Pozakonazol – przeciwwskazania

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Stada, 40 mg/ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 2,11 g glukozy ciekłej i 10 mg sodu benzoesanu (E211) w 5 ml zawiesiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Biała do żółtawej zawiesina doustna o aromacie wiśniowym.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Posaconazole Stada w zawiesinie doustnej jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): Inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

Oporność jest definiowana jako progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: Pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym otrzymujących chemioterapię indukującą remisję mogącą powodować długotrwałą neutropenię i u których istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; Pacjenci po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. hematopoietic stem cell transplant – HSCT) otrzymujący duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

W leczeniu pierwotnym inwazyjnej aspergilozy należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazolu w postaci tabletek dojelitowych.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Produkt leczniczy Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej i pozakonazol w postaci tabletek lub pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej nie są wzajemnie zamienne. Produkt leczniczy Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany do stosowania tylko u osób dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Dostępna jest inna postać (dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej) dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat po poniżej 18 lat, ale nie pod tą nazwą handlową. Zawiesiny doustnej nie można stosować zamiennie z tabletkami ani dojelitowym proszkiem i rozpuszczalnikiem do sporządzania zawiesiny doustnej ze względu na różnice między tymi dwiema postaciami farmaceutycznymi dotyczące częstości dawkowania, podawania z posiłkami i osiąganych stężeń leku w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dlatego należy przestrzegać zaleceń dawkowania swoistych dla każdej postaci farmaceutycznej. Dawkowanie Pozakonazol jest także dostępny w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg, w postaci koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji o mocy 300 mg i dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 300 mg. Pozakonazol w tabletkach na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki niż zawiesinę doustną. Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dawkowanie u dorosłych w zależności od wskazania Wskazanie Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2) 200 mg (5 ml) cztery razy na dobę.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub preparaty odżywcze, można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym: Dawka nasycająca to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu 1. doby, następnie należy podawać po 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy każdą dawkę produktu Posaconazole Stada należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego. 200 mg (5 ml) trzy razy na dobę.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy, każdą dawkę produktu Posaconazole Stada należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym profilaktyczne podawanie produktu Posaconazole Stada należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: Nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby: Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh dla przewlekłych chorób wątroby) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Dla dzieci i młodzieży dostępne są dwie inne doustne postacie, pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej i pozakonazol w postaci tabletek. Sposób podawania Do stosowania doustnego.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Przed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać wstrząsając ją przez 5 – 10 sekund.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków zaburzeń rytmu typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Posaconazole Stada osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Hepatotoksyczność Donoszono o reakcjach ze strony wątroby w czasie leczenia pozakonazolem (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby z objawami klinicznymi). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pozakonazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Należy oceniać wyniki oznaczeń parametrów czynności wątroby na początku i w trakcie terapii pozakonazolem. Pacjentów, u których stwierdzone zostaną nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas terapii produktem Posaconazole Stada należy rutynowo kontrolować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczanie parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Posaconazole Stada w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Produktu Posaconazole Stada nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Produkt Posaconazole Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami/schorzeniami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego Bradykardia zatokowa Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca Jednoczesne przyjmowanie leków mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z innymi lekami Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach w czasie leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z jakimikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) należy rozważać tylko w przypadkach, gdy jest to wyraźnie konieczne. Należy rozważyć modyfikację dawek benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Działanie toksyczne winkrystyny Jednoczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z neurotoksycznością i innymi poważnymi reakcjami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego i porażenną niedrożnością przewodu pokarmowego.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy zarezerwować dla przypadków, w których nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego (patrz punkt 4.5). Działanie toksyczne wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna stosowane jednocześnie z pozakonazolem mogą znacznie zmniejszać jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania tych leków z produktem Posaconazole Stada, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy bardzo dokładnie kontrolować w celu wykrycia przełomu zakażeń grzybiczych. Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawiera glukozę Ten produkt leczniczy zawiera około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z rzadkim zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Może być szkodliwy dla zębów. Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawiera benzoesan sodu Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg benzoesanu sodu (E211) w 5 ml zawiesiny.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany w mechanizmie glukuronidacji kwasem UDP-glukuronowym (reakcja enzymatyczna II fazy), a w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie do wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) wartości Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnych dawek fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) powodowało obniżenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) wartości Cmax i AUC pozakonazolu obniżały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było niższe o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku obniżonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania kwasu solnego w żołądku. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H2.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do obniżenia wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. Pokarm Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z posiłkami (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ pozakonazolu na inne leki Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne obniżenie dawki substratu CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których wzrost stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, należy dokładnie kontrolować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkę. Przeprowadzono kilka badań dotyczących interakcji na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco słabszy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z powodu zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenia substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormali- zowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie tych leków może powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków zaburzeń rytmu „torsade des pointes” (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest kojarzone z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jednoczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z ciężkimi reakcjami niepożądanymi na lek (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może prowadzić do neurotoksyczności i inne ciężkie reakcje niepożądane. Dlatego u pacjentów przyjmujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy ograniczyć do przypadków, w których nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego. Ryfabutyna Pozakonazol podwyższa wartości Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie do wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze wzrostem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób dawki wielokrotne pozakonazolu podawanego w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) powodowały wzrost wartości Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie). Wpływ pozakonazolu na działanie syrolimusu u pacjentów nie jest znany, jednakże przewiduje się, że będzie ono zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na pozakonazol.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest nieuniknione, zaleca się znaczne obniżenie dawki syrolimusu w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często kontrolować minimalne stężenia syrolimusu w krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio zmodyfikować dawkę syrolimusu. Należy zwrócić uwagę, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i wartością AUC tego leku ulega zmianie. W rezultacie minimalne stężenie syrolimusu mieszczące się w typowym zakresie terapeutycznym może wówczas być w rzeczywistości stężeniem subterapeutycznym.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia minimalne leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laborato- ryjne i wyniki biopsji tkanek. Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność obniżenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze wzrostem stężenia cyklosporyny, w tym o działaniu nefrotoksycznym i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy obniżyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych dotychczasowej dawki).

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, należy bardzo dokładnie kontrolować stężenia cyklosporyny i, jeśli jest to konieczne, należy modyfikować dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol podwyższa wartości Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. Rozpoczynając stosowanie pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy obniżyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie kontrolować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio modyfikować dawkę takrolimusu.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u osób zdrowych powodowało wzrost wartości Cmax i AUC atazanawiru, średnio odpowiednio 2,6-krotny oraz 3,7-krotny (w zakresie od 1,2- do 26-krotności). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u osób zdrowych wartości Cmax i AUC atazanawiru rosły średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszył wzrost stężeń bilirubiny w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W przypadku jednoczesnego podawania z pozakonazolem zalecana jest częsta kontrola działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) powodowało wzrost wartości AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) podwyższały wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni powodował wzrost wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6- i 6,2-krotny (zakres od 1,6- do 7,6-krotności).

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Obie dawki pozakonazolu podwyższały wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, podawany jednocześnie pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu z około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem), należy rozważyć modyfikację dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częstą kontrolę działań niepożądanych i toksycznych, związanych z tymi lekami. Może być konieczna modyfikacja dawki leku z grupy antagonistów kanału wapniowego.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze wzrostem stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego pozakonazol może podwyższać stężenie digoksyny w osoczu, zatem należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U niektórych zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd obserwowano obniżenie stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy. Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii).

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że oczekiwane korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano przenikania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność samców szczurów w dawce do 180 mg/kg (co odpowiada 1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub samic szczurów w dawce do 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy zachować ostrożność.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2 Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawione według klasyfikacji układów i częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częste: neutropenia Niezbyt częste: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadkie: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt częste: reakcja alergiczna Rzadkie: reakcja nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadkie: niedoczynność nadnerczy, obniżenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częste: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt częste: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt częste: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadkie: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Częste: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt częste: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność Rzadkie: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt częste: niewyraźne widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadkie: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadkie: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt częste: zespół wydłużonego odstępu QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe skurcze nadkomorowe, tachykardia torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Rzadkie: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt częste: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadkie: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo częste: nudności Częste: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt częste: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadkie: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częste: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt częste: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadkie: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częste: wysypka, świąd Niezbyt częste: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadkie: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt częste: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt częste: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadkie: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt częste: zaburzenia miesiączki Rzadkie: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Częste: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt częste: obrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadkie: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt częste: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych u pacjentów stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doust- nej w dawce do 1600 mg/dobę nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg poza- konazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie odnotowano żad- nych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przy- padku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne tria- zolowe, kod ATC: J02AC04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia Wykazano aktywność pozakonazolu in vitro przeciwko następującym drobnoustrojom: ga- tunkom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi i gatunkom z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane mikrobiologiczne wskazuja, że pozakonazol jest aktywny wobec rodzajów Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym patogenom. Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Sce- dosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o obniżonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelo- wego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla rodzaju Aspergillus.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, które odróżniają populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością ustalono wykorzystując metodykę EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Ozna- czania Lekowrażliwości). Aspergillus flavus: 0,5 mg/l Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l Aspergillus niger: 0,5 mg/l Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych do ustalenia klinicznych wartości granicznych dla rodzaju Aspergillus. Wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicz- nymi. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakona- zol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l , R >0,06 mg/l Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skutecz- ności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że le- czenie skojarzone zwiększa skuteczność.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana wartości Tmax wchłaniania pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z wysokotłusz- czowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego wzrostu ekspozycji na lek. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy niż wynikający z proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie bez przyjmo- wania posiłku całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po 200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa ekspozycję na pozakonazol 2,6-krotnie. Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku wysokotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie zwięk- szone w porównaniu do podania przed posiłkiem, ze wzrostem wartości Cmax oraz AUC od- powiednio o około 330% i 360%.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC dla pozakonazolu jest: 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem wysokotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem od- żywczym (14 gramów tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5). Dystrybucja Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną ob- jętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących me- tabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko niewielką ilość. Metabolity wydalane z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 go- dzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu znakowanego pozakonazolu (¹⁴C-pozakonazolu), ak- tywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił macierzysty związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania powtarzanych dawek leku.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez okres ≥ 3 miesięcy u psów, przy stężeniach leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego dla ekspozycji ogólnoustrojowej wyższej od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla stężeń 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano wzrost wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję i rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania ciąży, zmniejszenia średniej liczebności miotu i obniżenia żywotności dla stężeń niższych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Monosodu cytrynian bezwodny Sodu benzoesan (E 211) Sodu laurylosiarczan Symetykon emulsja 30%, o składzie: Symetykon Metyloceluloza Kwas sorbinowy Woda oczyszczona Guma ksantan Glicerol Glukoza ciekła Tytanu dwutlenek (E 171) Aromat wiśniowy (PHL-142355) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu opakowania: 30 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z oranżowego szkła typu III, zawierająca 105 ml zawiesiny doustnej, zamknięta plastikową zakrętką (wewnętrzna część z LDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości 2,5 ml i 5 ml.

CHPL leku Posaconazole Stada, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Accord 100 mg tabletki dojelitowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka dojelitowa zawiera 100 mg pozakonazolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka dojelitowa Pokryta żółtą powłoką tabletka w kształcie kapsułki o długości około 17,5 mm i szerokości około 6,7 mm, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „100P”, a po drugiej stronie gładka.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Posaconazole Accord jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1): inwazyjna aspergiloza Produkt leczniczy Posaconazole Accord tabletki dojelitowe jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz u dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wskazania do stosowania

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Produkt Posaconazole Accord jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. AML, acute myelogenous leukemia) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. MDS, myelodysplastic syndromes), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT, hematopoietic stem cell transplant), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wskazania do stosowania

GVHD, graft versus host disease) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego Posaconazole AHCL zawiesina doustna.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak zamienności między produktem leczniczym Posaconazole Accord w postaci tabletek, a pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej. Tabletek nie należy stosować zamiennie z zawiesiną doustną ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci produktu leczniczego, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganym stężeniu produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego. Dawkowanie Pozakonazol dostępny jest także w postaci zawiesiny doustnej o stężeniu 40 mg/ml i w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Pozakonazol w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż produkt leczniczy pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki. Zalecane dawki dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dla dorosłych podano w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dawkowanie dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dla dorosłych w zależności od wskazania. Wskazanie Leczenie inwazyjnej aspergilozy (tylko dla dorosłych) Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym Dawkowanie Dawka nasycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg lub koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg lub koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg) raz na dobę.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Każdą dawkę w tabletkach można przyjmować niezależnie od posiłków. Zalecany całkowity czas trwania leczenia to 6-12 tygodni. Zmiana podania dożylnego na doustne i odwrotnie jest możliwa, jeżeli występują wskazania kliniczne. Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu Dawka wysycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym Dawka wysycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu Posaconazole Accord należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. 4.3 Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania pozakonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane kliniczne nie są dostępne. 4.4 Sposób podawania Produkt leczniczy Posaconazole Accord może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich rozgniatać, żuć ani dzielić.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego Bradykardia zatokowa Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca Jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). 5. Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon) i efawirenz stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Stężenia pozakonazolu w osoczu są zazwyczaj wyższe po przyjęciu pozakonazolu w tabletkach niż po przyjęciu pozakonazolu w zawiesinie doustnej. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Substancje pomocnicze Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że jest on praktycznie „wolny od sodu”.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę P (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Nie obserwowano znaczących klinicznie następstw w przypadku stosowania pozakonazolu w tabletkach jednocześnie z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej. Nie jest konieczna modyfikacja dawki pozakonazolu w tabletkach w przypadku, gdy jest on stosowany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej. Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta. Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsades de pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postacie zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie stężeń bilirubiny w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6- i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leków z grupy blokerów kanałów wapniowych.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmₐₓ wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 180 mg/kg (powodujących 3,4-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) nie wpływał na płodność samców szczura, a podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 45 mg/kg (powodujących 2,6-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) na płodność samic szczura.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak jest doświadczeń klinicznych związanych z oceną wpływu pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności itp.), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i/lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą głównie z badań, w których stosowano zawiesinę doustną. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniono u > 2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększone stężenie bilirubiny. Pozakonazol w postaci tabletek Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniono u 104 zdrowych ochotników i 230 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego profilaktyki przeciwgrzybiczej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i pozakonazolu w postaci tabletek oceniono u 288 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego leczenia inwazyjnej aspergilozy, z których 161 pacjentów otrzymywało koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, a 127 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy w postaci tabletek.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Wpływ produktu leczniczego w postaci tabletek badano tylko u pacjentów z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym oraz u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku z chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub u osób, u których istnieje ryzyko wystąpienia tej choroby. Maksymalny czas stosowania tabletek był krótszy niż czas przyjmowania zawiesiny doustnej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 230 pacjentów włączonych do kluczowego badania klinicznego. Pacjenci wzięli udział w nieporównawczym badaniu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w postaci tabletek podawanego w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej. U pacjentów stwierdzono upośledzenie odporności w przebiegu choroby podstawowej, w tym nowotworów hematologicznych, neutropenii po chemioterapii, choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Leczenie pozakonazolem prowadzono średnio przez 28 dni. Dwudziestu pacjentów przyjmowało produkt leczniczy w dawce wynoszącej 200 mg na dobę, a 210 pacjentów w dawce wynoszącej 300 mg na dobę (po podaniu produktu leczniczego w każdej kohorcie dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oceniono również w kontrolowanym badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej aspergilozy. Maksymalny czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy był podobny do badanego w przypadku stosowania zawiesiny doustnej w leczeniu ratunkowym i był dłuższy niż w przypadku profilaktycznego stosowania tabletek lub koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Działania niepożądane według zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono według układów oraz częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcja alergiczna Rzadko: reakcja nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia Rzadko: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustne Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt często: obrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podczas obserwacji prowadzonej po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zgłoszono śmiertelny przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak jest doświadczeń związanych z przedawkowaniem pozakonazolu w tabletkach. W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, Pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02AC04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom. Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. ECOFF, epidemiological cut-off) dla szczepów Aspergillus spp.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Aspergillus flavus: 0,5 mg/l, Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l, Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l, Aspergillus niger: 0,5 mg/l, Aspergillus terreus: 0,25 mg/l. Obecna ilość danych nie wystarczy do ustalenia wartości klinicznych stężeń granicznych dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pozakonazolu w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie-69) z udziałem 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi według kryteriów EORTC/MSG. Pacjenci byli leczeni pozakonazolem (n=288) w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z grupy porównawczej byli leczeni worykonazolem (n=287) dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni (pozakonazol) i 64 dni (worykonazol). W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT, intent-to-treat) (złożonej ze wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego) 288 pacjentów otrzymywało pozakonazol, a 287 pacjentów otrzymywało worykonazol. Populacja wszystkich pacjentów ujętych w analizie statystycznej (ang. FAS, full analysis set population) jest podzbiorem wszystkich pacjentów w populacji ITT, którzy w drodze niezależnego orzekania zostali zaklasyfikowani jako pacjenci z potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą: 163 pacjentów do grupy leczonej pozakonazolem i 171 pacjentów do grupy leczonej worykonazolem.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność z dowolnej przyczyny oraz globalną odpowiedź kliniczną na leczenie w tych dwóch populacjach pacjentów przedstawiono odpowiednio w Tabelach 3 i 4.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne. Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku). Wchłanianie Mediana wartości Tmax dla wchłaniania pozakonazolu w tabletkach wynosi 4 do 5 godzin, a farmakokinetyka leku po podaniu w dawce jednorazowej i w dawkach wielokrotnych wynoszących nie więcej niż 300 mg jest proporcjonalna do dawki. U zdrowych ochotników po podaniu pozakonazolu w tabletkach w dawce pojedynczej wynoszącej 300 mg po posiłku bogatym w tłuszcze wartości AUC₀₋₇₂ h i Cmₐₓ były wyższe niż po podaniu leku na czczo (odpowiednio 51% i 16% dla wartości AUC₀₋₇₂ h i Cmₐₓ).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego stwierdzono, że Cₐvpozakonazolu podawanego z posiłkiem zwiększa się o 20% w porównaniu z przyjmowaniem produktu leczniczego na czczo. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie. Powód zależności czasowej nie jest do końca zrozumiany. Dystrybucja Po podaniu tabletki pozakonazolu średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (42%). W badaniach prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wartość ta wahała się w zakresie od 294 do 583 l. Pozakonazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminą. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem. Eliminacja Po podaniu pozakonazolu w tabletkach lek jest powoli wydalany z organizmu, przy czym średni okres półtrwania (t½) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni klirens pozorny waha się w zakresie od 7,5 do 11 l/h. Po podaniu radioizotopu ¹⁴C-pozakonazolu większość radioaktywności promieniotwórczej stwierdza się w kale (77% dawki znakowanej radioizotopem), przy czym główną część stanowi związek macierzysty (66% dawki znakowanej radioizotopem). Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji leku z organizmu, przy czym z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (<0,2% dawki znakowanej stanowi związek macierzysty).

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągane jest w okresie do 6 dni w przypadku stosowania dawki wynoszącej 300 mg (raz na dobę, po podaniu dawki wysycającej dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Farmakokinetyka w określonych populacjach pacjentów Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego oceniającego farmakokinetykę pozakonazolu przewidywano stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów, którym podawano pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę po podaniu dwa razy na dobę w dniu 1. w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Tabela 9. Przewidywana populacyjna mediana (10. percentyl, 90. percentyl) stężeń pozakonazolu w stanie stacjonarnym w osoczu u pacjentów po podaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.) Tabletka (na czczo) Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Populacja Profilaktyka Leczenie inwazyjnej aspergilozy Cav (ng/ml) 1550 (874; 2690) 1780 (879; 3540) 1890 (1100; 3150) 2240 (1230; 4160) Cmin (ng/ml) 1330 (667; 2400) 1490 (663; 3230) 1500 (745; 2660) 1780 (874; 3620) Z analizy farmakokinetyki pozakonazolu w populacji pacjentów wynika, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek oraz choroba (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci (w wieku < 18 lat) Doświadczenie dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci tabletek u dzieci i młodzieży jest ograniczone (n=3). U dzieci i młodzieży przeprowadzono ocenę farmakokinetyki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8 – 17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18 – 64 lat (817 ng/ml). Nie ma danych farmakokinetycznych u pacjentów w wieku poniżej 8 lat. Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13 – 17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cₐv) było podobne do Cₐv u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest podobna u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych. Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z wiekiem. Stężenie Cₐv pozakonazolu jest zasadniczo porównywalne u pacjentów młodych i pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat); jednakże u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) Cₐv zwiększa się o 11%. Dlatego sugeruje się ścisłe monitorowanie pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) w celu wykrycia działań niepożądanych. Farmakokinetyki pozakonazolu w postaci tabletek są porównywalna u osób młodych i osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uważane za istotne klinicznie, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki. Rasa Ilość danych dotyczących stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras jest niewystarczająca.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmₐₓ (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg Cₐv ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg Cₐv ulega zwiększeniu o 19%. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej po jednorazowym podaniu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy. Podobnie jest w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi. Podobne zalecenia stosuje się w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez 3 miesiące lub więcej u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla maksymalnych stężeń w osoczu 8,5 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 2,1 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 2,1 i 8,5 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniu nieklinicznym, w którym pozakonazol podawano dożylnie bardzo młodym psom (podawany od 2.–8. tygodnia życia) stwierdzono częstsze występowanie powiększenia komór mózgu u osobników leczonych w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania powiększenia komór mózgu między osobnikami leczonymi a osobnikami kontrolnymi w trakcie późniejszego pięciomiesięcznego okresu bez podawania pozakonazolu. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych i rozwojowych u psów z tym objawem i nie odnotowano podobnych zmian w mózgu ani w przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy), ani też w przypadku dożylnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 10 tygodni do 23 tygodni). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Trietylu cytrynian (E1505) Ksylitol (E967) Hydroksypropyloceluloza (E463) Propylu galusan (E310) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu kroskarmeloza Sodu stearylofumaran Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo zhydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trójwarstwowy (PVC/PE/PVdC), biały, przykryty nieprzezroczystą folią aluminiową blister lub perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze w pudełkach tekturowych po 24 tabletki lub 96 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Posaconazole Accord, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Mylan, 40 mg/ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 5 ml zawiesiny zawiera około 2,11 g glukozy i 10 mg sodu benzoesanu (E211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Biała do żółtawej zawiesina o smaku wiśniowym

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Posaconazole Mylan, zawiesina doustna jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Posaconazole Mylan zawiesina doustna jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant – HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

W leczeniu pierwotnym inwazyjnej aspergilozy należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego tabletek dojelitowych.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak zamienności między produktami leczniczymi zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, a produktem leczniczym Posaconazole Mylan w postaci zawiesiny doustnej. Produkt leczniczy Posaconazole Mylan w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany do stosowania tylko u osób dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Dostępna jest inna postać produktu leczniczego (dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej) dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat, jednakże może nie być dostępna na rynku. Produktu leczniczego Posaconazole Mylan w postaci zawiesiny doustnej nie można stosować zamiennie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, ze względu na różnice między postaciami farmaceutycznymi dotyczącymi częstości dawkowania, stosowania z jedzeniem oraz osiąganego stężenia produktu leczniczego w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego. Dawkowanie Pozakonazol dostępny jest także w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg, w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 300 mg. Pozakonazol w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki niż zawiesinę doustną. Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dawkowanie u dorosłych w zależności od wskazania Wskazanie Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu Kandydoza jamy ustnej i gardła Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2) 200 mg (5 ml) cztery razy na dobę.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub preparaty odżywcze można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Dawka początkowa to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu pierwszej doby, a następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu Posaconazole Mylan należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym: 200 mg (5 ml) trzy razy na dobę.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu Posaconazole Mylan należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu Posaconazole Mylan należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. 4.3 Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Posaconazole Mylan u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dla dzieci i młodzieży dostępne są dwie inne doustne postacie, dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletki, jednakże mogą nie być dostępne na rynku. Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Przed podaniem zawiesina doustna musi być dokładnie wymieszana (wstrząśnięta).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Posaconazole Mylan osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko. 4.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania produktu Posaconazole Mylan stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Posaconazole Mylan w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produktu Posaconazole Mylan nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Posaconazole Mylan należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego Bradykardia zatokowa Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca Jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). 6. Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. 7. Substancje pomocnicze Produkt zawiera około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z występującym zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu. Produkt może mieć szkodliwy wpływ na zęby. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 5 ml, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera 2 mg benzoesanu sodu w każdym ml, co jest równoważne do 10 mg w 5 ml zawiesiny. Benzoesan sodu może nasilić żółtaczkę (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

tygodnia życia).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmₐₓ (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmₐₓ i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmₐₓ i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmₐₓ i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H₂ i inhibitory pompy protonowej Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmₐₓ oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H₂.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z esomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do zmniejszenia wartości Cmₐₓ i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. Pokarm Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ pozakonazolu na inne leki Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmₐₓ i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmₐₓ i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmₐₓ i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmₐₓ i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmₐₓ i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmₐₓ i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmₐₓ i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmₐₓ i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ang.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg (1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych, związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane, przedstawione według układów i częstości występowania zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne Rzadko: reakcje nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół wydłużonego QT, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym Rzadko: kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia, torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zator płuc, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt często: obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w zawiesinie doustnej zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe, kod ATC: J02A C04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. 15. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom. Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Aspergillus flavus: 0,5 mg/l, Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l, Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l, Aspergillus niger: 0,5 mg/l, Aspergillus terreus: 0,25 mg/l. Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (ang. clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida dubliniensis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkt 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku). Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano stosowany doustnie pozakonazol w postaci zawiesiny w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie. Tabela 3. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną. Całkowity odsetek odpowiedzi Powodzenie wg gatunku Wszystkie potwierdzone mykologicznie gatunki z rodzaju Aspergillus spp.¹ A. fumigatus A. flavus A. terreus A. niger Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej 45/107 (42%) 34/76 (45%) 12/29 (41%) 10/19 (53%) 4/14 (29%) 3/5 (60%) Zewnętrzna grupa kontrolna 22/86 (26%) 19/74 (26%) 12/34 (35%) 3/16 (19%) 2/13 (15%) 2/7 (29%) ¹W tym mniej znane oraz nieznane gatunki.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Fusarium spp. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie. Chromoblastomikoza/Grzybniak 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella. 17.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kokcydioidomikoza 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni. Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła. (ang. Oropharyngeal Candidiasis – OPC) Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie wykonano u pacjentów z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła, zakażonych HIV (przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans). Główną zmienną skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni). Współczynniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Wykazano, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz w 4 tygodnie po zakończeniu leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu. Tabela 4. Współczynniki odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła Punkt końcowy Współczynnik odpowiedzi klinicznej w dniu 14. Współczynnik odpowiedzi klinicznej w 4 tygodnie po zakończeniu leczenia Pozakonazol 91,7% (155/169) 68,5% (98/143) Flukonazol 92,5% (148/160) 61,8% (84/136) Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów branych pod uwagę w analizie. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Invasive Fungal Infections – IFIs) (Badania 316 i 1899) Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease – GVHD). Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. 18. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania. 19. Tabela 5. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaᵃ P Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI W okresie leczeniaᵇ 1899ᵈ 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316ᵉ 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 W zdefiniowanym czasieᶜ 1899ᵈ 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 ᵈ 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni. Tabela 6. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaᵃ Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą W okresie leczeniaᵇ 1899ᵈ 2/304 (1) 20/298 (7) 316ᵉ 3/291 (1) 17/288 (6) W zdefiniowanym czasieᶜ 1899ᵈ 4/304 (1) 26/298 (9) 316ᵈ 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni. W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P= 0,0413). Dzieci i młodzież Nie można zalecić żadnej dawki pozakonazolu do stosowania u dzieci i młodzieży. Określono jednak bezpieczeństwo stosowania i skuteczność innych postaci farmaceutycznych pozakonazolu (dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej; koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) tych postaci. 20. Ocena badania EKG Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana wartości tmₐₓ dla pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z bogatotłuszczowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego zwiększenia stężenia leku. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy, niż wynikający z proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie bez przyjmowania posiłku całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po 200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy 2,6-krotnie. Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie zwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, z Cmₐₓ oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około 330% i 360%.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC dla pozakonazolu jest: około 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5). Dystrybucja Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu znakowanego pozakonazolu (¹⁴C-pozakonazolu), aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania leku. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Dzieci (w wieku < 18 lat) Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg/dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku 7 do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku 2 do < 7 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥ 65 lat) zaobserwowano zwiększenie Cmₐₓ (26%) i AUC (29%) pozakonazolu w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych między 18. a 45. rokiem życia).

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeństwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów. Rasa U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmₐₓ (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg Cav ulega zwiększeniu o 19%. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez ponad 3 miesiące u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla stężeń 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń, osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Monosodu cytrynian bezwodny Sodu benzoesan (E 211) Sodu laurylosiarczan Symetykon, emulsja 30%: Symetykon Metyloceluloza Kwas sorbinowy Woda oczyszczona Guma ksantan Glicerol Glukoza ciekła Tytanu dwutlenek (E 171) Aromat wiśniowy (PHL-142355) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności W nieotwartym opakowaniu: 3 lata Po pierwszym otwarciu opakowania: 30 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z oranżowego szkła typu III zawierająca 105 ml zawiesiny doustnej, zamknięta białą zakrętką z polietylenu z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, wraz z plastikową łyżeczką miarową umożliwiająca odmierzenie objętości: 2,5 ml i 5 ml.

CHPL leku Posaconazole Viatris, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Całość w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Zentiva, 100 mg, tabletki dojelitowe. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka dojelitowa zawiera 100 mg pozakonazolu (Posaconazolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka dojelitowa. Tabletka w kształcie kapsułki, pokryta żółtą otoczką, o długości około 17,5 mm i szerokości około 6,7 mm, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „100P”, po drugiej stronie gładka.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): inwazyjna aspergiloza Produkt leczniczy Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz u dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Produkt leczniczy Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

hematopoietic stem cell transplant – HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Informacje dotyczące stosowania pozakonazolu w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego w postaci zawiesiny.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak zamienności między pozakonazolem w postaci tabletek, a pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej. Tabletek i zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci produktu leczniczego, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego. Dawkowanie Pozakonazol dostępny jest także w postaci zawiesiny doustnej 40 mg/ml i w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 300 mg.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Pozakonazol w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki. Zalecane dawki dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dla dorosłych podano w Tabeli 1. Pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej jest zalecany do stosowania doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat i starszych o masie ciała 40 kg lub mniejszej. Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania, patrz ChPL dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. Tabela 1. Zalecane dawkowanie dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dla dorosłych w zależności od wskazania Wskazanie Leczenie inwazyjnej aspergilozy (tylko dla dorosłych) Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym Dawka i okres trwania leczenia Dawka nasycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg lub koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg lub koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg) raz na dobę.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Każdą dawkę w tabletkach można przyjmować niezależnie od posiłków. Zalecany całkowity czas trwania leczenia to 6-12 tygodni. Zmiana podania dożylnego na doustne i odwrotnie jest możliwa, jeżeli występują wskazania kliniczne. Dawka nasycająca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę pierwszego dnia, następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każda dawka może być przyjmowana niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Dawka nasycająca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę pierwszego dnia, następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każda dawka może być przyjmowana niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie pozakonazolu należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. 4.3 Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenia czynności nerek miały wpływ na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności pozakonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane kliniczne nie są dostępne. 4.4 Sposób podawania Podanie doustne Tabletki dojelitowe można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich rozgniatać, żuć ani dzielić.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może to powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby z obrazem klinicznym). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego Bradykardia zatokowa Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca Jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i powinien być używany tylko w szczególnych przypadkach podczas wdrożonego już leczenia substancjami metabolizowanymi przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Midazolam i pozostałe benzodiazepiny W związku z ryzykiem przedłużenia działania uspokajającego i możliwej depresji oddechowej, jednoczesne przyjmowanie pozakonazolu z jakąkolwiek pochodną benzodiazepiny metabolizowaną przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), powinno być rozważane jedynie gdy jest to zupełnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziałanie winkrystyny Jednoczesne stosowanie winkrystyny z azolowymi pochodnymi przeciwgrzybiczymi, w tym z pozakonazolem, jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, pacjentom przyjmującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampycyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, primidon) i efawirenz stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Ekspozycja w osoczu Stężenia pozakonazolu w osoczu są zazwyczaj wyższe po przyjęciu pozakonazolu w tabletkach niż po przyjęciu pozakonazolu w zawiesinie doustnej. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Posaconazole Zentiva zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol. Pozakonazol jest metabolizowany przez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna itp.) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe itp.) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Nie obserwowano istotnych klinicznie efektów jednoczesnego podawania pozakonazolu w postaci tabletki z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej. Zmiana dawkowania pozakonazolu w czasie podawania z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej, nie jest wymagane. Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną lub chinidyną jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może powodować zwiększenie stężenia alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotamina i dihydroergotamina), prowadzące do zatrucia. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). 6. Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane CYP3A4 (np.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

symwastatyna, lowastatyna, atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy bawrinka Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) jest substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych, dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących stałą dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. 7. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnych klinicznie interakcji prowadzących do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1 – krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ang.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia. Pozakonazolu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba, że korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 180 mg/kg (powodujących 3,4-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) nie wpływał na płodność samców szczura, a podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 45 mg/kg (powodujących 2,6-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) na płodność samic szczura.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak doświadczeń klinicznych związanych z oceną wpływu pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności itp.), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i/lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą głównie z badań, w których stosowano zawiesiną doustną. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniano u > 2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększone stężenie bilirubiny. Pozakonazol w postaci tabletek Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniono u 104 zdrowych ochotników i 230 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego profilaktyki przeciwgrzybiczej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i pozakonazolu w postaci tabletek oceniono u 288 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego leczenia inwazyjnej aspergilozy, z których 161 pacjentów otrzymywało koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, a 127 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy w postaci tabletek.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Wpływ produktu leczniczego w postaci tabletek badano tylko u pacjentów z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym oraz u osób po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku z chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub u osób, u których istnieje ryzyko wystąpienia tej choroby. Maksymalny czas stosowania tabletek był krótszy niż czas przyjmowania zawiesiny doustnej. Stężenie osoczowe po podaniu produktu leczniczego w tabletkach było wyższe niż stężenie obserwowane w przypadku przyjmowania zawiesiny doustnej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 230 pacjentów włączonych do kluczowego badania klinicznego. Pacjenci wzięli udział w nieporównawczym badaniu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w postaci tabletek podawanego w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stwierdzono upośledzenie odporności w przebiegu choroby podstawowej, w tym nowotworów hematologicznych, neutropenii po chemioterapii, choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku. Leczenie pozakonazolem prowadzono średnio przez 28 dni. Dwudziestu pacjentów przyjmowało produkt leczniczy w dawce wynoszącej 200 mg na dobę, a 210 pacjentów w dawce wynoszącej 300 mg na dobę (po podaniu produktu leczniczego w każdej kohorcie dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oceniono również w kontrolowanym badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej aspergilozy. Maksymalny czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy był podobny do badanego w przypadku stosowania zawiesiny doustnej w leczeniu ratunkowym i był dłuższy niż w przypadku profilaktycznego stosowania tabletek lub koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono przedstawione według układów i częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne Rzadko: reakcje nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia Rzadko: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt często: obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych, obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych zdarzeń niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w zawiesinie doustnej zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.:+ 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych będzie można zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczeń związanych z przedawkowaniem pozakonazolu w postaci tabletki. W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie odnotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC04. Mechanizm działania: Pozakonazol hamuje enzym 14-alfa-demetylazę lanosterolu (CYP51), który katalizuje kluczowy etap w biosyntezie ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Aspergillus flavus: 0,5 mg/L, Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/L, Aspergillus nidulans: 0,5 mg/L, Aspergillus niger: 0,5 mg/L, Aspergillus terreus: 0,25 mg/L. Obecna ilość danych nie wystarczy do ustalenia wartości klinicznych stężeń granicznych dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Candida albicans: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/L, R >0,06 mg/L Obecnie brak wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pozakonazolu w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie-69) z udziałem 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi według kryteriów EORTC/MSG. Pacjenci byli leczeni pozakonazolem (n=288) w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.).

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z grupy porównawczej byli leczeni worykonazolem (n=287) dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni (pozakonazol) i 64 dni (worykonazol).

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zaobserwowano związek pomiędzy stosunkiem całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC) do MIC (AUC/MIC), a rezultatem klinicznym. Wskaźnik krytyczny wynosił około 200 dla pacjentów z infekcjami wywołanymi przez gatunki z rodzaju Aspergillus. Szczególnie ważne jest podjęcie próby zapewnienia maksymalnych poziomów w osoczu u pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez gatunki z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2 w zalecanych schematach dawkowania). Wchłanianie Mediana wartości Tmax dla wchłaniania pozakonazolu w postaci tabletki wynosi od 4 do 5 godzin, a farmakokinetyka leku po podaniu w dawce jednorazowej i w dawkach wielokrotnych wynoszących nie więcej niż 300 mg jest proporcjonalna do dawki.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników po podaniu pozakonazolu w tabletkach w dawce jednorazowej wynoszącej 300 mg po posiłku bogatym w tłuszcze wartości AUC₀–₇₂ hₒurs i Cmₐₓ były wyższe niż po podaniu leku na czczo (odpowiednio 51% i 16% dla wartości AUC0–₇₂ hₒurs i Cmₐₓ). Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego stwierdzono, że Cav pozakonazolu podawanego z posiłkiem zwiększa się o 20% w porównaniu z przyjmowaniem produktu leczniczego na czczo. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie. Powód zależności czasowej nie jest do końca poznany. Dystrybucja Po podaniu tabletki pozakonazolu średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (42%). W badaniach prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wartość ta wahała się w zakresie od 294 do 583 l. Pozakonazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminą.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem. Eliminacja Po podaniu pozakonazolu w tabletkach lek jest powoli wydalany z organizmu, przy czym średni okres półtrwania (t½) wynosi 29 godzin (od 26 do 31 godzin), a średni klirens waha się w zakresie od 7,5 do 11 l/godzinę. Po podaniu radioizotopu ¹⁴C-pozakonazolu, aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% dawki znakowanej radioizotopem), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% dawki znakowanej radioizotopem).

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji leku z organizmu, przy czym z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (<0,2% dawki znakowanej stanowi związek macierzysty). Stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągane jest w okresie do 6 dni w przypadku stosowania dawki wynoszącej 300 mg (raz na dobę, po podaniu dawki wysycającej dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Farmakokinetyka w szczególnych grupach Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego oceniającego farmakokinetykę pozakonazolu przewidywano stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym u pacjentów, którym podawano pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę po podaniu dwa razy na dobę w dniu 1. w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Tabela 9. Przewidywana populacyjna mediana (10. percentyl, 90.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

percentyl) stężeń pozakonazolu w stanie stacjonarnym w osoczu u pacjentów po podaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.) Tabletka (na czczo) Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Populacja Profilaktyka Leczenie inwazyjnej aspergilozy Profilaktyka Leczenie inwazyjnej aspergilozy Cav (ng/mL) 1550 (874; 2690) 1780 (879; 3540) 1890 (1100; 3150) 2240 (1230; 4160) Cmin (ng/mL) 1330 (667; 2400) 1490 (663; 3230) 1500 (745; 2660) 1780 (874; 3620) Z analizy farmakokinetyki pozakonazolu w populacji pacjentów wynika, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek oraz choroba (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu. 20. Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci tabletek u dzieci i młodzieży jest ograniczone (n=3).

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci i młodzieży przeprowadzono ocenę farmakokinetyki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/mL) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/mL). Nie ma danych farmakokinetycznych u pacjentów w wieku poniżej 8 lat. Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletce jest podobna u mężczyzn i kobiet. Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych osób.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z wiekiem. Stężenie Cav pozakonazolu jest zasadniczo porównywalne u pacjentów młodych i pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat); jednakże u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) Cav zwiększa się o 11%. Dlatego sugeruje się ścisłe monitorowanie pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) w celu wykrycia działań niepożądanych. Farmakokinetyki pozakonazolu w postaci tabletek są porównywalna u osób młodych i osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uważane za istotne klinicznie, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki. Rasa Ilość danych dotyczących stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras jest niewystarczająca.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmax (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg Cav ulega zwiększeniu o 19%. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy. Podobne zalecenia odnoszą się do pozakonazolu w tabletakch; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletce. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi. Podobne zalecenia stosuje się w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez ponad 3 miesiące u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla stężeń 8,5 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 2,1 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 2,1 i 8,5 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń, osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniu nieklinicznym, w którym pozakonazol podawano dożylnie bardzo młodym psom (podawany od 2.–8.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

tygodnia życia) stwierdzono częstsze występowanie powiększenia komór mózgu u osobników leczonych w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania powiększenia komór mózgu między osobnikami leczonymi a osobnikami kontrolnymi w trakcie późniejszego pięciomiesięcznego okresu bez podawania pozakonazolu. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych i rozwojowych u psów z tym objawem i nie odnotowano podobnych zmian w mózgu ani w przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy), ani też w przypadku dożylnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 10 tygodni do 23 tygodni). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) (typ B) Trietylu cytrynian Ksylitol Hydroksypropyloceluloza Propylu galusan Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki pakowane są w blistry Aluminium/Aluminium zawierające 24 lub 96 tabletek dojelitowych lub blistry jednodawkowe zawierające 24 x 1 i 96 x 1 tabletek w tekturowym pudełku.

CHPL leku Posaconazole Zentiva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Białe, nieprzezroczyste, blistry PVC/PCTFE/Aluminium zawierające 24 lub 96 tabletek dojelitowych lub blistry jednodawkowe zawierające 24 x 1 i 96 x 1 tabletek w tekturowym pudełku. Białe, nieprzezroczyste, blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierające 24 lub 96 tabletek dojelitowych lub blistry jednodawkowe zawierające 24 x 1 i 96 x 1 tabletek w tekturowym pudełku. Butelka HDPE z zamknięciem z polipropylenu (PP) – 60 tabletek dojelitowych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Abdi 100 mg tabletki dojelitowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka dojelitowa zawiera 100 mg pozakonazolu. Substancje pomocnicze o znanym oddziaływaniu: Laktoza jednowodna 80,0 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka dojelitowa (tabletka) Powlekane, dwuwypukłe, żółte tabletki w kształcie kapsułki o długości około 19,9 mm z wytłoczonym oznaczeniem „P100” po jednej stronie.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Posaconazole Abdi 100 mg tabletki dojelitowe jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta. Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

Posaconazole Abdi 100 mg tabletki dojelitowe jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant – HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Informacje dotyczące stosowania produktu w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego Posaconazole Abdi zawiesina doustna.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Brak zamienności między produktem leczniczym Posaconazole Abdi w postaci tabletek, a produktem leczniczym Posaconazole Abdi w postaci zawiesiny doustnej. Tabletek i zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci produktu leczniczego, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Dawkowanie Posaconazole Abdi dostępny jest także w postaci zawiesiny doustnej o stężeniu 40 mg/ml i w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

W celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować Posaconazole Abdi w tabletkach, który na ogół zapewnia wyższe stężenie leku w osoczu niż Posaconazole Abdi w postaci zawiesiny doustnej. Zalecane dawki podano w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania Wskazanie Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/Pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2) Dawka wysycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Dawka wysycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu Posaconazole Abdi należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Posaconazole Abdi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie ma dostępnych danych dotyczących produktu w postaci tabletek. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Posaconazole Abdi 100 mg tabletki dojelitowe może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich rozgniatać, żuć ani dzielić.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny, – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Posaconazole Abdi osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania produktu Posaconazole Abdi stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Posaconazole Abdi w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu Posaconazole Abdi nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Posaconazole Abdi należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego Bradykardia zatokowa Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca Jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon) i efawirenz stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Stężenie w osoczu Stężenia pozakonazolu w osoczu są zazwyczaj wyższe po przyjęciu pozakonazolu w tabletkach niż po przyjęciu pozakonazolu w zawiesinie doustnej. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące bezpieczeństwa ze względu na wyższe poziomy stężenia w osoczu wynikające z zastosowania pozakonazolu w tabletkach są obecnie ograniczone. Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Laktoza Produkt leczniczy Posaconazole Abdi 100 mg, tabletki dojelitowe zawiera 80,0 mg granulatu laktozy (laktozy jednowodnej suszonej rozpyłowo) na jedną tabletkę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami powodującymi nietolerancję galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub złe wchłanianie glukozy nie powinni przyjmować tego leku. Sód Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, czyli zasadniczo jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Nie obserwowano znaczących klinicznie następstw w przypadku stosowania pozakonazolu w tabletkach jednocześnie z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej. Nie jest konieczna modyfikacja dawki pozakonazolu w tabletkach w przypadku, gdy jest on stosowany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H2 i inhibitorami pompy protonowej. Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta. Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postacie zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postacie zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postacie zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postacie zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6- i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leków z grupy blokerów kanałów wapniowych.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 180 mg/kg (powodujących 3,4-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) nie wpływał na płodność samców szczura, a podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 45 mg/kg (powodujących 2,6-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) na płodność samic szczura.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak jest doświadczeń klinicznych związanych z oceną wpływu pozakonazolu na płodność u ludzi. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności itp.), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i/lub obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą głównie z badań, w których stosowano zawiesinę doustną. Wpływ produktu leczniczego w postaci tabletek badano tylko u pacjentów z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym oraz u osób po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku z chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub u osób, u których istnieje ryzyko wystąpienia tej choroby. Maksymalny czas stosowania tabletek był krótszy niż czas przyjmowania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stężenie osoczowe po podaniu produktu leczniczego w tabletkach było wyższe niż stężenie obserwowane w przypadku przyjmowania zawiesiny doustnej. Nie można wykluczyć częstszego występowania działań niepożądanych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pozakonazol w postaci tabletek. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 230 pacjentów włączonych do kluczowego badania klinicznego. Pacjenci wzięli udział w nieporównawczym badaniu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w postaci tabletek podawanego w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej. U pacjentów stwierdzono upośledzenie odporności w przebiegu choroby podstawowej, w tym nowotworów hematologicznych, neutropenii po chemioterapii, choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku. Leczenie pozakonazolem prowadzono średnio przez 28 dni.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwudziestu pacjentów przyjmowało produkt leczniczy w dawce wynoszącej 200 mg na dobę, a 210 pacjentów w dawce wynoszącej 300 mg na dobę (po podaniu produktu leczniczego w każdej kohorcie dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniano u ponad 2400 osób chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka I podwyższone stężenie bilirubiny. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 336 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa tabletek był zbliżony do profilu zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono według układów oraz częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcja alergiczna Rzadko: reakcja nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki, uszkodzenie słuchu Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia Rzadko: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt często: obrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podczas obserwacji prowadzonej po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zgłoszono śmiertelny przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Brak jest doświadczeń związanych z przedawkowaniem pozakonazolu w tabletkach. W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności itp.), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i/lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą głównie z badań, w których stosowano zawiesinę doustną. Wpływ produktu leczniczego w postaci tabletek badano tylko u pacjentów z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym oraz u osób po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku z chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub u osób, u których istnieje ryzyko wystąpienia tej choroby. Maksymalny czas stosowania tabletek był krótszy niż czas przyjmowania zawiesiny doustnej. Stężenie osoczowe po podaniu produktu leczniczego w tabletkach było wyższe niż stężenie obserwowane w przypadku przyjmowania zawiesiny doustnej. Nie można wykluczyć częstszego występowania działań niepożądanych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pozakonazol w postaci tabletek. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 230 pacjentów włączonych do kluczowego badania klinicznego.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Pacjenci wzięli udział w nieporównawczym badaniu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w postaci tabletek podawanego w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej. U pacjentów stwierdzono upośledzenie odporności w przebiegu choroby podstawowej, w tym nowotworów hematologicznych, neutropenii po chemioterapii, choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku. Leczenie pozakonazolem prowadzono średnio przez 28 dni. Dwudziestu pacjentów przyjmowało produkt leczniczy w dawce wynoszącej 200 mg na dobę, a 210 pacjentów w dawce wynoszącej 300 mg na dobę (po podaniu produktu leczniczego w każdej kohorcie dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniano u ponad 2400 osób chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka I podwyższone stężenie bilirubiny. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 336 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa tabletek był zbliżony do profilu zawiesiny doustnej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono według układów oraz częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcja alergiczna Rzadko: reakcja nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki, uszkodzenie słuchu Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia Rzadko: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt często: obrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podczas obserwacji prowadzonej po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zgłoszono śmiertelny przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak jest doświadczeń związanych z przedawkowaniem pozakonazolu w tabletkach. W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Aspergillus flavus: 0,5 mg/l Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l Aspergillus niger: 0,5 mg/l Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Obecna ilość danych nie wystarczy do ustalenia wartości klinicznych stężeń granicznych dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Doświadczenie kliniczne Podsumowanie danych z badania pomostowego pozakonazolu w tabletkach.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 5615 było nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym w celu oceny właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pozakonazolu w tabletkach. Badanie 5615 prowadzono w populacji pacjentów podobnej do tej, jaką włączono do programu klinicznego kluczowych badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Dane z badania 5615 dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania ekstrapolowano na istniejące dane (również dane dotyczące skuteczności) zebrane w związku z oceną zawiesiny doustnej. W skład populacji uczestników badania wchodzili: 1) pacjenci z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym, u których niedawno stosowano chemioterapię i u których wystąpiła znacząca neutropenia lub można było spodziewać się jej wystąpienia albo 2) pacjenci po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku stosujący leczenie immunosupresyjne z powodu choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub w ramach profilaktyki tej choroby.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę przeprowadzono w grupach przyjmujących dwie różne dawki: 200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 200 mg raz na dobę (część 1A) i 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 300 mg raz na dobę (część 1B i część 2). Serię próbek do oceny PK pobrano w pierwszym dniu leczenia oraz w stanie stacjonarnym w ósmym dniu leczenia od wszystkich osób uczestniczących w części 1 i podgrupy osób uczestniczących w części 2. Ponadto kilka próbek do oceny PK pobrano od większej liczby osób w stanie stacjonarnym w ciągu kilku dni przed podaniem następnej dawki (Cmin). W oparciu o średnie wartości stężeń Cmin można wyliczyć przewidywane średnie stężenie (Cav) dla 186 osób przyjmujących dawkę 300 mg. Na podstawie analizy PK u pacjentów, u których wyliczono wartość Cav, stwierdzono, że u 81% osób leczonych dawką wynoszącą 300 mg raz na dobę osiągnięto przewidywane średnie stężenie stanu stacjonarnego wynoszące 500–2500 ng/ml.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U jednej osoby (<1%) przewidywane średnie stężenie nie osiągnęło wartości 500 ng/ml, a u 19% przewidywane średnie stężenie przekroczyło 2500 ng/ml. Przewidywane średnie stężenie stanu stacjonarnego wyniosło przeciętnie 1970 ng/ml. Tabela 3 zawiera porównanie wartości średniego stężenia (Cav) po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej w dawkach terapeutycznych przedstawione jako analizę kwartylową. Poziom ekspozycji (średnie stężenie) jest na ogół wyższy po podaniu pozakonazolu w tabletkach niż po podaniu zawiesiny doustnej, ale częściowo się pokrywa. Tabela 3. Analiza kwartylowa wartości Cav po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów uczestniczących w badaniach kluczowych Pozakonazol w tabletkach Profilaktyka w ostrej białaczce szpikowej i po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku Badanie 5615 choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” Badanie 316 Profilaktyka neutropenii Badanie 1899 Leczenie – inwazyjna aspergiloza Badanie 0041 Kwartyl Q1 Q2 Q3 Q4 300 mg raz na dobę (w pierwszym dniu 300 mg dwa razy na dobę)* Zakres wartości pCav (ng/ml) 442 – 1,223 1,240 – 1,710 1,719 – 2,291 2,304 – 9,523 200 mg trzy razy na dobę Zakres wartości Cav (ng/ml) 22 – 557 557 – 915 915 – 1,563 1,563 – 3,650 200 mg trzy razy na dobę Zakres wartości Cav (ng/ml) 90 – 322 322 – 490 490 – 734 734 – 2,200 200 mg cztery razy na dobę (u pacjentów hospitalizowanych), a następnie 400 mg dwa razy na dobę Zakres wartości Cav (ng/ml) 55 – 277 290 – 544 550 – 861 877 – 2,010 pCav: przewidywana wartość Cav Cav = średnie stężenie oznaczane w stanie stacjonarnym *20 pacjentów przyjmowało dawkę wynoszącą 200 mg raz na dobę (w pierwszym dniu 200 mg dwa razy na dobę) Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano stosowany pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 4.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie. Tabela 4. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniana na zakończenie leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontroln? Odpowiedź na leczenie ogółem Powodzenie leczenia w zależności od rodzaju drobnoustrojów Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej 45/107 (42%) Grupa kontrolna z zewnątrz 22/86 (26%) Wszystkie przypadki potwierdzone 34/76 (45%) w badaniach mykologicznych Aspergillus spp. 2 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) A. flavus 10/19 (53%) A. terreus 4/14 (29%) A. niger 3/5 (60%) 12/34 (35%) 3/16 (19%) 2/13 (15%) 2/7 (29%) 2.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym mniej znane lub nieznane gatunki. Fusarium spp. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie. Chromoblastomikoza/Grzybniak 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kokcydioidomikoza 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. Invasive Fungal Infections – IFIs) (Badania 316 i 1899) Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease – GVHD).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania. Tabela 5.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaᵃ Wartość P Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI W okresie leczeniaᵇ 1899ᵈ 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316ᵉ 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 W zdefiniowanym czasieᶜ 1899ᵈ 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316ᵈ 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od momentu podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszystkie osoby randomizowane e: Wszystkie osoby leczone Tabela 6.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaᵃ Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą W okresie leczeniaᵇ 1899ᵈ 2/304 (1) 20/298 (7) 316ᵉ 3/291 (1) 17/288 (6) W zdefiniowanym czasieᶜ 1899ᵈ 4/304 (1) 26/298 (9) 316ᵈ 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

d: Wszystkie osoby randomizowane e: Wszystkie osoby leczone W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P = 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209). W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P = 0,0413). Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem pozakonazolu w tabletkach u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, szesnastu pacjentów w wieku 8–17 lat leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania jest podobny do występującego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat. Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku < 18 lat wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badania EKG Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Aspergillus flavus: 0,5 mg/l Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l Aspergillus niger: 0,5 mg/l Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Obecna ilość danych nie wystarczy do ustalenia wartości klinicznych stężeń granicznych dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Doświadczenie kliniczne Podsumowanie danych z badania pomostowego pozakonazolu w tabletkach.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie 5615 było nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym w celu oceny właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pozakonazolu w tabletkach. Badanie 5615 prowadzono w populacji pacjentów podobnej do tej, jaką włączono do programu klinicznego kluczowych badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Dane z badania 5615 dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania ekstrapolowano na istniejące dane (również dane dotyczące skuteczności) zebrane w związku z oceną zawiesiny doustnej. W skład populacji uczestników badania wchodzili: 1) pacjenci z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym, u których niedawno stosowano chemioterapię i u których wystąpiła znacząca neutropenia lub można było spodziewać się jej wystąpienia albo 2) pacjenci po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku stosujący leczenie immunosupresyjne z powodu choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub w ramach profilaktyki tej choroby.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ocenę przeprowadzono w grupach przyjmujących dwie różne dawki: 200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 200 mg raz na dobę (część 1A) i 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 300 mg raz na dobę (część 1B i część 2). Serię próbek do oceny PK pobrano w pierwszym dniu leczenia oraz w stanie stacjonarnym w ósmym dniu leczenia od wszystkich osób uczestniczących w części 1 i podgrupy osób uczestniczących w części 2. Ponadto kilka próbek do oceny PK pobrano od większej liczby osób w stanie stacjonarnym w ciągu kilku dni przed podaniem następnej dawki (Cmin). W oparciu o średnie wartości stężeń Cmin można wyliczyć przewidywane średnie stężenie (Cav) dla 186 osób przyjmujących dawkę 300 mg. Na podstawie analizy PK u pacjentów, u których wyliczono wartość Cav, stwierdzono, że u 81% osób leczonych dawką wynoszącą 300 mg raz na dobę osiągnięto przewidywane średnie stężenie stanu stacjonarnego wynoszące 500–2500 ng/ml.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U jednej osoby (<1%) przewidywane średnie stężenie nie osiągnęło wartości 500 ng/ml, a u 19% przewidywane średnie stężenie przekroczyło 2500 ng/ml. Przewidywane średnie stężenie stanu stacjonarnego wyniosło przeciętnie 1970 ng/ml. Tabela 3 zawiera porównanie wartości średniego stężenia (Cav) po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej w dawkach terapeutycznych przedstawione jako analizę kwartylową. Poziom ekspozycji (średnie stężenie) jest na ogół wyższy po podaniu pozakonazolu w tabletkach niż po podaniu zawiesiny doustnej, ale częściowo się pokrywa. Tabela 3. Analiza kwartylowa wartości Cav po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów uczestniczących w badaniach kluczowych Pozakonazol w tabletkach Profilaktyka w ostrej białaczce szpikowej i po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku Badanie 5615 choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” Badanie 316 Profilaktyka neutropenii Badanie 1899 Leczenie – inwazyjna aspergiloza Badanie 0041 Kwartyl Q1 Q2 Q3 Q4 300 mg raz na dobę (w pierwszym dniu 300 mg dwa razy na dobę)* Zakres wartości pCav (ng/ml) 442 – 1,223 1,240 – 1,710 1,719 – 2,291 2,304 – 9,523 200 mg trzy razy na dobę Zakres wartości Cav (ng/ml) 22 – 557 557 – 915 915 – 1,563 1,563 – 3,650 200 mg trzy razy na dobę Zakres wartości Cav (ng/ml) 90 – 322 322 – 490 490 – 734 734 – 2,200 200 mg cztery razy na dobę (u pacjentów hospitalizowanych), a następnie 400 mg dwa razy na dobę Zakres wartości Cav (ng/ml) 55 – 277 290 – 544 550 – 861 877 – 2,010 pCav: przewidywana wartość Cav Cav = średnie stężenie oznaczane w stanie stacjonarnym *20 pacjentów przyjmowało dawkę wynoszącą 200 mg raz na dobę (w pierwszym dniu 200 mg dwa razy na dobę) Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano stosowany pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 4.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie. Tabela 4. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniana na zakończenie leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontroln? Odpowiedź na leczenie ogółem Powodzenie leczenia w zależności od rodzaju drobnoustrojów Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej 45/107 (42%) Grupa kontrolna z zewnątrz 22/86 (26%) Wszystkie przypadki potwierdzone 34/76 (45%) w badaniach mykologicznych Aspergillus spp. 2 19/74 (26%) A. fumigatus 12/29 (41%) A. flavus 10/19 (53%) A. terreus 4/14 (29%) A. niger 3/5 (60%) 12/34 (35%) 3/16 (19%) 2/13 (15%) 2/7 (29%) 2.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W tym mniej znane lub nieznane gatunki. Fusarium spp. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie. Chromoblastomikoza/Grzybniak 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kokcydioidomikoza 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. Invasive Fungal Infections – IFIs) (Badania 316 i 1899) Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease – GVHD).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania. Tabela 5.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaᵃ Wartość P Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI W okresie leczeniaᵇ 1899ᵈ 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316ᵉ 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 W zdefiniowanym czasieᶜ 1899ᵈ 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316ᵈ 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od momentu podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszystkie osoby randomizowane e: Wszystkie osoby leczone Tabela 6.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrolaᵃ Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą W okresie leczeniaᵇ 1899ᵈ 2/304 (1) 20/298 (7) 316ᵉ 3/291 (1) 17/288 (6) W zdefiniowanym czasieᶜ 1899ᵈ 4/304 (1) 26/298 (9) 316ᵈ 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

d: Wszystkie osoby randomizowane e: Wszystkie osoby leczone W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P = 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209). W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P = 0,0413). Dzieci i młodzież Nie ma doświadczeń związanych ze stosowaniem pozakonazolu w tabletkach u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, szesnastu pacjentów w wieku 8–17 lat leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania jest podobny do występującego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat. Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku < 18 lat wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ocena badania EKG Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne. Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Mediana wartości Tmax dla wchłaniania pozakonazolu w tabletkach wynosi 4 do 5 godzin, a farmakokinetyka leku po podaniu w dawce jednorazowej i w dawkach wielokrotnych wynoszących nie więcej niż 300 mg jest proporcjonalna do dawki. U zdrowych ochotników po podaniu pozakonazolu w tabletkach w dawce jednorazowej wynoszącej 300 mg po posiłku bogatym w tłuszcze wartości AUC0–72 hours i Cmax były wyższe niż po podaniu leku na czczo (odpowiednio 51% i 16% dla wartości AUC0–72 hours i Cmax). U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie. Powód zależności czasowej nie jest do końca zrozumiany. Dystrybucja Po podaniu tabletki pozakonazolu średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (42%). W badaniach prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wartość ta wahała się w zakresie od 294 do 583 l. Pozakonazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminą.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem. Eliminacja Po podaniu pozakonazolu w tabletkach lek jest powoli wydalany z organizmu, przy czym średni okres półtrwania (t½) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni klirens pozorny waha się w zakresie od 7,5 do 11 l/h. Po podaniu radioizotopu ¹⁴C-pozakonazolu większość radioaktywności promieniotwórczej stwierdza się w kale (77% dawki znakowanej radioizotopem), przy czym główną część stanowi związek macierzysty (66% dawki znakowanej radioizotopem).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji leku z organizmu, przy czym z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (<0,2% dawki znakowanej stanowi związek macierzysty). Stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągane jest w okresie do 6 dni w przypadku stosowania dawki wynoszącej 300 mg (raz na dobę, po podaniu dawki wysycającej dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Dzieci(w wieku < 18 lat) Nie ma doświadczenia związanego ze stosowaniem pozakonazolu w postaci tabletek u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży przeprowadzono ocenę farmakokinetyki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml).

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma danych farmakokinetycznych u pacjentów w wieku poniżej 8 lat. Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest podobna u mężczyzn i kobiet. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest porównywalna u osób młodych i osób w podeszłym wieku. Nie obserwowano różnic bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych osób; dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Rasa Ilość danych dotyczących stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras jest niewystarczająca. U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmax (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała Dane z modeli farmakokinetycznych w przypadku pozakonazolu w postaci tabletek wskazują na to, że poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na pozakonazol może być niższy u osób o masie ciała większej niż 120 kg. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia. Pacjenci, a w szczególności pacjenci po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, o małej masie ciała (<60 kg) mogą częściej doświadczać większych stężeń pozakonazolu w osoczu i powinni być szczególnie monitorowani w celu wykrycia wystąpienia działań niepożądanych. Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej po jednorazowym podaniu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy. Podobnie jest w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi. Podobne zalecenia stosuje się w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez 3 miesiące lub więcej u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla maksymalnych stężeń w osoczu 8,5 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 2,1 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 2,1 i 8,5 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez 3 miesiące lub więcej u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla maksymalnych stężeń w osoczu 8,5 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 2,1 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 2,1 i 8,5 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octanobursztynian Hypromeloza Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna, suszona rozpyłowo Celuloza mikrokrystaliczna krzemowana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Magnezu stearynian Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki dojelitowe Posaconazole Abdi 100 mg są pakowane w blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Tabletki dojelitowe Posaconazole Abdi 100 mg są dostępne w opakowaniach zawierających po 24 lub 96 tabletek.

CHPL leku Posaconazole Abdi, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Teva, 40 mg/ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 5 ml zawiesiny zawiera 2,11 g ciekłej glukozy, 5,91 mg (0,26 mmol) sodu i 10 mg sodu benzoesanu (E211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Biała do żółtawej zawiesina o smaku wiśniowym.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Posaconazole Teva, zawiesina doustna jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Posaconazole Teva zawiesina doustna jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant – HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Brak zamienności między produktami leczniczymi zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, a produktem leczniczym Posaconazole Teva w postaci zawiesiny doustnej. Produktu leczniczego Posaconazole Teva w postaci zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, ze względu na różnice między postaciami farmaceutycznymi dotyczące częstości dawkowania, stosowania z jedzeniem oraz osiąganego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego. Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie Pozakonazol jest również dostępny w postaci tabletki dojelitowej o mocy 100 mg i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg. W celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować pozakonazol w postaci tabletek, które na ogół zapewniają wyższe stężenia leku w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej. Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu: 200 mg (5 ml) cztery razy na dobę. Pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub preparaty odżywcze można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Kandydoza jamy ustnej i gardła: Dawka początkowa to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu pierwszej doby, a następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu Posaconazole Teva należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym: 200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu Posaconazole Teva należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu Posaconazole Teva należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania pozakonazolu Posaconazole Teva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Przed podaniem zawiesina doustna musi być dokładnie wymieszana (5-10 sekund).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produktu leczniczego Posaconazole Teva nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Posaconazole Teva należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego Bradykardia zatokowa Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt zawiera około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z występującym zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 5 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg soli kwasu benzoesowego (benzoesanu sodu) w każdym 5 ml zawiesiny, co jest równoważne do 2 mg w 1 ml zawiesiny. Benzoesan sodu może zwiększyć ryzyko żółtaczki (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się uważną obserwację pacjenta w kierunku występowania zakażeń grzybiczych z przełamania. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na stężenie fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H2.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z esomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do zmniejszenia wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. Jedzenie Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pożywieniem, z uwagi na duży wpływ pożywienia na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest związane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300 mg/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie stężenia bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ang.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg mc.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

(1,7-krotność dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg mc. (odpowiednik 2,2–krotności dawki 400 mg dwa razy na dobę). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych, związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 336 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa tabletek był zbliżony do profilu zawiesiny doustnej. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego przedstawiono według układów oraz częstości występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne Rzadko: reakcje nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: Częstość nieznana: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan dezorientacji, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół wydłużonego QT, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia Rzadko: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zator płuc, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt często: obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w zawiesinie doustnej zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe, kod ATC: J02A C04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Aspergillus flavus: 0,5 mg/l Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l Aspergillus niger: 0,5 mg/l Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (ang. clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkt 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku). Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano stosowany doustnie pozakonazol w postaci zawiesiny w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie. Tabela 3. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej: 45/107 (42%) Zewnętrzna grupa kontrolna: 22/86 (26%) Powodzenie wg gatunku Wszystkie potwierdzone mykologicznie gatunki z rodzaju Aspergillus spp.: 34/76 (45%) A. fumigatus: 12/29 (41%) A. flavus: 10/19 (53%) A. terreus: 4/14 (29%) A. niger: 3/5 (60%) Fusarium spp. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie. Chromoblastomikoza/Grzybniak 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella. Kokcydioidomikoza 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni. Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła. (ang. Oropharyngeal Candidiasis – OPC) Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie wykonano u pacjentów z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła, zakażonych HIV (przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans). Główną zmienną skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni). 4. Wykazano, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz w 4 tygodnie po zakończeniu leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu. Tabela 4. Współczynniki odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła Punkt końcowy Pozakonazol Flukonazol Współczynnik odpowiedzi klinicznej w dniu 14. 91,7% (155/169) 92,5% (148/160) Współczynnik odpowiedzi klinicznej w 4 tygodnie po zakończeniu leczenia 68,5% (98/143) 61,8% (84/136) Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów branych pod uwagę w analizie. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Invasive Fungal Infections – IFIs) (Badania 316 i 1899) Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease – GVHD). Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania. Tabela 5. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrola Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI W okresie leczenia 1899: 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316: 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 W zdefiniowanym czasie 1899: 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316: 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 Tabela 6.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrola Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergilloz? W okresie leczenia 1899: 2/304 (1) 20/298 (7) 316: 3/291 (1) 17/288 (6) W zdefiniowanym czasie 1899: 4/304 (1) 26/298 (9) 316: 7/301 (2) 21/299 (7) W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P= 0,0413). Dzieci i młodzież W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badanie 0041), szesnastu pacjentów w wieku 8–17 lat leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania jest podobny do występującego u pacjentów w wieku ≥18 lat. Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku <18 lat wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥18 lat. W badaniu (Badanie 03579) z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg mc./dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Ocena badania EKG Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana wartości tmax dla pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z bogatotłuszczowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego zwiększenia stężenia leku. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy, niż wynikający z proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie, bez przyjmowania posiłku, całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po 200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy 2,6-krotnie. Wpływ jedzenia na wchłanianie leku u zdrowych ochotników Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (~50 gramów tłuszczu) było istotnie zwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, z Cmax oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około 330% i 360%.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC dla pozakonazolu jest: około 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (~50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5). Dystrybucja Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, a inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, przy czym średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu znakowanego pozakonazolu (14C pozakonazolu), aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (<0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania leku. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Dzieci (w wieku <18 lat) Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg mc./dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku 7 do <18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku 2 do <7 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥65 lat) zaobserwowano zwiększenie Cmax (26%) i AUC (29%) pozakonazolu w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych między 18. a 45. rokiem życia).

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeństwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów. Rasa U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmax (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup. Masa ciała Dane z modeli farmakokinetycznych w przypadku pozakonazolu w postaci tabletek wskazują na to, że poziom ekspozycji ogólnoustrojowej na pozakonazol może być niższy u osób o masie ciała większej niż 120 kg. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia. Pacjenci o małej masie ciała (<60 kg) mogą częściej doświadczać większych stężeń pozakonazolu w osoczu i powinni być szczególnie monitorowani w celu wykrycia wystąpienia zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥20 ml/min/1,73 m2) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr <20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [>96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [<40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez ponad 3 miesiące u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla stężeń 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń, osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Monosodu Cytrynian bezwodny Sodu benzoesan (E 211) Sodu laurylosiarczan Symetykon, emulsja 30%, o składzie: Symetykon Metyloceluloza Kwas sorbinowy Woda oczyszczona Guma ksantan Glicerol Glukoza ciekła Tytanu dwutlenek (E 171) Aromat wiśniowy (PHL142355) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności W nieotwartym opakowaniu: 3 lata Po pierwszym otwarciu opakowania: 30 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z oranżowego szkła typu III zawierająca 105 ml zawiesiny doustnej, zamknięta plastikową zakrętką (wewnątrz LDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dla dzieci. Do butelki dołączona jest łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości: 2,5 ml i 5 ml. Całość w tekturowym pudełku.

CHPL leku Posaconazole Teva, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Glenmark, 40 mg/ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera około 0,422 g glukozy w 1 ml zawiesiny. Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu benzoesanu w 5 ml zawiesiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Biała do żółtawej zawiesina

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Produkt leczniczy Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: Pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; Pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak możliwości zamiennego stosowania pozakonazolu w różnych postaciach farmaceutycznych. Produkt leczniczy Posaconazole Glenmark w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany do stosowania tylko u osób dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Dostępna jest inna postać produktu leczniczego (jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark) dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Pozakonazol jest dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych i mocach jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark. Zawiesiny doustnej i tabletek nie należy stosować zamiennie ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci farmaceutycznych, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganego stężenia leku w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawki dla każdej postaci farmaceutycznej. Dawkowanie Pozakonazol dostępny jest także w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg, w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 300 mg (jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark). Pozakonazol w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia w osoczu, lepiej jest zastosować pozakonazol w postaci tabletek niż w postaci zawiesiny doustnej. Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny, ponieważ może zwiększyć stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko występujących przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczny wpływ na wątrobę W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej i (lub) zapalenie wątroby z objawami klinicznymi). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziły do normy bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując pozakonazol u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (szczególnie prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na chorobę wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazolu nie wolno stosować z lekami, które są substratami CYP3A4 i o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Należy zachować ostrożność stosując pozakonazol u pacjentów, u których występują stany chorobowe sprzyjające zaburzeniom rytmu serca, do których należą: Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc Kardiomiopatia, szczególnie ze współistniejącą niewydolnością mięśnia sercowego Bradykardia zatokowa Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca Jednoczesne przyjmowanie leków, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie stężenie potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) należy rozważyć tylko, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie produktów przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu z winkrystyną wiąże się z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkty przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy podawać tylko tym pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z pozakonazolem, może znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu, należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Substancje pomocnicze Glukoza Ten produkt leczniczy zawiera glukozę. Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny doustnej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Sodu benzoesan Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu benzoesanu w 5 ml zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) tych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz podobnych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Patrz również poniżej, wpływ pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru jednocześnie z pozakonazolem może powodować zmniejszenie stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta czy nie występuje zakażenie grzybicze z przełamania. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na stężenie fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H2.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Podobnie, podawanie 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg na dobę) zmniejszyło wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu w dawce 400 mg. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. Jedzenie Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli pozakonazol stosuje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, i których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. Jeśli to konieczne, należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów ze względu na zmienną ekspozycję. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle określony sposób z pokarmem, ze względu na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie może zwiększać stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do wydłużenia odstępu QTc i rzadko występujących przypadków torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), co powoduje zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA podczas stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn powoduje wystąpienie rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) jest substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktów przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z winkrystyną powodowało występowanie ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu, produkty przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy podawać tylko tym pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również informacje powyżej dotyczące wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). Jeśli podawane są jednocześnie, zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio, średnio o 6,7 razy i 8,9 razy (zakres od 3,1 do 17,5 razy). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednak można się spodziewać, że będzie zmienne ze względu na zróżnicowaną ekspozycję pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie jest koniczne, zaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. Dlatego stężenie syrolimusu może być niższe niż stężenie terapeutyczne. Z tego względu należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Podczas badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, zgłaszano przypadki poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym toksyczne działanie na nerki i jeden śmiertelny przypadek leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie należy ściśle monitorować stężenie cyklosporyny we krwi w trakcie leczenia skojarzonego i po zakończeniu podawania pozakonazolu. Jeśli to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy ściśle monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio, odpowiednio 2,6 razy oraz 3,7 razy (w zakresie od 1,2 do 26 razy).

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni zdrowym osobnikom spowodowało wzrost Cmax i AUC atazanawiru średnio, odpowiednio 1,5 razy i 2,5 razy (zakres od 0,9 do 4,1 razy). Włączenie pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem zwiększyło stężenia bilirubiny w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków przeciwretrowirusowych, które są substratami CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg mc.) o 83%.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W innym badaniu z udziałem zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększało Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) średnio, odpowiednio 1,3 razy i 4,6 razy (zakres od 1,7 do 6,4 razy); Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio o 1,6 i 6,2 razy (zakres od 1,6 do 7,6 razy). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio o 2,2 i 4,5 razy. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol stosuje się jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki ze względu na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i działania toksycznego związanego z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie stężenia glukozy.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina Kwas ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg mc.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

(co odpowiada 1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg mc. (co odpowiada 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych, związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana. Tabela 2.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono według układów i częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje alergiczne Rzadko: reakcje nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości widzenia Rzadko: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół wydłużonego QT, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym Rzadko: kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zator płuc, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt często: obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg na dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe, kod ATC: J02A C04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaj Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol działa na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednak obecnie brak wystarczających danych klinicznych, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne dane in vitro Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l; Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST).

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l; Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l; Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l; Aspergillus niger: 0,5 mg/l; Aspergillus terreus: 0,25 mg/l. Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (ang. clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (ang. Minimum Inhibitory Concentration, MIC) do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l; Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obecnie nie ma wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków; jednak, brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między całkowitą ekspozycją na lek podzieloną przez MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2 dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku).

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. Noncomperative salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano pozakonazol w postaci zawiesiny podawanej doustnie w dawce podzielonej 800 mg na dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Wyniki badań klinicznych porównywano z zewnętrzną grupą kontrolną, na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzną grupę kontrolną stanowiło 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednak, nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego należy zachować ostrożność podczas oceny porównawczej wszystkich wyników z zewnętrzną kontrolą. Tabela 3. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną. Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej: 45/107 (42%) Zewnętrzna grupa kontrolna: 22/86 (26%) Powodzenie wg gatunku: Wszystkie potwierdzone mykologicznie gatunki z rodzaju Aspergillus spp.: 34/76 (45%) A. fumigatus: 12/29 (41%) A.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

flavus: 10/19 (53%) A. terreus: 4/14 (29%) A. niger: 3/5 (60%) Fusarium spp. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za odpowiadających na leczenie. Chromoblastomikoza/Grzybniak 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kokcydioidomikoza 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie pod koniec leczenia objawów przedmiotowych i podmiotowych występujących na początku leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni. Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła (ang. oropharyngeal candidiasis, OPC), zakażonych HIV (przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans). Pierwszorzędową zmienną skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni). Współczynniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Wykazano, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz po 4 tygodniach od zakończenia leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu. Tabela 4. Współczynniki odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła Punkt końcowy: Pozakonazol: 91,7% (155/169) Flukonazol: 92,5% (148/160) Współczynnik odpowiedzi klinicznej po 4 tygodniach od zakończenia leczenia: 68,5% (98/143) dla pozakonazolu, 61,8% (84/136) dla flukonazolu. Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów branych pod uwagę w analizie.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (Badania 316 i 1899) Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316, porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). Pierwszorzędowym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI (ang. invasive fungal infections, IFIs) w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600, [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600, [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899, porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Pierwszorzędowym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602, [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu lub itrokonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania. Tabela 5. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie: Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrola: Wartość P Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI w okresie leczenia: 1899 – 7/304 (2), 316 – 7/291 (2) W zdefiniowanym czasie: 1899 – 14/304 (5), 316 – 16/301 (5) Tabela 6.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie: Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej Kontrola: Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergilloz? W okresie leczenia: 1899 – 2/304 (1), 316 – 3/291 (1) W zdefiniowanym czasie: 1899 – 4/304 (1), 316 – 7/301 (2) W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednak, odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P= 0,0413). Dzieci i młodzież Nie można zalecić żadnej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u dzieci i młodzieży. Określono jednak bezpieczeństwo stosowania i skuteczność innych postaci farmaceutycznych pozakonazolu (jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) tych postaci. Ocena badania EKG Wielokrotne badania EKG, wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 85 lat.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami przed podaniem leku.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana wartości tmax dla pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu jest liniowa po podaniu jednej dawki i dawek wielokrotnych do 800 mg z bogatotłuszczowym posiłkiem. Po podaniu pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego zwiększenia stężenia leku. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy, niż wynikający z proporcji po podaniu dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie na czczo całkowitej dawki dobowej (800 mg) podzielonej na 4 dawki po 200 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy o 2,6 razy w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg. Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników Wchłanianie pozakonazolu w dawce 400 mg (raz na dobę) podanego w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie większe w porównaniu do podania przed posiłkiem, z Cmax oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około 330% i 360%.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC dla pozakonazolu jest: 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z produktem odżywczym (14 g tłuszczu), w stosunku do podawania na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5). Dystrybucja Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji (1774 litrów) i w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, a inhibitory enzymów CYP450 prawdopodobnie nie wpływają na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (przy udziale CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Pozakonazol jest wolno wydalany, średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu pozakonazolu znakowanego izotopem 14C, aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił macierzysty związek (66% znakowanej dawki). Niewielka część leku usuwana jest drogą nerkową, 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach po wielokrotnym podawaniu dawek. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Dzieci (w wieku < 18 lat) Po podaniu 800 mg na dobę pozakonazolu w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie w osoczu u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml) było podobne do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml).

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, w badaniach profilaktyki z udziałem młodzieży, u 10 pacjentów (w wieku od 13 do 17 lat) średnie stężenie pozakonazolu w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, u 136 pacjentów w wieku od 11 miesięcy do 17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg mc. na dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml-2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku od 7 do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku od 2 do < 7 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby w wieku ≥ 65 lat) Cmax (26%) i AUC (29%) pozakonazolu było większe w porównaniu do osób młodszych (24 osoby w wieku od 18 do 45 lat).

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak, w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeństwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych osób. Rasa U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie (16%) AUC i Cmax pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, w porównaniu do osób rasy białej. Jednak, profil bezpieczeństwa był podobny u osób rasy czarnej i białej. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg Cav ulega zwiększeniu o 19%. Sugeruje się zatem ścisłe monitorowanie pacjentów o masie ciała większej niż 120 kg w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania mimo stosowanego leczenia.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po podaniu pojedynczej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego modyfikacja dawki nie jest konieczna. U osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr< 20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak, ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu i nie zaleca się modyfikacji dawki. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była o 1,3- do 1,6 razy większa niż wartość uzyskana u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol był większy niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania w fazie eliminacji leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność ze względu na wyższe stężenia leku w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów po ekspozycji równej lub większej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez ponad 3 miesiące u psów, po ekspozycji mniejszej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W badaniu neurotoksyczności u psów i małp trwającym dwanaście miesięcy, nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego po ekspozycji większej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Obserwacje te nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym na małpach, dotyczącym bezpieczeństwa stosowania wielokrotnych dawek leku, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), po ekspozycji 4,6 razy większej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym na szczurach, dotyczącym bezpieczeństwa stosowania dawek wielokrotnych, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym po ekspozycji 1,4 razy większej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, po ekspozycji odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Wykonano badania na szczurach dotyczące wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój około porodowy i poporodowy. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, po ekspozycji mniejszej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne po ekspozycji większej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Monosodu cytrynian bezwodny Sodu benzoesan (E211) Sodu laurylosiarczan Symetykon, emulsja 30% zawierająca: Symetykon Metylocelulozę Kwas sorbinowy Wodę oczyszczon? Glicerol Guma ksantan Glukoza ciekła Tytanu dwutlenek (E171) Aromat wiśniowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego (typ III) zamknięta białą, plastikową (polipropylenową lub polietylenową) zakrętką z trójwarstwową wkładką (z PE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest plastikowa łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości 2,5 ml i 5 ml.

CHPL leku Posaconazole Glenmark, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ossmiq, 100 mg, tabletki dojelitowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka dojelitowa zawiera 100 mg pozakonazolu (Posaconazolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka dojelitowa. Żółta powlekana tabletka w kształcie kapsułki długości około 17,5 i szerokości około 6,7 mm, z wytłoczonym napisem “100P” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ossmiq jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 4.2 i 5.1): Inwazyjna aspergiloza Ossmiq jest wskazana do stosowania w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1): inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol albo brak tolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub brak tolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub brak tolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol albo brak tolerancji tych leków przez pacjenta. Oporność definiuje się jako progresję zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ossmiq wskazany jest również w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u pediatrycznych pacjentów w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg i u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1): z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji mogącą wywołać długotrwałą neutropenię i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; biorców macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Informacje na temat zastosowania pozakonazolu w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła znajdują się w Charakterystyce produktu leczniczego Ossmiq w postaci zawiesiny doustnej.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

1. DE/H/6051/001/IB/009

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Brak zamienności między pozakonazolem w tabletkach i pozakonazolem w zawiesinie doustnej. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w opiece wspomagającej nad pacjentami z grupy wysokiego ryzyka, u których posakonazol jest wskazany jako profilaktyka. Niezamienność tabletek posakonazolu i zawiesiny doustnej posakonazolu. Pozakonazolu w tabletkach nie należy stosować zamiennie z zawiesiną doustną ze względu na różnice w częstości dawkowania, przyjmowania z jedzeniem i uzyskiwanego stężenia w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania każdej z tych postaci farmaceutycznych. Dawkowanie. Pozakonazol dostępny jest również w postaci zawiesiny doustnej o mocy 40 mg/ml i w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

W celu uzyskania optymalnego stężenia w osoczu preferowaną postacią farmaceutyczną są tabletki, które zasadniczo zapewniają większe stężenie leku w osoczu niż produkt pozakonazol w zawiesinie doustnej. Zalecane dawki przedstawiono u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 lat ważących ponad 40 kg oraz u dorosłych w tabeli 1. Tabela 1 Zalecane dawki w zależności od wskazania u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 lat ważących ponad 40 kg oraz u dorosłych Wskazanie Leczenie inwazyjnej aspergilozy (tylko u dorosłych) Oporne na leczenie inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG, którzy nie tolerują leczenia pierwszego rzutu Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym Dawka i czas trwania leczenia (patrz punkt 5.2): Dawka nasycająca 300 mg (trzy tabletki 100 mg lub 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) dwa razy na dobę pierwszego dnia, a następnie 300 mg (trzy tabletki 100 mg lub 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) raz na dobę.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Każdą dawkę tabletki można przyjmować bez względu na spożycie pokarmu. Zalecany całkowity czas trwania terapii wynosi 6-12 tygodni. Przełączanie pomiędzy podawaniem dożylnym i doustnym jest właściwe, gdy jest to wskazane klinicznie. Dawka nasycająca 300 mg (3 tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, następnie 300 mg (3 tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Dawka nasycająca 300 mg (3 tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, następnie 300 mg (3 tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia zależy od ustąpienia neutropenii lub immunosupresji.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym zapobiegawcze stosowanie pozakonazolu należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po zwiększeniu liczby neutrofilów do wartości powyżej 500 komórek na mm³. 2. DE/H/6051/001/IB/009 4.3 Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu nie jest spodziewany i nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym przewlekłej choroby wątroby klasy C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia pozakonazolu w osoczu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ale nie sugerują konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na lek.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki dojelitowe można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości popijając wodą, bez rozkruszania, żucia ani przełamywania.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4 (terfenadiny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny) ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu, co może spowodować wydłużenie odstępu QT i rzadko zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: symwastatyną, lowastatyną i atorwastatyną (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie w fazie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Nie ma danych dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne azolowe leki przeciwgrzybicze. Szkodliwy wpływ na wątrobę Podczas stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje dotyczące wątroby (np. lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej i (lub) objawy kliniczne zapalenia wątroby). Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby jest na ogół odwracalne po zakończeniu leczenia, a w niektórych przypadkach wyniki powracały do normy bez przerwania leczenia. Rzadko zgłaszano poważniejsze reakcje dotyczące wątroby, które prowadziły do zgonu.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Na początku i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby podczas leczenia pozakonazolem staną się nieprawidłowe, należy rutynowo kontrolować, czy u pacjenta nie występują oznaki poważniejszego uszkodzenia wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjną ocenę czynności wątroby (zwłaszcza badania czynności wątroby i stężenie bilirubiny). U pacjentów, u których kliniczne przedmiotowe i podmiotowe objawy odpowiadają rozwojowi choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie stosowania pozakonazolu. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych azolowych leków przeciwgrzybiczych wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazolu nie wolno podawać z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i wydłużają odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występują warunki sprzyjające arytmii, takie jak: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc kardiomiopatia, zwłaszcza w przebiegu niewydolności serca bradykardia zatokowa objawowe zaburzenia rytmu serca jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (inne niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować i w razie konieczności wyrównać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza obejmujące stężenie potasu, magnezu lub wapnia. Interakcje z innymi lekami Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i powinien być stosowany w trakcie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 tylko w szczególnych okolicznościach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Midazolam i inne benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolamu, triazolamu, alprazolamu) należy rozważać tylko w razie bezwzględnej konieczności ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i niewydolności oddechowej. Należy uwzględnić dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczność winkrystyny Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z wystąpieniem neurotoksyczności i innych poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek, neuropatii obwodowej, zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego i porażennej niedrożności jelit. Stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, u których nie można zastosować innego leczenia (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym posakonazolu, z substratem CYP3A4 – wenetoklaksem, może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza (TLS) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe wytyczne znajdują się w ChPL wenetoklaksu. Leki przeciwbakteryjne pochodne ryfamycyny Ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia stężenia pozakonazolu należy unikać jednoczesnego stosowania z wymienionymi lekami, chyba że korzyść z leczenia dla pacjenta przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.5). Stężenie w osoczu Stężenie pozakonazolu w osoczu po podaniu tabletek z pozakonazolem jest na ogół większe niż po zastosowaniu pozakonazolu w zawiesinie doustnej. Stężenie pozakonazolu w osoczu po podaniu tabletek z pozakonazolem może zwiększać się z czasem u niektórych pacjentów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego Ograniczona jest liczba danych farmakokinetycznych uzyskanych od pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego (takimi jak ciężka biegunka). U pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania. Ossmiq zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce dojelitowej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany w procesie glukuronidacji z udziałem UDP-glukuronylotransferazy (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę p (P-gp). Dlatego inhibitory tych procesów eliminacji (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) lub ich induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) mogą, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Ryfabutyna (w dawce 300 mg raz na dobę) zmniejszała wartość Cmₐₓ (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu) pozakonazolu odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Patrz również niżej informacje dotyczące wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Efawirenz (w dawce 400 mg raz na dobę) zmniejszał wartość Cmₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Fosamprenawir Połączenie fosamprenawiru z pozakonazolem może spowodować zmniejszenie stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Fosamprenawir podawany w wielokrotnej dawce (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodował zmniejszenie wartości Cmₐₓ i AUC pozakonazolu podawanego w zawiesinie doustnej (w dawce 200 mg raz na dobę w pierwszej dobie, 200 mg dwa razy na dobę w drugiej dobie, następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanego fosamprenawiru z rytonawirem jest nieznany. Fenytoina Fenytoina (w dawce 200 mg raz na dobę) powodowała zmniejszenie wartości Cmₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Antagoniści receptora H₂ i inhibitory pompy protonowej Nie odnotowano istotnych klinicznie skutków jednoczesnego podawania tabletek zawierających pozakonazol i leków zobojętniających, antagonistów receptora H₂ i inhibitorów pompy protonowej. Nie jest konieczna modyfikacja dawki pozakonazolu w tabletkach podawanego razem z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H₂ i inhibitorami pompy protonowej. Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Pozakonazol może znacząco zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowane substraty CYP3A4 (przykładem jest opisany niżej wpływ na takrolimus, syrolimus, atazanawir i midazolam). Wskazana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol stosowany jest razem z doustnie podawanym substratem CYP3A4, którego zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować niemożliwe do zaakceptowania działania niepożądane, należy uważnie monitorować stężenie takiego substratu w osoczu i (lub) kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane, a w razie konieczności należy dostosować dawkę. Przeprowadzono kilka badań interakcji, w których ekspozycja na pozakonazol u zdrowych ochotników była większa niż u pacjentów otrzymujących taką samą dawkę.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco mniejszy niż u zdrowych ochotników i może różnić się u poszczególnych pacjentów ze względu na istniejącą u nich zmienność ekspozycji na pozakonazol. Różny także może być wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanych substratów CYP3A4 w osoczu u każdego pacjenta. Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu, prowadzącego do wydłużenia odstępu QTc i w rzadkich przypadkach zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększyć stężenie w osoczu alkaloidów sporyszu (ergotaminy i dihydroergotaminy), co może prowadzić do zatrucia sporyszem.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna, i atorwastatyna) Pozakonazol może znacząco zwiększyć stężenie w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA metabolizowanych przez CYP3A4. Inhibitory reduktazy HMG-CoA należy odstawić na czas leczenia pozakonazolem, gdyż ich zwiększone stężenia wiązały się z rozwojem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększyć stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może spowodować toksyczne działanie na układ nerwowy i inne poważne reakcje niepożądane.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Dlatego podawanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka (w tym winkrystynę), u których nie można zastosować innego leczenia przeciwgrzybiczego. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększa wartości Cmₐₓ i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Nie należy stosować jednocześnie pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko (patrz także wyżej na informacje dotyczące wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). Jeśli oba leki podawane są jednocześnie, zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Syrolimus Pozakonazol w zawiesinie doustnej podawany w wielokrotnej dawce (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększał u zdrowych osób wartość Cmₐₓ i AUC syrolimusu (w pojedynczej dawce 2 mg) średnio, odpowiednio 6,7- i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znany, ale może być różny ze względu na zmienną ekspozycję u pacjentów. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z syrolimusem nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, na początku leczenia pozakonazolem zaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu oraz bardzo częste kontrolowanie jego minimalnego stężenia w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać po rozpoczęciu stosowania pozakonazolu, w trakcie i po zakończeniu leczenia skojarzonego, a dawkę syrolimusu należy odpowiednio dostosowywać. Należy zauważyć, że podczas jednoczesnego stosowania syrolimusu i pozakonazolu zmienia się zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu a wartością AUC. W wyniku tego minimalne stężenia syrolimusu, które zmniejszają się w zwykłym zakresie terapeutycznym, mogą osiągnąć wartości subterapeutyczne.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Dlatego należy dążyć do uzyskania minimalnych stężeń syrolimusu z górnego zakresu terapeutycznego oraz zwracać szczególną uwagę na kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe, wskaźniki laboratoryjne i biopsje tkanek. Cyklosporyna U pacjentów po przeszczepieniu serca otrzymujących stałe dawki cyklosporyny pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce 200 mg raz na dobę zwiększał stężenie cyklosporyny, co wymagało zmniejszenia jej dawki. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia cyklosporyny będącego przyczyną poważnych działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności oraz jeden zakończony zgonem przypadek leukoencefalopatii. Na początku stosowania pozakonazolu u pacjentów otrzymujących cyklosporynę należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około 3/4 obecnej dawki).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania należy uważnie kontrolować stężenie cyklosporyny, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę cyklosporyny należy dostosować, jeśli to konieczne. Takrolimus Pozakonazol zwiększał wartość Cmₐₓ i AUC takrolimusu (w pojedynczej dawce 0,05 mg/kg mc.) odpowiednio o 121% i 358%. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano klinicznie istotne interakcje wymagające hospitalizacji i (lub) odstawienia pozakonazolu. Na początku stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około 1/3 obecnej dawki). Podczas jednoczesnego stosowania należy uważnie kontrolować stężenie takrolimusu, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę takrolimusu należy dostosować, jeśli to konieczne. Inhibitory proteazy HIV Inhibitory proteazy HIV są substratami CYP3A4, dlatego spodziewane jest zwiększenie przez pozakonazol stężenia tych leków przeciwretrowirusowych w osoczu.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę) przez 7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości Cmₐₓ i AUC atazanawiru odpowiednio 2,6- i 3,7-krotne (zakres 1,2 do 26). Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) przez 7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości Cmₐₓ i AUC atazanawiru odpowiednio 1,5- i 2,5-krotne (zakres 0,9 do 4,1). Dodanie pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem z rytonawirem wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności leków przeciwretrowirusowych, które są substratami CYP3A4.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane z udziałem CYP3A4 W badaniu z udziałem zdrowych ochotników pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększał o 83% ekspozycję (AUC) na dożylnie podawany midazolam (0,05 mg/kg mc.). W innym badaniu pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawkach wielokrotnych (200 mg raz na dobę przez 7 dni) powodował średnie zwiększenie wartości Cmₐₓ i AUC dożylnie podawanego midazolamu (w pojedynczej dawce 0,4 mg) odpowiednio 1,3- i 4,6-krotne (zakres od 1,7 do 6,4), zaś pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał wartość tych parametrów 1,6 i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6). Pozakonazol w obu dawkach powodował odpowiednio 2,2- i 4,5-krotne zwiększenie Cmₐₓ i AUC doustnie podanego midazolamu (w pojedynczej dawce doustnej 2 mg).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Ponadto pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni końcowy okres półtrwania jednocześnie podawanego midazolamu z około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji zaleca się rozważenie dostosowania dawki, jeśli pozakonazol podawany jest jednocześnie z jakąkolwiek benzodiazepiną metabolizowaną przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) (patrz punkt 4.4). Leki z grupy antagonistów wapnia metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nisoldypina) Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanych i objawów toksyczności antagonistów wapnia. Może być konieczne dostosowanie dawki antagonistów wapnia. Digoksyna Podawanie innych azolowych leków przeciwgrzybiczych powodowało zwiększenie stężenia digoksyny.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Pozakonazol może zwiększyć stężenie digoksyny w osoczu, dlatego konieczne jest kontrolowanie jej wartości na początku lub po zakończeniu leczenia pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika Jednoczesne stosowanie glipizydu i pozakonazolu powodowało u niektórych zdrowych osób zmniejszenie stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy. Kwas all-trans retinowy (ATRA) lub tretinoina Ponieważ ATRA jest metabolizowany przez wątrobowe enzymy CYP450, zwłaszcza CYP3A4, jednoczesne podawanie z posakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tretynoinę, a w konsekwencji do zwiększonej toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w razie potrzeby rozważyć odpowiednie dostosowanie dawki tretynoiny podczas leczenia posakonazolem oraz w kolejnych dniach po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym samodzielnie, jednoczesne podawanie 300 mg posakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawkach 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, zwiększyło Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC odpowiednio 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zapoznać się z ChPL wenetoklaksu. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Informacje dotyczące stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży są niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że korzyść dla matki zdecydowanie przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano, czy przenika on do mleka kobiecego. Po rozpoczęciu leczenia pozakonazolem karmienie piersią należy przerwać. Płodność Pozakonazol nie wpływa na płodność samców szczura w dawkach do 180 mg/kg mc. (3,4-krotnie większych niż podawana pacjentom dawka pozakonazolu 300 mg w tabletce, w oparciu o stężenia w stanie stacjonarnym) lub płodność samic szczura w dawkach do 45 mg/kg mc.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

(2,6-krotnie większych niż podawana pacjentom dawka pozakonazolu 300 mg w tabletce, w oparciu o stężenia w stanie stacjonarnym). Nie ma doświadczenia klinicznego, które oceniałoby wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, gdyż opisywano pewne działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność itd.) występujące po zastosowaniu pozakonazolu, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą głównie z badań z zastosowaniem pozakonazolu w zawiesinie doustnej. Bezpieczeństwo stosowania posakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zostało ocenione u > 2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działań niepożądanych należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększenie stężenia bilirubiny. Tabletki posakonazolu Bezpieczeństwo stosowania posakonazolu w postaci tabletek oceniano u 104 zdrowych ochotników i 230 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego profilaktyki przeciwgrzybiczej. Bezpieczeństwo stosowania posakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i posakonazolu w postaci tabletek oceniano u 288 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego aspergilozy, z których 161 pacjentów otrzymywało koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, a 127 pacjentów otrzymywało preparat w postaci tabletek.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Pozakonazol w tabletkach oceniano tylko u pacjentów z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym oraz u biorców macierzystych komórek krwiotwórczych z chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub ryzykiem jej wystąpienia. Maksymalny czas ekspozycji na pozakonazol po podaniu tabletki był krótszy niż po podaniu pozakonazolu w zawiesinie doustnej, ale stężenie pozakonazolu po podaniu tabletki było większe niż po podaniu zawiesiny doustnej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w tabletkach oceniano u 230 pacjentów włączonych do głównego badania klinicznego. Uczestnicy nieporównawczego badania farmakokinetyki i bezpieczeństwa otrzymywali pozakonazol w tabletkach w profilaktyce przeciwgrzybiczej. Pacjenci mieli upośledzoną czynność układu odpornościowego w przebiegu chorób podstawowych, w tym nowotworów hematologicznych, neutropenii po chemioterapii, choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia pozakonazolem wyniosła 28 dni. Pacjenci otrzymywali w pierwszym dniu leczenia pozakonazol dwa razy na dobę, następnie 20 pacjentów otrzymywało 200 mg pozakonazolu na dobę, a 210 pacjentów 300 mg na dobę. Bezpieczeństwo stosowania posakonazolu w postaci tabletek i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji badano również w badaniach dotyczących leczenia inwazyjnej aspergilozy. Maksymalny czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy był podobny do badanego w leczeniu ratunkowym zawiesiną doustną i był dłuższy niż w przypadku stosowania tabletek lub koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w profilaktyce. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 2 Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, zgłaszane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotok Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcja alergiczna Rzadko: reakcja nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niewydolność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi Częstość nieznana: pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nietypowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie, fotofobia, zmniejszona ostrość wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół długiego odstępu QT, nieprawidłowy zapis EKG, kołatanie serca, bradykardia, skurcze dodatkowe nadkomorowe, tachykardia Rzadko: zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddychania, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zator płucny, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwawienie z nosa, czkawka, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból opłucnowy, przyspieszony oddech Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort dotyczący odbytu Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelita, odczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, odbijanie się, żołądkowo-przełykowa choroba refluksowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, ileus Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększone wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGT) Niezbyt często: uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, zastój żółci, toksyczne uszkodzenie wątroby, nieprawidłowa czynność wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość uciskowa wątroby, asteriksje Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, plamica Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból w kończynie Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączkowania Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, osłabienie, wyczerpanie Niezbyt często: obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, odczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, nietolerancja leku, odczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych, obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmienione stężenie leku, zmniejszone stężenie fosforu we krwi, nieprawidłowy wynik badania radiologicznego klatki piersiowej * Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu roztworu do infuzji.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: W okresie po wprowadzeniu pozakonazolu w zawiesinie doustnej do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania pozakonazolu zawartego w tabletkach. U pacjentów, którzy w ramach badań klinicznych otrzymywali pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawkach do 1600 mg na dobę, nie występowały inne działania niepożądane niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Odnotowano jeden przypadek nieumyślnego przedawkowania, gdzie pacjent przyjmował przez 3 dni zawiesinę doustną z pozakonazolem w dawce 1200 mg dwa razy na dobę. Żadne działania niepożądane nie zostały odnotowane przez badacza. Pozakonazolu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy. Nie ma szczególnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Można rozważyć leczenie podtrzymujące czynności życiowe pacjenta.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC04 Mechanizm działania Pozakonazol hamuje aktywność 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), która katalizuje zasadniczy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano aktywność pozakonazolu wobec następujących drobnoustrojów: grzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), drożdżaki (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi oraz gatunki Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, ale liczba aktualnych danych klinicznych jest zbyt ograniczona, aby umożliwić ocenę skuteczności pozakonazolu wobec tych patogenów.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu nadzorczym obejmującym > 3000 klinicznych izolatów pleśni z lat 2010-2018 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) w wysokości 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) w wysokości 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n=15) w wysokości 0,5 mg/L oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) w wysokości 1 mg/L. Oporność Rozpoznano wyizolowane w warunkach klinicznych szczepy drobnoustrojów ze zmniejszoną wrażliwością na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w docelowym białku, CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla kropidlaka Z zastosowaniem metod Europejskiego Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) określono wartości ECOFF dla pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje szczepów dzikich od izolatów z nabytą opornością.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości ECOFF wg EUCAST: Aspergillus flavus: 0,5 mg/l Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l Aspergillus niger: 0,5 mg/l Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych, gdyż wartości ECOFF dla kropidlaka nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicznymi. Stężenia graniczne Wartości MIC dla pozakonazolu wg EUCAST [wrażliwe (S); oporne (R)]: Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida dubliniensis: S ≤0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L Obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla innych gatunków Candida. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Skojarzone leczenie przeciwgrzybicze nie powinno zmniejszać skuteczności ani pozakonazolu, ani innych leków, ale nie ma obecnie dowodów klinicznych na dodatkowe korzyści z leczenia skojarzonego.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie kliniczne Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania posakonazolu w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniano w kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie-69) z udziałem 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi według kryteriów EORTC/MSG. Pacjenci byli leczeni posakonazolem (n=288) w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg QD (BID w dniu 1). Pacjenci w grupie porównawczej byli leczeni worykonazolem (n=287) podawanym dożylnie w dawce 6 mg/kg BID w dniu 1, a następnie 4 mg/kg BID, lub doustnie w dawce 300 mg BID w dniu 1, a następnie 200 mg BID. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni (posakonazol) i 64 dni (worykonazol). W populacji ITT (intent-to-treat – wszyscy uczestnicy, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w badaniu) 288 pacjentów otrzymało posakonazol, a 287 pacjentów otrzymało worykonazol.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja z pełnym zestawem analiz (FAS) to podzbiór wszystkich uczestników w ramach populacji ITT, którzy zostali zaklasyfikowani przez niezależną komisję jako osoby z potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą: 163 osoby w przypadku posakonazolu i 171 osób w przypadku worykonazolu. Śmiertelność z wszystkich przyczyn i ogólną odpowiedź kliniczną w tych dwóch populacjach przedstawiono odpowiednio w Tabeli 3 i 4.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Obserwowano korelację między stosunkiem całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy do wartości MIC (AUC/MIC) a skutecznością kliniczną. Krytyczna wartość tego stosunku u pacjentów z zakażeniem grzybami z rodzaju Aspergillus wynosiła ~200. U tych pacjentów szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia pozakonazolu w osoczu (patrz informacje dotyczące zaleconego dawkowania w punktach 4.2 i 5.2). Wchłanianie Mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia (Tmₐₓ) pozakonazolu zawartego w tabletkach wynosi 4 do 5 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych do 300 mg. Po jednorazowym podaniu tabletek z 300 mg pozakonazolu po posiłku z dużą zawartością tłuszczu wartości AUC₀₋₇₂h i Cmₐₓ u zdrowych ochotników były większe odpowiednio o 51% i 16% niż po podaniu na czczo.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego, stężenie posakonazolu Cav zwiększa się o 20% po podaniu z posiłkiem w porównaniu ze stanem na czczo. Stężenie pozakonazolu w osoczu po podaniu tabletek z pozakonazolem może zwiększać się z czasem u niektórych pacjentów. Przyczyna tej zależności od czasu nie została w pełni wyjaśniona. Dystrybucja W badaniach u zdrowych ochotników średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu pozakonazolu w tabletkach wynosi 394 l (42%) (zakres 294-583 l). Pozakonazol wiąże się w dużym stopniu (>98%) z białkami, głównie z albuminą. Metabolizm We krwi nie stwierdza się żadnych głównych metabolitów pozakonazolu, a wpływ inhibitorów enzymów układu cytochromu P450 (CYP) na jego stężenie jest mało prawdopodobny. Spośród krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe pozakonazolu, a w mniejszej ilości są to metabolity po procesie utlenienia (z udziałem enzymów CYP450).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity wydalane w moczu i z kałem stanowią około 17% dawki znakowanego pozakonazolu. Wydalanie Pozakonazol podany w tabletkach podlega wolnej eliminacji; średni okres półtrwania (t½) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni pozorny klirens mieści się w zakresie od 7,5 do 11 l/godzinę. Po podaniu pozakonazolu znakowanego ¹⁴C radioaktywność stwierdzano przede wszystkim w kale (77% dawki znakowanego pozakonazolu), głównie w postaci niezmienionego związku (66% dawki znakowanego pozakonazolu). Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji: w moczu znajdowało się 14% dawki znakowanego pozakonazolu (<0,2% w postaci niezmienionej). Stan stacjonarny stężeń w osoczu po podaniu 300 mg pozakonazolu (raz na dobę po dawce nasycającej podawanej dwa razy na dobę w pierwszym dniu) uzyskuje się do szóstego dnia.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego oceniającego farmakokinetyk posakonazolu przewidywano stężenia posakonazolu w stanie stacjonarnym u pacjentów, którym podawano koncentrat posakonazolu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletki w dawce 300 mg raz na dobę po podaniu BID w dniu 1 w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Tabela 9. Przewidywane populacyjne mediany (10. percentyl, 90. percentyl) stężeń posakonazolu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów po podaniu posakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek 300 mg QD (BID w dniu 1.) Tabletki QD Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Populacja Profilaktyka Leczenie inwazyjnej Aspergilozy Profilaktyka Leczenie inwazyjnej Aspergilozy Cav (ng/mL) 1,550 (874; 2,690) 1,780 (879; 3,540) 1,890 (1,100; 3,150) 2,240 (1,230; 4,160) Cmin (ng/mL) 1,330 (667; 2,400) 1,490 (663; 3,230) 1,500 (745; 2,660) 1,780 (874; 3,620) Populacyjna analiza farmakokinetyczna posakonazolu u pacjentów sugeruje, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek i choroba (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę posakonazolu.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci (w wieku <18 lat) Sa ograniczone doświadczenia (n=3) ze stosowaniem tabletek z pozakonazolem u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży oceniano farmakokinetykę pozakonazolu w zawiesinie doustnej. Po podaniu 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych średnie minimalne stężenia u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml) były podobne do stężeń oznaczonych u 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml). Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 8 lat. Podobnie, w badaniach dotyczących profilaktycznego zastosowania pozakonazolu średnie stężenie w stanie stacjonarnym (Cav) u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) było porównywalne z wartością Cav u dorosłych (w wieku ≥18 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu zawartego w tabletkach u kobiet i mężczyzn jest porównywalna.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania pozakonazolu u starszych i młodszych pacjentów, dlatego nie zaleca się zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Populacyjny model farmakokinetyczny posakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens posakonazolu jest zależny od wieku. Klirens posakonazolu jest zasadniczo porównywalny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku (≥ 65 lat); jednakże u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 80 lat) klirens jest zwiększony o 11%. Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów w podeszłym wieku (≥ 80 lat) pod kątem występowania działań niepożądanych. Farmakokinetyka tabletek posakonazolu jest porównywalna u osób młodych i w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uważane za istotne klinicznie. Rasa Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z osobami rasy białej, u osób rasy czarnej obserwowano niewielkie (16%) zmniejszenie wartości AUC i Cmₐₓ pozakonazolu w zawiesinie doustnej, ale profil bezpieczeństwa pozakonazolu u badanych z obu grup był podobny. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny posakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens posakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg współczynnik Cav jest zmniejszony o 25%, a u pacjentów o masie ciała <50 kg współczynnik Cav jest zwiększony o 19%. Dlatego wskazane jest ścisłe kontrolowanie, czy u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania. Zaburzenia czynności nerek Pojedyncza dawka pozakonazolu w zawiesinie doustnej nie miała wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=18, Clkr ≥20 ml/min/1,73 m²), dlatego zmiana dawki nie jest u nich konieczna.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=6, Clkr <20 ml/min/1,73 m²) wartość AUC pozakonazolu była znacznie zróżnicowana [współczynnik wariancji (CV) >96%] w porównaniu z innymi grupami osób z zaburzeniami czynności nerek [CV <40%]. Udział nerek w eliminacji pozakonazolu jest nieznaczny, dlatego ciężkie zaburzenia czynności nerek nie powinny mieć wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu i nie zaleca się modyfikacji jego dawki. Pozakonazol nie jest usuwany z organizmu metodą hemodializy. Podobne zalecenia dotyczą pozakonazolu podawanego w tabletkach, chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań z zastosowaniem pozakonazolu w tabletkach. Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej średnia wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (po 6 pacjentów w każdej grupie) była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości u pacjentów z odpowiednich grup kontrolnych z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oznaczano stężenia niezwiązanego pozakonazolu i nie można wykluczyć, że ekspozycja na niezwiązany pozakonazol jest większa niż odnotowane zwiększenie całkowitej AUC o 60%. Okres półtrwania leku (t½) w fazie eliminacji był wydłużony z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ale należy zachować ostrożność ze względu na możliwe większe stężenie pozakonazolu w osoczu. Podobne zalecenia dotyczą pozakonazolu podawanego w tabletkach, chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań z zastosowaniem pozakonazolu w tabletkach.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tak jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu obserwowano działania związane z zahamowaniem syntezy hormonów steroidowych. Skutki hamującego wpływu na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów przy ekspozycji równej lub większej od uzyskanej po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. U psów narażonych przez co najmniej 3 miesiące na pozakonazol w stężeniach mniejszych od stężeń osiąganych po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiła fosfolipidoza neuronów. Działania takiego nie obserwowano u małp otrzymujących pozakonazol przez rok. W trwających 12 miesięcy badaniach neurotoksyczności na psach i małpach nie obserwowano wpływu na czynność ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego przy ekspozycji większej od osiąganej po zastosowaniu dawek terapeutycznych.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Obserwacje te nie muszą wskazywać na możliwość wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W farmakologicznym badaniu bezpieczeństwa przeprowadzonym na małpach z zastosowaniem dawki wielokrotnej nie stwierdzono, aby pozakonazol w maksymalnych stężeniach 8,5-krotnie większych niż uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi wpływał na zapis elektrokardiograficzny (w tym na odstęp QT i QTc). W badaniu na szczurach wyniki echokardiografii nie wskazywały na cechy dekompensacji serca przy stężeniach pozakonazolu 2,1-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek leczniczych. Pozakonazol w stężeniach 2,1- i 8,5-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi powodował odpowiednio u szczurów i małp zwiększenie ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętniczego (do 29 mmHg).

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój około- i poporodowy u szczurów. Przy ekspozycjach mniejszych niż uzyskane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi odnotowano przypadki zmian w budowie układu kostnego i wady rozwojowe, dystocję, wydłużenie czasu trwania ciąży, zmniejszenie średniej liczebności miotu oraz zmniejszenie żywotności pourodzeniowej. U królików pozakonazol w stężeniach większych niż uzyskane po zastosowaniu dawek leczniczych wykazywał działanie embriotoksyczne. Możliwe, że tak jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, wpływ na reprodukcję związany jest z działaniem pozakonazolu na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego działania pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu nieklinicznym z zastosowaniem dożylnego podawania posakonazolu u bardzo młodych psów (dawki podawane od 2 do 8 tygodnia życia) zaobserwowano zwiększenie częstości występowania powiększenia komór mózgu u leczonych zwierząt w porównaniu z równolegle leczonymi zwierzętami kontrolnymi. Po kolejnym 5-miesięcznym okresie wolnym od leczenia nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania powiększenia komór mózgu pomiędzy zwierzętami kontrolnymi i leczonymi. U psów, u których stwierdzono to zjawisko, nie stwierdzono żadnych zaburzeń neurologicznych, behawioralnych ani rozwojowych, a podobnych zmian w mózgu nie zaobserwowano po doustnym podaniu posakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy) ani po dożylnym podaniu posakonazolu młodym psom (w wieku od 10 tygodni do 23 tygodni). Znaczenie kliniczne tego wyniku nie jest znane.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 21. DE/H/6051/001/IB/009 Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) (typ B) Trietylu cytrynian Ksylitol Hydroksypropyloceluloza Propylu galusan Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki pakowane są w blistry z folii Aluminium/Aluminium zawierające 24 lub 96 tabletek dojelitowych i w blistry jednodawkowe zawierające 24 x 1 i 96 x 1 tabletek w tekturowym pudełku.

CHPL leku Ossmiq, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Białe matowe blistry z folii PVC/PCTFE/Aluminium zawierają 24 lub 96 tabletek dojelitowych, a blistry jednodawkowe zawierają 24 x 1 i 96 x 1 tabletek w tekturowym pudełku. Białe matowe blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 24 lub 96 tabletek dojelitowych, a blistry jednodawkowe zawierają 24 x 1 i 96 x 1 tabletek w tekturowym pudełku. Butelka z HDPE z zamknięciem z polipropylenu (PP) zawiera 60 tabletek dojelitowych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Teva, 100 mg, tabletki dojelitowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka dojelitowa zawiera 100 mg pozakonazolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka dojelitowa Tabletka w kształcie kapsułki, pokryta żółtą powłoką o długości około 17,5 mm i szerokości około 6,7 mm, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „100P” i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Posaconazole Teva jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1): inwazyjna aspergiloza. Produkt leczniczy Posaconazole Teva tabletki dojelitowe jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz u dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Posaconazole Teva jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant – HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Informacje dotyczące stosowania w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak zamienności między pozakonazolem w postaci tabletek, a pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej. Tabletki nie mogą być stosowane zamiennie z zawiesiną doustną ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci produktu leczniczego, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganym stężeniem produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego. Dawkowanie Pozakonazol dostępny jest także w postaci zawiesiny doustnej o stężeniu 40 mg/ml i w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 300 mg.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Pozakonazol w tabletkach na ogół zapewnia wyższe stężenie leku w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej na czczo, jak i po posiłku. Zalecane dawki dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dla dorosłych podano w Tabeli 1. Pozakonazol dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej jest zalecany do stosowania doustnego u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat i starszych o masie ciała 40 kg lub mniejszej. Dodatkowe informacje dotyczące dawkowania, patrz ChPL dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. Tabela 1. Zalecane dawkowanie dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dla dorosłych w zależności od wskazania Wskazanie Leczenie inwazyjnej aspergilozy (tylko dla dorosłych) Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2) Dawka nasycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg lub koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg lub koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg) raz na dobę.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Każdą dawkę w tabletkach można przyjmować niezależnie od posiłków. Zalecany całkowity czas trwania leczenia to 6-12 tygodni. Zmiana podania dożylnego na doustne i odwrotnie jest możliwa, jeżeli występują wskazania kliniczne. Dawka wysycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Dawka wysycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie pozakonazolu należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania pozakonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane kliniczne nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Tabletki dojelitowe mogą być przyjmowane podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich rozgniatać, żuć ani dzielić.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego Bradykardia zatokowa Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia i w razie konieczności, należy je wyrównywać przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon) i efawirenz stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Stężenie w osoczu Stężenia pozakonazolu w osoczu są zazwyczaj wyższe po przyjęciu pozakonazolu w tabletkach niż po przyjęciu pozakonazolu w zawiesinie doustnej. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania terapii. Posaconazole Teva zawiera sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmₐₓ (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmₐₓ i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania zakażeń grzybiczych z przełamania terapii. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) odpowiednio o 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H₂ i inhibitory pompy protonowej Nie obserwowano znaczących klinicznie następstw w przypadku stosowania pozakonazolu w tabletkach jednocześnie z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H₂ i inhibitorami pompy protonowej. Nie jest konieczna modyfikacja dawki pozakonazolu w tabletkach w przypadku, gdy jest on stosowany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H₂ i inhibitorami pompy protonowej. Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta. Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade de pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując ergotyzm. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki).

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6- i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leków z grupy blokerów kanałów wapniowych.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii).

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 180 mg/kg (powodujących 3,4-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) nie wpływał na płodność samców szczura, a podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 45 mg/kg (powodujących 2,6-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) na płodność samic szczura.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak jest doświadczeń klinicznych związanych z oceną wpływu pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności itp.), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i/lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą głównie z badań, w których stosowano zawiesinę doustną. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniono u > 2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększone stężenie bilirubiny. Pozakonazol w postaci tabletek Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniono u 104 zdrowych ochotników i 230 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego profilaktyki przeciwgrzybiczej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i pozakonazolu w postaci tabletek oceniono u 288 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego leczenia inwazyjnej aspergilozy, z których 161 pacjentów otrzymywało koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, a 127 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy w postaci tabletek.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Wpływ produktu leczniczego w postaci tabletek badano tylko u pacjentów z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym oraz u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku z chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub u osób, u których istnieje ryzyko wystąpienia tej choroby. Maksymalny czas stosowania tabletek był krótszy niż czas przyjmowania zawiesiny doustnej. Stężenie osoczowe po podaniu produktu leczniczego w tabletkach było wyższe niż stężenie obserwowane w przypadku przyjmowania zawiesiny doustnej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 230 pacjentów włączonych do kluczowego badania klinicznego. Pacjenci wzięli udział w nieporównawczym badaniu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w postaci tabletek podawanego w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stwierdzono upośledzenie odporności w przebiegu choroby podstawowej, w tym nowotworów hematologicznych, neutropenii po chemioterapii, choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku. Leczenie pozakonazolem prowadzono średnio przez 28 dni. Dwudziestu pacjentów przyjmowało produkt leczniczy w dawce wynoszącej 200 mg na dobę, a 210 pacjentów w dawce wynoszącej 300 mg na dobę (po podaniu produktu leczniczego w każdej kohorcie dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oceniano również w kontrolowanym badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej aspergilozy. Maksymalny czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy był podobny do badanego w przypadku stosowania zawiesiny doustnej w leczeniu ratunkowym i był dłuższy niż w przypadku profilaktycznego stosowania tabletek lub koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono według układów oraz częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcja alergiczna Rzadko: reakcja nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół wydłużonego QT, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia Rzadko: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia Niezbyt często: obrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podczas obserwacji prowadzonej po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zgłoszono śmiertelny przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak jest doświadczeń związanych z przedawkowaniem pozakonazolu w tabletkach. W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Brak specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Można rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC04. Mechanizm działania: Pozakonazol jest inhibitorem enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. us tus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne dane in vitro Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l; Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Wartości ECOFF wg EUCAST: Aspergillus flavus: 0,5 mg/l, Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l, Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l, Aspergillus niger: 0,5 mg/l, Aspergillus terreus: 0,25 mg/l. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Aspergillus fumigatus¹,²: S ≤0,13 mg/l, R >0,25 mg/l Aspergillus terreus¹,²: S ≤0,13 mg/l, R >0,25 mg/l Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R >0.06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l ¹ Zaleca się monitorować stężenia minimalne azoli u pacjentów leczonych z powodu zakażeń grzybicznych.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

² Techniczny obszar niepewności (ATU) wynosi 0,25. Jeśli S to itrakonazol zgłoś jako S i dodaj następujący komentarz: „MIC wynosi 0,25 mg/l, a zatem jedno rozcieńczenie powyżej wartości granicznej S ze względu na nakładanie się populacji. Jeśli nie S dla itrakonazolu, zgłoś jako R i zwróć się do laboratorium referencyjnego w sprawie sekwencjonowania CYP51A i potwierdzenia wartości MIC. Obecnie brak wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida lub Aspergillus. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pozakonazolu w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie-69) z udziałem 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi według kryteriów EORTC/MSG. Pacjenci byli leczeni pozakonazolem (n=288) w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.). Pacjenci z grupy porównawczej byli leczeni worykonazolem (n=287) dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni (pozakonazol) i 64 dni (worykonazol). W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ITT, intent-to-treat) (złożonej ze wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego) 288 pacjentów otrzymywało pozakonazol, a 287 pacjentów otrzymywało worykonazol. Populacja wszystkich pacjentów ujętych w analizie statystycznej (ang. FAS, full analysis set population) jest podzbiorem wszystkich pacjentów w populacji ITT, którzy w drodze niezależnego orzekania zostali zaklasyfikowani jako pacjenci z potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą: 163 pacjentów do grupy leczonej pozakonazolem i 171 pacjentów do grupy leczonej worykonazolem. Śmiertelność z dowolnej przyczyny oraz globalną odpowiedź kliniczną na leczenie w tych dwóch populacjach pacjentów przedstawiono odpowiednio w Tabelach 3 i 4.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zależności farmakokinetyczne/ farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem klinicznym. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku). Wchłanianie Mediana wartości Tmₐₓ dla wchłaniania pozakonazolu w tabletkach wynosi 4 do 5 godzin, a farmakokinetyka leku po podaniu w dawce jednorazowej i w dawkach wielokrotnych wynoszących nie więcej niż 300 mg jest proporcjonalna do dawki. U zdrowych ochotników po podaniu pozakonazolu w tabletkach w dawce jednorazowej wynoszącej 300 mg po posiłku bogatym w tłuszcze wartości AUC₀–₇₂ hₒurs i Cmₐₓ były wyższe niż po podaniu leku na czczo (odpowiednio 51% i 16% dla wartości AUC₀–₇₂ hₒurs i Cmₐₓ).

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego stwierdzono, że Cₐv pozakonazolu podawanego z posiłkiem zwiększa się o 20% w porównaniu z przyjmowaniem produktu leczniczego na czczo. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie. Powód zależności czasowej nie jest do końca zrozumiany. Dystrybucja Po podaniu tabletki pozakonazolu średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (42%). W badaniach prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wartość ta wahała się w zakresie od 294 do 583 l. Pozakonazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminą. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem. Eliminacja Po podaniu pozakonazolu w tabletkach lek jest powoli wydalany z organizmu, przy czym średni okres półtrwania (t½) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni klirens pozorny waha się w zakresie od 7,5 do 11 l/h. Po podaniu radioizotopu ¹⁴C-pozakonazolu większość radioaktywności promieniotwórczej stwierdza się w kale (77% dawki znakowanej radioizotopem), przy czym główną część stanowi związek macierzysty (66% dawki znakowanej radioizotopem). Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji leku z organizmu, przy czym z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (<0,2% dawki znakowanej stanowi związek macierzysty).

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągane jest w okresie do 6 dni w przypadku stosowania dawki wynoszącej 300 mg (raz na dobę, po podaniu dawki wysycającej dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego oceniającego farmakokinetykę pozakonazolu przewidywano stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym u pacjentów, którym podawano pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę po podaniu dwa razy na dobę w dniu 1. w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Tabela 9. Przewidywana populacyjna mediana (10. percentyl, 90. percentyl) stężeń pozakonazolu w stanie stacjonarnym w osoczu u pacjentów po podaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.) Tabletka (na czczo) Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Populacja Profilaktyka Leczenie inwazyjnej aspergilozy Profilaktyka Leczenie inwazyjnej aspergilozy Cₐv (ng/mL) 1550 (874; 2690) 1780 (879; 3540) 1890 (1100; 3150) 2240 (1230; 4160) Cmin (ng/mL) 1330 (667; 2400) 1490 (663; 3230) 1,500 (745; 2660) 1780 (874; 3620) Z analizy farmakokinetyki pozakonazolu w populacji pacjentów wynika, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek oraz choroba (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci (w wieku < 18 lat) Doświadczenie dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci tabletek u dzieci i młodzieży jest ograniczone (n=3). U dzieci i młodzieży przeprowadzono ocenę farmakokinetyki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml). Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów w wieku poniżej 8 lat. Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest podobna u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano różnic bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych osób. Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z wiekiem. Stężenie Cₐv pozakonazolu jest zasadniczo porównywalne u pacjentów młodych i pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat); jednakże u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) Cₐv zwiększa się o 11%. Dlatego sugeruje się ścisłe monitorowanie pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) w celu wykrycia działań niepożądanych. Farmakokinetyki pozakonazolu w postaci tabletek są porównywalna u osób młodych i osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uważane za istotne klinicznie, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki. Rasa Ilość danych dotyczących stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras jest niewystarczająca.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmₐₓ (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg Cav ulega zwiększeniu o 19%. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m²) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej po jednorazowym podaniu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m²), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy. Podobnie jest w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi. Podobne zalecenia stosuje się w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez 3 miesiące lub więcej u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla maksymalnych stężeń w osoczu 8,5 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 2,1 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 2,1 i 8,5 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniu nieklinicznym, w którym pozakonazol podawano dożylnie bardzo młodym psom (podawany od 2.–8. tygodnia życia) stwierdzono częstsze występowanie powiększenia komór mózgu u osobników leczonych w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania powiększenia komór mózgu między osobnikami leczonymi a osobnikami kontrolnymi w trakcie późniejszego pięciomiesięcznego okresu bez podawania pozakonazolu. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych i rozwojowych u psów z tym objawem i nie odnotowano podobnych zmian w mózgu ani w przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy), ani też w przypadku dożylnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 10 tygodni do 23 tygodni). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1) (Typ B) Trietylu cytrynian Ksylitol Hydroksypropyloceluloza Propylu galusan Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są dostarczane w blistrach Aluminium/Aluminium po 24 lub 96 tabletek dojelitowych oraz 24×1 i 96×1 tabletek w blistrach jednodawkowych, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Posaconazole Teva, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Białe nieprzezroczyste blistry PVC/PCTFE/Aluminium po 24 lub 96 tabletek dojelitowych oraz 24×1 i 96×1 tabletek w blistrach jednodawkowych, w tekturowym pudełku. Białe, nieprzezroczyste blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium po 24 lub 96 tabletek dojelitowych oraz 24×1 i 96×1 tabletek w blistrach jednodawkowych, w tekturowym pudełku. Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu (PP) po 60 tabletek dojelitowych, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Sandoz, 40 mg/ml, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg poza konazolu (Posaconazolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu 5 ml zawiesiny zawiera mniej niż 23 mg sodu. Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 2 mg sodu benzoesanu. 5 ml zawiesiny zawiera 10 mg sodu benzoesanu. Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera do 121,66 mg glukozy. 5 ml zawiesiny zawiera do 608,3 mg glukozy. Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera do 4,5 mg glikolu propylenowego. 5 ml zawiesiny zawiera do 22,5 mg glikolu propylenowego. Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 0,0066 mg kwasu benzoesowego. 5 ml zawiesiny zawiera 0,033 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Biała lub prawie biała zawiesina.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Posaconazole Sandoz jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol albo brak tolerancji tych leków przez pacjenta; fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub brak tolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub brak tolerancji itrakonazolu przez pacjenta; kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol albo brak tolerancji tych leków przez pacjenta; kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszej linii u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe. Oporność definiuje się jako progresję zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Posaconazole Sandoz wskazany jest również w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji mogącą wywołać długotrwałą neutropenię i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; biorców macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Posaconazole Sandoz tabletki dojelitowe 100 mg do stosowania w leczeniu pierwotnym inwazyjnej aspergilozy.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w opiece wspomagającej u pacjentów wysokiego ryzyka, u których posakonazol jest wskazany jako profilaktyka. Brak zamienności między Posaconazole Sandoz 100 mg w postaci tabletek dojelitowych a produktem leczniczym Posaconazole Sandoz 40mg/ml w postaci zawiesiny doustnej. Produkty lecznicze zawierające pozakonazol dostępne są również w innych postaciach farmaceutycznych i mocach, ale pod innymi nazwami handlowymi. Posakonazol zawiesina doustna jest wskazany wyłącznie dla osób dorosłych (w wieku ≥18 lat). Zawiesiny posakonazolu nie należy stosować zamiennie z tabletkami ze względu na różnice w częstości dawkowania, przyjmowania z jedzeniem i uzyskiwanego stężenia leku w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania każdej z tych postaci farmaceutycznych.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie Posakonazol dostępny jest również w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg. Tabletki dojelitowe Posaconazole Sandoz 100 mg zasadniczo zapewniają większe stężenie leku w osoczu niż Posaconazole Sandoz 40mg/ml w postaci zawiesiny doustnej, zarówno w warunkach odżywiania, jak i na czczo. Dlatego też tabletki są preferowanym preparatem w porównaniu z zawiesiną doustną w celu optymalizacji stężenia leku w osoczu. Zalecane dawki przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1 Zalecane dawki w zależności od wskazania dla dorosłych Oporne na leczenie inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG, którzy nie tolerują leczenia pierwszego rzutu: 200 mg (5 ml) cztery razy na dobę. Alternatywnie, pacjenci, którzy tolerują pokarm lub preparaty odżywcze, mogą przyjmować 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas posiłku lub bezpośrednio po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Czas trwania leczenia należy dostosować do nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła: W pierwszym dniu pojedyncza dawka nasycająca 200 mg (5 ml), następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym: 200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu poprawy wchłaniania i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na pozakonazol, każdą dawkę produktu Posaconazole Sandoz (40 mg/ml) należy podawać w trakcie lub bezpośrednio po posiłku albo, w przypadku pacjentów, którzy nie tolerują pokarmu, po przyjęciu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia zależy od ustąpienia neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym zapobiegawcze stosowanie produktu Posaconazole Sandoz należy rozpocząć kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni po zwiększeniu liczby neutrofilów do wartości powyżej 500 komórek na mm3.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu nie jest spodziewany i nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym przewlekłej choroby wątroby klasy C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia pozakonazolu w osoczu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ale nie sugerują konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na lek. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Posaconazole Sandoz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. W populacji pediatrycznej dostępne są tabletki dojelitowe Posaconazole Sandoz 100 mg. Sposób podawania Podanie doustne. Zawiesinę dokładnie wstrząsnąć przed użyciem.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4 (terfenadiny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny) ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu, co może spowodować wydłużenie odstępu QT i rzadko zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: symwastatyną, lowastatyną i atorwastatyną (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie w fazie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Nie ma danych dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol pacjentom z nadwrażliwością na inne azolowe leki przeciwgrzybicze. Szkodliwy wpływ na wątrobę Podczas stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje dotyczące wątroby (np. lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej i (lub) objawy kliniczne zapalenia wątroby). Zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby jest na ogół odwracalne po zakończeniu leczenia, a w niektórych przypadkach wyniki powracały do normy bez przerwania leczenia. Rzadko zgłaszano poważniejsze reakcje dotyczące wątroby, które prowadziły do zgonu.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne oraz możliwość zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Na początku i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby podczas leczenia pozakonazolem staną się nieprawidłowe, należy rutynowo kontrolować, czy u pacjenta nie występują oznaki poważniejszego uszkodzenia wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjną ocenę czynności wątroby (zwłaszcza badania czynności wątroby i stężenie bilirubiny). U pacjentów, u których kliniczne przedmiotowe i podmiotowe objawy odpowiadają rozwojowi choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie stosowania pozakonazolu. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych azolowych leków przeciwgrzybiczych wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazolu nie wolno podawać z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i wydłużają odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występują warunki sprzyjające arytmii, takie jak: wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc kardiomiopatia, zwłaszcza w przebiegu niewydolności serca bradykardia zatokowa objawowe zaburzenia rytmu serca jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (inne niż wymienione w punkcie 4.3) Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować i w razie konieczności wyrównać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza obejmujące stężenie potasu, magnezu lub wapnia. Interakcje z innymi lekami Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i powinien być stosowany w trakcie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 tylko w szczególnych okolicznościach (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Midazolam i inne benzodiazepiny Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np. midazolamu, triazolamu, alprazolamu) należy rozważać tylko w razie bezwzględnej konieczności ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i niewydolności oddechowej. Należy uwzględnić dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczność winkrystyny Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało się z wystąpieniem neurotoksyczności i innych poważnych działań niepożądanych, w tym napadów drgawek, neuropatii obwodowej, zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego i porażennej niedrożności jelit. Stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, u których nie można zastosować innego leczenia (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu, z substratem CYP3A4 – wenetoklaksem, może zwiększać toksyczność wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza (TLS) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe wytyczne znajdują się w ChPL wenetoklaksu. Leki przeciwbakteryjne pochodne ryfamycyny Ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia stężenia pozakonazolu należy unikać jednoczesnego stosowania z wymienionymi lekami, chyba że korzyść z leczenia dla pacjenta przewyższa ryzyko (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego Ograniczona jest liczba danych farmakokinetycznych uzyskanych od pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego (takimi jak ciężka biegunka). U pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glukozę, benzoesan sodu, kwas benzoesowy, glikol propylenowy i sód. Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glukozę Ten produkt leczniczy zawiera 608,3 mg glukozy w 5 ml zawiesiny. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt Posaconazole Sandoz zawiera sodu benzoesan i kwas benzoesowy Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu benzoesanu i 0,033 mg kwasu benzoesowego w 5 ml. Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej). Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glikol propylenowy Ten produkt leczniczy zawiera 22,5 mg glikolu propylenowego w 5 ml. Jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania (na 5 ml), to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany w procesie glukuronidacji z udziałem UDP-glukuronylotransferazy (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę P (P-gp). Dlatego inhibitory tych procesów eliminacji (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) lub ich induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) mogą, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Ryfabutyna (w dawce 300 mg raz na dobę) zmniejszała wartość Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu) pozakonazolu odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Patrz również niżej informacje dotyczące wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Efawirenz (w dawce 400 mg raz na dobę) zmniejszał wartość Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Fosamprenawir Połączenie fosamprenawiru z pozakonazolem może spowodować zmniejszenie stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Fosamprenawir podawany w wielokrotnej dawce (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodował zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu podawanego w zawiesinie doustnej (w dawce 200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanego fosamprenawiru z rytonawirem jest nieznany. Fenytoina Fenytoina (w dawce 200 mg raz na dobę) powodowała zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Cymetydyna (400 mg dwa razy na dobę) powodowała zmniejszenie o 39% stężenia w osoczu jednocześnie podawanego pozakonazolu (Cmax i AUC) w wyniku zmniejszonego wchłaniania, prawdopodobnie na skutek zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i antagonistów receptora H2.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Informacje dotyczące stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży są niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że korzyść dla matki zdecydowanie przewyższa nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano, czy przenika on do mleka kobiecego. Po rozpoczęciu leczenia pozakonazolem karmienie piersią należy przerwać. Płodność Pozakonazol nie wpływa na płodność samców szczura w dawkach do 180 mg/kg mc. (1,7-krotnie większych niż podawana zdrowym ochotnikom dwa razy na dobę dawka 400 mg, w oparciu o stężenia w stanie stacjonarnym) lub płodność samic szczura w dawkach do 45 mg/kg mc.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

(2,2-krotnie większych niż podawana dwa razy na dobę dawka 400 mg). Nie ma doświadczenia klinicznego, które oceniałoby wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, gdyż opisywano pewne działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność itd.) występujące po zastosowaniu pozakonazolu, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej pochodzą od >2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu pozakonazolu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększenie stężenia bilirubiny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2 Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością, zgłaszane w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotok Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcja alergiczna Rzadko: reakcja nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: niewydolność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, pseudoaldosteronizm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: nietypowe sny, stan splątania, zaburzenia snu Rzadko: zaburzenia psychotyczne, depresja Zaburzenia układu nerwowego Często: parestezja, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia smaku Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsenność Rzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie, fotofobia, zmniejszona ostrość wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca Niezbyt często: zespół długiego odstępu QT, nieprawidłowy zapis EKG, kołatanie serca, bradykardia, skurcze dodatkowe nadkomorowe, tachykardia Rzadko: zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddychania, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko: zator płucny, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: kaszel, krwawienie z nosa, czkawka, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból opłucnowy, przyspieszony oddech Rzadko: nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: nudności Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort dotyczący odbytu Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelita, odczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, odbijanie się, żołądkowo-przełykowa choroba refluksowa, obrzęk jamy ustnej Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, ileus Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększone wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGT) Niezbyt często: uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, zastój żółci, toksyczne uszkodzenie wątroby, nieprawidłowa czynność wątroby Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość uciskowa wątroby, asteriksje Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, świąd Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, plamica Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból w kończynie Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: zaburzenia miesiączkowania Rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka, osłabienie, wyczerpanie Niezbyt często: obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, odczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, nietolerancja leku, odczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy Badania diagnostyczne Niezbyt często: zmienione stężenie leku, zmniejszone stężenie fosforu we krwi, nieprawidłowy wynik badania radiologicznego klatki piersiowej * Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu roztworu do infuzji.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W okresie po wprowadzeniu pozakonazolu w zawiesinie doustnej do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów, którzy w ramach badań klinicznych otrzymywali pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawkach do 1600 mg na dobę, nie występowały inne działania niepożądane niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Odnotowano jeden przypadek nieumyślnego przedawkowania, gdzie pacjent przyjmował przez 3 dni zawiesinę doustną z pozakonazolem w dawce 1200 mg dwa razy na dobę. Żadne działania niepożądane nie zostały odnotowane przez badacza. Pozakonazolu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy. Nie ma szczególnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Można rozważyć leczenie podtrzymujące czynności życiowe pacjenta.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC04 Mechanizm działania Pozakonazol hamuje aktywność 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), która katalizuje zasadniczy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano aktywność pozakonazolu wobec następujących drobnoustrojów: grzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), drożdżaki (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi oraz gatunki Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, ale liczba aktualnych danych klinicznych jest zbyt ograniczona, aby umożliwić ocenę skuteczności pozakonazolu wobec tych patogenów.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu nadzorczym obejmującym > 3000 klinicznych izolatów pleśni z lat 2010-2018 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro: Mucorales spp (n=81) w wysokości 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) w wysokości 2 mg/L; Exophiala dermatitidis (n=15) w wysokości 0,5 mg/L oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) w wysokości 1 mg/L. Oporność Rozpoznano wyizolowane w warunkach klinicznych szczepy drobnoustrojów ze zmniejszoną wrażliwością na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w docelowym białku, CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) Z zastosowaniem metod Europejskiego Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) określono wartości ECOFF dla pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje szczepów dzikich od izolatów z nabytą opornością.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Aspergillus flavus: 0,5 mg/l Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l Aspergillus niger: 0,5 mg/l Aspergillus terreus: 0,25 mg/l Obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla grzybów z rodzaju kropidlaków. Wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicznymi. Stężenia graniczne Wartości MIC dla pozakonazolu wg EUCAST [wrażliwe (S); oporne (R)]: Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l Candida dubliniensis: S ≤0.06 mg/L, R > 0.06 mg/L Obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla innych gatunków Candida. Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Skojarzone leczenie przeciwgrzybicze nie powinno zmniejszać skuteczności ani pozakonazolu, ani innych leków, ale nie ma obecnie dowodów klinicznych na dodatkowe korzyści z leczenia skojarzonego.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) Obserwowano korelację między stosunkiem całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy do wartości MIC (AUC/MIC) a skutecznością kliniczną. Krytyczna wartość tego stosunku u pacjentów z zakażeniem grzybami z rodzaju Aspergillus wynosiła ~200. U tych pacjentów szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia pozakonazolu w osoczu (patrz informacje dotyczące zaleconego dawkowania oraz wpływu pokarmu na wchłanianie w punktach 4.2 i 5.2). Doświadczenie kliniczne Podsumowanie wyników badań z zastosowaniem pozakonazolu w zawiesinie doustnej. Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu (badanie 0041) oceniano skuteczność pozakonazolu w zawiesinie doustnej (800 mg na dobę w dawkach podzielonych) stosowanego w terapii ratunkowej u pacjentów z inwazyjną aspergillozą oporną na amfoterycynę B (również w postaci liposomalnej) lub itrakonazol, lub u pacjentów, którzy nie tolerowali tych produktów leczniczych.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kliniczne porównywano z danymi od zewnętrznej grupy kontrolnej, zebranymi w retrospektywnym przeglądzie dokumentacji medycznej. Zewnętrzną grupę kontrolną stanowiło 86 pacjentów poddanych dostępnemu leczeniu (jak wyżej), w większości w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy uznano za oporne na wcześniejszą terapię zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w tabeli 3, skuteczną odpowiedź (całkowite lub częściowe ustąpienie zakażenia) na koniec leczenia obserwowano u 42% pacjentów leczonych pozakonazolem i u 26% pacjentów z zewnętrznej grupy kontrolnej. Wszelkie porównania z danymi od zewnętrznej grupy kontrolnej należy oceniać ostrożnie, gdyż opisane badanie nie było prospektywne, randomizowane i kontrolowane.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Całkowita skuteczność pozakonazolu w zawiesinie doustnej na zakończenie leczenia aspergilozy inwazyjnej – porównanie z zewnętrzną grupą kontroln? Pozakonazol w zawiesinie doustnej: 45/107 (42%) Zewnętrzna grupa kontrolna: 22/86 (26%) Powodzenie leczenia według gatunku grzyba: Wszystkie potwierdzone mikologicznie gatunki Aspergillus spp.: 34/76 (45%) vs 19/74 (26%) A. fumigatus: 12/29 (41%) vs 12/34 (35%) A. flavus: 10/19 (53%) vs 3/16 (19%) A. terreus: 4/14 (29%) vs 2/13 (15%) A. niger: 3/5 (60%) vs 2/7 (29%) Fusarium spp. Jedenastu z 24 pacjentów z potwierdzoną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 124 dni, ale nie dłużej niż przez 212 dni. Z 18 pacjentów nietolerujących amfoterycyny B lub itrakonazolu albo z zakażeniem opornym na te produkty lecznicze, 7 uznano za reagujących na leczenie.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Chromoblastomikoza/grzybniak: Dziewięciu z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 268 dni, ale nie dłużej niż przez 377 dni. U 5 z tych pacjentów stwierdzono chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, a u 4 grzybniaka wywołanego głównie przez grzyby z rodzaju Madurella. Kokcydioidomikoza: Jedenastu z 16 pacjentów leczono skutecznie (całkowite lub częściowe ustąpienie pod koniec leczenia występujących na początku objawów przedmiotowych i podmiotowych) pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 296 dni, ale nie dłużej niż przez 460 dni. Leczenie kandydozy jamy ustnej i gardła wrażliwej na azolowe leki przeciwgrzybicze: Zakończono randomizowane, zaślepione dla oceniającego, kontrolowane badanie u pacjentów z zakażeniem HIV i wrażliwą na azolowe leki przeciwgrzybicze kandydozą jamy ustnej i gardła (u większości pacjentów wyizolowano przed rozpoczęciem leczenia drożdżaki C.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

albicans). Główną zmienną oceny skuteczności był współczynnik powodzenia (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w zawiesinie doustnej (oba produkty lecznicze podawano według schematu: 100 mg dwa razy na dobę w 1. dniu, następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni). Współczynniki odpowiedzi klinicznej w powyższym badaniu przedstawiono niżej w tabeli 4. Wykazano, że pozakonazol nie był gorszy od flukonazolu w odniesieniu do współczynników powodzenia leczenia w 14. dniu oraz po 4 tygodniach od zakończenia terapii. Tabela 4 Współczynniki powodzenia w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła Punkt końcowy: Pozakonazol: 91,7% (155/169) vs Flukonazol: 92,5% (148/160) Współczynniki powodzenia po 4 tygodniach od zakończenia leczenia: Pozakonazol: 68,5% (98/143) vs Flukonazol: 61,8% (84/136) Współczynnik powodzenia definiowano jako iloczyn liczby przypadków, w których uzyskano odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawę) i całkowitej liczby przypadków możliwych do analizy.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (Badania 316 i 1899) Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania dotyczące zapobiegawczego stosowania pozakonazolu u pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym badaniu 316 z podwójnie ślepą próbą porównywano pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg trzy razy na dobę) i flukonazol w kapsułkach (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była obecność w 16. tygodniu od randomizacji udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych, co określał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, dla których badanie było zaślepione.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było wystąpienie udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych w trakcie leczenia (czas od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). U większości (377/600; [63%]) uczestników stwierdzono na początku badania GVHD w postaci ostrej (stopnia 2. lub 3.) lub przewlekłej zaawansowanej (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia w grupie otrzymującej pozakonazol wynosił 80 dni, a w grupie otrzymującej flukonazol 77 dni. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg trzy razy na dobę) i flukonazol w zawiesinie (400 mg raz na dobę) lub itrakonazol w roztworze doustnym (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią poddawanych cytotoksycznej chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było wystąpienie w trakcie leczenia udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych, co określał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, dla których badanie było zaślepione. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była obecność udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych po 100 dniach od randomizacji. Najczęściej stwierdzaną chorobą podstawową była noworozpoznana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia w grupie otrzymującej pozakonazol wynosił 29 dni, a w grupie otrzymującej flukonazol lub itrakonazol 25 dni. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Wyniki obu badań przedstawiono w tabelach 5 i 6. U pacjentów otrzymujących zapobiegawczo pozakonazol wystąpiło mniej zakażeń grzybami z rodzaju Aspergillus z przełamania niż u pacjentów z grup kontrolnych.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Wyniki badań klinicznych dotyczących zapobiegania inwazyjnym zakażeniom grzybiczym Badanie 1899: Pozakonazol w zawiesinie doustnej: 7/304 (2) vs Grupa kontrolna: 25/298 (8) – Wartość p: 0,0009 Badanie 316: Pozakonazol w zawiesinie doustnej: 7/291 (2) vs Grupa kontrolna: 22/288 (8) – Wartość p: 0,0038 W ustalonym czasie: Badanie 1899: 14/304 (5) vs 33/298 (11) – Wartość p: 0,0031 Badanie 316: 16/301 (5) vs 27/299 (9) – Wartość p: 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol W badaniu 1899: był to okres od randomizacji do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego plus 7 dni, a w badaniu 316 był to okres od pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego plus 7 dni. W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do 100 dni po randomizacji, a w badaniu 316 był to okres od rozpoczęcia badania do 111 dni od rozpoczęcia badania. Wszyscy pacjenci poddani randomizacji. Wszyscy pacjenci leczeni.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6 Wyniki badań klinicznych dotyczących zapobiegania inwazyjnym zakażeniom grzybiczym Badanie 1899: 2/304 (1) vs Grupa kontrolna: 20/298 (7) Badanie 316: 3/291 (1) vs Grupa kontrolna: 17/288 (6) W ustalonym czasie: Badanie 1899: 4/304 (1) vs Grupa kontrolna: 26/298 (9) Badanie 316: 7/301 (2) vs Grupa kontrolna: 21/299 (7) FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol W badaniu 1899: był to okres od randomizacji do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego plus 7 dni, a w badaniu 316 był to okres od pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego plus 7 dni. W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do 100 dni po randomizacji, a w badaniu 316 był to okres od rozpoczęcia badania do 111 dni od rozpoczęcia badania. Wszyscy pacjenci poddani randomizacji. Wszyscy pacjenci leczeni.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 1899 zaobserwowano znaczące zmniejszenie śmiertelności z dowolnej przyczyny w grupie pozakonazolu [POS 49/304 (16%) w porównaniu z grupą FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0.048]. Estymaty Kaplana-Meiera wskazują, że prawdopodobieństwo przeżycia do 100 dni od randomizacji było większe u pacjentów leczonych pozakonazolem. Korzystne dane dotyczące przeżywalności wykazano, gdy analiza uwzględniała zgony ze wszystkich przyczyn (p= 0,0354) oraz zgony z powodu inwazyjnych zakażeń grzybiczych (p = 0,0209). W badaniu 316 śmiertelność ogólna była podobna (POS, 25%; FLU, 28%), ale odsetek zgonów z powodu inwazyjnych zakażeń grzybiczych był znacznie mniejszy w grupie otrzymującej pozakonazol (4/301) niż w grupie leczonej FLU (12/299; p= 0,0413). Dzieci i młodzież Nie możemy zalecić żadnej dawki pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce w populacji pediatrycznej.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena EKG U 173 zdrowych ochotników i ochotniczek w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w okresie 12 godzin wielokrotne, dostosowane pod względem czasu badania EKG przed podaniem oraz w trakcie stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę razem z posiłkiem z dużą zawartością tłuszczu). Nie stwierdzono, aby pozakonazol powodował istotne klinicznie zmiany średniej długości odstępu QTc (odstęp QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami początkowymi.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia pozakonazolu przyjętego po posiłku wynosi 3 godziny. Farmakokinetyka pozakonazolu przyjętego z posiłkiem o dużej wartości tłuszczu jest liniowa zarówno po podaniu jednorazowej dawki, jak i wielokrotnych dawek do 800 mg. U pacjentów oraz u zdrowych ochotników dawki dobowe powyżej 800 mg nie powodowały dalszego zwiększenia ekspozycji. Wartość AUC w przypadku przyjęcia pozakonazolu na czczo zwiększała się mniej niż proporcjonalnie do dawek powyżej 200 mg. U zdrowych ochotników będących na czczo wykazano, że podział całkowitej dawki dobowej (800 mg) na 4 dawki po 200 mg powoduje 2,6-krotne zwiększenie ekspozycji na pozakonazol w porównaniu z podawaniem dawki 400 mg dwa razy na dobę. Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym u zdrowych osób W przypadku, gdy pozakonazol w dawce 400 mg raz na dobę przyjmowany był podczas lub bezpośrednio po posiłku z dużą zawartością tłuszczu (~ 50 gramów tłuszczu), wchłanianie pozakonazolu było znacząco większe niż po podaniu przed posiłkiem.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości Cmax i AUC zwiększały się odpowiednio o około 330% i 360%. W porównaniu z przyjęciem pozakonazolu na czczo, wartość AUC pozakonazolu jest 4-krotnie większa, jeśli podawany jest z posiłkiem z dużą zawartością tłuszczu (~ 50 gramów tłuszczu) i około 2,6-krotnie większa gdy podawany jest z posiłkiem beztłuszczowym lub z preparatem odżywczym (14 gramów tłuszczu) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja Pozakonazol jest powoli wchłaniany i powoli eliminowany. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 1774 l, a wiązanie z białkami, głównie z albuminą, wynosi >98%. Metabolizm We krwi nie stwierdza się żadnych głównych metabolitów pozakonazolu, a wpływ inhibitorów enzymów układu cytochromu P450 (CYP) na jego stężenie jest mało prawdopodobny. Spośród krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe pozakonazolu, a w mniejszej ilości są to metabolity po procesie utlenienia (z udziałem enzymów CYP450).

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity wydalane w moczu i z kałem stanowią około 17% dawki znakowanego pozakonazolu. Wydalanie Pozakonazol podlega wolnej eliminacji; średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (zakres od 20 do 66 godzin). Po podaniu pozakonazolu znakowanego 14C radioaktywność stwierdzano przede wszystkim w kale (77% dawki znakowanego pozakonazolu), głównie w postaci niezmienionego związku (66% dawki znakowanego pozakonazolu). Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji: w moczu znajdowało się 14% dawki znakowanego pozakonazolu (<0,2% w postaci niezmienionej). W przypadku wielokrotnego dawkowania stan stacjonarny uzyskuje się po 7-10 dniach. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież (<18 lat) Po zastosowaniu 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych średnie minimalne stężenia u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml) były podobne do stężeń oznaczonych u 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml).

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, w badaniach dotyczących profilaktycznego zastosowania pozakonazolu średnie stężenie w stanie stacjonarnym (Cav) u 10 nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) było porównywalne z wartością Cav u dorosłych (w wieku ≥18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 11 miesięcy do 17 lat) z neutropenią otrzymujących pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce dobowej do 18 mg/kg mc. na dobę w trzech dawkach podzielonych, u około 50% pacjentów uzyskano określony z góry cel (wartość Cav w 7. dobie między 500 ng/ml a 2500 ng/ml). Ekspozycje były zazwyczaj większe u starszych pacjentów (w wieku od 7 do <18 lat) niż u pacjentów młodszych (od 2 do <7 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu u kobiet i mężczyzn jest porównywalna. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku (24 osoby w wieku ≥65 lat) wartości Cmax i AUC były większe odpowiednio o 26% i 29% niż u osób młodszych (24 osoby w wieku od 18 do 45 lat).

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak stwierdzony w badaniach klinicznych profil bezpieczeństwa pozakonazolu u młodszych i starszych pacjentów był podobny. Rasa W porównaniu z osobami rasy białej, u osób rasy czarnej obserwowano niewielkie (16%) zmniejszenie wartości AUC i Cmax pozakonazolu w zawiesinie doustnej, ale profil bezpieczeństwa pozakonazolu u badanych z obu grup był podobny. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny posakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens posakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów > 120 kg, Cav jest zmniejszony o 25%, a u pacjentów o masie < 50 kg, Cav jest zwiększony o 19%. Wskazane jest ścisłe kontrolowanie, czy u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg nie występują objawy zakażeń grzybiczych z przełamania.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Pojedyncza dawka pozakonazolu w zawiesinie doustnej nie miała wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=18, Clkr ≥20 ml/min/1,73 m2), dlatego zmiana dawki nie jest u nich konieczna. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=6, Clkr <20 ml/min/1,73 m2) wartość AUC pozakonazolu była znacznie zróżnicowana [współczynnik wariancji (CV) >96%] w porównaniu z innymi grupami osób z zaburzeniami czynności nerek [CV <40%]. Udział nerek w eliminacji pozakonazolu jest nieznaczny, dlatego ciężkie zaburzenia czynności nerek nie powinny mieć wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu i nie zaleca się modyfikacji jego dawki. Pozakonazol nie jest usuwany z organizmu metodą hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej średnia wartość AUC u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (po 6 pacjentów w każdej grupie) była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości u pacjentów z odpowiednich grup kontrolnych z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie oznaczano stężenia niezwiązanego pozakonazolu i nie można wykluczyć, że ekspozycja na niezwiązany pozakonazol jest większa niż odnotowane zwiększenie całkowitej AUC o 60%. Okres półtrwania leku (t½) w fazie eliminacji był wydłużony z około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ale należy zachować ostrożność ze względu na możliwe większe stężenie pozakonazolu w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, obserwowano działania związane z zahamowaniem syntezy hormonów steroidowych. Skutki hamującego wpływu na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów przy ekspozycji równ ej lub większej od uzyskanej po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. U psów narażonych przez co najmniej 3 miesiące na pozakonazol w stężeniach mniejszych od stężeń osiąganych po zastosowani u dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiła fosfolipidoza neuronów. Działania takiego nie obserwowano u małp otrzymujących pozakonazol przez rok. W trwających 12 miesięcy badaniach neurotoksyczności na psach i małpach nie obserwowano wpływu na czynność ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego przy ekspozycji większej od osiąganej po zastosowaniu dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Obserwacje te nie muszą wskazywać na możliwość wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W farmakologicznym badaniu bezpieczeństwa z zastosowaniem dawki wielokrotnej u małp nie stwierdzono, aby pozakonazol w stężeniach 4,6-krotnie większych niż uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi wpływał na zapis elektrokardiograficzny (w tym na odstęp QT i QTc). W badaniu takim na szczurach wyniki echokardiografii nie wskazywały na cechy dekompensacji serca przy stężeniach pozakonazolu 1,4-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawek leczniczych. Pozakonazol w stężeniach odpowiednio 1,4- i 4,6-krotnie większych od stężeń uzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi powodował u szczurów i małp zwiększenie ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętniczego (do 29 mmHg).

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój około- i poporodowy u szczurów. Przy ekspozycjach mniejszych niż uzyskane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi odnotowano przypadki zmian w budowie układu kostnego i wady rozwojowe, dystocję, wydłużenie czasu trwania ciąży, zmniejszenie średniej liczebności miotu oraz zmniejszenie żywotności pourodzeniowej. U królików pozakonazol w stężeniach większych niż uzyskane po zastosowaniu dawek leczniczych wykazywał działanie embriotoksyczne. Możliwe, że tak jak w przypadku innych azolowych leków przeciwgrzybiczych, wpływ na reprodukcję związany jest z działaniem pozakonazolu na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego działania pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 Symetykon Polisorbat 65 Metyloceluloza Polioksyetylenu (8) stearynian Glicerolu monostearynian Guma ksantan Kwas benzoesowy Kwas sorbinowy Kwas siarkowy Sodu benzoesan (E 211) Sodu cytrynian Kwas cytrynowy jednowodny Glicerol Glukoza ciekła suszona rozpyłowo Tytanu dwutlenek (E 171) Aromat wiśniowy (825.0275U), zawierający glikol propylenowy, naturalny i sztuczny aromat Woda do wstrzykiwań Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka o pojemności 125 ml (ze szkła oranżowego typu III), zawierająca 105 ml zawiesiny, zamknięta plastikową zakrętką (PP/HDPE/LDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci.

CHPL leku Posaconazole Sandoz, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera torebkę z polistyrenową łyżką miarową z uchwytem oraz zaznaczonymi objętościami 2,5 ml i 5 ml. Całość w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Accord 100 mg tabletki dojelitowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka dojelitowa zawiera 100 mg pozakonazolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka dojelitowa Pokryta żółtą powłoką tabletka w kształcie kapsułki o długości około 17,5 mm i szerokości około 6,7 mm, z wytłoczonym po jednej stronie napisem „100P”, a po drugiej stronie gładka.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Posaconazole Accord jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkty 4.2 i 5.1): – inwazyjna aspergiloza Produkt leczniczy Posaconazole Accord tabletki dojelitowe jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz u dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1): – inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta; – fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; – chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; – kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. – Produkt Posaconazole Accord jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dorosłych (patrz punkty 4.2 oraz 5.1):pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. AML, acute myelogenous leukemia) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. MDS, myelodysplastic syndromes), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; – pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT, hematopoietic stem cell transplant), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wskazania do stosowania

GVHD, graft versus host disease) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego Posaconazole AHCL zawiesina doustna.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak zamienności między produktem leczniczym Posaconazole Accord w postaci tabletek, a pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej Tabletek nie należy stosować zamiennie z zawiesiną doustną ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci produktu leczniczego, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganym stężeniu produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego. Dawkowanie Pozakonazol dostępny jest także w postaci zawiesiny doustnej o stężeniu 40 mg/ml i w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Pozakonazol w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż produkt leczniczy pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki. Zalecane dawki dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dla dorosłych podano w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dawkowanie dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat o masie ciała powyżej 40 kg oraz dla dorosłych w zależności od wskazania

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Dawka i czas trwania leczenia(Patrz punkt 5.2)
Leczenie inwazyjnej aspergilozy(tylko dla dorosłych)	Dawka nasycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg lub koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg) dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg lub koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 300 mg) raz na dobę.Każdą dawkę w tabletkach można przyjmować niezależnie od posiłków.Zalecany całkowity czas trwania leczenia to 6-12 tygodni. Zmiana podania dożylnego na doustne i odwrotnie jest możliwa, jeżeli występują wskazania kliniczne.
Oporne inwazyjne zakażeniagrzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu	Dawka wysycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg)dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.
Zapobieganie inwazyjnymzakażeniom grzybiczym	Dawka wysycająca wynosząca 300 mg (trzy tabletki po 100 mg)dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia, a następnie 300 mg (trzy tabletki po 100 mg) raz na dobę. Każdą dawkę można przyjmować niezależnie od posiłków. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji.U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu Posaconazole Accord należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania pozakonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane kliniczne nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Posaconazole Accord może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od nich (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich rozgniatać, żuć ani dzielić.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: – Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc – Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego – Bradykardia zatokowa – Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca – Jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z  grupy  pochodnych  ryfamycyny  (ryfampicyna,  ryfabutyna),  niektóre  leki przeciwdrgawkowe  (fenytoina,  karbamazepina,  fenobarbital,  prymidon)  i efawirenz  Stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Stężenie w osoczu Stężenia pozakonazolu w osoczu są zazwyczaj wyższe po przyjęciu pozakonazolu w tabletkach niż po przyjęciu pozakonazolu w zawiesinie doustnej. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Substancje pomocnicze Lek ten zawieramniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, żejest on praktycznie „wolny od sodu”.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę P (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) C max (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) C max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) C max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H 2 i inhibitory pompy protonowej Nie obserwowano znaczących klinicznie następstw w przypadku stosowania pozakonazolu w tabletkach jednocześnie z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H 2 i inhibitorami pompy protonowej. Nie jest konieczna modyfikacja dawki pozakonazolu w tabletkach w przypadku, gdy jest on stosowany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H 2 i inhibitorami pompy protonowej. Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta. Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsades de pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał C max i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postacie zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało C max i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe. Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Takrolimus Pozakonazol zwiększa C max i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało C max i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników C max i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie stężeń bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały C max i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6- krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał C max i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6- i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały C max i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leków z grupy blokerów kanałów wapniowych. Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Interakcje

Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia C max wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 180 mg/kg (powodujących 3,4-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) nie wpływał na płodność samców szczura, a podawany w dawkach wynoszących nie więcej niż 45 mg/kg (powodujących 2,6-krotnie przekroczenie stężenia osoczowego w stanie stacjonarnym osiąganego po podaniu pacjentom tabletki w dawce wynoszącej 300 mg) na płodność samic szczura.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak jest doświadczeń klinicznych związanych z oceną wpływu pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności itp.), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i/lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą głównie z badań, w których stosowano zawiesinę doustną. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniono u > 2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększone stężenie bilirubiny. Pozakonazol w postaci tabletek Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniono u 104 zdrowych ochotników i 230 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego profilaktyki przeciwgrzybiczej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i pozakonazolu w postaci tabletek oceniono u 288 pacjentów włączonych do badania klinicznego dotyczącego leczenia inwazyjnej aspergilozy, z których 161 pacjentów otrzymywało koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, a 127 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy w postaci tabletek.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Wpływ produktu leczniczego w postaci tabletek badano tylko u pacjentów z ostrą białaczką szpikową i zespołem mielodysplastycznym oraz u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku z chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub u osób, u których istnieje ryzyko wystąpienia tej choroby. Maksymalny czas stosowania tabletek był krótszy niż czas przyjmowania zawiesiny doustnej. Stężenie osoczowe po podaniu produktu leczniczego w tabletkach było wyższe niż stężenie obserwowane w przypadku przyjmowania zawiesiny doustnej. Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 230 pacjentów włączonych do kluczowego badania klinicznego. Pacjenci wzięli udział w nieporównawczym badaniu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w postaci tabletek podawanego w ramach profilaktyki przeciwgrzybiczej.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stwierdzono upośledzenie odporności w przebiegu choroby podstawowej, w tym nowotworów hematologicznych, neutropenii po chemioterapii, choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” oraz po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku. Leczenie pozakonazolem prowadzono średnio przez 28 dni. Dwudziestu pacjentów przyjmowało produkt leczniczy w dawce wynoszącej 200 mg na dobę, a 210 pacjentów w dawce wynoszącej 300 mg na dobę (po podaniu produktu leczniczego w każdej kohorcie dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oceniono również w kontrolowanym badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej aspergilozy. Maksymalny czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy był podobny do badanego w przypadku stosowania zawiesiny doustnej w leczeniu ratunkowym i był dłuższy niż w przypadku profilaktycznego stosowania tabletek lub koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Działania niepożądane według zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono według układów oraz częstości występowania*

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: Niezbyt często:Rzadko:	neutropeniatrombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledzionyzespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Rzadko:	reakcja alergiczna reakcja nadwrażliwości
Zaburzenia endokrynologiczneRzadko:	niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto:Niezbyt często:	zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemiahiperglikemia, hipoglikemia
Zaburzenia psychiczneNiezbyt często: Rzadko:	nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu zaburzenia psychotyczne, depresja

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto:Niezbyt często: Rzadko:	parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smakudrgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsenność udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie
Zaburzenia oka Niezbyt często: Rzadko:	nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku podwójne widzenie, mroczki
Zaburzenia ucha i błędnikaRzadko:	uszkodzenie słuchu
Zaburzenia sercaNiezbyt często:Rzadko:	zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardiatorsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał
Zaburzenia naczynioweCzęsto: Niezbyt często: Rzadko:	nadciśnienie tętniczeniedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często:Rzadko:	kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapaleniepłuc
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Często:Niezbyt często:Rzadko:	nudnościwymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicyzapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnekrwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęsto:Niezbyt często:Rzadko:	wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP)uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby,grubofaliste trzepoczące drżenie rąk
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto:Niezbyt często:Rzadko:	wysypka, świądowrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczynyzespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często:	ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowychNiezbyt często:Rzadko:	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwinerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt często:Rzadko:	zaburzenia miesiączki ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto:Niezbyt często:Rzadko:	podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczeniaobrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowychobrzęk języka, obrzęk twarzy
Badania diagnostyczneNiezbyt często:	zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężeniafosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Działania niepożądane

* W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. § Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Podczas obserwacji prowadzonej po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej zgłoszono śmiertelny przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania w ymienionego w załączniku V .

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak jest doświadczeń związanych z przedawkowaniem pozakonazolu w tabletkach. W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, Pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02AC04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus ( Aspergillus fumigatus , A. flavus , A. terreus , A. nidulans , A. niger , A. ustus ), rodzaju Candida ( Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis ), Coccidioides immitis , Fonsecaea pedrosoi , i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor , Mucor i Rhizopus .

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor , Mucor i Rhizopus ; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom. Dostępne są następujące dane in vitro , ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro : Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ECOFF, epidemiological cut-off) dla szczepów Aspergillus spp . Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Wartości ECOFF wg EUCAST: – Aspergillus flavus : 0,5 mg/l, – Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/l, – Aspergillus nidulans : 0,5 mg/l, – Aspergillus niger : 0,5 mg/l, – Aspergillus terreus : 0,25 mg/l. Obecna ilość danych nie wystarczy do ustalenia wartości klinicznych stężeń granicznych dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: – Candida albicans : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l – Candida tropicalis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l – Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l – Candida dubliniensis : S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida .

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badania pozakonazolu w  postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji  i tabletek w leczeniu inwazyjnej aspergilozy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pozakonazolu w leczeniu pacjentów z inwazyjną aspergilozą oceniono w kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (badanie-69) z udziałem 575 pacjentów z potwierdzonymi, prawdopodobnymi lub możliwymi inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi według kryteriów EORTC/MSG. Pacjenci byli leczeni pozakonazolem (n=288) w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z grupy porównawczej byli leczeni worykonazolem (n=287) dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie w dawce 200 mg dwa razy na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 67 dni (pozakonazol) i 64 dni (worykonazol). W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT, intent-to-treat) (złożonej ze wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego) 288 pacjentów otrzymywało pozakonazol, a 287 pacjentów otrzymywało worykonazol. Populacja wszystkich pacjentów ujętych w analizie statystycznej (ang. FAS, full analysis set population) jest podzbiorem wszystkich pacjentów w populacji ITT, którzy w drodze niezależnego orzekania zostali zaklasyfikowani jako pacjenci z potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną aspergilozą: 163 pacjentów do grupy leczonej pozakonazolem i 171 pacjentów do grupy leczonej worykonazolem.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność z dowolnej przyczyny oraz globalną odpowiedź kliniczną na leczenie w tych dwóch populacjach pacjentów przedstawiono odpowiednio w Tabelach 3 i 4. Tabela 3. Badanie 1 dotyczące stosowania pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy: śmiertelność z dowolnej przyczyny w dniu 42. oraz w dniu 84.w populacji ITT oraz populacji FAS

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pozakonazol	Worykonazol
Populacja	N	n (%)	N	n (%)	Różnica* (95% CI)
Śmiertelność w dniu 42.w populacji ITT	288	44 (15,3)	287	59 (20,6)	-5,3% (-11,6; 1,0)
Śmiertelność w dniu 84.w populacji ITT	288	81 (28,1)	287	88 (30,7)	-2,5% (-9,9; 4,9)
Śmiertelność w dniu 42.w populacji FAS	163	31 (19,0)	171	32 (18,7)	0,3% (-8,2; 8,8)
Śmiertelność w dniu 84.w populacji FAS	163	56 (34,4)	171	53 (31,0)	3,1% (-6,9; 13,1)
* Skorygowana różnica w leczeniu określona metodą Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według czynnika randomizacji (ryzykozgonu/uzyskania gorszego wyniku leczenia), z użyciem metody ważenia Cochrana-Mantela-Haenszela.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 . Badanie 1 dotyczące stosowania pozakonazolu w leczeniu inwazyjnej aspergilozy: globalna odpowiedź kliniczna w tygodniu 6. oraz w tygodniu 12. w populacji FAS

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pozakonazol	Worykonazol
Populacja	N	Powodzenie leczenia (%)	N	Powodzenie leczenia (%)	Różnica* (95% CI)
Globalna odpowiedź kliniczna w populacji FAS w tygodniu 6.	163	73 (44,8)	171	78 (45,6)	-0,6% (-11,2;10,1)
Globalna odpowiedź kliniczna w populacji FAS w tygodniu 12.	163	69 (42,3)	171	79 (46,2)	-3.4% (-13,9;7,1)
* Uzyskaną globalną odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako przeżycie z częściową lub całkowitą odpowiedzią Skorygowana różnica w leczeniu określona metodą Miettinena i Nurminena ze stratyfikacją według czynnika randomizacji(ryzyko zgonu/uzyskania gorszego wyniku leczenia), z użyciem metody ważenia Cochrana-Mantela-Haenszela.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie danych  z badania pomostowego pozakonazolu  w tabletkach Badanie 5615 było nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniem przeprowadzonym w celu oceny właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji pozakonazolu w tabletkach. Badanie 5615 prowadzono w populacji pacjentów podobnej do tej, jaką włączono do programu klinicznego kluczowych badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Dane z badania 5615 dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania ekstrapolowano na istniejące dane (również dane dotyczące skuteczności) zebrane w związku z oceną zawiesiny doustnej. W skład populacji uczestników badania wchodzili: 1) pacjenci z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym, u których niedawno stosowano chemioterapię i u których wystąpiła znacząca neutropenia lub można było spodziewać się jej wystąpienia albo 2) pacjenci po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku stosujący leczenie immunosupresyjne z powodu choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” lub w ramach profilaktyki tej choroby.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę przeprowadzono w grupach przyjmujących dwie różne dawki: 200 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 200 mg raz na dobę (część IA) i 300 mg dwa razy na dobę w pierwszym dniu terapii, a następnie 300 mg raz na dobę (część 1B i część 2). Serię próbek do oceny PK pobrano w pierwszym dniu leczenia oraz w stanie stacjonarnym w ósmym dniu leczenia od wszystkich osób uczestniczących w części 1 i podgrupy osób uczestniczących w części 2. Ponadto kilka próbek do oceny PK pobrano od większej liczby osób w stanie stacjonarnym w ciągu kilku dni przed podaniem następnej dawki (C min ). W oparciu o średnie wartości stężeń C min można wyliczyć przewidywane średnie stężenie (Cav) dla 186 osób przyjmujących dawkę 300 mg. Na podstawie analizy PK u pacjentów, u których wyliczono wartość Cav, stwierdzono, że u 81% osób leczonych dawką wynoszącą 300 mg raz na dobę osiągnięto przewidywane średnie stężenie stanu stacjonarnego wynoszące 500–2500 ng/ml.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U jednej osoby (<1%) przewidywane średnie stężenie nie osiągnęło wartości 500 ng/ml, a u 19% przewidywane średnie stężenie przekroczyło 2500 ng/ml. Przewidywane średnie stężenie stanu stacjonarnego wyniosło przeciętnie 1970 ng/ml. Tabela 5 zawiera porównanie wartości średniego stężenia (Cav) po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej w dawkach terapeutycznych przedstawione jako analizę kwartylową. Poziom ekspozycji (średnie stężenie) jest na ogół wyższy po podaniu pozakonazolu w tabletkach niż po podaniu zawiesiny doustnej, ale częściowo się pokrywa. Tabela 5. Analiza kwartylowa wartości Cav po podaniu pozakonazolu w tabletkach i w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów uczestniczących w badaniach kluczowych

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozakonazolw tabletkach

Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Profilaktyka w ostrej białaczce szpikowej i po przeszczepie macierzystych komórek krwiotwórczych szpikuBadanie 5615	Profilaktyka choroby„przeszczep przeciwko gospodarzowi” Badanie 316	Profilaktyka neutropenii Badanie 1899	Leczenie – inwazyjna aspergiloza Badanie 0041
	300 mg raz na dobę (w pierwszym dniu 300 mg dwa razy na dobę)*	200 mg trzy razy na dobę	200 mg trzy razy na dobę	200 mg cztery razy na dobę (u pacjentów hospitalizowanych),a następnie 400 mg dwa razy na dobę
Kwartyl	Zakres wartości pCav (ng/ml)	Zakres wartości Cav (ng/ml)	Zakres wartości Cav (ng/ml)	Zakres wartości Cav (ng/ml)
Q1	442 – 1223	22 – 557	90 – 322	55 – 277
Q2	1240 – 1710	557 – 915	322 – 490	290 – 544
Q3	1719 – 2291	915 – 1563	490 – 734	550 – 861
Q4	2304 – 9523	1563 – 3650	734 – 2200	877 – 2010
pCav: przewidywana wartość CavCav = średnie stężenie oznaczane w stanie stacjonarnym*20 pacjentów przyjmowało dawkę wynoszącą 200 mg raz na dobę (w pierwszym dniu 200 mg dwa razy na

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie badań pozakonazolu  w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano stosowany pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak przedstawiono w Tabeli 6. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie. Tabela 6. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniana na zakończenie leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej	Grupa	kontrolna z zewnątrz
Odpowiedź na leczenie ogółem	45/107 (42%)	22/86 (26%)
Powodzenie leczenia w zależności od rodzaju drobnoustrojów Wszystkie przypadki potwierdzone w badaniach mykologicznych Aspergillus spp.2	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

2 W tym mniej znane lub nieznane gatunki Fusarium spp. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie. Chromoblastomikoza/Grzybniak 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi , natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella .

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kokcydioidomikoza 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. IFIs, Invasive Fungal Infections) (Badania 316 i 1899) Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD, graft-versus-host disease ).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrakonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 7 i Tabela 8, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania. Tabela 7. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej	Kontrolaa	Wartość P
Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI
W okresie leczeniab
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
W zdefiniowanym czasiec
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od momentu podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszystkie osoby randomizowane e: Wszystkie osoby leczone Tabela 8. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej	Kontrolaa
Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą
W okresie leczeniab
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
W zdefiniowanym czasiec
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu + 7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszystkie osoby randomizowane e: Wszystkie osoby leczone W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P = 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P = 0,0413). Dzieci i młodzież Doświadczenie dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci tabletek u dzieci i młodzieży jest ograniczone. W badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej aspergilozy trzech pacjentów w wieku 14 -17 lat leczono pozakonazolem w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz tabletek w dawce 300 mg na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1., a następnie raz na dobę). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pozakonazolu (Posaconazol dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej; Posaconazol koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie pozakonazolu w tych grupach wiekowych potwierdzono na podstawie danych z odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań pozakonazolu prowadzonych z udziałem dorosłych oraz danych dotyczących farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania z badań prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.2). Nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania związanych ze stosowaniem pozakonazolu u dzieci i młodzieży w badaniach prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Ocena badania EKG Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zależności farmakokinetyczne  i (lub) farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku). Wchłanianie Mediana wartości T max dla wchłaniania pozakonazolu w tabletkach wynosi 4 do 5 godzin, a farmakokinetyka leku po podaniu w dawce jednorazowej i w dawkach wielokrotnych wynoszących nie więcej niż 300 mg jest proporcjonalna do dawki. U zdrowych ochotników po podaniu pozakonazolu w tabletkach w dawce pojedynczej wynoszącej 300 mg po posiłku bogatym w tłuszcze wartości AUC 0-72 h i C max były wyższe niż po podaniu leku na czczo (odpowiednio 51% i 16% dla wartości AUC 0-72 h i C max ).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego stwierdzono, że C av pozakonazolu podawanego z posiłkiem zwiększa się o 20% w porównaniu z przyjmowaniem produktu leczniczego na czczo. U niektórych pacjentów stężenia osoczowe po zastosowaniu pozakonazolu w tabletkach mogą zwiększać się w czasie. Powód zależności czasowej nie jest do końca zrozumiany. Dystrybucja Po podaniu tabletki pozakonazolu średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (42%). W badaniach prowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wartość ta wahała się w zakresie od 294 do 583 l. Pozakonazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminą. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem. Eliminacja Po podaniu pozakonazolu w tabletkach lek jest powoli wydalany z organizmu, przy czym średni okres półtrwania (t ½ ) wynosi 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średni klirens pozorny waha się w zakresie od 7,5 do 11 l/h. Po podaniu radioizotopu 14 C-pozakonazolu większość radioaktywności promieniotwórczej stwierdza się w kale (77% dawki znakowanej radioizotopem), przy czym główną część stanowi związek macierzysty (66% dawki znakowanej radioizotopem). Klirens nerkowy jest mniej znaczącą drogą eliminacji leku z organizmu, przy czym z moczem wydalane jest 14% dawki znakowanej radioizotopem (<0,2% dawki znakowanej stanowi związek macierzysty).

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągane jest w okresie do 6 dni w przypadku stosowania dawki wynoszącej 300 mg (raz na dobę, po podaniu dawki wysycającej dwa razy na dobę w pierwszym dniu leczenia). Farmakokinetyka w określonych populacjach pacjentów Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego oceniającego farmakokinetykę pozakonazolu przewidywano stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów, którym podawano pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę po podaniu dwa razy na dobę w dniu 1. w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Tabela 9. Przewidywana populacyjna mediana (10. percentyl, 90. percentyl) stężeń pozakonazolu w stanie stacjonarnym w osoczu u pacjentów po podaniu pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (dwa razy na dobę w dniu 1.)

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Schemat leczenia	Populacja	Cav (ng/ml)	Cmin (ng/ml)
	Profilaktyka	1550	1330
Tabletka (na czczo)		(874; 2690)	(667; 2400)
Leczenieinwazyjnej	1780	1490
	aspergilozy	(879; 3540)	(663; 3230)
Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji	Profilaktyka	1890(1100; 3150)	1500(745; 2660)
Leczenie inwazyjnejaspergilozy	2240(1230; 4160)	1780(874; 3620)

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z analizy farmakokinetyki pozakonazolu w populacji pacjentów wynika, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek oraz choroba (profilaktyka lub leczenie) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu. Dzieci (w wieku < 18 lat) Doświadczenie dotyczące stosowania pozakonazolu w postaci tabletek u dzieci i młodzieży jest ograniczone (n=3). U dzieci i młodzieży przeprowadzono ocenę farmakokinetyki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej. Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8 – 17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18 – 64 lat (817 ng/ml). Nie ma danych farmakokinetycznych u pacjentów w wieku poniżej 8 lat.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13 – 17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (C av ) było podobne do C av u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest podobna u mężczyzn i kobiet. Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych . Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z wiekiem. Stężenie C av pozakonazolu jest zasadniczo porównywalne u pacjentów młodych i pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat); jednakże u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) C av zwiększa się o 11%. Dlatego sugeruje się ścisłe monitorowanie pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) w celu wykrycia działań niepożądanych.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyki pozakonazolu w postaci tabletek są porównywalna u osób młodych i osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uważane za istotne klinicznie, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki. Rasa Ilość danych dotyczących stosowania pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras jest niewystarczająca. U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i C max (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg C av ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg C av ulega zwiększeniu o 19%.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m 2 ) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej po jednorazowym podaniu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m 2 ), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy. Podobnie jest w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t ½ ) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi. Podobne zalecenia stosuje się w przypadku pozakonazolu w tabletkach; jednak nie przeprowadzono specjalnych badań z pozakonazolem w tabletkach.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez 3 miesiące lub więcej u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla maksymalnych stężeń w osoczu 8,5 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 2,1 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 2,1 i 8,5 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniu nieklinicznym, w którym pozakonazol podawano dożylnie bardzo młodym psom (podawany od 2.–8. tygodnia życia) stwierdzono częstsze występowanie powiększenia komór mózgu u osobników leczonych w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. Nie stwierdzono różnic w częstości występowania powiększenia komór mózgu między osobnikami leczonymi a osobnikami kontrolnymi w trakcie późniejszego pięciomiesięcznego okresu bez podawania pozakonazolu. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych i rozwojowych u psów z tym objawem i nie odnotowano podobnych zmian w mózgu ani w przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy), ani też w przypadku dożylnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 10 tygodni do 23 tygodni). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Trietylu cytrynian (E1505) Ksylitol (E967) Hydroksypropyloceluloza (E463) Propylu galusan (E310) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka koloidalna bezwodna Sodu kroskarmeloza Sodu stearylofumaran Powłoka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo zhydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Trójwarstwowy (PVC/PE/PVdC), biały, przykryty nieprzezroczystą folią aluminiową blister lub perforowany blister podzielony na dawki pojedyncze w pudełkach tekturowych po 24 tabletki lub 96 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Posaconazole Accord, tabletki dojelitowe, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole AHCL 40 mg/ml zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera około 1,75 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Produkt leczniczy zawiera do 5,2 mg glikolu propylenowego (E1520) w 5 ml zawiesiny. Produkt leczniczy zawiera 11,4 mg sodu benzoesanu (E211) w 5 ml zawiesiny. Produkt leczniczy zawiera do 0,114 mg kwasu benzoesowego (E210) w 5 ml zawiesiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Biała do kremowej łatwo płynąca zawiesina

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Posaconazole AHCL zawiesina doustna jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): – inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; – fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; – chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; o kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; – kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Posaconazole AHCL zawiesina doustna jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: – Pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. AML, acute myelogenous leukaemia) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. MDS, myelodysplastic syndromes), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; – Pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT, hematopoietic stem cell transplant), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD, graft versus host disease) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak zamienności między produktem leczniczym Posaconazole AHCL w postaci zawiesiny doustnej oraz pozakonazolem w postaci tabletek lub pozakonazolem w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany do stosowania tylko u osób dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie z tabletkami ani i dojelitowym proszkiem i rozpuszczalnikiem do sporządzania zawiesiny doustnej ze względu na różnice w częstości dawkowania, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganym stężeniem produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie Pozakonazol dostępny jest także w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg, w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 300 mg. Posaconazol w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż posaconazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki niż zawiesinę doustną. Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1 . Zalecane dawkowanie u dorosłych w zależności od wskazania

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie	Dawka i czas trwania leczenia(Patrz punkt 5.2)
Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu	200 mg (5 ml) cztery razy na dobę. Pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub preparaty odżywcze można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego.Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.
Kandydoza jamy ustnej i gardła	Dawka początkowa to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobęw ciągu 1. doby, a następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni.W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnymi zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu Posaconazole AHCL należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatuodżywczego.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym

200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu Posaconazole AHCL należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego.Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowanianeutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) profilaktyczne podawanie produktu Posaconazole AHCL należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropeniii kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek3 w mm3.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny dustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dla dzieci i młodzieży dostępne są dwie inne doustne postacie, pozakonazol w postaci proszku dojelitowego i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej oraz pozakonazol w postaci tabletek. Sposób podawania Podanie doustne Przed podaniem zawiesina doustna musi być dokładnie wymieszana. Jeśli w butelce widoczny jest jakikolwiek osad, należy nią energicznie potrząsać przez co najmniej 10 sekund. Na rynku dostępne są inne preparaty zawierające pozakonazol do stosowania w pierwotnym leczeniu inwazyjnej aspergilozy.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leukaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując pozakonazol osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania pozakonazolu stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia pozakonazolem w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby. Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazolu nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: – Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc – Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego – Bradykardia zatokowa – Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca – Jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z  grupy  pochodnych  ryfamycyny  (ryfampicyna,  ryfabutyna),  niektóre  leki przeciwdrgawkowe  (fenytoina,  karbamazepina,  fenobarbital,  prymidon),  efawirenz  i cymetydyna Stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Substancje pomocnicze Glikol propylenowy Produkt leczniczy zawiera do 5,2 mg glikolu propylenowego (E1520) w 5 ml zawiesiny. Sodu benzoesan Produkt leczniczy zawiera 11,4 mg sodu benzoesanu (E211) w 5 ml zawiesiny. Kwas benzoesowy Produkt leczniczy zawiera do 0,114 mg kwasu benzoesowego (E210) w 5 ml zawiesiny. Glukoza Produkt leczniczy zawiera około 1,75 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy -galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 5 ml zawiesiny, co oznacza, że jest on praktycznie „wolny od sodu”.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę P (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) C max (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) C max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) C max i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H 2 i inhibitory pompy protonowej Stężenie pozakonazolu w osoczu (C max oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H 2 .

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z esomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do zmniejszenia wartości C max i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu w dawce 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. Jedzenie Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ pozakonazolu na inne leki Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsades de pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 ( np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał C max i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało C max i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa C max i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało C max i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie).

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników C max i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie stężeń bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały C max i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał C max i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały C max i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowaniedawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ang.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia C max wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg (1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniono u >2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych, związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększenie stężenia bilirubiny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, przedstawiono według układów i częstości występowania*

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: Niezbyt często:Rzadko:	neutropeniatrombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledzionyzespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często:Rzadko:	reakcje alergiczne reakcje nadwrażliwości
Zaburzenia endokrynologiczneRzadko:	niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto:Niezbyt często:	zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemiahiperglikemia, hipoglikemia
Zaburzenia psychiczneNiezbyt często: Rzadko:	nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu, zaburzenia psychotyczne, depresja
Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto:Niezbyt często: Rzadko:	parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smakudrgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsennośćudar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie
Zaburzenia oka Niezbyt często: Rzadko:	nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku podwójne widzenie, mroczki

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnikaRzadko:	uszkodzenie słuchu
Zaburzenia sercaNiezbyt często:Rzadko:	zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia, dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardiatorsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał
Zaburzenia naczynioweCzęsto: Niezbyt często:Rzadko:	nadciśnienie tętniczeniedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych zator płuc, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często:Rzadko:	kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapaleniepłuc
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Często:Niezbyt często:Rzadko:	nudnościwymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicyzapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, obrzęk jamy ustnejkrwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęsto:Niezbyt często:Rzadko:	wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP) uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątrobyniewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, asteriksje
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: Niezbyt często:Rzadko:	wysypka, świądowrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczynyzespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNiezbyt często:	ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowychNiezbyt często:Rzadko:	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwinerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt często: Rzadko:	zaburzenia miesiączki ból piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: Niezbyt często:Rzadko:	podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczeniaobrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowychobrzęk języka, obrzęk twarzy
Badania diagnostyczneNiezbyt często:	zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

* W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. § Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w zawiesinie doustnej zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, Pochodne triazolu i tetrazolu, kod ATC: J02A C04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus ( Aspergillus fumigatus , A. flavus , A. terreus , A. nidulans , A. niger , A. ustus ), rodzaju Candida ( Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis ), Coccidioides immitis , Fonsecaea pedrosoi , i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor , Mucor i Rhizopus .

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor , Mucor i Rhizopus ; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom. Dostępne są następujące dane in vitro , ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro : Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. ECOF, epidemiological cut-off) dla szczepów Aspergillus spp.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. EUCAST, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Wartości ECOFF wg EUCAST: – Aspergillus flavus : 0,5 mg/l, – Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/l, – Aspergillus nidulans : 0,5 mg/l, – Aspergillus niger : 0,5 mg/l, – Aspergillus terreus : 0,25 mg/l. Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (ang. CBP, clinical breakpoints) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: – Candida albicans : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l – Candida tropicalis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l – Candida parapsilosis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l – Candida dubliniensis : S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida .

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Zależności farmakokinetyczne  i (lub) farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkt 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku). Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badań pozakonazolu  w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano stosowany doustnie pozakonazol w postaci zawiesiny w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie. Tabela 3. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej	Zewnętrzna grupa kontrolna
Całkowity odsetek odpowiedzi	45/107 (42%)	22/86 (26%	)
Powodzenie wg gatunku Wszystkie potwierdzone mykologicznie gatunki z rodzaju Aspergillus spp.1	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 W tym mniej znane oraz nieznane gatunki. Fusarium spp. 11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie. Chromoblastomikoza/Grzybniak 9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi , natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella .

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kokcydioidomikoza 11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni. Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła. (ang. OPC, Oropharyngeal Candidiasis ) Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie wykonano u pacjentów z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła, zakażonych HIV (przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans ). Główną zmienną skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni). Współczynniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej w Tabeli 4. Wykazano, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz w 4 tygodnie po zakończeniu leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu. Tabela 4. Współczynniki odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Pozakonazol	Flukonazol
Współczynnik odpowiedzi klinicznej w dniu 14.	91,7% (155/169)	92,5% (148/160)
Współczynnik odpowiedzi klinicznej w 4 tygodnie pozakończeniu leczenia	68,5% (98/143)	61,8% (84/136)

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów branych pod uwagę w analizie. Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. IFIs, Invasive Fungal Infections) (Badania 316 i 1899) Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. GVHD, graft-versus-host disease ). Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu. W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrokonazolu. W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania. Tabela 5. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Pozakonazol w postacizawiesiny doustnej	Kontrolaa	Wartość P
Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI
W okresie leczeniab
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
W zdefiniowanym czasiec
1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316 d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego +7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni. Tabela 6. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Pozakonazol w postaci zawiesinydoustnej	Kontrolaa
Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą
W okresie leczeniab
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
W zdefiniowanym czasiec
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316). b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego +7 dni. c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani. e: Wszyscy leczeni. W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p = 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P = 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P = 0,0209).

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonów związanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; P = 0,0413). Dzieci i młodzież Nie można zalecić żadnej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u dzieci i młodzieży. Określono jednak bezpieczeństwo stosowania i skuteczność innych postaci farmaceutycznych pozakonazolu (pozakonazol dojelitowy proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej; pozakonazol koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) tych postaci. Ocena badania EKG Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana wartości T max dla pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z bogatotłuszczowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego zwiększenia stężenia leku. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy, niż wynikający z proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie bez przyjmowania posiłku całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po 200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy 2,6-krotnie. Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie zwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, z C max oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około 330% i 360%.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC dla pozakonazolu jest: około 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5). Dystrybucja Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś średni okres półtrwania (t ½ ) wynosi 35 godzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu znakowanego pozakonazolu ( 14 C-pozakonazolu), aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania leku. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Dzieci (w wieku < 18 lat) Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8-17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18-64 lat (817 ng/ml).

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13-17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg/dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku 7 do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku 2 do < 7 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥ 65 lat) zaobserwowano zwiększenie C max (26%) i AUC (29%) pozakonazolu w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych między 18. a 45. rokiem życia).

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów. Rasa U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i C max (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup. Masa ciała Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała > 120 kg C av ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg C av ulega zwiększeniu o 19%. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t ½ ) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez ≥ 3 miesiące u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla stężeń 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń, osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę. W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksystearynian makrogologlicerolu Sodu cytrynian dwuwodny Kwas cytrynowy jednowodny Symetykon w postaci emulsji [zawierającej polidimetylosiloksan, tristearynian sorbitanu glikolu polietylenowego, metylocelulozę, żel krzemionkowy, stearynian glikolu polietylenowego, kwas sorbinowy (E200), kwas benzoesowy (E210) i kwas siarkowy (E513)] Guma ksantanowa (E415) Sodu benzoesan (E211) Syrop glukozowy Glicerol (E422) Tytanu dwutlenek (E171) Truskawkowy dodatek smakowy (zawierający glikol propylenowy) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Po pierwszym otwarciu opakowania: 30 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Posaconazole AHCL, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowaniem bezpośrednim jest butelka ze szkła oranżowego (typu III) zamknięta polipropylenową nakrętką z zabezpieczeniem gwarancyjnym i blokadą uniemożliwiającą jej otwarcie przez dziecko. Wypełniona i zabezpieczona butelka zapakowana jest w pudełko tekturowe wraz z polistyrenową łyżeczką z podziałką (o pojemności 2,5 ml i 5 ml), która przeznaczona jest do podawania zawiesiny pacjentowi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Posaconazole Aurovitas, 40 mg/mL, zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mL zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 435,00 mg glukozy ciekłej, 2 mg sodu benzoesanu (E 211), 0,03 mg kwasu benzoesowego (E 210), 9,4 mg glikolu propylenowego (E 1520) i 0,3 mg alkoholu benzylowego na mL zawiesiny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Biała lub prawie biała zawiesina o smaku wiśniowym

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1): Inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; Fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta; Chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta; Kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta; Kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wskazania do stosowania

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym. Produkt leczniczy Posaconazole Aurovitas zawiesina doustna jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów: pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych; pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jest zapobiegawczo. Brak zamienności między produktem leczniczym Posaconazole Aurovitas w postaci zawiesiny doustnej a pozakonazolem w postaci tabletek lub pozakonazolem w postaci proszku dojelitowego i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej. Produkt leczniczy Posaconazole Aurovitas w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany do stosowania tylko u osób dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Inna postać (pozakonazol w postaci proszku dojelitowego i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej) jest dostępna dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie z tabletkami ani proszkiem dojelitowym i rozpuszczalnikiem do sporządzania zawiesiny doustnej ze względu na różnice pomiędzy tymi dwoma postaciami pod względem częstości dawkowania, podawania z jedzeniem i osiąganego stężenia produktu leczniczego w osoczu.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Dlatego należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego. Dawkowanie Pozakonazol jest również dostępny w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg oraz proszku dojelitowego i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 300 mg. Pozakonazol w postaci tabletek na ogół zapewnia wyższą ekspozycję na lek w osoczu niż produkt leczniczy Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzyskania optymalnego stężenia w osoczu, tabletki są bardziej odpowiednią postacią niż zawiesina doustna. Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dawkowanie u dorosłych w zależności od wskazania Wskazanie Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2) 200 mg (5 mL) cztery razy na dobę.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentom, którzy mogą tolerować posiłki lub preparaty odżywcze można alternatywnie podawać dawkę 400 mg (10 mL) dwa razy na dobę podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej. Kandydoza jamy ustnej i gardła Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym Dawka początkowa to 200 mg (5 mL) podawane raz na dobę w ciągu pierwszej doby, a następnie 100 mg (2,5 mL) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu leczniczego Posaconazole Aurovitas należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów po podaniu preparatu odżywczego. 200 mg (5 mL) trzy razy na dobę.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu leczniczego Posaconazole Aurovitas należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym profilaktyczne podawanie produktu leczniczego Posaconazole Aurovitas należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm³. 4.3 Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dla dzieci i młodzieży dostępne są dwie inne doustne postacie, pozakonazol w postaci proszku dojelitowego i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej i pozakonazol w postaci tabletek.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dawkowanie

4.4 Sposób podawania Podanie doustne Przed podaniem zawiesina doustna musi być dokładnie wymieszana.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie produktów leczniczych z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki wenetoklaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Posaconazole Aurovitas pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli. Toksyczność dla wątroby W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania produktu leczniczego Posaconazole Aurovitas stwierdzono odbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Posaconazole Aurovitas w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QTc Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Produktu Posaconazole Aurovitas nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Produkt leczniczy Posaconazole Aurovitas należy stosować ostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy: Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego Bradykardia zatokowa Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca Jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać. 4.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5). Midazolam i inne benzodiazepiny Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne podawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest to absolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie winkrystyny Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5). Toksyczne oddziaływanie wenetoklaksu Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu. Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna Stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Zaburzenia żołądka i jelit Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Substancje pomocnicze Glukoza: Ten produkt leczniczy zawiera około 2,175 g glukozy w 5 mL zawiesiny. Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Sód: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na mL, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Benzoesan sodu: Ten produkt leczniczy zawiera 2 mg sodu benzoesanu (E 211) w każdym mL zawiesiny doustnej. Kwas benzoesowy: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 0,03 mg kwasu benzoesowego (E 210) w każdym mL zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Alkohol benzylowy: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 0,3 mg alkoholu benzylowego w każdym mL zawiesiny doustnej. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Glikol propylenowy: Ten produkt leczniczy zawiera 9,4 mg glikolu propylenowego (E 1520) w każdym mL zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na pozakonazol Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu. Ryfabutyna Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Patrz również poniżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu. Efawirenz Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Fosamprenawir Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawanie wielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowało zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany. Fenytoina Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H2.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z esomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do zmniejszenia wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu w dawce 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej. 6. Jedzenie Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes (patrz punkt 4.3). Alkaloidy sporyszu Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i atorwastatyna) Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3). Alkaloidy barwinka Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanie neurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze. Ryfabutyna Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka). Syrolimus U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5-krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Cyklosporyna W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny. Takrolimus Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu. Inhibitory proteazy HIV Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie).

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300 + 100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazolu do leczenia atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyło zwiększenie stężeń bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksyczności związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4. Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4 W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4). Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych. Digoksyna Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu. Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem. Pochodne sulfonylomocznika U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii. Kwas all-trans-retynowy (ang.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

all-trans retinoic acid, ATRA) lub tretynoina Kwas ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu. Wenetoklaks W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmₐₓ wenetoklaksu odpowiednio do 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, i AUC do 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty 4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matki zdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg (1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy zachować ostrożność, ponieważ w związku ze stosowaniem pozakonazolu zgłaszano przypadki występowania pewnych działań niepożądanych (np. zawrotów głowy, senności itp.), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej oceniono u > 2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączka i zwiększenie stężenia bilirubiny. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawiono według układów oraz częstości występowania* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Niezbyt często: Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia układu nerwowego Często: Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia oka Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko: Zaburzenia serca Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia naczyniowe Często: Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Często: Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Rzadko: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Niezbyt często: Rzadko: Badania diagnostyczne Niezbyt często: * W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i proszku dojelitowego i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w zawiesinie doustnej zgłoszono przypadek ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg na dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg pozakonazolu dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe, kod ATC: J02A C04. Mechanizm działania Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu. Mikrobiologia W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym drobnoustrojom.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. minimum inhibitory concentration, MIC) in vitro: Mucorales spp. (n = 81) – 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) – 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n = 15) – 0,5 mg/L oraz Purpureocillium lilacinum (n = 21) – 1 mg/L. Oporność W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego – CYP51. Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów Aspergillus spp. Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Aspergillus flavus: 0,5 mg/L Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/L Aspergillus nidulans: 0,5 mg/L Aspergillus niger: 0,5 mg/L Aspergillus terreus: 0,25 mg/L Obecnie nie ma wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (ang. clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych. Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skuteczności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność. Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny dla pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkt 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku). Doświadczenie kliniczne Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej Aspergiloza inwazyjna W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (Badanie 0041).

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

oceniano stosowany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce podzielonej 800 mg na dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%). Jak przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana wartości Tmax dla pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z bogatotłuszczowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego zwiększenia stężenia leku. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy, niż wynikający z proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie bez przyjmowania posiłku całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po 200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy 2,6-krotnie. Wpływ pokarmu na wchłanianie doustne leku u zdrowych ochotników Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie lub bezpośrednio po spożyciu posiłku bogatotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie zwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, z Cmax oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około 330% i 360%.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC dla pozakonazolu jest: około 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5). Dystrybucja Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany, z dużą pozorną objętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami surowicy. Metabolizm W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Pozakonazol jest wolno eliminowany, a średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu ¹⁴C-pozakonazolu, aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Klirens nerkowy jest drugorzędną drogą eliminacji, przy czym 14% znakowanej radioaktywnie dawki jest wydalane z moczem (< 0,2% znakowanej radioaktywnie dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania wielokrotnych dawek. Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów Dzieci (w wieku < 18 lat) Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie minimalne stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8-17 lat (776 ng/mL) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18-64 lat (817 ng/mL).

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, w badaniach dotyczących profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13-17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych z neutropenią w wieku 11 miesięcy-17 lat, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg na dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7 między 500 ng/mL-2500 ng/mL). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku 7 do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku 2 do < 7 lat). Płeć Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥ 65 lat) zaobserwowano zwiększenie Cmax (26%) i AUC (29%) pozakonazolu w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych między 18. a 45. rokiem życia).

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów. Rasa U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmax (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa stosowania był jednak zbliżony w przypadku obu badanych grup. Masa ciała Dane z modeli farmakokinetycznych w przypadku pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazują na to, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała. U pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg wartość ekspozycji ogólnoustrojowej na pozakonazol może być mniejsza o 25%, a pacjenci o masie ciała (< 50 kg) wartość Cav może być zwiększona o 19%. Sugeruje się zatem szczególne monitorowanie pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg, pod kątem przełomowych zakażeń grzybiczych.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n = 18, Clcr ≥ 20 mL/min/1,73 m²) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, po jednorazowym podaniu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 6, Clcr< 20 mL/min/1,73 m²), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju w czasie hemodializy.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od łagodnych do ciężkich, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych produktów leczniczych przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Podczas stosowania leku przez ≥ 3 miesiące u psów, dla ekspozycji ogólnoustrojowej mniejszej od uzyskanej w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla narażenia ogólnoustrojowego 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla narażenia ogólnoustrojowego odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń, osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 Symetykon emulsja Sodu cytrynian (E 331) Kwas cytrynowy jednowodny (E 330) Guma ksantan Sodu benzoesan (E 211) Glukoza ciekła Glicerol (85%) Aromat wiśniowy Tytanu dwutlenek (E 171) Woda oczyszczona Skład emulsji symetykonu Polidimetylosiloksan (symetykon) Sorbitanu glikolu polietylenowego tristearynian Metyloceluloza Żel krzemionkowy Glikolu polietylenowego stearynian Kwas sorbinowy Kwas benzoesowy (E 210) Kwas siarkowy Aromat o smaku wiśniowym Glikol propylenowy USP E 1520 Benzaldehyd Alkohol benzylowy Aldehyd C20 Wanilina Allilu kapronian Amylu octan Olejek cytrusowy Alfa jonon Benzylu octan Fenyloetylu octan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Nieotwarta butelka: 2 lata Po pierwszym otwarciu butelki: 45 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Posaconazole Aurovitas, zawiesina doustna, 40 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka (z oranżowego szkła typu III) zawierająca 105 mL zawiesiny doustnej, zamknięta białą polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, oraz łyżką miarową (polistyrenową) z 2 podziałkami: 2,5 mL i 5 mL. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 200 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 200 mg worykonazolu. Po rozpuszczeniu proszku 1 ml roztworu zawiera 10 mg worykonazolu. Po przygotowaniu roztworu konieczne jest jego dalsze rozcieńczenie przed podaniem. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 221 mg sodu. Każda fiolka zawiera 3200 mg cyklodekstryny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: biały, liofilizowany proszek.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby VFEND był podawany z maksymalną szybkością 3 mg/kg mc./godzinę przez 1 do 3 godzin. VFEND jest również dostępny w postaci: tabletek powlekanych 50 mg i 200 mg i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

	Dożylnie	Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciałaponiżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	400 mg co 12 godzin	200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24 godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	200 mg dwa razy na dobę	100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli pacjent nie toleruje dożylnej dawki 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę, to dawka ta powinna być zmniejszona do 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej. Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

	Dożylnie	Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	9 mg/kg mc. co 12 godzin	Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach)	8 mg/kg mc. dwa razy na dobę	9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26- osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę dożylną można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę dożylną należy redukować stopniowo o 1 mg/kg mc. Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych. Patrz tabele leczenia powyżej.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Ryfabutyna lub fenytoina mogą być stosowane jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dożylna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) występuje kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej leku, SBECD.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

U pacjentów tych powinno stosować się doustną postać leku, chyba że ocena ryzyka i korzyści uzasadnia podanie dożylnej postaci worykonazolu. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenia kreatyniny w surowicy, a w przypadku ich zwiększenia należy rozważyć zmianę leczenia z postaci dożylnej na doustną (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Substancja pomocnicza postaci dożylnej, SBECD, jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2). Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dawkowanie

Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania VFEND wymaga rozpuszczenia oraz rozcieńczenia (patrz punkt 6.6) przed podaniem w postaci infuzji dożylnej. Nie należy podawać jako bolus.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Czas trwania terapii Czas trwania leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy (patrz punkt 5.3). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją dożylną Reakcje takie, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności, obserwowano podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu. W zależności od nasilenia objawów należy rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego). Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND. – Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe). – Ciężkie niepożądane reakacje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii. U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera 221 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 11% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang . recommended daily intake ) sodu u osób dorosłych. Cyklodekstryny Proszek do sporządzania roztworu do infuzji zawiera cyklodekstryny (3200 mg cyklodekstryn w każdej fiolce, co odpowiada 160 mg/ml po rozpuszczeniu w 20 ml, patrz punkty 2 oraz 6.1), które mogą wpływać na właściwości (takie jak toksyczność) substancji czynnej lub innych leków.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zagadnienia dotyczące bezpieczeństwa cyklodekstryn należy wziąć pod uwagę podczas wprowadzania do obrotu i oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego. Jako że cyklodekstryny są wydalane przez nerki, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek może wystąpić kumulacja cyklodekstryn.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadynai iwabradyna[substraty CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTci występowania zaburzeń typutorsades de pointes.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany(w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital)[silne induktory CYP450]	Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID*Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześnie z worykonazolem 400 mg BID*	Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77%W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7%	Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2i 4.4).
Alkaloidy sporyszu(w tym między innymi: ergotamina i dihydroergotamina) [substraty CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszuw osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Lurazydon[substrat CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*	Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%	Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentówo masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnego podawania ryfabutynyi worykonazolu.
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450]	Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96%	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy) [silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Duża dawka (400 mg BID)Mała dawka (100 mg BID)*	Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39%	Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru(100 mg BID), chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Worykonazol AUC  59%	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu wosoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks[substrat CYP3A]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zmniejszenie dawki wenetoklaksu, zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych wenetoklaksu, podczas stałego, dobowego dawkowania. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentówpod kątem wystąpienia objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD) [inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4]	Worykonazol Cmax  57% Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND	Nie określono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, która może eliminować ten efekt.Monitorowanie związanych z worykonazolem działań niepożądanych jest zalecane jedynie w przypadku, gdy worykonazol jest stosowanybezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*	Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39%	Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciałaponiżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19]	Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51%	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skutecznościworykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450]	Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu.	Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc.	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepoweWarfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu)[substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4]	Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumarynyw osoczu i powodować wydłużenie czasu protrombinowego.	Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu, stwarzając ryzyko nasilenia reakcjiniepożądanych.	Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.)	W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam AUC0-  3,7-krotność	Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam)	W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3-krotnośćMimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić dowydłużonego działania nasennego.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie	Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.	Nie zaleca się jednoczesnego worykonazolu jednocześnie z ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)	Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70%	U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązanoz jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)	Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221%	U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie	Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działańniepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4]	R-metadon (aktywny) Cmax  31%R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103%	Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg)	S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78%	Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanychi toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]	Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu.	Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53% Worykonazol Cmax  14%Worykonazol AUC  46%	Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych.Fentanyl AUC  1,34-krotnie	Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl).Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna)[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statynmetabolizowanych przez CYP3A4, co może prowadzić dorabdomiolizy.	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyćzmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię.	Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększaćw osoczu stężenie alkaloidów Vincai prowadzić do neurotoksyczności.	Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4]	Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez inhibitory proteazyHIV.	Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs,ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450]	Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukować metabolizmworykonazolu.	Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzykoreakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu, hiperkalcemii).	Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID) [niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH wżołądku]	Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23%	Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp]	Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔	Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4]	Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔Worykonazol Cmax ↔ Worykonazol AUC ↔	Brak konieczności zmiany dawki.
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD)	Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu naerytromycynę lub azytromycynę jest nieznany.	Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy]	Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔	Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4]	Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34%	Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i poodstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka]	Worykonazol Cmax and AUC ↔	Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie zatok	rzekomobłoniaste zapalenieokrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry in situ lub chorobaBowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2,leukopenia, niedokrwistość	niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia	rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia układuimmunologi- cznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne			niedoczynność nadnerczy,niedoczynność tarczycy	nadczynność tarczycy
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	obrzęk obwodowy	hipoglikemia,hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne		depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje, senność, zawrotygłowy	obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja, niedoczulica,zaburzenia smaku	encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs
Zaburzenia oka	upośledzenie widzenia6	krwotok do siatkówki	choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki,zapalenie brzegów powiek	zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika			niedosłuch, zawroty głowy,szum w uszach

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia serca		arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia	migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa	torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie, zapalenie żył	zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	zespół zaburzeń oddechowych9	ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności	zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł	zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby	żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10	niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzykażółciowego, kamica żółciowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne**	zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema	toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca, wysypkapolekowa	toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		ból pleców	zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		ostra niewydolność nerek, krwiomocz	martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze	reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) oraz rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystkomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Reakcje związane z infuzją dożylną U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak: uderzenia gorąca, gorączka, pocenie się, tachykardia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, duszność, omdlenia, nudności, świąd i wysypka. Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu (patrz także punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych. U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Substancja pomocnicza postaci dożylnej (SBECD) jest hemodializowana z klirensem 55 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu i SBECD z organizmu.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu, u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro , worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus	Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe)	>R (oporne)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	IE	IE
Candida krusei	IE	IE
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	IE	IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3	IE	IE
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	IE5	IE5
Aspergillus niger	IE5	IE5
Aspergillus terreus	IE5	IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6	IE	IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off).W związku z tym populacje C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dlaC. albicans.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2–85 dni).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat ), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia ). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania	Worykonazol N = 224	Itrakonazol N = 241	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)	Wartość P
Sukces w dniu 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%; 25,1%)**	0,0002**
Sukces w dniu 100	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%; 24,2%)**	0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznegobadanego leku	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%; 23,5%)	0,0015
Przeżycie do dnia 180	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%; 7,4%)	0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 180	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%; 1,6%)	0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobneinwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%; 1,3%)	0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%; 0,2%)	0,0813

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 98)	Itrakonazol (N = 109)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 125)	Itrakonazol (N = 143)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia u większości osób, w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże, obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny > 2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej postaci dożylnej produktu leczniczego VFEND (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi, nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność. Przedkliniczne dane dotyczące SBECD (substancji pomocniczej dożylnej postaci leku) wskazują, że głównym jej działaniem, ujawnionym w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, była wakuolizacja nabłonka dróg moczowych i aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na pozytywny wynik testu maksymalizacji na świnkach morskich (ang. guinea pig maximisation test – GPMT ), lekarze powinni zdawać sobie sprawę, że postać dożylna leku może wywoływać reakcje nadwrażliwości. Standardowe badania genotoksyczności oraz wpływu SBECD na reprodukcję nie wykazały zagrożenia dla ludzi. Badania rakotwórczości SBECD nie zostały przeprowadzone. Wykazano natomiast, że znajdujące się w SBECD zanieczyszczenie jest mutagennym środkiem alkilującym o udowodnionym działaniu rakotwórczym u gryzoni. Zanieczyszczenie to należy uznać za substancję potencjalnie rakotwórczą dla ludzi. W świetle powyższych danych przyjmuje się, że okres leczenia postacią dożylną nie powinien przekraczać 6 miesięcy.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sól sodowa eteru sulfobutylowego beta-cyklodekstryny (SBECD). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać jednocześnie z innymi lekami we wlewie przez tę samą kaniulę lub dostęp dożylny. Należy skontrolować worek, aby upewnić się, że infuzja zakończyła się. Po zakończeniu wlewu z produktu leczniczego VFEND, dostęp dożylny może być wykorzystywany do podawania innych leków dożylnych. Produkty krwiopochodne i krótkotrwałe wlewy skoncentrowanych roztworów elektrolitów: Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być wyrównane przed rozpoczęciem terapii worykonazolem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produktu leczniczego VFEND nie wolno podawać równocześnie z jakimkolwiek produktem krwiopochodnym lub krótkotrwałym wlewem skoncentrowanego roztworu elektrolitów, nawet jeśli będą podawane przez dwa oddzielne dostępy dożylne.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowite żywienie pozajelitowe: Podczas stosowania produktu leczniczego VFEND nie ma konieczności przerywania żywienia pozajelitowego (TPN), ale żywienie to należy podawać przez oddzielny dostęp dożylny. W przypadku podawania przez cewnik wieloświatłowy, żywienie pozajelitowe należy podawać za pomocą innego portu niż używany do podawania produktu leczniczego VFEND. Do rozcieńczania produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować roztworu wodorowęglanu sodu o stężeniu 4,2%. Zgodność z roztworami o innych stężeniach nie jest znana. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany koncentrat powinien być użyty natychmiast. Jeśli koncentrat nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed zastosowaniem odpowiada użytkownik. Czas przechowywania koncentratu nie powinien przekraczać 24 godzin w temp.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

2ºC – 8ºC (lodówka), o ile proszek rozpuszczono w kontrolowanych i walidowanych jałowych warunkach. Wykazano, że roztwór jest stabilny pod względem chemicznym i fizycznym w ciągu 24 godzin w temperaturze 2ºC – 8ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania fiolek niepoddanych rozpuszczeniu. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 ml fiolka z przezroczystego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem oraz zabezpieczona aluminiowym kapslem z plastikową osłonką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Proszek należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań lub 19 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań w celu otrzymania 20 ml klarownego koncentratu zawierającego 10 mg/ml worykonazolu. Jeśli w trakcie wprowadzania rozpuszczalnika do fiolki nie jest on samoistnie zassany przez obecne w niej podciśnienie, fiolkę produktu leczniczego VFEND należy wyrzucić. Aby zapewnić dokładne odmierzanie objętości (19 ml) wody do wstrzykiwań lub 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań zaleca się stosowanie standardowych 20 ml (nieautomatycznych) strzykawek. Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, niewykorzystaną część roztworu należy wyrzucić. Można podawać tylko klarowne roztwory bez obecności jakichkolwiek zmętnień i (lub) cząstek stałych. W celu otrzymania roztworu do infuzji o stężeniu 0,5 – 5 mg/ml wymaganą objętość koncentratu należy dodać do zalecanego, zgodnego roztworu do wlewów (patrz poniższa tabela).

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Sporządzony koncentrat można rozcieńczać w: 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań roztworze mleczanu sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i roztworze Ringera z mleczanami do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy z 0,45% roztworem chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy w roztworze chlorku potasu 20 mEq do infuzji dożylnych 0,45% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych 5% roztworze glukozy i 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji dożylnych Zgodność worykonazolu z innymi roztworami, niż te wymienione wyżej lub w punkcie 6.2, nie została określona. Wymagane objętości koncentratu VFEND 10 mg/ml

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała (kg)	Objętość koncentratu VFEND (10 mg/ml) potrzebna do przygotowania:
dawki 3 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 4mg/kg mc. (liczba fiolek)	dawki 6 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 8 mg/kg mc.(liczba fiolek)	dawki 9 mg/kg mc.(liczba fiolek)
10	–	4,0 ml (1)	–	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	–	6,0 ml (1)	–	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	–	8,0 ml (1)	–	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	–	10,0 ml (1)	–	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	–	–
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	–	–
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	–	–
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	–	–
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	–	–
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	–	–
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	–	–

CHPL leku Vfend, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Dodatkowe informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego znajdują się na końcu Ulotki dla pacjenta.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VFEND 50 mg tabletki powlekane VFEND 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 lub 200 mg worykonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu VFEND 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 63,42 mg laktozy jednowodnej. VFEND 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 253,675 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA VFEND 50 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, okrągłe tabletki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR50” na drugiej stronie (tabletki). VFEND 200 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, tabletki o kształcie kapsułki z wytłoczonym logo „Pfizer” na jednej stronie i „VOR200” na drugiej stronie (tabletki).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania VFEND, lek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania z grupy triazoli jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku od 2 lat w: Leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Leczeniu kandydemii u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii. Leczeniu ciężkich, opornych na flukonazol zakażeń inwazyjnych Candida (w tym C. krusei ). Leczeniu ciężkich zakażeń grzybiczych wywołanych przez Scedosporium spp. i Fusarium spp. VFEND należy stosować przede wszystkim u pacjentów z postępującymi, mogącymi zagrażać życiu zakażeniami. Profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT, ang. Hematopoietic Stem Cell Transplantation ).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia należy monitorować i w razie potrzeby korygować przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia worykonazolem (patrz punkt 4.4). VFEND jest również dostępny w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji 200 mg oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej 40 mg/ml. Leczenie Dorośli Terapię należy rozpocząć podaniem w określonym schemacie dawki nasycającej, podawanej dożylnie lub doustnie, w celu osiągnięcia w pierwszym dniu leczenia stężeń leku w osoczu zbliżonych do wartości stężenia w stanie stacjonarnym. Ze względu na dużą biodostępność doustnej postaci leku (96%; patrz punkt 5.2), możliwa jest zmiana pomiędzy dożylną a doustną drogą podania leku, gdy jest to klinicznie wskazane. Szczegółowe informacje o zalecanym dawkowaniu podane są w poniższej tabeli:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

	Dożylnie	Doustnie
Pacjenci o masie ciała 40 kg i większej*	Pacjenci o masie ciała poniżej 40 kg*
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	6 mg/kg mc. co 12 godzin	400 mg co 12 godzin	200 mg co 12 godzin
Dawka podtrzymująca (po pierwszych 24godzinach)	4 mg/kg mc. dwa razy na dobę	200 mg dwa razy na dobę	100 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

* Dotyczy również pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia powinien być uzależniony od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej oraz być możliwie najkrótszy. W celu prowadzenia długotrwałego leczenia worykonazolem, przekraczającego 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dostosowanie dawki (dorośli) Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie jest niewystarczająca, można zwiększyć doustną dawkę podtrzymującą do 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg dawka doustna może być zwiększona do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje leczenia zwiększoną dawką, dawkę doustną należy zmniejszać stopniowo o 50 mg aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 200 mg dwa razy na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg). W przypadku profilaktycznego stosowania produktu VFEND, patrz niżej.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg) Dawkowanie worykonazolu u młodzieży powinno być takie samo jak u dzieci, gdyż ich metabolizm jest bardziej podobny do metabolizmu dzieci niż dorosłych. Zalecany schemat dawkowania jest następujący:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

	Dożylnie	Doustnie
Dawka nasycająca (pierwsze 24 godziny)	9 mg/kg mc. co 12 godzin	Niezalecane
Dawka podtrzymująca(po pierwszych 24 godzinach)	8 mg/kg mc. dwa razy na dobę	9 mg/kg mc. dwa razy na dobę (maksymalna dawka 350 mgdwa razy na dobę)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Uwaga: Powyższy schemat dawkowania ustalono na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej przeprowadzonej u 112 dzieci z niedoborem odporności w wieku od 2 do <12 lat i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do < 17 lat. Zaleca się rozpoczęcie terapii drogą dożylną. Schemat dawkowania doustnego należy rozważyć jedynie w przypadku, gdy nastąpiła istotna klinicznie poprawa. Należy uwzględnić to, że w tej populacji dawka dożylna 8 mg/kg mc. zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Zalecenia dotyczące dawkowania doustnego u dzieci określono na podstawie badań, w których podawano worykonazol w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Biorównoważność proszku do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek nie była badana u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Ze względu na przypuszczalnie krótki czas pasażu żołądkowo-jelitowego u dzieci, należy wziąć pod uwagę, że mogą występować różnice we wchłanianiu tabletek u dzieci w stosunku do pacjentów dorosłych. Z tego względu u dzieci od 2 do < 12 lat zaleca się stosowanie zawiesiny doustnej. Pozostałe podgrupy młodzieży (w wieku od 12 do 14 lat i o masie ciała ≥50 kg; w wieku od 15 do 17 lat niezależnie od masy ciała) Worykonazol powinien być dawkowany jak u dorosłych. Dostosowanie dawki [dzieci (w wieku od 2 do < 12 lat) i młodzież o małej masie ciała (w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała < 50 kg)] W przypadku niewystarczającej odpowiedzi pacjenta na leczenie, dawkę można zwiększać stopniowo o 1 mg/kg mc. (lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Jeśli pacjent nie toleruje leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo o 1 mg/kg mc.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

(lub stopniowo o 50 mg w przypadku, gdy jako dawkę początkową zastosowano maksymalną dawkę doustną wynoszącą 350 mg). Stosowanie u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niewydolnością wątroby lub nerek nie było badane (patrz punkty 4.8 i 5.2). Stosowanie profilaktyczne u dorosłych i dzieci Stosowanie profilaktyczne należy rozpocząć w dniu przeszczepienia i może trwać do 100 dni po przeszczepieniu. Czas trwania stosowania profilaktycznego powinien być możliwie najkrótszy oraz uzależniony od ryzyka rozwoju inwazyjnego zakażenia grzybiczego (IFI, ang. Invasive fungal infection ), określonego przez neutropenię lub immunosupresję. Jedynie w przypadku utrzymywania się immunosupresji lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD, ang. Graft versus host disease ), stosowanie profilaktyczne można kontynuować do 180 dni po przeszczepieniu (patrz punkt 5.1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania przy profilaktyce jest taki sam, jak dla leczenia w odpowiednich grupach wiekowych.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Patrz tabele leczenia powyżej. Czas trwania profilaktyki Nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania worykonazolu dłużej niż przez 180 dni. W celu stosowania worykonazolu profilaktycznie dłużej niż przez 180 dni (6 miesięcy) należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (patrz punkty 4.4 i 5.1). Poniższe instrukcje dotyczą stosowania zarówno w przypadku leczenia jak i profilaktycznie Dostosowanie dawki Podczas stosowania profilaktycznie nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku braku skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy doustna dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona z 200 mg do 400 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny. Jednak jeśli stosowanie ich jednocześnie jest bezwzględnie konieczne, doustną dawkę podtrzymującą worykonazolu można zwiększyć z 200 mg do 350 mg, dwa razy na dobę (ze 100 mg do 200 mg doustnie, dwa razy na dobę w przypadku pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg), patrz punkty 4.4 i 4.5. Efawirenz może być stosowany jednocześnie z worykonazolem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Po zakończeniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka worykonazolu po podaniu doustnym nie zmienia się u osób z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma więc potrzeby dostosowania doustnego dawkowania u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. Czterogodzinna hemodializa nie usuwa takiej ilości worykonazolu, aby potrzebne było dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z miernie lub umiarkowanie zaawansowaną marskością wątroby (Child-Pugh A i B), otrzymujących worykonazol, zaleca się podanie standardowej dawki nasycającej worykonazolu. Należy natomiast zmniejszyć o połowę dawkę podtrzymującą (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Nie badano worykonazolu u pacjentów z ciężką przewlekłą marskością wątroby (Child-Pugh C). Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VFEND u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby (aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], aminotransferazy alaninowej [AlAT], fosfatazy zasadowej [ALP] lub stężenie bilirubiny całkowitej ponad pięciokrotnie przekraczające wartości górnej granicy normy). Podanie worykonazolu wiązało się ze zwiększeniem wartości testów czynności wątroby oraz z klinicznymi objawami uszkodzenia wątroby, takimi jak żółtaczka. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, lek ten należy stosować tylko wówczas, kiedy korzyść przeważa potencjalne ryzyko. Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować ze względu na toksyczność leku (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VFEND u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki powlekane VFEND powinny być przyjmowane co najmniej godzinę przed posiłkiem lub godzinę po posiłku.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, pimozydem, chinidyną lub iwabradyną, ponieważ zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QTc oraz rzadko do występowania zaburzeń rytmu typu torsades de pointes (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub zielem dziurawca może znacząco zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie standardowej dawki worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg raz na dobę lub większej jest przeciwwskazane, ponieważ efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takich dawkach. Worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne podawanie z rytonawirem w dużej dawce (400 mg dwa razy na dobę lub większej), ponieważ rytonawir znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu u zdrowych ochotników, gdy jest stosowany w takiej dawce (patrz punkt 4.5, informacje o małych dawkach patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie alkaloidów sporyszu (ergotaminy, dihydroergotaminy), które są substratami CYP3A4 ze względu na to, że zwiększone stężenie tych leków w osoczu może prowadzić do zatrucia alkaloidami sporyszu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z syrolimusem, ponieważ może to znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z naloksegolem, substratem CYP3A4, ponieważ zwiększone stężenie naloksegolu w osoczu może wywołać objawy odstawienia opioidów (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie worykonazolu z tolwaptanem, ponieważ silne inhibitory CYP3A4, takie jak worykonazol, znacząco zwiększają stężenie tolwaptanu w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

Jednoczesne podawanie worykonazolu z lurazydonem, ponieważ znaczne zwiększenie ekspozycji na lurazydon może powodować ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z wenetoklaksem na początku jego stosowania oraz w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu, ponieważ worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu i zwiększać ryzyko zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego VFEND pacjentom z nadwrażliwością na inne azole (patrz także punkt 4.8). Zaburzenia sercowo – naczyniowe Stosowanie worykonazolu wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc. W rzadkich przypadkach dochodziło do wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów przyjmujących worykonazol, obciążonych czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia kardiotoksycznymi produktami leczniczymi, kardiomiopatia, hipokaliemia i jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych mogących być przyczyną wystąpienia takich zaburzeń. Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:  wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc,  kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca,  bradykardia zatokowa,  objawowe arytmie,  jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia powinny być monitorowane, i w razie potrzeby korygowane przed rozpoczęciem i podczas terapii worykonazolem (patrz punkt 4.2). U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie, w którym określano wpływ podania pojedynczej dawki worykonazolu do 4 razy większej niż zalecona dawka dobowa, na odstęp QTc. U żadnego z uczestników nie zaobserwowano wydłużenia odstępu powyżej istotnej klinicznie wartości 500 msec (patrz punkt 5.1). Hepatotoksyczność Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji wątroby w czasie leczenia worykonazolem (w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, ze zgonami włącznie). Przypadki uszkodzenia wątroby obserwowane były głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami (przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, występowały u pacjentów nieobciążonych innymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby były najczęściej odwracalne po zaprzestaniu terapii (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności wątroby Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy VFEND muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (w szczególności testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia produktem leczniczym VFEND oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia. Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy, jednak jeśli na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka leczenie jest kontynuowane (patrz punkt 4.2), częstość badań można zmniejszyć i wykonywać je raz w miesiącu, w przypadku gdy wyniki testów czynności wątroby się nie zmieniają.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie produktem leczniczym VFEND, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne – Fototoksyczność Dodatkowo leczenie produktem leczniczym VFEND związane było z występowaniem fototoksyczności,w tym reakcji, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Istnieje potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji skórnych i (lub) toksyczności skórnej podczas jednoczesnego stosowania leków fotouczulających (np. metotreksatu, itp.). Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne oraz o konieczności noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym i stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF) w trakcie leczenia produktem leczniczym VFEND.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

– Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC, ang. Squamous cell carcinoma ) Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów, z których część donosiła o wcześniejszych reakcjach fototoksycznych. W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych, i skierować pacjenta do dermatologa. Jeśli leczenie produktem VFEND jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego VFEND (patrz punkt poniżej – Leczenie długotrwałe).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

– Ciężkie niepożądane reakcje skórne U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions ), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, w tym zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis ) oraz osutkę polekową z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms ). Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany i jeśli zmiany postępują, leczenie produktem leczniczym VFEND należy przerwać. Działania niepożądane dotyczące nadnerczy U pacjentów otrzymujących azole, w tym worykonazol, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy zgłaszano u pacjentów leczonych azolami zarówno w skojarzeniu z kortykosteroidami, jak i w monoterapii.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących azole bez kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy związana jest z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy hamowanie ich metabolizmu przez CYP3A4 związane ze stosowaniem worykonazolu może prowadzić do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy (patrz punkt 4.5). U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi kortykosteroidami, np. budezonidem, oraz kortykosteroidami donosowymi), należy uważnie monitorować pod kątem występowania zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zwrócili się o pomoc medyczną.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie długotrwałe Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, dlatego lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na VFEND (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) w trakcie długotrwałego leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8). Niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej zaobserwowano u pacjentów po przeszczepieniach. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne będą wskazywać na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem VFEND (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane dotyczące widzenia Zgłaszano przedłużone zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową (patrz punkt 4.8). Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek U ciężko chorych pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek Należy monitorować czynność nerek pacjentów leczonych produktem leczniczym VFEND, w tym prowadzić ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. Monitorowanie czynności trzustki Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych ang.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Hematopoietic Stem Cell Transplantation – HSCT) podczas leczenia produktem leczniczym VFEND powinni podlegać ścisłej kontroli. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego VFEND u pacjentów w wieku poniżej 2 lat (patrz także punkty 4.8 i 5.1). Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

– Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne (w tym rak kolczystokomórkowy skóry) U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Jako że odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. Profilaktyka W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450) W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4) Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z lekiem efawirenz, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę leku efawirenz należy zmniejszyć do 300 mg na dobę (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Glasdegib (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu będzie zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4) Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 zwiększy stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Ryfabutyna (silny induktor CYP450) Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4) Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie u pacjenta worykonazolu (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp) Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji (patrz punkt 4.5). Metadon (substrat CYP3A4) Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu metadonu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4) Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki (patrz punkt 4.5). Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC 0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu). Długo działające opioidy (substrat CYP3A4) Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami (patrz punkt 4.5). Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie C max oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, mogącej wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Worykonazol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest metabolizowany. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Worykonazol może ponadto zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, chociaż zwiększenie AUC jest zależne od substratu (patrz tabela poniżej). Jeżeli nie wyszczególniono inaczej, to badania interakcji między lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie do innych populacji, a także do innych dróg podania leku.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. W przypadku, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane (patrz poniżej i patrz punkt 4.3). Tabela interakcji Interakcje pomiędzy worykonazolem oraz innymi produktami leczniczymi zostały zamieszczone w poniższej tabeli (raz na dobę „QD”, dwa razy na dobę „BID”, trzy razy na dobę „TID”, częstość nieokreślona „ND”). Kierunek strzałek dla każdego z parametrów farmakokinetycznych wyznaczono wykorzystując średnią geometryczną (przy 90% przedziale ufności), parametry zawarte w przedziale 80-125% oznaczono (↔), poniżej (  ) lub powyżej (  ). Gwiazdką (*) oznaczono interakcje dwustronne.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Wartości AUC  , AUC t i AUC 0-  przedstawiają pole pod krzywą pomiędzy poszczególnymi dawkami, odpowiednio od czasu zero do czasu, gdy można było wykonać pomiar i od czasu zero do nieskończoności. Interakcje przedstawione w tabeli uszeregowano w następującej kolejności: przeciwwskazania, interakcje wymagające zmiany dawkowania, interakcje wymagające monitorowania funkcji klinicznych i biologicznych, oraz interakcje niemające istotnego znaczenia farmakokinetycznego, ale mogące mieć znaczenie kliniczne z punktu widzenia terapii.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Astemizol, cyzapryd, pimozyd,	Mimo że tego nie badano,
chinidyna, terfenadyna	zwiększone stężenia tych leków	Przeciwwskazane (patrz punkt
i iwabradyna	w osoczu mogą prowadzić do	4.3)
[substraty CYP3A4]	wydłużenia odstępu QTc
	i występowania zaburzeń typu
	torsades de pointes.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Karbamazepina i długo działające barbiturany (w tym między innymi: fenobarbital, mefobarbital) [silne induktory CYP450]	Mimo że tego nie badano, karbamazepina i długo działające barbiturany zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazoluw osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) [induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]Efawirenz 400 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 200 mg BID*	Efawirenz Cmax  38% Efawirenz AUC  44% Worykonazol Cmax  61% Worykonazol AUC  77%	Stosowanie dawki standardowej worykonazolu z dawką efawirenzu w dawce400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Efawirenz 300 mg QD, stosowany jednocześniez worykonazolem 400 mg BID*	W porównaniu do efawirenzu 600 mg QD,Efawirenz Cmax ↔ Efawirenz AUC  17%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  23% Worykonazol AUC  7%	Worykonazol może być stosowany jednocześniez efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg QD. Po zakończeniu leczenia worykonazolem należy powrócić do zwykłego dawkowania efawirenzu (patrz punkty 4.2 i4.4).
Alkaloidy sporyszu	Mimo że tego nie badano,
(w tym między innymi: ergotamina	worykonazol może zwiększać	Przeciwwskazane (patrz punkt
i dihydroergotamina)	stężenie alkaloidów sporyszu	4.3)
[substraty CYP3A4]	w osoczu i prowadzić do zatrucia
	tymi lekami.
Lurazydon[substrat CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonuw osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Naloksegol[substrat CYP3A4]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegoluw osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Ryfabutyna[silny induktor CYP450]		Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfabutynyi worykonazolu, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Podtrzymująca dawka worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub dawka doustna z 200 mg na 350 mg BID (100 mg do 200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów krwi oraz działań niepożądanych ryfabutyny(np. zapalenie błony naczyniowej oka) podczas jednoczesnegopodawania ryfabutyny i worykonazolu.
300 mg QD	Worykonazol Cmax  69% Worykonazol AUC  78%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 350 mg BID)*	W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  4% Worykonazol AUC  32%
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*	Ryfabutyna Cmax  195% Ryfabutyna AUC  331%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  104% Worykonazol AUC  87%
Ryfampicyna (600 mg QD)[silny induktor CYP450]	Worykonazol Cmax  93% Worykonazol AUC  96%	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Rytonawir (inhibitor proteazy)[silny induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4]
Duża dawka (400 mg BID)	Rytonawir Cmax i AUC ↔ Worykonazol Cmax  66% Worykonazol AUC  82%	Jednoczesne stosowanie worykonazolu i dużych dawek rytonawiru (400 mg lub powyżej BID) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Mała dawka (100 mg BID)*	Rytonawir Cmax  25% Rytonawir AUC 13% Worykonazol Cmax  24% Worykonazol AUC  39%	Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui małych dawek rytonawiru (100 mg BID), chyba że stosunekkorzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu.
Ziele dziurawca[induktor CYP450; induktor P-gp]300 mg TID (jednoczesnestosowanie z worykonazolem 400 mg w pojedynczej dawce)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Worykonazol AUC  59%	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
Tolwaptan[substrat CYP3A]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanuw osoczu.	Przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Wenetoklaks	Mimo że tego nie badano,	Jednoczesne stosowanie
[substrat CYP3A]	worykonazol może znacząco	worykonazolu jest
	zwiększać stężenie wenetoklaksu	przeciwskazane w czasie
	w osoczu.	rozpoczynania leczenia i w fazie
		dostosowania dawki
		wenetoklaksu (patrz punkt 4.3).
		Konieczne jest zmniejszenie
		dawki wenetoklaksu, zgodnie
		z zaleceniami zawartymi
		w drukach informacyjnych
		wenetoklaksu, podczas stałego,
		dobowego dawkowania. Zaleca
		się ścisłe monitorowanie
		pacjentów pod kątem wystąpienia
		objawów toksyczności.
Flukonazol (200 mg QD)	Worykonazol Cmax  57%	Nie określono zmniejszonej
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4]	Worykonazol AUC  79% Flukonazol Cmax ND Flukonazol AUC ND	dawki i (lub) częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu,która może eliminować ten efekt. Monitorowanie związanych
		z worykonazolem działań
		niepożądanych jest zalecane
		jedynie w przypadku, gdy
		worykonazol jest stosowany
		bezpośrednio po flukonazolu.
Fenytoina[substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450]300 mg QD	Worykonazol Cmax  49% Worykonazol AUC  69%	Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolui fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia w osoczu.
300 mg QD (jednoczesne stosowanie z worykonazolem 400 mg BID)*	Fenytoina Cmax  67% Fenytoina AUC  81%W porównaniu do worykonazolu 200 mg BID,Worykonazol Cmax  34% Worykonazol AUC  39%	Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg BID, (100 mg do 200 mgBID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) (patrz punkt 4.2).
Letermowir[induktor CYP2C9 i CYP2C19]	Worykonazol Cmax  39% Worykonazol AUC0-12  44% Worykonazol C12  51%	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować podkątem utraty skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Flukloksacylina [induktor CYP450]	Zgłaszano przypadki znacznego zmniejszenia stężenia worykonazolu w osoczu.	Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z flukloksacyliną, należy obserwować, czy worykonazol nie utracił skuteczności u pacjenta (np. monitorując terapeutyczne działanie leku); konieczne może być zwiększenie dawkiworykonazolu.
Glasdegib[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu oraz ryzyko wydłużenia odstępu QTc.	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częstemonitorowanie EKG (patrz punkt 4.4).
Inhibitory kinazy tyrozynowej(w tym między innymi: aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib, kobimetynib, dabrafenib, dazatynib, nilotynib, sunitynib, ibrutynib, rybocyklib)[substraty CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia inhibitorów kinazy tyrozynowej w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4.	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i ścisłe monitorowanie kliniczne (patrzpunkt 4.4).
Leki przeciwzakrzepowe
Warfaryna (pojedyncza dawka 30 mg, stosowana jednocześnie z 300 mg BID worykonazolu) [substrat CYP2C9]Inne doustne leki przeciwzakrzepowe (w tym między innymi: fenprokumon, acenokumarol)[substraty CYP2C9 i CYP3A4]	Maksymalne wydłużenie czasu protrombinowego było 2-krotne.Mimo, że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenia pochodnych kumaryny w osoczu i powodować wydłużenie czasuprotrombinowego.	Zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia, oraz dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych.
Iwakaftor[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie iwakaftoru w osoczu,stwarzając ryzyko nasilenia reakcji niepożądanych.	Zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Benzodiazepiny[substraty CYP3A4] Midazolam (pojedyncza dawka 0,05 mg/kg, i.v.)	W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznegomidazolam AUC0-  3,7- krotność	Zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin.
Midazolam (pojedyncza dawka 7,5 mg, doustnie)Inne benzodiazepiny (w tym między innymi: triazolam, alprazolam)	W opublikowanych wynikach niezależnego badania klinicznego midazolam Cmax  3,8-krotność midazolam AUC0-  10,3- krotność
	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 i prowadzić do wydłużonego działanianasennego.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Leki immunosupresyjne[substraty CYP3A4]
Syrolimus (pojedyncza dawka 2 mg)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Syrolimus Cmax  6,6-krotnie Syrolimus AUC  11-krotnie	Jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ewerolimus[również substrat P-gp]	Mimo, że tego nie badano, worykonazol może znacząco zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu.	Nie zaleca się stosowania worykonazolu jednocześniez ewerolimusem, gdyż oczekuje się, że worykonazol będzie znacząco zwiększał stężenie ewerolimusu (patrz punkt 4.4).
Cyklosporyna (u stabilnych biorców przeszczepu nerki poddanych regularnej terapii cyklosporyną)	Cyklosporyna Cmax  13% Cyklosporyna AUC  70%	U pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Zwiększone stężenia cyklosporyny wiązano z jej nefrotoksycznością. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.
Takrolimus (pojedyncza dawka 0,1 mg/kg mc.)	Takrolimus Cmax  117% Takrolimus AUCt  221%	U pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.Zwiększenie stężenia takrolimusu wiązano z jego nefrotoksycznością. Po zakończeniu leczenia worykonazolem stężenia takrolimusu muszą być ściśle monitorowane, a jego dawkazwiększona w razie potrzeby.
Długo działające opioidy[substrat CYP3A4]Oksykodon (pojedyncza dawka 10 mg)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Oksykodon Cmax  1,7-krotnie Oksykodon AUC  3,6-krotnie	Należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon).Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanychzwiązanych ze stosowaniem opioidów.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Metadon (32-100 mg QD)[substrat CYP3A4]	R-metadon (aktywny) Cmax  31% R-metadon (aktywny) AUC  47%S-metadon Cmax  65%S-metadon AUC  103%	Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc.Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [substrat CYP2C9]Ibuprofen (pojedyncza dawka 400 mg)Diklofenak (pojedyncza dawka 50 mg)	S-Ibuprofen Cmax  20%S-Ibuprofen AUC  100%Diklofenak Cmax  114% Diklofenak AUC  78%	Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych.
Omeprazol (40 mg QD)* [inhibitor CYP2C19; substrat CYP2C19 i CYP3A4]	Omeprazol Cmax  116% Omeprazol AUC  280% Worykonazol Cmax  15% Worykonazol AUC  41%Worykonazol może także hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej, które są substratami CYP2C19, oraz powodować zwiększenie ichstężenia w osoczu.	Nie zaleca się zmiany dawkowania worykonazolu.U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę.
Doustne środki antykoncepcyjne* [substrat CYP3A4; inhibitor CYP2C19]Noretysteron / Etynyloestradiol (1 mg/0,035 mg QD)	Etynyloestradiol Cmax  36% Etynyloestradiol AUC  61% Noretysteron Cmax  15% Noretysteron AUC  53%Worykonazol Cmax  14% Worykonazol AUC  46%	Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnychi worykonazolu.
Krótko działające opioidy[substraty CYP3A4]Alfentanyl (pojedyncza dawka 20 μg/kg mc. z jednoczesnym zastosowaniem naloksonu)Fentanyl (pojedyncza dawka 5 g/kg mc.)	Opublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Alfentanyl AUC  6-krotnieOpublikowane wyniki niezależnych badań klinicznych. Fentanyl AUC  1,34-krotnie	Należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylui metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidamidziałań niepożądanych.
Statyny (np. lowastatyna) [substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn metabolizowanych przezCYP3A4, co może prowadzić do rabdomiolizy.	Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przezCYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Pochodne sulfonylomocznika (w tym między innymi: tolbutamid, glipizyd, glibenklamid)[substraty CYP2C9]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie pochodnychsulfonylomocznika i powodować hipoglikemię.	Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.
Alkaloidy Vinca(w tym między innymi: winkrystyna i winblastyna) [substraty CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie alkaloidów Vinca i prowadzić doneurotoksyczności.	Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca.
Inne inhibitory proteazy HIV (w tym między innymi: sakwinawir, amprenawiri nelfinawir)*[substraty i inhibitory CYP3A4]	Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że worykonazol może hamować metabolizm inhibitorów proteazy HIV oraz że metabolizm worykonazolu może byćhamowany przez inhibitory proteazy HIV.	Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Inne nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs, ang. Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)(w tym między innymi: delawirdyna, newirapina)* [substraty CYP3A4; inhibitory lub induktory CYP450]	Nie przebadano klinicznie. Badania in vitro wykazały, że metabolizm worykonazolu może być hamowany przez NNRTI oraz, że worykonazol może hamować metabolizm NNRTI. Doniesienia dotyczące wpływu efawirenzu na worykonazol pozwalają przypuszczać, że NNRTI mogą indukowaćmetabolizm worykonazolu.	Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania jakiejkolwiek toksyczności leków i (lub) utraty ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki.
Tretynoina[substrat CYP3A4]	Mimo że tego nie badano, worykonazol może zwiększać stężenie tretynoiny oraz ryzyko reakcji niepożądanych (rzekomego guza mózgu,hiperkalcemii).	Podczas leczenia worykonazolem i po jego zakończeniu zaleca się dostosowanie dawki tretynoiny.
Cymetydyna (400 mg BID)[niespecyficzny inhibitor CYP450 oraz środek zwiększający pH w żołądku]	Worykonazol Cmax  18% Worykonazol AUC  23%	Brak konieczności zmiany dawki.
Digoksyna (0,25 mg QD)[substrat P-gp]	Digoksyna Cmax ↔ Digoksyna AUC ↔	Brak konieczności zmiany dawki.
Indynawir (800 mg TID)[inhibitor i substrat CYP3A4]	Indynawir Cmax ↔ Indynawir AUC ↔ Worykonazol Cmax ↔Worykonazol AUC ↔	Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkt leczniczy[Mechanizm interakcji]	InterakcjeZmiana wartości średniej geometrycznej (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Antybiotyki makrolidoweErytromycyna (1 g BID)[inhibitor CYP3A4]Azytromycyna (500 mg QD)	Worykonazol Cmax i AUC ↔Worykonazol Cmax i AUC ↔Wpływ worykonazolu na erytromycynę lub azytromycynęjest nieznany.	Brak konieczności zmiany dawki.
Kwas mykofenolowy (dawka pojedyncza 1 g)[substrat UDP- glukuronylotransferazy]	Kwas mykofenolowy Cmax ↔ Kwas mykofenolowy AUCt ↔	Brak konieczności zmiany dawki.
KortykosteroidyPrednizolon (pojedyncza dawka 60 mg)[substrat CYP3A4]	Prednizolon Cmax  11% Prednizolon AUC  34%	Brak konieczności zmiany dawki.Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolemi kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem,i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniuworykonazolu (patrz punkt 4.4).
Ranitydyna (150 mg BID)[zwiększa pH żołądka]	Worykonazol Cmax and AUC ↔	Brak konieczności zmiany dawki.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego VFEND u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko stosowania leku u ludzi nie jest ustalone. Produktu leczniczego VFEND nie wolno stosować podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym VFEND. Karmienie piersią Nie badano wydzielania worykonazolu do mleka matki. Karmienie piersią musi być przerwane w chwili rozpoczęcia terapii produktem leczniczym VFEND. Płodność W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych u samców i samic szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn VFEND wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe i odwracalne zaburzenia widzenia, w tym: niewyraźne widzenie, zmienioną/zwiększoną percepcję wzrokową i (lub) światłowstręt. W razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien unikać wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa worykonazolu u dorosłych oparty jest na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 dorosłych pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Stanowi to bardzo zróżnicowaną populację obejmującą pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii i zdrowych ochotników. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych i ból brzucha. Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic, analizując dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w zależności od wieku, rasy i płci. Reakcje niepożądane zamieszczone w tabeli Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, w poniższej tabeli podano wszystkie rodzaje zdarzeń niepożądanych wraz z kategoriami częstości występowania u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270), grupując je według układów i narządów. Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych worykonazolem:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie zatok	rzekomobłoniastezapalenie okrężnicy
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		rak kolczystoko- mórkowy skóry (w tym rak kolczystokomór- kowy skóry insitu lub choroba Bowena)*, **
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		agranulocytoza1, pancytopenia, małopłytkowość2, leukopenia,niedokrwistość	niewydolność szpiku kostnego, limfadenopatia, eozynofilia	rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczy- niowe
Zaburzenia układu immunologi-cznego			nadwrażliwość	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologi- czne			niedoczynność nadnerczy, niedoczynnośćtarczycy	nadczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	obrzęk obwodowy	hipoglikemia, hipokaliemia, hiponatremia
Zaburzenia psychiczne		depresja, omamy, lęk, bezsenność, pobudzenie,uczucie splątania
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	drgawki, omdlenie, drżenie, wzmożone napięcie mięśniowe3, parestezje,senność, zawroty głowy	obrzęk mózgu, encefalopatia4, zaburzenia pozapiramidowe5, neuropatia obwodowa, ataksja,niedoczulica, zaburzenia smaku	encefalopatia wątrobowa, zespół Guillaina- Barrego, oczopląs

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia oka	upośledzenie widzenia6	krwotok do siatkówki	choroby nerwu wzrokowego7, tarcza zastoinowa8, napady przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, diplopia, zapalenie twardówki, zapaleniebrzegów powiek	zanik nerwu wzrokowego, zmętnienie rogówki
Zaburzenia ucha i błędnika			niedosłuch, zawroty głowy, szum w uszach
Zaburzenia serca		arytmia nadkomorowa, tachykardia, bradykardia	migotanie komór, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia komorowa, wydłużenie odstępu QTcw EKG,tachykardia nadkomorowa	torsades de pointes, całkowity blok przedsionkowo- komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, rytm węzłowy
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie, zapalenie żył	zakrzepowe zapalenie żył, zapalenie naczyńlimfatycznych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	zespół zaburzeń oddechowych9	ostry zespół zaburzeń oddechowych, obrzęk płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, wymioty, bóle brzucha, nudności	zapalenie warg, niestrawność, zaparcia, zapalenie dziąseł	zapalenie otrzewnej, zapalenie trzustki, opuchnięty język, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądkai jelit, zapalenie języka

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000do <1/1 000)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	nieprawidło- we wyniki testów czynności wątroby	żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie wątroby10	niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego,kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	złuszczające zapalenie skóry, łysienie, wysypka plamisto- grudkowa, świąd, rumień, zapalenie skóry fototoksyczne**	zespół Stevensa- Johnsona8, plamica, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka grudkowa, wysypka plamista, egzema	toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka8, osutka polekowa z eozynofiliąi objawami układowymi (DRESS)8, obrzęk naczynioruchowy, rogowacenie słoneczne*, pseudoporfiria, rumień wielopostaciowy, łuszczyca,wysypka polekowa	toczeń rumieniowa- ty skórny*, piegi*, plamy soczewico- wate*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		ból pleców	zapalenie stawów, zapalenie okostnej*, **
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		ostra niewydolność nerek, krwiomocz	martwica cewek nerkowych, białkomocz,zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka	ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy11, osłabienie,dreszcze	reakcja w miejscu wlewu, objawy grypopodobne
Badania diagnostyczne		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu wekrwi

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu **Kategoria częstości występowania oparta jest na badaniu obserwacyjnym, w którym wykorzystano dane rzeczywiste pochodzące z wtórnych źródeł danych w Szwecji. 1. W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia. 2. W tym immunologiczna plamica małopłytkowa. 3. W tym sztywność karku i tężyczka. 4. W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna. 5. W tym akatyzja i parkinsonizm. 6. Patrz ustęp „Upośledzenie widzenia” w punkcie 4.8. 7. Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Patrz punkt 4.4. 8. Patrz punkt 4.4. 9. W tym duszność i duszność wysiłkowa. 10. W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność. 11. W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia widzenia W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia (w tym nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto) związane ze stosowaniem worykonazolu występuje bardzo często. Upośledzenie wzroku jest przemijające i w pełni odwracalne, w większości ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut, nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia. Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek. Zaburzenia widzenia ma zwykle charakter łagodny. Rzadko powodowało przerwanie terapii i nie wiązały się z nim długotrwałe następstwa. Upośledzenie widzenia może być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i (lub) większymi dawkami.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Badanie ERG dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia worykonazolem i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano zdarzenia niepożądane – przedłużone zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.4). Reakcje skórne W badaniach klinicznych reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem były bardzo częste, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie liczne dodatkowe produkty lecznicze. Wysypka w większości przypadków była łagodna lub umiarkowanie nasilona.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Podczas leczenia produktem leczniczym VFEND występowały ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym: zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) (niezbyt często), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) (rzadko), osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko) i rumień wielopostaciowy (rzadko) (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia wysypki pacjent powinien być dokładnie monitorowany i w razie nasilenia zmian terapia produktem leczniczym VFEND powinna być przerwana. Obserwowano także reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas produktem VFEND; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został określony (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Testy czynności wątroby W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży. Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i (lub) dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie. Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Były to przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci (patrz punkt 4.4). Profilaktyka W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej u dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego. Trwałe odstawienie worykonazolu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych zgłoszono u 39,3% pacjentów w porównaniu z 39,6% pacjentów z grupy otrzymującej itrakonazol. W wyniku zgłoszonych w trakcie leczenia działań niepożądanych, dotyczących wątroby, badany lek trwale odstawiono w przypadku 50 pacjentów (21,4%) leczonych worykonazolem i 18 pacjentów (7,1%) leczonych itrakonazolem.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy (ang. „compassionate use”). Ogólnie profil bezpieczeństwa stosowania worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych). Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że reakcja skórna (zwłaszcza rumień) może częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości na światło (1), zaburzenia rytmu serca (1), zapalenie trzustki (1), zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1), wysypkę (1) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1). Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych wystąpiły 3 przypadki omyłkowego przedawkowania. Wszystkie dotyczyły dzieci, które otrzymały maksymalnie pięciokrotną zalecaną dożylną dawkę worykonazolu. Zgłoszono jeden przypadek 10- minutowego światłowstrętu. Nie istnieje znane antidotum na worykonazol. Worykonazol jest hemodializowany z klirensem 121 ml/min. W przypadku przedawkowania hemodializa może być pomocna w usuwaniu worykonazolu z organizmu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze działające ogólnie – pochodna triazolu, kod ATC: J02A C03. Mechanizm działania Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym z grupy triazoli. Podstawowy mechanizm działania worykonazolu polega na hamowaniu zależnej od cytochromu P450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącej istotny etap biosyntezy ergosteroli u grzybów. Gromadzenie 14-alfa-metylosteroli jest skorelowane z postępującą utratą ergosteroli zawartych w błonie komórkowej grzybów i może odpowiadać za przeciwgrzybicze działanie worykonazolu. Wykazano, że działanie worykonazolu jest bardziej selektywne względem cytochromów P450 grzybów niż cytochromów P450 różnych ssaków. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W 10 badaniach terapeutycznych, mediana średnich i maksymalnych stężeń w osoczu u poszczególnych uczestników badania wynosiła odpowiednio: 2425 ng/ml (rozstęp kwartylny 1193 do 4380 ng/ml) i 3742 ng/ml (rozstęp kwartylny 2027 do 6302 ng/ml).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie występował dodatni związek pomiędzy średnim, maksymalnym czy minimalnym stężeniem worykonazolu w osoczu, a skutecznością leku. Zależności te nie były badane w ramach badań dotyczących stosowania profilaktycznego. Analizy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne danych z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy stężeniami worykonazolu w osoczu, a nieprawidłowościami w testach czynności wątroby i zaburzeniami widzenia. W badaniach dotyczących stosowania profilaktycznego nie badano dostosowywania dawki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania In vitro worykonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego. Silnie działa na gatunki z rodzaju Candida (w tym oporne na flukonazol C. krusei i oporne szczepy C. glabrata i C. albicans ) oraz wykazuje działanie grzybobójcze na wszystkie przebadane gatunki Aspergillus.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo worykonazol wykazuje in vitro działanie grzybobójcze w stosunku do pojawiających się od niedawna patogenów grzybiczych, w tym Scedosporium i Fusarium , które wykazują ograniczoną wrażliwość na obecnie dostępne leki przeciwgrzybicze. Skuteczność kliniczna (określana jako częściowa lub całkowita odpowiedź na leczenie) została wykazana w przypadkach zakażeń Aspergillus, w tym A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, szczepów Candida, w tym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis i C. tropicalis, oraz niektórych zakażeń C. dubliniensis, C. inconspicua i C. guilliermondii, a także w przypadkach zakażeń Scedosporium, w tym S. apiospermum, S. prolificans oraz Fusarium. Do innych zakażeń grzybiczych leczonych worykonazolem (często z całkowitą albo z częściową odpowiedzią na leczenie) należały pojedyncze przypadki zakażeń szczepami Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, różnymi gatunkami Penicilium, w tym P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, a także różnymi gatunkami Trichosporon, w tym T. beigelli. Badania in vitro wykazały działanie leku na kliniczne szczepy Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora i Histoplasma capsulatum; większość szczepów hamowanych było przez stężenia worykonazolu w zakresie od 0,05 do 2  g/ml. W badaniach in vitro wykazano działanie na następujące patogeny: szczepy Curvularia i Sporothrix, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane. Stężenia graniczne W celu izolacji i identyfikacji drobnoustroju chorobotwórczego należy pobrać materiał na posiew i do innych istotnych badań laboratoryjnych (serologicznych i histopatologicznych) przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapię można wdrożyć przed otrzymaniem wyników posiewu i powyższych badań laboratoryjnych, a następnie po ich otrzymaniu odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Aktywność worykonazolu wobec gatunków najczęściej powodujących zakażenia u ludzi, takich jak C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata i C. krusei , zazwyczaj charakteryzuje się wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC, ang. Minimal inhibitory concentration ) mniejszą niż 1 mg/l. Jednakże aktywność in vitro worykonazolu przeciw poszczególnym gatunkom Candida nie jest jednakowa. Szczególnie dla C. glabrata , wartość MIC worykonazolu wobec szczepów opornych na flukonazol była proporcjonalnie większa niż wobec szczepów wrażliwych na flukonazol. Dlatego należy dołożyć wszelkich starań, aby zidentyfikować wyizolowany szczep Candida do konkretnego gatunku.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli istnieje możliwość oznaczenia lekowrażliwości, wartość MIC może być zinterpretowana na podstawie kryteriów stężenia granicznego ustalonego przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing ). EUCAST stężenia graniczne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy Candida i Aspergillus	Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe)	>R (oporne)
Candida albicans1	0,06	0,25
Candida dubliniensis1	0,06	0,25
Candida glabrata	IE	IE
Candida krusei	IE	IE
Candida parapsilosis1	0,125	0,25
Candida tropicalis1	0,125	0,25
Candida guilliermondii2	IE	IE
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem dla szczepu Candida3	IE	IE
Aspergillus fumigatus4	1	1
Aspergillus nidulans4	1	1
Aspergillus flavus	IE5	IE5
Aspergillus niger	IE5	IE5
Aspergillus terreus	IE5	IE5
Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem6	IE	IE
1 Szczepy z wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) przekraczającą stężenie graniczne/pośrednie charakterystyczne dla drobnoustrojów oznaczanych jako S/I (ang.Susceptible/Intermediate) są rzadkie lub nie były dotychczas raportowane. Dla każdegoz izolowanych klinicznie szczepów należy powtórzyć test identyfikacji oraz test wrażliwości na leki przeciwgrzybicze. Jeśli wynik się potwierdzi, szczepy te należy przesłać do laboratorium referencyjnego. Dopóki nie uzyska się odpowiedniej ilości danych dotyczących odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych izolatów, w przypadku których wartości MIC są wyższe niż aktualna wartość stężenia granicznego dla kategorii „oporny”, należy je opisywać jako oporne. Odpowiedź kliniczną wynoszącą 76% uzyskano w przypadku zakażeń wywołanych przez gatunki wymienione poniżej, gdy wartości MIC były niższe lub równe epidemiologicznym wartościom granicznym (ECOFF, ang. epidemiological cut-off). W związku z tym populacje C. albicans,C. dubliniensis, C. parapsilosis i C. tropicalis typu dzikiego uważa się za wrażliwe.2 Wartości epidemiologiczne ECOFF dla tych gatunków są na ogół wyższe niż dla C. albicans.3 Wartości graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem ustalono głównie na podstawie danych

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PK/PD i są one niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków z rodzaju Candida . Są one przeznaczone wyłącznie do stosowania w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych. 4. Wartość w obrębie Obszaru Niepewności Technicznej (ATU, ang. Area of Technical Uncertainty ) wynosi 2. Należy raportować jako R z uwzględnieniem następującego komentarza: „W niektórych sytuacjach klinicznych (w przypadku postaci zakażeń nieinwazyjnych) worykonazol można stosować pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”. 5. Wartości ECOFF dla tych gatunków są na ogół o jedno dwukrotne rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus . 6. Nie ustalono wartości granicznych niezwiązanych z określonym gatunkiem. Doświadczenie kliniczne W tym punkcie za dobry wynik końcowy uznano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zakażenia Aspergillus – skuteczność w leczeniu aspergilozy u pacjentów ze złym rokowaniem W badaniach in vitro worykonazol wykazuje działanie grzybobójcze na szczepy Aspergillus spp. Skuteczność i wydłużenie życia po worykonazolu, w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B w leczeniu ostrej inwazyjnej aspergilozy wykazano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu obejmującym 277 pacjentów z upośledzoną odpornością, leczonych przez okres 12 tygodni. Worykonazol podawano dożylnie w dawce nasycającej wynoszącej 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez pierwsze 24 godziny, następnie leczenie kontynuowano dawką podtrzymującą wynoszącą 4 mg/kg mc. co 12 godzin przez minimum 7 dni. Leczenie mogło być następnie kontynuowane postacią doustną w dawce 200 mg co 12 godzin. Średni czas terapii worykonazolem w postaci dożylnej wynosił 10 dni (przedział 2-85 dni).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po leczeniu worykonazolem w postaci dożylnej, średni czas trwania terapii worykonazolem w postaci doustnej wynosił 76 dni (przedział 2–232 dni). Pozytywną, całkowitą odpowiedź na leczenie (całkowita lub częściowa regresja objawów, w tym radiograficznych, bronchoskopowych, obecnych w punkcie wyjściowym) obserwowano u 53% pacjentów leczonych worykonazolem w porównaniu do 31% pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wskaźnik 84-dniowy przeżycia pacjentów leczonych worykonazolem był istotnie wyższy niż pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Wykazano klinicznie i statystycznie istotną korzyść wynikającą ze stosowania worykonazolu zarówno w ocenie długości czasu do wystąpienia zgonu, jak i okresu do przerwania podawania leku z powodu toksyczności. Badanie to potwierdza wyniki uzyskane z poprzednich, prospektywnych badań, w których podczas leczenia obserwowano poprawę u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiastującymi złe rokowanie, takimi jak: choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w szczególności zakażenia mózgu (zwykle związane z prawie 100% śmiertelnością).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania te obejmowały przypadki aspergilozy mózgu, zatok, aspergilozy płucnej i rozsianej u pacjentów po przeszczepieniu szpiku i narządów miąższowych, z nowotworami układu krwiotwórczego, rakiem i AIDS. Kandydemia u pacjentów bez towarzyszącej neutropenii Skuteczność worykonazolu w pierwotnym leczeniu kandydemii wykazano w otwartym badaniu porównawczym ze schematem leczenia obejmującym amfoterycynę B, po której podawano flukonazol. Do badania włączono trzystu siedemdziesięciu chorych (powyżej 12 lat) bez towarzyszącej neutropenii, z udokumentowaną kandydemią, z tego 248 pacjentów było leczonych worykonazolem. Dziewięć osób z grupy leczonych worykonazolem i 5 z grupy leczonych amfoterycyną B, a następnie flukonazolem miało ponadto udowodnione mykologicznie zakażenie tkanek głęboko położonych. Z badania wykluczono pacjentów z niewydolnością nerek. Średni czas badania wynosił w obydwu grupach 15 dni.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwotnej analizie, zgodnie z ustaleniami komitetu opracowującego dane (DRC), którego członkowie nie wiedzieli o zastosowanym leczeniu, za odpowiedź prawidłową uznano ustąpienie/poprawę wszystkich objawów i oznak klinicznych zakażenia – łącznie z eradykacją szczepu Candida z krwi i zakażonych tkanek głęboko położonych – w 12. tygodniu po zakończeniu terapii (ZT). Pacjentów, u których nie dokonano oceny w 12. tygodniu po ZT uznano za niepowodzenia terapeutyczne. W analizie tej w obu grupach badanych reakcję na leczenie zaobserwowano u 41% pacjentów. W analizie wtórnej, w której wykorzystano ocenę DRC w ostatnim dostępnym punkcie czasowym (ZT lub 2, 6 lub 12 tygodni po ZT), odpowiedź na leczenie w grupie leczonej worykonazolem i w grupie leczonej amfoterycyną B, po której podawano flukonazol obserwowano odpowiednio u 65% i 71% pacjentów. W poniższej tabeli przedstawiono ocenę wyników we wszystkich punktach czasowych.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt czasowy	Worykonazol (N=248)	Amfoterycyna B flukonazol (N=122)
ZT	178 (72%)	88 (72%)
2 tygodnie po ZT	125 (50%)	62 (51%)
6 tygodni po ZT	104 (42%)	55 (45%)
12 tygodni po ZT	104 (42%)	51 (42%)

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciężkie, oporne na leczenie zakażenia Candid a Badanie obejmowało 55 pacjentów z ciężkim, uogólnionym, opornym na leczenie zakażeniem Candida (w tym kandydemię, rozsiane i inne inwazyjne kandydozy), u których uprzednie leczenie przeciwgrzybicze, szczególnie flukonazolem, nie było skuteczne. Korzystną odpowiedź na leczenie przeciwgrzybicze obserwowano u 24 pacjentów (u 15 całkowitą, u 9 częściową). W opornych na flukonazol zakażeniach gatunkami innymi niż C. albicans poprawę obserwowano u 3/3 pacjentów zakażonych C. krusei (całkowita odpowiedź) i 6/8 pacjentów zakażonych C. glabrata (5 całkowita, 1 częściowa odpowiedź). Dane o skuteczności klinicznej były poparte ograniczonymi danymi o lekowrażliwości. Zakażenia Scedosporium i Fusarium Worykonazol okazał się skutecznym lekiem wobec następujących rzadkich patogenów grzybiczych: Scedosporium spp.: Korzystną odpowiedź na leczenie worykonazolem obserwowano u 16 (6 całkowitą, 10 częściową) z 28 pacjentów zakażonych S.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

apiospermum i u 2 (częściową) z 7 pacjentów zakażonych S. prolificans . Ponadto korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 1 z 3 pacjentów zakażonych więcej niż jednym drobnoustrojem, w tym Scedosporium spp . Fusarium spp . : 7 z 17 pacjentów było skutecznie leczonych worykonazolem (u 3 uzyskano całkowitą reakcję na leczenie, u 4 – częściową). Z tych siedmiu pacjentów 3 miało zakażenie gałki ocznej, 1 zatok, a 3 – uogólnione zakażenie. Dodatkowo worykonazolem leczono 4 pacjentów z fuzariozą i innymi współistniejącymi zakażeniami; u 2 z nich uzyskano korzystną odpowiedź na leczenie. Większość pacjentów leczonych worykonazolem z powodu wyżej wymienionych, rzadko spotykanych zakażeń nie tolerowało poprzedniego leczenia przeciwgrzybiczego lub było na nie opornych. Profilaktyka pierwotna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego W otwartym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych i młodzieży po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych bez uprzednio potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego porównywano działanie worykonazolu i itrakonazolu, stosowanych w ramach profilaktyki pierwotnej.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Za sukces uznano możliwość kontynuowania stosowania profilaktycznego badanego leku przez 100 dni po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (bez przerw dłuższych niż 14 dni) oraz przeżycie bez potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego przez 180 dni po przeszczepieniu. Zmodyfikowana grupa, wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (MITT, ang. Modified intent-to-treat), obejmowała 465 pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, wśród których 45% miało ostrą białaczkę szpikową (AML, ang. Acute Myeloid Leukemia). Spośród wszystkich pacjentów 58% poddano kondycjonowaniu mieloablacyjnemu. Stosowanie profilaktyczne badanego leku rozpoczęto niezwłocznie po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych: 224 pacjentów otrzymywało worykonazol, a 241 pacjentów otrzymywało itrakonazol.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 96 dni dla worykonazolu i 68 dni dla itrakonazolu. Współczynniki efektywności i inne drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono w tabeli poniżej:

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania	Worykonazol N = 224	Itrakonazol N = 241	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)	Wartość P
Sukces w dniu 180*	109 (48,7%)	80 (33,2%)	16,4% (7,7%; 25,1%)**	0,0002**
Sukces w dniu 100	121 (54,0%)	96 (39,8%)	15,4% (6,6%; 24,2%)**	0,0006**
Zakończono co najmniej 100 dni stosowania profilaktycznego badanego leku	120 (53,6%)	94 (39,0%)	14,6% (5,6%; 23,5%)	0,0015
Przeżycie do dnia 180	184 (82,1%)	197 (81,7%)	0,4% (-6,6%; 7,4%)	0,9107
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło do dnia 180	3 (1,3%)	5 (2,1%)	-0,7% (-3,1%; 1,6%)	0,5390
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybiczewystąpiło do dnia 100	2 (0,9%)	4 (1,7%)	-0,8% (-2,8%; 1,3%)	0,4589
Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenie grzybicze wystąpiło w trakcie stosowaniabadanego leku	0	3 (1,2%)	-1,2% (-2,6%; 0,2%)	0,0813

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) i wartości p uzyskane po dostosowaniu do randomizacji W tabelach poniżej przedstawiono współczynnik wystąpienia inwazyjnego zakażenia grzybiczego z przełamania do dnia 180 oraz pierwszorzędowy punkt końcowy badania (sukces w dniu 180) odpowiednio dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową oraz pacjentów poddanych kondycjonowaniu mieloablacyjnemu: Ostra białaczka szpikowa

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 98)	Itrakonazol (N = 109)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażenie grzybicze z przełamania -dzień 180	1 (1,0%)	2 (1,8%)	-0,8% (-4,0%; 2,4%)**
Sukces w dniu 180*	55 (56,1%)	45 (41,3%)	14,7% (1,7%; 27,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Kondycjonowanie mieloablacyjne

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe badania	Worykonazol (N = 125)	Itrakonazol (N = 143)	Różnica w odsetkachi 95% przedział ufności (CI)
Inwazyjne zakażeniegrzybicze z przełamania – dzień 180	2 (1,6%)	3 (2,1%)	-0,5% (-3,7%; 2,7%)**
Sukces w dniu 180*	70 (56,0%)	53 (37,1%)	20,1% (8,5%; 31,7%)***

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy badania ** Wykazano nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) z p < 0,05 *** Różnica w odsetkach, 95% przedział ufności (CI) uzyskany po dostosowaniu do randomizacji Profilaktyka wtórna inwazyjnych zakażeń grzybiczych – skuteczność w przypadku pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym W otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem dorosłych po allogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych, z uprzednio potwierdzonym lub prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, zbadano działanie worykonazolu stosowanego w ramach profilaktyki wtórnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był współczynnik występowania potwierdzonego lub prawdopodobnego inwazyjnego zakażenia grzybiczego w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa MITT obejmowała 40 pacjentów z uprzednim inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, w tym 31 pacjentów z aspergilozą, 5 pacjentów z kandydemią i 4 pacjentów z innym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym. Mediana czasu trwania stosowania profilaktycznego badanego leku w grupie MITT wynosiła 95,5 dnia. Potwierdzone lub prawdopodobne inwazyjne zakażenia grzybicze wystąpiły w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u 7,5% (3/40) pacjentów, w tym odnotowano jeden przypadek kandydemii, jeden przypadek scedosporiozy (oba były nawrotami uprzedniego inwazyjnego zakażenia grzybiczego) i jeden przypadek zygomikozy. Współczynnik przeżycia w dniu 180 wynosił 80,0% (32/40), a po roku – 70,0% (28/40). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych 705 pacjentów leczono worykonazolem dłużej niż 12 tygodni, z czego 164 pacjentów przyjmowało go przez ponad 6 miesięcy.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Pięćdziesięcioro troje dzieci w wieku od 2 do <18 lat leczono worykonazolem w ramach dwóch prospektywnych, otwartych, nieporównawczych, wieloośrodkowych badań klinicznych. Do jednego badania włączono 31 pacjentów z możliwą, prawdopodobną lub rozpoznaną inwazyjną aspergilozą (IA, ang. invasive aspergillosis ), spośród których 14 pacjentów miało rozpoznaną lub prawdopodobną IA i zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT. Do drugiego badania włączono 22 pacjentów z inwazyjną kandydozą, w tym kandydemią (ICC, ang. invasive candidiasis incl. candidaemia ) i kandydozą przełyku (EC, ang. esophageal candidiasis ), wymagających leczenia pierwszego rzutu lub terapii ratunkowej, spośród których 17 pacjentów zostało uwzględnionych w analizie skuteczności w grupie MITT.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z IA odsetek odpowiedzi na leczenie po 6 tygodniach wyniósł 64,3% (9/14), przy czym było to 40% (2/5) u pacjentów w wieku od 2 do <12 lat oraz 77,8% (7/9) u pacjentów w wieku od 12 do <18 lat. U pacjentów z ICC odsetek odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia terapii (EOT, ang. End of treatment ) wyniósł 85,7% (6/7) a dla pacjentów z EC było to 70% (7/10). Odsetek odpowiedzi na leczenie dla obu grup (ICC i EC łącznie) wyniósł 88,9% (8/9) u dzieci w wieku od 2 do <12 lat i 62,5% (5/8) u dzieci w wieku od 12 do <18 lat. Badania kliniczne dotyczące wpływu na odstęp QTc Przeprowadzono kontrolowane placebo, randomizowane badanie typu crossover z pojedynczym podaniem leku, oceniające wpływ trzech różnych, doustnych dawek worykonazolu i ketokonazolu na odstęp QTc u zdrowych ochotników.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie, skorygowane względem placebo, wydłużenie odstępu QTc w stosunku do punktu wyjścia po podaniu 800 mg, 1200 mg i 1600 mg worykonazolu wyniosło odpowiednio 5,1, 4,8 i 8,2 msec, zaś po podaniu 800 mg ketokonazolu 7,0 msec. W żadnym przypadku wydłużenie odstępu QTc względem punktu wyjścia nie przekroczyło 60 msec. Również u żadnego z uczestników badania wydłużenie odstępu nie przekroczyło istotnego klinicznie pułapu 500 msec.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę worykonazolu określano u osób zdrowych, w specjalnych populacjach i u pacjentów. Podczas podawania doustnego 200 mg lub 300 mg worykonazolu przez 14 dni dwa razy na dobę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) obserwowane właściwości farmakokinetyczne (w postaci szybkiego i całkowitego wchłaniania, kumulacji i nieliniowej farmakokinetyki) były zgodne z właściwościami farmakokinetycznymi leku, obserwowanymi u osób zdrowych. Farmakokinetyka worykonazolu jest nieliniowa z powodu wysycania się jego metabolizmu. Większe od proporcjonalnego zwiększenie ekspozycji obserwuje się wraz ze zwiększaniem dawki. Ustalono, że średnie zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUC  ).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) ekspozycja na worykonazol była zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była zbliżona do osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc. Po podaniu według zalecanych schematów dożylnych lub doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w ciągu 24 godzin. W przypadku, gdy nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia, u większości osób w okresie 6 dni, stanu stacjonarnego stężeń w osoczu. Wchłanianie Worykonazol jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C max ) po 1-2 godzinach.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym wynosi 96%. Jeśli kolejne dawki worykonazolu podawane są z posiłkami wysokotłuszczowymi, to C max i AUC  są zmniejszone odpowiednio o 34% i 24%. Zmiany pH w żołądku nie wpływają na wchłanianie worykonazolu. Dystrybucja Objętość dystrybucji dla worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w tkankach. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%. Badanie płynu mózgowo- rdzeniowego u ośmiu pacjentów (dane uzyskane z programu, w którym zastosowano worykonazol poza zakresem rejestracji jako lek „ostatniej szansy”, ang. compassionate use program ), wykazało wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 bierze istotny udział w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny. Na przykład uważa się, że 15-20% populacji Azji to osobnicy słabo metabolizujący worykonazol. W rasie kaukaskiej i czarnej jest 3-5% słabo metabolizujących osobników. Badania przeprowadzone u zdrowych osobników rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUC  ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Szybko metabolizujący heterozygotyczni osobnicy są narażeni na dwukrotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami. Podstawowym metabolitem worykonazolu jest N -tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on tylko śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Worykonazol jest wydalany na drodze metabolizmu wątrobowego i tylko mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Stosując znakowany worykonazol stwierdzono, że około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym i 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Płeć W przypadku wielokrotnego podawania doustnego, wartości C max i AUC  u zdrowych kobiet były większe odpowiednio o 83% i 113% od tych wartości u zdrowych mężczyzn (18-45 lat).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W tym samym badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami C max i AUC  u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat). W programie klinicznym nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn. Nie ma więc konieczności dostosowywania dawkowania ze względu na płeć. Osoby w podeszłym wieku W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości C max i AUC  u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥ 65 lat) były większe, odpowiednio o 61% i 86%, od wartości C max i AUC  u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Nie wykazano istotnych różnic dotyczących C max i AUC  pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat). W badaniach terapeutycznych nie dostosowano dawkowania leku ze względu na wiek. Zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 < 17 lat z niedoborem odporności. Podczas 3 badań farmakokinetycznych dzieci i młodzieży, oceniano wielokrotne dawki dożylne 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę. W trakcie jednego badania farmakokinetycznego, przeprowadzonego u młodzieży, oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu i następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

podawaną dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej. Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUC τ ) u dzieci, uzyskiwana w następstwie podania dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc., była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę, była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu, odpowiednio, dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Oczekiwana ekspozycja całkowita u dzieci w następstwie zastosowania doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych w następstwie podania doustnego 200 mg dwa razy na dobę. W tej populacji dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie. Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych odzwierciedlają zwiększoną zdolność eliminacji leku u dzieci i młodzieży, wynikającą z większego stosunku masy wątroby do masy ciała. Jednakże biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Jednakże obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Prawdopodobnie ci pacjenci mogą metabolizować worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji w wieku od 12 do 14 lat, młodzież z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki dla dzieci (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona w wyniku tych zaburzeń. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od upośledzenia czynności wątroby. W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUC  u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Nie ma danych farmakokinetycznych, dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child- Pugh C) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że najbardziej narażonym narządem jest wątroba. Hepatotoksyczność występowała, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. U szczurów, myszy i psów worykonazol wywoływał także minimalne zmiany w nadnerczach. Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności lub potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach wpływu na reprodukcję wykazano, że worykonazol był teratogenny dla szczurów i działał embriotoksycznie u królików po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonym na szczurach badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy, po ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, a także dystocję. W wyniku tego zwiększała się umieralność matek i zmniejszało przeżycie młodych w okresie okołoporodowym. Wpływ na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Jest to zgodne z tym, co obserwowano w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli. Stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Trójoctan glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Blistry PVC / Aluminium/PVC/PVDC w kartonowym pudełku zawierające 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vfend, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna