Menu

Raloksyfen – działania niepożądane i skutki uboczne

Raloksyfen, stosowany głównie przez kobiety po menopauzie w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, to lek, którego działania niepożądane są w większości łagodne i nie wymagają przerwania terapii. Jednak jak każdy lek, może powodować także poważniejsze objawy, szczególnie dotyczące układu krążenia. Profil działań niepożądanych zależy od indywidualnych cech pacjentki, dawki i czasu stosowania, dlatego warto zapoznać się z możliwymi reakcjami organizmu na ten preparat.

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych raloksyfenu

Każdy lek, w tym raloksyfen, może powodować działania niepożądane, choć nie każda pacjentka ich doświadczy¹²³. Raloksyfen jest najczęściej stosowany przez kobiety po menopauzie w profilaktyce oraz leczeniu osteoporozy. W większości przypadków działania niepożądane są łagodne i przemijające, rzadko prowadzą do konieczności odstawienia leku⁴⁵⁶. Istnieją jednak objawy wymagające szczególnej uwagi, jak incydenty zakrzepowo-zatorowe, które występują rzadko, ale mogą być poważne. Warto pamiętać, że rodzaj i częstość działań niepożądanych mogą się różnić w zależności od postaci leku, dawki, czasu stosowania oraz indywidualnych predyspozycji pacjentki, takich jak wiek, stan zdrowia czy przyjmowane inne leki¹²³. Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leku zawsze należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z terapią.

Działania niepożądane raloksyfenu według częstości występowania

Bardzo często (u co najmniej 1 na 10 pacjentek)

Uderzenia gorąca (rozszerzenie naczyń) – najczęściej pojawiają się w pierwszych 6 miesiącach leczenia i rzadko po tym czasie. Objaw ten jest bardziej prawdopodobny u kobiet na początku terapii. Może objawiać się nagłym uczuciem gorąca, zaczerwienieniem twarzy, potami⁷⁸⁹.
Objawy żołądkowo-jelitowe – nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność. Zazwyczaj są łagodne i ustępują samoistnie⁷⁸⁹.
Objawy grypopodobne – uczucie rozbicia, bóle mięśni, stawów, gorączka lub dreszcze⁷⁸⁹.
Zwiększone ciśnienie tętnicze krwi – niekiedy obserwuje się podwyższenie wartości ciśnienia podczas leczenia⁷⁸⁹.

Często (u 1 do 10 na 100 pacjentek)

Bóle głowy, w tym migrenowe – mogą być umiarkowane, a u niektórych osób ustępują samoistnie⁷⁸⁹.
Kurcze mięśni kończyn dolnych – uczucie napięcia lub bolesne skurcze, szczególnie w nogach⁷⁸⁹.
Wysypka skórna – najczęściej łagodna, przemijająca⁷⁸⁹.
Obrzęki obwodowe – opuchlizna, najczęściej nóg, kostek lub stóp. Może być wyraźniejsza u osób z chorobami serca lub nerek⁷⁸⁹.
Łagodne dolegliwości w obrębie piersi – ból, powiększenie lub tkliwość piersi. Objawy te rzadko wymagają odstawienia leku⁷⁸⁹.

Ważne: Raloksyfen może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepów w żyłach, takich jak zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna czy zakrzepica żył siatkówki. Ryzyko to jest szczególnie wysokie w pierwszych czterech miesiącach terapii, choć występuje rzadko. Objawy takie jak nagły ból, obrzęk nóg, duszność lub nagła utrata wzroku wymagają natychmiastowej konsultacji medycznej¹⁰¹¹¹².

Niezbyt często (u 1 do 10 na 1000 pacjentek)

Incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym – zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych⁷⁸⁹.
Reakcje zakrzepowo-zatorowe w układzie tętniczym⁷⁸⁹.
Trombocytopenia – obniżenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do łatwiejszego powstawania siniaków lub krwawień⁷⁸⁹.
Udar mózgu zakończony zgonem – bardzo rzadkie, ale poważne działanie niepożądane, którego ryzyko może być zwiększone u osób z czynnikami ryzyka udaru⁷⁸⁹.

Rzadko i bardzo rzadko

Umiarkowane zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) – najczęściej bezobjawowe i przemijające¹³¹⁴¹⁵.
Kamica żółciowa – pojawia się rzadko, ale ryzyko może być nieco większe u kobiet z chorobami serca¹³¹⁴¹⁵.

Częstość nieznana

Niektóre działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu mogą mieć nieustaloną częstość występowania, szczególnie u osób z innymi chorobami lub przyjmujących inne leki¹⁶¹⁷¹⁸.

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Każda osoba, która zauważy u siebie działania niepożądane podczas stosowania raloksyfenu, powinna zgłosić je do odpowiednich instytucji, takich jak Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) lub producenta leku. Zgłaszanie niepożądanych reakcji pozwala na bieżąco monitorować bezpieczeństwo stosowania leku i poprawiać ochronę zdrowia pacjentów¹⁹²⁰²¹.

Tabela: Działania niepożądane raloksyfenu według układów narządowych i częstości występowania

Układ narządowy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Układ krwiotwórczy			Trombocytopenia
Układ nerwowy		Bóle głowy (w tym migrenowe)	Udar mózgu zakończony zgonem
Układ naczyniowy	Uderzenia gorąca (rozszerzenie naczyń)		Incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych), reakcje zakrzepowo-zatorowe w układzie tętniczym
Układ żołądkowo-jelitowy	Objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność)
Skóra i tkanka podskórna		Wysypka
Układ mięśniowo-szkieletowy		Kurcze mięśni kończyn dolnych
Układ rozrodczy i piersi		Łagodne dolegliwości w obrębie piersi (ból, powiększenie, tkliwość)
Ogólne	Objawy grypopodobne, zwiększone ciśnienie tętnicze krwi	Obrzęki obwodowe
Wątroba i drogi żółciowe				Umiarkowane zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), kamica żółciowa

Wskazówka: Objawy takie jak nagłe bóle nóg, trudności w oddychaniu, nietypowe krwawienia, utrzymujące się bóle głowy lub bóle w klatce piersiowej należy traktować poważnie. W przypadku ich wystąpienia niezwłocznie skonsultuj się z lekarzem. Pamiętaj, że zgłaszanie działań niepożądanych pomaga zwiększyć bezpieczeństwo wszystkich pacjentów¹⁹²⁰²¹.

Raloksyfen – działania niepożądane pod kontrolą

Raloksyfen jest lekiem stosowanym głównie u kobiet po menopauzie i charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa, choć nie jest pozbawiony działań niepożądanych¹²³. Większość objawów ubocznych jest łagodna i nie wymaga odstawienia leku. Jednak niektóre reakcje, zwłaszcza związane z układem krążenia, mogą być poważne i wymagają natychmiastowej reakcji. Stosując raloksyfen, warto być świadomym możliwych objawów niepożądanych i zgłaszać je odpowiednim instytucjom. Dzięki temu można skutecznie monitorować bezpieczeństwo terapii i zapewnić sobie oraz innym pacjentkom maksymalną ochronę zdrowia.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane raloksyfenu?

Najczęstsze działania niepożądane to uderzenia gorąca, objawy żołądkowo-jelitowe, objawy grypopodobne oraz zwiększone ciśnienie tętnicze krwi.

Czy raloksyfen może powodować poważne działania niepożądane?

Tak, może prowadzić do poważnych incydentów zakrzepowo-zatorowych, takich jak zakrzepica żył głębokich czy zatorowość płucna.

Czy działania niepożądane raloksyfenu wymagają przerwania leczenia?

Większość działań niepożądanych nie wymaga przerwania leczenia. Przerwanie terapii dotyczy około 11–13% pacjentek.

Jak zgłosić działania niepożądane po raloksyfenie?

Działania niepożądane można zgłaszać do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych lub producenta leku.

Kiedy najczęściej występują działania niepożądane raloksyfenu?

Najwięcej działań niepożądanych pojawia się w pierwszych miesiącach terapii, szczególnie uderzenia gorąca oraz incydenty zakrzepowo-zatorowe. W późniejszym okresie leczenia ryzyko ich wystąpienia zazwyczaj maleje¹⁶¹⁷¹⁸.

Jak często trzeba przerywać leczenie raloksyfenem z powodu działań niepożądanych?

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych jest konieczne u niewielkiego odsetka pacjentek. W badaniach klinicznych dotyczyło to około 11–13% kobiet, co jest porównywalne z grupą placebo⁴⁵⁶.

Wpływ raloksyfenu na układ sercowo-naczyniowy

Raloksyfen może zwiększać ryzyko powstawania zakrzepów w żyłach oraz bardzo rzadko prowadzić do udaru mózgu zakończonego zgonem. Warto zwrócić szczególną uwagę na objawy takie jak nagły ból, obrzęk nóg, duszność czy zaburzenia widzenia¹⁰²²¹¹²³¹²²⁴.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Raloksyfen to lek stosowany doustnie głównie u kobiet po menopauzie w celu zapobiegania i leczenia osteoporozy. Wyróżnia się prostym schematem dawkowania – jedna tabletka dziennie, niezależnie od pory czy posiłku. Dawkowanie nie wymaga zwykle modyfikacji u osób starszych, ale istnieją istotne przeciwwskazania, zwłaszcza w przypadku ciężkich chorób nerek lub wątroby. Stosowanie raloksyfenu jest przeciwwskazane u dzieci i kobiet w wieku rozrodczym.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Raloksyfen to substancja czynna, która odgrywa istotną rolę w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie u kobiet po menopauzie. Jego unikalny mechanizm działania pozwala chronić kości, nie wpływając jednocześnie negatywnie na inne tkanki wrażliwe na działanie hormonów. Poznaj, w jaki sposób raloksyfen działa w organizmie, jak jest przetwarzany i wydalany oraz jakie potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa przyniosły badania naukowe.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Raloksyfen, bazedoksyfen oraz tamoksyfen to substancje czynne należące do grupy leków oddziałujących na receptory estrogenowe. Choć wszystkie wykazują działanie modulujące aktywność estrogenów w organizmie, różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem stosowania i wpływem na organizm. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice pomiędzy tymi lekami – zarówno w kontekście ich zastosowania, jak i bezpieczeństwa u różnych grup pacjentów, w tym kobiet po menopauzie, kobiet w ciąży czy osób z chorobami wątroby lub nerek.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Raloksyfen to lek stosowany głównie u kobiet po menopauzie, który pomaga w profilaktyce i leczeniu osteoporozy. Chociaż ma udowodnione korzyści dla zdrowia kości, nie jest pozbawiony działań niepożądanych i przeciwwskazań. Jego stosowanie wymaga zachowania ostrożności w niektórych grupach pacjentów, takich jak osoby z chorobami nerek, wątroby czy zwiększonym ryzykiem zakrzepów. Warto wiedzieć, na co zwrócić uwagę podczas terapii oraz kiedy lek nie powinien być stosowany.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Raloksyfen to lek stosowany u kobiet po menopauzie w celu leczenia i zapobiegania osteoporozie. Jako selektywny modulator receptora estrogenowego, wpływa korzystnie na kości, ale jego stosowanie nie jest zalecane w każdej sytuacji. Przeciwwskazania do stosowania raloksyfenu są bardzo ważne dla bezpieczeństwa pacjentek – w niektórych przypadkach lek jest całkowicie zakazany, w innych należy zachować szczególną ostrożność. Poznaj, kiedy raloksyfen nie powinien być stosowany i w jakich sytuacjach wymaga szczególnej uwagi.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności, gdyż ich organizmy inaczej przetwarzają substancje lecznicze niż organizmy dorosłych. Raloksyfen, wykorzystywany głównie w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie u kobiet po menopauzie, nie został dopuszczony do stosowania u dzieci. Brak jest zarówno danych klinicznych, jak i badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności tej substancji w grupie pacjentów pediatrycznych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Raloksyfen to substancja czynna stosowana głównie u kobiet po menopauzie w leczeniu i profilaktyce osteoporozy. Wiele osób zastanawia się, czy stosowanie tego leku może wpłynąć na codzienne czynności, takie jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn. Poznaj, jak raloksyfen wpływa na koncentrację, sprawność oraz bezpieczeństwo podczas wykonywania zadań wymagających pełnej uwagi.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji może wpływać na zdrowie dziecka. Raloksyfen to lek przeznaczony głównie dla kobiet po menopauzie i nie powinien być stosowany przez kobiety w ciąży ani karmiące piersią. Dowiedz się, dlaczego tak jest i jakie mogą być potencjalne zagrożenia związane z przyjmowaniem raloksyfenu w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Raloksyfen to substancja czynna stosowana głównie u kobiet po menopauzie, pomagająca zapobiegać i leczyć osteoporozę. Dzięki swojemu unikalnemu działaniu wzmacnia kości i zmniejsza ryzyko złamań kręgów, nie wpływając negatywnie na macicę czy piersi. Jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych kobiet po menopauzie, a jego skuteczność potwierdzają liczne badania kliniczne. Poznaj szczegółowe wskazania do stosowania raloksyfenu oraz dowiedz się, w jakich przypadkach jest zalecany.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie raloksyfenu zdarza się niezwykle rzadko, ale warto wiedzieć, jakie mogą być jego skutki. Objawy są zwykle łagodne, choć zależą od przyjętej dawki i wieku osoby, która zażyła lek. W opisie wyjaśniamy, jak wygląda standardowe dawkowanie, co się dzieje po przekroczeniu zalecanej ilości oraz jakie kroki należy podjąć w razie podejrzenia przedawkowania.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Evista 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg chlorowodorku raloksyfenu, co odpowiada 56 mg wolnej zasady raloksyfenu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera laktozę (149,40 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki o eliptycznym kształcie i białej barwie.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Evista jest wskazany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie u kobiet w okresie po menopauzie. Wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów, nie wykazano natomiast zmniejszenia częstości występowania złamań szyjki kości udowej. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu u kobiet w okresie po menopauzie produktu Evista, jak również innych rodzajów terapii, włącznie z podawaniem estrogenów, należy wziąć pod uwagę objawy pomenopauzalne, wpływ produktu na macicę i sutek oraz rozważyć ryzyko i korzyści związane z oddziaływaniem produktu na układ sercowo-naczyniowy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę, przyjmowana doustnie o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Ze względu na charakter procesu chorobowego, produkt Evista jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Małą zawartość wapnia i witaminy D w diecie należy uzupełniać, podając preparaty zawierające wapń i witaminę D. Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek: Nie należy stosować produktu Evista u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt Evista u pacjentek z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: Nie należy stosować produktu Evista u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież: Produktu Evista nie należy stosować u dzieci bez względu na wiek. Evista nie ma zastosowania terapeutycznego u dzieci.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Występująca obecnie lub w przeszłości choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki. Zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestaza. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie. Produktu Evista nie należy stosować u pacjentek z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi raka endometrium, ponieważ bezpieczeństwo stosowania w tej grupie pacjentek nie zostało odpowiednio przebadane.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie raloksyfenu zwiększa ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, w podobnym stopniu do zgłaszanego ryzyka, związanego ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej. U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, niezależnie od etiologii, należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. W każdym przypadku wystąpienia choroby lub stanu wymagającego długotrwałego unieruchomienia należy przerwać stosowanie produktu Evista. Przerwanie stosowania produktu Evista powinno nastąpić najszybciej jak jest to możliwe w przypadku choroby powodującej unieruchomienie lub na 3 dni przed planowanym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać podawania produktu, dopóki przyczyna unieruchomienia nie ustąpi, a pacjentka nie będzie w pełni sprawna.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu przeprowadzonym z udziałem kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą wieńcową lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, umieralność ogólną, w tym umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, lub częstość występowania udaru. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć to, zalecając przyjmowanie raloksyfenu u kobiet po menopauzie z udarem w wywiadzie lub innymi istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia udaru, takimi jak przemijające ataki niedokrwienne lub migotanie przedsionków.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano rozrostu błony śluzowej macicy. Podczas stosowania produktu Evista każde krwawienie z dróg rodnych jest nieoczekiwane i wymaga dokładnego zbadania przez specjalistę. Dwie najczęściej rozpoznawane przyczyny krwawień z dróg rodnych podczas stosowania raloksyfenu, to zanik endometrium oraz łagodne polipy endometrium. Łagodne polipy endometrium stwierdzono u 0,9% kobiet po menopauzie, które przez 4 lata otrzymywały raloksyfen w porównaniu z 0,3% – kobiet otrzymujących placebo. Raloksyfen jest metabolizowany głównie w wątrobie. Po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu pacjentkom z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (stopień A w klasyfikacji Child- Pugh), stężenie raloksyfenu w osoczu było 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i było skorelowane z całkowitym stężeniem bilirubiny. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Evista u pacjentek z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować stężenia w surowicy bilirubiny, gammaglutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej, AlAT i AspAT, jeżeli zaobserwowano zwiększenie ich stężenia podczas stosowania raloksyfenu. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentek, u których wstąpiła hipertrójglicerydemia (>5,6 mmol/l) po doustnym leczeniu estrogenami, stosowanie raloksyfenu może spowodować znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy krwi. Podczas stosowania raloksyfenu u tych pacjentek należy kontrolować stężenie trójglicerydów w surowicy krwi. Nie przebadano dokładnie bezpieczeństwa stosowania produktu Evista u pacjentek z rakiem sutka. Brak jest danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu Evista i preparatów stosowanych w leczeniu wczesnych i zaawansowanych postaci raka sutka. Dlatego produkt Evista powinien być stosowany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, dopiero po zakończeniu leczenia raka sutka, w tym po zakończeniu terapii wspomagającej.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania raloksyfenu i estrogenów podawanych ogólnie ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania takiego połączenia. Evista nie zmniejsza objawów naczynioruchowych (uderzeń gorąca) ani innych objawów klimakterium związanych z niedoborem estrogenów. Evista zawiera laktozę. Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny zażywać tego leku.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie leków zobojętniających, zawierających węglan wapnia, wodorotlenek glinu lub wodorotlenek magnezu nie wpływa na działanie raloksyfenu na organizm. Jednoczesne stosowanie raloksyfenu i warfaryny nie zmienia farmakokinetyki tych związków, obserwowano jednak umiarkowane skrócenie czasu protrombinowego. W przypadku jednoczesnego stosowania raloksyfenu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny należy kontrolować czas protrombinowy. Jeżeli produkt Evista został podany pacjentkom przyjmującym uprzednio leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) wydłużenie czasu protrombinowego może wystąpić dopiero po kilku tygodniach. Raloksyfen nie wpływa na farmakokinetykę metyloprednizolonu podanego w pojedynczej dawce. Raloksyfen nie wpływa na wartość pola pod krzywą (AUC) digoksyny w stanie równowagi. Stężenie maksymalne C max digoksyny zwiększyło się o mniej niż 5%.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
W badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie, określano wpływ jednocześnie stosowanych leków na stężenie raloksyfenu w surowicy krwi. Wśród stosowanych jednocześnie z raloksyfenem leków były: paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (tj. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen), doustne antybiotyki, antagoniści receptora H1 lub H2 i benzodiazepiny. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu tych leków na stężenie raloksyfenu w osoczu. W badaniu klinicznym zezwolono na jednoczesne stosowanie dopochwowych preparatów estrogenowych, jeżeli zachodziła konieczność leczenia zmian atroficznych błony śluzowej pochwy. W porównaniu z placebo, nie odnotowano zwiększenia potrzeby stosowania tych preparatów u pacjentek przyjmujących produkt Evista. W badaniu in vitro raloksyfen nie wpływał na wiązanie warfaryny, fenytoiny i tamoksyfenu.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Nie należy stosować raloksyfenu jednocześnie z cholestyraminą oraz innymi żywicami anionowymiennymi, które w znacznym stopniu hamują wchłanianie i krążenie wątrobowo-jelitowe raloksyfenu. Jednoczesne stosowanie ampicyliny prowadzi do zmniejszenia maksymalnych stężeń raloksyfenu. Ponieważ jednak, całkowita ilość wchłoniętego raloksyfenu, ani szybkość jego eliminacji nie ulegają zmianie, raloksyfen i ampicylina mogą być stosowane jednocześnie. Raloksyfen w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenia globulin wiążących hormony, w tym globulin wiążących hormony płciowe (SHBG), tyroksynę (TBG) i kortykosteroidy (CBG) prowadząc do zwiększenia całkowitych stężeń tych hormonów. Zmiany te nie wpływają na stężenie frakcji wolnej hormonów.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Evista jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. Nie wolno stosować produktu Evista u kobiet w wieku rozrodczym. Stosowanie raloksyfenu u kobiety w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. W przypadku omyłkowego zażycia raloksyfenu przez kobietę w ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia raloksyfenem, należy pacjentkę poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo czy raloksyfen/metabolity raloksyfenu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego też nie może być zalecane stosowanie raloksyfenu u kobiet karmiących piersią. Evista może wpływać na rozwój dziecka.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Raloksyfen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najistotniejszych klinicznie działań niepożądanych zgłaszanych u kobiet po menopauzie przyjmujących produkt Evista należały incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym (patrz punkt 4.4), które wystąpiły u mniej niż 1% leczonych pacjentek. b. Podsumowanie występowania działań niepożądanych w formie tabelarycznej W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane i częstości ich występowania zaobserwowane w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie przeprowadzonych z udziałem ponad 13 000 kobiet po menopauzie oraz działania niepożądane zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 6 do 60 miesięcy. Większość działań niepożądanych zazwyczaj nie wymagała przerwania leczenia.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu obliczono na podstawie danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo (z łączną liczbą 15 234 pacjentek, 7601 przyjmowały raloksyfen w dawce 60 mg, natomiast 7633 otrzymywały placebo) z udziałem kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę lub rozpoznaną chorobę wieńcową, albo ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej, bez porównania z częstościami występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. W badaniach, w których stosowano produkt Evista w celu zapobiegania osteoporozie, konieczność przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 10,7% pacjentek z grupy 581 kobiet przyjmujących produkt Evista oraz u 11,1% z 584 kobiet przyjmujących placebo.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W grupie stosującej produkt Evista w celu leczenia osteoporozy konieczność przerwania terapii z powodu wystąpienia objawów niepożądanych wystąpiła u 12,8% z 2557 pacjentek stosujących produkt Evista i u 11,1% z 2576 pacjentek przyjmujących placebo. W tabeli poniżej zostały podane działania niepożądane związane ze stosowaniem raloksyfenu, które wystąpiły podczas badań klinicznych dotyczących osteoporozy. Zastosowano następującą klasyfikację działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiezbyt często: trombocytopeniaa
Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: bóle głowy, w tym migrenowe bóle głowyaNiezbyt często: udar mózgu zakończony zgonem
Zaburzenia naczynioweBardzo często: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca)Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe w obrębie układu żylnego, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownychreakcje zakrzepowo-zatorowe w układzie tętniczyma
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: objawy żołądkowo-jelitowea, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: wysypkaa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: kurcze mięśni kończyn dolnych
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiCzęsto: łagodne dolegliwości w obrębie piersia, takie jak ból, powiększenie i tkliwość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: objawy grypopodobneCzęsto: obrzęki obwodowe
Badania diagnostyczneBardzo często: zwiększone ciśnienie tętnicze krwia

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
a Określenie(a) uwzględnione na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. c. Opis wybranych działań niepożądanych W porównaniu z grupą placebo częstość występowania epizodów rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) była umiarkowanie większa w grupie pacjentek przyjmujących produkt Evista (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, od 2 do 8 lat po menopauzie: odpowiednio u 24,3% kobiet leczonych raloksyfenem i u 18,2% przyjmujących placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, średnia wieku 66 lat, odpowiednio u 10,6% kobiet przyjmujących produkt Evista i u 7,1% po zastosowaniu placebo). Te działania niepożądane występowały najczęściej podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia i rzadko pojawiały się po raz pierwszy po tym czasie. W badaniu, w którym wzięło udział 10 101 kobiet po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych (RUTH), częstość występowania rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) wynosiła 7,8% w grupie otrzymującej raloksyfen i 4,7% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki, występowały z częstością około 0,8% (3,22 przypadki na 1000 pacjento-lat). Względne ryzyko u pacjentek stosujących produkt Evista w porównaniu z grupą placebo wynosiło 1,60 (przedział ufności 0,95; 2,71). Ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo- zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych występowało z częstością mniejszą niż 1%. W badaniu RUTH, incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym występowały z częstością około 2,0% lub 3,88 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie stosującej raloksyfen i 1,4% lub 2,70 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W badaniu RUTH, wskaźnik ryzyka (HR) dla wszystkich incydentów zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym wynosił 1,44 (1,06-1,95). Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych występowało z częstością 1% w grupie otrzymującej raloksyfen i 0,6% w grupie placebo. W badaniu RUTH raloksyfen nie wpływał na częstość występowania udaru mózgu w porównaniu z placebo. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Podczas okresu obserwacji trwającego średnio 5,6 roku 59 (1,2%) kobiet przyjmujących raloksyfen zmarło wskutek udaru w porównaniu z 39 (0,8%) kobietami otrzymującymi placebo.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Innymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były kurcze mięśni kończyn dolnych (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie – u 5,5% kobiet w grupie otrzymującej produkt Evista, i u 1,9% kobiet w grupie otrzymującej placebo; w badaniu obejmującym leczenie osteoporozy u 9,2% w grupie otrzymującej produkt Evista i 6,0% w grupie otrzymującej placebo). W badaniu RUTH kurcze mięśni kończyn dolnych obserwowano u 12,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen i u 8,3% pacjentek w grupie otrzymującej placebo. Objawy grypopodobne obserwowano u 16,2% pacjentek przyjmujących produkt Evista i 14,0% kobiet stosujących placebo. Kolejną różnicą, choć nieznamienną statystycznie (p>0,05), jednak wykazującą wyraźną zależność od dawki, było występowanie obrzęków obwodowych. W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie obrzęki obwodowe wystąpiły u 3,1% kobiet przyjmujących produkt Evista i u 1,9% w grupie placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy u 7,1% kobiet w grupie otrzymującej produkt Evista i 6,1% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W badaniu RUTH, obrzęki obwodowe wystąpiły u 14,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen oraz u 11,7% pacjentek otrzymujących placebo, i były istotne statystycznie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie, zgłaszano nieznaczne zmniejszenie (6-10%) liczby płytek krwi w czasie leczenia raloksyfenem. Zgłaszano rzadkie przypadki umiarkowanego zwiększenia aktywności enzymów AspAT i (lub) AlAT, gdzie związek przyczynowy ze stosowaniem raloksyfenu nie może być wykluczony. Z podobną częstością występowało zwiększenie aktywności tych enzymów wśród pacjentek przyjmujących placebo. W badaniu (RUTH), w którym brały udział kobiety po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, kamica żółciowa była dodatkowym objawem niepożądanym występującym u 3,3% pacjentek leczonych raloksyfenem i u 2,6% pacjentek otrzymujących placebo.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstość wykonywania zabiegów usunięcia pęcherzyka żółciowego w grupie otrzymującej raloksyfen (2,3%) nie różniła się znacząco w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (2,0%). W niektórych badaniach klinicznych porównywano reakcje w grupie otrzymującej produkt Evista (n = 317) i w grupach otrzymujących złożoną hormonalną terapię zastępczą ciągłą (n = 110) lub cykliczną (n = 205). Częstość dolegliwości ze strony piersi oraz krwawień z dróg rodnych w grupie otrzymującej raloksyfen była znamiennie mniejsza niż u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W niektórych badaniach klinicznych dawki dobowe wynosiły do 600 mg przyjmowane przez 8 tygodni oraz 120 mg przez 3 lata. Podczas badań klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania raloksyfenu. U dorosłych pacjentów, którzy jednorazowo przyjęli dawkę większą niż 120 mg zgłaszano kurcze nóg i zawroty głowy. Maksymalna dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat wynosiła 180 mg. Objawami przypadkowego przedawkowania u dzieci są: ataksja, zawroty głowy, wymioty, wysypka, biegunka, drżenie, zaczerwienienie, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej. Największa dawka przyjęta na skutek przedawkowania wynosiła 1,5 g. Nie zgłoszono zgonów z powodu przedawkowania. Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku zatrucia chlorowodorkiem raloksyfenu.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywny modulator receptora estrogenowego, kod ATC: G03XC01. Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego Jako selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM), raloksyfen wykazuje selektywne działanie agonistyczne lub antagonistyczne w stosunku do tkanek wrażliwych na estrogeny. Jako agonista działa na kości i częściowo na metabolizm cholesterolu (zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL cholesterolu). Natomiast nie wykazuje działania agonistycznego na podwzgórze, macicę ani tkanki sutka. Biologiczna aktywność raloksyfenu, podobnie jak estrogenów, jest zależna od wiązania, z dużym powinowactwem, z receptorami estrogenowymi i regulacji ekspresji genu. Wiązanie to wywołuje zróżnicowaną ekspresję regulowanych wielorako przez estrogeny genów w różnych tkankach.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania wykazują, że receptor estrogenowy może regulować ekspresję genu na co najmniej 2 z następujących sposobów: ligandowo-, tkankowo- oraz (lub) genowo-specyficzne. a) Wpływ na tkankę kostną Zmniejszenie wydzielania estrogenów występujące po menopauzie prowadzi do znacznego nasilenia resorpcji kości, utraty masy kostnej i ryzyka wystąpienia złamań. Utrata tkanki kostnej jest szczególnie szybka w ciągu pierwszych 10 lat po menopauzie, gdy kompensacyjne nasilenie tworzenia kości nie wystarcza dla uzupełnienia strat będących skutkiem resorpcji. Innymi czynnikami ryzyka, mogącymi prowadzić do rozwoju osteoporozy są: wczesna menopauza, osteopenia (zmniejszenie masy kostnej o co najmniej 1 odchylenie standardowe poniżej szczytowej masy kostnej), drobna budowa ciała, przynależność do rasy kaukaskieji lub azjatyckiej, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym. Terapia zastępcza zazwyczaj hamuje nadmierną resorpcję tkanki kostnej.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U kobiet po menopauzie, z osteoporozą, Evista redukuje ilość złamań kręgów, pomaga zachować masę kostną i zwiększa mineralną gęstość kości (BMD). Biorąc pod uwagę duże ryzyko wystąpienia złamań kości w przebiegu osteoporozy u kobiet po menopauzie, profilaktyczne stosowanie produktu Evista jest wskazane u kobiet, u których w ciągu dziesięciu lat od menopauzy, gęstość mineralna kości (BMD) kręgosłupa zmniejszyła się o 1,0 do 2,5 odchylenia standardowe (SD) w stosunku do średnich wartości w populacji kobiet młodych. Ponadto, produkt Evista jest wskazany w leczeniu osteoporozy lub w potwierdzonej osteoporozie u kobiet, u których gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa jest o 2,5 SD mniejsza od średnich wartości w populacji kobiet młodych i (lub) ze złamaniami kręgów, niezależnie od gęstości mineralnej tkanki kostnej. i) Złamania.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 7705 kobiet w okresie po menopauzie, o średniej wieku 66 lat, u których stwierdzono osteoporozę lub osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami, stosowanie produktu Evista przez 3 lata zmniejszyło częstość złamań kręgów odpowiednio o 47% w grupie z osteoporozą (RR 0,53; CI 0,35; 0,79; p<0,001) i o 31% w grupie z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami (RR 0,69; CI 0,56; 0,86; p<0,001). Czterdzieści pięć kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i piętnaście, u których stwierdzono osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami wymagało stosowania produktu Evista przez 3 lata, aby zapobiec jednemu lub więcej złamaniom kręgów. Stosowanie produktu Evista przez 4 lata zmniejszało częstość występowania złamań kręgów odpowiednio o 46% (RR 0,54; CI 0,38; 0,75) u kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i o 32% (RR 0,68; CI 0,56; 0,83) u kobiet z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami. W 4.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
roku leczenia, stosowanie produktu Evista zmniejszyło ryzyko nowych złamań kręgów o 39% (RR 0,61; CI 0,43; 0,88). Nie zaobserwowano wpływu na złamania pozakręgowe. Od 4. do 8. roku zezwolono pacjentkom na jednoczesne stosowanie bisfosfonianów, kalcytoniny i flourków, a wszystkie pacjentki w tym badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń i witaminę D. W badaniu RUTH całkowita liczba złamań była oceniana jako drugorzędowy punkt krańcowy. Produkt Evista w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie częstości złamań kręgów o 35% (wskaźnik ryzyka HR 0,65; CI 0,47; 0,89). Różnice w początkowych wartościach mineralnej gęstości kości (BMD) oraz złamaniach kręgów mogły mieć wpływ na te wyniki. W grupach leczonych kobiet nie stwierdzono różnicy w częstości występowania nowych złamań pozakręgowych. W czasie trwania badania zezwolono na jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kości. ii) Gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD).
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność produktu Evista stosowanego raz na dobę u kobiet w okresie pomenopauzalnym, poniżej 60 lat, po histerektomii lub niepoddanych temu zabiegowi, określano po dwuletnim leczeniu. Kobiety były od 2 do 8 lat po menopauzie. W trzech badaniach brało udział 1764 kobiet po menopauzie, którym podawano produkt Evista i wapń, lub placebo i wapń. W jednym badaniu brały udział kobiety po histerektomii. Produkt Evista, w porównaniu z placebo, powodował istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej szyjki kości udowej i kręgosłupa oraz zwiększenie całkowitej masy mineralnej organizmu. Gęstość mineralna tkanki kostnej zwiększyła się o 2% w porównaniu z placebo. Podobne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej było widoczne w pozostałych grupach leczonych kobiet, które otrzymywały produktu Evista w okresie do 7 lat.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu oceniającym wpływ produktu na zapobieganie osteoporozie, odsetek kobiet, u których w czasie leczenia raloksyfenem wystąpiło zmniejszenie lub zwiększenie gęstości mineralnej kości, był następujący: dla kręgosłupa – 37% zmniejszenie i 63% zwiększenie; dla szyjki kości udowej – 29% zmniejszenie i 71% zwiększenie. iii) Kinetyka wapnia. Produkt Evista i estrogeny wpływają podobnie na przebudowę tkanki kostnej i metabolizm wapnia. Produkt Evista hamował resorpcję kości i prowadził do dodatniego bilansu wapnia (przewaga przyswajania wapnia nad wydalaniem o około 60 mg na dobę), głównie na drodze zmniejszenia wydalania wapnia z moczem. iv) Badanie histologiczne (jakość tkanki kostnej). W badaniu porównawczym tkanka kostna, pobrana zarówno od pacjentek przyjmujących produkt Evista jak i otrzymujących zastępczą terapię hormonalną była histologicznie prawidłowa, bez zaburzeń mineralizacji, zaburzeń struktury tkanki kostnej i zwłóknienia szpiku.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Raloksyfen hamuje resorpcję tkanki kostnej; ten wpływ na tkankę kostną wyraża się głównie zmniejszeniem stężenia markerów obrotu kostnego w surowicy i w moczu, zmniejszeniem resorpcji tkanki kostnej stwierdzonym w oparciu o badania kinetyczne z użyciem radioaktywnego wapnia, zwiększeniem gęstości mineralnej kości i zmniejszeniem częstości złamań. b) Wpływ na metabolizm lipidów i układ sercowo-naczyniowy W badaniach klinicznych wykazano, że produkt Evista w dawce 60 mg na dobę istotnie zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (od 3 do 6%) oraz frakcji LDL cholesterolu (od 4 do 10%). Zmniejszenie stężenia cholesterolu było największe u kobiet, u których początkowe stężenie cholesterolu było największe. Stężenia frakcji HDL cholesterolu i trójglicerydów nie zmieniły się istotnie. Po trzech latach stosowania produktu Evista stężenie fibrynogenu zmniejszyło się o 6,71%.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu mającym na celu ocenę leczenia osteoporozy, znacząco mniej kobiet stosujących produkt Evista wymagało zastosowania preparatów zmniejszających stężenie lipidów, w porównaniu z placebo. W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, stosowanie produktu Evista przez 8 lat nie wpływało w znaczący sposób na ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego. Podobnie, w badaniu RUTH stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, częstość występowania udaru, śmiertelność ogólną, w tym śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (zwiększenie ryzyka zgonu wskutek udaru, patrz punkt 4.4). Potencjalne ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych w czasie leczenia raloksyfenem wynosiło 1,60 (CI 0,95; 2,71) w porównaniu z placebo i 1,0 (CI 0,3; 6,2) w porównaniu z estrogenami lub hormonalną terapią zastępczą.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. c) Wpływ na endometrium i dno miednicy W badaniach klinicznych u kobiet w okresie pomenopauzalnym produkt Evista nie stymulował wzrostu endometrium. W porównaniu z placebo, raloksyfen nie powodował plamień, krwawień i przerostu endometrium. We wszystkich grupach, stosujących różne dawki raloksyfenu, wykonano około 3000 przezpochwowych badań USG u 831 kobiet. U pacjentek otrzymujących raloksyfen grubość endometrium była identyczna jak u kobiet w grupie placebo. Po trzech latach leczenia u 1,9% z 211 kobiet leczonych raloksyfenem w dawce 60 mg/dobę, w porównaniu z 1,8% z 219 kobiet otrzymujących placebo, zaobserwowano zwiększenie grubości endometrium o co najmniej 5 mm, co zostało potwierdzone w przezpochwowym badaniu USG. Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania krwawień z dróg rodnych w obu grupach pacjentek.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biopsje endometrium wykonane po sześciu miesiącach stosowania produktu Evista w dawce 60 mg na dobę, wykazały nie proliferujące endometrium u wszystkich pacjentek. Ponadto, u kobiet, którym podawano produkt Evista w dawce 2,5-krotnie większej niż zalecana dawka dobowa nie stwierdzono przerostu endometrium ani zwiększenia objętości macicy. W czteroletnim badaniu, dotyczącym leczenia osteoporozy w podgrupie 1 644 pacjentek, grubość endometrium była badana raz w roku. Po czterech latach leczenia pomiary grubości endometrium u kobiet przyjmujących produkt Evista nie różniły się od wartości początkowych. Nie odnotowano różnic w częstości występowania krwawień (plamień) lub wydzieliny z dróg rodnych w grupie kobiet stosujących produkt Evista i w grupie kobiet przyjmujących placebo. Mniej kobiet stosujących produkt Evista w porównaniu z grupą, u której stosowano placebo, wymagało interwencji chirurgicznej związanej z wypadaniem macicy.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu po trzyletnim okresie leczenia wskazują, że stosowanie raloksyfenu nie powoduje zwiotczenia mięśni dna miednicy i zwiększenia częstości operacji chirurgicznych dna miednicy. Raloksyfen nie zwiększał ryzyka występowania raka jajnika ani endometrium po czteroletnim okresie stosowania. Odnotowano występowanie łagodnych polipów endometrium u 0,9% kobiet w okresie po menopauzie, leczonych przez 4 lata raloksyfenem, w porównaniu z 0,3% kobiet otrzymujących placebo. d) Wpływ na sutek Evista nie pobudza tkanki sutka. We wszystkich kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo, częstość i nasilenie objawów ze strony sutka (obrzmienie, tkliwość, ból) w grupie otrzymującej produkt Evista i w grupie placebo była identyczna. Podczas czteroletniego badania, dotyczącego leczenia osteoporozy (7705 pacjentek), stosowanie produktu Evista w porównaniu z placebo zmniejszało ryzyko wystąpienia raka sutka o 62% (RR 0,38; Cl 0,21; 0,69), ryzyko wystąpienia inwazyjnego raka sutka o 71% (RR 0,29; Cl 0,13; 0,58) i ryzyko inwazyjnego raka sutka estrogenozależnego (ER+) o 79% (RR 0,21; Cl 0,07; 0,50).
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Evista nie wywiera wpływu na ryzyko wystąpienia raka sutka estrogenoniezależnego. Obserwacje te potwierdzają, że raloksyfen nie wykazuje wewnętrznej agonistycznej aktywności estrogenowej wobec tkanki sutka. e) Wpływ na funkcje poznawcze Nie odnotowano działań niepożądanych mających wpływ na funkcje poznawcze.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Raloksyfen jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Wchłonięciu ulega około 60% podanej doustnie dawki. Raloksyfen w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia na skutek nasilonego sprzęgania z kwasem glukuronowym. Bezwzględna dostępność biologiczna raloksyfenu wynosi 2%. Czas wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy oraz dostępność biologiczna są zależne od przemian oraz krążenia wątrobowo-jelitowego raloksyfenu i jego glukuronianów. Dystrybucja Raloksyfen ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji nie zależy od dawki. Raloksyfen jest w dużym stopniu wiązany z białkami osocza (98-99%). Metabolizm Raloksyfen w znacznym stopniu ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym w procesie pierwszego przejścia, tworząc 4′-glukuronian, 6-glukuronian, i 6,4′-dwuglukuronian raloksyfenu. Żadne inne metabolity nie zostały wykryte.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W łącznym stężeniu raloksyfenu i jego glukuronianów we krwi, związek macierzysty stanowi zaledwie 1%. Stężenie raloksyfenu utrzymuje się dzięki krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Okres półtrwania raloksyfenu w osoczu wynosi 27,7 h. Farmakokinetykę raloksyfenu po wielokrotnym podaniu można przewidzieć na podstawie wyników uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki. Zwiększenie dawek raloksyfenu prowadzi do nieco mniejszego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Eliminacja Większość podanej dawki raloksyfenu i jego glukuronidowe metabolity zostają wydalone w ciągu 5 dni, głównie z kałem. Mniej niż 6% zostaje wydalone z moczem. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek – Mniej niż 6% całkowitej dawki raloksyfenu jest wydalane z moczem. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, iż zmniejszenie klirensu kreatyniny o 47% w stosunku do beztłuszczowej masy ciała, wiązało się ze zmniejszeniem klirensu raloksyfenu o 17% i zmniejszeniem klirensu sprzężonego raloksyfenu (metabolitów) o 15%.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby – Porównywano farmakokinetykę po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu u pacjentów z marskością wątroby oraz z łagodną niewydolnością wątroby (w klasyfikacji Child-Pugh stopień A) z farmakokinetyką raloksyfenu u osób zdrowych. Stężenia raloksyfenu w osoczu były około 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i wykazywały korelację ze stężeniem bilirubiny.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W dwuletnim badaniu karcynogenności raloksyfenu u szczurów, duże dawki raloksyfenu (279 mg/kg/dobę) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki wewnętrznej. Wartość pola pod krzywą AUC w tej grupie szczurów była około 400-krotnie większa niż u kobiet po menopauzie, leczonych dawką 60 mg/dobę. W badaniu karcynogenności na myszach, trwającym 21 miesięcy, stwierdzano zwiększenie częstości występowania nowotworów wywodzących się z tkanki śródmiąższowej jąder oraz gruczolaków i gruczolakoraków gruczołu krokowego u samców otrzymujących raloksyfen w dawce 41 lub 210 mg/kg, jak również mięśniaków gładkokomórkowych zarodkowych gruczołu krokowego u samców otrzymujących dawkę 210 mg/kg.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic dawki od 9 do 242 mg/kg (po których wartość AUC była od 0,3 do 32 razy większa niż u ludzi) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika, łącznie z łagodnymi i złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki zewnętrznej oraz łagodnych nowotworów pochodzenia nabłonkowego. W tych badaniach samicom gryzoni podawano raloksyfen w okresie rozrodczym, gdy jajniki były w pełni funkcjonalne i bardzo wrażliwe na stymulację hormonalną. W przeciwieństwie do tego modelu zwierzęcego, ludzki jajnik po menopauzie jest względnie niewrażliwy na stymulację przez hormony płciowe. W szerokim zestawie testów genetycznych raloksyfen nie wykazywał genotoksyczności. Wpływ raloksyfenu na reprodukcję i rozwój zwierząt jest zgodny z jego znanym profilem farmakologicznym.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W dawkach 0,1 do 10 mg/kg/dobę, raloksyfen przerywał cykl płciowy u samic szczurów podczas stosowania, jednak nie opóźniał zapłodnienia po odstawieniu produktu, zaś liczebność miotów była śladowo mniejsza. Raloksyfen przedłużał czas trwania ciąży oraz zmieniał w czasie rozwój noworodka szczura. Raloksyfen podany przed implantacją opóźniał lub uniemożliwiał zagnieżdżenie jaja płodowego, co prowadziło do przedłużenia czasu trwania ciąży lub zmniejszenia liczebności miotów, ale rozwój potomstwa do czasu zaprzestania karmienia nie był zaburzony. Badania teratogenności były prowadzone na królikach i szczurach. U królików obserwowano poronienie i rzadkie występowanie wad przegrody komorowej (≥0,1 mg/kg) oraz wodogłowie (≥10 mg/kg). U szczurów występowały opóźnienie w rozwoju zarodka, faliste żebra i torbielowatość nerek (≥1 mg/kg). Raloksyfen jest u szczura silnym antagonistą estrogenów w tkance macicy i hamuje u szczurów i myszy wzrost nowotworów sutka zależnych od estrogenów.
CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Powidon Polisorbat 80 Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Krospowidon Stearynian magnezu Otoczka tabletki: Dwutlenek tytanu (E171) Polisorbat 80 Hydroksypropylometyloceluloza Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Evista pakowany jest w blistry PCW/PE/PVCD lub butelki HDPE. Pudełko z blistrami zawiera 14, 28 lub 84 tabletki. Butelka zawiera 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Optruma 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg chlorowodorku raloksyfenu, co odpowiada 56 mg wolnej zasady raloksyfenu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera laktozę (149,40 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki o eliptycznym kształcie i białej barwie, z nadrukowanym kodem „4165”.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Optruma jest wskazany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie u kobiet w okresie po menopauzie. Wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów, nie wykazano natomiast zmniejszenia częstości występowania złamań szyjki kości udowej. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu u kobiet w okresie po menopauzie produktu Optruma, jak również innych rodzajów terapii, włącznie z podawaniem estrogenów, należy wziąć pod uwagę objawy pomenopauzalne, wpływ produktu na macicę i sutek oraz rozważyć ryzyko i korzyści związane z oddziaływaniem produktu na układ sercowo-naczyniowy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę, przyjmowana doustnie o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Ze względu na charakter procesu chorobowego, produkt Optruma jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Małą zawartość wapnia i witaminy D w diecie należy uzupełniać, podając preparaty zawierające wapń i witaminę D. Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek: Nie należy stosować produktu Optruma u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt Optruma u pacjentek z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: Nie należy stosować produktu Optruma u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież: Produktu Optruma nie należy stosować u dzieci bez względu na wiek. Optruma nie ma zastosowania terapeutycznego u dzieci.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Występująca obecnie lub w przeszłości choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki. Zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestaza. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie. Produktu Optruma nie należy stosować u pacjentek z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi raka endometrium, ponieważ bezpieczeństwo stosowania w tej grupie pacjentek nie zostało odpowiednio przebadane.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie raloksyfenu zwiększa ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, w podobnym stopniu do zgłaszanego ryzyka, związanego ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej. U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, niezależnie od etiologii, należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. W każdym przypadku wystąpienia choroby lub stanu wymagającego długotrwałego unieruchomienia należy przerwać stosowanie produktu Optruma. Przerwanie stosowania produktu Optruma powinno nastąpić najszybciej jak jest to możliwe w przypadku choroby powodującej unieruchomienie lub na 3 dni przed planowanym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać podawania produktu, dopóki przyczyna unieruchomienia nie ustąpi, a pacjentka nie będzie w pełni sprawna.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu przeprowadzonym z udziałem kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą wieńcową lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, umieralność ogólną, w tym umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, lub częstość występowania udaru. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć to, zalecając przyjmowanie raloksyfenu u kobiet po menopauzie z udarem w wywiadzie lub innymi istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia udaru, takimi jak przemijające ataki niedokrwienne lub migotanie przedsionków.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano rozrostu błony śluzowej macicy. Podczas stosowania produktu Optruma każde krwawienie z dróg rodnych jest nieoczekiwane i wymaga dokładnego zbadania przez specjalistę. Dwie najczęściej rozpoznawane przyczyny krwawień z dróg rodnych podczas stosowania raloksyfenu, to zanik endometrium oraz łagodne polipy endometrium. Łagodne polipy endometrium stwierdzono u 0,9% kobiet po menopauzie, które przez 4 lata otrzymywały raloksyfen w porównaniu z 0,3% – kobiet otrzymujących placebo. Raloksyfen jest metabolizowany głównie w wątrobie. Po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu pacjentkom z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (stopień A w klasyfikacji Child- Pugh), stężenie raloksyfenu w osoczu było 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i było skorelowane z całkowitym stężeniem bilirubiny. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu Optruma u pacjentek z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować stężenia w surowicy bilirubiny, gammaglutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej, AlAT i AspAT, jeżeli zaobserwowano zwiększenie ich stężenia podczas stosowania raloksyfenu. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentek, u których wstąpiła hipertrójglicerydemia (>5,6 mmol/l) po doustnym leczeniu estrogenami, stosowanie raloksyfenu może spowodować znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy krwi. Podczas stosowania raloksyfenu u tych pacjentek należy kontrolować stężenie trójglicerydów w surowicy krwi. Nie przebadano dokładnie bezpieczeństwa stosowania produktu Optruma u pacjentek z rakiem sutka. Brak jest danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu Optruma i preparatów stosowanych w leczeniu wczesnych i zaawansowanych postaci raka sutka. Dlatego produkt Optruma powinien być stosowany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, dopiero po zakończeniu leczenia raka sutka, w tym po zakończeniu terapii wspomagającej.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania raloksyfenu i estrogenów podawanych ogólnie ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania takiego połączenia. Optruma nie zmniejsza objawów naczynioruchowych (uderzeń gorąca) ani innych objawów klimakterium związanych z niedoborem estrogenów. Optruma zawiera laktozę. Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy, nie powinny zażywać tego leku.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie leków zobojętniających, zawierających węglan wapnia, wodorotlenek glinu lub wodorotlenek magnezu nie wpływa na działanie raloksyfenu na organizm. Jednoczesne stosowanie raloksyfenu i warfaryny nie zmienia farmakokinetyki tych związków, obserwowano jednak umiarkowane skrócenie czasu protrombinowego. W przypadku jednoczesnego stosowania raloksyfenu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny należy kontrolować czas protrombinowy. Jeżeli produkt Optruma został podany pacjentkom przyjmującym uprzednio leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) wydłużenie czasu protrombinowego może wystąpić dopiero po kilku tygodniach. Raloksyfen nie wpływa na farmakokinetykę metyloprednizolonu podanego w pojedynczej dawce. Raloksyfen nie wpływa na wartość pola pod krzywą (AUC) digoksyny w stanie równowagi. Stężenie maksymalne C max digoksyny zwiększyło się o mniej niż 5%.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
W badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie, określano wpływ jednocześnie stosowanych leków na stężenie raloksyfenu w surowicy krwi. Wśród stosowanych jednocześnie z raloksyfenem leków były: paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (tj. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen), doustne antybiotyki, antagoniści receptora H1 lub H2 i benzodiazepiny. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu tych leków na stężenie raloksyfenu w osoczu. W badaniu klinicznym zezwolono na jednoczesne stosowanie dopochwowych preparatów estrogenowych, jeżeli zachodziła konieczność leczenia zmian atroficznych błony śluzowej pochwy. W porównaniu z placebo, nie odnotowano zwiększenia potrzeby stosowania tych preparatów u pacjentek przyjmujących produkt Optruma. W badaniu in vitro raloksyfen nie wpływał na wiązanie warfaryny, fenytoiny i tamoksyfenu.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Nie należy stosować raloksyfenu jednocześnie z cholestyraminą oraz innymi żywicami anionowymiennymi, które w znacznym stopniu hamują wchłanianie i krążenie wątrobowo-jelitowe raloksyfenu. Jednoczesne stosowanie ampicyliny prowadzi do zmniejszenia maksymalnych stężeń raloksyfenu. Ponieważ jednak, całkowita ilość wchłoniętego raloksyfenu, ani szybkość jego eliminacji nie ulegają zmianie, raloksyfen i ampicylina mogą być stosowane jednocześnie. Raloksyfen w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenia globulin wiążących hormony, w tym globulin wiążących hormony płciowe (SHBG), tyroksynę (TBG) i kortykosteroidy (CBG) prowadząc do zwiększenia całkowitych stężeń tych hormonów. Zmiany te nie wpływają na stężenie frakcji wolnej hormonów.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Optruma jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. Nie wolno stosować produktu Optruma u kobiet w wieku rozrodczym. Stosowanie raloksyfenu u kobiety w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. W przypadku omyłkowego zażycia raloksyfenu przez kobietę w ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia raloksyfenem, należy pacjentkę poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo czy raloksyfen/metabolity raloksyfenu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego też nie może być zalecane stosowanie raloksyfenu u kobiet karmiących piersią. Optruma może wpływać na rozwój dziecka.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Raloksyfen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najistotniejszych klinicznie działań niepożądanych zgłaszanych u kobiet po menopauzie przyjmujących produkt Optruma należały incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym (patrz punkt 4.4), które wystąpiły u mniej niż 1% leczonych pacjentek. b. Podsumowanie występowania działań niepożądanych w formie tabelarycznej W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane i częstości ich występowania zaobserwowane w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie przeprowadzonych z udziałem ponad 13 000 kobiet po menopauzie oraz działania niepożądane zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 6 do 60 miesięcy. Większość działań niepożądanych zazwyczaj nie wymagała przerwania leczenia.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu obliczono na podstawie danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo (z łączną liczbą 15 234 pacjentek, 7601 przyjmowały raloksyfen w dawce 60 mg, natomiast 7633 otrzymywały placebo) z udziałem kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę lub rozpoznaną chorobę wieńcową, albo ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej, bez porównania z częstościami występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. W badaniach, w których stosowano produkt Optruma w celu zapobiegania osteoporozie, konieczność przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 10,7% pacjentek z grupy 581 kobiet przyjmujących produkt Optruma oraz u 11,1% z 584 kobiet przyjmujących placebo.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W grupie stosującej produkt Optruma w celu leczenia osteoporozy konieczność przerwania terapii z powodu wystąpienia objawów niepożądanych wystąpiła u 12,8% z 2557 pacjentek stosujących produkt Optruma i u 11,1% z 2576 pacjentek przyjmujących placebo. W tabeli poniżej zostały podane działania niepożądane związane ze stosowaniem raloksyfenu, które wystąpiły podczas badań klinicznych dotyczących osteoporozy. Zastosowano następującą klasyfikację działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiezbyt często: trombocytopeniaa
Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: bóle głowy, w tym migrenowe bóle głowyaNiezbyt często: udar mózgu zakończony zgonem
Zaburzenia naczynioweBardzo często: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca)Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe w obrębie układu żylnego, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żyłpowierzchownych reakcje zakrzepowo-zatorowe w układzie tętniczyma
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: objawy żołądkowo-jelitowea, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: wysypkaa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: kurcze mięśni kończyn dolnych
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiCzęsto: łagodne dolegliwości w obrębie piersia, takie jak ból, powiększenie i tkliwość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: objawy grypopodobneCzęsto: obrzęki obwodowe
Badania diagnostyczneBardzo często: zwiększone ciśnienie tętnicze krwia

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
a Określenie(a) uwzględnione na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. c. Opis wybranych działań niepożądanych W porównaniu z grupą placebo częstość występowania epizodów rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) była umiarkowanie większa w grupie pacjentek przyjmujących produkt Optruma (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, od 2 do 8 lat po menopauzie: odpowiednio u 24,3% kobiet leczonych raloksyfenem i u 18,2% przyjmujących placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, średnia wieku 66 lat, odpowiednio u 10,6% kobiet przyjmujących produkt Optruma i u 7,1% po zastosowaniu placebo). Te działania niepożądane występowały najczęściej podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia i rzadko pojawiały się po raz pierwszy po tym czasie. W badaniu, w którym wzięło udział 10 101 kobiet po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych (RUTH), częstość występowania rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) wynosiła 7,8% w grupie otrzymującej raloksyfen i 4,7% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
We wszystkich badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki, występowały z częstością około 0,8% (3,22 przypadki na 1000 pacjento-lat). Względne ryzyko u pacjentek stosujących produkt Optruma w porównaniu z grupą placebo wynosiło 1,60 (przedział ufności 0,95; 2,71). Ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych występowało z częstością mniejszą niż 1%. W badaniu RUTH, incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym występowały z częstością około 2,0% lub 3,88 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie stosującej raloksyfen i 1,4% lub 2,70 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W badaniu RUTH, wskaźnik ryzyka (HR) dla wszystkich incydentów zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym wynosił 1,44 (1,06-1,95). Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych występowało z częstością 1% w grupie otrzymującej raloksyfen i 0,6% w grupie placebo. W badaniu RUTH raloksyfen nie wpływał na częstość występowania udaru mózgu w porównaniu z placebo. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Podczas okresu obserwacji trwającego średnio 5,6 roku 59 (1,2%) kobiet przyjmujących raloksyfen zmarło wskutek udaru w porównaniu z 39 (0,8%) kobietami otrzymującymi placebo.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Innymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były kurcze mięśni kończyn dolnych (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie – u 5,5% kobiet w grupie otrzymującej produkt Optruma, i u 1,9% kobiet w grupie otrzymującej placebo; w badaniu obejmującym leczenie osteoporozy u 9,2% w grupie otrzymującej produkt Optruma i 6,0% w grupie otrzymującej placebo). W badaniu RUTH kurcze mięśni kończyn dolnych obserwowano u 12,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen i u 8,3% pacjentek w grupie otrzymującej placebo. Objawy grypopodobne obserwowano u 16,2% pacjentek przyjmujących produkt Optruma i 14,0% kobiet stosujących placebo. Kolejną różnicą, choć nieznamienną statystycznie (p>0,05), jednak wykazującą wyraźną zależność od dawki, było występowanie obrzęków obwodowych. W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie obrzęki obwodowe wystąpiły u 3,1% kobiet przyjmujących produkt Optruma i u 1,9% w grupie placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy u 7,1% kobiet w grupie otrzymującej produkt Optruma i 6,1% w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W badaniu RUTH, obrzęki obwodowe wystąpiły u 14,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen oraz u 11,7% pacjentek otrzymujących placebo, i były istotne statystycznie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie, zgłaszano nieznaczne zmniejszenie (6-10%) liczby płytek krwi w czasie leczenia raloksyfenem. Zgłaszano rzadkie przypadki umiarkowanego zwiększenia aktywności enzymów AspAT i (lub) AlAT, gdzie związek przyczynowy ze stosowaniem raloksyfenu nie może być wykluczony. Z podobną częstością występowało zwiększenie aktywności tych enzymów wśród pacjentek przyjmujących placebo. W badaniu (RUTH), w którym brały udział kobiety po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, kamica żółciowa była dodatkowym objawem niepożądanym występującym u 3,3% pacjentek leczonych raloksyfenem i u 2,6% pacjentek otrzymujących placebo.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstość wykonywania zabiegów usunięcia pęcherzyka żółciowego w grupie otrzymującej raloksyfen (2,3%) nie różniła się znacząco w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (2,0%). W niektórych badaniach klinicznych porównywano reakcje w grupie otrzymującej produkt Optruma (n = 317) i w grupach otrzymujących złożoną hormonalną terapię zastępczą ciągłą (n = 110) lub cykliczną (n = 205). Częstość dolegliwości ze strony piersi oraz krwawień z dróg rodnych w grupie otrzymującej raloksyfen była znamiennie mniejsza niż u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W niektórych badaniach klinicznych dawki dobowe wynosiły do 600 mg przyjmowane przez 8 tygodni oraz 120 mg przez 3 lata. Podczas badań klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania raloksyfenu. U dorosłych pacjentów, którzy jednorazowo przyjęli dawkę większą niż 120 mg zgłaszano kurcze nóg i zawroty głowy. Maksymalna dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat wynosiła 180 mg. Objawami przypadkowego przedawkowania u dzieci są: ataksja, zawroty głowy, wymioty, wysypka, biegunka, drżenie, zaczerwienienie, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej. Największa dawka przyjęta na skutek przedawkowania wynosiła 1,5 g. Nie zgłoszono zgonów z powodu przedawkowania. Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku zatrucia chlorowodorkiem raloksyfenu.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywny modulator receptora estrogenowego, kod ATC: G03XC01. Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego Jako selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM), raloksyfen wykazuje selektywne działanie agonistyczne lub antagonistyczne w stosunku do tkanek wrażliwych na estrogeny. Jako agonista działa na kości i częściowo na metabolizm cholesterolu (zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL cholesterolu). Natomiast nie wykazuje działania agonistycznego na podwzgórze, macicę ani tkanki sutka. Biologiczna aktywność raloksyfenu, podobnie jak estrogenów, jest zależna od wiązania, z dużym powinowactwem, z receptorami estrogenowymi i regulacji ekspresji genu. Wiązanie to wywołuje zróżnicowaną ekspresję regulowanych wielorako przez estrogeny genów w różnych tkankach.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania wykazują, że receptor estrogenowy może regulować ekspresję genu na co najmniej 2 z następujących sposobów: ligandowo-, tkankowo- oraz (lub) genowo-specyficzne. a) Wpływ na tkankę kostną Zmniejszenie wydzielania estrogenów występujące po menopauzie prowadzi do znacznego nasilenia resorpcji kości, utraty masy kostnej i ryzyka wystąpienia złamań. Utrata tkanki kostnej jest szczególnie szybka w ciągu pierwszych 10 lat po menopauzie, gdy kompensacyjne nasilenie tworzenia kości nie wystarcza dla uzupełnienia strat będących skutkiem resorpcji. Innymi czynnikami ryzyka, mogącymi prowadzić do rozwoju osteoporozy są: wczesna menopauza, osteopenia (zmniejszenie masy kostnej o co najmniej 1 odchylenie standardowe poniżej szczytowej masy kostnej), drobna budowa ciała, przynależność do rasy kaukaskieji lub azjatyckiej, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym. Terapia zastępcza zazwyczaj hamuje nadmierną resorpcję tkanki kostnej.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U kobiet po menopauzie, z osteoporozą, Optruma redukuje ilość złamań kręgów, pomaga zachować masę kostną i zwiększa mineralną gęstość kości (BMD). Biorąc pod uwagę duże ryzyko wystąpienia złamań kości w przebiegu osteoporozy u kobiet po menopauzie, profilaktyczne stosowanie produktu Optruma jest wskazane u kobiet, u których w ciągu dziesięciu lat od menopauzy, gęstość mineralna kości (BMD) kręgosłupa zmniejszyła się o 1,0 do 2,5 odchylenia standardowe (SD) w stosunku do średnich wartości w populacji kobiet młodych. Ponadto, produkt Optruma jest wskazany w leczeniu osteoporozy lub w potwierdzonej osteoporozie u kobiet, u których gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa jest o 2,5 SD mniejsza od średnich wartości w populacji kobiet młodych i (lub) ze złamaniami kręgów, niezależnie od gęstości mineralnej tkanki kostnej. i) Złamania.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 7705 kobiet w okresie po menopauzie, o średniej wieku 66 lat, u których stwierdzono osteoporozę lub osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami, stosowanie produktu Optruma przez 3 lata zmniejszyło częstość złamań kręgów odpowiednio o 47% w grupie z osteoporozą (RR 0,53; CI 0,35; 0,79; p<0,001) i o 31% w grupie z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami (RR 0,69; CI 0,56; 0,86; p<0,001). Czterdzieści pięć kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i piętnaście, u których stwierdzono osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami wymagało stosowania produktu Optruma przez 3 lata, aby zapobiec jednemu lub więcej złamaniom kręgów. Stosowanie produktu Optruma przez 4 lata zmniejszało częstość występowania złamań kręgów odpowiednio o 46% (RR 0,54; CI 0,38; 0,75) u kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i o 32% (RR 0,68; CI 0,56; 0,83) u kobiet z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami. W 4.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
roku leczenia, stosowanie produktu Optruma zmniejszyło ryzyko nowych złamań kręgów o 39% (RR 0,61; CI 0,43; 0,88). Nie zaobserwowano wpływu na złamania pozakręgowe. Od 4. do 8. roku zezwolono pacjentkom na jednoczesne stosowanie bisfosfonianów, kalcytoniny i flourków, a wszystkie pacjentki w tym badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń i witaminę D. W badaniu RUTH całkowita liczba złamań była oceniana jako drugorzędowy punkt krańcowy. Produkt Optruma w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie częstości złamań kręgów o 35% ( wskaźnik ryzyka HR 0,65; CI 0,47; 0,89). Różnice w początkowych wartościach mineralnej gęstości kości (BMD) oraz złamaniach kręgów mogły mieć wpływ na te wyniki. W grupach leczonych kobiet nie stwierdzono różnicy w częstości występowania nowych złamań pozakręgowych. W czasie trwania badania zezwolono na jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kości. ii) Gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD).
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność produktu Optruma stosowanego raz na dobę u kobiet w okresie pomenopauzalnym, poniżej 60 lat, po histerektomii lub niepoddanych temu zabiegowi, określano po dwuletnim leczeniu. Kobiety były od 2 do 8 lat po menopauzie. W trzech badaniach brało udział 1764 kobiet po menopauzie, którym podawano produkt Optruma i wapń, lub placebo i wapń. W jednym badaniu brały udział kobiety po histerektomii. Produkt Optruma, w porównaniu z placebo, powodował istotne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej szyjki kości udowej i kręgosłupa oraz zwiększenie całkowitej masy mineralnej organizmu. Gęstość mineralna tkanki kostnej zwiększyła się o 2% w porównaniu z placebo. Podobne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej było widoczne w pozostałych grupach leczonych kobiet, które otrzymywały produktu Optruma w okresie do 7 lat.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu oceniającym wpływ produktu na zapobieganie osteoporozie, odsetek kobiet, u których w czasie leczenia raloksyfenem wystąpiło zmniejszenie lub zwiększenie gęstości mineralnej kości, był następujący: dla kręgosłupa – 37% zmniejszenie i 63% zwiększenie; dla szyjki kości udowej – 29% zmniejszenie i 71% zwiększenie. iii) Kinetyka wapnia. Produkt Optruma i estrogeny wpływają podobnie na przebudowę tkanki kostnej i metabolizm wapnia. Produkt Optruma hamował resorpcję kości i prowadził do dodatniego bilansu wapnia (przewaga przyswajania wapnia nad wydalaniem o około 60 mg na dobę), głównie na drodze zmniejszenia wydalania wapnia z moczem. iv) Badanie histologiczne (jakość tkanki kostnej). W badaniu porównawczym tkanka kostna, pobrana zarówno od pacjentek przyjmujących produkt Optruma jak i otrzymujących zastępczą terapię hormonalną była histologicznie prawidłowa, bez zaburzeń mineralizacji, zaburzeń struktury tkanki kostnej i zwłóknienia szpiku.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Raloksyfen hamuje resorpcję tkanki kostnej; ten wpływ na tkankę kostną wyraża się głównie zmniejszeniem stężenia markerów obrotu kostnego w surowicy i w moczu, zmniejszeniem resorpcji tkanki kostnej stwierdzonym w oparciu o badania kinetyczne z użyciem radioaktywnego wapnia, zwiększeniem gęstości mineralnej kości i zmniejszeniem częstości złamań. b) Wpływ na metabolizm lipidów i układ sercowo-naczyniowy W badaniach klinicznych wykazano, że produkt Optruma w dawce 60 mg na dobę istotnie zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (od 3 do 6%) oraz frakcji LDL cholesterolu (od 4 do 10%). Zmniejszenie stężenia cholesterolu było największe u kobiet, u których początkowe stężenie cholesterolu było największe. Stężenia frakcji HDL cholesterolu i trójglicerydów nie zmieniły się istotnie. Po trzech latach stosowania produktu Optruma stężenie fibrynogenu zmniejszyło się o 6,71%.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu mającym na celu ocenę leczenia osteoporozy, znacząco mniej kobiet stosujących produkt Optruma wymagało zastosowania preparatów zmniejszających stężenie lipidów, w porównaniu z placebo. W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, stosowanie produktu Optruma przez 8 lat nie wpływało w znaczący sposób na ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego. Podobnie, w badaniu RUTH stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, częstość występowania udaru, śmiertelność ogólną, w tym śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (zwiększenie ryzyka zgonu wskutek udaru, patrz punkt 4.4). Potencjalne ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych w czasie leczenia raloksyfenem wynosiło 1,60 (CI 0,95; 2,71) w porównaniu z placebo i 1,0 (CI 0,3; 6,2) w porównaniu z estrogenami lub hormonalną terapią zastępczą.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. c) Wpływ na endometrium i dno miednicy W badaniach klinicznych u kobiet w okresie pomenopauzalnym produkt Optruma nie stymulował wzrostu endometrium. W porównaniu z placebo, raloksyfen nie powodował plamień, krwawień i przerostu endometrium. We wszystkich grupach, stosujących różne dawki raloksyfenu, wykonano około 3000 przezpochwowych badań USG u 831 kobiet. U pacjentek otrzymujących raloksyfen grubość endometrium była identyczna jak u kobiet w grupie placebo. Po trzech latach leczenia u 1,9% z 211 kobiet leczonych raloksyfenem w dawce 60 mg/dobę, w porównaniu z 1,8% z 219 kobiet otrzymujących placebo, zaobserwowano zwiększenie grubości endometrium o co najmniej 5 mm, co zostało potwierdzone w przezpochwowym badaniu USG. Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania krwawień z dróg rodnych w obu grupach pacjentek.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biopsje endometrium wykonane po sześciu miesiącach stosowania produktu Optruma w dawce 60 mg na dobę, wykazały nie proliferujące endometrium u wszystkich pacjentek. Ponadto, u kobiet, którym podawano produkt Optruma w dawce 2,5-krotnie większej niż zalecana dawka dobowa nie stwierdzono przerostu endometrium ani zwiększenia objętości macicy. W czteroletnim badaniu, dotyczącym leczenia osteoporozy w podgrupie 1 644 pacjentek, grubość endometrium była badana raz w roku. Po czterech latach leczenia pomiary grubości endometrium u kobiet przyjmujących produkt Optruma nie różniły się od wartości początkowych. Nie odnotowano różnic w częstości występowania krwawień (plamień) lub wydzieliny z dróg rodnych w grupie kobiet stosujących produkt Optruma i w grupie kobiet przyjmujących placebo. Mniej kobiet stosujących produkt Optruma w porównaniu z grupą, u której stosowano placebo, wymagało interwencji chirurgicznej związanej z wypadaniem macicy.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu po trzyletnim okresie leczenia wskazują, że stosowanie raloksyfenu nie powoduje zwiotczenia mięśni dna miednicy i zwiększenia częstości operacji chirurgicznych dna miednicy. Raloksyfen nie zwiększał ryzyka występowania raka jajnika ani endometrium po czteroletnim okresie stosowania. Odnotowano występowanie łagodnych polipów endometrium u 0,9% kobiet w okresie po menopauzie, leczonych przez 4 lata raloksyfenem, w porównaniu z 0,3% kobiet otrzymujących placebo. d) Wpływ na sutek Optruma nie pobudza tkanki sutka. We wszystkich kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo, częstość i nasilenie objawów ze strony sutka (obrzmienie, tkliwość, ból) w grupie otrzymującej produkt Optruma i w grupie placebo była identyczna. Podczas czteroletniego badania, dotyczącego leczenia osteoporozy (7705 pacjentek), stosowanie produktu Optruma w porównaniu z placebo zmniejszało ryzyko wystąpienia raka sutka o 62% (RR 0,38; Cl 0,21; 0,69), ryzyko wystąpienia inwazyjnego raka sutka o 71% (RR 0,29; Cl 0,13; 0,58) i ryzyko inwazyjnego raka sutka estrogenozależnego (ER+) o 79% (RR 0,21; Cl 0,07; 0,50).
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Optruma nie wywiera wpływu na ryzyko wystąpienia raka sutka estrogenoniezależnego. Obserwacje te potwierdzają, że raloksyfen nie wykazuje wewnętrznej agonistycznej aktywności estrogenowej wobec tkanki sutka. e) Wpływ na funkcje poznawcze Nie odnotowano działań niepożądanych mających wpływ na funkcje poznawcze.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Raloksyfen jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Wchłonięciu ulega około 60% podanej doustnie dawki. Raloksyfen w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia na skutek nasilonego sprzęgania z kwasem glukuronowym. Bezwzględna dostępność biologiczna raloksyfenu wynosi 2%. Czas wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy oraz dostępność biologiczna są zależne od przemian oraz krążenia wątrobowo-jelitowego raloksyfenu i jego glukuronianów. Dystrybucja Raloksyfen ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji nie zależy od dawki. Raloksyfen jest w dużym stopniu wiązany z białkami osocza (98-99%). Metabolizm Raloksyfen w znacznym stopniu ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym w procesie pierwszego przejścia, tworząc 4′-glukuronian, 6-glukuronian, i 6,4′-dwuglukuronian raloksyfenu. Żadne inne metabolity nie zostały wykryte.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W łącznym stężeniu raloksyfenu i jego glukuronianów we krwi, związek macierzysty stanowi zaledwie 1%. Stężenie raloksyfenu utrzymuje się dzięki krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Okres półtrwania raloksyfenu w osoczu wynosi 27,7 h. Farmakokinetykę raloksyfenu po wielokrotnym podaniu można przewidzieć na podstawie wyników uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki. Zwiększenie dawek raloksyfenu prowadzi do nieco mniejszego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Eliminacja Większość podanej dawki raloksyfenu i jego glukuronidowe metabolity zostają wydalone w ciągu 5 dni, głównie z kałem. Mniej niż 6% zostaje wydalone z moczem. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek – Mniej niż 6% całkowitej dawki raloksyfenu jest wydalane z moczem. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, iż zmniejszenie klirensu kreatyniny o 47% w stosunku do beztłuszczowej masy ciała, wiązało się ze zmniejszeniem klirensu raloksyfenu o 17% i zmniejszeniem klirensu sprzężonego raloksyfenu (metabolitów) o 15%.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby – Porównywano farmakokinetykę po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu u pacjentów z marskością wątroby oraz z łagodną niewydolnością wątroby (w klasyfikacji Child-Pugh stopień A) z farmakokinetyką raloksyfenu u osób zdrowych. Stężenia raloksyfenu w osoczu były około 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i wykazywały korelację ze stężeniem bilirubiny.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W dwuletnim badaniu karcynogenności raloksyfenu u szczurów, duże dawki raloksyfenu (279 mg/kg/dobę) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki wewnętrznej. Wartość pola pod krzywą AUC w tej grupie szczurów była około 400-krotnie większa niż u kobiet po menopauzie, leczonych dawką 60 mg/dobę. W badaniu karcynogenności na myszach, trwającym 21 miesięcy, stwierdzano zwiększenie częstości występowania nowotworów wywodzących się z tkanki śródmiąższowej jąder oraz gruczolaków i gruczolakoraków gruczołu krokowego u samców otrzymujących raloksyfen w dawce 41 lub 210 mg/kg, jak również mięśniaków gładkokomórkowych zarodkowych gruczołu krokowego u samców otrzymujących dawkę 210 mg/kg.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic dawki od 9 do 242 mg/kg (po których wartość AUC była od 0,3 do 32 razy większa niż u ludzi) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika, łącznie z łagodnymi i złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki zewnętrznej oraz łagodnych nowotworów pochodzenia nabłonkowego. W tych badaniach samicom gryzoni podawano raloksyfen w okresie rozrodczym, gdy jajniki były w pełni funkcjonalne i bardzo wrażliwe na stymulację hormonalną. W przeciwieństwie do tego modelu zwierzęcego, ludzki jajnik po menopauzie jest względnie niewrażliwy na stymulację przez hormony płciowe. W szerokim zestawie testów genetycznych raloksyfen nie wykazywał genotoksyczności. Wpływ raloksyfenu na reprodukcję i rozwój zwierząt jest zgodny z jego znanym profilem farmakologicznym.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W dawkach 0,1 do 10 mg/kg/dobę, raloksyfen przerywał cykl płciowy u samic szczurów podczas stosowania, jednak nie opóźniał zapłodnienia po odstawieniu produktu, zaś liczebność miotów była śladowo mniejsza. Raloksyfen przedłużał czas trwania ciąży oraz zmieniał w czasie rozwój noworodka szczura. Raloksyfen podany przed implantacją opóźniał lub uniemożliwiał zagnieżdżenie jaja płodowego, co prowadziło do przedłużenia czasu trwania ciąży lub zmniejszenia liczebności miotów, ale rozwój potomstwa do czasu zaprzestania karmienia nie był zaburzony. Badania teratogenności były prowadzone na królikach i szczurach. U królików obserwowano poronienie i rzadkie występowanie wad przegrody komorowej (≥0,1 mg/kg) oraz wodogłowie (≥10 mg/kg). U szczurów występowały opóźnienie w rozwoju zarodka, faliste żebra i torbielowatość nerek (≥1 mg/kg). Raloksyfen jest u szczura silnym antagonistą estrogenów w tkance macicy i hamuje u szczurów i myszy wzrost nowotworów sutka zależnych od estrogenów.
CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Powidon Polisorbat 80 Laktoza Laktoza jednowodna Krospowidon Stearynian magnezu Otoczka tabletki: Dwutlenek tytanu (E171) Polisorbat 80 Hydroksypropylometyloceluloza Makrogol 400 Wosk Karnauba Tusz: Szelak Glikol propylenowy Indygokarmin (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Optruma pakowany jest w blistry PCW/PE/PCTFE lub butelki HDPE. Pudełko z blistrami zawiera 14, 28 lub 84 tabletki. Butelka zawiera 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Raloxifene Teva 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg chlorowodorku raloksyfenu, co odpowiada 56 mg wolnej zasady raloksyfenu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Białe lub prawie białe owalne tabletki powlekane, z wytłoczoną na jednej stronie tabletki liczbą „60”, a na drugiej literą „N”.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Raloksyfen jest wskazany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie u kobiet w okresie po menopauzie. Wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów, nie wykazano natomiast zmniejszenia częstości występowania złamań szyjki kości udowej. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu u kobiet w okresie po menopauzie raloksyfenu, jak również innych rodzajów terapii, włącznie z podawaniem estrogenów, należy wziąć pod uwagę objawy pomenopauzalne, wpływ produktu na tkanki macicy i piersi oraz rozważyć ryzyko i korzyści związane z oddziaływaniem produktu na układ krążenia (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę. Ze względu na charakter procesu chorobowego, raloksyfen jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Małą zawartość wapnia i witaminy D w diecie należy uzupełniać, podając suplementy wapnia i witaminę D. Osoby w podeszłym wieku: Nie ma potrzeby dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Nie należy stosować raloksyfenu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując raloksyfen u pacjentek z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Nie należy stosować raloksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież: Raloksyfenu nie należy stosować u dzieci bez względu na wiek. Raloksyfen nie ma zastosowania terapeutycznego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Tabletka może być przyjmowana o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Czynna lub w wywiadzie choroba zakrzepowo-zatorowa (ang.VTE – Venous Thrombembolic Events ), w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki. Zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestaza. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Krwawienie z dróg rodnych o nie ustalonej przyczynie. Raloksyfenu nie należy stosować u pacjentek z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi raka endometrium, ponieważ bezpieczeństwo stosowania w tej grupie pacjentek nie zostało odpowiednio przebadane.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie raloksyfenu zwiększa ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, w podobnym stopniu do zgłaszanego ryzyka związanego ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej. U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, niezależnie od etiologii, należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. W każdym przypadku wystąpienia choroby lub stanu wymagającego długotrwałego unieruchomienia należy przerwać stosowanie raloksyfenu. Przerwanie stosowania raloksyfenu powinno nastąpić najszybciej jak jest to możliwe w przypadku choroby powodującej unieruchomienie, lub na 3 dni przed planowanym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać podawania produktu, dopóki przyczyna unieruchomienia nie ustąpi, a pacjentka nie będzie w pełni sprawna.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu przeprowadzonym z udziałem kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą wieńcową lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, umieralność ogólną, w tym umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, lub częstość występowania udaru. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo i 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen. Należy rozważyć to, zalecając przyjmowanie raloksyfenu u kobiet po menopauzie z udarem w wywiadzie lub innymi istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia udaru, takimi jak przemijające ataki niedokrwienne lub migotanie przedsionków. Nie obserwowano rozrostu błony śluzowej macicy.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania raloksyfenu każde krwawienie z dróg rodnych jest nieoczekiwane i wymaga dokładnego zbadania przez specjalistę. Dwie najczęściej rozpoznawane przyczyny krwawień z dróg rodnych podczas stosowania raloksyfenu, to zanik endometrium oraz łagodne polipy endometrium. Łagodne polipy endometrium stwierdzono u 0,9% kobiet po menopauzie, które przez 4 lata otrzymywały raloksyfen w porównaniu z 0,3% u kobiet otrzymujących placebo. Raloksyfen jest metabolizowany głównie w wątrobie. Po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu pacjentkom z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (stopień A w klasyfikacji Child- Pugh), stężenie raloksyfenu w osoczu było 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i było skorelowane z całkowitym stężeniem bilirubiny. Do czasu ustalenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu u pacjentek z niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentek.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować stężenia w surowicy bilirubiny, aktywność gamma-glutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej, AlAT i AspAT, jeżeli zaobserwowano zwiększenie ich podczas stosowania raloksyfenu. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentek, u których wstąpiła hipertrójglicerydemia (> 5,6 mmol/l) po doustnym leczeniu estrogenami, stosowanie raloksyfenu może spowodować znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy krwi. Podczas stosowania raloksyfenu u tych pacjentek należy kontrolować stężenie trójglicerydów w surowicy krwi. Nie przebadano dokładnie bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu u pacjentek z rakiem piersi. Brak jest danych dotyczących jednoczesnego podawania raloksyfenu i produktów stosowanych w leczeniu wczesnych i zaawansowanych postaci raka piersi. Dlatego raloksyfen powinien być stosowany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, dopiero po zakończeniu leczenia raka piersi, w tym po zakończeniu terapii wspomagającej.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania raloksyfenu i estrogenów podawanych ogólnie ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania takiego połączenia. Raloksyfen nie zmniejsza objawów naczynioruchowych (uderzeń gorąca) ani innych objawów klimakterium związanych z niedoborem estrogenów.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie leków zobojętniających, zawierających węglan wapnia lub wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu nie wpływa na działanie raloksyfenu na organizm. Jednoczesne stosowanie raloksyfenu i warfaryny nie zmienia farmakokinetyki tych związków. Obserwowano jednak umiarkowane skrócenie czasu protrombinowego. W przypadku jednoczesnego stosowania raloksyfenu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny należy kontrolować czas protrombinowy. Jeżeli raloksyfen został podany pacjentkom przyjmującym uprzednio leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) wydłużenie czasu protrombinowego może wystąpić dopiero po kilku tygodniach. Raloksyfen nie wpływa na farmakokinetykę metyloprednizolonu podanego w pojedynczej dawce. Raloksyfen nie wpływa na wartość pola pod krzywą (AUC) digoksyny w stanie równowagi. Stężenie maksymalne C max digoksyny zwiększyło się o mniej niż 5 %.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
W badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie, określano wpływ jednocześnie stosowanych leków na stężenie raloksyfenu w surowicy krwi. Wśród stosowanych jednocześnie z raloksyfenem leków były: paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (takie jak kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen), doustne antybiotyki, antagoniści receptora H1 lub H2 i benzodiazepiny. Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu tych produktów na stężenie raloksyfenu w osoczu. W badaniu klinicznym zezwolono na jednoczesne stosowanie dopochwowych produktów estrogenowych, jeżeli zachodziła konieczność leczenia zmian atroficznych błony śluzowej pochwy. W porównaniu z placebo, nie odnotowano zwiększenia potrzeby stosowania tych produktów u pacjentek przyjmujących raloksyfen. W badaniu in vitro raloksyfen nie wpływa na wiązanie warfaryny, fenytoiny lub tamoksyfenu.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Nie należy stosować raloksyfenu jednocześnie z cholestyraminą (lub innymi żywicami anionowymiennymi), które w znacznym stopniu hamują wchłanianie i krążenie wątrobowo-jelitowe raloksyfenu. Jednoczesne stosowanie ampicyliny prowadzi do zmniejszenia maksymalnych stężeń raloksyfenu. Ponieważ jednak, całkowita ilość wchłoniętego raloksyfenu, ani szybkość jego eliminacji nie ulegają zmianie, raloksyfen i ampicylina mogą być stosowane jednocześnie. Raloksyfen w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenia globulin wiążących hormony, w tym globulin wiążących hormony płciowe (ang. SHBG), tyroksynę (ang. TBG) i kortykosteroidy (ang. CBG) prowadząc do zwiększenia całkowitych stężeń tych hormonów. Zmiany te nie wpływają na stężenie frakcji wolnej hormonów.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktacja Ciąża Raloksyfen jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. Raloksyfenu nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Stosowanie raloksyfenu u kobiety w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. W przypadku omyłkowego zażycia tego produktu leczniczego przez kobietę w ciąży lub zajścia w ciążę podczas jego stosowania, należy pacjentkę poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie jest wiadomo czy raloksyfen przenika do mleka kobiecego. Dlatego też, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia raloksyfenem. Raloksyfen może wpływać na rozwój niemowlęcia.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Raloksyfen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ, na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najistotniejszych klinicznie działań niepożądanych zgłaszanych u kobiet po menopauzie przyjmujących raloksyfen należały incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym (patrz punkt 4.4), które wystąpiły u mniej niż 1% leczonych pacjentek. b. Podsumowanie występowania działań niepożądanych w formie tabelarycznej W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane i częstości ich występowania zaobserwowane w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie przeprowadzonych z udziałem ponad 13 000 kobiet po menopauzie oraz działania niepożądane zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Czas leczenia w tych badaniach wynosił od 6 do 60 miesięcy. Większość działań niepożądanych zazwyczaj nie wymagała przerwania leczenia.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu obliczono na podstawie danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo (z łączną liczbą 15 234 pacjentek, 7601 przyjmowały raloksyfen w dawce 60 mg, natomiast 7633 otrzymywały placebo) z udziałem kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę lub rozpoznaną chorobę wieńcową, albo ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej, bez porównania z częstościami występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. W badaniach, w których stosowano raloksyfen w celu zapobiegania osteoporozie, konieczność przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 10,7 % pacjentek z grupy 581 kobiet przyjmujących raloksyfen oraz u 11,1 % z 584 kobiet przyjmujących placebo. W grupie stosującej raloksyfen w celu leczenia osteoporozy, konieczność przerwania terapii z powodu wystąpienia działań niepożądanych wystąpiła u 12,8 % z 2557 pacjentek stosujących raloksyfen i u 11,1 % z 2576 pacjentek przyjmujących placebo.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Zastosowano następującą klasyfikację działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiezbyt często: trombocytopeniaa
Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: bóle głowy, w tym migrenowe bóle głowyaNiezbyt często: udar mózgu zakończony zgonem
Zaburzenia naczynioweBardzo często: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca)Niezbyt często: incydenty zakrzepowo-zatorowe w obrębie układu żylnego, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych,reakcje zakrzepowo-zatorowe w układzie tętniczyma
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: objawy żołądkowo-jelitowea, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha,niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: wysypkaa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: kurcze mięśni kończyn dolnych
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiCzęsto: łagodne dolegliwości w obrębie piersia, takie jak ból, powiększenie i tkliwość
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: objawy grypopodobneCzęsto: obrzęki obwodowe
Badania diagnostyczneBardzo często: zwiększone ciśnienie krwia

CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
a Określenie(a) uwzględnione na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. c. Opis wybranych działań niepożądanych W porównaniu z grupą placebo częstość występowania epizodów rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) była umiarkowanie większa w grupie pacjentek przyjmujących raloksyfen (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, od 2 do 8 lat po menopauzie: odpowiednio u 24,3 % kobiet leczonych raloksyfenem i u 18,2 % przyjmujących placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, średnia wieku 66 lat, odpowiednio u 10,6% kobiet przyjmujących raloksyfen i u 7,1 % po zastosowaniu placebo). Te działania niepożądane występowały najczęściej podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia i rzadko pojawiały się po raz pierwszy po tym czasie. W badaniu, w którym wzięło udział 10 101 kobiet po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych (ang.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
RUTH), częstość występowania rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) wynosiła 7,8 % w grupie otrzymującej raloksyfen i 4,7 % w grupie otrzymującej placebo. We wszystkich badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki, występowały z częstością około 0,8 % lub 3,22 przypadki na 1000 pacjentek rocznie. Względne ryzyko u pacjentek stosujących raloksyfen wporównaniu z grupą placebo wynosiło 1,60 (przedział ufności 0,95; 2,71). Ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych występowało z częstością mniejszą niż 1 %. W badaniu RUTH, incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym występowały z częstością około 2,0 % lub 3,88 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie stosującej raloksyfen i 1,4 % lub 2,70 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W badaniu RUTH, współczynnik ryzyka (HR) dla wszystkich incydentów zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym wynosił 1,44 (1,06-1,95). Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych występowało z częstością 1 % w grupie otrzymującej raloksyfen i 0,6 % w grupie placebo. W badaniu RUTH raloksyfen nie wpływał na częstość występowania udaru mózgu w porównaniu z placebo. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Podczas okresu obserwacji trwającego średnio 5,6 roku 59 (1,2%) kobiet przyjmujących raloksyfen zmarło wskutek udaru w porównaniu z 39 (0,8%) kobietami otrzymującymi placebo.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Innymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były kurcze mięśni kończyn dolnych (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie u 5,5 % kobiet w grupie otrzymującej raloksyfen, i u 1,9 % kobiet w grupie otrzymującej placebo; w badaniu obejmującym leczenie osteoporozy u 9,2 % w grupie otrzymującej raloksyfen i 6,0 % w grupie otrzymującej placebo). W badaniu RUTH kurcze mięśni kończyn dolnych obserwowano u 12,1 % pacjentek otrzymujących raloksyfen i u 8,3 % pacjentek w grupie otrzymującej placebo. Objawy grypopodobne obserwowano u 16,2 % pacjentek przyjmujących raloksyfen i 14,0 % kobiet stosujących placebo. Kolejną różnicą, choć nieznamienną statystycznie (p > 0,05), jednak wykazującą wyraźną zależność od dawki, było występowanie obrzęków obwodowych. W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie obrzęki obwodowe wystąpiły u 3,1 % kobiet przyjmujących raloksyfen i u 1,9 % w grupie placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy u 7,1 % kobiet w grupie otrzymującej raloksyfen i 6,1 % w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W badaniu RUTH, obrzęki obwodowe wystąpiły u 14,1 % pacjentek otrzymujących raloksyfen oraz u 11,7 % pacjentek otrzymujących placebo, i były istotne statystycznie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie, zgłaszano nieznaczne zmniejszenie (6-10 %) liczby płytek krwi w czasie leczenia raloksyfenem. Zgłaszano rzadkie przypadki umiarkowanego zwiększenia aktywności enzymów AspAT i (lub) AlAT, gdzie związek przyczynowy ze stosowaniem raloksyfenu nie może być wykluczony. Z podobną częstością występowało zwiększenie aktywności tych enzymów wśród pacjentek przyjmujących placebo. W badaniu (RUTH), w którym brały udział kobiety po menopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, kamica żółciowa była dodatkowym działaniem niepożądanym występującym u 3,3 % pacjentek leczonych raloksyfenem i u 2,6 % pacjentek otrzymujących placebo.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Częstość wykonywania zabiegów usunięcia pęcherzyka żółciowego w grupie otrzymującej raloksyfen (2,3 %) nie różniła się znacząco w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (2,0 %). W niektórych badaniach klinicznych porównywano reakcje w grupie otrzymującej raloksyfen (n = 317) i w grupach otrzymujących złożoną hormonalną terapię zastępczą ciągłą (n = 110) lub cykliczną (n = 205). Częstość dolegliwości ze strony piersi oraz krwawień z dróg rodnych w grupie otrzymującej raloksyfen była znamiennie mniejsza, niż u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W niektórych badaniach klinicznych dawki dobowe wynosiły do 600 mg przyjmowane przez 8 tygodni oraz 120 mg przez 3 lata. Podczas badań klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania raloksyfenu. U dorosłych pacjentów, którzy jednorazowo przyjęli dawkę większą niż 120 mg zgłaszano kurcze nóg i zawroty głowy. Maksymalna dawka produktu podana w wyniku przypadkowego przedawkowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat wynosiła 180 mg. Objawami przypadkowego przedawkowania u dzieci są: ataksja, zawroty głowy, wymioty, wysypka, biegunka, drżenie, zaczerwienienie, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Największa dawka przyjęta na skutek przedawkowania wynosiła 1,5 g. Nie zgłoszono zgonów z powodu przedawkowania. Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku zatrucia chlorowodorkiem raloksyfenu.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: selektywny modulator receptora estrogenowego, Kod ATC: G03XC01 Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego Jako selektywny modulator receptora estrogenowego (ang. SERM – Selective Oestrogen Receptor Modulator ), raloksyfen wykazuje selektywne działanie agonistyczne lub antagonistyczne w stosunku do tkanek wrażliwych na estrogeny. Jako agonista działa na kości i częściowo na metabolizm cholesterolu (zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL cholesterolu). Natomiast nie wykazuje działania agonistycznego na podwzgórze, macicę ani tkanki piersi. Biologiczna aktywność raloksyfenu, podobnie jak estrogenów, jest zależna od wiązania, z dużym powinowactwem, z receptorami estrogenowymi i regulacji ekspresji genu. Wiązanie to wywołuje zróżnicowaną ekspresję regulowanych wielorako przez estrogeny genów w różnych tkankach.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najnowsze badania wykazują, że receptor estrogenowy może regulować ekspresję genu na co najmniej 2 z następujących sposobów: ligandowo-, tkankowo- i (lub) genowo-specyficzne. a) Wpływ na tkankę kostną Zmniejszenie wydzielania estrogenów występujące po menopauzie prowadzi do znacznego nasilenia resorpcji kości, utraty masy kostnej i ryzyka wystąpienia złamań. Utrata tkanki kostnej jest szczególnie szybka w ciągu pierwszych 10 lat po menopauzie, gdy kompensacyjne nasilenie tworzenia kości nie wystarcza dla uzupełnienia strat będących skutkiem resorpcji. Innymi czynnikami ryzyka, mogącymi prowadzić do rozwoju osteoporozy są: wczesna menopauza, osteopenia (zmniejszenie masy kostnej o co najmniej 1 odchylenie standardowe poniżej szczytowej masy kostnej), drobna budowa ciała, przynależność do rasy kaukaskiej i (lub) azjatyckiej, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym. Terapia zastępcza zazwyczaj hamuje nadmierną resorpcję tkanki kostnej.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U kobiet po menopauzie, z osteoporozą, raloksyfen redukuje ilość złamań kręgów, pomaga zachować masę kostną i zwiększa mineralną gęstość kości (ang. BMD – Bone Mineral Density ). Uwzględniając duże ryzyko wystąpienia złamań kości w przebiegu osteoporozy u kobiet po menopauzie, profilaktyczne stosowanie raloksyfenu jest wskazane u kobiet, u których w ciągu dziesięciu lat od menopauzy, gęstość mineralna kości (BMD) kręgosłupa zmniejszyła się o 1,0 do 2,5 odchylenia standardowe (SD) w stosunku do średnich wartości w populacji kobiet młodych. Ponadto, raloksyfen jest wskazany w leczeniu osteoporozy lub w potwierdzonej osteoporozie u kobiet, u których gęstość mineralna tkanki kostnej kręgosłupa jest o 2,5 SD mniejsza od średnich wartości w populacji kobiet młodych i (lub) ze złamaniami kręgów, niezależnie od gęstości mineralnej tkanki kostnej. i) Złamania.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu 7705 kobiet w okresie po menopauzie, o średniej wieku 66 lat, u których stwierdzono osteoporozę lub osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami, stosowanie raloksyfenu przez 3 lata zmniejszyło częstość złamań kręgów odpowiednio o 47 % w grupie z osteoporozą (RR 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001) i o 31 % w grupie z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami (RR 0,69, CI 0,56, 0,86; p < 0,001). Czterdzieści pięć kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i piętnaście, u których stwierdzono osteoporozę z towarzyszącymi złamaniami wymagało stosowania raloksyfenu przez 3 lata, aby zapobiec jednemu lub więcej złamaniom kręgów. Stosowanie raloksyfenu przez 4 lata zmniejszało częstość występowania złamań kręgów odpowiednio o 46 % (RR 0,54, CI 0,38, 0,75) u kobiet, u których stwierdzono osteoporozę i o 32 % (RR 0,68, CI 0,56, 0,83) u kobiet z osteoporozą i towarzyszącymi złamaniami. W 4.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
roku leczenia, stosowanie raloksyfenu zmniejszyło ryzyko nowych złamań kręgów o 39 % (RR 0,61, CI 0,43, 0,88). Nie zaobserwowano wpływu na złamania pozakręgowe. Od 4. do 8. roku zezwolono pacjentkom na jednoczesne stosowanie bisfosfonianów, kalcytoniny i flourków, a wszystkie pacjentki w tym badaniu otrzymywały uzupełniająco wapń i witaminę D. W badaniu RUTH całkowita liczba złamań była oceniana jako drugorzędowy punkt końcowy. Raloksyfen w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie częstości złamań kręgów o 35 % (wskaźnik ryzyka HR 0,65, CI 0,47, 0,89). Różnice w początkowych wartościach mineralnej gęstości kości (BMD) oraz złamaniach kręgów mogły mieć wpływ na te wyniki. W grupach leczonych kobiet nie stwierdzono różnicy w częstości występowania nowych złamań pozakręgowych. W czasie trwania badania zezwolono na jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kości. ii) Gęstość mineralna tkanki kostnej (BMD).
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność raloksyfenu stosowanego raz na dobę u kobiet w okresie pomenopauzalnym, poniżej 60 lat, po histerektomii lub nie poddanych temu zabiegowi, określano po dwuletnim leczeniu. Kobiety były od 2 do 8 lat po menopauzie. W trzech badaniach brało udział 1764 kobiet po menopauzie, którym podawano raloksyfen i wapń, lub placebo i wapń. W jednym badaniu brały udział kobiety po histerektomii. Raloksyfen, w porównaniu z placebo, powodował znamienne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej szyjki kości udowej i kręgosłupa oraz zwiększenie całkowitej masy mineralnej organizmu. Gęstość mineralna tkanki kostnej zwiększyła się o 2 % w porównaniu z placebo. Podobne zwiększenie gęstości mineralnej tkanki kostnej było widoczne w pozostałych grupach leczonych kobiet, które otrzymywały raloksyfen w okresie do 7 lat.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu oceniającym wpływ raloksyfenu na zapobieganie osteoporozie, odsetek kobiet, u których w czasie leczenia raloksyfenem wystąpiło zmniejszenie lub zwiększenie gęstości mineralnej kości, był następujący: dla kręgosłupa 37 % zmniejszenie i 63 % zwiększenie; dla całego stawu biodrowego 29 % zmniejszenie i 71 % zwiększenie. iii) Kinetyka wapnia. Raloksyfen i estrogeny wpływają podobnie na przebudowę tkanki kostnej i metabolizm wapnia. Raloksyfen hamował resorpcję kości i prowadził do dodatniego bilansu wapnia, przewaga przyswajania wapnia nad wydalaniem o około 60 mg na dobę, głównie na drodze zmniejszenia wydalania wapnia z moczem. iv) Badanie histologiczne (jakość tkanki kostnej). W badaniu porównawczym tkanka kostna, pobrana zarówno od pacjentek przyjmujących raloksyfen jak i otrzymujących zastępczą terapię hormonalną była histologicznie prawidłowa, bez zaburzeń mineralizacji, zaburzeń struktury tkanki kostnej i zwłóknienia szpiku.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Raloksyfen hamuje resorpcję tkanki kostnej; ten wpływ na tkankę kostną wyraża się głównie zmniejszeniem stężenia markerów obrotu kostnego w surowicy i w moczu, zmniejszeniem resorpcji tkanki kostnej stwierdzone w oparciu o badania kinetyczne z użyciem radioaktywnego wapnia, zwiększeniem BMD i zmniejszeniem częstości złamań. b) Wpływ na metabolizm lipidów i układ krążenia W badaniach klinicznych wykazano, że raloksyfen w dawce 60 mg na dobę znamiennie zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (od 3 do 6 %) oraz frakcji LDL cholesterolu (4 do 10 %). Zmniejszenie stężenia cholesterolu było największe u kobiet, u których początkowe stężenie cholesterolu było największe. Stężenia frakcji HDL cholesterolu i trójglicerydów nie zmieniły się znamiennie. Po trzech latach stosowania raloksyfenu stężenie fibrynogenu zmniejszyło się (6,71 %).
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu mającym na celu ocenę leczenia osteoporozy, znacząco mniej kobiet stosujących raloksyfen wymagało zastosowania produktów zmniejszających stężenie lipidów, w porównaniu z placebo. W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, stosowanie raloksyfenu przez 8 lat nie wpływało w znaczący sposób na ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia. Podobnie, w badaniu RUTH stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, częstość występowania udaru, śmiertelność ogólną, w tym śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (zwiększenie ryzyka zgonu wskutek udaru, patrz punkt 4.4). Potencjalne ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowo-zatorowych w czasie leczenia raloksyfenem wynosiło 1,60 (CI 0,95, 2,71) w porównaniu z placebo i 1,0 (CI 0,3, 6,2) w porównaniu z estrogenami lub hormonalną terapią zastępczą.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ryzyko zmian zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. c) Wpływ na endometrium i dno miednicy W badaniach klinicznych u kobiet w okresie pomenopauzalnym raloksyfen nie stymulował wzrostu endometrium. W porównaniu z placebo, raloksyfen nie powodował plamień, krwawień i przerostu endometrium. We wszystkich grupach, stosujących różne dawki raloksyfenu, wykonano około 3000 przezpochwowych badań USG u 831 kobiet. U pacjentek otrzymujących raloksyfen grubość endometrium była identyczna jak u kobiet w grupie placebo. Po trzech latach leczenia u 1,9 % z 211 kobiet leczonych raloksyfenem w dawce 60 mg/dobę, w porównaniu z 1,8 % z 219 kobiet otrzymujących placebo, zaobserwowano zwiększenie grubości endometrium o co najmniej 5 mm, co zostało potwierdzone w przezpochwowym badaniu USG. Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania krwawień z dróg rodnych w obu grupach pacjentek.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Biopsje endometrium wykonane po sześciu miesiącach stosowania raloksyfenu w dawce 60 mg na dobę, wykazały nie proliferujące endometrium u wszystkich pacjentek. Ponadto, u kobiet, którym podawano raloksyfen w dawce 2,5-krotnie większej niż zalecana dawka dobowa nie stwierdzono przerostu endometrium ani zwiększenia objętości macicy. W czteroletnim badaniu, dotyczącym leczenia osteoporozy w podgrupie 1644 pacjentek, grubość endometrium była badana raz w roku. Po czterech latach leczenia pomiary grubości endometrium u kobiet przyjmujących raloksyfen nie różniły się od wartości początkowych. Nie odnotowano różnic w częstości występowania krwawień (plamień) lub wydzieliny z dróg rodnych w grupie kobiet stosujących raloksyfen i w grupie kobiet przyjmujących placebo. Mniej kobiet stosujących raloksyfen w porównaniu z grupą, u której stosowano placebo, wymagało interwencji chirurgicznej związanej z wypadaniem macicy.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania raloksyfenu po trzyletnim okresie leczenia wskazują, że stosowanie raloksyfenu nie powoduje zwiotczenia mięśni dna miednicy i zwiększenia częstości operacji chirurgicznych dna miednicy. Raloksyfen nie zwiększał ryzyka występowania raka jajnika ani endometrium po czteroletnim okresie stosowania. Odnotowano występowanie łagodnych polipów endometrium u 0,9 % kobiet w okresie po menopauzie, leczonych przez 4 lata raloksyfenem, w porównaniu z 0,3 % kobiet otrzymujących placebo. d) Wpływ na tkankę piersi Raloksyfen nie pobudza tkanki piersi. We wszystkich kontrolowanych badaniach z zastosowaniem placebo, częstość i nasilenie objawów dotyczących piersi (obrzmienie, tkliwość, ból) w grupie otrzymującej raloksyfen i w grupie placebo była identyczna. Ponad czteroletnie badania, dotyczące leczenia osteoporozy (ponad 7705 pacjentek), wykazały, że stosowanie raloksyfenu w porównaniu z placebo zmniejszało ryzyko wystąpienia raka piersi o 62 % (RR 0,38; Cl 0,21, 0,69), ryzyko inwazyjnego raka piersi o 71 % (RR 0,29, Cl 0,13, 0,58) i ryzyko inwazyjnego raka piersi estrogenozależnego (ER+) o 79 % (RR 0,21, Cl 0,07, 0,50).
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Raloksyfen nie wywiera wpływu na ryzyko raka piersi estrogenoniezależnego. Obserwacje te potwierdzają, że raloksyfen nie wykazuje wewnętrznej agonistycznej aktywności estrogenowej wobec tkanki piersi. e) Wpływ na funkcje poznawcze Nie odnotowano działań niepożądanych mających wpływ na funkcje poznawcze.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Raloksyfen jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Wchłonięciu ulega około 60 % podanej doustnie dawki. Raloksyfen w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia na skutek nasilonego sprzęgania z kwasem glukuronowym. Bezwzględna dostępność biologiczna raloksyfenu wynosi 2 %. Czas wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu oraz dostępność biologiczna są zależne od przemian oraz krążenia wątrobowo-jelitowego raloksyfenu i jego glukuronidów. Dystrybucja Raloksyfen ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji nie zależy od dawki. Raloksyfen jest w dużym stopniu wiązany z białkami osocza (98-99 %). Metabolizm Raloksyfen w znacznym stopniu ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym w procesie pierwszego przejścia, tworząc: 4′-glukuronid, 6-glukuronid i 6,4′-dwuglukuronid raloksyfenu. Żadne inne metabolity nie zostały wykryte. W łącznym stężeniu raloksyfenu i glukuronidów we krwi, związek macierzysty stanowi zaledwie 1 %.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie raloksyfenu utrzymuje się dzięki krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Okres półtrwania raloksyfenu w osoczu wynosi 27,7 h. Farmakokinetykę raloksyfenu po wielokrotnym podaniu można przewidzieć na podstawie wyników uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki. Zwiększenie dawek raloksyfenu prowadzi do nieco mniejszego zwiększenia pola pod krzywą (AUC) niż wynikałoby to ze zwiększenia dawki. Eliminacja Większość podanej dawki raloksyfenu i jego glukuronidowe metabolity zostają wydalone w ciągu 5 dni, głównie z kałem, a mniej niż 6 % wydalone z moczem. Szczególne grupy pacjentów Niewydolność nerek – Mniej niż 6 % całkowitej dawki raloksyfenu jest wydalane z moczem. W populacyjnym badaniu farmakokinetycznym stwierdzono, iż zmniejszenie klirensu kreatyniny o 47 % w stosunku do beztłuszczowej masy ciała, wiązało się ze zmniejszeniem klirensu raloksyfenu o 17 % i zmniejszeniem klirensu sprzężonego raloksyfenu (metabolitów) o 15 %.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność wątroby – Porównywano farmakokinetykę po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu u pacjentów z marskością wątroby oraz z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (w klasyfikacji Child-Pugh stopień A) z farmakokinetyką raloksyfenu u osób zdrowych. Stężenia raloksyfenu w osoczu były około 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i wykazywały korelację ze stężeniem bilirubiny.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W dwuletnim badaniu dotyczącym dzialania karcynogennego raloksyfenu u szczurów, duże dawki raloksyfenu (279 mg/kg/dobę) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki wewnętrznej. Wartość pola pod krzywą AUC w tej grupie szczurów była około 400-krotnie większa niż u kobiet po menopauzie, leczonych dawką 60 mg/dobę. W badaniu na myszach, trwającym 21 miesięcy, stwierdzano zwiększenie częstości występowania nowotworów wywodzących się z tkanki śródmiąższowej jąder oraz gruczolaków i gruczolakoraków gruczołu krokowego u samców otrzymujących raloksyfen w dawce 41 lub 210 mg/kg, jak również mięśniaków gładkokomórkowych zarodkowych gruczołu krokowego u samców otrzymujących dawkę 210 mg/kg.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic mysz dawki od 9 do 242 mg/kg (po których wartość AUC była od 0,3 do 32 razy większa niż u ludzi) powodowały zwiększenie częstości występowania nowotworów jajnika, łącznie z łagodnymi i złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z komórek warstwy ziarnistej/otoczki zewnętrznej oraz łagodnych nowotworów pochodzenia nabłonkowego. W tych badaniach samicom gryzoni podawano raloksyfen w okresie rozrodczym, gdy jajniki były w pełni funkcjonalne i bardzo wrażliwe na stymulację hormonalną. W przeciwieństwie do tego modelu zwierzęcego, ludzki jajnik po menopauzie jest względnie niewrażliwy na stymulację przez hormony płciowe. W szerokim zestawie testów genetycznych raloksyfen nie wykazywał genotoksyczności. Wpływ raloksyfenu na reprodukcję i rozwój zwierząt jest zgodny z jego znanym profilem farmakologicznym.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W dawkach 0,1 do 10 mg/kg/dobę, raloksyfen przerywał cykl płciowy u samic szczurów podczas stosowania, jednak nie opóźniał zapłodnienia po odstawieniu produktu, zaś liczebność miotów była śladowo mniejsza. Raloksyfen przedłużał czas trwania ciąży oraz zmieniał w czasie rozwój noworodka szczura. Raloksyfen podany przed implantacją opóźniał lub uniemożliwiał zagnieżdżenie jaja płodowego, co prowadziło do przedłużenia czasu trwania ciąży lub zmniejszenia liczebności miotów, ale rozwój potomstwa do czasu zaprzestania karmienia nie był zaburzony. Badania teratogenności były prowadzone na królikach i szczurach. U królików obserwowano poronienie i rzadkie występowanie wad przegrody komorowej (≥ 0,1 mg/kg) oraz wodogłowie (≥ 10 mg/kg). U szczurów występowały opóźnienie w rozwoju zarodka, faliste żebra i torbielowatość nerek (≥ 1 mg/kg). Raloksyfen jest u szczura silnym antagonistą estrogenów w tkance macicy i hamuje u szczurów i myszy wzrost nowotworów piersi zależnych od estrogenów.
CHPL leku Raloxifene Teva, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia żelowana, kukurydziana Magnezu stearynian Powidon (K30) Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna, krzemionkowa Otoczka tabletki: Polidekstroza (E 1200) Tytanu dwutlenek (E 171) Hypromeloza (E 464) Makrogol 4000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywac w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry PVC/PVdC-Aluminium. Opakowania po 14, 28 lub 84 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CONBRIZA 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera octan bazedoksyfenu w ilości odpowiadającej 20 mg bazedoksyfenu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 142,8 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletka powlekana o kształcie kapsułki, w kolorze białym lub prawie białym, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „WY20”. Tabletka ma około 1,5 cm długości.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CONBRIZA jest wskazana w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej u kobiet ze zwiększonym ryzykiem złamań. Wykazano znaczące zmniejszenie częstości złamań kręgów; nie ustalono skuteczności w odniesieniu do złamań szyjki kości udowej. Decyzję o rozpoczęciu leczenia produktem CONBRIZA lub zastosowaniu innej terapii, w tym estrogenów, należy podjąć indywidualnie u każdej kobiety w okresie pomenopauzalnym, biorąc pod uwagę objawy menopauzy, wpływ na tkanki macicy i piersi oraz korzyści i ryzyko dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu CONBRIZA to jedna tabletka na dobę, o dowolnej porze dnia, z jedzeniem lub bez (patrz punkt 5.2). Dawki większe niż 20 mg nie są zalecane, ponieważ nie wykazano ich większej skuteczności. Stosowanie większych dawek może być związane z dodatkowym ryzykiem (patrz punkt 5.1). Dietę należy uzupełnić o wapń i (lub) witaminę D, jeżeli ich dzienna podaż jest niewystarczająca. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie dotyczące stosowania bazedoksyfenu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy w tej grupie pacjentek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie dokonano oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Stosowanie w tej grupie pacjentek nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania bazedoksyfenu u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne lub w wywiadzie zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica siatkówki. Produkt CONBRIZA jest wskazany do stosowania tylko u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Bazedoksyfenu nie wolno przyjmować kobietom mogącym zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 5.3). Krwawienia z dróg rodnych o nieustalonej etiologii. Pacjentki z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi raka endometrium: bezpieczeństwo stosowania w tej grupie pacjentek nie zostało odpowiednio zbadane.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu CONBRIZA nie jest zalecane u kobiet ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Stosowanie produktu CONBRIZA związane jest ze zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. VTE). W trakcie badań klinicznych obserwowano większy odsetek pacjentów z chorobą zakrzepowo-zatorową żył podczas pierwszego roku leczenia, względne ryzyko w porównaniu z placebo wynosiło 2,69. Po 3 latach względne ryzyko wynosiło 1,63 a po 5-letnim okresie badania 1,50; po 7 latach względne ryzyko wynosiło 1,51 (patrz punkty 4.8 i 5.1). W czasie badań klinicznych do czynników ryzyka związanych z wystąpieniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych zaliczano: zaawansowany wiek, otyłość, unieruchomienie, zabieg chirurgiczny, poważny uraz i nowotwór złośliwy. Należy przerwać przyjmowanie produktu CONBRIZA przed oraz podczas długotrwałego unieruchomienia (np.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
rekonwalescencja po zabiegu chirurgicznym, długotrwałe unieruchomienie w pozycji leżącej), a terapia może być wznowiona dopiero, gdy możliwe będzie ambulatoryjne leczenie pacjentki. Ponadto, kobiety przyjmujące produkt CONBRIZA powinny zostać poinformowane o konieczności okresowego wykonywania kilku ćwiczeń ruchowych podczas długiej podróży. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bazedoksyfenu u kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie przedmenopauzalnym i jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie. Brak dowodów wskazujących na możliwość wystąpienia rozrostu endometrium. Wystąpienie jakiegokolwiek krwawienia z dróg rodnych w czasie leczenia produktem CONBRIZA należy traktować jako niespodziewane i powinno zostać w pełni zdiagnozowane. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bazedoksyfenu u kobiet ze stężeniem triglicerydów >300 mg/dl (>3,4 mmol/litr).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Bazedoksyfen może zwiększać stężenie triglicerydów w surowicy; w związku z tym, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego u pacjentek z rozpoznaną hipertriglicerydemią (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu CONBRIZA u pacjentek z rakiem piersi. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania z substancjami używanymi w leczeniu raka piersi we wczesnym lub zaawansowanym stadium. Dlatego też, nie zaleca się stosowania bazedoksyfenu w zapobieganiu lub leczeniu raka piersi. Nie przeprowadzono wystarczającej oceny stosowania bazedoksyfenu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby wykazano (średnio) 4,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą AUC, w porównaniu z grupą kontrolną.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie w tej grupie nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 5.2) Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt CONBRIZA zawiera laktozę. Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny stosować tego produktu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W 30-dniowym badaniu wykazano, że bazedoksyfen zwiększał stężenia globulin wiążących hormony, w tym globulin wiążących kortykosteroidy (ang. CBG), globulin wiążących hormony płciowe (ang. SHBG) i globulin wiążących tyroksynę (ang.TBG). Bazedoksyfen metabolizowany jest w przewodzie pokarmowym i wątrobie przez transferazy urydynobifosfoglukuronowe (ang. UGT) (patrz punkt 5.2). Podczas jednoczesnego stosowania substancji indukujących działanie UGT, takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina i fenytoina, metabolizm bazedoksyfenu może być zwiększony, co może prowadzić do zmniejszenia jego stężenia w ustroju. Bazedoksyfen nie podlega lub podlega w niewielkim stopniu metabolizmowi z udziałem cytochromu P450 (CYP). Bazedoksyfen nie indukuje, ani nie hamuje aktywności głównych izoenzymów CYP.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Dane uzyskane w badaniach in vitro sugerują znikome prawdopodobieństwo interakcji bazedoksyfenu z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między bazedoksyfenem a następującymi produktami leczniczymi: ibuprofenem, atorwastatyną, azytromycyną lub produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy zawierającymi wodorotlenek glinu i magnezu. Opierając się na charakterystyce wiązania bazedoksyfenu z białkami osocza w warunkach in vitro , jest mało prawdopodobne, aby dochodziło do interakcji z warfaryną, digoksyną i diazepamem.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt CONBRIZA jest zalecany do stosowania jedynie u kobiet w okresie pomenopauzalnym. Produkt jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.3). Brak danych dotyczących stosowania bazedoksyfenu u kobiet w ciąży. Badania na królikach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bazedoksyfen przenika do ludzkiego mleka. Produkt CONBRIZA jest wskazany do stosowania tylko u kobiet w okresie pomenopauzalnym (patrz punkt 4.3) i nie powinno się go stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały niekorzystny wpływ na płodność (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt CONBRIZA ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych zaobserwowano występowanie senności jako działania niepożądanego, dlatego należy poinformować pacjentkę o potencjalnym wpływie na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn. U pacjentek mogą występować zaburzenia widzenia, takie jak zaburzenia ostrości widzenia czy niewyraźne widzenie. W razie pojawienia się takich objawów, pacjentki powinny unikać wykonywania czynności wymagających niezaburzonej zdolności widzenia, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, aż do momentu ustąpienia objawów lub do czasu, gdy lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu CONBRIZA zostało ocenione w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo i aktywnie badaniach klinicznych fazy III: u 7 492 badanych kobiet w wieku pomenopauzalnym w 3-letnim badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy (1 886 kobiet otrzymywało bazedoksyfen w dawce 20 mg; 1 872 kobiety otrzymywały bazedoksyfen w dawce 40 mg; 1 849 kobiet otrzymywało raloksyfen; 1 885 kobiet otrzymywało placebo) oraz u 1 583 badanych kobiet w wieku pomenopauzalnym w 2-letnim badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie (321 kobiet otrzymywało bazedoksyfen w dawce 10 mg; 322 kobiety otrzymywały bazedoksyfen w dawce 20 mg; 319 kobiet otrzymywało bazedoksyfen w dawce 40 mg; 311 kobiet otrzymywało raloksyfen; 310 kobiet otrzymywało placebo).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Większość działań niepożądanych występujących podczas badań klinicznych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie prowadziła do przerwania terapii. W podwójnie zaślepionych, randomizowanych badaniach najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem produktu to: uderzenia gorąca oraz kurcze mięśni (w tym kurcze mięśni kończyn dolnych). Zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania przedstawione w poniższej tabeli pochodzą z badań klinicznych oraz ze zgłoszeń spontanicznych działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane są pogrupowane zgodnie z następującymi częstościami: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1 000 do  1/100); rzadko (  1/10 000 do  1/1 000); bardzo rzadko (  1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem w obrębie każdej grupy o określonej częstości ich występowania.

CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego Senność
Zaburzenia oka Zakrzepica żył siatkówki* Zaburzenia widzenia/ Zdarzeniaokulistyczne#
Zaburzenia serca Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zakrzepica żył głębokich*, zakrzepowe zapalenie żył powierzcho-wnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zatorowość płucna*
Zaburzenia żołądkai jelit Suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka, wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Kurcze mięśniowe (w tym kurcze mięśnikończyn dolnych)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęki obwodowe

CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej

CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych *W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia osteoporozy wśród 7 492 badanych pacjentek (średni wiek = 66 lat), u kobiet przyjmujących bazedoksyfen występowało zwiększone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej żył (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki). W ciągu 3 lat częstość zdarzeń na 1000 kobieto –lat wynosiła 2,86 w grupie przyjmującej bazedoksyfen w dawce 20 mg oraz 1,76 w grupie przyjmującej placebo, w ciągu 5-letniego okresu badania 2,34 w grupie przyjmującej 20 mg bazedoksyfenu oraz 1,56 w grupie przyjmującej placebo. Częstość występowania na 1000 kobieto-lat w 7-letnim okresie badania wynosiła 2,06 w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg oraz 1,36 w grupie otrzymującej placebo. Odsetek pacjentów z chorobą zakrzepowo-zatorową żył był największy w pierwszym roku, względne ryzyko wynosiło 2,69. Po 3 latach względne ryzyko wynosiło 1,63 a po 5-letnim okresie badania 1,50.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Po 7 latach względne ryzyko wynosiło 1,51 (patrz punkt 5.1). Mogły wystąpić również inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. # Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano zdarzenia okulistyczne inne niż zakrzepica żyły siatkówki. Te doniesienia dotyczyły pogorszenia ostrości widzenia, niewyraźnego widzenia, fotopsji, ubytków pola widzenia, wad wzroku, zespołu suchego oka, obrzęku powiek, kurczu powiek, bólu i obrzęku oczu. Nie ma pewności co do zasadniczego charakteru takich zdarzeń. W razie wystąpienia wymienionych objawów ocznych pacjentki powinny zwrócić się do lekarza. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje żadne specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania, a jego leczenie powinno być objawowe.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego, wybiórczy modulator receptora estrogenowego, kod ATC: G03XC02. Mechanizm działania Bazedoksyfen należy do grupy związków znanych jako selektywne modulatory receptora estrogenowego (ang. selective estrogen receptor modulators, SERM). Bazedoksyfen działa jako agonista i (lub) antagonista receptora estrogenowego, w zależności od komórki i typu tkanki, oraz docelowych genów. Bazedoksyfen zmniejsza resorbcję kości i zmniejsza stężenie biochemicznych markerów obrotu kostnego do zakresu właściwego dla okresu przedmenopauzalnego. Takie działania na przebudowę kości, prowadzą do zwiększenia gęstości mineralnej kości (ang. BMD – bone mineral density), co przyczynia się do zmniejszenia ryzyka złamań. Bazedoksyfen działa głównie jako antagonista receptora estrogenowego w tkankach macicy i gruczołu piersiowego.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Skuteczność bazedoksyfenu została ustalona w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo i aktywnie, badaniach klinicznych fazy III: 3-letnim badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy oraz 2-letnim badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie. Badanie dotyczące leczenia osteoporozy W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, 7 492 kobiety w wieku pomenopauzalnym (średni wiek 66 lat, przedział wiekowy od 50 do 85 lat, średni okres od wystąpienia menopauzy 19,5 roku) otrzymywały bazedoksyfen (20 mg lub 40 mg na dobę), raloksyfen (60 mg na dobę) lub placebo w celu przeprowadzenia oceny częstości występowania nowych złamań kręgów w ciągu 3 lat (3-letnie główne badanie). 3-letnie główne badanie zostało rozszerzone dwukrotnie, o 2 lata przedłużono badanie metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo czyli długość leczenia wyniosła do 7 lat (7-letnie badanie).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna liczba 3 146 pacjentek kontynuowała badanie w pierwszym 2-letnim rozszerzeniu (bazedoksyfen w dawce 20 mg: n=1 047, bazedoksyfen w dawce 40/20 mg: n=1 041, placebo: n=1 058). Po około 4 latach dawka bazedoksyfenu 40 mg została zmniejszona do 20 mg. W grupie otrzymującej raloksyfen obserwacja została zakończona w czasie pierwszego 2-letniego rozszerzenia. Łącznie 1732 osoby kontynuowały udział w drugim 2-letnim przedłużeniu badania (bazedoksyfen 20 mg: n=560, bazedoksyfen 40/20 mg: n=582 oraz placebo: n=590). Wszystkie pacjentki otrzymywały 1200 mg wapnia pierwiastkowego oraz 400 j.m. witaminy D na dobę. W badaniu tym uczestniczyły głównie pacjentki rasy kaukaskiej (87,3%), z osteoporozą bez wyjściowych złamań kręgów [wskaźnik BMD T (ang. BMD T-score) dla kręgosłupa lędźwiowego (ang. LS) lub szyjki kości udowej (ang. FN) pomiędzy -2,5 i -4,0] bądź też z osteoporozą, z przynajmniej 1 wyjściowym łagodnym złamaniem kręgu.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość T-score dla LS i FN w punkcie wyjściowym wynosiła odpowiednio -2,4 i -1,7. Wystąpiło istotne zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów po 3 latach leczenia bazedoksyfenem w dawce 20 mg (42%), bazedoksyfenem w dawce 40 mg (37%), i raloksyfenem w dawce 60 mg (42 %) w porównaniu z placebo. Redukcja częstości złamań kręgów była podobna w grupach leczonych bazedoksyfenem i raloksyfenem. Skutek leczenia był podobny wśród pacjentek, u których w przeszłości wystąpiło złamanie kręgu, jak i u tych, u których złamanie kręgu nie wystąpiło (Tabela 1).

CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: Wpływ działania bazedoksyfenu na ryzyko złamań kręgów po 3 latach leczenia.
Liczba pacjentek Bazedoksyfen Placebo20 mg Bezwzględne zmniejszenie ryzyka Względne zmniejszenie ryzyka [CI 95%]
Łączna liczba pacjentek n=1 724 n=1 741
Liczba (%)a pacjentek z 35 (2,34%) 59 (4,07%) 1,73% 42%b
nowym złamaniem kręgu (11%, 62%)
Pacjentki bez wyjściowego n=757 n=760
złamania kręgu
Liczba (%)a pacjentek z ≥1 13 (1,98%) 20 (3,13%) 1,15% 35%c
nowym złamaniem kręgu
Pacjentki z ≥1 wyjściowym n=967 n=981
złamaniem kręgu
Liczba (%)a pacjentek z ≥1 22 (2,63%) 39 (4,80%) 2,17% 45%d
nowym złamaniem kręgu (6%, 68%)
aszacowana wartość wskaźników Kaplana-Meiera
bwartość p=0,015
cwartość p=0,22
dwartość p=0,035

CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 5 latach leczenia częstość nowych złamań kręgów pozostała mniejsza w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (4,49%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (6,82%), względne ryzyko zmniejszyło się o 36% (p=0,014). Po 7 latach leczenia wskaźnik występowania nowych przypadków złamań kręgów pozostał nadal mniejszy w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg (7,64%) w porównaniu z grupą stosującą placebo (9,90%) z 30% zmniejszeniem ryzyka względnego (p=0,022). Częstość związanych z osteoporozą złamań pozakręgowych była podobna w grupach otrzymujących bazedoksyfen w dawce 20 mg (5,68%), raloksyfen w dawce 60 mg (5,87%) oraz placebo (6,26%). W analizie post-hoc, określono 10-letnie prawdopodobieństwo złamania wyrażone jako wskaźnik wyjściowego ryzyka złamania. Średnie 10-letnie prawdopodobieństwo poważnego złamania osteoporotycznego dla całej populacji badania wynosiło 11%.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentek leczonych bazedoksyfenem, ryzyko złamania było związane z wyjściowym ryzykiem złamania: im większe ryzyko złamania, tym większa korzyść z leczenia bazedoksyfenem. U pacjentek z 10-letnim prawdopodobieństwem złamania równym lub większym niż 16%, bazedoksyfen wiązany był z istotnym zmniejszeniem ryzyka wszystkich złamań klinicznych. W analizie post-hoc, względne ryzyko złamań pozakręgowych u pacjentek leczonych bazedoksyfenem zmniejszało się wraz ze wzrostem prawdopodobieństwa wystąpienia złamania. U pacjentek z prawdopodobieństwem złamania 20% lub więcej (n = 618), ryzyko złamań pozakręgowych w grupie leczonej bazedoksyfenem zmniejszyło się o 55% (95% CI: 18-76) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Zwiększenie wartości BMD dla kręgosłupa lędźwiowego, porównując placebo z 20 mg bazedoksyfenu oraz 60 mg raloksyfenu, było znaczące w 6. miesiącu (odpowiednio 1,02% i 1,29%) i utrzymywało się przez 3 lata (odpowiednio 1,32% i 2,08%).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt działania bazedoksyfenu na wynik BMD mierzony w innych odcinkach układu szkieletowego był podobny. Zwiększenie wartości BMD we wszystkich odcinkach układu szkieletowego w grupie otrzymującej bazedoksyfen, w porównaniu do grupy otrzymującej placebo pozostało statystycznie znaczące przez 5 lat. Po 7 latach leczenia bazedoksyfenem przyrost BMD, w porównaniu z grupą placebo, pozostał statystycznie istotny w oparciu o pomiar szyjki kości udowej, krętarz kości udowej i całego biodra. Po 7 latach leczenia w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg, przyrost BMD w kręgach lędźwiowych w stosunku do wartości początkowej nie był statystycznie większy niż w grupie stosującej placebo. W przypadku nadmiernej utraty tkanki kostnej lub incydentu złamania kręgu wymagane było przerwanie udziału w badaniu.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Takie przypadki przerwania badania istotnie statystycznie częściej występowały w grupie placebo (4,0%) niż w grupach przyjmujących bazedoksyfen w dawce 20 mg (2,8%) lub raloksyfen w dawce 60 mg (2,1%). Badanie dotyczące działania profilaktycznego W badaniu dotyczącym działania profilaktycznego (1 583 pacjentki, średni wiek 58 lat; średni czas od wystąpienia menopauzy 11 lat) porównywano wpływ działania bazedoksyfenu (10, 20 lub 40 mg na dobę), raloksyfenu (60 mg na dobę) i placebo na BMD. Wszystkie pacjentki otrzymywały codzienną suplementację preparatem wapnia. Większość otrzymywała 600 mg wapnia (np. Caltrate™) na dobę, podczas gdy niektóre otrzymywały nawet 1200 mg na dobę. Badanie obejmowało pacjentki, u których BMD T-score dla kręgosłupa lędźwiowego oraz szyjki kości udowej nie był niższy niż -2,5. Mediana wartości T-score wahała się między -0,6 a -1,4, w zależności od odcinka układu szkieletowego.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentek leczonych bazedoksyfenem w dawce 20 mg i raloksyfenem w dawce 60 mg BMD utrzymywał się na stałym poziomie, podczas gdy u pacjentek otrzymujących placebo zaobserwowano istotne zmniejszenie jego wartości. Wzrost BMD dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa w grupie przyjmującej bazedoksyfen w dawce 20 mg i raloksyfen w dawce 60 mg, w porównaniu z placebo, był istotny już w 6. miesiącu (odpowiednio 1,14% i 1,26%) i utrzymywał się przez 2 lata (odpowiednio 1,41% i 1,49%). Efekt działania bazedoksyfenu na BMD dla innych odcinków układu szkieletowego był podobny. Bezpieczeństwo kliniczne Ocena histomorfometryczna kości i obrotu kostnego W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy wśród 7 492 kobiet po menopauzie (średni wiek = 66 lat) wykonano 121 biopsji kości z talerza biodrowego po podaniu znacznika fluorochromowego u pacjentek z grup przyjmujących bazedoksyfen, raloksyfen i placebo (bazedoksyfen 20 mg = 28; bazedoksyfen 40 mg = 29, raloksyfen 60 mg = 32, placebo = 32) po upływie około 2 do 3 lat leczenia.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ocena histologiczna biopsji kostnych ze wszystkich grup terapeutycznych wykazała formowanie się prawidłowej kości blaszkowatej u wszystkich leczonych pacjentek. Nie wykazano oznak osteomalacji, włóknienia okołobeleczkowego lub włóknienia szpiku, toksyczności komórkowej czy kości splotowatej w żadnej z próbek biopsji kości, w żadnej z grup leczenia. Ocena histomorfometryczna wykazała prawidłową mineralizację potwierdzoną przez obecność prawidłowej grubości osteoidów, prawidłowy czas opóźnienia mineralizacji pierwotnej oraz szybkość przywarstwiania. W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, terapia bazedoksyfenem w dawce 20 mg i raloksyfenem w dawce 60 mg, powodowała znaczące zmniejszenie stężenia osoczowych markerów resorbcji kości (C- telopeptyd) oraz tworzenia kości (osteokalcyna) w porównaniu z placebo, wskazując na zmniejszenie obrotu kostnego.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W terapii bazedoksyfenem zaobserwowano medianę zmniejszenia wartości na poziomie powyżej 25% dla C-telopeptydu oraz osteokalcyny w porównaniu z wartością wyjściową. Podobne zmniejszenie wskaźników obrotu kostnego zaobserwowano w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie. Wpływ na metabolizm lipidów i układ sercowo-naczyniowy W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, po 3 latach terapii bazedoksyfenem w dawce 20 mg oraz raloksyfenem w dawce 60 mg, wykazano istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy, frakcji LDL cholesterolu, oraz istotne zwiększenie stężenia frakcji HDL cholesterolu w porównaniu z placebo. Mediana procentowa wartości zmiany w porównaniu ze stężeniem wyjściowym cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu oraz frakcji HDL cholesterolu podczas stosowania bazedoksyfenu w dawce 20 mg wynosiła odpowiednio –3,75%, –5,36% oraz 5,10%, i była podobna do zaobserwowanej podczas stosowania raloksyfenu w dawce 60 mg.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na stężenie triglicerydów w grupach przyjmujących 20 mg bazedoksyfenu i 60 mg raloksyfenu był podobny jak w grupie przyjmującej placebo. Taki profil lipidów utrzymywał się przez 7 lat leczenia. Wpływ terapii na metabolizm lipidów był podobny w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie. Kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało ustalone. W badaniu klinicznym leczenia osteoporozy u 7492 pacjentów (średni wiek = 66 lat), u kobiet leczonych bazedoksyfenem stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia VTE (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Największą częstość występowania VTE w przeliczeniu na 1000 kobieto-lat obserwacji stwierdzono w trakcie pierwszego roku leczenia: 4,64 w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg i 1,73 w grupie otrzymującej placebo (względne ryzyko 2,69).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania VTE na 1000 kobieto-lat w ciągu 3 lat leczenia wynosiła 2,86 w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg i 1,76 w grupie otrzymującej placebo (względne ryzyko 1,63). Częstość występowania VTE na 1000 kobieto-lat w ciągu 5 lat leczenia wynosiła 2,34 w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg i 1,56 w grupie otrzymującej placebo (względne ryzyko 1,50). Po 7 latach wskaźnik na 1 000 kobieto-lat wynosił 2,06 w grupie otrzymującej bazedoksyfen 20 mg oraz 1,36 w grupie otrzymującej placebo (względne ryzyko wynosiło 1,51). Wpływ na układ naczyniowy mózgu W głównym badaniu klinicznym, trwającym 3 lata, częstość występowania udarów niedokrwiennych mózgu na 1000 kobieto-lat była podobna w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,98) i w grupie otrzymującej placebo (2,2), natomiast była większa w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 40 mg (2,72).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania przemijających napadów niedokrwiennych mózgu na 1000 kobieto-lat była podobna w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,1) i w grupie otrzymującej placebo (0,88), natomiast była większa w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 40 mg (1,59). Po 5 latach leczenia częstość występowania udarów niedokrwiennych mózgu na 1000 kobieto-lat była podobna w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,87) i w grupie otrzymującej placebo (2,02). Częstość występowania przemijających napadów niedokrwiennych mózgu na 1000 kobieto-lat była większa w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (0,94) niż w grupie otrzymującej placebo (0,62). Po 7 latach leczenia częstość występowania udarów niedokrwiennych na 1000 kobieto-lat była taka sama w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg (1,78) jak i w grupie stosującej placebo (1,78). Częstość występowania przemijającego napadu niedokrwiennego (ang.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TIA) na 1 000 kobieto-lat była większa dla grupy stosującej bazedoksyfen 20 mg (0,96) niż dla grupy stosującej placebo (0,55). Wpływ na macicę W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, po 2 latach, USG przezpochwowe wykazało minimalne zmiany w grubości endometrium w grupie pacjentek przyjmujących placebo (-0,08 mm, n=131), bazedoksyfen w dawce 20 mg (-0,07 mm, n=129), oraz raloksyfen w dawce 60 mg (0,16mm, n=110). Po upływie 3 lat nie stwierdzono żadnego przypadku raka endometrium oraz stwierdzono 1 przypadek (0,1%) rozrostu endometrium wśród pacjentek leczonych bazedoksyfenem w dawce 20 mg. Stwierdzono 1 przypadek (0,1%) raka endometrium, 1 przypadek mięśniaka macicy (0,1%) oraz 1 przypadek (0,1%) rozrostu endometrium wśród pacjentek leczonych raloksyfenem w dawce 60 mg. Wystąpiły także 3 przypadki (0,2%) raka endometrium oraz 1 przypadek (0,1%) rozrostu endometrium w grupie placebo.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 36 miesięcy zdiagnozowano polipy endometrium u 10 pacjentek przyjmujących bazedoksyfen w dawce 20 mg, u 17 pacjentek przyjmujących raloksyfen w dawce 60 mg oraz u 11 pacjentek przyjmujących placebo. Po 5 latach leczenia grubość błony śluzowej trzonu macicy w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg nie zmieniła się i była podobna do grupy otrzymującej placebo; w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg nie stwierdzono żadnego przypadku raka trzonu macicy, w porównaniu z 6 przypadkami w grupie otrzymującej placebo (p<0,05). Po 7 latach leczenia grubość endometrium w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg nie zmieniła się i pozostała na poziomie zbliżonym do grupy placebo; w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg nie stwierdzono przypadków raka endometrium, w porównaniu z 7 przypadkami w grupie stosującej placebo (p<0,008).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, po 2 latach, USG przezpochwowe wykazało minimalne zmiany w grubości endometrium w grupie pacjentek przyjmujących placebo (-0,24 mm, n=154), bazedoksyfen w dawce 20 mg (-0,06 mm, n=158) oraz raloksyfen w dawce 60 mg (0,01 mm, n=154) w porównaniu ze stanem początkowym. Nie rozpoznano żadnego przypadku rozrostu lub procesu złośliwego endometrium w grupach pacjentek leczonych bazedoksyfenem i raloksyfenem. Wpływ na gruczoł piersiowy W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy po 3 latach, częstość występowania działań niepożądanych dotyczących gruczołu piersiowego w grupie kobiet przyjmujących bazedoksyfen była podobna do tej w grupie kobiet przyjmujących placebo. Stwierdzono 5 przypadków raka piersi na 4 591 pacjento-lat w okresie obserwacji w grupie pacjentek przyjmujących bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,09 na 1000), 7 przypadków raka piersi na 4 526 pacjento-lat w okresie obserwacji w grupie pacjentek przyjmujących raloksyfen w dawce 60 mg (1,55 na 1000) oraz 8 przypadków raka piersi na 4 604 pacjento-lat w okresie obserwacji w grupie pacjentek przyjmujących placebo (1,74 na 1000).
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po 5 latach leczenia stwierdzono 9 przypadków raka piersi w grupie przyjmującej bazedoksyfen w dawce 20 mg (1,40 na 1000 kobieto-lat) oraz 10 przypadków w grupie przyjmującej placebo (1,56 na 1000 kobieto-lat). Po 7 latach leczenia odnotowano 13 przypadków raka piersi w grupie stosującej bazedoksyfen 20 mg (1,78 na 1000 kobieto-lat) oraz 11 przypadków w grupie stosującej placebo (1,50 na 1000 kobieto-lat). W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, częstość występowania działań niepożądanych związanych z gruczołem piersiowym (tkliwość piersi, ból, rak piersi, łagodny nowotwór piersi) w grupach przyjmujących bazedoksyfen w dawce 20 mg oraz raloksyfen w dawce 60 mg była podobna do tej w grupie pacjentek przyjmujących placebo. W badaniu gęstości sutka (dodatkowa ocena prowadzona w ramach badania dotyczącego leczenia osteoporozy) u 444 kobiet po menopauzie (średni wiek = 59 lat) z osteoporozą z wszystkich 4 grup oceniano mammograficznie zmiany gęstości sutka po 24 miesiącach leczenia.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie zmiany gęstości sutka oceniane mammograficznie w grupie otrzymującej bazedoksyfen w dawce 20 mg były istotnie mniejsze od wartości wyjściowej (-1,45 punktów procentowych, p<0,05), nie obserwowano żadnych zmian w grupie otrzymującej placebo (-0,15 punktów procentowych). Wpływ na nowotwory złośliwe tarczycy i jajników W badaniu nad leczeniem osteoporozy, prowadzonym z udziałem 7492 kobiet w wieku pomenopauzalnym (średnia wieku 66 lat), w grupie 1886 pacjentek stosujących bazedoksyfen (20 mg) odnotowano 5 przypadków raka tarczycy (0,69 na 1000), a w grupie 1885 pacjentek stosujących placebo odnotowano 1 przypadek raka tarczycy (0,14 na 1000) po 7 latach leczenia. W grupie stosującej dawkę 40 mg przez okres do 5 lat nie stwierdzono żadnego przypadku raka tarczycy. W badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, prowadzonym z udziałem 7492 kobiet w wieku pomenopauzalnym (średnia wieku 66 lat), w grupie 1886 pacjentek stosujących bazedoksyfen (20 mg) odnotowano 5 przypadków raka jajnika (0,69 na 1000), a w grupie 1885 pacjentek stosujących placebo nie odnotowano żadnego przypadku raka jajnika po 7 latach leczenia.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej dawkę 40 mg przez okres do 5 lat stwierdzono jeden przypadek raka jajnika.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych bazedoksyfenu po podaniu dawek wielokrotnych u zdrowych, niehospitalizowanych kobiet po menopauzie, które w naturalny sposób przeszły menopauzę lub zostały poddane obustronnemu wycięciu jajników, przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 2. Średnie ± odchylenie standardowe dla parametrów farmakokinetycznych bazedoksyfenu (n=23)
Cmax tmax t½ AUC Cl/F
(ng/ml) (h) (h) (ngh/ml) (l/h/kg)
Dawki wielokrotne 20 mg/dobę 6,2 ± 2,2 1,7 ± 1,8 28 ± 11 82 ± 37 4,1 ± 1,7

CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Bazedoksyfen jest szybko wchłaniany, osiąga t max po około 2 godzinach i wykazuje liniowy wzrost stężenia w osoczu dla dawek pojedynczych od 0,5 mg do 120 mg oraz wielokrotnych dawek dobowych od 1 mg do 80 mg. Bezwzględna dostępność biologiczna bazedoksyfenu wynosi około 6%. Przy podawaniu pojedynczych dawek 20 mg bazedoksyfenu z posiłkiem bogatotłuszczowym, C max oraz pole pod krzywą AUC wzrastało odpowiednio o 28% oraz 22%. Dodatkowe badanie oceniające wpływ standaryzowanego posiłku ze średnią zawartością tłuszczu na farmakokinetykę bazedoksyfenu w stanie stacjonarnym wykazało wzrost C max oraz AUC odpowiednio o 42% i 35%, przy podawaniu 20 mg bazedoksyfenu łącznie z posiłkiem. Z uwagi na fakt, iż zmiany te nie znajdują odzwierciedlenia klinicznego, bazedoksyfen może być podawany niezależnie od posiłków. Dystrybucja Po podaniu dożylnym dawki 3 mg bazedoksyfenu, objętość dystrybucji wynosiła 14,7 ± 3,9 l/kg.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W warunkach in vitro bazedoksyfen w wysokim stopniu (98%-99%) wiąże się z białkami osocza. Metabolizm Proces metabolizmu bazedoksyfenu u kobiet po menopauzie był określany po doustnym podaniu 20 mg bazedoksyfenu znakowanego radioizotopem. Bazedoksyfen jest silnie metabolizowany przez organizm kobiet. Glukuronidacja stanowi główny szlak metaboliczny. Metabolizm przy udziale cytochromu P450 nie występuje lub występuje w niewielkim stopniu. Głównym krążącym metabolitem jest 5-glukuronian bazedoksyfenu. Stężenia tego glukuronianu osiągają poziom 10-krotnie większy niż stężenia niezwiązanej substancji czynnej w osoczu krwi. Eliminacja Okres półtrwania bazedoksyfenu wynosi około 30 godzin. Stężenia osiągają stan stacjonarny przed upływem drugiego tygodnia przy podawaniu leku raz na dobę. Klirens bazedoksyfenu po podaniu doustnym wynosi od 4 do 5 l/h/kg. Znakowany radioizotopem bazedoksyfen jest wydalany głównie z kałem, natomiast mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Porównano farmakokinetykę pojedynczej dawki 20 mg bazedoksyfenu u pacjentów z niewydolnością wątroby (stopień wg klasyfikacji Child-Pugh A (n=6), B (n=6), i C (n=6)) oraz u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby (n=18). U pacjentów z niewydolnością wątroby wykazano średnio 4,3-krotnie zwiększenie pola pod krzywą AUC w porównaniu z próbą kontrolną. Nie dokonano dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Stosowanie w tej populacji nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 4.4) Zaburzenia czynności nerek Istnieją ograniczone dane kliniczne (n=5) dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny  50 ml/min). Pacjentom tym podano pojedynczą dawkę 20 mg bazedoksyfenu. Śladowe ilości bazedoksyfenu były wydalane z moczem.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niewydolność nerek wykazywała bardzo mały wpływ lub pozostawała bez wpływu na farmakokinetykę bazedoksyfenu i nie ma konieczności dostosowywania dawki w tym przypadku. Pacjentki w podeszłym wieku Przeprowadzono ocenę farmakokinetyki pojedynczej dawki 20 mg bazedoksyfenu u 26 zdrowych kobiet po menopauzie. W porównaniu do kobiet w wieku od 51 do 64 lat (n=8), kobiety w wieku od 65 do 74 lat wykazują średnio 1,5-krotne zwiększenie pola pod krzywą AUC, a kobiety w wieku >75 lat (n=8) wykazują średnio 2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą AUC. To zwiększenie wartości pola pod krzywą AUC najprawdopodobniej należy przypisać związanym z wiekiem zmianom czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w zależności od wieku. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki bazedoksyfenu u dzieci i młodzieży. Rasa Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce produktu leczniczego związanych z przynależnością do grupy etnicznej.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na królikach po stosowaniu dawki toksycznej dla matki  0,5 mg/kg/dobę (ekspozycja 1,5 razy większa niż u ludzi) zaobserwowano poronienia oraz zwiększoną częstość wystąpienia u płodów wady serca (ubytek przegrody międzykomorowej) i układu szkieletowego (opóźnienie kostnienia, zniekształcenia lub nieprawidłowe ustawienie kości, szczególnie kręgosłupa i czaszki). W badaniu na szczurach po zastosowaniu dawki toksycznej dla matki  1 mg/kg/dobę (ekspozycja  0,3 razy większa niż u ludzi) zaobserwowano zmniejszenie liczby żywych płodów i (lub) zmniejszenie wagi urodzeniowej płodów. Nie zaobserwowano żadnych anomalii rozwojowych. Samicom szczurów podawano dobowe dawki od 0,3 do 30 mg/kg (ekspozycja 0,03 do 8 razy większa niż u ludzi) przed oraz w czasie kojarzenia z nieleczonymi samcami. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na cykl płciowy oraz płodność we wszystkich grupach samic leczonych bazedoksyfenem.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ocenę wpływu leczenia bazedoksyfenem na kości, macicę oraz gruczoły sutkowe przeprowadzono na szczurach po owariektomii (0,15 do 1,5 mg/kg/dobę) oraz u naczelnych nieczłekoształtnych ( Cynomolgus macaques ) (0,2 do 25,0 mg/kg/dobę). U szczurów leczenie bazedoksyfenem przez około 1 rok częściowo hamowało wpływ owariektomii na różne parametry kostne (zawartość mineralna kości, gęstość mineralna kości oraz struktura kości). Dodatkowo, zmniejszeniu uległa masa macicy w porównaniu z nieleczonymi osobnikami kontrolnymi, natomiast ocena histologiczna wykazała niewielkie różnice lub ich brak w porównaniu z nieleczonymi osobnikami kontrolnymi. Wśród małp leczenie bazedoksyfenem przez 18 miesięcy wywołało częściowe zachowanie korowej i gąbczastej masy kostnej, co wykazały pomiary BMD. Częściowe zachowanie masy kostnej zostało osiągnięte przez zmniejszenie, wywołanego owariektomią zwiększenia obrotu kostnego, co oceniono przy pomocy markerów biochemicznych obrotu kostnego oraz wskaźników histomorfometrycznych zmierzonych w gąbczastej i korowej tkance kostnej.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Co ważne, u obu gatunków podawanie bazedoksyfenu nie wywołało szkodliwego wpływu na jakość tkanki kostnej. Tak jak u gryzoni, leczenie bazedoksyfenem u naczelnych nieczłekoształtnych wywołało atrofię macicy oraz gruczołu piersiowego, nie powodując jednak innych zmian histologicznych w porównaniu z nieleczonymi zwierzętami. Badania z użyciem dawek wielokrotnych, u zachowujących prawidłowy cykl płciowy gryzoni i małp z gatunku Cynomolgus, wykazały znaczną stymulację wzrostu pęcherzyków jajowych bez owulacji, prowadzącą do częściowo krwotocznych torbieli jajników oraz znacznie zwiększonego stężenia estradiolu. Pojawienia się tego efektu farmakologicznego bazedoksyfenu można spodziewać się także u kobiet przed menopauzą, jednakże uważa się go za nieistotny klinicznie u kobiet po menopauzie. W 6-miesięcznym badaniu karcynogenności u myszy transgenicznych, zaobserwowano u samic otrzymujących 150 lub 500 mg/kg/dobę zwiększoną częstość występowania łagodnych nowotworów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ekspozycja układowa (AUC) na bazedoksyfen w tych grupach była odpowiednio 35 i 69 razy większa niż u kobiet po menopauzie otrzymujących 20 mg/dobę przez 14 dni. W 2-letnim badaniu nad działaniem rakotwórczym u szczurów, u samic otrzymujących wraz z dietą stężenia 0,03 oraz 0,1% zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych nowotworów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej. Ekspozycja układowa (AUC) na bazedoksyfen w tych grupach była odpowiednio 2,6 i 6,6 razy większa niż u kobiet po menopauzie otrzymujących 20 mg/dobę przez 14 dni. Zaobserwowanie łagodnych nowotworów jajnika, wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej u samic myszy i szczurów otrzymujących bazedoksyfen, stanowi efekt grupowy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM) związany z ich działaniem farmakologicznym u gryzoni leczonych w okresie reprodukcyjnym, gdy ich jajniki są czynne i odpowiadają na stymulację hormonalną.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bazedoksyfen nie wykazał genotoksyczności, ani właściwości mutagennych w szerokim zestawie testów, obejmujących próbę mutacji wstecznej in vitro u bakterii, próbę mutacji pierwotnej in vitro na komórkach ssaków wobec kinazy tymidynowej (TK±) umiejscowionej w mysich komórkach chłoniaka L5178Y, próbę abberacji chromosowej in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. CHO- chinese hamster ovary) oraz próbę in vivo na jądrach komórek myszy. Bazedoksyfen u samców szczurów powodował korowo-rdzeniową wapnicę nerek i nasilał samoistną postępującą przewlekłą nefropatię (ang. CPN – chronic progressive nephropathy). Obserwowano patologiczne zmiany w wynikach badań moczu. W badaniach długoterminowych przy wszystkich stosowanych dawkach obserwowane były guzy nerek (gruczolaki i raki), najprawdopodobniej jako następstwo przewlekłego uszkodzenia nerek.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W 2-letnim badaniu nad działaniem rakotwórczym bazedoksyfenu, podawano go doustnie szczurom z pokarmem w dawkach 0, 0,003%, 0,01%, 0,03% lub 0,1%, w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m 2 ), dawało to ekspozycję będącą wielokrotnością dawki klinicznej 20 mg około 0,6 do 23 razy i 0,9 do 31 razy odpowiednio u kobiet i mężczyzn. Ponieważ postępująca przewlekła nefropatia i korowo-rdzeniowe zwapnienie nerek są najczęstszymi nefropatiami typowymi dla szczurów, wyniki tych badań przypuszczalnie nie mają odniesienia do ludzi. W 18-miesięcznym badaniu wpływu na kości, małpom z gatunku Cynomolgus w starszym wieku, po owariektomii, podawano bazedoksyfen w dawkach 0, 0,2, 0,5, 1, 5 lub 25 mg/kg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m 2 ), dawało to ekspozycję będącą wielokrotnością dawki klinicznej 20 mg 0,2 do 24 razy. W badaniu tym zaobserwowano występowanie raka nerkowokomórkowego.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Guzy te są traktowane jako samoistne przypadki raka nerkowokomórkowego, których występowanie u naczelnych nieczłekoształtnych jest znane i wystąpienie tych guzów u ludzi jest mało prawdopodobne.
CHPL leku Conbriza, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana (kukurydziana) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Kwas askorbowy Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aclar zawierające 7, 28, 30, 84 lub 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DUAVIVE 0,45 mg/20 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 0,45 mg skoniugowanych estrogenów i octan bazedoksyfenu w ilości odpowiadającej 20 mg bazedoksyfenu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu : Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 96,9 mg sacharozy (w tym 0,7 mg w postaci monopalmitynianu sacharozy), 59,8 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,2 mg płynnego maltitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu w kolorze różowym, owalna (o długości 12 mm), z nadrukiem „0.45/20” po jednej stronie.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania DUAVIVE jest wskazany do: Leczenia objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie z zachowaną macicą (u których od ostatniej miesiączki upłynęło co najmniej 12 miesięcy), u których nie jest właściwe stosowanie terapii zawierającej progestyny. Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie W przypadku rozpoczęcia i kontynuowania leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas (patrz punkt 4.4). Zalecana dawka produktu leczniczego DUAVIVE to 0,45 mg skoniugowanych estrogenów (ang. conjugated oestrogens, CE) i 20 mg bazedoksyfenu przyjmowanych w postaci jednej doustnej tabletki raz na dobę. W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna przyjąć tabletkę, jak tylko sobie o tym przypomni. Następnie należy kontynuować terapię zgodnie z dotychczasowym schematem. Jeśli pacjentka zapomni o przyjęciu więcej niż jednej tabletki, powinna przyjąć tylko jedną tabletkę odpowiadającą ostatniej dawce. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętych tabletek. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano produktu DUAVIVE u kobiet w wieku powyżej 75 lat.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Dawkowanie
Dostępne dane wskazują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenia w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano parametrów farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. W związku z tym stosowanie produktu leczniczego w tej grupie pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego DUAVIVE u dzieci i młodzieży nie jest właściwe. Sposób podawania Podanie doustne. DUAVIVE można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletkę należy połknąć w całości.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Stwierdzony, podejrzewany lub przebyty w przeszłości rak piersi. – Stwierdzone, przebyte lub podejrzewane estrogenozależne nowotwory złośliwe (np. rak błony śluzowej macicy). – Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. – Nieleczony rozrost błony śluzowej macicy. – Występująca obecnie lub w przeszłości żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki). – Stwierdzony stan nadkrzepliwości (trombofilia) (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4). – Występująca obecnie lub w przeszłości choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu). – Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, o ile wyniki badań czynnościowych wątroby nie powróciły do normy.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Przeciwwskazania
– DUAVIVE jest wskazany do stosowania tylko u kobiet po menopauzie i nie może być przyjmowany przez kobiety mogące zajść w ciążę (patrz punkty 4.6 i 5.3). – Porfiria.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie produktem DUAVIVE w celu złagodzenia objawów pomenopauzalnych należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy objawy te wpływają niekorzystnie na jakość życia. U wszystkich pacjentek należy co najmniej raz do roku przeprowadzić dokładną ocenę zagrożeń i korzyści związanych ze stosowaniem produktu leczniczego i kontynuować leczenie tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Kobiety przyjmujące produkt DUAVIVE nie powinny stosować progestynów, dodatkowych preparatów estrogenowych ani selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (ang. selective oestrogen receptor modulators, SERMs). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu DUAVIVE w leczeniu przedwczesnej menopauzy. Badanie lekarskie/obserwacja Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem leczenia produktem DUAVIVE należy przeprowadzić pełny wywiad medyczny pacjentki i jej rodziny.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Przeprowadzając badanie przedmiotowe (w tym narządów miednicy i piersi), należy brać pod uwagę dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których częstotliwość i charakter powinny być dostosowane indywidualnie. Należy poinformować pacjentki o tym, jakie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz poniżej punkt „Rak piersi”). Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe, np. mammografię, należy przeprowadzić zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką, wprowadzając odpowiednie modyfikacje w zależności od potrzeb klinicznych danej osoby. Stany wymagające nadzoru Jeśli którykolwiek z wymienionych stanów występuje obecnie lub występował w przeszłości i (lub) uległ zaostrzeniu w trakcie ciąży lub poprzedniego leczenia hormonalnego, pacjentkę należy poddać starannej obserwacji.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy uwzględnić fakt, że mogą one nawracać lub nasilać się w trakcie stosowania produktu leczniczego DUAVIVE. Dotyczy to zwłaszcza następujących stanów: – mięśniaki (włókniaki macicy) lub endometrioza; – czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej); – czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; – nadciśnienie tętnicze; – zaburzenia czynności wątroby (np. gruczolak wątroby); – cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez takich zmian; – kamica żółciowa; – migrena lub (silne) bóle głowy; – toczeń rumieniowaty układowy; – rozrost błony śluzowej macicy w wywiadzie (patrz poniżej); – padaczka; – astma; – otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jego stosowania (np.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, udaru mózgu i ciąży) oraz w następujących sytuacjach: – żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; – istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego; – wystąpienie bólu głowy typu migrenowego u osoby, która dotychczas nie miała takich dolegliwości. Rozrost błony śluzowej macicy i rak błony śluzowej macicy U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej macicy i raka błony śluzowej macicy zwiększa się w przypadku stosowania estrogenów w monoterapii przez długi czas. W zależności od czasu leczenia i dawki estrogenów ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej macicy u pacjentek stosujących same estrogeny wzrasta 2- do 12-krotnie w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów. Zwiększone ryzyko może utrzymywać się przez co najmniej 10 lat od zakończenia leczenia.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety przyjmujące produkt DUAVIVE nie powinny stosować dodatkowo preparatów estrogenowych, ponieważ może to spowodować zwiększenie ryzyka rozrostu błony śluzowej macicy i raka błony śluzowej macicy. Dodatek bazedoksyfenu w produkcie DUAVIVE zmniejsza ryzyko rozrostu błony śluzowej macicy, który może poprzedzać rozwój raka błony śluzowej macicy. Podczas leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia w trakcie cyklu. Jeśli krwawienia i plamienia wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się mimo odstawienia produktu, należy przeprowadzić badania w celu wykrycia ich przyczyny. Badania te mogą obejmować wykonanie biopsji błony śluzowej macicy w celu wykluczenia raka błony śluzowej macicy. Rak piersi Wszystkie dane wskazują, że u kobiet przyjmujących same estrogeny ryzyko wystąpienia raka piersi może być zwiększone w zależności od czasu leczenia.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu Women’s Health Initiative (WHI) nie stwierdzono zwiększenia ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet poddanych histerektomii stosujących estrogeny w monoterapii. W większości badań obserwacyjnych odnotowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi. Ten przyrost ryzyka był znacznie mniejszy niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogen-progestagen (patrz punkt 4.8). Zwiększenie ryzyka uwidacznia się po kilku latach stosowania leczenia, lecz wraca do poziomu wyjściowego w ciągu kilku (najwyżej pięciu) lat po zaprzestaniu terapii. Wpływ produktu DUAVIVE na ryzyko wystąpienia raka piersi jest nieznany. Nowotwór jajnika Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Z niektórych innych badań, w tym badania WHI wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8). Wpływ produktu DUAVIVE na ryzyko wystąpienia raka jajnika jest nieznany. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ang. venous thromboembolism, VTE) W badaniach klinicznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu prowadzonych przez okres do 2 lat u kobiet po menopauzie opisywano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia incydentu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub podejrzenia takiego incydentu należy natychmiast przerwać leczenie produktem DUAVIVE. Selektywne modulatory receptora estrogenowego (w tym bazedoksyfen) oraz estrogeny zwiększają ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niezależnie od siebie (patrz punkt 4.8). Terapia hormonalna wiąże się z 1,3–3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) niż w późniejszym okresie (patrz punkt 4.8). U pacjentek ze stwierdzonymi stanami nadkrzepliwości ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest podwyższone, a stosowanie terapii hormonalnej może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Produkt DUAVIVE jest przeciwwskazany u tych pacjentek (patrz punkt 4.3). Do ogólnie uznanych czynników ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, poważne zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI >30 kg/m 2 ), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) oraz choroba nowotworowa. Nie ma zgodności co do możliwej roli żylaków w powstawaniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentek poddanych zabiegom chirurgicznym, należy rozważyć stosowanie środków profilaktycznych w celu zapobieżenia żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w okresie pooperacyjnym. W przypadku gdy po zabiegu operacyjnym planowane jest długie unieruchomienie, zaleca się, aby na okres od 4 do 6 tygodni przed zabiegiem odstawić produkt DUAVIVE. Leczenia nie należy wznawiać do czasu odzyskania przez kobietę pełnej aktywności ruchowej. Ponadto należy poinstruować kobiety przyjmujące produkt DUAVIVE, że w czasie podróży związanych z długotrwałym unieruchomieniem powinny poruszać się co pewien czas. U kobiet, które nigdy nie przebyły żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ale u ich krewnego pierwszego stopnia wystąpiła zakrzepica w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe po szczegółowym wyjaśnieniu jego ograniczeń (tylko część zaburzeń o charakterze trombofilii zostaje wykrytych w badaniach przesiewowych).
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Terapia hormonalna jest przeciwwskazana, jeśli stwierdzone zostaną dziedziczne zaburzenia o charakterze trombofilii w połączeniu z zakrzepicą u członków rodziny lub w przypadku gdy defekt jest „ciężki” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź kombinacja tych defektów). U kobiet długotrwałe stosujących leczenie przeciwzakrzepowe, należy starannie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka w związku ze stosowaniem terapii hormonalnej. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po rozpoczęciu terapii należy natychmiast przerwać leczenie produktem DUAVIVE. Należy poinformować pacjentkę o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie zauważenia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Choroba wieńcowa (ang.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Coronary artery disease, CAD) W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną nie wykazano ochronnego wpływu przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez, które leczono estrogenami w monoterapii. W randomizowanych badaniach z grupą kontrolną nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet poddanych histerektomii stosujących estrogeny w monoterapii. Udar niedokrwienny mózgu Terapia samymi estrogenami wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani czasem od menopauzy. Jednak z uwagi na to, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących terapię hormonalną będzie wzrastało z wiekiem (patrz punkt 4.8). Wpływ produktu DUAVIVE na ryzyko wystąpienia udaru mózgu jest nieznany.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia lub podejrzenia udaru mózgu należy natychmiast przerwać leczenie produktem DUAVIVE (patrz punkt 4.3). Inne stany – Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów w organizmie, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek powinny być pod ścisłą obserwacją w trakcie leczenia produktem DUAVIVE. – Pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek powinny być dokładnie obserwowane, ponieważ można oczekiwać, że dojdzie do zwiększenia stężenia we krwi estrogenów, które wchodzą w skład produktu DUAVIVE. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentek (patrz punkty 4.2 i 5.2). – Kobiety z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią powinny być poddane ścisłej obserwacji w trakcie leczenia estrogenami, ponieważ zgłaszano rzadkie przypadki dużego wzrostu stężenia trójglicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki podczas terapii estrogenowej u kobiet z tym zaburzeniem.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie prowadzono badań skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u kobiet z wyjściowym stężeniem trójglicerydów >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). W badaniach klinicznych trwających do 2 lat stosowanie skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu wiązało się ze zwiększeniem stężenia trójglicerydów w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych o około 16% w 12. miesiącu i o 20% w 24. miesiącu obserwacji. W związku z tym należy rozważyć coroczne monitorowanie stężenia trójglicerydów w surowicy. – Nie prowadzono badań skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2) lub żółtaczką cholestatyczną w wywiadzie. U kobiet z zaburzeniami czynności wątroby estrogeny mogą być gorzej metabolizowane. U pacjentek, u których w przeszłości wystąpiła żółtaczka cholestatyczna, w trakcie wcześniejszego stosowania estrogenów lub w czasie ciąży, należy zachować ostrożność, a w przypadku nawrotu żółtaczki przerwać stosowanie produktu DUAVIVE.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
– W badaniach klinicznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu zgłaszano przypadki (<1%) zapalenia pęcherzyka żółciowego. U kobiet po menopauzie otrzymujących estrogeny odnotowano 2–4-krotne zwiększenie ryzyka choroby pęcherzyka żółciowego wymagającej interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.8). – Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. thyroid binding globulin, TBG), co prowadzi do podwyższenia całkowitego stężenia hormonów tarczycy we krwi ocenianego na podstawie stężenia jodu związanego z białkiem (ang. protein-bound iodine, PBI), T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Wychwyt T3 przez żywice jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższone stężenie TBG. Stężenia wolnej T4 oraz wolnej T3 pozostają niezmienione. Mogą występować podwyższone stężenia innych białek wiążących w surowicy, tj. globuliny wiążącej kortykoidy (ang. corticoid binding globulin, CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
sex-hormone-binding globulin, SHBG), co z kolei prowadzi do podwyższenia stężenia we krwi odpowiednio kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia hormonów wolnych lub aktywnych biologicznie pozostają niezmienione. Mogą występować podwyższone stężenia innych białek osocza (substratu angiotensynogenu/reniny, alfa-1 antytrypsyny, ceruloplazminy). Terapia estrogenowa nie powoduje poprawy funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczęły stosowanie samych estrogenów po 65 roku życia. Wpływ produktu DUAVIVE na ryzyko wystąpienia otępienia jest nieznany. Produkt DUAVIVE zawiera laktozę, sacharozę, glukozę (w polidekstrozie i płynnym maltitolu) oraz sorbitol (w polidekstrozie). Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp, nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinny stosować tego produktu.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Poniżej przedstawiono wyniki z badania klinicznego interakcji z innymi lekami przeprowadzonego z zastosowaniem produktu leczniczego DUAVIVE, jak również z innych badań dotyczących interakcji skoniugowanych estrogenów lub bazedoksyfenu w monoterapii. Skoniugowane estrogeny Wyniki badań in vitro i in vivo wykazały, że estrogeny są częściowo metabolizowane przez enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4. Jednak w badaniu klinicznym interakcji z innymi lekami wielokrotne podawanie 200 mg itrakonazolu, tj. silnego inhibitora CYP3A4, miało minimalny wpływ na farmakokinetykę skoniugowanych estrogenów (mierzony z zastosowaniem estronu i ekwiliny) i bazedoksyfenu po podaniu pojedynczej dawki skoniugowanych estrogenów 0,45 mg / bazedoksyfenu 20 mg. Jednoczesne stosowanie substancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących leki, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Interakcje
fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki stosowane przeciw zakażeniom (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz) może powodować nasilenie metabolizmu estrogenów. Rytonawir i nelfinawir są znane jako silne inhibitory enzymów metabolizujących leki, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania z hormonami steroidowymi wykazują przeciwne, pobudzające właściwości. Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec ( Hypericum perforatum ) mogą pobudzać metabolizm estrogenów. Efektem klinicznym zwiększonego metabolizmu estrogenów może być ich słabsze działanie i zmiana charakteru krwawień z macicy. Bazedoksyfen Bazedoksyfen jest metabolizowany przez transferazę urydyno-difosforano-glukuronozylową (ang. diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) w jelitach i wątrobie (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie substancji pobudzających UGT, takich jak ryfampicyna, fenobarbital, karbamazepina i fenytoina, może nasilać metabolizm bazedoksyfenu i prowadzić do zmniejszenia jego stężenia ogólnoustrojowego.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Interakcje
Zmniejszenie ekspozycji na bazedoksyfen może być związane ze zwiększeniem ryzyka rozrostu błony śluzowej macicy. Jeśli po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia wystąpią krwawienia lub plamienia lub jeśli objawy te będą się utrzymywały mimo odstawienia produktu, należy przeprowadzić badania w celu wykrycia ich przyczyny. Badania te mogą obejmować wykonanie biopsji błony śluzowej macicy w celu wykluczenia raka błony śluzowej macicy (patrz punkt 4.4). Bazedoksyfen nie podlega lub podlega w niewielkim stopniu metabolizmowi z udziałem cytochromu P450 (CYP). Bazedoksyfen nie pobudza ani nie hamuje aktywności głównych izoenzymów CYP, dlatego interakcje bazedoksyfenu z jednocześnie przyjmowanymi produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP są mało prawdopodobne. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między bazedoksyfenem a następującymi produktami leczniczymi: ibuprofenem, atorwastatyną, azytromycyną, produktami zobojętniającymi kwas żołądkowy zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Interakcje
W oparciu o charakterystykę wiązania bazedoksyfenu z białkami osocza w warunkach in vitro uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby dochodziło do interakcji z warfaryną, digoksyną lub diazepamem.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt DUAVIVE jest przeznaczony do stosowania tylko u kobiet po menopauzie i jest przeciwwskazany u kobiet będących w ciąży lub mogących zajść w ciążę (patrz punkty 4.3). Brak danych dotyczących stosowania produktu DUAVIVE u kobiet w ciąży. Jeśli w czasie leczenia produktem DUAVIVE okaże się, że pacjentka jest w ciąży, należy natychmiast odstawić produkt. Wyniki większości przeprowadzonych dotychczas badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowej ekspozycji płodu na estrogeny nie wskazują na działanie teratogenne ani fetotoksyczne. Badania na królikach nie wykazały toksycznego wpływu bazedoksyfenu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Produkt DUAVIVE jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy bazedoksyfen przenika do mleka ludzkiego. W mleku matek stosujących skoniugowane estrogeny stwierdzono wykrywalne ilości estrogenów.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wykazano, że podawanie estrogenów matkom karmiącym piersią powoduje zmniejszenie ilości mleka i pogorszenie jego jakości. Płodność Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny wpływu leczenia skojarzonego skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem na reprodukcję. Badania na szczurach nie wykazały szkodliwego wpływu bazedoksyfenu na płodność (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt DUAVIVE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych bazedoksyfenu stosowanego w monoterapii zgłaszano występowanie działania niepożądanego w postaci senności, dlatego należy poinformować pacjentki o możliwym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po dopuszczeniu produktu do obrotu u pacjentek otrzymujących bazedoksyfen w monoterapii zgłaszano objawy ze strony narządu wzroku, takie jak pogorszenie ostrości wzroku lub niewyraźne widzenie. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjentki powinny unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli wymaga to dobrej percepcji wzrokowej, do czasu ustąpienia objawów bądź uzyskania od lekarza potwierdzenia, że jest to bezpieczne.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu oceniano u 4868 pacjentek po menopauzie, które uczestniczyły w 5 badaniach III fazy. Spośród nich u 1585 kobiet stosowano skoniugowane estrogeny w dawce 0,45 mg/bazedoksyfen w dawce 20 mg, a 1241 kobiet otrzymywało placebo. Oceniano długotrwałą ekspozycję na skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen przez okres do 2 lat; u 3322 kobiet okres ekspozycji na skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen wynosił co najmniej 1 rok, a u 1999 kobiet – 2 lata. Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym jest ból brzucha, występujący u ponad 10% pacjentek uczestniczących w badaniach klinicznych. Rzadko mogą wystąpić ciężkie incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentek).
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych z grupą kontrolną przyjmującą placebo u kobiet leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem (n = 3168). Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), lub rzadko (  1/10 000 do <1/1000).

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania działań niepożądanych
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze kandydoza sromu i pochwy
Zaburzenia naczyniowe incydenty zakrzepowo- zatorowe (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żył głębokich izakrzepowe zapalenie żył)
Zaburzeniażołądka i jelit ból brzucha zaparcie,biegunka, nudności
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych zapaleniepęcherzyka żółciowego
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej skurcze mięśni
Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia trójglicerydów wekrwi

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Ryzyko raka piersi Ryzyko wystąpienia raka piersi związane ze stosowaniem estrogenów w monoterapii określono na podstawie danych z kilku badań klinicznych. Zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących same estrogeny jest znacznie mniejsze niż w przypadku pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogen- progestagen. Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania leczenia (patrz punkt 4.4). Wyniki największego badania randomizowanego z grupą kontrolną przyjmującą placebo (WHI) i największego badania epidemiologicznego (MWS) przedstawiono poniżej. Grupa przyjmująca same estrogeny (ET) w badaniu WHI prowadzonym w Stanach Zjednoczonych – dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia.

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Zakres wieku (lata) Zapadalność na1000 kobiet w grupie przyjmującej placebo wciągu 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących ET w ciągu 5 lat (95% CI)
Tylko estrogen CE
50–79 21 0,8 (0,7–1,0) -4 (-6–0)*

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
*Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, u których nie wykazano zwiększenia ryzyka raka piersi Badanie „Million Women Study” (grupa przyjmująca sam estradiol) – oszacowane dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach leczenia.

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Zakres wieku (lata) Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, wokresie 5 lat* Współczynnik ryzyka# Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących ET w ciągu 5 lat (95% CI)
Tylko estradiol
50–65 9–12 1,2 1–2 (0–3)

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie wyjściowej zapadalności w krajach rozwiniętych # Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, lecz zwiększa się z czasem trwania leczenia. Ryzyko raka błony śluzowej macicy Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko wystąpienia raka błony śluzowej macicy zwiększa się o około 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). U kobiet z zachowaną macicą stosowanie wyłącznie estrogenowej HTZ nie jest zalecane, ponieważ powoduje to zwiększenie ryzyka raka błony śluzowej macicy (patrz punkt 4.4). W badaniach epidemiologicznych wykazano, że w zależności od czasu stosowania samych estrogenów i ich dawki ryzyko raka błony śluzowej macicy zwiększa się o 5 do 55 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku 50–65 lat.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Produkt DUAVIVE zawiera bazedoksyfen, co powoduje zmniejszenie ryzyka rozrostu błony śluzowej macicy, który może wystąpić w przypadku stosowania samych estrogenów (patrz punkt 4.4). Rozrost błony śluzowej macicy może poprzedzać rozwój raka błony śluzowej macicy. Nowotwór jajnika Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4). Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować około 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej W badaniu dotyczącym zastosowania bazedoksyfenu w leczeniu osteoporozy (średnia -wieku = 66,5 roku) częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej na 1000 kobieto-lat w ciągu 3-letniego okresu obserwacji wynosiła 2,86 w grupie bazedoksyfenu (20 mg) i 1,76 w grupie placebo, a w ciągu 5-letniego okresu obserwacji – 2,34 w grupie bazedoksyfenu 20 mg i 1,56 w grupie placebo. Po 7 latach częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej na 1000 kobieto-lat wynosiła 2,06 w grupie bazedoksyfenu 20 mg i 1,36 w grupie placebo. Estrogeny zwiększają ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.4). Wystąpienie takiego incydentu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku leczenia. Poniżej przedstawiono dane z największego badania randomizowanego: Grupa przyjmująca same estrogeny w badaniu WHI – dodatkowe ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 5 lat leczenia.

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Zakres wieku (lata) Zapadalność na 1000 kobiet w grupie przyjmującej placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobietstosujących ET
Tylko estrogen doustnie*
50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10)

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
*Badanie obejmujące kobiety po usunięciu macicy Ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu Stosowanie samych estrogenów wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. To ryzyko względne nie zależy od wieku ani czasu trwania terapii, ale z uwagi na to, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących terapię estrogenową będzie wzrastało z wiekiem (patrz punkt 4.4). Dodatkowe ryzyko udaru niedokrwiennego mózgu w ciągu 5 lat stosowania terapii oceniono w największym randomizowanym badaniu u kobiet po usunięciu macicy (WHI) w wieku 50–59 lat. Badanie WHI, wszystkie grupy – dodatkowe ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu* w ciągu 5 lat leczenia.

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Zakres wieku (lata) Zapadalność na 1000 kobiet w grupie przyjmującej placebo w ciągu 5 lat Współczynnik ryzyka i 95% CI Dodatkowe przypadki na 1000 kobietstosujących HTZ w ciągu 5 lat
50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5)

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
* Nie różnicowano między udarem niedokrwiennym a krwotocznym. Działania niepożądane zgłaszane podczas monoterapii skoniugowanymi estrogenami i (lub) bazedoksyfenem Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii skoniugowanymi estrogenami.

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania działań niepożądanych
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie pochwy
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) przyspieszenie wzrostu oponiaka łagodnego; mastopatia włóknisto-torbielowata powiększenie naczyniaków krwionośnych wątroby
Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwość obrzęk naczynioru- chowy; reakcje anafilaktyczne/ rzekomoanafi- laktyczne;pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania nietolerancja glukozy zaostrzenie porfirii; hipokalcemia (u pacjentek z chorobą predysponującą do ciężkiejhipokalcemii)
Zaburzenia psychiczne otępienie; depresja; zmiany nastroju;zaburzenia libido drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego migrena; ból głowy; zawroty głowy;nerwowość zaostrzenie padaczki zaostrzenie pląsawicy
Zaburzenia oka nietolerancja soczewek kontaktowych
Zaburzenia serca zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zaostrzenie astmy
Zaburzenia żołądka i jelit nudności zapalenie trzustki; niedokrwienne zapalenie jelita grubego;wymioty
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej łysienie nadmierne owłosienie; wysypka; świąd; ostuda rumień wielopostaciowy; rumień guzowaty

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania działań niepożądanych
Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej ból stawów; kurcze nóg
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi ból, tkliwość, powiększenie piersi, wydzielinaz piersi; upławy zmiana w nadżerce szyjki macicy, zmianawydzielania śluzu ból w obrębie miednicy
Badania diagnostyczne Zmiany masy ciała (zwiększenielub zmniejszenie) wzrost ciśnienia tętniczego

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii bazedoksyfenem

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania działań niepożądanych
Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego senność
Zaburzenia oka zakrzepica żył siatkówki zaburzenia widzenia, inne objawy dotycząceoka*
Zaburzenia serca kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca zakrzepica żył głębokich; zakrzepowe zapalenie żyłpowierzchownych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia zatorowość płucna
Zaburzenia żołądka i jelit suchość w ustach
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej pokrzywka, wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej skurcze mięśni (w tym kurcze nóg)
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania obrzęk obwodowy

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Częstość występowania działań niepożądanych
Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie trójglicerydów we krwi; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Działania niepożądane
*U pacjentek przyjmujących bazedoksyfen w monoterapii po wprowadzeniu do obrotu raportowano działania dotyczące oczu inne niż zakrzepica żyły siatkówki. Zgłaszano pogorszenie ostrości wzroku, niewyraźne widzenie, błyski w oczach, ubytek pola widzenia, zaburzenia widzenia, suchość oka, obrzęk powiek, kurcz powiek, ból oka i obrzęk oka. Nie wyjaśniono przyczyny wystąpienia tych zdarzeń. Należy poinformować pacjentki, że powinny zasięgnąć pomocy medycznej, jeśli wystąpią objawy dotyczące oczu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma określonego antidotum w przypadku przedawkowania produktu DUAVIVE. Należy wdrożyć leczenie objawowe. Podmiotowymi objawami przedawkowania produktów leczniczych zawierających estrogeny u dorosłych i dzieci mogą być m.in.: nudności, wymioty, tkliwość piersi, zawroty głowy, ból brzucha, senność/zmęczenie; u kobiet może wystąpić krwawienie z odstawienia.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Układ moczowo-płciowy i hormony płciowe; estrogeny; preparaty złożone zawierające estrogeny i inne leki, kod ATC: G03CC07 Mechanizm działania Produkt DUAVIVE łączy właściwości skoniugowanych estrogenów z selektywnym modulatorem receptora estrogenowego (SERM), bazedoksyfenem, co jest określane jako swoisty tkankowo kompleks estrogenowy (ang. tissue selective oestrogen complex, TSEC). Czynnymi składnikami skoniugowanych estrogenów są głównie siarczanowe estry estronu, siarczany ekwiliny i 17α/β- estradiol. Zastępują one estrogeny, których produkcja ustaje u kobiet po menopauzie, i powodują złagodzenie objawów menopauzy. W związku z tym, że estrogeny pobudzają wzrost endometrium, estrogeny stosowane bez związków o antagonistycznym działaniu zwiększają ryzyko rozrostu błony śluzowej macicy i raka macicy.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bazedoksyfenu, działającego jako antagonista receptora estrogenowego w macicy, w znacznym stopniu zmniejsza związane z estrogenami ryzyko rozrostu błony śluzowej macicy u kobiet niepoddanych histerektomii. Informacje pochodzące z badań klinicznych Złagodzenie objawów niedoboru estrogenów i charakter krwawień W ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia uzyskano złagodzenie objawów menopauzy. W badaniu 12-tygodniowym, w którym podawano skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg na dobę wykazano znaczące zmniejszenie liczby i ciężkości epizodów uderzeń gorąca w grupie leczonej w porównaniu do placebo w tygodniu 4. oraz 12. W jednym z badań zgłoszono brak miesiączki u 97% kobiet leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg w okresie od 10. do 12. miesiąca.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia nieregularne krwawienie i (lub) plamienie zgłaszano w grupie przyjmujących skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg u 7% kobiet, a w okresie od 10. do 12. miesiąca leczenia odpowiednio u 3%. W innym badaniu brak miesiączki zgłoszono u 95% kobiet leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg w okresie od 10. do 12. miesiąca. W ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia nieregularne krwawienie i (lub) plamienie zgłaszano u 6% kobiet przyjmujących skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg, a w okresie od 10. do 12. miesiąca leczenia u 5%. Gęstość mammograficzna piersi Po roku leczenia u kobiet leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg stwierdzono podobne zmiany w gęstości mammograficznej piersi, jak u kobiet w grupie placebo. Wpływ na gęstość mineralną kości (ang.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bone mineral density, BMD) W trwającym 1 rok badaniu klinicznym wykazano, że stosowanie skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu w dawce odpowiednio 0,45 mg/20 mg wiązało się z istotną różnicą w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (+1,52%) w 12. miesiącu w porównaniu do placebo. Zmiana BMD była podobna do wartości stwierdzonych w tym samym badaniu w przypadku monoterapii bazedoksyfenem w dawce 20 mg (+1,35%) i mniejsza niż w przypadku stosowania skoniugowanych estrogenów/medroksyprogesteronu w dawce odpowiednio 0,45 mg/1,5 mg (+2,58%). Osoby w podeszłym wieku Nie badano stosowania skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u kobiet w wieku 75 lat ani starszych. Spośród wszystkich kobiet uczestniczących w badaniach klinicznych fazy III leczonych skoniugowanymi estrogenami/bazedoksyfenem w dawce 20 mg, 2,4% (n = 77) stanowiły kobiety w wieku ≥65 lat.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano żadnych różnic w bezpieczeństwie stosowania ani skuteczności pomiędzy kobietami w wieku >65 lat oraz kobietami młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości osobniczej u kobiet w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego DUAVIVE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniach „leczenie objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie” (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania właściwości farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu zostały przeprowadzone u zdrowych kobiet po menopauzie, które w naturalny sposób przeszły menopauzę lub zostały poddane obustronnej owariektomii. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym dla skoniugowanych estrogenów i bazedoksyfenu (estronu całkowitego skorygowanego względem wartości wyjściowej) uzyskane po podaniu dawek wielokrotnych zawierających 0,45 mg skoniugowanych estrogenów i 20 mg bazedoksyfenu przedstawiono poniżej. Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym — wartości średnie ± odchylenie standardowe (n = 24)
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Cmax (ng/ml) Tmax (godz.) AUCss(ng*godz./ml)
Bazedoksyfen 6,9 ± 3,9 2,5 ± 2,1 71 ± 34
Estron całkowity skorygowany względem 2,6 ± 0,8 6,5 ± 1,6 35 ± 12
wartości wyjściowej
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Po podaniu dawki pojedynczej skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu bazedoksyfen i estron całkowity skorygowany względem wartości wyjściowej były wchłaniane z czasem t max wynoszącym odpowiednio ok. 2 godzin i 8,5 godziny. Przy podawaniu dawek pojedynczych zawierających 0,625 mg skoniugowanych estrogenów/20 mg bazedoksyfenu z posiłkiem bogatotłuszczowym wartość C max bazedoksyfenu nie ulegała zmianie, natomiast wartość AUC wzrosła o ok. 25%. Posiłki nie miały wpływu lub wywierały niewielki wpływ na ekspozycję na skoniugowane estrogeny. Skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen mogą być podawane niezależnie od posiłków. Przy podawaniu samego bazedoksyfenu zaobserwowano liniowy wzrost stężenia w osoczu dla dawek pojedynczych od 0,5 mg do 120 mg oraz dawek wielokrotnych od 1 mg do 80 mg podawanych raz na dobę. Bezwzględna dostępność biologiczna bazedoksyfenu wynosi ok. 6%.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
CE rozpuszczają się w wodzie i dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego po uwolnieniu z formulacji produktu leczniczego. Proporcjonalność do dawek estrogenów oceniano w dwóch badaniach dotyczących skoniugowanych estrogenów. Zaobserwowano proporcjonalny do dawki wzrost wartości AUC i C max w zakresie dawek od 0,3 mg do 0,625 mg skoniugowanych estrogenów dla ekwiliny całkowitej (skoniugowanej i nieskoniugowanej), estronu całkowitego skorygowanego względem wartości wyjściowej oraz estronu nieskoniugowanego skorygowanego względem wartości wyjściowej. Dystrybucja Nie przeprowadzono badań dotyczących dystrybucji skoniugowanych estrogenów i bazedoksyfenu po podaniu skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu. Po podaniu dożylnym dawki 3 mg samego bazedoksyfenu objętość dystrybucji wynosi 14,7  3,9 l/kg. W warunkach in vitro bazedoksyfen w wysokim stopniu (98–99%) wiąże się z białkami osocza, ale nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG).
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja estrogenów egzogennych jest podobna do dystrybucji estrogenów endogennych. Estrogeny są szeroko dystrybuowane w organizmie i na ogół występują w wyższych stężeniach w narządach docelowych hormonów płciowych. Estrogeny krążą we krwi w dużym stopniu związane z globuliną SHBG i albuminą. Metabolizm Nie przeprowadzono badań dotyczących procesu metabolicznego skoniugowanych estrogenów i bazedoksyfenu po podaniu skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu. Estrogeny egzogenne są metabolizowane w taki sam sposób jak estrogeny endogenne. Krążące estrogeny są w dynamicznej równowadze wzajemnych przemian metabolicznych. 17β-estradiol jest w odwracalny sposób przekształcany do estronu i oba mogą zostać przekształcone do estriolu, który jest głównym metabolitem w moczu. U kobiet po menopauzie znaczny odsetek krążących estrogenów występuje w postaci siarczanowych koniugatów, zwłaszcza siarczanu estronu, który służy jako krążący rezerwuar do powstawania bardziej aktywnych estrogenów.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Proces metabolizmu bazedoksyfenu u kobiet po menopauzie był określany po doustnym podaniu 20 mg bazedoksyfenu znakowanego radioizotopem. Bazedoksyfen jest silnie metabolizowany przez organizm kobiet. Glukuronidacja jest głównym szlakiem metabolicznym. Cytochrom P450 nie uczestniczy w metabolizmie lub uczestniczy w niewielkim stopniu. Głównym krążącym metabolitem jest 5-glukuronian bazedoksyfenu. Stężenia tego glukuronianu osiągają wartości ok. 10-krotnie większe niż stężenia niezmienionego bazedoksyfenu w osoczu. Eliminacja Po podaniu dawki pojedynczej skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu okres półtrwania estronu całkowitego skorygowanego względem wartości wyjściowej (przedstawiającego skoniugowane estrogeny) wynosi ok. 17 godzin. Okres półtrwania bazedoksyfenu wynosi ok. 30 godzin. Stężenia osiągają stan stacjonarny przed upływem drugiego tygodnia przy podawaniu raz na dobę.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Składniki skoniugowanych estrogenów, 17β-estradiol, estron i estriol, są wydalane z moczem wraz z glukuronianem i siarczanowymi koniugatami. Klirens bazedoksyfenu po podaniu dożylnym wynosi 0,4 ± 0,1 l/godz./kg. Znakowany radioizotopem bazedoksyfen jest wydalany głównie z kałem, natomiast mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem. Szczególne grupy pacjentów Kobiety w podeszłym wieku Nie oceniano parametrów farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u kobiet w wieku >75 lat. Przeprowadzono ocenę parametrów farmakokinetycznych dawki pojedynczej 20 mg bazedoksyfenu u 26 zdrowych kobiet po menopauzie. W porównaniu do kobiet w wieku 51–64 lat (n = 8) kobiety w wieku 65–74 lat (n = 8) wykazują średnio 1,5-krotne zwiększenie wartości AUC, a kobiety w wieku >75 lat (n = 8) wykazują średnio 2,6-krotne zwiększenie wartości AUC. To zwiększenie najprawdopodobniej należy przypisać związanym z wiekiem zmianom czynnościowym wątroby.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Nie oceniano parametrów farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek. Istnieją ograniczone dane kliniczne (n = 5) dotyczące stosowania bazedoksyfenu u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). Pacjentkom tym podano dawkę pojedynczą 20 mg bazedoksyfenu. Śladowe ilości (  1%) bazedoksyfenu były wydalane z moczem. Zaburzenia czynności nerek wykazywały bardzo mały wpływ lub nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne bazedoksyfenu. Zaburzenia czynności wątroby Nie oceniano parametrów farmakokinetycznych skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby. Porównano parametry farmakokinetyczne dawki pojedynczej 20 mg bazedoksyfenu u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby (stopień według klasyfikacji Child-Pugh A [n = 6], B [n = 6] i C [n = 6]) oraz u pacjentek z prawidłową funkcją wątroby (n = 18).
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U kobiet z zaburzeniami czynności wątroby wykazano średnio 4,3-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu z grupą kontrolną. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u kobiet z niewydolnością wątroby. Skoniugowane estrogeny/bazedoksyfen są przeciwwskazane do stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Wskaźnik masy ciała (BMI) Wynik badania farmakokinetycznego (n = 24) wykazał, że BMI ma niewielki wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową na skoniugowane estrogeny i bazedoksyfen.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości, mutagenności ani zaburzeń płodności z zastosowaniem skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu. Poniższe dane bazują na wynikach uzyskanych w ramach badań z zastosowaniem bazedoksyfenu. W 6-miesięcznym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych, u samic otrzymujących bazedoksyfen w dawce 150 lub 500 mg/kg/dobę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na bazedoksyfen w tych grupach była odpowiednio 35 i 69 razy większa niż u kobiet po menopauzie otrzymujących 20 mg/dobę przez 14 dni. W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów, u samic otrzymujących wraz z dietą bazedoksyfen w stężeniu 0,03% lub 0,1% zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na bazedoksyfen w tych grupach była odpowiednio 2,6 i 6,6 razy większa niż u kobiet po menopauzie otrzymujących 20 mg/dobę przez 14 dni. Zaobserwowanie łagodnych guzów jajnika wywodzących się z komórek warstwy ziarnistej u samic myszy i szczurów, którym podano bazedoksyfen, jest efektem klasy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM) związanym z ich farmakologią u gryzoni leczonych w okresie reprodukcyjnym, kiedy ich jajniki są aktywne i reagują na stymulację hormonalną. U samców szczurów bazedoksyfen powodował korowo-rdzeniową nefrokalcynozę i nasilał samoistną postępującą przewlekłą nefropatię (ang. chronic progressive nephropathy, CPN). Obserwowano patologiczne zmiany w wynikach badań moczu. W badaniach długoterminowych przy wszystkich badanych dawkach obserwowane były guzy nerek (gruczolaki i raki), najprawdopodobniej będące następstwem przewlekłego uszkodzenia nerek.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ponieważ postępująca przewlekła nefropatia i korowo- rdzeniowa nefrokalcynoza są najczęstszymi nefropatiami typowymi dla szczurów, wyniki tych badań przypuszczalnie nie mają odniesienia do ludzi. W 2-letnim badaniu dotyczącym rakotwórczości bazedoksyfenu podawano go doustnie szczurom z pokarmem w dawkach 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% lub 0,1%. Współczynniki ekspozycji wynosiły 0,05 do 4 razy u samców i 0,26 do 6,61 razy u samic. Ponadto, w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m 2 ) współczynniki dawek wynosiły około 0,6 do 22 razy i 1,0 do 29 razy wielokrotność dawki klinicznej 20 mg odpowiednio u samców i samic. Występowanie raka nerkowokomórkowego zaobserwowano w 18-miesięcznym badaniu wpływu na kości u makaków jawajskich w starszym wieku, po owariektomii. Nowotwory te są traktowane jako samoistne przypadki raka nerkowokomórkowego, których występowanie wraz z wiekiem u naczelnych nieczłekokształtnych jest znane, a wystąpienie tych nowotworów u ludzi jest mało prawdopodobne.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bazedoksyfen podawano małpom doustnie w dawkach 0; 0,2; 0,5; 1; 5 lub 25 mg/kg/dobę. Współczynniki ekspozycji wynosiły odpowiednio 0,05 do 16,3 razy, a współczynniki dawek w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m 2 ) wynosiły około 0,2 do 24 razy wielokrotność dawki klinicznej 20 mg. Bazedoksyfen nie wykazał genotoksyczności ani właściwości mutagennych w szerokim zestawie testów obejmujących test mutacji powrotnych in vitro u bakterii, test mutacji prostych in vitro na komórkach ssaków na przykładzie genu kinazy tymidynowej (TK+/-) w mysich komórkach chłoniaka linii L5178Y, test aberracji chromosomalnych in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. chinese hamster ovary, CHO) oraz test mikrojądrowy in vivo u myszy. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu na rozród ani zaburzeń płodności z zastosowaniem skoniugowanych estrogenów/bazedoksyfenu. Poniższe dane bazują na wynikach uzyskanych w ramach badań z zastosowaniem bazedoksyfenu.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach bazedoksyfenu na królikach przy stosowaniu dawki toksycznej dla matki ≥0,5 mg/kg/dobę (ekspozycja 1,5 raza większa niż u ludzi) zaobserwowano poronienia oraz zwiększoną częstość wystąpienia u płodów wady serca (ubytek przegrody międzykomorowej) i układu szkieletowego (opóźnienie kostnienia, zniekształcenia lub nieprawidłowe ustawienie kości, szczególnie kręgosłupa i czaszki). W leczeniu bazedoksyfenem szczurów zastosowanie dawki toksycznej dla matki ≥1 mg/kg/dobę (dawka w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosiła wielokrotność ≥0,4 dawki u ludzi) doprowadziło do zmniejszenia liczby żywych płodów i (lub) zmniejszenia wagi urodzeniowej płodów. Nie zaobserwowano żadnych anomalii rozwojowych. Samicom szczurów podawano dzienne dawki od 0,3 do 30 mg/kg (dawka w przeliczeniu na powierzchnię ciała [mg/m 2 ] 0,15 do 14,6 razy większa niż u ludzi [dawka 20 mg/kg w przeliczeniu na powierzchnię ciała u ludzi wynosi 12,3 mg/m 2 ]) przed oraz w czasie kojarzenia z nieleczonymi samcami.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano niekorzystny wpływ na cykl rujowy oraz płodność we wszystkich grupach samic leczonych bazedoksyfenem.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki zawierającej skoniugowane estrogeny Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Celuloza sproszkowana Hypromeloza 2208 (100 000 mPa•s) Stearynian magnezu Fosforan wapniowy Powłoka obojętnego wypełniacza Sacharoza Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Hypromeloza 2910 (6 mPa•s) (E464) Hypromeloza 2910 (15 mPa•s) Makrogol 400 Aktywna powłoka bazedoksyfenu Sacharoza Hypromeloza 2910 (3 mPa•s) Sacharozy monopalmitynian Kwas askorbinowy Kolorowa powłoka Hypromeloza 2910 (6 mPa•s) Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol 400 Czerwony tlenek żelaza (E172) Przezroczysta powłoka Hydroksyetyloceluloza Powidon (E1201) Polidekstroza (E1200) Płynny maltitol Poloksamer 188 Tusz do nadruku Czarny tlenek żelaza (E172) Alkohol izopropylowy Glikol propylenowy (E1520) Hypromeloza 2910 (6 mPa•s) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu saszetki na blister, zużyć w ciągu 60 dni.
CHPL leku Duavive, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 0,45 mg + 20 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z UPVC/monochlorotrifluoroetylenu zawierający 28 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nolvadex D 20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana produktu Nolvadex D zawiera 20 mg tamoksyfenu (Tamoxifenum) w postaci cytrynianu tamoksyfenu – 30,4 mg. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 234 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Ośmioboczna, biała tabletka powlekana z napisem Nolvadex D po jednej stronie i gładka po drugiej.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie raka piersi.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli w tym pacjentki w podeszłym wieku: Zalecana dawka tamoksyfenu wynosi 20 mg do 40 mg na dobę, podawanych w dawkach podzielonych 2 razy na dobę lub jako 1 dawka raz na dobę. We wczesnym stadium choroby, obecnie rekomenduje się leczenie nie krótsze niż 5 lat. Należy określić optymalną długość leczenia. Dzieci: Nie zaleca się stosowania produktu Nolvadex D u dzieci, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nie wolno stosować produktu Nolvadex D w czasie ciąży. Zanotowano nieliczne przypadki poronień spontanicznych, wad płodów oraz zgonów płodów po zastosowaniu produktu Nolvadex D. Nie ustalono związku przyczynowego tych zmian ze stosowaniem tamoksyfenu (patrz także punkt 4.6). Produktu Nolvadex D nie należy stosować u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na tamoksyfen lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktu.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas stosowania tamoksyfenu u niektórych pacjentek przed menopauzą dochodzi do zahamowania miesiączkowania. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano zwiększenie częstości występowania zmian w błonie śluzowej macicy, takich jak przerost, polipy, rak. Obserwowano również zwiększenie częstości występowania mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych mezodermalnych). Mechanizm powstawania tych zmian nie jest znany. Prawdopodobnie są one skutkiem działania tamoksyfenu podobnego do działania estrogenów. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentek, które były uprzednio leczone tamoksyfenem i podczas leczenia występowały u nich działania niepożądane ze strony układu rozrodczego zwłaszcza krwawienia z dróg rodnych, zaburzenia miesiączkowania, upławy, bóle i (lub) uczucie ciężkości w dole brzucha.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli podczas ponownego leczenia tamoksyfenem wystąpią podobne objawy należy niezwłocznie rozpocząć postępowanie diagnostyczne. Podczas badań klinicznych obserwowano u pacjentek leczonych tamoksyfenem z powodu raka piersi występowanie pierwotnych nowotworów innych niż nowotwór drugiej piersi lub błony śluzowej macicy. Nie ustalono związku przyczynowo skutkowego między występowaniem tych nowotworów a podawaniem tamoksyfenu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jasne. W opóźnionej mikrochirurgicznej rekonstrukcji piersi przyjmowanie produktu leczniczego Nolvadex D może zwiększać ryzyko powikłań w obrębie przeszczepionych mikronaczyniowych płatów tkanek własnych. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej było 2 do 3 krotnie większe u zdrowych ochotniczek zażywających tamoksyfen (patrz punkt 4.8.).
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Specjalne środki ostrozności
U pacjentek z rakiem piersi należy przeprowadzić szczegółowy wywiad, w tym również wywiad rodzinny, dotyczący występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeżeli u pacjentki występują czynniki sprzyjające występowaniu zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, należy przeprowadzić szczegółowe badania w celu potwierdzenia czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Decyzja o zastosowaniu tamoksyfenu powinna być podjęta na podstawie oceny ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i korzyści wynikających z leczenia. U niektórych pacjentek uzasadnione może być zastosowanie jednoczesne tamoksyfenu i profilaktyki przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.5). Dodatkowo ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zwiększa się wraz z wiekiem, w przypadku znacznej otyłości oraz w przypadku występowania innych czynników ryzyka tej choroby. U wszystkich pacjentek, należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia tamoksyfenem przed jego zastosowaniem.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Specjalne środki ostrozności
U pacjentek z rakiem piersi, ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest większe również w przypadku jednoczesnego stosowania chemioterapii (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentek z rakiem piersi, u których stwierdzono wiele czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, uzasadnione może być zastosowanie długookresowej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Unieruchomienie pacjenta i zabiegi chirurgiczne: U pacjentek z rakiem piersi, leczenie tamoksyfenem może zostać przerwane tylko, jeżeli ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej znacząco przewyższa ryzyko związane z przerwaniem leczenia. U wszystkich pacjentek należy stosować odpowiednią profilaktykę przeciwzakrzepową. Podczas hospitalizacji należy stosować pończochy przeciwzakrzepowe, wczesne uruchamianie pacjentki (jeżeli jest to możliwe) oraz leczenie przeciwzakrzepowe.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjentki wystąpią objawy żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, leczenie tamoksyfenem należy natychmiast przerwać i rozpocząć odpowiednie postępowanie przeciwzakrzepowe. Decyzję o ponownym zastosowaniu tamoksyfenu u pacjentek z rakiem piersi należy podjąć, biorąc pod uwagę ryzyko zarówno związane z jego stosowaniem jak i brakiem leczenia tamoksyfenem. U niektórych pacjentek uzasadnione może być jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i profilaktyki przeciwzakrzepowej. Należy poinformować pacjentkę, aby w przypadku zaobserwowania objawów żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej natychmiast skontaktowała się z lekarzem.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Produkt zawiera laktozę: Produkt Nolvadex D zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera dwutlenek tytanu: Produkt Nolvadex D zawiera dwutlenek tytanu. Może on wywoływać problem u niewielkiej liczby osób, które są wrażliwe na ten składnik. Osoby ze słabo metabolizującym izoenzymem CYP2D6: Dane literaturowe wykazują, że u osób słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6, występuje obniżone stężenie endoksyfenu, jednego z najważniejszych aktywnych metabolitów tamoksyfenu (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie leków hamujących działanie izoenzymu CYP2D6 może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu, endoksyfenu.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Interakcje
Dlatego też podczas stosowania tamoksyfenu należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania potencjalnych inhibitorów izoenzymu CYP2D6 (np. paroksetyny, fluoksetyny, chinidyny, cynakalcetu lub bupropionu) (patrz punkty 4.5 i 5.2). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu i leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny może zwiększyć się działanie przeciwzakrzepowe. Zaleca się kontrolowanie parametrów układu krzepnięcia u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami. Podczas jednoczesnego stosowania produktu Nolvadex D i leków cytotoksycznych występuje zwiększone ryzyko powikłań zatorowo-zakrzepowych. (patrz punkt 4.4 i 4.8). W związku ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu zakrzepowo-zatorowego w tej grupie pacjentek, należy rozważyć stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej podczas chemioterapii. Zastosowanie tamoksyfenu w połączeniu z inhibitorem aromatazy (np.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Interakcje
anastrozolem), podawanym jako leczenie uzupełniające, nie wykazało większej skuteczności terapii w porównaniu ze stosowaniem tamoksyfenu w monoterapii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu i innych leków, które zwiększają aktywność enzymu CYP 3A4 układu enzymatycznego cytochromu P450 (np. ryfampicyny). Zwiększenie aktywności enzymu CYP 3A4, który bierze udział w metabolizmie tamoksyfenu, może spowodować zmniejszenia stężenia leku w surowicy. Nie wiadomo, czy zjawisko to ma znaczenie kliniczne. W literaturze opisano interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, wykazujące 65-75% zmniejszenie stężenia w osoczu jednej z najbardziej aktywnych form leku, 4-hydroksy-N-desmetylotamoksyfenu (endoksyfenu). Podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu z lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI (np. paroksetyną), w niektórych badaniach zgłaszano zmniejszenie skuteczności tamoksyfenu.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Interakcje
Ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności tamoksyfenu, należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania leku wraz potencjalnymi inhibitorami izoenzymu CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, chinidyną, cynakalcetem lub bupropionem) (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie wolno stosować tamoksyfenu u kobiet w ciąży. Zanotowano nieliczne przypadki poronień spontanicznych, wad płodów oraz zgonów płodów po zastosowaniu tamoksyfenu. Nie ustalono związku przyczynowego tych zmian ze stosowaniem tamoksyfenu. Badania przeprowadzone u szczurów, królików i małp nie wykazały teratogennego działania tamoksyfenu. W badaniach nad wpływem na rozwój układu rozrodczego u gryzoni tamoksyfen wykazywał podobne działanie jak estradiol, etynyloestradiol, klomifen i dietylostilbestrol (DES). Chociaż znaczenie kliniczne tych zmian nie jest ustalone, niektóre z nich, jak np. dysplazja gruczołów pochwy, były podobne do tych obserwowanych u młodych kobiet, które w życiu płodowym były poddane działaniu DES. U tych kobiet prawdopodobieństwo wystąpienia raka jasnokomórkowego szyjki macicy lub pochwy wynosiło 1 na 1000. Zanotowano nieliczne przypadki stosowania tamoksyfenu u kobiet w ciąży.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U córek matek przyjmujących tamoksyfen w okresie ciąży nie obserwowano raka jasnokomórkowego szyjki macicy lub pochwy lub dysplazji gruczołów pochwy. Kobiety, które w okresie leczenia mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, inne niż hormonalne środki antykoncepcyjne. U pacjentek w okresie przed menopauzą należy wykluczyć ciążę przed rozpoczęciem leczenia tamoksyfenem. Pacjentka powinna być poinformowana o możliwości uszkodzenia płodu, jeśli ciąża wystąpi w okresie zażywania tamoksyfenu lub w ciągu dwóch miesięcy po zakończeniu leczenia. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania tamoksyfenu do mleka kobiet karmiących, dlatego należy unikać stosowania tamoksyfenu u tej grupy pacjentek. Decyzja o zaprzestaniu karmienia lub zaprzestaniu leczenia produktem Nolvadex D powinna zostać podjęta po uwzględnieniu korzyści dla matki wynikających z kontynuowania leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Jest mało prawdopodobne, aby produkt Nolvadex D miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, w związku ze zgłaszanym uczuciem zmęczenia po zastosowaniu produktu Nolvadex D, należy zachować ostrożność, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdy takie objawy utrzymują się.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Jeśli nie określono, następujące kategorie częstości występowania działań niepożądanych zostały ustalone w wyniku analizy działań niepożądanych zgłaszanych w dużym badaniu III fazy, przeprowadzonym przy udziale 9 366 kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych przez 5 lat, i jeśli nie określono, nie wzięto pod uwagę częstości występowania w grupie porównawczej lub czy badacz uznał zdarzenie za powiązane z badanym lekiem. Działania niepożądane występujące po zastosowaniu tamoksyfenu wynikają albo z działania farmakologicznego leku, np. uderzenia gorąca, krwawienie z dróg rodnych, upławy, świąd sromu, przemijające nasilenie objawów choroby nowotworowej, albo z działania ogólnego, np. zaburzenia żołądkowo-jelitowe, bóle głowy, rozkojarzenie oraz w bardzo rzadkich przypadkach zatrzymanie płynów w ustroju i łysienie.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Nolvadex D Częstość Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Działanie niepożądane Bardzo często (≥10%) Zaburzenia żołądka i jelit nudności Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zatrzymanie płynów w ustroju Zaburzenia układu rozrodczego i piersi krwawienia z dróg rodnych upławy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypki skórne Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie Często (≥1% i <10%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego anemia Zaburzenia oka zaćma retinopatia Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości Badania diagnostyczne zwiększenie stężenia triglicerydów Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej kurcze mięśni nóg ból mięśni Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone włókniakomięśniaki macicy Zaburzenia układu nerwowego incydenty niedokrwienia mózgu bóle głowy zamroczenia zaburzenia czucia, w tym parestezje i zaburzenia smaku Zaburzenia układu rozrodczego i piersi świąd sromu endometrioza, w tym hiperplazja i polipy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie Zaburzenia żołądka i jelit wymioty biegunka zaparcia Niezbyt często (≥0,1% i <1%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia leukopenia Zaburzenia oka zaburzenia widzenia Zaburzenia żołądka i jelit zapalenie trzustki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zwiększenie stężenia wapnia w surowicy (u pacjentek z przerzutami do kości) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone rak endometrium Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zmiany aktywności enzymów wątrobowych stłuszczenie wątroby Rzadko (≥0,01% i <0,1%) Zaburzenia krwi i układu chłonnego neutropenia agranulocytoza Zaburzenia oka zmiany rogówki neuropatia Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) mięsaki macicy (głównie złośliwe guzy mieszane mezodermalne) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi endometrioza torbielowate obrzęki jajników polipy pochwy powiększenie guza Zaburzenia układu nerwowego zapalenie nerwu wzrokowego Tabela 1 Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Nolvadex D Częstość Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Działanie niepożądane Bardzo rzadko (<0,01%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej skórny toczeń rumieniowaty Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne późna porfiria skórna Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach nawrót objawów popromiennych To działanie niepożądane nie było zgłoszone w grupie tamoksyfenu (n=3094) w powyższym badaniu, jednak było zgłaszane w innych badaniach lub z innych źródeł.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Działania niepożądane
Częstość została obliczona przy zastosowaniu górnej granicy 95% przedziału ufności dla oszacowania punktu (w oparciu o 3/X, gdzie X przedstawia ogólną wielkość próby, np. 3094). Jest ona obliczona jako 3/3094, co jest równoznaczne z częstością występowania “rzadko”. To zdarzenie nie było obserwowane w innych dużych badaniach klinicznych. Częstość została obliczona przy zastosowaniu górnej granicy 95% przedziału ufności dla oszacowania punktu (w oparciu o 3/X, gdzie X przedstawia ogólną wielkość próby, tj. 13357 pacjentów w dużych badaniach klinicznych). Jest ona obliczona jako 3/13357, co jest równoznaczne z częstością występowania “bardzo rzadko”. Jeśli działania niepożądane są ciężkie, zmniejszenie dawki leku (do dawki nie mniejszej niż 20 mg na dobę) może spowodować zmniejszenie ich nasilenia. Jeżeli pomimo zmniejszenia dawki leku nasilenie działań niepożądanych nie zmienia się, konieczne może być odstawienie leku.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Działania niepożądane
Opisywano występowanie wysypek skórnych (w tym rzadkie przypadki rumienia wielopostaciowego, choroby Stevensa-Johnsona, zapalenia naczyń skórnych i pęcherzycy) oraz często reakcji nadwrażliwości, również w postaci obrzęku naczynioruchowego. Niezbyt często u pacjentek ze stwierdzonymi przerzutami do kości, w początkowym okresie leczenia rozwijała się hiperkalcemia (zwiększenie stężenia wapnia w surowicy). U pacjentek leczonych produktem Nolvadex D opisano również zaburzenia widzenia, w tym rzadko zmiany w rogówce a często retinopatię. Podczas stosowania produktu Nolvadex D często obserwowano przypadki zaćmy. U pacjentów leczonych tamoksyfenem stwierdzano także neuropatię i zapalenie nerwu wzrokowego, a w niewielkiej liczbie przypadków wystąpiła ślepota. Wśród pacjentów przyjmujących produkt Nolvadex D często obserwowano zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku). Opisywano przypadki występowania włókniaków macicy, endometriozy i innych zmian w błonie śluzowej macicy, tj.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Działania niepożądane
hiperplazji i polipów. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi do 80 000 – 90 000 komórek/mm3. W pojedynczych przypadkach liczba ta była mniejsza. Po zastosowaniu produktu Nolvadex D obserwowano występowanie leukopenii, czasami z towarzyszącą jej niedokrwistością i (lub) trombocytopenią. Rzadko obserwowano wystąpienie neutropenii, niekiedy o ciężkim przebiegu oraz bardzo rzadkie przypadki agranulocytozy. Często podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano incydenty niedokrwienia mózgu i zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zakrzepicy żył głębokich, zakrzepicy naczyń drobnych i zatorowości płucnej. Jeśli produkt Nolvadex D stosowany jest w skojarzeniu z lekami cytotoksycznymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. U pacjentek leczonych produktem Nolvadex D często zgłaszano skurcze mięśni nóg i bóle mięśni. Obserwowano niezbyt często opisywano przypadki wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Działania niepożądane
Podczas stosowania produktu Nolvadex D obserwowano zmiany aktywności enzymów wątrobowych oraz inne ciężkie zaburzenia czynności wątroby, w niektórych przypadkach zakończone zgonem, w tym stłuszczenie wątroby, zastój żółci i zapalenie wątroby niewydolność wątroby, marskość wątroby i uszkodzenie komórek wątroby (w tym martwica wątroby). Często zastosowanie produktu Nolvadex D może być związane ze zwiększeniem stężeń triglicerydów w surowicy, w niektórych przypadkach występującym jednocześnie z zapaleniem trzustki. U kobiet przyjmujących produkt Nolvadex D rzadko obserwowano wystąpienie torbielowatych obrzęków jajników. Rzadko obserwowano występowanie polipów pochwowych u kobiet stosujących produkt Nolvadex D. Bardzo często zgłaszano uczucie zmęczenia przez pacjentów przyjmujących produkt Nolvadex D.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Działania niepożądane
Podczas leczenia produktem Nolvadex D niezbyt często zgłaszano przypadki raka błony śluzowej macicy oraz rzadkie przypadki mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych mezodermalnych). Bardzo rzadko podczas stosowania leku Novaldex raportowano o wystąpieniu skórnego tocznia rumieniowatego. U pacjentów otrzymujących Novaldex bardzo rzadko obserwowano późną porfirię skórną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu produktu Nolvadex D można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach po zastosowaniu dawek dobowych 100 do 200-krotnie większych od zalecanych obserwowano wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Zanotowano doniesienia w literaturze, że Nolvadex D podany w kilkakrotnie większej dawce od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w wykresie EKG. Nie ma specyficznej odtrutki dla tamoksyfenu. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogen. Kod ATC: L02B A01 Nolvadex D jest niesteroidową pochodną trifenyloetylenu, wykazującą szerokie spektrum działań farmakologicznych jako antagonista lub agonista estrogenów zależnie od tkanki. U pacjentek z rakiem piersi, na poziomie guza, tamoksyfen działa przede wszystkim jako antyestrogen, zapobiegając wiązaniu się estrogenów z receptorem estrogenowym. U pacjentek ze stwierdzoną lub nieznaną obecnością receptora estrogenowego w guzie, wspomagająca terapia tamoksifenem wykazała znaczącą redukcję wznowień nowotworu i wydłużenie 10-letniej przeżywalności, osiągając znacząco lepsze efekty podczas 5-letniego leczenia w porównaniu z 1-2-letnią terapią. Korzyści te występują w dużym stopniu nie zależnie od wieku, menopauzy, dawki tamoksyfenu i dodatkowej chemioterapii.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych wykazano, iż u kobiet po menopauzie tamoksyfen prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego oraz lipoprotein o małej gęstości (LDL) o 10 do 20%. Tamoksyfen nie zmniejsza wysycenia mineralnego kości u kobiet po menopauzie. Polimorfizm izoenzymu CYP2D6 może być związany ze zróżnicowaniem w odpowiedziach klinicznych na tamoksyfen. Słaby metabolizm może być związany z ograniczoną reakcją na lek. Konsekwencje wynikające z leczenia u osób ze słabo metabolizującym izoenzymem CYP2D6 nie zostały w pełni wyjaśnione (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Genotyp CYP2D6 Dostępne dane kliniczne sugerują, iż u pacjentów będących homozygotami dla nieczynnych alleli CYP2D6 skuteczność tamoksyfenu w leczeniu raka piersi może być zmniejszona. Dostępne badania kliniczne przeprowadzono głównie u kobiet po menopauzie (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tamoksyfen jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie jest osiągane po 4 do 7 godzinach od podania. Dystrybucja Stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane po około 4 tygodniach leczenia tamoksyfenem w dawce 40 mg na dobę. Stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 300 ng/ml. Tamoksyfen silnie wiąże się z białkami osocza. Z albuminami wiąże się w prawie 100%. Metabolizm Tamoksyfen jest metabolizowany na drodze hydroksylacji, demetylacji i sprzęgania. Część metabolitów wykazuje działanie kliniczne podobne do działania tamoksyfenu. Zwiększa to jego działanie terapeutyczne. Wydalanie Tamoksyfen jest wydalany przede wszystkim z kałem. Jego okres półtrwania wynosi około 7 dni. Okres półtrwania głównego metabolitu tamoksyfenu, N-demetylotamoksyfenu, wynosi 14 dni.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Właściwości farmakokinetyczne
Tamoksyfen metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4 do N-demetylo-tamoksyfenu, który dalej metabolizowany jest przez izoenzym CYP2D6 do innego czynnego metabolitu, endoksyfenu. U pacjentów, u których nie występuje izoenzym CYP2D6, stężenie endoksyfenu jest około 75% mniejsze niż u pacjentów z prawidłową aktywnością izoenzymu CYP2D6. Podanie silnych inhibitorów izoenzymu CYP2D6 zmniejsza ilość krążącego endoksyfenu do podobnego poziomu.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uwzględniające wyniki standardowych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, możliwego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, ujawniają działanie genotoksyczne tamoksyfenu. W badaniach długookresowych obserwowano występowanie guzów narządów rodnych u myszy i wątroby u szczurów po zastosowaniu tamoksyfenu. Nie jest wiadome znaczenie kliniczne tych obserwacji. Tamoksyfen jest lekiem dobrze poznanym klinicznie.
CHPL leku o rpl_id: 100047984
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych laktoza skrobia kukurydziana żelatyna karboksymetyloskrobia sodowa magnezu stearynian Otoczka metylohydroksypropyloceluloza tytanu dwutlenek polietylenoglikol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nieznane. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30 C. Chronić od światła. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 tabletek powlekanych w pudełku tekturowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tamoxifen-Ebewe 10, 10 mg, tabletki Tamoxifen-Ebewe 20, 20 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tamoxifen-Ebewe 10 Jedna tabletka zawiera 10 mg tamoksyfenu (Tamoxifenum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 69,9 mg laktozy jednowodnej. Tamoxifen-Ebewe 20 Jedna tabletka zawiera 20 mg tamoksyfenu (Tamoxifenum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 139,2 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie raka piersi.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka dobowa produktu Tamoxifen-Ebewe wynosi 20 mg. U pacjentów z zaawansowaną chorobą stosowano dawki 30 lub 40 mg. Maksymalna dawka dobowa produktu Tamoxifen-Ebewe wynosi 40 mg. Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle w ciągu czterech do dziesięciu tygodni leczenia, lecz u pacjentów z przerzutami do kości może ona wystąpić dopiero po kilku miesiącach. Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowywanie dawkowania nie jest konieczne. Sposób podawania Produkt leczniczy należy przyjmować podczas posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wystarczającą ilością płynu. Jeśli konieczne jest przyjmowanie więcej niż jednej tabletki, dawkę produktu Tamoxifen-Ebewe można przyjmować jeden raz lub dwa razy na dobę.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Dawkowanie
Czas leczenia ustalany jest indywidualnie dla każdego pacjenta i zależy od ciężkości i przebiegu choroby. Dzieci Tamoksyfen jest przeciwwskazany u dzieci (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tamoksyfen lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka małopłytkowość, leukopenia lub hiperkalcemia. Ciąża. Nie stosować tamoksyfenu u dzieci.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pewnego odsetka kobiet przed menopauzą otrzymujących tamoksyfen w leczeniu raka piersi następuje zahamowanie menstruacji. Podczas leczenia należy zachować szczególną ostrożność i uważnie obserwować stan pacjentów z: chorobami wątroby i nerek; cukrzycą; chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie; zaburzeniami widzenia. U wszystkich pacjentów należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia tamoksyfenem przed jego zastosowaniem. Leczenie tamoksyfenem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zmian w błonie śluzowej macicy, w tym z rozrostem, polipami, rakiem i mięsakami macicy (głównie mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera). Mechanizm powstawania tych zmian nie jest wyjaśniony, ale częstość i charakterystyka tych zmian wskazuje, że może być związany z estrogenowymi właściwościami tamoksyfenu.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Każdą pacjentkę leczoną obecnie lub w przeszłości tamoksyfenem i zgłaszającą nieprawidłowe objawy natury ginekologicznej (zwłaszcza krwawienie z dróg rodnych), należy niezwłocznie zbadać. W przypadku zabiegu rekonstrukcji piersi wykonanego w trybie odroczonym z wykorzystaniem techniki mikrochirurgicznej, tamoksyfen może zwiększyć ryzyko powikłań związanych z zaburzeniami mikrokrążenia w płacie skórnym. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach co najmniej 6-miesięcznych należy przeprowadzić badanie internistyczne. Pacjentki należy poddać również badaniu ginekologicznemu i dokładnie zbadać wszelkie nieprawidłowe objawy, tj. krwawienie z dróg rodnych o niewyjaśnionej etiologii, nieregularne miesiączki, upławy oraz bóle lub ucisk w okolicy miednicy. U kobiet przyjmujących tamoksyfen należy uważnie kontrolować, czy nie występuje u nich rozrost błony śluzowej macicy.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia nietypowego rozrostu endometrium tamoksyfen należy odstawić, wdrożyć odpowiednie leczenie, a przed ponownym rozpoczęciem podawania tamoksyfenu rozważyć wykonanie histerektomii. Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentek leczonych tamoksyfenem z powodu raka piersi obserwowano występowanie pierwotnych nowotworów innych niż nowotwory śluzówki macicy lub nowotwory drugiej piersi. Nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem tamoksyfenu ani klinicznej istotności tej obserwacji. Opisano zaburzenia widzenia obejmujące zmniejszenie ostrości widzenia, zmętnienie rogówki, zaćmę, retinopatię. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania, a także w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia (osłabienie wzroku) zaleca się wykonywanie badań okulistycznych. Badania mogą ujawnić wczesne uszkodzenia rogówki lub siatkówki, które mogą ustąpić po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby konieczna jest dokładna kontrola czynności wątroby. Okresowo należy kontrolować obraz krwi (szczególnie liczbę płytek krwi), czynność wątroby i nerek oraz oznaczać stężenie wapnia i glukozy we krwi. W celu wczesnego wykrycia przerzutów zaleca się dalsze okresowe badania kontrolne (badanie rentgenowskie płuc i kości, ultrasonografia wątroby).
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W trakcie leczenia tamoksyfenem nie należy stosować innych preparatów hormonalnych, zwłaszcza zawierających estrogeny (np. doustne środki antykoncepcyjne), ze względu na możliwe wzajemne osłabienie działania. Tamoksyfen może spowodować nasilenie działania jednocześnie stosowanego leku przeciwzakrzepowego z grupy pochodnych kumaryny (znaczne wydłużenie czasu protrombinowego). Stosowanie obu leków wymaga szczególnej kontroli parametrów krzepnięcia i obserwacji stanu pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia. W celu uniknięcia krwawień w fazie małopłytkowości, nie należy stosować jednocześnie tamoksyfenu i inhibitorów agregacji płytek. Zaleca się ścisłe monitorowanie procesu krzepnięcia. Podczas jednoczesnego podawania tamoksyfenu z lekami cytotoksycznymi częściej opisywano występowanie powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz także punkt 4.8).
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
Głównym szlakiem metabolizmu tamoksyfenu u ludzi jest proces demetylacji katalizowany przez izoenzym CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu i innych leków (np. ryfampicyny), które zwiększają aktywność izoenzymu CYP3A4 ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia tamoksyfenu w surowicy. Nie wiadomo, czy zjawisko to ma znaczenie kliniczne. W piśmiennictwie opisano interakcję farmakokinetyczną z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, prowadzącą do zmniejszenia stężenia w osoczu jednego z najważniejszych czynnych postaci leku, tzn. endoksyfenu o 65-75%. W niektórych badaniach notowano zmniejszoną skuteczność tamoksyfenu podczas jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI (tj. paroksetyna). Ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności tamoksyfenu, należy unikać jednoczesnego jego stosowania z silnymi inhibitorami aktywności CYP2D6 (tj.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet lub bupropion), patrz punkty 4.4 i 5.2. Nie wykazano większej skuteczności skojarzonego leczenia wspomagającego tamoksyfenem i inhibitorem aromatazy w porównaniu z tamoksyfenem w monoterapii. Wykazano, że jednoczesne leczenie bromokryptyną zwiększa stężenie tamoksyfenu i jego czynnego metabolitu N-demetylotamoksyfenu w surowicy. Nie badano wpływu pokarmu na wchłanianie tamoksyfenu. Jednak jego wpływ na parametry kinetyczne w stanie równowagi jest mało prawdopodobny. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tamoksyfenu nie wolno stosować w czasie ciąży. Istnieje niewielka ilość doniesień o wystąpieniu poronień samoistnych, wad wrodzonych, obumarcia płodu po zastosowaniu tamoksyfenu u kobiet w ciąży. Jednak związek przyczynowy nie został ustalony. Badania wpływu na reprodukcję szczurów, królików i małp nie wykazały działania teratogennego.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
Pacjentki należy poinformować, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania tamoksyfenu i przez dziewięć miesięcy po zakończeniu leczenia oraz stosowały barierowe lub inne niehormonalne metody antykoncepcyjne, jeśli są aktywne seksualnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży. Pacjentki należy poinformować, jakie zagrożenie dla płodu może stanowić ciąża w trakcie terapii tamoksyfenem lub w ciągu 9 miesięcy od jej zakończenia. Karmienie piersi? Z ograniczonych danych wynika, że produkt leczniczy Tamoxifen-Ebewe i jego czynne metabolity są wydzielane i z czasem kumulują się w mleku kobiet karmiących piersią, dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w okresie karmienia piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Tamoxifen-Ebewe należy podjąć uwzględniając znaczenie leczenia matki.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ tamoksyfenu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest mało prawdopodobny. Jednak ze względu na notowane podczas leczenia tamoksyfenem uczucie zmęczenia, oszołomienia i zaburzenia widzenia, zaleca się ostrożność podczas wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Klasyfikacja częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: zaczerwienienie guza U niewielkiej liczby pacjentów z przerzutami do kości na początku leczenia wystąpiła hiperkalcemia.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
Początkowo możliwe jest wystąpienie bólu kości i bólu w obrębie guza oraz zaczerwienienie wokół zmian skórnych, co może być wskaźnikiem pożądanej reakcji na leczenie. Możliwe jest nasilenie istniejących zmian skórnych lub pojawienie się nowych. Ze stosowaniem tamoksyfenu związane jest zwiększenie ryzyka rozwoju proliferacyjnych zmian błony śluzowej macicy, jak rozrost, polipy, endometrioza. Ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy zwiększa się wraz z czasem leczenia i ustalono, że jest 2-3-krotnie większe u pacjentek leczonych tamoksyfenem niż u kobiet nieleczonych. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano również zwiększenie częstości mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych pochodzących z przewodów Mullera). Jednak korzyści z leczenia odnoszone przez kobiety z rakiem piersi przewyższają ryzyko rozwoju nowotworu błony śluzowej macicy.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: przemijająca niedokrwistość Niezbyt często: leukopenia (czasami z niedokrwistością i (lub) małopłytkowością), przemijająca małopłytkowość (zazwyczaj od 80 000 i 90 000/mm3) Rzadko: agranulocytoza, neutropenia Bardzo rzadko: ciężka neutropenia i pancytopenia. Zaburzenia endokrynologiczne: Często: hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: zatrzymanie płynów. Często: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy Rzadko: ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki. Zaburzenia psychiczne: Rzadko: depresja, u mężczyzn utrata libido. Zaburzenia układu nerwowego: Często: oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku) Rzadko: drżenie nóg. Zaburzenia oka: Często: zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i (lub) retinopatią.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem Rzadko: neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku). Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: uderzenia gorąca Często: incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami Niezbyt często: udar mózgu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności Często: wymioty, zaparcie, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby Niezbyt często: marskość wątroby Bardzo rzadko: zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątroby kończyły się zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca) Często: łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy Rzadko: zapalenie naczyń skórnych, intensywny wzrost włosów, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko: skórna postać tocznia rumieniowatego Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często: ból mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często: upławy, zaburzenia miesiączkowania aż do całkowitego zahamowania miesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienia z dróg rodnych Często: świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazja i polipy endometrium, rzadko endometrioza) Niezbyt często: rak endometrium Rzadko: powiększenie torbieli jajników u kobiet przed menopauzą, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy błony śluzowej macicy, u mężczyzn impotencja.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Bardzo rzadko: porfiria skórna późna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie Niezbyt często: rozkojarzenie Rzadko: w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorob? Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Bardzo rzadko: nawrót objawów popromiennych Badania diagnostyczne: Rzadko: zmiany profilu lipidowego w surowicy. Większość z wymienionych wyżej działań niepożądanych jest przemijająca i często można im zapobiec zmniejszając dawkę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 /faks: + 48 22 49 21 309 /strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu tamoksyfenu można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach zastosowanie dawek dobowych 100- do 200-krotnie większych od zalecanych u ludzi powodowało wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Interakcje
Nie ma specyficznej odtrutki na tamoksyfen. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tamoksyfenu nie wolno stosować w czasie ciąży. Istnieje niewielka ilość doniesień o wystąpieniu poronień samoistnych, wad wrodzonych, obumarcia płodu po zastosowaniu tamoksyfenu u kobiet w ciąży. Jednak związek przyczynowy nie został ustalony. Badania wpływu na reprodukcję szczurów, królików i małp nie wykazały działania teratogennego. Pacjentki należy poinformować, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania tamoksyfenu i przez dziewięć miesięcy po zakończeniu leczenia oraz stosowały barierowe lub inne niehormonalne metody antykoncepcyjne, jeśli są aktywne seksualnie. Przed rozpoczęciem leczenia należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży. Pacjentki należy poinformować, jakie zagrożenie dla płodu może stanowić ciąża w trakcie terapii tamoksyfenem lub w ciągu 9 miesięcy od jej zakończenia. Karmienie piersi?
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z ograniczonych danych wynika, że produkt leczniczy Tamoxifen-Ebewe i jego czynne metabolity są wydzielane i z czasem kumulują się w mleku kobiet karmiących piersią, dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w okresie karmienia piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Tamoxifen-Ebewe należy podjąć uwzględniając znaczenie leczenia matki.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wpływ tamoksyfenu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest mało prawdopodobny. Jednak ze względu na notowane podczas leczenia tamoksyfenem uczucie zmęczenia, oszołomienia i zaburzenia widzenia, zaleca się ostrożność podczas wykonywania tych czynności. 4.8 Działania niepożądane Klasyfikacja częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: zaczerwienienie guza U niewielkiej liczby pacjentów z przerzutami do kości na początku leczenia wystąpiła hiperkalcemia.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Początkowo możliwe jest wystąpienie bólu kości i bólu w obrębie guza oraz zaczerwienienie wokół zmian skórnych, co może być wskaźnikiem pożądanej reakcji na leczenie. Możliwe jest nasilenie istniejących zmian skórnych lub pojawienie się nowych. Ze stosowaniem tamoksyfenu związane jest zwiększenie ryzyka rozwoju proliferacyjnych zmian błony śluzowej macicy, jak rozrost, polipy, endometrioza. Ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy zwiększa się wraz z czasem leczenia i ustalono, że jest 2-3-krotnie większe u pacjentek leczonych tamoksyfenem niż u kobiet nieleczonych. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano również zwiększenie częstości mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych pochodzących z przewodów Mullera). Jednak korzyści z leczenia odnoszone przez kobiety z rakiem piersi przewyższają ryzyko rozwoju nowotworu błony śluzowej macicy.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: przemijająca niedokrwistość Niezbyt często: leukopenia (czasami z niedokrwistością i (lub) małopłytkowością), przemijająca małopłytkowość (zazwyczaj od 80 000 i 90 000/mm3) Rzadko: agranulocytoza, neutropenia Bardzo rzadko: ciężka neutropenia i pancytopenia. Zaburzenia endokrynologiczne: Często: hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: zatrzymanie płynów. Często: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy Rzadko: ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki. Zaburzenia psychiczne: Rzadko: depresja, u mężczyzn utrata libido. Zaburzenia układu nerwowego: Często: oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku) Rzadko: drżenie nóg. Zaburzenia oka: Często: zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i (lub) retinopatią.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem Rzadko: neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku). Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: uderzenia gorąca Często: incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami Niezbyt często: udar mózgu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności Często: wymioty, zaparcie, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby Niezbyt często: marskość wątroby Bardzo rzadko: zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątroby kończyły się zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca) Często: łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy Rzadko: zapalenie naczyń skórnych, intensywny wzrost włosów, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko: skórna postać tocznia rumieniowatego Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często: ból mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często: upławy, zaburzenia miesiączkowania aż do całkowitego zahamowania miesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienia z dróg rodnych Często: świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazja i polipy endometrium, rzadko endometrioza) Niezbyt często: rak endometrium Rzadko: powiększenie torbieli jajników u kobiet przed menopauzą, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy błony śluzowej macicy, u mężczyzn impotencja.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Bardzo rzadko: porfiria skórna późna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie Niezbyt często: rozkojarzenie Rzadko: w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorob? Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Bardzo rzadko: nawrót objawów popromiennych Badania diagnostyczne: Rzadko: zmiany profilu lipidowego w surowicy. Większość z wymienionych wyżej działań niepożądanych jest przemijająca i często można im zapobiec zmniejszając dawkę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 /faks: + 48 22 49 21 309 /strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu tamoksyfenu można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach zastosowanie dawek dobowych 100- do 200-krotnie większych od zalecanych u ludzi powodowało wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Nie ma specyficznej odtrutki na tamoksyfen. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Klasyfikacja częstości działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): Niezbyt często: zaczerwienienie guza U niewielkiej liczby pacjentów z przerzutami do kości na początku leczenia wystąpiła hiperkalcemia. Początkowo możliwe jest wystąpienie bólu kości i bólu w obrębie guza oraz zaczerwienienie wokół zmian skórnych, co może być wskaźnikiem pożądanej reakcji na leczenie. Możliwe jest nasilenie istniejących zmian skórnych lub pojawienie się nowych. Ze stosowaniem tamoksyfenu związane jest zwiększenie ryzyka rozwoju proliferacyjnych zmian błony śluzowej macicy, jak rozrost, polipy, endometrioza.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Ryzyko rozwoju raka błony śluzowej macicy zwiększa się wraz z czasem leczenia i ustalono, że jest 2-3-krotnie większe u pacjentek leczonych tamoksyfenem niż u kobiet nieleczonych. Podczas leczenia tamoksyfenem obserwowano również zwiększenie częstości mięsaków macicy (głównie złośliwych guzów mieszanych pochodzących z przewodów Mullera). Jednak korzyści z leczenia odnoszone przez kobiety z rakiem piersi przewyższają ryzyko rozwoju nowotworu błony śluzowej macicy. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: przemijająca niedokrwistość Niezbyt często: leukopenia (czasami z niedokrwistością i (lub) małopłytkowością), przemijająca małopłytkowość (zazwyczaj od 80 000 i 90 000/mm3) Rzadko: agranulocytoza, neutropenia Bardzo rzadko: ciężka neutropenia i pancytopenia. Zaburzenia endokrynologiczne: Często: hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: zatrzymanie płynów.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Często: zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy Rzadko: ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki. Zaburzenia psychiczne: Rzadko: depresja, u mężczyzn utrata libido. Zaburzenia układu nerwowego: Często: oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku) Rzadko: drżenie nóg. Zaburzenia oka: Często: zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i (lub) retinopatią. Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem Rzadko: neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku). Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: uderzenia gorąca Często: incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami Niezbyt często: udar mózgu.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności Często: wymioty, zaparcie, biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby Niezbyt często: marskość wątroby Bardzo rzadko: zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby. Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątroby kończyły się zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona lub pęcherzyca) Często: łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy Rzadko: zapalenie naczyń skórnych, intensywny wzrost włosów, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko: skórna postać tocznia rumieniowatego Częstość nieznana: zaostrzenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często: ból mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często: upławy, zaburzenia miesiączkowania aż do całkowitego zahamowania miesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienia z dróg rodnych Często: świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazja i polipy endometrium, rzadko endometrioza) Niezbyt często: rak endometrium Rzadko: powiększenie torbieli jajników u kobiet przed menopauzą, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy błony śluzowej macicy, u mężczyzn impotencja. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Bardzo rzadko: porfiria skórna późna. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie Niezbyt często: rozkojarzenie Rzadko: w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorob?
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Bardzo rzadko: nawrót objawów popromiennych Badania diagnostyczne: Rzadko: zmiany profilu lipidowego w surowicy. Większość z wymienionych wyżej działań niepożądanych jest przemijająca i często można im zapobiec zmniejszając dawkę. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 /faks: + 48 22 49 21 309 /strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu tamoksyfenu można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach zastosowanie dawek dobowych 100- do 200-krotnie większych od zalecanych u ludzi powodowało wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG. Nie ma specyficznej odtrutki na tamoksyfen. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Po przedawkowaniu tamoksyfenu można oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z farmakologicznym działaniem leku. W doświadczeniach na zwierzętach zastosowanie dawek dobowych 100- do 200-krotnie większych od zalecanych u ludzi powodowało wystąpienie działań charakterystycznych dla estrogenów. Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG. Nie ma specyficznej odtrutki na tamoksyfen. Po przedawkowaniu należy zastosować leczenie objawowe.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Antyestrogeny. Kod ATC: L02BA01 Tamoksyfen jest silnym niesteroidowym antagonistą estrogenów. Wykazuje też właściwości częściowego lub pełnego agonisty, w zależności od tkanki docelowej i badanego gatunku. U ludzi najsilniej wyrażone jest działanie antyestrogenowe. Tamoksyfen wykazuje aktywność antyestrogenową przez wiązanie się z domeną blokującą steroidy w receptorze estrogenowym i hamowanie działania estradiolu.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym tamoksyfen jest szybko wchłaniany do krwi. Maksymalne stężenie jest osiągane po 4-7 godzinach od podania. Dystrybucja Stężenie w stanie stacjonarnym jest osiągane po około 4 tygodniach leczenia tamoksyfenem w dawce 40 mg na dobę. Stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 300 ng/ml. Tamoksyfen silnie wiąże się z białkami osocza (wiązanie z albuminami wynosi prawie 100%). Metabolizm Tamoksyfen jest metabolizowany w procesie hydroksylacji, demetylacji i sprzęgania. Część metabolitów wykazuje działanie kliniczne podobne do działania tamoksyfenu. Zwiększa to jego działanie terapeutyczne. Wydalanie Tamoksyfen jest wydalany przede wszystkim z kałem. Jego okres półtrwania wynosi około 7 dni. Okres półtrwania głównego metabolitu tamoksyfenu, N-demetylotamoksyfenu, wynosi 14 dni.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów tamoksyfen podawany w dawkach 5, 20 i 35 mg/kg mc./dobę przez 2 lata powodował zależne od dawki występowanie raka wątrobowokomórkowego. Niezależne doniesienia na temat sześciomiesięcznych badań na szczurach wykazały występowanie złośliwego nowotworu wątroby. W 13-miesięcznych badaniach zmian w układzie wewnątrzwydzielniczym u niedojrzałych i dojrzałych myszy otrzymujących tamoksyfen stwierdzono guza komórek warstwy ziarnistej pęcherzyka jajnikowego oraz guzy komórek śródmiąższowych jąder. Nie stwierdzono działania genotoksycznego. W badaniach wpływu na rozwój układu rozrodczego płodu u gryzoni stosowanie tamoksyfenu związane było ze zmianami podobnymi do wywoływanych przez estradiol, etynyloestardiol, klomifen i dietylostylbestrol (DES).
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chociaż kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane, niektóre z nich, szczególnie występowanie dysplazji gruczołów pochwy, są podobne do obserwowanych u młodych kobiet, które stosowały DES domacicznie i u których ryzyko rozwoju jasnokomórkowego raka szyjki macicy i pochwy wynosiło 1 do 1000.
CHPL leku Tamoxifen-Ebewe 10, tabletki, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z polipropylenu z polietylenowym korkiem, w tekturowym pudełku lub blistry z folii Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 30 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego		Senność
Zaburzenia oka			Zakrzepica żył siatkówki*	Zaburzenia widzenia/ Zdarzeniaokulistyczne#
Zaburzenia serca				Kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca		Zakrzepica żył głębokich*, zakrzepowe zapalenie żył powierzcho-wnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Zatorowość płucna*
Zaburzenia żołądkai jelit		Suchość w ustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka, wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Kurcze mięśniowe (w tym kurcze mięśnikończyn dolnych)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęki obwodowe

Tabela 1: Wpływ działania bazedoksyfenu na ryzyko złamań kręgów po 3 latach leczenia.
	Liczba pacjentek Bazedoksyfen Placebo20 mg	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka	Względne zmniejszenie ryzyka [CI 95%]
Łączna liczba pacjentek	n=1 724	n=1 741
Liczba (%)a pacjentek z	35 (2,34%)	59 (4,07%)	1,73%	42%b
nowym złamaniem kręgu				(11%, 62%)
Pacjentki bez wyjściowego	n=757	n=760
złamania kręgu
Liczba (%)a pacjentek z ≥1	13 (1,98%)	20 (3,13%)	1,15%	35%c
nowym złamaniem kręgu
Pacjentki z ≥1 wyjściowym	n=967	n=981
złamaniem kręgu
Liczba (%)a pacjentek z ≥1	22 (2,63%)	39 (4,80%)	2,17%	45%d
nowym złamaniem kręgu				(6%, 68%)
aszacowana wartość wskaźników Kaplana-Meiera
bwartość p=0,015
cwartość p=0,22
dwartość p=0,035

Tabela 2. Średnie ± odchylenie standardowe dla parametrów farmakokinetycznych bazedoksyfenu (n=23)
	Cmax	tmax	t½	AUC	Cl/F
	(ng/ml)	(h)	(h)	(ngh/ml)	(l/h/kg)
Dawki wielokrotne 20 mg/dobę	6,2 ± 2,2	1,7 ± 1,8	28 ± 11	82 ± 37	4,1 ± 1,7

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania działań niepożądanych
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		kandydoza sromu i pochwy
Zaburzenia naczyniowe				incydenty zakrzepowo- zatorowe (w tym zatorowość płucna, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żył głębokich izakrzepowe zapalenie żył)
Zaburzeniażołądka i jelit	ból brzucha	zaparcie,biegunka, nudności
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych			zapaleniepęcherzyka żółciowego
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		skurcze mięśni
Badania diagnostyczne		zwiększenie stężenia trójglicerydów wekrwi

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na1000 kobiet w grupie przyjmującej placebo wciągu 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95% CI	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących ET w ciągu 5 lat (95% CI)
Tylko estrogen CE
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)*

Zakres wieku (lata)	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ, wokresie 5 lat*	Współczynnik ryzyka#	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet stosujących ET w ciągu 5 lat (95% CI)
Tylko estradiol
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)

Zakres wieku (lata)	Zapadalność na 1000 kobiet w grupie przyjmującej placebo w ciągu 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95% CI	Dodatkowe przypadki na 1000 kobietstosujących ET
Tylko estrogen doustnie*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)

	Cmax (ng/ml)	Tmax (godz.)	AUCss(ng*godz./ml)
Bazedoksyfen	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2,1	71 ± 34
Estron całkowity skorygowany względem	2,6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
wartości wyjściowej

Raloksyfen – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych raloksyfenu

Działania niepożądane raloksyfenu według częstości występowania

Bardzo często (u co najmniej 1 na 10 pacjentek)

Często (u 1 do 10 na 100 pacjentek)

Niezbyt często (u 1 do 10 na 1000 pacjentek)

Rzadko i bardzo rzadko

Częstość nieznana

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Tabela: Działania niepożądane raloksyfenu według układów narządowych i częstości występowania

Raloksyfen – działania niepożądane pod kontrolą

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane raloksyfenu?

Czy raloksyfen może powodować poważne działania niepożądane?

Czy działania niepożądane raloksyfenu wymagają przerwania leczenia?

Jak zgłosić działania niepożądane po raloksyfenie?

Kiedy najczęściej występują działania niepożądane raloksyfenu?

Jak często trzeba przerywać leczenie raloksyfenem z powodu działań niepożądanych?

Wpływ raloksyfenu na układ sercowo-naczyniowy

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDawkowanie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgInterakcje

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgInterakcje

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgInterakcje

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgDawkowanie

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgInterakcje

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgInterakcje

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgInterakcje

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Evista, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Optruma, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne