeli 2 podano kryteria, jakie należy spełnić przed podaniem leków stosowanych w schemacie FOLFIRI. Tabela 2: Kryteria, jakie należy spełnić przed podaniem leków stosowanych w schemacie FOLFIRI

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

	Kryteria
Liczba granulocytów obojętnochłonnych	≥1,5 x 109/l
Liczba płytek krwi	≥100 x 109/l
Objawy toksyczności związanej z chemioterapią ze strony żołądka i jelit	≤ stopnia 1. (według ogólnych kryteriów terminologicznych zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych[ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE]);

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Cyramza w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR Zalecana dawka ramucyrumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem to 10 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie. Przed rozpoczęciem leczenia ramucyrumabem i erlotynibem należy określić status mutacji EGFR przy użyciu potwierdzonej metody analitycznej. Dawkowanie i sposób podawania erlotynibu – patrz informacja o produkcie leczniczym erlotynib. Cyramza w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu NDRP po chemioterapii opartej na pochodnych platyny Zalecana dawka ramucyrumabu to 10 mg/kg, podawane przed docetakselem we wlewie dożylnym w pierwszym dniu cyklu trwającego 21 dni. Zalecana dawka docetakselu to 75 mg/m 2 , podawane we wlewie dożylnym w ciągu około 60 minut w pierwszym dniu cyklu trwającego 21 dni.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku osób pochodzących z Azji Wschodniej należy rozważyć podanie docetakselu w mniejszej dawce początkowej wynoszącej 60 mg/m 2 w pierwszym dniu cyklu trwającego 21 dni. Należy zapoznać się ze szczegółowymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania podanymi w informacji o leku docetaksel. Rak wątrobowokomórkowy (ang. HCC, Hepatocellular carcinoma) Zalecana dawka ramucyrumabu stosowanego w monoterapii to 8 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Oznaczanie stężenia alfa fetoproteiny (AFP) w raku wątrobowokomórkowym Pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym należy wybierać na podstawie stężenia AFP w surowicy wynoszącego ≥400 ng/ml zmierzonego za pomocą zatwierdzonego testu oznaczania AFP przed rozpoczęciem leczenia ramucyrumabem (patrz punkt 5.1). Czas leczenia Zaleca się kontynuację leczenia do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Premedykacja Przed podaniem ramucyrumabu we wlewie zaleca się premedykację antagonistą receptora histaminowego H1 (na przykład difenhydraminą). W przypadku wystąpienia u pacjenta reakcji na wlew stopnia 1. lub 2. premedykację należy zastosować przed wszystkimi następnymi infuzjami. Jeśli u pacjenta wystąpi druga reakcja na wlew stopnia 1. lub 2., należy podać deksametazon (lub jego odpowiednik); następnie, przed kolejnymi infuzjami należy stosować premedykację następującymi lekami (lub ich odpowiednikami): podawanym dożylnie antagonistą receptora histaminowego H1 (na przykład chlorowodorek difenhydraminy), paracetamolem i deksametazonem. Wymagania dotyczące premedykacji oraz dodatkowe informacje podano odpowiednio w informacji o paklitakselu, lekach wchodzących w skład schematu FOLFIRI lub docetakselu. Dostosowanie dawkowania ramucyrumabu Reakcje na wlew W przypadku wystąpienia u pacjenta reakcji na wlew stopnia 1.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

lub 2., należy zmniejszyć o 50% tempo podawania ramucyrumabu we wlewie podczas tej i wszystkich następnych infuzji. W przypadku wystąpienia reakcji na wlew stopnia 3. lub 4., należy natychmiast i definitywnie zakończyć stosowanie ramucyrumabu (patrz punkt 4.4). Nadciśnienie tętnicze Za każdym razem przed podaniem ramucyrumabu należy skontrolować ciśnienie krwi u pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie, jeśli to będzie wskazane ze względów klinicznych. W przypadku wystąpienia ciężkiego nadciśnienia, należy czasowo przerwać stosowanie ramucyrumabu, dopóki ciśnienie nie będzie odpowiednio kontrolowane farmakologicznie. Jeśli istotne nadciśnienie nie może być kontrolowane w sposób bezpieczny lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy definitywnie zakończyć leczenie ramucyrumabem (patrz punkt 4.4). Białkomocz Podczas leczenia ramucyrumabem należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia proteinurii.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli wynik oceny stężenia białka w moczu wynosi ≥2+ w teście paskowym, należy zalecić 24-godzinną zbiórkę moczu. Leczenie ramucyrumabem należy czasowo wstrzymać, jeśli ilość białka w moczu wynosi ≥2 g/24 godziny. Po zmniejszeniu się ilości białka w moczu poniżej 2 g/24 godziny należy wznowić leczenie mniejszą dawką (patrz Tabela 3). Jeśli ilość białka w moczu ponownie zwiększy się do ≥2 g/24 godziny, zaleca się dalszą redukcję dawki (patrz Tabela 3). Leczenie ramucyrumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli ilość białka w moczu przekracza 3 g/24 godziny lub jeśli wystąpi zespół nerczycowy. Tabela 3: Zmniejszanie dawki ramucyrumabu w przypadku wystąpienia białkomoczu

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Początkowa dawka ramucyrumabu	Pierwsze zmniejszenie dawki do	Drugie zmniejszenie dawki do
8 mg/kg	6 mg/kg	5 mg/kg
10 mg/kg	8 mg/kg	6 mg/kg

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Planowy zabieg operacyjny lub zaburzone gojenie się ran Przed planowym zabiegiem operacyjnym należy czasowo wstrzymać leczenie ramucyrumabem co najmniej na 4 tygodnie. Leczenie ramucyrumabem należy czasowo wstrzymać w przypadku stwierdzenia powikłań w procesie gojenia do momentu całkowitego wygojenia rany (patrz punkt 4.4). Trwałe zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Leczenie ramucyrumabem należy zakończyć definitywnie, w nastepujących przypadkach: Ciężki tętniczy incydent zakrzepowo-zatorowy (patrz punkt 4.4); Perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4); Nasilone krwawienie: krwawienie stopnia 3. lub 4. wg kryteriów NCI CTCAE (patrz punkt 4.4); Samoistne wytworzenie przetoki (patrz punkt 4.4); Encefalopatia wątrobowa lub zespół wątrobowo-nerkowy (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki paklitakselu Dawkę paklitakselu można zmniejszyć w zależności od stopnia ciężkości objawów toksyczności występujących u pacjenta.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku stwierdzenia związanych ze stosowaniem paklitakselu objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4. lub pozahematologicznych objawów toksyczności stopnia 3., zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu o 10 mg/m 2 we wszystkich następnych cyklach. Jeśli objawy te będą się utrzymywać lub nawrócą, zalecane jest dodatkowe zmniejszenie dawki o 10 mg/m 2 . Dostosowanie dawek leków stosowanych w schemacie FOLFIRI W przypadku wystąpienia określonych objawów toksyczności możliwe jest zmniejszenie dawek poszczególnych leków wchodzących w skład schematu FOLFIRI. Dawkę każdego ze składników schematu FOLFIRI należy modyfikować niezależnie, a zasady modyfikacji podano w Tabeli 4. Tabela 5 zawiera szczegółowe informacje dotyczące opóźnienia podawania lub zmniejszania dawek leków wchodzących w skład schematu FOLFIRI w następnym cyklu na podstawie maksymalnego stopnia nasilenia określonych działań niepożądanych leku. Tabela 4: Zmniejszanie dawek leków stosowanych w schemacie FOLFIRI

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Składnikschematu FOLFIRIa	Rząd wielkości dawki
Dawkapoczątkowa	-1	-2	-3
Irynotekan	180 mg/m2	150 mg/m2	120 mg/m2	100 mg/m2
5-FU w dawce uderzeniowej (bolus)	400 mg/m2	200 mg/m2	0 mg/m2	0 mg/m2
5-FU we wlewie	2400 mg/m2przez 46-48 godzin	2000 mg/m2 przez46-48 godzin	1600 mg/m2 przez46-48 godzin	1200 mg/m2 przez46-48 godzin

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

a 5-FU = 5-fluorouracyl. Tabela 5: Modyfikacja dawek leków wchodzących w skład schematu FOLFIRI ze względu na określone działania niepożądane

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Stopień ciężkości wg NCI CTCAE	Modyfikacja dawki w pierwszym dniu cyklu następnego po wystąpieniu działania niepożądanego
Biegunka	2.	Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do stopnia ≤1., zmniejszyć dawkę 5-FU o 1 rząd wielkości.W przypadku nawracającej biegunki stopnia 2., zmniejszyćdawkę 5-FU oraz irynotekanu o 1 rząd wielkości.
	3.	Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do stopnia ≤1., zmniejszyć dawkę 5-FU oraz irynotekanu o 1 rząd wielkości.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

	4.	Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się do stopnia ≤1., zmniejszyć dawkę 5-FU oraz irynotekanu o 2 rzędy wielkości.Jeśli nasilenie biegunki stopnia 4. nie zmniejszy siędo stopnia ≤1., wstrzymać podawanie 5-FU i irynotekanu maksymalnie na 28* dni, do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1.
Neutropenia lub trombocytopenia		Spełniono kryteria hematologiczne podane w Tabeli 2.	Nie spełniono kryteriów hematologicznych podanych w Tabeli 2.
	2.	Nie modyfikować dawki.	Zmniejszyć dawkę 5-FUoraz irynotekanuo 1 rząd wielkości.
	3.	Zmniejszyć dawkę 5-FU oraz irynotekanu o 1 rząd wielkości.	Wstrzymać podawanie 5-FU oraz irynotekanu maksymalnie na 28* dni, do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1., a następnie zmniejszyć dawkę 5-FU orazirynotekanu o 1 rząd wielkości.
	4.	Zmniejszyć dawkę 5-FU oraz irynotekanu o 2 rzędy wielkości.	Wstrzymać podawanie 5-FU oraz irynotekanu maksymalnie na 28* dni, do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1., a następnie zmniejszyć dawkę 5-FU orazirynotekanu o 2 rzędy wielkości.
Zapalenie błon śluzowych/jamy ustnej	2.	Jeśli nasilenie zapalenia błony śluzowej/jamy ustnej zmniejszy się do stopnia ≤1., zmniejszyć dawkę 5-FU o 1 rząd wielkości.W przypadku nawracającego zapalenia jamy ustnej stopnia 2., zmniejszyć dawkę 5-FU o 2 rzędy wielkości.
	3.	Jeśli nasilenie zapalenia błony śluzowej/jamy ustnej zmniejszy się do stopnia ≤1., zmniejszyć dawkę 5-FU o 1 rząd wielkości. Jeśli nasilenie zapalenia błony śluzowej/jamy ustnej stopnia 3. nie zmniejszy się do stopnia ≤1., wstrzymać podawanie5-FU maksymalnie na 28* dni, do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1., a następnie zmniejszyć dawkę 5-FU o 2 rzędywielkości.
	4.	Wstrzymać podawanie 5-FU maksymalnie na 28* dni, do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1., a następnie zmniejszyćdawkę 5-FU o 2 rzędy wielkości.
Gorączka neutropeniczna		Spełniono kryteria hematologiczne podane w Tabeli 2., a gorączkaustąpiła	Nie spełniono kryteriów hematologicznych podanychw Tabeli 2., a gorączka ustąpiła
		Zmniejszyć dawkę 5-FU oraz irynotekanu o 2 rzędy wielkości.	Wstrzymać podawanie 5-FU oraz irynotekanu maksymalnie na 28* dni, do czasu zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤1., a następnie zmniejszyć dawkę 5-FU oraz irynotekanu o 2 rzędy wielkości. Przed następnym cyklem leczenia rozważyć zastosowanieczynnika stymulującego wzrost

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

granulocytów (ang. colony- stimulating factor).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

*Okres 28 dni rozpoczyna się w pierwszym dniu następnego cyklu po wystąpieniu działania niepożądanego. Modyfikacja dawki docetakselu Dawkę docetakselu można zmniejszyć w zależności od stopnia ciężkości objawów toksyczności występujących u pacjenta. U pacjentów, u których w trakcie leczenia docetakselem wystąpi gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych <500 komórek/mm 3 utrzymujące się przez ponad tydzień, ciężki odczyn skórny lub odczyn o zwiększającym się nasileniu albo stwierdzone zostaną inne pozahematologiczne objawy toksyczności stopnia 3. lub 4., należy wstrzymać leczenie do czasu ich ustąpienia. Zaleca się zmniejszenie dawki docetakselu o 10 mg/m 2 we wszystkich następnych cyklach. Jeśli objawy te będą się utrzymywać lub nawrócą, zalecane jest dalsze zmniejszenie dawki o 15 mg/m 2 .

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W tym przypadku u pacjentów pochodzących z Azji Wschodniej, którzy otrzymali dawkę początkową wynoszącą 60 mg/m², leczenie docetakselem należy przerwać (patrz „Dawkowanie”). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach głównych istnieją ograniczone dowody na to, że osoby w wieku 65 lat i starsze są w większym stopniu narażone na wystąpienie działań niepożądanych niż osoby w wieku do 65 lat. Nie zaleca się zmniejszania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono oficjalnych badań produktu leczniczego Cyramza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane kliniczne wskazują na to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie zaleca się zmniejszania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oficjalnych badań produktu leczniczego Cyramza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dane kliniczne wskazują na to, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym lub umiarkowanym dostosowanie dawki nie jest konieczne. Brak jest danych dotyczących podawania ramucyrumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu ciężkim (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie zaleca się zmniejszania dawki. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cyramza u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Ze względu na ograniczone dane nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie ramucyrumabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w zaawansowanym raku żołądka lub gruczolakoraku połączenia przełykowo-żołądkowego, gruczolakoraku okrężnicy i odbytnicy, raku płuca oraz raku wątrobowokomórkowym. Sposób podawania Cyramza jest przeznaczona do podawania dożylnego.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Po rozcieńczeniu, produkt leczniczy Cyramza podawany jest we wlewie dożylnym w ciągu około 60 minut. Produktu nie należy podawać w bolusie dożylnym ani w dawce uderzeniowej. Nie należy skracać wymaganego czasu trwania wlewu dożylnego wynoszącego około 60 minut, dlatego maksymalne tempo infuzji nie powinno przekraczać 25 mg na minutę. Można natomiast wydłużyć czas trwania wlewu. W trakcie wlewu należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy reakcji na wlew (patrz punkt 4.4). Należy także zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu do resuscytacji. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ramucyrumab jest przeciwwskazany, jeśli stwierdza się obecność jamistej zmiany w obrębie guza lub naciekanie nowotworowe dużych naczyń krwionośnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania poważnych, czasami śmiertelnych tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym zawału mięśnia sercowego, zatrzymania akcji serca, incydentu naczyniowo-mózgowego i niedokrwienia mózgu. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe, należy definitywnie zakończyć stosowanie ramucyrumabu (patrz punkt 4.2). Perforacja przewodu pokarmowego Ramucyrumab jest lekiem o działaniu antyangiogennym i może zwiększyć ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych ramucyrumabem.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, należy definitywnie zakończyć stosowanie ramucyrumabu (patrz punkt 4.2). Nasilone krwawienie Ramucyrumab jest lekiem o działaniu antyangiogennym i może zwiększyć ryzyko wystąpienia nasilonego krwawienia. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3. lub 4., należy definitywnie zakończyć stosowanie ramucyrumabu (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do występowania krwawień, a także u osób stosujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe lub inne produkty lecznicze zwiększające ryzyko krwawienia, należy monitorować morfologię krwi i parametry krzepnięcia krwi. W przypadku pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, u których stwierdzono cechy nadciśnienia wrotnego lub krwawienia z żylaków przełyku w wywiadzie, przed rozpoczęciem leczenia ramucyrumabem należy wykonać badania przesiewowe na obecność żylaków przełyku i zastosować odpowiednie leczenie zgodnie z zasadami postępowania klinicznego.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rakiem żołądka leczonych ramucyrumabem w skojarzeniu z paklitakselem oraz u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami (mCRC) leczonych ramucyrumabem w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI zgłaszano przypadki występowania ciężkich krwotoków z przewodu pokarmowego, w tym także śmiertelnych. Krwotok płucny w niedrobnokomórkowym raku płuca (NDRP) U pacjentów z nowotworem o typie histologicznym raka płaskonabłonkowego ryzyko wystąpienia poważnego krwawienia w obrębie płuc jest zwiększone, jednak u uczestników badania REVEL z nowotworem o typie histologicznym raka płaskonabłonkowego leczonych ramucyrumabem nie odnotowano nadmiernej liczby krwotoków płucnych stopnia 5. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których niedawno wystąpiło krwawienie w obrębie płuc (>2,5 ml lub obecność jasnoczerwonej krwi), oraz osoby z jamistymi zmianami stwierdzonymi w obrębie guza w badaniu wstępnym niezależnie od typu histologicznego nowotworu, a także pacjentów z cechami naciekania lub zajęcia nowotworowego dużych naczyń krwionośnych (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leczenie przeciwzakrzepowe zostali wykluczeni z badania klinicznego REVEL w NDRP oraz pacjenci otrzymujacy przewlekłą terapię niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub środkami przeciwpłytkowymi zostali wykluczeni z badań klinicznych REVEL i RELAY w NDRP. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach nieprzekraczających 325 mg/dobę było dozwolone (patrz punkt 5.1). Reakcje na wlew W badaniach klinicznych z zastosowaniem ramucyrumabu zgłaszano występowanie reakcji na wlew. Większość tego typu zdarzeń odnotowano w trakcie lub po zakończeniu podawania pierwszego albo drugiego wlewu dożylnego ramucyrumabu. Podczas podawania wlewu należy obserwować pacjentów pod kątem występowania objawów nadwrażliwości. Do objawów tych zalicza się sztywność/drżenie, ból pleców/skurcze mięśni, ból i (lub) uczucie ucisku w klatce piersiowej, dreszcze, zaczerwienienie twarzy, duszność, świszczący oddech, niedotlenienie i parestezje.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W ciężkich przypadkach występują objawy w postaci skurczu oskrzeli, tachykardii nadkomorowej i niedociśnienia tętniczego (hipotensji). U pacjentów, u których wystąpiła reakcja na wlew stopnia 3. lub 4., należy natychmiast i definitywnie zakończyć stosowanie ramucyrumabu (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze U pacjentów otrzymujących ramucyrumab zgłaszano wzrost częstości występowania ciężkiego nadciśnienia w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo. W większości przypadków nadciśnienie opanowano stosując standardowe leki przeciwnadciśnieniowe. Pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wykluczono z udziału w badaniach: nie należy rozpoczynać leczenia ramucyrumabem u takich pacjentów, dopóki nie uzyska się wystarczającej kontroli ciśnienia. U pacjentów leczonych ramucyrumabem należy monitorować ciśnienie krwi. W razie stwierdzenia ciężkiego nadciśnienia, należy czasowo przerwać stosowanie ramucyrumabu, dopóki ciśnienie nie będzie odpowiednio kontrolowane farmakologicznie.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli istotne klinicznie nadciśnienie nie może być kontrolowane lekami przeciwnadciśnieniowymi, należy definitywnie zakończyć stosowanie ramucyrumabu (patrz punkt 4.2). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii U pacjentów otrzymujących ramucyrumab zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), w tym także przypadki śmiertelne. Do objawów PRES można zaliczyć drgawki, ból głowy, nudności lub wymioty, utratę wzroku lub zmiany świadomości z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez nadciśnienia. Rozpoznanie PRES może być potwierdzone w badaniach obrazowych mózgu (np. w badaniach metodą rezonansu magnetycznego). Należy przerwać stosowanie ramucyrumabu u pacjentów, u których wystąpi PRES. Nie jest znane bezpieczeństwo wznowienia stosowania ramucyrumabu u pacjentów po ustąpieniu PRES. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania leku Cyramza należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zaburzenia gojenia ran Nie oceniano wpływu stosowania ramucyrumabu u pacjentów z ciężkimi lub niegojącymi się ranami. W badaniu przeprowadzonym u zwierząt ramucyrumab nie wpływał niekorzystnie na gojenie ran. Ponieważ jednak ramucyrumab ma działanie antyangiogenne i może niekorzystnie wpływać na proces gojenia ran, leczenie ramucyrumabem należy wstrzymać na co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem operacyjnym. Decyzja dotycząca wznowienia stosowania ramucyrumabu po leczeniu operacyjnym powinna być podjęta na podstawie oceny klinicznej właściwego gojenia się rany pooperacyjnej. Jeśli podczas leczenia pojawią się powikłania w procesie gojenia, należy przerwać stosowanie ramucyrumabu do czasu całkowitego wygojenia się rany (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania ramucyrumabu u pacjentów z ciężką marskością wątroby (B lub C w klasyfikacji Child-Pugh), marskością z encefalopatią wątrobową, istotnym klinicznie wodobrzuszem w przebiegu marskości lub zespołem wątrobowo-nerkowym. U tych pacjentów istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa. Ramucyrumab powinien być stosowany u tych pacjentów wyłącznie wówczas, gdy uważa się że potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem postępującej niewydolności wątroby. W grupie pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym zgłaszano występowanie encefalopatii wątrobowej z większą częstością u osób leczonych ramucyrumabem niż u osób otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów encefalopatii wątrobowej.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie ramucyrumabem należy definitywnie zakończyć w razie stwierdzenia encefalopatii wątrobowej lub zespołu wątrobowo-nerkowego (patrz punkt 4.2). Niewydolność serca W zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących ramucyrumabu niewydolność serca zgłaszano z liczbowo większą częstością u pacjentów otrzymujących ramucyrumab w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii lub erlotynibem, niż u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię lub erlotynib. Tej zwiększonej częstości występowania nie obserwowano u pacjentów otrzymujących ramucyrumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w badaniach klinicznych dotyczych monoterapii. Po wprowadzeniu produktu do obrotu niewydolność serca w przypadku ramucyrumabu obserwowano głównie w skojarzeniu z paklitakselem. Podczas leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem występowania klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca należy rozważyć przerwanie leczenia. Patrz punkt 4.8. Przetoka U pacjentów leczonych produktem Cyramza ryzyko powstania przetoki może być zwiększone. U pacjentów, u których wytworzyła się przetoka, należy definitywnie zakończyć leczenie ramucyrumabem (patrz punkt 4.2). Białkomocz U pacjentów otrzymujących ramucyrumab zgłaszano wzrost częstości występowania białkomoczu w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo. Podczas leczenia ramucyrumabem należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia lub zaostrzenia proteinurii. Jeśli wynik oceny stężenia białka w moczu wynosi ≥2+ w teście paskowym, należy zalecić 24-godzinną zbiórkę moczu. Leczenie ramucyrumabem należy czasowo wstrzymać, jeśli ilość białka w moczu wynosi ≥2 g/24 godziny. Po zmniejszeniu się ilości białka w moczu poniżej 2 g/24 godziny należy wznowić leczenie mniejszą dawką.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ilość białka w moczu ponownie zwiększy się do ≥2 g/24 godziny, zaleca się dalszą redukcję dawki. Leczenie ramucyrumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli ilość białka w moczu przekracza 3 g/24 godziny lub jeśli wystąpi zespół nerczycowy (patrz punkt 4.2). Zapalenie jamy ustnej U pacjentów stosujących ramucyrumab w skojarzeniu z chemioterapią zgłaszano wzrost częstości występowania zapalenia jamy ustnej w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo w skojarzeniu z chemioterapią. W przypadku wystąpienia zapalenia jamy ustnej należy niezwłocznie rozpocząć leczenie objawowe. Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa leczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15 do 29 ml/min) leczonych ramucyrumabem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku z niedrobnokomórkowym rakiem płuca Obserwowano tendencję do mniejszej skuteczności działania wraz ze starszym wiekiem u pacjentów otrzymujących ramucyrumab i docetaksel w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca w zaawansowanym stadium rozwoju, u których wykazano progresję choroby po chemioterapii pochodnymi platyny (patrz punkt 5.1). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie ocenić pacjentów w podeszłym wieku pod kątem chorób współistniejących związanych z zaawansowanym wiekiem, sprawności ogólnej i przewidywanej tolerancji chemioterapii (patrz punkty 4.2 i 5.1). W przypadku stosowania ramucyrumabu w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu NDRP z mutacjami aktywującymi w genie EGFR u pacjentów w wieku 70 lat i starszych w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 70 lat, częściej występowały zdarzenia niepożądane stopnia ≥3. i ciężkie działania niepożądane wszystkich stopni.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ograniczenie spożycia sodu w diecie Każda fiolka o pojemności 10 ml zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Każda fiolka o pojemności 50 ml zawiera 85 mg sodu co odpowiada około 4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie obserwowano interakcji między ramucyrumabem a paklitakselem. W przypadku jednoczesnego stosowania paklitakselu z ramucyrumabem nie wykazano wpływu ramucyrumabu na farmakokinetykę paklitakselu, tak samo jak nie obserwowano zmian farmakokinetyki ramucyrumabu w przypadku stosowania produktu jednocześnie z paklitakselem. Podawanie irynotekanu jednocześnie z ramucyrumabem nie miało wpływu na farmakokinetykę irynotekanu ani jego aktywnego metabolitu, SN-38. Podawanie docetakselu lub erlotynibu jednocześnie z ramucyrumabem nie miało wpływu na farmakokinetykę docetakselu lub erlotynibu.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Cyramza. Należy je również poinformować o możliwych zagrożeniach dla przebiegu ciąży i dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia ramucyrumabem i w okresie do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ramucyrumabu. Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania ramucyrumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Ponieważ proces angiogenezy ma podstawowe znaczenie dla utrzymania ciąży i rozwoju płodu, zahamowanie angiogenezy po podaniu ramucyrumabu może mieć niekorzystny wpływ na ciążę, w tym także na płód. Produkt leczniczy Cyramza można stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki usprawiedliwiają możliwe ryzyko w czasie ciąży.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku zajścia w ciążę pacjentki leczonej ramucyrumabem, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dotyczącym możliwości utrzymania ciąży oraz o ryzyku dla płodu. Produkt leczniczy Cyramza nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ramucyrumab przenika do mleka ludzkiego. Przewiduje się, że lek wydzielany jest do pokarmu w niewielkich ilościach i słabo wchłania się po podaniu doustnym. Ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią na czas leczenia produktem leczniczym Cyramza i co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu ramucyrumabu na płodność u ludzi. Na podstawie wyników badań u zwierząt można uznać, że w czasie leczenia ramucyrumabem płodność u kobiet przypuszczalnie jest zmniejszona (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cyramza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia u pacjentów objawów wpływających niekorzystnie na zdolność koncentracji i czas reakcji, zaleca się powstrzymanie od kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych działań.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najcięższych działań niepożądanych związanych z leczeniem ramucyrumabem (stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną) należały: perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4); silny krwotok z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4); tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4); zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ramucyrumabem stosowanym w monoterapii to: obrzęki obwodowe, nadciśnienie tętnicze, biegunka, ból brzucha, ból głowy, białkomocz i małopłytkowość. Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ramucyrumabem stosowanym w skojarzeniu z chemioterapią to: zmęczenie/osłabienie psychofizyczne, neutropenia, biegunka, krwawienia z nosa i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ramucyrumabem stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem to: zakażenia, biegunka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie jamy ustnej, białkomocz, łysienie i krwawienie z nosa. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabelach 6 i 7 poniżej wymieniono niepożądane działania produktu odnotowane w badaniach klinicznych fazy III z grupą kontrolną placebo, w których stosowano ramucyrumab w monoterapii w leczeniu raka żołądka i raka wątrobowokomórkowego albo w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii lub erlotynibem w leczeniu raka żołądka, raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz niedrobnokomórkowego raka płuca. Działania niepożądane leku wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania w tabelach z działaniami niepożądanymi określono w następujących kategoriach: Bardzo często (  1/10); Często (  1/100 do <1/10); Niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); Rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 6: Niepożądane działania leku zgłoszone u pacjentów leczonych ramucyrumabem stosowanym w monoterapii w badaniach klinicznych fazy III (uczestnicy badań REGARD, REACH-2 i REACH, u których stężenie alfa fetoproteiny wynosiło ≥ 400 ng/ml)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Trombocytopenia (małopłytkowość)a	Neutropeniaa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hipokaliemiaa,b HiponatremiaaHipoalbuminemiaa
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Encefalopatia wątrobowac
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienietętniczea,d	Tętnicze incydentyzakrzepowo-zatorowea
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzuchaa,e Biegunka	Niedrożność jelita	Perforacja przewodu pokarmowegoa
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypkaa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Białkomocza,f
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęki obwodowe	Reakcje na wlewa

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

a Terminy te określają grupę zdarzeń przedstawiających raczej pojęcie medyczne niż pojedyncze zdarzenie lub termin preferowany. b Termin obejmuje hipokaliemię i zmniejszenie stężenia potasu we krwi. c Na podstawie danych z badań REACH-2 i REACH (ramucyrumab w monoterapii w leczeniu raka wątrobowokomórkowego). Termin ten obejmuje encefalopatię wątrobową i śpiączkę wątrobową. d Termin obejmuje zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi i nadciśnienie tętnicze. e Termin ten obejmuje bóle brzucha, bóle w podbrzuszu, bóle w nadbrzuszu oraz ból wątroby. f Termin ten obejmuje jeden przypadek zespołu nerczycowego. Tabela 7: Niepożądane działania leku zgłoszone u pacjentów leczonych ramucyrumabem stosowanym w skojarzeniu z chemioterapią lub erlotynibem w badaniach klinicznych fazy III (RAINBOW, REVEL, RAISE i RELAY)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażeniaj,k	Posocznicaa,b
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropeniaa Leukopeniaa,c Trombocytopenia (małopłytkowość)aNiedokrwistośćj	Neutropenia z gorączkąd

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Hipoalbuminemiaa Hiponatremiaa
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyj
Zaburzenia serca			Niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie tętniczea,e
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Krwotok płucnyj,l
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Biegunka	Krwotoki z przewodu pokarmowegoa,f Perforacja przewodu pokarmowegoaKrwawienie z dziąsełj
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Łysieniej	Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowag
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Białkomocza,h
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczeniea,i Zapalenie błonśluzowychd Obrzęki obwodowe

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

a Terminy te określają grupę zdarzeń przedstawiających raczej pojęcie medyczne niż pojedyncze zdarzenie lub termin preferowany. b Na podstawie danych z badania RAINBOW (ramucyrumab stosowany łącznie z paklitakselem). c Na podstawie danych z badania RAINBOW (ramucyrumab stosowany łącznie z paklitakselem). Termin ten obejmuje leukopenię oraz zmniejszenie liczby krwinek białych. d Na podstawie danych z badania REVEL (ramucyrumab stosowany łącznie z docetakselem). e Termin obejmuje zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, nadciśnienie tętnicze i kardiomiopatię nadciśnieniową. f Na podstawie danych z badania RAINBOW (ramucyrumab stosowany łącznie z paklitakselem) i z badania RAISE (ramucyrumab stosowany łącznie ze schematem chemioterapii FOLFIRI). Termin ten obejmuje: krwotok z odbytu, biegunkę krwotoczną, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwiste wymioty, obecność świeżej krwi w stolcu, krwotok z żylaków odbytu, zespół Mallory-Weissa, smoliste stolce, krwotok z przełyku, krwotok z odbytnicy i krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

g Na podstawie danych z badania RAISE (ramucyrumab stosowany łącznie ze schematem chemioterapii FOLFIRI). h Włącznie z przypadkami zespołu nerczycowego. i Na podstawie danych z badania RAINBOW (ramucyrumab stosowany łącznie z paklitakselem) i z badania REVEL (ramucyrumab stosowany łącznie z docetakselem). Termin ten obejmuje zmęczenie i astenię (osłabienie psychofizyczne). j Na podstawie danych z badania RELAY (ramucyrumab łącznie z erlotynibem). k Zakażenia obejmują wszystkie terminy zalecane dla kategorii „Zakażenia i zarażenia pasożytnicze” klasyfikacji układów i narządów. Najczęstsze (  1%) zakażenia stopnia  3 to zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, zanokcica, zakażenie skóry oraz zakażenie dróg moczowych. l W tym krwioplucie, krwotok z krtani, krwiak opłucnej (stwierdzono incydent śmiertelny) oraz krwotok płucny.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Do istotnych klinicznie działań (w tym stopnia ≥ 3) związanych ze stosowaniem terapii antyangiogennej obserwowanych u pacjentów leczonych ramucyrumabem w różnych badaniach klinicznych należały: perforacja przewodu pokarmowego, reakcje na wlew i białkomocz (patrz punkty 4.2 oraz 4.4) Rak okrężnicy i odbytnicy Ramucyrumab w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI U pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami stosujących ramucyrumab łącznie ze schematem FOLFIRI w badaniu RAISE najczęstszym (≥1%) niepożądanym działaniem leku zmuszającym do rezygnacji ze stosowania ramucyrumabu był białkomocz (1,5%). Najczęstsze (≥1%) niepożądane działania leku zmuszające do rezygnacji z co najmniej jednego spośród leków stosowanych w schemacie FOLFIRI to: neutropenia (12,5%), trombocytopenia (4,2%), biegunka (2,3%) i zapalenie jamy ustnej (2,3%). Spośród leków stosowanych w schemacie FOLFIRI najczęściej rezygnowano z 5-FU w dawce uderzeniowej (w bolusie).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane z innych źródeł Tabela 8: Działania niepożądane związane ze stosowaniem ramucyrumabu zgłaszane w badaniach klinicznych i w całym okresie przyjmowania zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA)	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Częstośćnieznana
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)	Naczyniak
Zaburzenia krwii układu chłonnego			Mikroangiopatia zakrzepowa
Zaburzenia endokrynologiczne	Niedoczynnośćtarczycy
Zaburzenia układu nerwowego			Zespół odwracalnej tylnejencefalopatii
Zaburzenia serca				Niewydolnośćsercaa
Zaburzenia naczyniowe				Tętniaki i rozwarstwienie tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Dysfonia

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

a Po wprowadzeniu produktu do obrotu niewydolność serca w przypadku ramucyrumabu obserwowano głównie w skojarzeniu z paklitakselem. Patrz punkt 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . Dzieci i młodzież Nie zidentyfikowano nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania na podstawie ograniczonej liczby pacjentów pediatrycznych leczonych ramucyrumabem w monoterapii w badaniu I4T-MC-JVDA (patrz punkt 5.1). Jeden pacjent w tym badaniu miał postępujące poszerzenie dystalnej płytki wzrostowej kości udowej. Wpływ tego odkrycia na wzrost nie jest znany.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Brak jest danych dotyczących przedawkowania u ludzi. Produkt leczniczy Cyramza podawano w badaniu I fazy w dawkach dochodzących do 10 mg/kg masy ciała raz na dwa tygodnie i nie osiągnięto maksymalnej dawki tolerowanej. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie wspomagające.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF/VEGFR, ang. Vascular Endothelial Growth Factor), kod ATC: L01FG02. Mechanizm działania Receptor 2 dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) jest głównym mediatorem procesu angiogenezy indukowanego przez VEGF. Ramucyrumab jest ludzkim przeciwciałem ukierunkowanym na receptor, który wiąże się swoiście z VEGFR-2 i uniemożliwia wiązanie VEGF-A, VEGF-C oraz VEGF-D. W wyniku tego ramucyrumab hamuje stymulowaną przez ligand aktywację VEGFR-2 i elementy szlaku sygnałowego, w tym aktywowane mitogenem kinazy białkowe p44/p42, neutralizując indukowaną przez ligand proliferację i migrację ludzkich komórek śródbłonka.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak żołądka RAINBOW Badanie kliniczne RAINBOW, z losowym doborem chorych i podwójnie ślepą próbą o zasięgu globalnym poświęcone ocenie stosowania produktu leczniczego Cyramza łącznie z paklitakselem w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie z paklitakselem, przeprowadzono z udziałem 665 pacjentów z miejscowo nawracającym i nieresekcyjnym lub rozsianym rakiem żołądka (włącznie z gruczolakorakiem połączenia przełykowo-żołądkowego) po wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnej platyny i fluoropirymidynie, w skojarzeniu z antracykliną lub bez antracykliny. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi czas przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (ang. progression-free survival, PFS) i całkowity wskaźnik odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczesniczyli wyłącznie pacjenci w stanie sprawności 0-1 w skali ECOG, u których do progresji choroby doszło w czasie leczenia pierwszej linii lub w okresie 4 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leków w ramach leczenia pierwszej linii. Pacjentów przydzielono w sposób losowy w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Cyramza łącznie z paklitakselem (n=330) lub do grupy otrzymującej placebo łącznie z paklitakselem (n=335). Losowy dobór chorych prowadzono z uwzględnieniem regionu geograficznego, czasu, jaki upłynął od rozpoczęcia leczenia pierwszej linii do momentu stwierdzenia progresji choroby (<6 miesięcy lub ≥6 miesięcy) oraz mierzalności zmian chorobowych. Produkt leczniczy Cyramza w dawce 8 mg/kg lub placebo podawane były we wlewie dożylnym raz na 2 tygodnie (w 1. i 15. dniu cyklu trwającego 28 dni). Paklitaksel w dawce 80 mg/m 2 podawany był we wlewie dożylnym w 1., 8., i 15. dniu każdego cyklu trwającego 28 dni.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość (75%) pacjentów randomizowanych w tym badaniu otrzymywała wcześniej leczenie skojarzone pochodną platyny i fluoropirymidyną bez antracykliny. Pozostali (25%) pacjenci otrzymywali wcześniej leczenie skojarzone pochodną platyny i fluoropirymidyną łącznie z antracykliną. U dwóch trzecich pacjentów stwierdzono progresję choroby jeszcze w trakcie stosowania leczenia pierwszej linii (66,8%). Wyjściowe cechy demograficzne pacjentów i cechy choroby były na ogół zrównoważone w obu badanych grupach: mediana wieku wyniosła 61 lat; 71% pacjentów stanowili mężczyźni; 61% uczestników stanowiły osoby rasy białej (kaukaskiej), a 35% rasy żółtej (mieszkańcy Azji); 39% chorych było w stanie sprawności 0 w klasyfikacji ECOG a 61% pacjentów w stanie sprawności 1 według ECOG; u 81% pacjentów zmiany chorobowe były mierzalne, a u 79% rozpoznano raka żołądka; u 21% rozpoznano gruczolakoraka połączenia przłykowo- żołądkowego.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (76%) wykazano progresję choroby w okresie 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia pierwszej linii. W przypadku pacjentów leczonych produktem Cyramza łącznie z paklitakselem, mediana czasu leczenia wyniosła 19 tygodni, a w przypadku pacjentów stosujących placebo łącznie z paklitakselem mediana czasu leczenia wyniosła 12 tygodni. Mediana intensywności względnej dawki produktu leczniczego Cyramza wyniosła 98,6%, a placebo – 99,6%. Mediana intensywności względnej dawki paklitakselu wyniosła 87,7% w grupie leczonej produktem Cyramza łącznie z paklitakselem i 93,2% w grupie otrzymującej placebo łącznie z paklitakselem. Podobny odsetek pacjentów zrezygnował z leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych: 12% pacjentów leczonych produktem Cyramza łącznie z paklitakselem i 11% pacjentów leczonych placebo łącznie z paklitakselem.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu udziału w badaniu, systemowe leczenie przeciwnowotworowe stosowane było u 47,9% pacjentów otrzymujących produkt Cyramza łącznie z paklitakselem i u 46,0% pacjentów otrzymujących placebo łącznie z paklitakselem. Czas przeżycia całkowitego uległ istotnemu statystycznie wydłużeniu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cyramza łącznie z paklitakselem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z paklitakselem (HR 0,807; 95%CI: 0,678 do 0,962; p=0,0169). Mediana przeżycia uległa wydłużeniu o 2,3 miesiąca na korzyść leczenia produktem Cyramza łącznie z paklitakselem: 9,63 miesiąca w grupie leczonej produktem Cyramza łącznie z paklitakselem i 7,36 miesiąca w grupie otrzymującej placebo łącznie z paklitakselem. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby uległ statystycznie istotnemu wydłużeniu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cyramza łącznie z paklitakselem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z paklitakselem (HR 0,635; 95%CI: 0,536 do 0,752; p<0,0001).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby uległa wydłużeniu o 1,5 miesiąca na korzyść leczenia produktem Cyramza łącznie z paklitakselem: 4,4 miesiąca w grupie leczonej produktem Cyramza łącznie z paklitakselem i 2,9 miesiąca w grupie otrzymującej placebo łącznie z paklitakselem. Wskaźnik odpowiedzi obiektywnych [ORR (odpowiedź całkowita [CR] + odpowiedź częściowa [PR])] uległ istotnemu statystycznie zwiększeniu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cyramza łącznie z paklitakselem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z paklitakselem (iloraz szans 2,140; 95% CI: 1,499 do 3,160; p=0,0001). Wskaźnik odpowiedzi obiektywnych wyniósł 27,9% w grupie leczonej produktem Cyramza łącznie z paklitakselem i 16,1% wgrupie otrzymującej placebo łącznie z paklitakselem. Wydłużenie czasu przeżycia całkowitego i czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej obserwowano niezmiennie w podgrupach zdefiniowanych wcześniej na podstawie wieku, płci i rasy oraz w większości innych określonych wcześniej podgrup pacjentów.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności podano w Tabeli 9. Tabela 9: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności – populacja ITT (zgodna z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Cyramza łącznie z paklitakselemN=330	Placebo łącznie zpaklitakselem N=335
Czas przeżycia całkowitego, miesiące
Mediana (95% CI)	9,6 (8,5; 10,8)	7,4 (6,3; 8,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,807 (0,678, 0,962)
Wartość p w teście log-rank zestratyfikacją	0,0169
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby, miesiące
Mediana (95% CI)	4,4 (4,2; 5,3)	2,9 (2,8; 3,0)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,635 (0,536; 0,752)
Wartość p w teście log-rank zestratyfikacją	<0,0001
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnych (CR + PR)
Wskaźnik procentowy (95% CI)	27,9 (23,3; 33,0)	16,1 (12,6; 20,4)
Iloraz szans	2,140 (1,449, 3,160)
Wartość p w teście CMH ze stratyfikacją	0,0001

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI (confidence interval) – przedział ufności, CR (complete response) – odpowiedź całkowita, PR (partial response) – odpowiedź częściowa, CMH – test Cochran-Mantel-Haenszela Liczba pacjentów Cyramza + paklitaksel Placebo + paklitaksel Czas od randomizacji (miesiące) Cyramza + paklitaksel Placebo + paklitaksel

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego w przypadku stosowania produktu Cyramza łącznie z paklitakselem w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie z paklitakselem w badaniu RAINBOW Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w przypadku stosowania produktu Cyramza łącznie z paklitakselem w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie z paklitakselem w badaniu RAINBOW Cyramza + paklitaksel Placebo + paklitaksel

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby 1.0 Progression-free Survival Probability 0.8 0.6 0.4 Cyramza+Paclitaxel Placebo+Paclitaxel 0.2 0.0 Number at Risk Cyramza+Paclitaxel Placebo+Paclitaxel Liczba pacjentów 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Time Since Randomization (Months) Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Cyramza + paklitaksel	330	259	188	104	70	43	28	15	11	7	3	1
Placebo + paklitaksel	335	214	124	50	34	21	12	8	5	3	3	3

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

REGARD Badanie kliniczne REGARD, wielonarodowościowe, badanie z losowym doborem chorych i podwójnie ślepą próbą dotyczące stosowania produktu leczniczego Cyramza łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie z najlepszym leczeniem objawowym, przeprowadzono z udziałem 355 pacjentów z miejscowo nawracającym i nieresekcyjnym lub rozsianym rakiem żołądka (włącznie z gruczolakorakiem połączenia przełykowo- żołądkowego) po wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny lub fluoropirymidynach. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS), a drugorzędowym punktem końcowym czas przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (ang. progression-free survival, PFS). Warunkiem udziału w badaniu był stan sprawności 0-1 w skali ECOG oraz stwierdzenie progresji choroby w okresie 4 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leków w ramach leczenia pierwszej linii choroby nowotworowej z przerzutami, albo podczas terapii adiuwantowej lub w okresie 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leków w ramach terapii adiuwantowej.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Warunkiem włączenia do badania było stężenie bilirubiny całkowitej wynoszące ≤ 1,5mg/dl oraz stężenie AST i ALT co najwyżej 3-krotnie przekraczający górną granicę normy (GGN) lub co najwyżej 5-krotnie przekraczający GGN w przypadku obecności przerzutów w wątrobie. Pacjentów przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Cyramza we wlewie dożylnym w dawce 8 mg/kg (n= 238) lub do grupy otrzymującej placebo (n= 117) raz na 2 tygodnie. Losowy dobór chorych prowadzono z uwzględnieniem utraty masy ciała odnotowanej w okresie minionych 3 miesięcy (≥ 10% lub < 10%), regionu geograficznego oraz umiejscowienia guza pierwotnego (żołądek lub połączenie przełykowo-żołądkowe). Grupy badane były zrównoważone pod względem wyjściowych cech demograficznych i cech choroby. 72% chorych było w stanie sprawności 1 według ECOG. W badaniu REGARD nie uczestniczyli pacjenci z marskością wątroby w stopniu B ani C wg klasyfikacji Child-Pugh.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

11% pacjentów leczonych produktem Cyramza i 6% pacjentów otrzymujących placebo zrezygnowało z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cyramza wykazano statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (współczynnik ryzyka [HR] 0,776; 95%CI: 0,603 do 0,998; p= 0,0473), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka zgonu o 22% i wydłużeniu mediany czasu przeżycia do 5,2 miesiąca w przypadku stosowania produktu Cyramza w porównaniu do 3,8 miesiąca w przypadku stosowania placebo. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cyramza wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (HR 0,483; 95% CI: 0,376 do 0,620; p= 0,0001), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka progresji lub zgonu o 52% i wydłużeniu mediany czasu przeżycia wolnego od progresji choroby do 2,1 miesiąca w przypadku stosowania produktu Cyramza w porównaniu do 1,3 miesiąca w przypadku stosowania placebo.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności podano w Tabeli 10. Tabela 10: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności - grupa pacjentów wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT- Intent to treat)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Cyramza N=238	Placebo N=117
Czas przeżycia całkowitego, miesiące
Mediana (95% CI)	5,2 (4,4; 5,7)	3,8 (2,8; 4,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,776 (0,603; 0,998)
Wartość p w teście log-rank zestratyfikacją	0,0473
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby, miesiące
Mediana (95% CI)	2,1 (1,5; 2,7)	1,3 (1,3; 1,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,483 (0,376; 0,620)
Wartość p w teście log-rank zestratyfikacją	<0,0001
% wskaźnik przeżycia wolnego odprogresji choroby w okresie 12 tygodni (95% CI)	40,1 (33,6; 46,4)	15,8 (9,7; 23,3)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI - przedział ufności Rycina 3. Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego w przypadku stosowania produktu Cyramza w porównaniu ze stosowaniem placebo w badaniu REGARD Cyramza Placebo

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1.0 Probabilit y of Overall Survival Prawdopodobieństwo przeżycia 0.8 0.6 0.4 Cyramza Placebo 0.2 0.0 Time Since Randomization (Months) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 26 27 28 Number at Risk Liczba pacjentów Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Cyramza 238	154	92	49	17	7	3	0	0
Placebo 117	66	34	20	7	4	2	1	0

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W oparciu o ograniczone dane z badania REGARD, pochodzące od pacjentów z HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka lub połączenia przełykowo-żołądkowego oraz pacjentów leczonych wcześniej trastuzumabem (w badaniu RAINBOW), stwierdzono, że jest mało prawdobodobne, aby produkt Cyramza wywierał szkodliwy wpływ lub nie wykazywał działania u pacjentów z HER2- dodatnim rakiem żołądka. Analiza post hoc niestratyfikowanej podgrupy pacjentów z badania RAINBOW, leczonych wcześniej trastuzumabem (n=39) wykazała możliwą poprawę przeżycia u tych pacjentów (HR 0,679, 95% CI 0,327, 1,419) oraz wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (HR 0,399, 95% CI 0,194, 0,822). Rak okrężnicy i odbytnicy RAISE RAISE było prowadzonym na całym świecie badaniem klinicznym z losowym doborem chorych i podwójnie ślepą próbą, poświęconym ocenie stosowania leku Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI w porównaniu do stosowania placebo łącznie ze schematem FOLFIRI u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, u których wykazano progresję choroby w trakcie lub po zakończeniu I linii leczenia z zastosowaniem bewacyzumabu, oksaliplatyny i fluoropirymidyny.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kryterium włączenia do badania był stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG oraz stwierdzenie progresji choroby w okresie 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leków stosowanych w leczeniu pierwszej linii. W badaniu mogli uczestniczyć wyłącznie pacjenci z odpowiednią funkcją nerek, wątroby oraz odpowiednimi parametrami krzepnięcia. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów, u których w przeszłości rozpoznano niewyrównane wrodzone lub nabyte skazy krwotoczne lub zaburzenia zakrzepowe, stwierdzono występujące niedawno poważne (stopnia ≥3.) krwawienie lub tętniczy incydent zakrzepowo-zatorowy (ATE, ang. arterial thrombotic event) w okresie 12 miesięcy przed randomizacją. Z badania wykluczono także pacjentów, u których w trakcie I linii leczenia z zastosowaniem bewacyzumabu wystąpiło jakiekolwiek z następujących zdarzeń: tętniczy incydent zakrzepowo-zatorowy, nadciśnienie tętnicze w stopniu 4., białkomocz w stopniu 3., incydent krwotoczny w stopniu 3.-4. lub perforacja jelita.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 1072 pacjentów przydzielono losowo (1:1) do grupy otrzymującej schemat FOLFIRI w skojarzeniu z produktem Cyramza (n=536) w dawce 8 mg/kg lub schemat FOLFIRI z placebo (n=536). Wszystkie produkty lecznicze podawane były dożylnie. W skład schematu FOLFIRI wchodziły następujące leki: irynotekan w dawce 180 mg/m 2 podawany przez 90 minut i kwas foliowy w dawce 400 mg/m 2 podawany jednocześnie przez 120 minut; następnie podawano 5-fluorouracyl (5- FU) w dawce uderzeniowej (bolus) wynoszącej 400 mg/m 2 przez 2 do 4 minut, a potem 5-FU w dawce 2400 mg/m 2 we wlewie dożylnym trwającym 46 do 48 godzin. W obu grupach terapeutycznych cykle leczenia powtarzane były co 2 tygodnie. Pacjenci, którzy zrezygnowali ze stosowania co najmniej jednego leku podawanego w ramach schematu leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego, mogli kontynuować przyjmowanie pozostałych leków do czasu wykazania progresji choroby lub wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS), do drugorzędowych punktów końcowych należały: czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) oraz jakość życia (QoL) oceniana przy użyciu kwestionariusza Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Chorób Nowotworowych (ang. European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) QLQ-C30. Czynnikami stratyfikacyjnymi podczas randomizacji były region geograficzny, status mutacji KRAS w tkance nowotworowej (gen zmutowany lub typu dzikiego) oraz czas, jaki upłynął od rozpoczęcia leczenia pierwszej linii do momentu stwierdzenia progresji choroby (TTP, czas do progresji ) (<6 miesięcy lub ≥6 miesięcy). Dane demograficzne i charakterystyka osób należących do populacji ITT, na początku badania, były podobne w obu grupach leczonych.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wyniosła 62 lata, 40% pacjentów stanowiły osoby w wieku ≥65 lat; 57% pacjentów stanowili mężczyźni; 76% pacjentów stanowiły osoby rasy białej oraz 20% rasy żółtej; 49% pacjentów było w stanie sprawności 0 w skali ECOG; u 49% pacjentów wykazano obecność mutacji genu KRAS w tkance nowotworowej; w przypadku 24% pacjentów od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu do momentu stwierdzenia progresji choroby (TTP) upłynęło <6 miesięcy. Po zakończeniu udziału w badaniu systemowe leczenie przeciwnowotworowe stosowane było u 54% pacjentów otrzymujących produkt Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI oraz u 56% pacjentów otrzymujących placebo łącznie ze schematem FOLFIRI. Czas przeżycia całkowitego uległ istotnemu statystycznie wydłużeniu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo łącznie ze schematem FOLFIRI (HR 0,844; 95% CI: 0,730- 0,976; p=0,0219).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu przeżycia uległa zwiększeniu o 1,6 miesiąca na korzyść leczenia produktem Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI, wyniosła ona 13,3 miesiąca w grupie leczonej produktem Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI oraz 11,7 miesiąca w grupie leczonej placebo łącznie ze schematem FOLFIRI. Stwierdzono istotne statystycznie wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) u pacjentów otrzymujących produkt Cyramza w skojarzeniu ze ze schematem FOLFIRI w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo łącznie ze schematem FOLFIRI (HR 0,793; 95% CI: 0,697- 0,903; p=0,0005). Mediana PFS zwiększyła się o 1,2 miesiąca na korzyść leczenia produktem Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI i wyniosła 5,7 miesiąca w grupie leczonej produktem Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI oraz 4,5 miesiąca w grupie leczonej placebo łącznie ze schematem FOLFIRI. Wyniki w zakresie skuteczności podano w Tabeli 11 oraz na Rycinach 4 i 5.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono wstępnie zaplanowane analizy OS i PFS według czynników stratyfikacji. Ryzyko względne (HR) dla OS wyniosło 0,82 (95% CI: 0,67- 1,0) u pacjentów z genem KRAS typu dzikiego oraz 0,89 (95% CI: 0,73- 1,09) u pacjentów z mutacją genu KRAS w tkance nowotworowej. Ryzyko względne (HR) dla OS wyniosło 0,86 (95% CI: 0,73- 1,01) w przypadku pacjentów, u których od rozpoczęcia leczenia pierwszej linii do momentu stwierdzenia progresji choroby upłynęło ≥6 miesięcy, oraz 0,86 (95% CI: 0,64- 1,13) w przypadku pacjentów, u których od rozpoczęcia leczenia pierwszej linii do momentu stwierdzenia progresji choroby upłynęło <6 miesięcy. W przeprowadzonych analizach we wszystkich wstępnie określonych podgrupach, zarówno w zakresie PFS jak i OS, w podziale z uwzględnieniem wieku (<65 i ≥65 lat), płci, rasy, stanu sprawności w skali ECOG (0 lub ≥ 1), liczby narządów zajetych przez proces chorobowy, obecności przerzutów wyłącznie w wątrobie, umiejscowienia guza pierwotnego (okrężnica lub odbytnica), stężenia antygenu rakowo-płodowego (<200μg/l, ≥200μg/l), uzyskano lepsze wyniki leczenia w przypadku stosowania produktu Cyramza w skojrzeniu ze schematem FOLFIRI w porównaniu do stosowania placebo łącznie ze schematem FOLFIRI.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko względne (HR) wyniosło <1,0 w 32 spośród 33 wstępnie określonych podgrup w analizie OS. Jedna podgrupa, w której ryzyko względne wyniosło >1, obejmowała pacjentów, u których do progresji choroby doszło przed upływem 3 miesięcy od daty rozpoczęcia leczenia pierwszej linii bewacyzumabem (HR 1,02 [95% CI: 0,68- 1,55]). Tę podgrupę można uznać za grupę osób z chorobą o agresywnym przebiegu, stosunkowo oporną na leczenie pierwszej linii. W obu grupach leczonych mediana OS u pacjentów, u których wystąpiła neutropenia była dłuższa, wobec tych pacjentów, u których neutropenia nie wystąpiła. Mediana OS u pacjentów, u których wystąpiła neutropenia jakiegokolwiek stopnia była większa w grupie pacjentów otrzymujących ramucyrumab (16,1 miesięcy) wobec grupy pacjentów leczonej z udziałem placebo (12,6 miesięcy). Mediana OS u pacjentów, u których nie wystąpiła neutropenia wyniosła 10,7 miesięcy w obydwu grupach badanych.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 11: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności – grupa pacjentów ITT

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Cyramza w skojarzeniuz FOLFIRI N=536	Placebo łącznie z FOLFIRI N=536
Czas przeżycia całkowitego, miesiące
Mediana (95% CI)	13,3 (12,4; 14,5)	11,7 (10,8; 12,7)
Ryzyko względne (HR, 95% CI)	0,84 (0,73; 0,98)
Wartość p w teście log-rank ze stratyfikacją	0,022
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby, miesiące
Mediana (95% CI)	5,7 (5,5; 6,2)	4,5 (4,2; 5,4)
Ryzyko względne (HR, 95% CI)	0,79 (0,70; 0,90)
Wartość p w teście log-rank ze stratyfikacją	<0,001

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI (confidence interval) = przedział ufności Liczba pacjentów Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 4: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego w grupie otrzymujacej produkt Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie ze schematem FOLFIRI, w badaniu RAISE Liczba pacjentów Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby Rycina 5: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w przypadku stosowania produktu Cyramza w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie ze schematem FOLFIRI, w badaniu RAISE Wartość ORR była zbliżona w obydwu grupach leczonych (13,4% wobec 12,5%, odpowiednio w grupie otrzymujacej ramucyrumab w skojarzeniu z FOLFIRI wobec grupy otrzymującej z placebo z FOLFIRI). Wskaźnik kontroli choroby (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby) był liczbowo wyższy u pacjentów leczonych ramucyrumabem w skojarzeniu ze schematem FOLFIRI wobec pacjentów stosujących placebo w połączeniu ze schematem FOLFIRI (odpowiednio 74,1% wobec 68,8%). W zakresie oceny jakości życia na podstawie kwestionariuszy EORTC QLQ-C30, pacjenci leczeni ramucyrumabem w połączeniu ze schematem FOLFIRI zgłosili w większości skal przemijające pogorszenie jakości życia (QoL) w porównaniu do pacjentów stosujących placebo w połączeniu ze schematem FOLFIRI.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po pierwszym miesiącu leczenia odnotowano kilka różnic między grupami leczonymi. Niedrobnokomórkowy rak płuca RELAY Badanie RELAY było ogólnoświatowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem fazy III oceniającym stosowanie produktu leczniczego Cyramza łącznie z erlotynibem w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie z erlotynibem, w którym randomizowano (1:1) 449 nieleczonych wcześniej pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) ze stwierdzonymi w momencie przystąpienia do badania mutacjami aktywującymi w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w postaci delecji w eksonie 19 lub substytucji L858R w eksonie 21. Do badania kwalifikowali się pacjenci z wynikiem oceny wydolności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z przerzutami w OUN lub z potwierdzonymi mutacjami T790M w genie EGFR w momencie włączenia do badania.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z udziału w badaniu wykluczono także pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka krwawienia i incydentów sercowo-naczyniowych, w tym osoby, u których wystąpił jakikolwiek tętniczy incydent zakrzepowy w okresie 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Charakterystyka wyjściowa i dane demograficzne były zrównoważone w ramionach badania. 77% pacjentów stanowiły osoby rasy żółtej, a 22% osoby rasy białej. U pacjentów leczonych produktem Cyramza podawanym łącznie z erlotynibem nastąpiło statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo łącznie z erlotynibem (Tabela 12). Wyniki były spójne we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupie osób z delecjami w eksonie 19 i substytucją w eksonie 21 (L858R), w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek i rasę (HR u osób rasy białej: 0,618; HR u osób rasy żółtej: 0,638), w podgrupie osób palących i w podgrupie osób, które nigdy nie paliły.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W czasie przeprowadzania końcowej analizy PFS dane dotyczące całkowitego czasu przeżycia były niekompletne (kompletność 17,6%). Wyniki oceny skuteczności w badaniu RELAY przedstawiono w tabeli 12 i na rycinie 6. Tabela 12: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności w badaniu RELAY – grupa pacjentów wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Cyramza łącznie z erlotynibemN=224	Placebo łącznie z erlotynibem N=225
Czas przeżycia bez progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)	122 (54,5)	158 (70,2)
Mediana [miesiące] (95% CI)	19,4 (15,38; 21,55)	12,4 (10,97; 13,50)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,591 (0,461; 0,760)
Wartość p w teście log-rank zestratyfikacją	<0,0001
Całkowity czas przeżycia w analizie międzyokresowej
Liczba zgonów (%)	37 (16,5)	42 (18,7)
Mediana [miesiące] (95% CI)	NR	NR
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,832 (0,532; 1,303)
Wartość p w teście log-rank zestratyfikacją	0,4209

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa)
Wskaźnik procentowy (95% CI)	76 (70,8; 81,9)	75 (69,0; 80,3)
CR, n (%)	3 (1,3)	2 (0,9)
PR, n (%)	168 (75,0)	166 (73,8)
Czas odpowiedzi	N = 171	N = 168
Liczba zdarzeń (%)	101 (59,1)	128 (76,2)
Mediana [miesiące] (95% CI)	18,0 (13,86; 19,78)	11,1 (9,69; 12,29)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,619 (0,477; 0,805)
Wartość p w teście log-rank bezstratyfikacji	0,0003

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI (confidence interval) = przedział ufności, NR (not reached) = nie osiągnięto, CR (complete response) = odpowiedź całkowita, PR (partial response) = odpowiedź częściowa. W analizie OS zastosowano procedurę testowania hipotezy wg predefiniowanej hierarchii (ang. hierarchical testing procedure). OS analizowano tylko w przypadku, gdy wartość PFS była istotna. Obydwa punkty końcowe były chronione pod względem poziomu istotności alfa (ang. alpha- protected). Rycina 6: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji choroby w przypadku stosowania produktu Cyramza łącznie z erlotynibem w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie z erlotynibem w badaniu RELAY

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

REVEL REVEL, badanie z losowym doborem chorych i podwójnie ślepą próbą, oceniające stosowanie produktu Cyramza w skojarzeniu z docetakselem w porównaniu do placebo łącznie z docetakselem, przeprowadzono z udziałem 1253 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o typie histologicznym raka płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie lub po zakończeniu jednej linii leczenia opartej na pochodnej platyny. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS). Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Cyramza w skojarzeniu z docetakselem (n=628) lub do grupy otrzymującej placebo łącznie z docetakselem (n=625). Czynnikami stratyfikacyjnymi podczas randomizacji były region geograficzny, płeć, stosowanie wcześniejszego leczenia podtrzymującego oraz stan sprawności w skali ECOG.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Cyramza w dawce 10 mg/kg lub placebo oraz docetaksel w dawce 75 mg/m 2 podawano we wlewie dożylnym w pierwszym dniu cyklu trwającego 21 dni. W ośrodkach zlokalizowanych w Azji Wschodniej docetaksel podawano w niższej dawce, wynoszącej 60 mg/m 2 raz na 21 dni. Z udziału w badaniu wykluczono osoby, u których niedawno stwierdzono poważne krwawienie pooperacyjne, krwawienie z dróg oddechowych lub przewodu pokarmowego; osoby z objawami krwawienia do OUN; osoby, u których stwierdzono naciekanie przez nowotwór dużych naczyń krwionośnych lub dróg oddechowych albo jamiste zmiany w obrębie guza; oraz osoby, u których w przeszłości występowały istotne krwawienia lub niekontrolowane zaburzenia zakrzepowe i skazy krwotoczne. Z badania wykluczono także pacjentów stosujących jakiekolwiek leki przeciwzakrzepowe lub przyjmujących przewlekle niesteroidowe leki przeciwzapalne albo inne leki przeciwpłytkowe oraz osoby z nieleczonymi, niestabilnymi klinicznie przerzutami w mózgu/OUN.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawkach nieprzekraczających 325 mg/dobę było dozwolone (patrz punkt 4.4). Do badania włączono ograniczoną liczbę osób ras innych niż biała (kaukaska), zwłaszcza osób rasy czarnej (2,6%). Dlatego doświadczenia związane ze stosowaniem ramucyrumabu w skojarzeniu z docetakselem u tych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w zaawansowanym stadium rozwoju, jak również u osób z zaburzeniami czynności nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego i otyłością, są ograniczone. Wstępne dane demograficzne pacjentów i cechy choroby były na ogół zrównoważone w obu ramionach: mediana wieku wyniosła 62 lata; 67% pacjentów stanowili mężczyźni; 82% pacjentów stanowiły osoby rasy białej, a 13% rasy żółtej; 32% pacjentów było w stanie sprawności 0 oraz 67% w stanie sprawności 1 wg. ECOG; u 73% pacjentów stwierdzono typ histologiczny raka niepłaskonabłonkowego, zaś u 26% raka płaskonabłonkowego.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej stosowane uprzednio terapie zawierały: pemetreksed (38%), gemcytabinę (25%), taksoidy (24%) i bewacyzumab (14%); 22% pacjentów otrzymało wcześniej leczenie podtrzymujące. Mediana czasu trwania leczenia docetakselem wyniosła 14,1 tygodnia w grupie leczonej ramucyrumabem i docetakselem (z medianą liczby wlewów dożylnych wynoszącą 4,0) oraz 12,0 tygodni w grupie leczonej placebo i docetakselem (z medianą liczby wlewów dożylnych wynoszącą 4,0). Czas przeżycia całkowitego (OS) uległ istotnemu statystycznie wydłużeniu u pacjentów otrzymujących produkt Cyramza w skojarzeniu z docetakselem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z docetakselem (HR 0,857; 95% CI: 0,751- 0,979; p=0,024). Mediana czasu przeżycia wydłużyła się o 1,4 miesiąca na korzyść leczenia produktem Cyramza w skojarzeniu z docetakselem i wyniosła 10,5 miesiąca w grupie leczonej produktem Cyramza w skojarzeniu z docetakselem oraz 9,1 miesiąca w grupie leczonej placebo łącznie z docetakselem.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) uległ istotnemu statystycznie wydłużeniu u pacjentów otrzymujących produkt Cyramza w skojarzeniu z docetakselem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z docetakselem (HR 0,762; 95% CI: 0,677- 0,859; p=0,001). Mediana PFS uległa wydłużeniu o 1,5 miesiąca na korzyść leczenia produktem Cyramza w skojarzeniu z docetakselem i wyniosła 4,5 miesiąca w grupie leczonej produktem Cyramza w skojarzeniu z docetakselem oraz 3 miesiące w grupie leczonej placebo łącznie z docetakselem. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) uległ istotnemu statystycznie zwiększeniu u pacjentów otrzymujących produkt Cyramza w skojarzeniu z docetakselem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo łącznie z docetakselem (22,9% wobec 13,6%, p<0,001). W podstawowej analizie jakości życia (QoL) wykazano, iż czas do pogorszenia w zakresie wszystkich parametrów oceny na podstawie kwestionariusza LCSS- Skali Oceny Objawów Raka Płuca (ang.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Lung Cancer Symptom Scale) w obu grupach leczonych był zbliżony. Odnotowano spójną poprawę w zakresie PFS i OS w ważnych podgrupach (ramucyrumab w skojarzeniu z docetakselem w porównaniu z placebo łącznie z docetakselem). Stwierdzono następujące wyniki w zakresie OS: typ histologiczny niepłaskonabłonkowy (HR 0,83; 95% CI: 0,71- 0,97; mediana OS [mOS]: 11,1 wobec 9,7 miesiąca) i typ histologiczny płaskonabłonkowy (HR 0,88; 95% CI: 0,69- 1,13; mOS: 9,5 wobec 8,2 miesiąca); pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie podtrzymujące (HR 0,69; 95% CI: 0,51- 0,93; mOS: 14,4 wobec 10,4 miesiąca); czas od rozpoczęcia wcześniejszego leczenia wynoszący <9 miesięcy (HR 0,75; 95% CI: 0,64- 0,88; mOS: 9,3 wobec 7,0 miesięcy); pacjenci w wieku <65 lat (HR 0,74; 95% CI: 0,62- 0,87; mOS: 11,3 wobec 8,9 miesiąca).

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano tendencję do mniejszej skuteczności działania wraz z coraz starszym wiekiem u pacjentów otrzymujących ramucyrumab i docetaksel w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca w zaawansowanym stadium rozwoju, u których wykazano progresję choroby po chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1). Nie odnotowano żadnych różnic w zakresie skuteczności pomiędzy grupą badaną i kontrolną w podgrupie pacjentów w wieku ≥65 lat (HR dla OS 1,10; 95% CI: 0,89- 1,36; mediana OS [mOS]: 9,2 wobec 9,3 miesiąca, patrz punkt 4.4), pacjentów leczonych wcześniej taksoidami (HR 0,81; 95% CI: 0,62- 1,07; mOS 10,8 wobec 10,4 miesiąca) oraz osób, w przypadku których od daty rozpoczęcia wcześniejszego leczenia upłynęło ≥9 miesięcy (HR 0,95; 95% CI: od 0,75 do 1,2; mOS: 13,7 wobec 13,3 miesiąca). Wyniki oceny skuteczności podano w Tabeli 13. Tabela 13: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności – grupa pacjentów ITT

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Cyramza wskojarzeniuz docetakselem N=628	Placebo łącznie z docetakselem N=625
Czas przeżycia całkowitego, miesiące
Mediana – miesiące (95% CI)	10,5 (9,5; 11,2)	9,1 (8,4; 10,0)
Ryzyko względne (HR, 95% CI)	0,857 (0,751; 0,979)
Wartość p w teście log-rank ze stratyfikacją	0,024
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby, miesiące
Mediana (95% CI)	4,5 (4,2; 5,4)	3,0 (2,8; 3,9)
Ryzyko względne (HR, 95% CI)	0,762 (0,677; 0,859)
Wartość p w teście log-rank ze stratyfikacją	<0,001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (CR + PR)
Wskaźnik procentowy (95% CI)	22,9 (19,7; 26,4)	13,6 (11,0; 16,5)
Wartość p w teście CMH ze stratyfikacją	<0,001

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI (confidence interval) = przedział ufności, CR (complete response) = odpowiedź całkowita, PR (partial response) = odpowiedź częściowa, CMH = test Cochran-Mantel-Haenszela Liczba pacjentów Cyramza + Docetaksel Placebo + Docetaksel Czas od randomizacji (miesiące) Cyramza + Docetaksel Placebo + Docetaksel

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 7: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego w przypadku stosowania produktu Cyramza w skojarzeniu z docetakselem w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie z docetakselem w badaniu REVEL Liczba pacjentów Cyramza + Docetaksel Placebo + Docetaksel Czas od randomizacji (miesiące) Cyramza + docetaksel Placebo + docetaksel

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

P rawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji choroby Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w przypadku stosowania produktu Cyramza łącznie z docetakselem w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie z docetakselem w badaniu REVEL Rak wątrobowokomórkowy REACH-2 Badanie REACH-2 było ogólnoświatowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby dotyczącym stosowania produktu Cyramza łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu ze stosowaniem placebo łącznie z najlepszym leczeniem objawowym, w którym randomizowano (2:1) 292 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym i ze stężeniem AFP wynoszącym ≥ 400 ng/ml w chwili przystąpienia do badania. U pacjentów włączonych do badania wykazano progresję choroby w trakcie leczenia sorafenibem lub po jego zakończeniu albo nietolerancję sorafenibu.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania kwalifikowali się pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby stopnia A według klasyfikacji Child Pugh (<7 punktów), klirensem kreatyniny ≥60 ml/min i wynikiem oceny stanu sprawności wynoszącym 0 lub 1 w skali ECOG. Ponadto, u pacjentów stwierdzono raka wątroby w stopniu zaawansowania B według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), który nie kwalifikował się już do definitywnej terapii lokoregionalnej, albo nowotwór w stopniu zaawansowania C według klasyfikacji BCLC. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów, u których stwierdzono przerzuty w mózgu, nowotworowe zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych, nieskompensowany ucisk rdzenia kręgowego, encefalopatię wątrobową obecnie lub w przeszłości albo znaczące klinicznie wodobrzusze, poważne krwawienie z żylaków przełyku w okresie 3 miesięcy przed leczeniem lub żylaki żołądka albo przełyku obciążone wysokim ryzykiem krwawienia. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Progową wartość podwyższenia stężenia AFP stanowiącą wymagane kryterium włączenia do badania REACH-2 ustalono w oparciu o wyniki oceny czasu przeżycia w określonej wcześniej podgrupie, wyniki analizy eksploracyjnej danych z badania REACH, ukończonego wcześniej, wspierającego badania klinicznego fazy III prowadzonego z udziałem 565 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym randomizowanych (1:1) do grupy leczenia produktem Cyramza stosowanym łącznie z najlepszą terapią objawową lub do grupy leczenia placebo stosowanym łącznie z najlepszą terapią objawową, u których nastąpiła progresja choroby w trakcie wcześniejszego leczenia sorafenibem lub po jego zakończeniu. Wyjściowe cechy demograficzne pacjentów i cechy choroby w badaniu REACH-2 były na ogół zrównoważone we wszystkich grupach leczenia, z wyjątkiem stężenia AFP, które było mniejsze w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych produktem Cyramza wykazano statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia wobec otrzymujących placebo (Tabela 14). Główny wynik oceny skuteczności w badaniu REACH-2 potwierdził statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby w grupie leczonej produktem Cyramza w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Względny efekt terapeutyczny (oceniany na podstawie wskaźnika HR) produktu Cyramza w porównaniu z placebo był na ogół jednolity we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach wyodrębnionych według wieku, rasy, etiologii choroby i powodu rezygnacji z przyjmowania sorafenibu (progresja choroby albo nietolerancja). Zaobserwowano istotne powiązanie między skutecznością a poziomem ekspozycji na ramucyrumab w badaniu REACH-2 (patrz punkt 5.2). Wyniki oceny skuteczności z badania REACH-2 przedstawiono w tabeli 14 i na rycinie 9.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 14: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności w badaniu REACH-2 – grupa pacjentów wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	CyramzaN=197	PlaceboN=95
Całkowity czas przeżycia, miesiące
Mediana (95% CI)	8,51 (7,00; 10,58)	7,29 (5,42; 9,07)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,710 (0,531; 0,949)
Wartość p w teście log-rank zestratyfikacją	0,0199
Czas przeżycia bez progresji choroby, miesiące
Mediana (95% CI)	2,83 (2,76; 4,11)	1,61 (1,45; 2,69)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,452 (0,339; 0,603)
Wartość p w teście log-rank zestratyfikacją	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (CR + PR)
ORR, % (95% CI)	4,6 (1,7; 7,5)	1,1 (0,0; 3,1)
Wartość p	0,1697

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI (confidence interval) = przedział ufności, CR (complete response) = odpowiedź całkowita, ORR (objective response rate) = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie i PR (partial response) = odpowiedź częściowa Rycina 9: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia w przypadku stosowania produktu Cyramza w porównaniu ze stosowaniem placebo w badaniu REACH-2

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, w stanie sprawności ≥ 2 w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Z badań głównych we wszystkich wskazaniach wykluczono pacjentów w stanie sprawności ≥ 2 w skali ECOG, dlatego nie wiadomo, jaka jest skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Cyramza w tej grupie pacjentów. Immunogenność U pacjentów uczestniczących w dwóch badaniach III fazy, RAINBOW i REGARD, w wielu punktach czasowych określano miano przeciwciał skierowanych przeciwko lekowi (ang. anti-drug antibodies, ADA). Zbadano próbki pobrane od 956 pacjentów: 527 leczonych ramucyrumabem i 429 leczonych produktem kontrolnym. Przeciwciała przeciwko lekowi wykryto u jedenastu (2,2%) pacjentów leczonych ramucyrumabem i u dwóch (0,5%) pacjentów leczonych produktem kontrolnym. U żadnego pacjenta z obecnymi przeciwciałami przeciwko lekowi nie wystąpiła reakcja na wlew. U żadnego pacjenta nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko ramucyrumabowi.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ilość dostępnych danych nie jest wystarczająca do oceny wpływu przeciwciał przeciwko lekowi na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania ramucyrumabu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cyramza we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu gruczolakoraka żołądka, gruczolakoraka okrężnicy i odbytnicy, raka płuca oraz raka wątroby (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Bezpieczeństwo i farmakokinetykę (PK) ramucyrumabu w monoterapii oceniano w I4T-MC-JVDA, wieloośrodkowym, otwartym badaniu I fazy z udziałem dzieci, młodzieży i młodych dorosłych w wieku od 1 roku do 21 lat w celu określenia zalecanej dawki II fazy (ang. RP2D - recommended phase 2 dose ). Badanie składało się z 2 części. W części A ramucyrumab podawano w dawce 8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc. dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie 23 pacjentom z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami nie OUN.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki. RP2D została ustalona na 12 mg/kg mc. przy podawaniu co 2 tygodnie. W części B ramucyrumab podawano w RP2D 6 pacjentom z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami OUN w celu oceny tolerancji w tej populacji. Nie zaobserwowano odpowiedzi guza ani w części A, ani w B.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Po zastosowaniu leku według schematu dawkowania 8 mg/kg raz na dwa tygodnie, średnie geometryczne miana ramucyrumabu C min w surowicy pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka przed podaniem czwartej i siódmej dawki ramucyrumabu w monoterapii wyniosły odpowiednio 49,5 μg/ml (zakres: 6,3-228 μg/ml) i 74,4 μg/ml (zakres: 13,8-234 μg/ml). Średnia geometryczna wartości C min ramucyrumabu w surowicy u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym przed podaniem drugiej, czwartej i siódmej dawki wynosiła odpowiednio 23,5 μg/ml (przedział 2,9-76,5 μg/ml), 44,1 μg/ml (przedział 4,2-137 μg/ml) i 60,2 μg/ml (przedział 18,3-123 μg/ml). W przypadku stosowania ramucyrumabu według schematu dawkowania 8 mg/kg raz na 2 tygodnie łącznie ze schematem FOLFIRI, średnie geometryczne miana wartości C min ramucyrumabu w osoczu pacjentów z mCRC wyniosły 46,3 μg/ml (zakres: 7,7-119 μg/ml) i 65,1 μg/ml (zakres: 14,5- 205 μg/ml) odpowiednio przed podaniem trzeciej i piątej dawki.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku stosowania ramucyrumabu według schematu dawkowania 10 mg/kg raz na 3 tygodnie łącznie z docetakselem, średnie geometryczne miana wartości C min ramucyrumabu w osoczu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wyniosły 28,3 μg/ml (zakres: 2,5-108 μg/ml) i 38,4 μg/ml (zakres: 3,1-128 μg/ml) odpowiednio przed podaniem trzeciej i piątej dawki. Po zastosowaniu ramucyrumabu według schematu dawkowania 10 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie geometryczne wartości C min ramucyrumabu w surowicy pobranej od pacjentów z NDRP wyniosły 68,5 μg/ml (zakres: 20,3-142 μg/ml) i 85,7 μg/ml (zakres: 36,0-197 μg/ml) odpowiednio przed podaniem czwartej i siódmej dawki ramucyrumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem. Wchłanianie Produkt leczniczy Cyramza podawany jest we wlewie dożylnym. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych dróg podania.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) ustalono, że średnia (% współczynnik zmienności [CV%]) objętość dystrybucji ramucyrumabu w stanie stacjonarnym wynosi 5,4 l (15%). Metabolizm Nie badano metabolizmu ramucyrumabu. Przeciwciała usuwane są z organizmu głównie w wyniku przemian katabolicznych. Eliminacja Na podstawie danych PopPK ustalono, że średnia wartość (CV%) klirensu ramucyrumabu wynosi 0,015 l na godzinę (30%), a średni okres półtrwania wynosi 14 dni (20%). Zależność od dawki i czasu W farmakokinetyce ramucyrumabu nie wykazano wyraźnego odchylenia od zasady proporcjonalności dawki w zakresie dawek od 6 mg/kg do 20 mg/kg. W przypadku dawkowania ramucyrumabu raz na 2 tygodnie odnotowano współczynnik akumulacji wynoszący 1,5. Na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu PopPK ustalono, że stan stacjonarny powinien być osiągany przed podaniem szóstej dawki.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie danych PopPK ustalono, że poziom ekspozycji na ramucyrumab nie różni się u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących oceny wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę ramucyrumabu. Na podstawie danych PopPK ustalono, że poziom ekspozycji na ramucyrumab był podobny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 60 do < 90 ml/min.), umiarkowanym (CrCl ≥ 30 do < 60 ml/min.) lub ciężkim (CrCl 15-29 ml/min) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min.). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących oceny wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę ramucyrumabu.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie danych PopPK ustalono, że poziom ekspozycji na ramucyrumab u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,0-1,5-krotnie przekraczające górną granicę normy (GGN) oraz dowolna wartość AST lub stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1.0 GGN i AST > GGN) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 do 3,0 GGN i dowolna wartość AST) był podobny, jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i poziom AST ≤ GGN). Nie badano ramucyrumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3,0 GGN i dowolna wartość AST). Dzieci i młodzież Ekspozycja na ramucyrumab u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (dzieci >12 miesięcy i <21 lat) z opornymi na leczenie guzami litymi, w tym guzami OUN, po podaniu pojedynczej dawki lub dawek wielokrotnych 8 mg/kg mc. lub 12 mg/kg mc.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

była podobna do ekspozycji uzyskanej u dorosłych pacjentów. Ponadto ekspozycja na ramucyrumab po dawce 12 mg/kg mc. była podobna w przedziale wiekowym od >12 miesięcy do <21 lat. Inne szczególne grupy pacjentów Na podstawie danych PopPK ustalono, że wymienione niżej współzmienne nie mają żadnego wpływu na rozmieszczenie ramucyrumabu w organizmie: wiek, płeć, rasa, stężenie albumin. Te i inne badane czynniki miały mniejszy niż 20-procentowy wpływ na dystrybucję ramucyrumabu. Masę ciała uważa się za istotną współzmienną farmakokinetyki ramucyrumabu potwierdzającą zasadność wyliczania dawki na podstawie masy ciała. Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie Skuteczność Wyniki analizy związku ekspozycji z odpowiedzią na leczenie wskazują na to, że skuteczność korelowała z poziomem ekspozycji na ramucyrumab w głównych badaniach.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Skuteczność oceniana na podstawie wydłużenia czasu przeżycia całkowitego wiązała się ze wzrastającym poziomem ekspozycji na ramucyrumab w wyniku podawania leku w dawce wynoszącej 8 mg/kg podawanej co 2 tygodnie oraz w dawce wynoszącej 10 mg/kg podawanej co 3 tygodnie. Wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby również wiązało się ze wzrastającym poziomem ekspozycji na ramucyrumab w zaawansowanym raku żołądka, niedrobnokomórkowym raku płuca przy progresji choroby po chemioterapii pochodnymi platyny oraz raku okrężnicy i odbytnicy z przerzutami. W badaniu REACH-2 dotyczącym raka wątrobowokomórkowego odnotowano istotne powiązanie skuteczności z poziomem ekspozycji na ramucyrumab, które wykazało, że tylko pacjenci, u których ekspozycja była powyżej mediany doświadczyli wydłużenia całkowitego czasu przeżycia w porównaniu z placebo, a ta zależność skuteczności od ekspozycji pozostała po próbach dostosowania do innych czynników prognostycznych.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ leczenia na PFS obserwowano przy każdym poziomie ekspozycji uzyskanym w przypadku podawania ramucyrumabu w dawce 8 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Nie stwierdzono takiego związku w badaniu RELAY w przypadku stosowania ramucyrumabu w dawce 10 mg/kg łącznie z erlotynibem raz na dwa tygodnie u pacjentów z NDRP. Bezpieczeństwo W badaniu RAINBOW częstość występowania nadciśnienia, neutropenii i leukopenii stopnia ≥3. zwiększała się w miarę wzrostu poziomu ekspozycji na ramucyrumab. W badaniu RAISE częstość występowania neutropenii stopnia ≥3. zwiększała się w miarę wzrostu poziomu ekspozycji na ramucyrumab. W badaniu RELAY nie wykazano zależności bezpieczeństwa od ekspozycji w przypadku wybranych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, w tym nadciśnienia stopnia ≥3, biegunki, białkomoczu i trądzikopodobnego zapalenia skóry. W badaniu REVEL częstość występowania gorączki neutropenicznej i nadciśnienia stopnia ≥3. zwiększała się w miarę wzrostu poziomu ekspozycji na ramucyrumab.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W zbiorczych danych z badań REACH-2 i REACH (pacjenci, u których stężenie alfa fetoproteiny wynosiło ≥400 ng/ml) częstość występowania nadciśnienia stopnia ≥3 była tym większa, im wyższy był poziom ekspozycji na ramucyrumab. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących oceny potencjału rakotwórczego ani genotoksyczności ramucyrumabu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp należących do gatunku makaków (Cynomolgus) narządami docelowymi były nerki (kłębuszkowe zapalenie nerek), kości (pogrubienie i nieprawidłowe kostnienie śródchrzęstne nasadowej płytki wzrostu) i żeńskie narządy rozrodcze (zmniejszenie masy jajników i macicy). W kilku narządach obserwowano minimalnego stopnia zmiany zapalne i (lub) nacieki z komórek jednojądrzastych.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu ramucyrumabu na reprodukcję, jednak w modelach zwierzęcych wykazano powiązanie angiogenezy, VEGF i VEGFR-2 z ważnymi aspektami rozrodczości osobników płci żeńskiej, rozwojem zarodka i płodu oraz rozwojem po urodzeniu. Mechanizm działania ramucyrumabu wskazuje na to, że u zwierząt ramucyrumab będzie prawdopodobnie hamował proces angiogenezy, co wpłynie w sposób niepożądany na płodność (owulację), rozwój łożyska, rozwój płodu i rozwój potomstwa po urodzeniu. W modelu obejmującym przecięcie całej grubości powłok wykazano, że ramucyrumab w pojedynczej dawce nie upośledza procesu gojenia się ran u małp.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących oceny potencjału rakotwórczego ani genotoksyczności ramucyrumabu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u małp należących do gatunku makaków (Cynomolgus) narządami docelowymi były nerki (kłębuszkowe zapalenie nerek), kości (pogrubienie i nieprawidłowe kostnienie śródchrzęstne nasadowej płytki wzrostu) i żeńskie narządy rozrodcze (zmniejszenie masy jajników i macicy). W kilku narządach obserwowano minimalnego stopnia zmiany zapalne i (lub) nacieki z komórek jednojądrzastych. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu ramucyrumabu na reprodukcję, jednak w modelach zwierzęcych wykazano powiązanie angiogenezy, VEGF i VEGFR-2 z ważnymi aspektami rozrodczości osobników płci żeńskiej, rozwojem zarodka i płodu oraz rozwojem po urodzeniu.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mechanizm działania ramucyrumabu wskazuje na to, że u zwierząt ramucyrumab będzie prawdopodobnie hamował proces angiogenezy, co wpłynie w sposób niepożądany na płodność (owulację), rozwój łożyska, rozwój płodu i rozwój potomstwa po urodzeniu. W modelu obejmującym przecięcie całej grubości powłok wykazano, że ramucyrumab w pojedynczej dawce nie upośledza procesu gojenia się ran u małp.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Monochlorowodorek histydyny Sodu chlorek Glicyna (E 640) Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Cyramza nie należy podawać z roztworami dekstranu ani z nimi mieszać. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3. Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Po rozcieńczeniu Roztwory produktu Cyramza gotowe do podania we wlewie, przygotowane zgodnie ze wskazówkami, nie zawierają żadnych konserwantów o działaniu przeciwdrobnoustrojowym. Wykazano, że produkt Cyramza rozcieńczony w 0,9% (9 mg/ml) roztworze sodu chlorku do wstrzykiwań zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC lub przez 4 godziny w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być użyty natychmiast.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Zwykle produkt powinien być przechowywany nie dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że został rozcieńczony w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC - 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem z kauczuku chlorobutylowego, aluminiowym kapslem i wieczkiem z polipropylenu. 50 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem z kauczuku chlorobutylowego, aluminiowym kapslem i wieczkiem z polipropylenu. Opakowanie zawierające 1 fiolkę o pojemności 10 ml. Opakowanie zawierające 2 fiolki o pojemności 10 ml.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawierające 1 fiolkę o pojemności 50 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie należy wstrząsać fiolką. Roztwór do infuzji należy przygotować zgodnie z zasadami aseptyki, aby zapewnić jałowość roztworu. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Przed rozcieńczeniem zawartość fiolki należy sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń stałych i zmiany zabarwienia (koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub barwy jasnożółtej i wolny od widocznych zanieczyszczeń stałych). W przypadku stwierdzenia obecności zanieczyszczeń stałych lub zmiany barwy roztworu fiolkę należy wyrzucić. Należy obliczyć dawkę i objętość koncentratu ramucyrumabu konieczną do przygotowania roztworu do infuzji.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Fiolki zawierają po 100 mg lub 500 mg roztworu ramucyrumabu o stężeniu wynoszącym 10 mg/ml. Jako rozcieńczalnika należy używać wyłącznie 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Użycie fabrycznie napełnionego pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych Opierając się na wyliczonej objętości ramucyrumabu, należy z fabrycznie napełnionego pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych o pojemności 250 ml usunąć odpowiednią objętość 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Przestrzegając zasad aseptyki, należy przenieść wyliczoną objętość ramucyrumabu do pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych. Całkowita końcowa objętość roztworu w pojemniku powinna wynieść 250 ml. Pojemnik należy delikatnie odwrócić, aby odpowiednio wymieszać zawartość. Nie wolno zamrażać roztworu do infuzji ani wstrząsać nim. Nie wolno rozcieńczać produktu innymi płynami ani podawać go w jednym wlewie z innymi produktami leczniczymi lub elektrolitami.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Użycie pustego pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych Przestrzegając zasad aseptyki, należy przenieść wyliczoną objętość ramucyrumabu do pustego pojemnika na roztwory do infuzji dożylnych. Do pojemnika należy następnie dodać wystarczającą ilość 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań tak, by całkowita objętość roztworu wyniosła 250 ml. Pojemnik należy delikatnie odwrócić, aby odpowiednio wymieszać zawartość. Nie wolno zamrażać roztworu do infuzji ani wstrząsać nim. Nie wolno rozcieńczać produktu innymi płynami ani podawać go w jednym wlewie z innymi produktami leczniczymi lub elektrolitami. Przed podaniem, produkty lecznicze przeznaczone do podania drogą pozajelitową należy obejrzeć i sprawdzić, czy nie zawierają zanieczyszczeń stałych. W przypadku stwierdzenia obecności zanieczyszczeń stałych, roztwór do infuzji należy wyrzucić.

CHPL leku Cyramza, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie pozostałe w fiolce resztki ramucyrumabu należy wyrzucić, ponieważ produkt nie zawiera żadnych konserwantów o działaniu przeciwdrobnoustrojowym. Produkt należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej. Należy używać oddzielnej linii infuzyjnej z filtrem 0,22 μm przepuszczającym cząsteczki białka. Po zakończeniu infuzji linię należy przepłukać 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml koncentratu zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml koncentratu zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, produkowanym z użyciem technologii DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 4 ml zawiera 5,4 mg sodu. Każda fiolka 16 ml zawiera 21,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Produkt ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego, bezbarwnego do jasnożółtego płynu.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania MVASI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem MVASI z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. MVASI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem MVASI w skojarzeniu z kapecytabiną. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

Ponadto w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny MVASI jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. MVASI w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). MVASI w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki. MVASI w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO - Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

MVASI w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor) lub leków działających na receptor dla VEGF. MVASI w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

MVASI w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu MVASI musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu MVASI podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. podawana co 2 tygodnie, jak i 7,5 mg/kg mc lub 15 mg/kg mc. podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu MVASI: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny MVASI jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc., jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt. 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu MVASI w skojarzeniu z erlotynibem.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania, aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu MVASI stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem MVASI stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC) Zalecane dawkowanie produktu MVASI to 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu: MVASI jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny: MVASI jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii, aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu MVASI to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny: MVASI jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie w postaci infuzji dożylnej. W przypadku stosowania produktu MVASI w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie), zalecana dawka produktu MVASI wynosi 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie w postaci infuzji dożylnej. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy MVASI jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu MVASI to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w wieku podeszłym Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Zaburzenie czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki. Sposób podawania MVASI jest przeznaczony do podawania dożylnego.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowej infuzji dożylnej. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowej infuzji. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, kolejne infuzje mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu MVASI nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. • Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa i numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo-jelitowych u pacjentek leczonych produktem MVASI z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, a wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo- jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu MVASI, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu MVASI. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem MVASI i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem MVASI należy odpowiednio kontrolować istniejące uprzednio nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów, otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę nie zaleca się stosowania leków moczopędnych do leczenia nadciśnienia tętniczego. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu MVASI. Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych, odpowiadających zespołowi tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu MVASI. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni (w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI- CTCAE v.3]) może być zależne od dawki bewacyzumabu. Zaleca się kontrolę białkomoczu z użyciem testów paskowych przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) stwierdzono u 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) (NCI-CTCAE v.3). Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, w tym incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents - CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks - TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions - MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie, lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów produktem MVASI.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4.) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy przerwać stosowanie produktu MVASI. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE v.3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, w tym krwotoków zależnych od guza. MVASI należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

lub 4. w trakcie terapii bewacyzumabem (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem MVASI powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3. lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE v.3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi) nie powinni przyjmować bewacyzumabu. Zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive Heart Failure - CHF) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały przypadki od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo- naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI- CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany, stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan, stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas infuzji (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas infuzji (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania bewacyzumabu i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu MVASI należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic (patrz punkt 4.8) Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem stosowania produktu MVASI należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Stosowanie do ciała szklistego gałki ocznej MVASI nie jest dostosowany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich reakcji niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należały: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Zawartość sodu MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (4 ml) Ten produkt zawiera 5,4 mg sodu w 4 ml fiolce, co odpowiada 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (16 ml) Ten produkt leczniczy zawiera 21,7 mg sodu w 16 ml fiolce, co odpowiada 1,1% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Interakcje

Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Interakcje

Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Interakcje

Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i (lub) całkowitego czasu przeżycia (OS) oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu z bewacyzumabem z chemioterapią.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku). Ciąża Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym zniekształcenia (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie produktu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu MVASI jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz tabela 1, punkt 4.8). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały: • Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4). • Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4). • Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu bewacyzumab w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem produktu bewacyzumab na podstawie: • porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną dla rekacji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE), • badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu, • spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych, • badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych, • lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dla działań w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1. Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych		Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna, Leukopenia,Neutropeniab, Małopłytkowość	Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologi-cznego		Nadwrażliwość, reakcje poinfuzyjnea,b,d		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Anoreksja,Hipomagnezemia, Hiponatremia	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku	Udar mózgu, Omdlenie, Senność		Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d	Encefalopatia nadciśnieniowaa
Zaburzenia oka	Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność sercab,d,Częstoskurcz nadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d	Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d,Zakrzepica żył głębokich				Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki irozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa,Kaszel	Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Dysfoniaa				Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty,Ból brzucha	Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe,Ból odbytu				Owrzodzenie żołądka i jelita
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych						Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Komplikacje w gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra,Przebarwienie skóry	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów Ból mięśni	Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców				Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niż szczęki lubżuchwya,f
Zaburzenianerek i dróg moczowych	Białkomoczb,d
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	Niewydolność jajnikówb,c,d	Ból miednicy
Wady wrodzone, chorobyrodzinne i genetyczne						Wady rozwojowe płodua,b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból,Zapalenie błon śluzowych	Ospałość
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities) stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu. Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych				Martwicze zapalenie powięzic
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość	Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość,reakcje poinfuzyjnea,b,c		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Odwodnienie, Hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowaa	Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy				Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatianadciśnieniowac
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardianadkomorowa
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnieniea,b	Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b,Zakrzepica żył głębokich				Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, Tętniaki i rozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność,Niedotlenienie				Nadciśnienie płucnec, Peforacja przegrody nosac

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha	Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu				Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych						Perforacjapęcherzyka żółciowegob,c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Przetokaa,b, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabieniemięśni, Ból pleców				Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocza,b
Zaburzenia układurozrodczego i piersi		Ból miednicy				Niewydolność jajnikówa,b
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne						Wady rozwojowe płodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Osłabienie, Zmęczenie	Ból, Ospałość, Zapalenie błonśluzowych

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dla działań w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI-CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu. Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, w tym incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo- jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2,0% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych z bewacyzumabem przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane rzadziej u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej, wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obszarze poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjentki u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym - pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5. u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5. u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3. i 4. wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4. (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię w porównaniu z 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu z 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nadciśnienie stopnia 3.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu z 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4. lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania bewacyzumabu u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Spośród tych 8 przypadków w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą rezonansu magnetycznego. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1. (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3. występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem MVASI zaleca się wykonanie badania dotyczącego białkomoczu. W większości badań klinicznych, jeśli białkomocz dobowy był większy lub równy 2 g na dobę, przerywano stosowanie bewacyzumabu do momentu ponownego osiągnięcia stężenia mniejszego niż 2 g na dobę.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5. wg skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) krwawienia stopnia 3-5. były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Krwotok płucny i (lub) krwioplucie stopnia 3-5. obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, w tym przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4. stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5.) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3). We wszystkich badaniach krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g (NCI-CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic: U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wynosiła do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu [TIA]) wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W tym badaniu działania niepożądane o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu z 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył: W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z częstością występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych. Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

(NCI-CTCAE v.3) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem w porównaniu z 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5. były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu z 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko chemioterapię.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych z bewacyzumabem zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymującej antracyklinę + placebo.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstość występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. W większości badań klinicznych z bewacyzumabem, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) byli wykluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących ryzyka CHF w tej populacji pacjentów. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas infuzji (patrz punkt 4.4 i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu patrz poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) zgłaszano infekcje stopnia 3-5. u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥ 30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem produktem MVASI. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3. i 4. (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów leczonych bewacyzumabem z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Badania kliniczne wykazały, że przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (zwiększenie w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie początkowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów naczyniowo-mózgowych (CVA), przemijających napadów niedokrwiennych mózgu (TIA), zawałów mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

i trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu z pacjentami ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ). W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥ 3. była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w ramieniu CT+BV w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu z pacjentkami w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat) w porównaniu z chorymi w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną, adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym, profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

MVASI nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach, donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas infuzji (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas infuzji powyżej)Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego	Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz punkt 4.4 oraz Nadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomocz w punkcie 4.8
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka i jelit	Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy; w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież)
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie, co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek, kod ATC: L01FG01. MVASI jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza. Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny. Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia: • AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz). • AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusu ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147). W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5- fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną: • NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg mc.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem w infuzji i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4). • E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem w infuzji i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem. • ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Ramię 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie, Ramię 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Ramię 3). Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści związane z zastosowaniem produktu MVASI, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów. Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	AVF2107g
Ramię 1 IFL + placebo	Ramię 2IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów	411	402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)	15,6	20,3
95% przedział ufności (CI)	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Współczynnik ryzyka (HR)b	0,660(wartość p = 0,00004)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach)	6,2	10,6
Współczynnik ryzyka	0,54(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)	34,8	44,8
	(wartość p = 0,0036)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b w stosunku do ramienia kontrolnego Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Ramienia 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tego ramienia, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne II fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne fazy II, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata.19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusu lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc. co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + bewacyzumab (10 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc. co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	AVF0780g	AVF2192g
	5- FU/FA	5-FU/FA +bewacyzumaba	5-FU/FA +bewacyzumabb	5-FU/FA +placebo	5-FU/FA +bewacyzumab
Liczba pacjentów	36	35	33	105	104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
95% CI				10,35 - 16,95	13,63 - 19,32
Współczynnik ryzykac	-	0,52	1,01		0,79
Wartość p		0,073	0,978		0,16
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Współczynnik ryzyka		0,44	0,69		0,5
Wartość p	-	0,0049	0,217		0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
95% CI	7,0 –33,5	24,4 – 57,8	11,7 – 42,6	9,2 – 23,9	18,1 – 35,6
Wartość p		0,029	0,43		0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	NO	9,3	5,0	6,8	9,2
25-75 percentyl (w miesiącach)	5,5 - NO	6,1 - NO	3,8 – 7,8	5,59 – 9,17	5,88 – 13,01

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie c w stosunku do ramienia kontrolnego NO – nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg mc. w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv. (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl w infuzji i oksaliplatyna iv. (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2 x 2).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu. W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab	oksaliplatyna	85 mg/m2 iv. przez 2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
leukoworyna	200 mg/m2 iv. przez 2 godz	leukoworyna w dniu 1. i 2.
5-fluorouracyl	400 mg/m2 iv. w bolusie.600 mg/m2 iv. przez 22 godz.	5-fluorouracyl iv. wbolusie / w infuzji w dniu 1. i 2.
placebo lub bewacyzumab	5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii FOLFOX-4,co 2 tygodnie
XELOXlub XELOX+bewacyzumab	oksaliplatyna	130 mg/m2 iv. przez 2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
kapecytabina	1000 mg/m2 doustnie 2 razy nadobę	kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzień bez leczenia)
placebo lub bewacyzumab	7,5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl: wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte: • W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”. • Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (patrz tabela 7).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące)	FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701)	FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab (n = 699)	Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS**	8,0	9,4	0,0023
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a	0,83 (0,72–0,95)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące)	FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701)	FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab(n = 699)	Wartość p
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)**	7,9	10,4	< 0,0001
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)	0,63 (0,52-0,75)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)**	49,2%	46,5%
Mediana całkowitego przeżycia*	19,9	21,2	0,0769
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)	0,89 (0,76-1,03)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu z grupą kontrolną W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 9,4 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 21,2 mies.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs. 21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p = 0,0698. ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną, 5-fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie w infuzji) oraz oksaliplatyną iv. (FOLFOX-4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało statystycznie istotne wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	E3200
FOLFOX-4	FOLFOX-4+bewacyzumaba
Liczba pacjentów	292	293
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące)	10,8	13,0
95% CI	10,12 – 11,86	12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab	0,751(wartość p = 0,0012)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące)	4,5	7,5
Współczynnik ryzyka	0,518(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek	8,6%	22,2%
	(wartość p < 0,0001)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie b w porównaniu z grupą kontrolną Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w ramieniu monoterapii bewacyzumabem niż w ramieniu terapii FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny	Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lubfluoropirymidyny/oksaliplatyny + bewacyzumaba
Liczba pacjentów	410	409
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące)	9,8	11,2
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności)	0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące)	4,1	5,7
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności)	0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Pacjenci włączeni do analizy	406	404
Odsetek	3,9%	5,4%
	(wartość p = 0,3113)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg mc. na tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg mc. na tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg mc. na tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg mc.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

na tydzień obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147). Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5. w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w którym oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami chemioterapeutycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne klinicznie i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS dla poszczególnych leków chemioterapeutycznych objętych tym wskazaniem zostały podane poniżej: • Badanie E2100 (paklitaksel) • Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p < 0,0001, 95% CI 0,343; 0,516) • Badanie AVF3694g (kapecytabina) • Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

ECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i stosowaniem produktu aktywnego w grupie kontrolnej w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanem co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów a 49% - antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji
	Ocena badaczy*	Ocena niezależnych ekspertów
	Paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 368)	Paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bew acyzumab(n = 368)
Mediana PFS (miesiące)	5,8	11,4	5,8	11,3
HR (95% CI)	0,421(0,343; 0,516)	0,483(0,385; 0,607)
Współczynnik p	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
	Ocena badaczy	Ocena niezależnych ekspertów
	Paklitaksel(n = 273)	Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 252)	Paklitaksel(n = 243)	Paklitaksel/bew acyzumab(n = 229)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią	23,4	48,0	22,2	49,8
Współczynnik p	< 0,0001	< 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* analiza pierwotna.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite
	Paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bewacyzumab(n = 368)
Mediana OS (miesiące)	24,8	26,5
współczynnik ryzyka (95% CI)	0,869(0,722; 1,046)
Współczynnik p	0,1374

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wybór schematów chemioterapii obejmował kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt leczniczy (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjenci z potwierdzoną progresją choroby, którzy brali udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mogli otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC - Independent Review Committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w tabeli 11. Zostały także przedstawione wyniki eksploracyjnej analizy przeżycia całkowitego, która objęła 7 miesięcy dalszej obserwacji (około 46% pacjentów zmarło).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w ramieniu kapecytabina + placebo i 49,9% w ramieniu kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/Pl)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
	Ocena badaczy	Ocena niezależnych ekspertów
	kapecytabina + placebo(n = 206)	kapecytabina + bewacyzumab (n = 409)	kapecytabina + placebo(n = 206)	kapecytabina + bewacyzumab (n = 409)
Mediana PFS(miesiące)	5,7	8,6	6,2	9,8
Współczynnik ryzyka vs. ramię placebo(95% CI)	0,69 (0,56; 0,84)	0,68 (0,54; 0,86)
Wartość p	0,0002	0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
	kapecytabina + placebo (n = 161)	kapecytabina + bewacyzumab (n = 325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią	23,6	35,4
Wartość p	0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% CI)	0,88 (0,69; 1,13)
współczynnik p (eksploracyjny)	0,33

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie. b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. NPT- non-protocol therapy) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu ze chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIB z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w ramieniu leczonym bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do obu ramion zrandomizowano 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był długość czasu przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Ramię 1Karboplatyna/ Paklitaksel	Ramię 2Karboplatyna/ Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów	444	434
Czas przeżycia całkowitego
Mediana (miesiące)	10,3	12,3
Współczynnik ryzyka	0,80 (p = 0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana (miesiące)	4,8	6,4
Współczynnik ryzyka	0,65 (p < 0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)	12,9	29,0 (p < 0,0001)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

We wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIB z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badania pokazują, że 94% (277/296) spełniających wymagania pacjentów kontynuowało przyjmowanie bewacyzumabu jako jedynego leku w 7. cyklu. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Cisplatyna/Gemcytabin a+ placebo	Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie	Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów	347	345	351
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana	6,1	6,7	6,5
(miesiące)	(p = 0,0026)	(p = 0,0301)
Współczynnik		0,75	0,82
ryzyka	[0,62; 0,91]	[0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej	20,1%	34,1%	30,4%
całkowitej odpowiedzia		(p < 0,0001)	(p = 0,0023)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące)	13,1	13,6(p = 0,4203)	13,4(p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka	0,93[0,78; 1,11]	1,03[0,86; 1,23]

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Erlotynib N = 77#	Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny od progresji^ (miesiące)
Mediana	9,7	16,0
HR (95% CI)	0,54 (0,36; 0,79)
Wartość p	0,0015
Całkowity wskaźnik odpowiedzi
Odsetek (n)	63,6% (49)	69,3% (52)
Wartość p	0,4951
Czas przeżycia całkowitego* (miesiące)
Mediana	47,4	47,0
HR (95% CI)	0,81 (0,53; 1,23)
Wartość p	0,3267

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniuprzed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności; HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa; NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. advanced and/or metastatic Renal Cell Cancer – mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’iego (ang. Karnofsky Performance Status = KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52. tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival - PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znamienny (HR = 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne nieokreślone leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, w tym leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	BO17705
Placebo+ IFNa	BVb + IFNa
Liczba pacjentów	322	327
Czas przeżycia wolny od progresji (w miesiącach)
Mediana (miesiące)	5,4	10,2
Współczynnik ryzyka 95% CI	0,630,52; 0,75(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi
N	289	306
Współczynnik (w procentach)	12,8%	31,4%
	(wartość p < 0,0001)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 × na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące)	21,3	23,3
Współczynnik ryzyka 95% CI	0,910,76; 1,10(wartość p = 0,3360)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wieloczynnikowy model badawczy regresji Cox’a, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w ramieniu badania otrzymującym bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z ramieniem otrzymującym IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w ramieniu otrzymującym interferon alfa-2a i 131 pacjentom w ramieniu otrzymującym bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa- 2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. U 131 pacjentów w ramieniu otrzymującym bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali oni leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m., czas do progresji choroby w 6., 12. i 18. miesiącu, wynosił odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu z 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów: 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, 51 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywną odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów: 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka względnego, 2,55; p < 0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów miało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a u wszystkich którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. współczynnik całkowitej odpowiedzi na leczenie (ORR) wynosił 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu z samą chemioterapią karboplatyną z paklitakselem.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów: • Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. • Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% w trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem, u około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji GOG w czasie włączenia do badania wynosiła 0, u 43% chorych stopień sprawności wynosił 1 i u 7% - 2.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U większości chorych rozpoznano raka jajnika (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+). Pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu rozpoznano odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza na podstawie obrazów radiologicznych lub stężenia CA-125 lub nasilenia objawów, zgodnie z założeniami protokołu.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo przeprowadzono zaplanowaną prospektywnie analizę danych z cenzurowaniem progresji stwierdzanej na podstawie CA-125, a także przeprowadzono niezależną ocenę parametru PFS na podstawie dokumentacji radiologicznej. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią, a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji1
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,6	11,6	14,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)2		0,89(0,78; 1,02)	0,70(0,61; 0,81)
wartość p3, 4		0,0437	< 0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie	63,4	66,2	66,0
wartość p		0,2341	0,2041

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia6
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące)	40,6	38,8	43,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
wartość p3		0,2197	0,0641

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010 r. 2 zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka 3 wartość p w jednostronnym teście log-rank 4 graniczna wartość p = 0,0116 5 pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 r. uzyskano następujące wyniki: • W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w ramieniu CPP i 14,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank < 0,0001).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w ramieniu CPP i 18,2 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście-log rank < 0,0001). • W analizie PFS określonej przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w ramieniu CPP i 19,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log- rank < 0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 17. Wyniki badania GOG-218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	12,4	14,3	17,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,81(0,62; 1,05)	0,66(0,50; 0,86)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,1	10,9	13,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,93(0,77; 1,14)	0,78(0,63; 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	9,5	10,4	12,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,90(0,70; 1,16)	0,64(0,49; 0,82)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010 r. 2 z makroskopową chorobą resztkową 3. U 3,7% wszystkich chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIB. 4 w porównaniu z grupą kontrolną BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3. lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane (NCI-CTCAE v.3). W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach: • Grupa CP: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli. • Grupa CPB7,5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2. cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1. cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku powyżej 65 lat. U około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 1, u 7% chorych w obu grupach stopień sprawności wynosił 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (87,7%), pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 6,9% chorych, raka jajowodu rozpoznano u 3,7% chorych, guza o mieszanym pochodzeniu – u 1,7%. U większości pacjentów stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), następną grupą pod względem liczebności były chore ze stopniem zaawansowania choroby IV (13% i 14%), z zaawansowaniem choroby w stopniu II (10% i 11%) i w stopniu I (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano początkowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początkowo z skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
	CP(n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)2	16,9	19,3
Współczynnik ryzyka [95% CI]2	0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
	CP(n = 277)	CPB7,5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi	54,9%	64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
	CP(n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Mediana (miesiące)	58,0	57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010 r. 3. Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013 r. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 r. wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7,5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
	CP(n = 368)	CPB7,5+ (n = 383)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	17,7	19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,89(0,74; 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
	CP(n = 154)	CPB7,5+ (n = 140)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,1	16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,67(0,52; 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
	CP (n = 97)	CPB7,5+ (n = 104)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,1	13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,74(0,55; 1,01)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010 r. 2 z lub bez makroskopowej choroby resztkowej 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4 w porównaniu z grupą kontrolną Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii. • W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. • W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina), a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących: • karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. • albo karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg mc. w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie), aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby
	Ocena badacza	Ocena IRC
	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab+ C/G (n = 242)	Placebo +C/G (n = 242)	Bewacyzumab +C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS (miesiące)	8,4	12,4	8,6	12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,524 [0,425; 0,645]	0,480 [0,377; 0,613]
wartość p	< 0,0001	< 0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS (miesiące)	8,4	12,4	8,6	12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,484 [0,388; 0,605]	0,451 [0,351; 0,580]
wartość p	< 0,0001	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
	Ocena badacza	Ocena IRC
	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab+ C/G (n = 242)	Placebo +C/G (n = 242)	Bewacyzumab +C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
wartość p	< 0,0001	< 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia
	Placebo+ C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS (miesiące)	32,9	33,6
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,952 [0,771; 1,176]
wartość p	0,6479

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniemzwiązków platyny a nawrotem choroby	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana	8,0	11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,41 (0,29 -0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana	9,7	12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,55 (0,41 – 0,73)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia: • Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumabem (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku powyżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB: 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB: 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego (OS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
Mediana OS (miesiące)	37,3	42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680; 0,996]
Wartość p	0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b	0,838 [CI: 0,693; 1,014]
Wartość p	0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
Mediana PFS (miesiące)	10,2	13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,613 [CI: 0,521; 0,721]
Wartość p	< 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 analiza końcowa. 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w eCRF (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie = pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b Stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu z samą chemioterapią (CT).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę [PLD]) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: • Grupa CT (wyłącznie chemioterapia): • Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1., 8., 15. oraz 22. co 4 tygodnie. • Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego infuzji dożylnej w dniu 1., 8. oraz 15. co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5. co 3 tygodnie. • PLD 40 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej 1 mg/min wyłącznie w 1. dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1. cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnej infuzji. • Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab): • Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5. co 3 tygodnie).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinnien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT+BV: 61,2%). Odsetek pacjentek, u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 29,8% i 9,0% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25−84) lat.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 43,6% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3. stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
	CT(n = 182)	CT+BV (n = 179)
Mediana (miesiące)	3,4	6,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,379 [0,296; 0,485]
Wartość p	< 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
	CT(n = 144)	CT+BV (n = 142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie	18 (12,5%)	40 (28,2%)
Wartość p	0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
	CT(n = 182)	CT+BV (n = 179)
Mediana OS (miesiące)	13,3	16,6
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,870 [0,678; 1,116]
Wartość p	0,2711

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. ** Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. *** Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentami z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonymi wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii wykazały poprawę we wszystkich kohortach (paklitaksel, topotekan i PLD) związana z zastosowaniem bewacyzumabu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Chemioterapia	Chemioterapia+ bewacyzumab
Paklitaksel	n = 115
Mediana PFS (miesiące)	3,9	9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,47 [0,31; 0,72]
Mediana OS (miesiące)	13,2	22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan	n = 120
Mediana PFS (miesiące)	2,1	6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,28 [0,18; 0,44]
Mediana OS (miesiące)	13,3	13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)	1,07 [0,70; 1,63]

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Chemioterapia	Chemioterapia+ bewacyzumab
PLD	n = 126
Mediana PFS (miesiące)	3,5	5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,53 [0,36; 0,77]
Mediana OS (miesiące)	14,1	13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,91 [0,61; 1,35]

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia: • Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2., co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. (q3w) • Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. (q3w) • Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1-3. (q3w) • Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1-3. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 1.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

(q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii. Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20−83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22−85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowem był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w tabelach 25 i 26, odpowiednio. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Chemioterapia (n = 225)	Chemioterapia + bewacyzumab(n = 227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6
Mediana (miesiące)1	12,9	16,8
Wpółczynnik ryzyka [95% CI]	0,74 [0,58; 0,94](wartość p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7
Mediana (miesiące)1	13,3	16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,76 [0,62; 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6
Mediana PFS (miesiące)1	6,0	8,3
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,66 [0,54; 0,81](wartość p5 < 0,0001)
Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6
Pacjentki odpowiadające na leczenie (Współczynnik odpowiedzi2)	76 (33,8%)	103 (45,4%)
95% CI dla wspólczynników odpowiedzi3	[27,6%; 40,4%]	[38,8%; 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi	11,60%
95% CI dla różnicy wewspółczynnikach odpowiedzi4	[2,4%; 20,8%]
Wartość p (Chi-squared Test)	0,0117

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 estymator Kaplan-Meiera 2 pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią - potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera 4. Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5. Test logarytmiczny rang (za stratyfikacją) 6. Analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę końcową. 7. Analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 r. 8 wartość p dodana jest w celach opisowych. Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie leczenia	Inny czynnik	Całkowity czas przeżycia –Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI)	Całkowity czas przeżycia –Analiza po dłuższym czasie obserwacji 2Współczynnik ryzyka (95% CI)
Bewacyzumab	Cisplatyna+	0,72 (0,51; 1,02)	0,75 (0,55; 1,01)
vs. Nie	Paklitaksel	(17,5 vs.14,3 miesięcy;	(17,5 vs.15,0 miesięcy; p = 0,0584)
bewacyzumab		p = 0,0609)
	Topotekan+	0,76 (0,55; 1,06)	0,79 (0,59; 1,07)
	Paklitaksel	(14,9 vs. 11,9 miesięcy;	(16,2 vs. 12,0 miesięcy; p = 0,1342)
		p = 0,1061)
Topotekan+	Bewacyzumab	1,15 (0,82; 1,61)	1,15 (0,85; 1,56)
Paklitaksel		(14,9 vs. 17,5 miesięcy;	(16,2 vs. 17,5 miesięcy; p = 0,3769)
vs.		p = 0,4146)
Cisplatyna+	Nie	1,13 (0,81; 1,57)	1,08 (0,80; 1,45)
Paklitaksel	bewacyzumab	(11,9 vs.14,3 miesięcy;	(12,0 vs. 15,0 miesięcy; p = 0,6267)
		p = 0,4825)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę końcową. 2. Analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 r. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Glejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (w tm 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów MacDonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym. W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do < 18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

high-grade glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, iv. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS [ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)] w ramieniu, w którym dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg mc./tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

event-free survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61; 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%; 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%; 95% CI: 25,2%; 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%; 95% CI: 40,9%; 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem + chemioterapia. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2). Częstość występowania działań niepożądanych, w tym działań niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich działań niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło działanie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany w infuzji dożylnej. Szybkość infuzji ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania infuzji wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg mc. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+ 20%) niż u kobiet.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Biotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku znakowanego izotopem 125 I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu z typowymi pacjentami z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo mniejsza w porównaniu z typowym dorosłym pacjentem przyjmującym taką samą dawkę. W badaniu BO25041 ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punktach 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu fosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (nieotwarta) 2 lata Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór produktu MVASI zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 35 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 48 godzin w temperaturach nie przekraczających 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki.

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 100 mg bewacyzumabu. 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 400 mg bewacyzumabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką. MVASI należy przygotować z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania leku MVASI należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę produktu MVASI można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości 100 ml. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem MVASI a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. MVASI jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alymsys 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym produkowanym z użyciem technologii DNA, w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Opalizujący płyn, bezbarwny do żółtawego lub brązowawego.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Alymsys w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem Alymsys z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. Terapia skojarzona produktem Alymsys z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem Alymsys w skojarzeniu z kapecytabiną.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1. Alymsys w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Alymsys w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Alymsys w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

Alymsys w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1). Alymsys w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Alymsys w skojarzeniu z paklitakselem topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

Alymsys, w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Nie wstrząsać fiolką. Podawanie produktu Alymsys musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu Alymsys podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy ciała lub 10 mg/kg masy ciała podawana co 2 tygodnie jak i 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy ciała podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu Alymsys: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Produkt Alymsys jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Alymsys to 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc. jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu Alymsys w skojarzeniu z erlotynibem.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu Alymsys stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem Alymsys stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Zalecana dawka produktu Alymsys to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu Produkt Alymsys jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu Alymsys to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. W przypadku stosowania produktu Alymsys w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie) zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Bewacyzumab nie ma odpowiedniego zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Alymsys jest przeznaczony do podawania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli w przypadku 60-minutowego wlewu tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawanego we wlewie produktu Alymsys nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.  Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo- jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu Alymsys, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [wg klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Alymsys. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem Alymsys i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Alymsys należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu Alymsys. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu Alymsys. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Istnieją dowody wskazujące, że białkomocz wszystkich stopni (NCI-CTCAE wersja 3) może być związany z dawką. Zaleca się kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem. Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta zespołu nerczycowego (NCI-CTCAE wersja 3).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents, CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks, TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions, MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Leczenie bewacyzumabem należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE wersja 3), należy przerwać stosowanie produktu Alymsys. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE wersja 3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, szczególnie krwotoków zależnych od guza. Produkt Alymsys należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem Alymsys powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3 lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE wersja 3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, a w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie powinni przyjmować produktu Alymsys. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Alymsys należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca (ang.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Congestive Heart Failure, CHF) (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem Alymsys pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas wlewu (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi, należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej; stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Alymsys i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Alymsys należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Podanie do ciała szklistego gałki ocznej Alymsys nie jest wytwarzany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce to znaczy, lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Interakcje

Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Interakcje

Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Interakcje

Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem PFS i (lub) OS oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie (i do 6 miesięcy po okresie) leczenia. Ciąża Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że może spowodować poważne wady u dziecka, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu Alymsys jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bewacyzumab przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania jego ostatniej dawki. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz punkt 4.8, tabela 1). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały:  Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).  Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4).  Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały: nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem bewacyzumabu w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem bewacyzumabu na podstawie:  porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE),  badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu,  spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych,  badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych,  lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1. Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych		Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniab,Małopłytkowość	Niedokrwistość,Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewema,b,d		Wstrząsanafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Anoreksja, Hipomagnezemia, Hiponatremia	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku	Udar mózgu, Omdlenie, Senność		Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d	Encefalopatianadciśnieniowaa
Zaburzenia oka	Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność sercab,d, Częstoskurcznadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d	Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d, Zakrzepica żyłgłębokich				Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki i rozwarstwieniatętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa, Kaszel	Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Zaburzenie mowya				Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja
Zaburzeniażołądka i jelit	Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha	Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Ból odbytu				Owrzodzenieżołądka i jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych						Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Komplikacje w gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra,Przebarwienie skóry	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów, Bólmięśni	Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców				Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niższczęki lub żuchwya,f
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Białkomoczb,d
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niewydolnośćjajnikówb,c,d	Ból miednicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne						Wady rozwojowe płodua,b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból, Zapalenie błonśluzowych	Ospałość
Badania diagnostyczne	Zmniejszeniemasy ciała

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b,, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych				Martwicze zapaleniepowięzic
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość	Niedokrwistość,Limfopenia

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewem a,b,c		Wstrząsanafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		Odwodnienie Hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowaa	Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy				Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatianadciśnieniowac
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardia nadkomorowa
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnieniea,b	Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b, Zakrzepicażył głębokich				Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, Tętniaki i rozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność,Niedotlenienie,				Nadciśnienie płucnec, Perforacja przegrody nosac
Zaburzeniażołądka i jelit	Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha	Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu				Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych						Perforacja pęcherzyka żółciowegob,c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Przetokaa,b, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabieniemięśni, Ból pleców				Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Białkomocza,b
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Ból miednicy				Niewydolnośćjajnikówa,b
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne						Wady rozwojowepłodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie, Zmęczenie	Ból, Ospałość, Zapalenie błon śluzowych

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI- CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2,0% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych bewacyzumabu przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane – rzadziej – u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej; wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obrębie poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjentki, u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 i 4 wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię, w porównaniu do 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu do 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Nadciśnienie stopnia 3 obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu do 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4 lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. W dwóch spośród tych 8 przypadków rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE wersja 3.0). Białkomocz stopnia 3 występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Alymsys zaleca się wykonanie badania moczu na obecność białka. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był większy lub równy ≥ 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania bewacyzumabu do powrotu do stężenia mniejszego niż 2 g na dobę.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5 wg skali (NCI-CTCAE wersja 3.0) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), krwawienia stopnia 3-5 były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE wersja 3.0). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE wersja 3.0). We wszystkich badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g NCI-CTCAE wersja 3.0, które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo- naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe [w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA)] wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5- fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W tym badaniu działań niepożądanych o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu do 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5 (NCI-CTCAE wersja 3.0) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem, w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5 były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu do 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych bewacyzumabu, zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE wersja 3.0) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% w grupie leczonej antracyklinami i bewacyzumabem oraz 0% w grupie otrzymującej antracykliny i placebo.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Z większości badań klinicznych bewacyzumabu wykluczono pacjentów z istniejącą wcześniej CHF wg NYHA (New York Heart Association) stopnia II-IV. Dlatego też nie ma dostępnych informacji na temat ryzyka występowania CHF w tej populacji. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

U badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednizon (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i „Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu” poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), zgłaszano infekcje stopnia 3-5 u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem bewacyzumabem. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE wersja 3.0) wystąpiły u pacjentów z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Badania kliniczne wykazały, że przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wzrost w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie wyjściowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVA), przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA), zawały mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE wersja 3.0); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w grupie CT + BT w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu do pacjentek w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem. W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem. Produkt Alymsys nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3. Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(ang. SOC)	Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz takżepunkt 4.4).
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz również punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu powyżej).Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz także punkt 4.4).
Zaburzenia układunerwowego	Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz również punkt 4.4 orazNadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior ReversibleEncephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz również punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczesnego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomoczw punkcie 4.8.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka ijelit	Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnejprocedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, dzieci i młodzież).
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne	Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonychbewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Działania niepożądane

* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, kod ATC: L01FG01 Alymsys jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowo powstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia:  AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz).  AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusa ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).  AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8- tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5- fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną:  NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4).  E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5- fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem.  ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie. AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Grupa 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie, Grupa 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Grupa 3).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	AVF2107g
Grupa 1 IFL + placebo	Grupa 2 IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów	411	402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)	15,6	20,3
95% Cl	14,29-16,99	18,46-24,18
Współczynnik ryzykab	0,660(wartość p = 0,00004)
Czas wolny od progresji
Mediana (w miesiącach)	6,2	10,6
Współczynnik ryzyka	0,54(wartość p <0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (wprocentach)	34,8	44,8
	(wartość p = 0,0036)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 5 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Grupy 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tej grupy, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do grupy 5- FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata. 19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusa lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5 - FU/FA (bolus) + bewacyzumab(10 mg/kg, co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5- FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	AVF0780g	AVF2192g
	5- FU/FA	5-FU/FA+ bewacyzumaba	5-FU/FA+ bewacyzumabb	5-FU/FA+ placebo	5-FU/FA+ bewacyzumab
Liczba pacjentów	36	35	33	105	104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (wmiesiącach)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
95% Cl				10,35 - 16,95	13,63 - 19,32
Współczynnikryzykac	-	0,52	1,01		0,79
Wartość p		0,073	0,978		0,16
Czas wolny od progresji
Mediana (wmiesiącach)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Współczynnikryzyka		0,44	0,69		0,5
Wartość p	-	0,0049	0,217		0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Odsetek (w procentach)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
95% Cl	7,0 - 33,5	24,4 - 57,8	11,7 - 42,6	9,2 - 23,9	18,1 - 35,6
Wartość p		0,029	0,43		0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (wmiesiącach)	NO	9,3	5,0	6,8	9,2
25-75percentyl (wmiesiącach)	5,5 - NO	6,1 - NO	3,8 - 7,8	5,59 - 9,17	5,88 - 13,01

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 5 mg/kg co 2 tygodnie b 10 mg/kg co 2 tygodnie c W stosunku do grupy kontrolnej NO = nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv . (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i oksaliplatyna iv . (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2x2). W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab	oksaliplatyna	85 mg/m2 dożylnie2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
leukoworyna	200 mg/m2 dożylnie2 godz.	leukoworyna w dniu 1. i 2.
5-fluorouracyl	400 mg/m2 bolusdożylnie, 600 mg/m2dożylnie 22 godz.	5-fluorouracyl iv. w bolusie / we wlewie w dniu 1. i 2.
Placebo lub bewacyzumab	5 mg/kg iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii FOLFOX-4, co 2 tygodnie
XELOX lub XELOX +bewacyzumab	oksaliplatyna	130 mg/m2 dożylnie2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
kapecytabina	1000 mg/m2 doustnie 2 razy na dobę	kapecytabina doustnie 2 razy na dobęprzez 2 tygodnie (następnie 1 tydzieńbez leczenia)
Placebo lub bewacyzumab	7,5 mg/kg iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl:wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte:  W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”.  Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (tabela 7).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące)	FOLFOX-4 lubXELOX + placebo (n = 701)	FOLFOX-4 lub XELOX +bewacyzumab (n = 699)	Wartośćp
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS**	8,0	9,4	0,0023
Współczynnik ryzyka(97,5% CI)a	0,83 (0,72 - 0,95)
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)**	7,9	10,4	<0,0001
Współczynnik ryzyka(97,5% CI)	0,63 (0,52 - 0,75)
Całkowity współczynnikodpowiedzi (ocena badacza)**	49,2%	46,5%
Mediana całkowitegoprzeżycia*	19,9	21,2	0,0769
Współczynnik ryzyka(97,5% CI)	0,89 (0,76 - 1,03)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu do grupy kontrolnej W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 9,4 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 21,2 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698. Badanie ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną, 5 - fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz oksaliplatyną dożylną (FOLFOX- 4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6). W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	E3200
FOLFOX-4	FOLFOX-4 + bewacyzumaba
Liczba pacjentów	292	293
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące)	10,8	13,0
95% Cl	10,12 - 11,86	12,09 - 14,03
Współczynnik ryzykab	0,751(wartość p = 0,0012)
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące)	4,5	7,5
Współczynnik ryzyka	0,518(wartość p <0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek	8,6%	22,2%
	(wartość p <0,0001)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 10 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w grupie monoterapii bewacyzumabem niż w grupie terapii FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	ML18147
	Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny	Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny+bewacyzumaba
Liczba pacjentów	410	409
Całkowity czas przeżycia
Mediana(miesiące)	9,8	11,2
Współczynnikryzyka (95%przedział ufności)	0,81 (0,69 - 0,94)(wartość p = 0,0062)
Czas wolny od progresji
Mediana(miesiące)	4,1	5,7
Współczynnikryzyka (95%przedział ufności)	0,68 (0,59 - 0,78)(wartość p <0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie(ang. Objective Response Rate, ORR)
Pacjenci włączenido analizy	406	404
Odsetek	3,9%	5,4%
	(wartość p = 0,3113)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg/tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg/tydzień, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków cytotoksycznych postały zestawione poniżej:  Badanie E2100 (paklitaksel)  Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)  Badanie AVF3694g (kapecytabina)  Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p =0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

ECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane dożylnie w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanami co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów, a 49% — antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
	Ocena badacza*	Ocena niezależnych ekspertów
	Paklitaksel	Paklitaksel/bewacyzumab	Paklitaksel	Paklitaksel/bewacyzumab
(n = 354)	(n = 368)	(n = 354)	(n = 368)
Mediana PFS(miesiące)	5,8	11,4	5,8	11,3
HR (95% Cl)	0,421(0,343; 0,516)	0,483(0,385; 0,607)
Wartość p	<0,0001	<0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
	Ocena badacza	Ocena niezależnych ekspertów
	Paklitaksel	Paklitaksel/bewacyzumab	Paklitaksel	Paklitaksel/bewacyzumab
(n = 273)	(n = 252)	(n = 243)	(n = 229)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie	23,4	48,0	22,2	49,8
Wartość p	<0,0001	<0,0001

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* analiza pierwotna

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia
	Paklitaksel	Paklitaksel/bewacyzumab
(n = 354)	(n = 368)
Mediana OS (miesiące)	24,8	26,5
HR (95% Cl)	0,869(0,722; 1,046)
Wartość p	0,1374

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wybór schematów chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5- fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – Independent Review Committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 11. Zaprezentowano także wyniki analizy eksploracyjnej ogólnego przeżycia, która obejmuje dodatkowe 7 miesięcy obserwacji (około 46% pacjentów zmarło).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w grupie kapecytabina + placebo i 49,9% w grupie kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/PI)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
	Ocena badacza	Ocena IRC
	kapecytabina+ placebo	kapecytabina + bewacyzumab	kapecytabina+ placebo	kapecytabina + bewacyzumab
(n= 206)	(n = 409)	(n= 206)	(n = 409)
Mediana PFS (miesiące)	5,7	8,6	6,2	9,8
Współczynnik ryzyka vs. grupa otrzymująca placebo (95% CI)	0,69 (0,56; 0,84)	0,68 (0,54; 0,86)
Wartość p	0,0002	0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
	kapecytabina + placebo	kapecytabina + bewacyzumab
(n= 161)	(n = 325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie	23,6	35,4
Wartość p	0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% Cl)	0,88 (0,69; 1,13)
wartość P (eksploracyjna)	0,33

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. Non- Protocol Therapy, NPT) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w grupie leczonej bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do tych dwóch grup włączono losowo 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była długość czasu przeżycia. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa 1 Karboplatyna/Paklitaksel	Grupa 2 Karboplatyna/Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg co 3 tygodnie
Liczba pacjentów	444	434
Całkowity czas przeżycia
Mediana(miesiące)	10,3	12,3
Współczynnikryzyka	0,80 (p=0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas wolny od progresji
Mediana(miesiące)	4,8	6,4
Współczynnikryzyka	0,65 (p<0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Odsetek (w procentach)	12,9	29,0 (p<0,0001)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

We wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badań wykazują, że 94% (277/296) kwalifikujących się pacjentów otrzymywało bewacyzumab jako pojedynczy lek w cyklu 7. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Cisplatyna/ Gemcytabina+ placebo	Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 7,5 mg/kg co3 tygodnie	Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 15 mg/kg co3 tygodnie
Liczba pacjentów	347	345	351
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące)	6,1	6,7	6,5
		(p = 0,0026)	(p = 0,0301)
Współczynnik		0,75	0,82
ryzyka	[0,62; 0,91]	[0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej	20,1%	34,1%	30,4%
całkowitej odpowiedzia		(p<0,0001)	(p = 0,0023)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące)	13,1	13,6	13,4
		(p = 0,4203)	(p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka		0,93	1,03
	[0,78; 1,11]	[0,86, 1,23]

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Erlotynib N = 77#	Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny odprogresji^ (miesiące)
Mediana	9,7	16,0
HR (95% Cl)	0,54 (0,36; 0,79)
Wartość p	0,0015
Całkowity współczynnikodpowiedzi
Odsetek (n)	63,6% (49)	69,3% (52)
Wartość p	0,4951
Czas przeżycia całkowitego* (miesiące)
Mediana	47,4	47,0
HR (95% Cl)	0,81 (0,53; 1,23)
Wartość p	0,3267

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniu przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności, HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa, NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’ego (ang. Karnofsky Performance Status, KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression-Free Survival, PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	BO17705
Placebo+ IFNa	BVb+ IFNa
Liczba pacjentów	322	327
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące)	5,4	10,2
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,630,52, 0,75(wartość p <0,0001)
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi
n	289	306
Współczynnik odpowiedzi	12,8%	31,4%
	(wartość p <0,0001)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 x na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg co 2 tygodnie

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące)	21,3	23,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,910,76, 1,10(wartość p = 0,3360)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wieloczynnikowy model badawczy regresji Coxa, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w grupie badania otrzymującej bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z grupą otrzymującą IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w grupie otrzymującej interferon alfa-2a i 131 pacjentom w grupie otrzymującej bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w grupie otrzymującej bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów. 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, a 51 – bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9 miesięcy). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywna odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów, 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka, 2,55; p<0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów wykazało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie dawką 10 mg/kg wynoszącym 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów:  Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

 Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.  Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% we wszystkich trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem około 50% pacjentów stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 w punkcie wyjścia, u 43% – 1, a u 7% – 2. Najczęściej u chorych występował rak nabłonkowy jajnika (ang.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Epithelial Ovarian Cancer, EOC) (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+), następnie pierwotny rak otrzewnej (ang. Primary Peritoneal Cancer, PPC) – u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu – odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oparty na ocenie badacza progresji choroby na podstawie skanów radiologicznych lub poziomów CA-125, lub nasilenia objawów zgodnie z protokołem.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto przeprowadzono wstępnie określoną analizę cenzurowania danych dla zdarzeń progresji CA-125, a także niezależny przegląd PFS określony na podstawie badań radiologicznych. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji1
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Mediana PFS (miesiące)	10,6	11,6	14,7
Współczynnik ryzyka(95% CI)2		0,89(0,78, 1,02)	0,70(0,61, 0,81)
wartość p3,4		0,0437	<0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
% pacjentów zobiektywną odpowiedzią na leczenie	63,4	66,2	66,0
Wartość p		0,2341	0,2041
Całkowity czas przeżycia6
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Mediana OS (miesiące)	40,6	38,8	43,8
Współczynnik ryzyka(95% CI)2		1,07 (0,91, 1,25)	0,88 (0,75, 1,04)
wartość p3		0,2197	0,0641

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka. 3. Wartość p w jednostronnym teście log-rank. 4. Graniczna wartość p = 0,0116. 5. Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki:  W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w grupie CPP i 14,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

 W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w grupie CPP i 18,2 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).  W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w grupie CPP i 19,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16. Tabela 17.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania GOG-0218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
Mediana PFS (miesiące)	12,4	14,3	17,5
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4		0,81(0,62, 1,05)	0,66(0,50, 0,86)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
Mediana PFS (miesiące)	10,1	10,9	13,9
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4		0,93(0,77, 1,14)	0,78(0,63, 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
Mediana PFS (miesiące)	9,5	10,4	12,8
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4		0,90(0,70, 1,16)	0,64(0,49, 0,82)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Z makroskopową chorobą resztkową. 3. U 3,7% wszystkich randomizowanych chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane. W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach:  Grupa CP: Karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli.  Grupa CPB7.5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3- tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku 65 lat lub powyżej. U około 50% pacjentów stopień sprawności według klasyfikacji ECOG wynosił 1, a u 7% chorych w każdej z grup leczenia stopień sprawności wg ECOG wynosił 2. Najczęściej u pacjentów występował EOC (87,7%), drugi pod względem częstości był PPC (6,9%), trzeci – rak pęcherzykowy tarczycy (ang. Folicular Thyroid Cancer, FTC) (3,7%) a najrzadsza (1,7%) była kombinacja tych trzech przyczyn. Najczęściej u pacjentów występował III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), a następnie IV stopień zaawansowania (13% i 14%), II stopień zaawansowania (10% i 11%) i I stopień zaawansowania (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
	CP(n = 764)	CPB7.5+ (n = 764)
Mediana czasu wolnego odprogresji (miesiące)2	16,9	19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)2	0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
	CP(n = 277)	CPB7.5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi	54,9%	64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
	CP(n = 764)	CPB7.5+ (n = 764)
Mediana (miesiące)	58,0	57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 3 Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7.5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
	CP(n = 368)	CPB7.5+ (n = 383)
Mediana PFS (miesiące)	17,7	19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,89(0,74, 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
	CP(n = 154)	CPB7.5+ (n= 140)
Mediana PFS (miesiące)	10,1	16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,67(0,52, 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
	CP (n = 97)	CPB7.5+ (n = 104)
Mediana PFS (miesiące)	10,1	13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,74(0,55, 1,01)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 2. Z lub bez makroskopowej choroby resztkowej. 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii.  W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

 W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.  W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina),a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:  Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania.  Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20. Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
	Ocena badacza	Ocena IRC
	Placebo+ C/G (n = 242)	bewacyzumab +C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	bewacyzumab +C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS(miesiące)	8,4	12,4	8,6	12,3
Współczynnikryzyka (95% CI)	0,524 [0,425, 0,645]	0,480 [0,377, 0,613]
Wartość p	<0,0001	<0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS(miesiące)	8,4	12,4	8,6	12,3
Współczynnikryzyka (95% CI)	0,484 [0,388, 0,605]	0,451 [0,351, 0,580]
Wartość p	<0,0001	<0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
	Ocena badacza	Ocena IRC
	Placebo+ C/G (n = 242)	bewacyzumab +C/G (n = 242)	Placebo+ C/G (n = 242)	bewacyzumab +C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
Wartość p	<0,0001	<0,0001
Całkowity czas przeżycia
	Placebo+ C/G (n = 242)	bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS(miesiące)	32,9	33,6
Współczynnikryzyka (95% CI)	0,952 [0,771, 1,176]
Wartość p	0,6479

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny anawrotem choroby	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana	8,0	11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,41 (0,29-0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana	9,7	12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,55 (0,41-0,73)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia:  Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

 Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku poniżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego (OS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
Mediana OS (miesiące)	37,3	42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680, 0,996]
Wartość p	0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b	0,838 [CI: 0,693, 1,014]
Wartość p	0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
Mediana PFS (miesiące)	10,2	13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,613 [CI: 0,521, 0,721]
Wartość p	<0,0001

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Analiza końcowa 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). EUR J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w Ecler (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie= pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: Grupa CT (wyłącznie chemioterapia):  Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz 22 co 4 tygodnie.  Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5 co 3 tygodnie.  PLD 40 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego 1 mg/min wyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnego wlewu. Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab):  Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg w postaci wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5 co 3 tygodnie).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Odsetek pacjentek u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w grupie leczonej chemioterapią, a 29,8% oraz 9,0% w grupie leczonej chemioterapią i bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25-84) lat.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią, a 43,6% w grupie leczonej chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
	Chemioterapia (n = 182)	CT + BV (n = 179)
Mediana (miesiące)	3,4	6,7
Współczynnik ryzyka95% Cl	0,379 [0,296; 0,485]
Wartość p	<0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
	Chemioterapia (n = 144)	CT + BV (n = 142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie	18 (12,5%)	40 (28,2%)
Wartość p	0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
	Chemioterapia (n = 182)	CT + BV (n = 179)
Mediana OS (miesiące)	13,3	16,6
Współczynnik ryzyka95% Cl	0,870 [0,678; 1,116]
Wartość p	0,2711

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. **Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. ***Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii (paklitaksel, topotekan i PLD) przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Chemioterapia	CT + BV
Paklitaksel	n = 115
Mediana PFS (miesiące)	3,9	9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,47 [0,31, 0,72]
Mediana OS (miesiące)	13,2	22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,64 [0,41, 0,99]
Topotekan	n = 120
Mediana PFS (miesiące)	2,1	6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,28 [0,18, 0,44]
Mediana OS (miesiące)	13,3	13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)	1,07 [0,70, 1,63]
PLD	n = 126
Mediana PFS (miesiące)	3,5	5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,53 [0,36, 0,77]
Mediana OS (miesiące)	14,1	13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,91 [0,61, 1,35]

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia:  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2, co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20-83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22-85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Chemioterapia (n = 225)	Chemioterapia + bewacyzumab (n = 227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6
Mediana (miesiące)1	12,9	16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,74 [0,58, 0,94](wartość p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7
Mediana (miesiące)1	13,3	16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,76 [0,62, 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6
Mediana PFS (miesiące)1	6,0	8,3
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,66 [0,54, 0,81](wartość p5 <0,0001)
Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6
Pacjentki odpowiadające na leczenie (Współczynnik odpowiedzi2)	76 (33,8%)	103 (45,4%)
95% CI dla współczynnikówodpowiedzi3	[27,6%, 40,4%]	[38,8%, 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi	11,60%
95% CI dla różnicy we współczynnikach odpowiedzi4	[2,4%, 20,8%]
Wartość p (test chi-kwadrat)	0,0117

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 estymator Kaplana-Meiera 2. Pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera. 4 Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5 test logarytmiczny rang (ze stratyfikacją) 6 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 7 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 8 wartość p dodana jest w celach opisowych Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie leczenia	Inny czynnik	Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI)	Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji2 Współczynnik ryzyka(95% CI)
bewacyzumab vs. bez	Cisplatyna+	0,72 (0,51, 1,02)	0,75 (0,55, 1,01)
bewacyzumabu	Paklitaksel	(17,5 vs.14,3 miesiąca;	(17,5 vs.15,0 miesięcy;
		p = 0,0609)	p = 0,0584)
	Topotekan+	0,76 (0,55, 1,06)	0,79 (0,59, 1,07)
	Paklitaksel	(14,9 vs.	(16,2 vs. 12,0 miesięcy;
		11,9 miesięcy; p =	p = 0,1342)
		0,1061)
Topotekan+ Paklitaksel vs.	bewacyzumab	1,15 (0,82, 1,61)	1,15 (0,85, 1,56)
Cisplatyna+ Paklitaksel		(14,9 vs.	(16,2 vs 17,5 miesięcy;
		17,5 miesięcy; p =	p = 0,3769)
		0,4146)
	bez	1,13 (0,81, 1,57)	1,08 (0,80, 1,45)
	bewacyzumabu	(11,9 vs.14,3 miesięcy;	(12,0 vs 15,0 miesięcy;
		p = 0,4825)	p = 0,6267)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 2 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Glejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.  W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów Macdonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym.  W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do <18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

High-Grade Glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie dożylnie. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS (ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)) w grupie, w której dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami uzyskanymi w różnych analizach wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych podgrupach. Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg/tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Event-Free Survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%, 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem i chemioterapią. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zdarzeń niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło zdarzenie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+20%) niż u kobiet.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Biotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej bewacyzumabu znakowanego izotopem 125I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała. Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punkcie 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorofosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (zamknięta) 36 miesięcy Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 48 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 100 mg bewacyzumabu 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 400 mg bewacyzumabu Opakowanie zawiera 1 fiolkę 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt Alymsys powinien zostać przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania produktu Alymsys należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę leku Alymsys można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości 100 ml. Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem Alymsys a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Alymsys jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eylea 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu*. Jedna fiolka zawiera 100 mikrolitrów, co odpowiada 4 mg afliberceptu. Taka objętość jest wystarczająca do podania pojedynczej dawki o objętości 50 mikrolitrów, zawierającej 2 mg afliberceptu. *Białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor , VEGF) 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, produkowanych w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (roztwór) Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, izoosmotyczny.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eylea jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu leczenia neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (ang. Age-related Macular Degeneration , AMD) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Eylea jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego. Produkt Eylea musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Eylea wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 50 mikrolitrom roztworu. Leczenie produktem Eylea rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach, a następnie podaje się jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące. Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Po pierwszych 12 miesiącach leczenia produktem Eylea odstęp pomiędzy dawkami można wydłużyć w zależności od parametrów anatomicznych i wzrokowych. W tym przypadku, harmonogram monitorowania powinien być określony przez wykwalifikowanego lekarza i może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań z zastosowaniem produktu Eylea u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek. Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki produktu Eylea w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych wymagań. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Eylea u dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu Eylea w wysiękowej postaci AMD nie ma zastosowania w populacji pediatrycznej. Sposób podawania Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

powidon jodowany na skórę w okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej). Zalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika). Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5-4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,05 ml. Kolejne iniekcje należy podawać w inne miejsca twardówki. Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia śródgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy. Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dawkowanie

ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie). Każdą fiolkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Fiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg. Nie należy podawać całej objętości ekstrahowalnej jaką można uzyskać z fiolki (100 mikrolitrów). Nadmiar objętości należy usunąć przed iniekcją. Podanie całej objętości fiolki może doprowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłoczek tak, aby cylindryczna podstawa kopulastego tłoczka zrównała się z czarną linią dawki na strzykawce (co odpowiada 50 mikrolitrom, tj. 2 mg afliberceptu). Po wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Czynne lub podejrzewane zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy. Czynne ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zapalenie wnętrza gałki ocznej Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także afliberceptu, miały związek z zapaleniem wnętrza gałki ocznej (patrz punkt 4.8). Podczas podawania produktu Eylea należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej, które powinny być leczone w odpowiedni sposób. Wzrost ciśnienia śródgałkowego Obserwowano wzrost ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także produktu Eylea (patrz punkt 4.8). Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie wstrzykiwać produktu Eylea gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥ 30 mmHg).

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

We wszystkich przypadkach należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie śródgałkowe jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie. Immunogenność Ponieważ Eylea jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. ból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości. Działania ogólnoustrojowe Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo – zatorowe; istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF. Inne Podobnie jak w przypadku leczenia doszklistkowego AMD innymi preparatami anty-VEGF, w przypadku stosowania produktu Eylea znajdują zastosowanie następujące informacje:  Nie badano systematycznie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia produktem Eylea podawanym jednocześnie do obu oczu.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

 Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu lekami anty-VEGF wysiękowej postaci AMD należy rozległe i (lub) daleko posunięte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie produktem Eylea, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki.  Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4.  W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia.  Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:  pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;  wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥50% całkowitej powierzchni zmiany;  Podawanie leku należy wstrzymać na 28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach wewnątrzgałkowych.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wspomagającego zastosowania terapii fotodynamicznej (ang. photodynamic therapy , PDT) z użyciem werteporfiny i produktu Eylea, nie ustalono więc profilu bezpieczeństwa takiego leczenia.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód po wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.3). Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu śródgałkowym jest bardzo niska, nie zaleca się stosowania produktu Eylea w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aflibercept przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produkt Eylea nie jest zalecany do stosowania w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Eylea, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Wyniki badań na zwierzętach z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową wskazują, że aflibercept może upośledzać płodność zarówno u mężczyzn jak i u kobiet (patrz punkt 5.3). Takich efektów nie spodziewa się po podaniu śródgałkowym, ze względu na bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wstrzyknięcie produktu Eylea wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzeń widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 1 824 pacjentów stanowiło populację badaną pod względem bezpieczeństwa w dwóch badaniach 3. fazy, z maksymalnie 96-tygodniową ekspozycją na produkt Eylea, z czego 1 223 pacjentów leczono dawką 2 mg. Ciężkie działania niepożądane związane z zabiegiem wstrzyknięcia produktu Eylea do ciała szklistego wystąpiły w mniej niż 1 na 1 000 wstrzyknięć i obejmowały zapalenie wnętrza gałki ocznej, zaćmę urazową i przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działań niepożądanych (u co najmniej 5% pacjentów leczonych produktem Eylea) należały: krwotok spojówkowy (26,7%), ból oka (10,3%), odłączenie ciała szklistego (8,4%), zaćma (7,9%), męty w ciele szklistym (7,6%) i zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (7,2%).

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa przedstawione poniżej obejmują wszystkie działania niepożądane z badań III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD z potencjalną możliwością związku przyczynowego z zabiegiem wstrzyknięcia leku lub produktem leczniczym w okresie 96 tygodni trwania badania. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000 pacjentów).

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość*)
Zaburzenia oka	Krwotok spojówkowy, ból oka	Odwarstwienie siatkówki, przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwyrodnienie siatkówki, zaćma,zaćma jądrowa, zaćma podtorebkowa, otarcie rogówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, niewyraźne widzenie,męty w ciele szklistym, obrzęk rogówki, odłączenie ciała szklistego, ból w miejscu wstrzyknięcia,uczucie obecności ciała obcego w oczach, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, przekrwienie spojówek, przekrwienie gałki ocznej	Zapalenie wnętrza gałki ocznej**), przedarcie siatkówki, krwotok do ciała szklistego, zaćma korowa zmętnienia soczewki, ubytek nabłonka rogówki, nadżerka rogówki, podrażnienie w miejscu iniekcji, nieprzyjemne uczucie w oku, podrażnienie powieki, zapalenie ciała szklistego, zapalenie błony naczyniowej oka,zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, rozbłyski w komorzeprzedniej	Ropostek

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

* ) W tym odczyny alergiczne **) Zapalenie wnętrza gałki ocznej z dodatnimi i ujemnymi posiewami Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach III fazy w wysiękowej postaci AMD zaobserwowano zwiększenie częstości występowania krwotoku spojówkowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Zwiększona częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych ranibizumabem i produktem Eylea. Tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe (ang. Arterial Thromboembolic Events ATEs) są działaniami niepożądanymi potencjalnie związanymi z ogólnoustrojową inhibicją VEGF. Po doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Według kryteriów Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), ATEs obejmują zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn naczyniowych (w tym zgony o nieznanej przyczynie).

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość ich występowania w fazie 3 badań dotyczących wysiękowej postaci AMD (VIEW1 i VIEW2) w trakcie 96-tygodni trwania poszczególnych badań wynosiła 3,3% (60 z 1 824) w połączonej grupie pacjentów leczonych produktem Eylea w porównaniu z 3,2% (19 z 595) u pacjentów leczonych ranibizumabem (patrz punkt 5.1). Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności produktu Eylea.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 4 mg w odstępach miesięcznych, miały również miejsce pojedyncze przypadki przedawkowania w dawce 8 mg. Przedawkowanie ze zwiększoną objętością wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie śródgałkowe. Dlatego też w razie przedawkowania należy monitorować ciśnienie śródgałkowe, a jeżeli lekarz prowadzący uzna to za niezbędne, należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne / Środki antyneowaskularyzacyjne kod ATC: S01LA05 Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1 Aflibercept jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF. Mechanizm działania Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (ang. Placental Growth Factor , PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. Mogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność naczyń określonych komórek śródbłonka.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

VEGF działa za pośrednictwem dwóch kinaz tyrozynowych receptorów, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach, PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych. Rezultat działania farmakodynamicznego Wysiękowa postać AMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation , CNV). Wyciek krwi i płynu z CNV może spowodować pogrubienie lub obrzęk siatkówki i (lub) krwawienie podsiatkówkowe lub wewnątrzsiatkówkowe, co prowadzi do pogorszenia ostrości wzroku.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych produktem Eylea (jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez trzy kolejne miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie co 2 miesiące), grubość siatkówki uległa zmniejszeniu niedługo po rozpoczęciu leczenia, a średni rozmiar CNV zmniejszył się. Podobne wyniki obserwowano podczas comiesięcznego leczenia ranibizumabem w dawce 0,5 mg. W badaniu VIEW1, przy pomocy optycznej tomografii koherencyjnej (ang. Optical Coherence Tomography , OCT), odnotowano średnie zmniejszenie grubości siatkówki (-130 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące produkt Eylea 2 mg i -129 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab 0,5 mg, pomiarów dokonano w tygodniu 52). Również w 52. tygodniu badania VIEW2 odnotowano średnie zmniejszenie grubości siatkówki przy pomocy OCT (-149 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące produkt Eylea 2 mg i -139 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab w dawce 0,5 mg).

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie wielkości CNV i zmniejszenie grubości siatkówki na ogół utrzymywały się w drugim roku badań. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Eylea oceniano u pacjentów z wysiękową postacią AMD w dwóch podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach wieloośrodkowych z aktywną kontrolą. Leczenie i ocenę pod względem skuteczności przeprowadzono łącznie u 2 412 pacjentów (1 817 leczonych produktem Eylea), w dwóch badaniach (VIEW1 i VIEW2). W każdym badaniu pacjentów w stosunku 1:1:1:1 losowo przydzielano do 1 z 4 następujących schematów dawkowania: 1) produkt Eylea w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych (Eylea 2Q8); 2) produkt Eylea w dawce 2 mg co 4 tygodnie (Eylea 2Q4); 3) produkt Eylea w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (Eylea 0,5Q4); oraz 4) ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (ranibizumab 0,5Q4). Pacjenci byli w wieku od 49 do 99 lat ze średnią wieku 76 lat.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim roku badań pacjenci nadal otrzymywali tę samą dawkę (moc), do której zostali początkowo zrandomizowani, ale według zmodyfikowanego schematu dawkowania, kierującego się oceną wpływu na widzenie oraz efektów anatomicznych, ze zdefiniowanym przez protokół maksymalnym odstępem dawkowania wynoszącym 12 tygodni. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set ), u których utrzymano widzenie według definicji jako utrata mniej niż 15 liter w badaniu ostrości wzroku w 52. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W 52. tygodniu badania VIEW1, 95,1% pacjentów w grupie Eylea 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. Leczenie produktem Eylea okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4. W 52.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu badania VIEW2, 95,6% pacjentów w grupie Eylea 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. Leczenie produktem Eylea okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4. Szczegółowe wyniki połączonej analizy obu badań są przedstawione w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela: Kryteria skuteczności w 52. tygodniu (pierwotna analiza) i w 96. tygodniu; połączone dane z badań VIEW1 i VIEW2 B)

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kryterium skuteczności	Eylea 2Q8 E)(produkt Eylea w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych)(n = 607)	Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie)(n = 595)
	52 tydzień	96 tydzieńG)	52 tydzień	96 tydzieńG)
Średnia liczba wstrzyknięćod punktu wyjściowego	7,6	11,2	12,3	16,5
Średnia liczba iniekcji w drugim roku (od 52 do 96tygodnia)		4,1		4,6
Odsetek pacjentów z zachowaną ostrością wzroku (utrata < 15 liter BCVAA))(zgodnie z protokołem)	95,33%B)	92,42%	94,42% B)	91,60%
RóżnicaC)	0,9%	0,8%
(95% CI)D)	(-1,7; 3,5)F)	(-2,3; 3,8)F)
Średnia zmiana BCVA mierzona przy pomocy skali liter ETDRSA) względemwartości początkowej	8,40	7,62	8,74	7,89
Różnica na podstawie
średniej zmiany LS A) (liczba	-0,32	-0,25
liter ETDRS)C)	(-1,87; 1,23)	(-1,98; 1,49)
(95% CI)D)
Odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 15 liter względem punktuwyjściowego	30,97%	33,44%	32,44%	31,60%
RóżnicaC)	-1,5%	1,8%
(95% CI)D)	(-6,8, 3,8)	(-3,5, 7,1)

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

A) BCVA: Najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA B) Wszystkie analizy zostały wykonane na pełnym zbiorze danych (ang. Full Analysis Set, FAS), metodą przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) z wyjątkiem odsetka pacjentów z zachowaną ostrością wzroku w 52 tygodniu, która jest wykonana na zbiorze wg protokołu (ang. Per Protocol Set, PPS) C) Różnica jest wartością w grupie leku Eylea minus wartość w grupie ranibizumabu. Wartość dodatnia oznacza przewagę leku Eylea. D) Przedział ufności (ang. Confidence interval, CI) obliczony poprzez aproksymację do krzywej normalnej E) Po rozpoczęciu leczenia trzema dawkami podawanymi co miesiąc.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

F) Przedział ufności leżący całkowicie powyżej progu -10% oznacza równoważność leku Eylea względem ranibizumabu G) Począwszy od tygodnia 52 wszystkie grupy były leczone według zmodyfikowanego paradygmatu leczenia kwartalnego, według którego pacjenci mogli otrzymywać dawkę raz na 4 tygodnie, ale nie rzadziej niż raz na 12 tygodni, zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami ponownego leczenia. Średnia zmiana ostrości wzroku ( litery) Rycina 1. Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 96. tygodnia na podstawie połączonych danych pochodzących z badań VIEW1 i VIEW2 EYLEA 2 mg Q8 tygodni Ranibizumab 0,5 mg Q4 tygodnie Tygodnie

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*) Od punktu wyjściowego do 52 tygodnia produkt Eylea był podawany co 8 tygodni z wyjątkiem 3 początkowych dawek podawanych co miesiąc. Od punktu wyjściowego do 52 tygodnia ranibizumab w dawce 0,5 mg był podawany co 4 tygodnie. Począwszy od tygodnia 52 wszystkie grupy były leczone według zmodyfikowanego paradygmatu leczenia kwartalnego, według którego pacjenci mogli otrzymywać dawkę raz na cztery tygodnie, ale nie rzadziej niż raz na 12 tygodni, zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami ponownego leczenia. Odsetek pacjentów w 96 tygodniu uzyskujących co najmniej 15 liter względem wartości początkowej wynosił 33,44% w grupie Eylea 2Q8 i 31,60% w grupie ranibizumab 0,5Q4. W połączonej analizie danych z badań VIEW1 i VIEW2 produkt Eylea wykazał znamienne klinicznie zmiany względem wartości początkowej we wstępnie określonym drugorzędowym punkcie końcowym dotyczącym skuteczności na podstawie kwestionariusza funkcji wzroku National Eye Institute (ang.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

National Eye Institute Visual Function Questionnaire , NEI VFQ-25). Wielkość tych zmian była podobna do zmian obserwowanych w publikacjach, które odpowiadały uzyskaniu 15 liter w zakresie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity , BCVA) Nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic między produktem Eylea a produktem referencyjnym ranibizumab w zakresie zmian całkowitego wyniku kwestionariusza NEI VFQ-25 i podskal (czynności związane z widzeniem do bliży, czynności związane z widzeniem do dali, zależność związana ze wzrokiem) w 52. tygodniu względem wartości początkowej. Spadek średniej powierzchni CNV był widoczny we wszystkich grupach dawkowania w obu badaniach. Wyniki skuteczności we wszystkich ocenianych podgrupach (np. wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wyjściowa ostrość wzroku, rodzaj zmiany, rozległość zmiany) w każdym badaniu oraz w połączonej analizie były zgodne z wynikami uzyskanymi w ogólnej populacji.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim roku badań skuteczność ogólnie utrzymywała się aż do ostatniej oceny w 96. tygodniu. W drugim roku badań 2-4% pacjentów wymagało comiesięcznych wstrzyknięć wszystkich dawek, a co trzeci pacjent wymagał przynamniej jednego wstrzyknięcia w odstępie zaledwie jednego miesiąca. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych około 89% (1 616/1 817) pacjentów randomizowanych do leczenia produktem Eylea było w wieku 65 lat lub powyżej, a około 63% (1 139/1 817) było w wieku 75 lat lub powyżej. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eylea we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wysiękowej postaci AMD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Eylea jest podawany bezpośrednio do ciała szklistego, aby uzyskać odpowiedni miejscowy efekt w oku. Wchłanianie/Dystrybucja Aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF, natomiast tylko „wolny aflibercept” jest zdolny do wiązania endogennego VEGF. W farmakokinetycznym badaniu cząstkowym z udziałem 6 pacjentów i częstym pobieraniem próbek, maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu (systemowe C max ) było niskie, średnio około 0,02 mikrograma/ml (zakres od 0 do 0,054) w ciągu 1 do 3 dni po wstrzyknięciu 2 mg leku do ciała szklistego, a dwa tygodnie po podaniu było niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów. Aflibercept podawany do ciała szklistego co 4 tygodnie nie kumuluje się w osoczu.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na modelach zwierzęcych wykazano, iż średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu jest około 50 do 500 razy niższe od stężenia afliberceptu wymaganego do hamowania aktywności biologicznej systemowego VEGF o 50%. Na modelach zwierzęcych zaobserwowano zmiany ciśnienia krwi po osiągnięciu stężenia około 10 mikrogramów/ml wolnego afliberceptu w krążeniu. Ciśnienie wróciło do poprzedniego stanu, gdy poziom spadł poniżej około 1 mikrograma/ml. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników obserwowano, że po podaniu pacjentom do ciała szklistego 2 mg afliberceptu, średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu jest ponad 100 razy niższe niż jego stężenie wymagane do związania połowy systemowego VEGF (2,91 mikrograma/ml). Z tego względu występowanie ogólnoustrojowych efektów farmakodynamicznych, takich jak zmiany ciśnienia krwi, jest mało prawdopodobne. Eliminacja Ponieważ Eylea jest produktem na bazie białka, nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wolny aflibercept wiąże VEGF tworząc stabilny, nieaktywny kompleks. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek oczekuje się, że zarówno wolny jak i związany aflibercept są usuwane poprzez katabolizm proteolityczny. Zaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono szczególnych badań z udziałem produktu Eylea u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Analiza właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w badaniu VIEW2, z których 40% miało zaburzenia czynności nerek (24% łagodne, 15% umiarkowane, a 1% ciężkie), nie wykazała różnic w odniesieniu do stężenia aktywnego leku po podaniu do ciała szklistego co 4 lub 8 tygodni.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efekty w nieklinicznych badaniach nad toksycznością dawek wielokrotnych obserwowano jedynie w przypadku ogólnoustrojowej ekspozycji uznawanej za znacznie przekraczającą maksymalną ekspozycję u ludzi po podaniu do ciała szklistego w planowanej dawce klinicznej, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. U małp otrzymujących aflibercept do ciała szklistego przy ogólnoustrojowej ekspozycji przekraczającej maksymalne dawki podawane ludziom, obserwowano nadżerki i owrzodzenia nabłonka oddechowego w małżowinach nosowych. Ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept oparta na C max i AUC była o około 200 i 700 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po wstrzyknięciu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Na poziomie bez obserwowanego działania szkodliwego (ang.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

No Observed Adverse Effect Level , NOAEL) wynoszącym 0,5 mg/oko u małp ekspozycja ogólnoustrojowa była odpowiednio 42- i 56-krotnie większa w przeliczeniu na C max i AUC. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwego działania mutagennego lub rakotwórczego afliberceptu. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonym na ciężarnych królikach podanie dożylne (3 do 60 mg/kg) afliberceptu skutkowało toksycznością dla zarodka i płodu (teratogenność we wszystkich badanych dawkach). Przy najniższej dawce testowanej w tym badaniu (3 mg/kg) ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept w oparciu o C max i AUC była o około 2 900 i 600 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po podaniu do ciała szklistego dawki 2 mg. Wpływ na płodność samców i samic oceniano w ramach 6-miesięcznego badania na małpach, którym podawano dożylnie aflibercept w dawkach od 3 do 30 mg/kg.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na wszystkich poziomach dawek obserwowano brak występowania lub nieregularne miesiączki związane ze zmianami w poziomie hormonów płciowych żeńskich oraz zmiany w morfologii i ruchliwości plemników. Na podstawie C max i AUC w odniesieniu do wolnego afliberceptu podawanego dożylnie w dawce 3 mg/kg ogólnoustrojowa ekspozycja była około 4 900-krotnie i 1 500-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi po podaniu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Wszystkie zmiany były odwracalne.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 20 Sodu diwodorofosforan jednowodny (do ustalenia pH) Disodu wodorofosforan siedmiowodny (do ustalenia pH) Sodu chlorek Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C do 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem, nieotwartą fiolkę z produktem Eylea można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 24 godzin. Po otwarciu fiolki należy zachować warunki aseptyczne. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 mikrolitrów roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej) i igła z filtrem 18 G. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Z uwagi na to, iż fiolka zawiera większą objętość (100 mikrolitrów), niż zalecana dawka (50 mikrolitrów), część objętości zawartej w fiolce należy usunąć przed podaniem. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem stałych substancji obcych i/lub przebarwień bądź też zmian wyglądu fizycznego. W przypadku wystąpienia jednego z wyżej wymienionych, produkt leczniczy należy usunąć. W celu wykonania wstrzyknięcia do ciała szklistego należy używać igły iniekcyjnej 30 G x ½ cala . Instrukcja użycia fiolek:

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

1.

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne 4. Zachowując zasady aseptyki, pobrać całą zawartośćproduktu Eylea z fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, lekko przechyloną w celu ułatwienia całkowitego pobrania zawartości. Aby zapobiec wprowadzeniu powietrza należy upewnić się, że skos igły z filtrem jest zanurzony w płynie.Sukcesywnie nachylać fiolkę w trakcie pobierania płynu utrzymując skos igły z filtrem zanurzony w płynie. CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml Dane farmaceutyczne 11. Fiolki są przeznaczone do jednorazowego użytku.Niezużytą pozostałość produktu leczniczego lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymogami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję