Menu

Pimekrolimus – stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ substancje czynne mogą wpływać na rozwijające się dziecko. Pimekrolimus to lek stosowany miejscowo w leczeniu atopowego zapalenia skóry, którego bezpieczeństwo w tych szczególnych okresach życia kobiety jest przedmiotem wielu badań. Sprawdź, jakie są zalecenia dotyczące jego stosowania, jakie środki ostrożności należy zachować i czy można go bezpiecznie używać w okresie ciąży i karmienia piersią.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania pimekrolimusu w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży zawsze powinno być bardzo dobrze przemyślane i skonsultowane z lekarzem. Substancje czynne, nawet stosowane miejscowo na skórę, mogą przenikać przez łożysko i wpływać na rozwój dziecka. Dlatego ważne jest, by przed użyciem jakiegokolwiek preparatu w ciąży uzyskać profesjonalną poradę¹.

Pimekrolimus – dane dotyczące bezpieczeństwa

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania pimekrolimusu u kobiet w ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach, w których lek był stosowany miejscowo na skórę, nie wykazały szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu. Jednak w przypadku podawania doustnego wykazano działanie toksyczne na reprodukcję, co sugeruje, że droga podania ma znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania¹.

Ponieważ po zastosowaniu miejscowym pimekrolimus wchłania się w bardzo niewielkim stopniu do organizmu, potencjalne ryzyko dla ludzi uznaje się za ograniczone. Mimo to, zgodnie z aktualnymi zaleceniami, pimekrolimusu nie należy stosować w okresie ciąży, niezależnie od trymestru¹.

Ważne dla kobiet w ciąży:

Pimekrolimus nie powinien być stosowany w ciąży, nawet jeśli lek jest przeznaczony do stosowania miejscowego na skórę¹.
Brak jest wystarczających badań klinicznych potwierdzających bezpieczeństwo jego stosowania u ciężarnych kobiet¹.
Jeśli kobieta jest w ciąży lub planuje ciążę, powinna skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem preparatu zawierającego pimekrolimus¹.

Stosowanie pimekrolimusu podczas karmienia piersią

Podczas karmienia piersią również należy zachować ostrożność przy stosowaniu leków. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania pimekrolimusu do mleka po zastosowaniu miejscowym, a także nie ma badań klinicznych w tej grupie kobiet².

Nie wiadomo, czy pimekrolimus przenika do mleka kobiecego po zastosowaniu miejscowym, ale ze względu na minimalne wchłanianie przez skórę, ryzyko dla dziecka jest ograniczone². Zaleca się jednak szczególną ostrożność i unikanie nakładania kremu na okolice piersi, aby zapobiec przypadkowemu połknięciu preparatu przez niemowlę².

Kobiety karmiące piersią mogą stosować pimekrolimus, jeśli jest to konieczne, ale muszą bezwzględnie unikać aplikacji leku na brodawki sutkowe i otaczającą skórę².

Wpływ pimekrolimusu na płodność

W dostępnych źródłach nie ma informacji wskazujących, aby pimekrolimus stosowany miejscowo miał wpływ na płodność u ludzi¹.

O czym warto pamiętać stosując pimekrolimus w okresie karmienia piersią:

Brak jest potwierdzonych danych na temat przenikania pimekrolimusu do mleka kobiecego po zastosowaniu miejscowym².
Ryzyko narażenia dziecka na lek przez mleko matki jest niewielkie, ale należy zachować ostrożność².
Nie wolno nakładać kremu na brodawki sutkowe i otaczającą je skórę podczas karmienia piersią².
W razie jakichkolwiek wątpliwości dotyczących stosowania leku, warto zasięgnąć porady specjalisty.

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania pimekrolimusu w ciąży i podczas karmienia piersią

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Nie	Nie należy stosować w żadnym trymestrze, brak danych o bezpieczeństwie, potencjalne ryzyko jest ograniczone ze względu na minimalne wchłanianie po zastosowaniu miejscowym, ale brak jest badań klinicznych potwierdzających bezpieczeństwo¹.
Karmienie piersią	Tak (z ograniczeniami)	Można stosować, ale nie nakładać na piersi; brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, zalecana ostrożność².

Pytania i odpowiedzi

Czy można stosować pimekrolimus w ciąży?

Nie zaleca się stosowania pimekrolimusu w ciąży, ponieważ brak jest wystarczających danych o bezpieczeństwie jego użycia w tym okresie¹.

Czy pimekrolimus przenika do mleka matki?

Nie wiadomo, czy pimekrolimus przenika do mleka kobiecego po zastosowaniu miejscowym, ale ryzyko dla dziecka jest ograniczone².

Czy można stosować pimekrolimus podczas karmienia piersią?

Można stosować, ale nie wolno nakładać kremu na brodawki sutkowe i otaczającą je skórę².

Czy pimekrolimus wpływa na płodność?

Brak danych wskazujących na wpływ pimekrolimusu stosowanego miejscowo na płodność u ludzi¹.

Jak działa pimekrolimus stosowany miejscowo?

Pimekrolimus to lek o działaniu przeciwzapalnym, stosowany miejscowo w leczeniu atopowego zapalenia skóry. W odróżnieniu od wielu innych leków, jego wchłanianie przez skórę jest bardzo niewielkie, co ogranicza ryzyko działania ogólnoustrojowego³⁴.

Stosowanie pimekrolimusu u niemowląt i dzieci

Badania wykazały, że pimekrolimus jest dobrze tolerowany przez niemowlęta i dzieci z atopowym zapaleniem skóry. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na układ odpornościowy ani na rozwój dzieci podczas długotrwałego stosowania leku miejscowego⁵⁶.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Pimekrolimus to substancja czynna stosowana miejscowo w leczeniu łagodnego i umiarkowanego atopowego zapalenia skóry. Schemat dawkowania jest prosty i dostosowany do wieku pacjenta, a lek można aplikować na różne obszary ciała, w tym twarz i szyję. Dowiedz się, jak prawidłowo stosować pimekrolimus, jakie są zalecenia dla dzieci, dorosłych oraz osób w podeszłym wieku, a także w jakich przypadkach należy zachować szczególną ostrożność.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Pimekrolimus to substancja czynna wykorzystywana głównie w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Działania niepożądane po jego stosowaniu mają najczęściej łagodny lub umiarkowany charakter i pojawiają się przede wszystkim w miejscu aplikacji kremu. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić poważniejsze reakcje. Poznaj szczegółowe informacje o możliwych skutkach ubocznych związanych ze stosowaniem pimekrolimusu oraz dowiedz się, jak zgłaszać niepożądane objawy.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Pimekrolimus to substancja czynna o selektywnym działaniu przeciwzapalnym, stosowana miejscowo w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Jego mechanizm działania polega na blokowaniu procesów zapalnych w komórkach skóry, co pozwala skutecznie łagodzić objawy takie jak świąd i zaczerwienienie. Dzięki niskiej wchłanialności przez skórę pimekrolimus działa głównie miejscowo, minimalizując ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Pimekrolimus, takrolimus i cyklosporyna to leki, które należą do tej samej grupy – inhibitorów kalcyneuryny, ale ich zastosowanie, sposób działania oraz bezpieczeństwo stosowania różnią się od siebie. Stosowane są w leczeniu różnych chorób zapalnych, w tym atopowego zapalenia skóry czy po przeszczepieniach narządów. Porównanie tych substancji pozwala lepiej zrozumieć, kiedy która z nich jest wybierana przez lekarza, na co należy zwrócić uwagę podczas ich stosowania oraz jakie są ich zalety i ograniczenia w zależności od wieku pacjenta, stanu zdrowia i innych czynników.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Pimekrolimus to substancja czynna stosowana miejscowo w leczeniu atopowego zapalenia skóry, która wyróżnia się korzystnym profilem bezpieczeństwa. Działa selektywnie na skórę i charakteryzuje się minimalnym wchłanianiem do organizmu, dzięki czemu ryzyko poważnych działań ogólnoustrojowych jest niewielkie. Zastosowanie pimekrolimusu wiąże się jednak z pewnymi środkami ostrożności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami odporności, kobiet w ciąży oraz niemowląt poniżej 3. miesiąca życia.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Pimekrolimus to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Jego działanie polega na łagodzeniu stanu zapalnego skóry, a stosowanie kremu z pimekrolimusem jest zalecane szczególnie w przypadkach, gdy nie można użyć miejscowych glikokortykosteroidów. Jednak nie każdy może bezpiecznie korzystać z tego preparatu – istnieją sytuacje, w których jego stosowanie jest bezwzględnie lub względnie przeciwwskazane. Warto poznać najważniejsze informacje o bezpieczeństwie stosowania pimekrolimusu, by uniknąć niepożądanych skutków i zadbać o zdrowie skóry.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie pimekrolimusu u dzieci z atopowym zapaleniem skóry może być rozwiązaniem w przypadkach, gdy inne metody leczenia nie są wskazane lub są nieskuteczne. Preparat w formie kremu jest dopuszczony do stosowania już od 3. miesiąca życia, jednak jego użycie wymaga zachowania szczególnej ostrożności i uwzględnienia indywidualnych potrzeb małego pacjenta. Sprawdź, jakie są zasady bezpiecznego stosowania pimekrolimusu u najmłodszych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Pimekrolimus to substancja stosowana w kremie do leczenia atopowego zapalenia skóry, która działa miejscowo i nie wpływa na funkcjonowanie całego organizmu. Pacjenci często zastanawiają się, czy stosowanie takiego preparatu może mieć wpływ na ich zdolność do prowadzenia samochodu lub obsługi maszyn. Wyjaśniamy, jak wygląda bezpieczeństwo stosowania pimekrolimusu pod tym kątem i na co zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Pimekrolimus to substancja czynna stosowana miejscowo na skórę w leczeniu łagodnych i umiarkowanych postaci atopowego zapalenia skóry. Preparat ten jest alternatywą dla glikokortykosteroidów, zwłaszcza w przypadkach, gdy ich użycie jest niezalecane lub niemożliwe. Może być stosowany zarówno u dorosłych, jak i u dzieci już od 3. miesiąca życia, przynosząc ulgę w świądzie i ograniczając nawroty choroby.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Pimekrolimus to substancja czynna stosowana miejscowo na skórę w leczeniu atopowego zapalenia skóry. W praktyce nie odnotowano przypadków jej przedawkowania ani przypadkowego spożycia, co świadczy o wysokim profilu bezpieczeństwa tej substancji. Niemniej jednak warto wiedzieć, jakie mogą być potencjalne skutki przekroczenia zalecanej dawki oraz jak należy postępować w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Elidel, 10 mg/g, krem 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g kremu zawiera 10 mg pimekrolimusa (Pimecrolimusum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu 10 mg alkoholu benzylowego, 40 mg alkoholu cetylowego, 40 mg alkoholu stearylowego i 50 mg glikolu propylenowego (E 1520) w 1 g kremu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAC FARMACEUTYCZNA Krem Krem o białawym zabarwieniu, homogeniczny.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów w wieku od 3 miesięcy z łagodnym lub umiarkowanym atopowym zapaleniem skóry, gdy nie zaleca się miejscowego stosowania glikokortykosteroidów lub nie jest ono możliwe. Mogą to być następujące przypadki: nietolerancja miejscowo stosowanych glikokortykosteroidów, brak reakcji na stosowane miejscowo glikokortykosteroidy, stosowanie na skórę twarzy i szyi, gdzie długotrwałe przerywane leczenie glikokortykosteroidami może być niewłaściwe.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Elidel powinno być rozpoczynane przez lekarzy mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Elidel może być stosowany krótkotrwale w leczeniu przedmiotowych i podmiotowych objawów wyprysku atopowego oraz długotrwale z przerwami, w celu zapobieżenia nawrotom choroby. Sposób podawania Leczenie należy rozpocząć po wystąpieniu pierwszych objawów podmiotowych i przedmiotowych atopowego zapalenia skóry. Elidel może być stosowany jedynie w miejscach, gdzie występuje atopowe zapalenie skóry. Leczenie powinno być przerywane, krótkotrwałe i nieciągłe. Cienką warstwę produktu leczniczego Elidel należy nakładać dwa razy na dobę na zmienioną chorobowo skórę, a następnie delikatnie wcierać, aż do całkowitego wchłonięcia się produktu leczniczego. Elidel należy stosować na zmienione chorobowo miejsca na skórze, aż do ustąpienia objawów choroby, po czym należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Dawkowanie
Elidel można stosować na wszystkie obszary skóry, w tym na skórę głowy, twarzy, szyi oraz powierzchnie skóry objęte wyprzeniem, z wyjątkiem błon śluzowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Elidel pod opatrunkiem okluzyjnym (patrz punkt 4.4). W przypadku braku poprawy po 6 tygodniach stosowania produktu leczniczego lub w przypadku, gdy wystąpi zaostrzenie choroby, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Elidel. Należy potwierdzić rozpoznanie atopowego zapalenia skóry i rozważyć inne sposoby leczenia. Leczenie długotrwałe W długotrwałym leczeniu atopowego zapalenia skóry (wyprysk atopowy) Elidel należy zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych i podmiotowych tej choroby. Zapobiega to nawrotowi choroby. Dawkowanie Dorośli Należy nakładać cienką warstwę produktu leczniczego Elidel na zmienione chorobowo miejsca na skórze dwa razy na dobę. Środki zmiękczające skórę można stosować bezpośrednio po nałożeniu produktu leczniczego Elidel.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dawkowanie i sposób podawania u niemowląt (w wieku od 3 do 23 miesięcy), u dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) jest takie samo, jak u pacjentów dorosłych. Produktu leczniczego nie należy stosować u niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy życia gdyż nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w tej grupie wiekowej. Pacjenci w podeszłym wieku Atopowe zapalenie skóry (wyprysk atopowy) rzadko występuje u osób w wieku 65 lat i starszych. Nie oceniono, czy reakcja na produkt leczniczy u pacjentów w podeszłym wieku różni się od reakcji u pacjentów młodszych, gdyż w badaniach klinicznych produktu leczniczego Elidel uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w tej grupie wiekowej.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne makrolaktamy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Elidel w postaci kremu nie powinien być stosowany u pacjentów z wrodzonym lub nabytym brakiem odporności lub u pacjentów poddanych leczeniu wywołującemu immunosupresję. Nie jest znany długotrwały wpływ na miejscową odpowiedź immunologiczną skóry i częstość występowania nowotworów złośliwych skóry. Elidel nie powinien być stosowany w miejscu występowania potencjalnych nowotworowych lub przednowotworowych zmian skórnych. Produktu leczniczego Elidel nie należy stosować na powierzchnię skóry zakażoną wirusami (Herpes simplex, ospa wietrzna). Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Elidel w leczeniu atopowego zapalenia skóry z nadkażeniem bakteryjnym. W takich przypadkach zaleca się wyleczenie zakażenia przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Elidel.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na to, że pacjenci z atopowym zapaleniem skóry są predysponowani do wystąpienia powierzchniowych zakażeń skóry, w tym wyprysku opryszczkowego (ospopodobna wysypka Kaposiego), stosowanie produktu leczniczego Elidel może zwiększać ryzyko zakażenia skóry wirusem Herpes simplex lub wystąpienia wyprysku opryszczkowego (objawiającego się szybkim rozprzestrzenianiem się zmian pęcherzykowych i nadżerkowych). W przypadku wystąpienia zakażenia skóry wirusem Herpes simplex należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Elidel do czasu wyleczenia zakażenia wirusowego. U pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry podczas leczenia produktem leczniczym Elidel może występować zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych skóry (liszajec). Elidel może wywołać w miejscu stosowania łagodne i przemijające odczyny, takie jak uczucie ciepła i (lub) pieczenia skóry.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Jeśli po nałożeniu produktu leczniczego nastąpi silna reakcja miejscowa, należy ponownie rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia. Należy unikać kontaktu z oczami i błonami śluzowymi. Jeżeli dojdzie do przypadkowego kontaktu produktu leczniczego z oczami lub błonami śluzowymi, należy produkt leczniczy usunąć, a oczy lub błony śluzowe przepłukać wodą. Lekarze powinni poinformować pacjentów o właściwych sposobach ochrony przed słońcem, takich jak skrócenie czasu ekspozycji na słońce, używanie preparatów z filtrami ochronnymi (UV) i osłanianie skóry odpowiednim ubraniem (patrz punkt 4.5). Elidel zawiera alkohol cetylowy i alkohol stearylowy, które mogą powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry) oraz alkohol benzylowy, który może wywoływać reakcje alergiczne i łagodne miejscowe podrażnienie. Produkt leczniczy Elidel zawiera także glikol propylenowy (E 1520) w ilości 50 mg w 1 g kremu. Glikol propylenowy (E 1520) może powodować podrażnienie skóry.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Z powodu zawartości glikolu propylenowego produktu leczniczego nie należy stosować na otwarte rany lub duże powierzchnie zranionej lub uszkodzonej skóry (np. oparzonej) bez konsultacji z lekarzem lub farmaceutą. Substancją czynną produktu leczniczego Elidel jest pimekrolimus, inhibitor kalcyneuryny. U pacjentów po przeszczepie, pacjentów narażonych na długotrwałą intensywną ogólnoustrojową immunosupresję, zastosowanie inhibitorów kalcyneuryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków i nowotworów złośliwych skóry. Donoszono o przypadkach nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka skórnego i innych typów chłoniaka oraz raka skóry, u pacjentów stosujących pimekrolimus w postaci kremu (patrz punkt 4.8). U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry leczonych produktem leczniczym Elidel nie stwierdzono znaczącego zwiększenia stężenia pimekrolimusa w ustroju.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności
Wyniki 8 badań epidemiologicznych nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka, takiego jak chłoniak lub rak skóry, w związku z narażeniem na miejscowe stosowanie pimekrolimusu w żadnej z populacji pacjentów. Ponadto trwające badania obserwacyjne PEER nie dostarczyło żadnych dowodów na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów ogólnoustrojowych (np. chłoniaka lub raka skóry) w związku ze stosowaniem pimekrolimusa (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych podczas stosowania produktu leczniczego Elidel wystąpiło 14 na 1544 (0,9%) przypadków uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych. Występowanie powyższych przypadków uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych było związane przeważnie ze współistniejącym zakażeniem i przypadki te zostały uznane za wyleczone po zastosowaniu odpowiedniej antybiotykoterapii. W większości ze wspomnianych 14 przypadków znano przyczynę ich wystąpienia lub została ona wyjaśniona.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących Elidel, u których rozwinęło się uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, należy dokładnie znać przyczynę wystąpienia powyższego stanu. Stosowanie produktu leczniczego Elidel należy wstrzymać w przypadku braku dokładnie określonej przyczyny wystąpienia uogólnionego powiększenia węzłów chłonnych lub w przypadku wystąpienia ostrego zakażenia mononukleozą zakaźną. Pacjenci, u których wystąpiło uogólnione powiększenie węzłów chłonnych powinni być pod stałą obserwacją, aby mieć pewność, że uogólnione powiększenie węzłów chłonnych ustąpiło.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono systematycznej oceny potencjalnych interakcji pomiędzy produktem leczniczym Elidel a innymi produktami leczniczymi. Pimekrolimus jest metabolizowany wyłącznie z udziałem CYP 450 3A4. Z uwagi na minimalny stopień wchłaniania produktu leczniczego, interakcje pomiędzy produktem leczniczym Elidel a produktami leczniczymi o działaniu ogólnym są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Dostępne dane wskazują, że Elidel może być stosowany równocześnie z antybiotykami, produktami leczniczymi przeciwhistaminowymi i glikokortykosteroidami (podawanymi doustnie/donosowo/w postaci inhalacji). Ze względu na minimalny stopień absorpcji, potencjalne interakcje ogólnoustrojowe ze szczepionkami są mało prawdopodobne. W zaawansowanym stadium choroby zaleca się wykonywanie szczepień w czasie przerw w leczeniu.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Interakcje
Nie zaleca się stosowania pimekrolimusu w miejscu szczepienia podczas występowania odczynów miejscowych, ze względu na brak badań. W badaniu trwającym 5 lat wzięły udział niemowlęta w wieku od 3 miesięcy do poniżej 12 miesięcy w momencie włączenia do badania. W badaniu tym pacjenci z łagodnym do umiarkowanego atopowym zapaleniem skóry, z zapaleniem skóry z AZS byli leczeni kremem Elidel lub kortykosteroidami miejscowymi, wykazywali się normalnym stanem odpowiedzi immunologicznej i u pacjentów tych rozwinęła się skuteczna immunizacja przeciwko antygenom szczepionkowym (patrz punkt 5.1). Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania terapii immunosupresyjnych stosowanych w leczeniu wyprysku atopowego, takich jak terapia promieniami UVB, UVA, PUVA, azatiopryną i cyklosporyną A. Elidel nie działa fotokarcynogennie na zwierzęta (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Interakcje
Pomimo braku danych u ludzi, w trakcie leczenia produktem leczniczym Elidel należy unikać nadmiernego naświetlania skóry promieniami ultrafioletowymi, w tym solarium lub terapii PUVA, UVA lub UVB. W rzadkich przypadkach, w krótkim czasie po spożyciu alkoholu może wystąpić nagłe uderzenie gorąca, wysypka, uczucie pieczenia, swędzenie lub obrzęk.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pimekrolimusa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach, w których stosowano produkt leczniczy na skórę, nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka i płodu. Badania na zwierzętach, w których podawano produkt leczniczy doustnie, wykazały działanie toksyczne na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ze względu na mały stopień wchłaniania pimekrolimusa po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Elidel (patrz punkt 5.2) uważa się, że potencjalne ryzyko dla ludzi jest ograniczone. Produktu leczniczego Elidel jednak nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania pimekrolimusa do mleka po zastosowaniu miejscowym oraz nie badano stosowania produktu leczniczego Elidel u kobiet karmiących piersią.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy pimekrolimus przenika do mleka ludzkiego po zastosowaniu miejscowym. Ze względu na minimalny stopień wchłaniania pimekrolimusa po zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Elidel (patrz punkt 5.2), ryzyko dla ludzi jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując Elidel u kobiet karmiących piersią. Kobiety karmiące piersią mogą stosować Elidel. Jednak, aby zapobiec niezamierzonemu połknięciu produktu leczniczego przez noworodki, kobiety karmiące piersią nie powinny nakładać produktu leczniczego Elidel na piersi.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Elidel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych należały odczyny w miejscu zastosowania, które zgłosiło około 19% pacjentów leczonych produktem leczniczym Elidel i 16% pacjentów z grupy kontrolnej. Reakcje te występowały zwykle na początku leczenia, miały łagodny/umiarkowany przebieg i były krótkotrwałe. Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych uporządkowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo Często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek u pacjentów stosujących pimekrolimus w postaci kremu odnotowano przypadki wystąpienia nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka skóry, chłoniaków innych typów i raka skóry (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i w badaniach klinicznych zgłaszano przypadki powiększenia węzłów chłonnych, jednakże związek przyczynowo-skutkowy z zastosowaniem produktu leczniczego Elidel nie jest ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, faks: 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem produktu leczniczego Elidel. Nie odnotowano przypadków omyłkowego spożycia produktu leczniczego.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw atopowemu zapaleniu skóry, bez kortykosteroidów, kod ATC: D11AH02. Właściwości farmakologiczne uzyskano na podstawie badań przedklinicznych. Pimekrolimus jest lipofilową pochodną makrolaktamu askomycyny o działaniu przeciwzapalnym i komórkowym selektywnym inhibitorem syntezy i uwalniania cytokin prozapalnych. Pimekrolimus wykazuje duże powinowactwo do makrofiliny-12, wiąże się z nią i hamuje zależną od wapnia fosfatazę kalcyneuryny. W konsekwencji hamuje syntezę cytokin zapalnych w limfocytach T. W badaniach na zwierzętach z zapaleniem skóry pimekrolimus po zastosowaniu miejscowym i ogólnym wykazuje silne działanie przeciwzapalne. W badaniach na świniach z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry pimekrolimus zastosowany miejscowo jest równie skuteczny, jak silnie działające glikokortykosteroidy.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
W przeciwieństwie do glikokortykosteroidów pimekrolimus nie wywołuje atrofii skóry u świń i nie działa na komórki Langerhansa w skórze gryzoni. Pimekrolimus nie zaburza pierwotnej odpowiedzi immunologicznej ani też nie wpływa na węzły chłonne u gryzoni z alergicznym kontaktowym zapaleniem skóry. Pimekrolimus podany miejscowo w porównaniu z glikokortykosteroidami przenika w podobny sposób przez skórę, jednak w mniejszym stopniu ulega wchłanianiu do ustroju. Podsumowując, pimekrolimus różni się od glikokortykosteroidów selektywnym działaniem na skórę. Dane kliniczne Skuteczność oraz profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Elidel oceniano w badaniach II i III fazy, do których włączono ponad 2000 pacjentów, w tym niemowlęta (≥3 miesiąca życia), dzieci, młodzież i dorosłych. Ponad 1500 pacjentów leczono produktem leczniczym Elidel i ponad 500 pacjentów otrzymywało leczenie kontrolne, tzn. podłoże produktu leczniczego Elidel i (lub) glikokortykosteroidy o działaniu miejscowym.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Krótkotrwałe (doraźne) leczenie: Dzieci i młodzież: Przeprowadzono dwa 6-tygodniowe badania kontrolowane podłożem produktu leczniczego, z udziałem łącznie 403 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Pacjentom podawano Elidel dwa razy na dobę. Dane z obu badań analizowano łącznie. Niemowlęta: Podobne, 6-tygodniowe badanie przeprowadzono z udziałem 186 pacjentów w wieku od 3 do 23 miesięcy. W wymienionych trzech 6-tygodniowych badaniach, w punkcie końcowym uzyskano następujące wyniki dotyczące skuteczności: Dzieci i młodzież Niemowlęta Punkt końcowy Kryteria oceny Elidel 1% (N=267) vehiculum (podłoże produktu leczniczego) (N=136) wartość p Elidel 1% (N=123) vehiculum (podłoże produktu leczniczego) (N=63) wartość p COB*: Skóra gładka lub prawie gładka 34,8% 18,4% <0,001 54,5% 23,8% <0,001 COB* Poprawa 59,9% 33% nie obliczono 68% 40% nie obliczono Świąd: Brak lub łagodny 56,6% 33,8% <0,001 72,4% 33,3% <0,001 WNE°: Całość (średnia %-owa zmiana) -43,6 -0,7 <0,001 -61,8 +7,35 <0,001 WNE°: Głowa/Szyja (średnia %-owa zmiana) -61,1 +0,6 <0,001 -74,0 +31,48 <0,001 * Całościowa Ocena Badaczy ° Wskaźnik nasilenia egzemy (WNE): średnia %-owa zmiana w zakresie objawów klinicznych (rumień, naciek, starcie naskórka, liszajowacenie) i powierzchni objętej zmianami.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
1: Wartość p na podstawie testu CMH w rozbiciu na ośrodki. 2: Poprawa = niższa wartość COB w stosunku do wartości wyjściowych. 3: Wartość p na podstawie modelu ANCOVA dla WNE w punkcie końcowym, 43 dniu, gdzie ośrodek i leczenie to czynniki, a wyjściowa wartość WNE (dzień 1) to współzmienna. Istotne zmniejszenie świądu obserwowano w ciągu pierwszego tygodnia leczenia u 44% dzieci i młodzieży oraz u 70% niemowląt. Dorośli: Elidel był mniej skuteczny niż 0,1% 17-walerianian betametazonu stosowany w krótkotrwałym leczeniu (3 tygodnie) dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Leczenie długotrwałe Przeprowadzono dwa badania (z podwójnie ślepą próbą) z udziałem 713 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) oraz 251 niemowląt (w wieku od 3 do 23 miesięcy), dotyczące długotrwałego leczenia atopowego zapalenia skóry. Leczenie produktem leczniczym Elidel było leczeniem podstawowym.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Aby zapobiec nasileniu objawów atopowego zapalenia skóry, stosowanie produktu leczniczego Elidel rozpoczynano po wystąpieniu pierwszych objawów swędzenia i zaczerwienienia. Jedynie w przypadku wystąpienia ciężkich objawów choroby, których nie udało się opanować po zastosowaniu produktu leczniczego Elidel, wdrażano leczenie miejscowe glikokortykosteroidami o umiarkowanej sile działania. Po rozpoczęciu leczenia glikokortykosteroidami zaprzestawano stosowania produktu leczniczego Elidel. Aby zachować charakter badania z podwójnie ślepą próbą, pacjenci z grupy kontrolnej otrzymywali podłoże produktu leczniczego Elidel. Oba badania wykazały istotne zmniejszenie częstości występowania nawrotu choroby (p<0,001) w wyniku leczenia produktem leczniczym Elidel; we wszystkich dodatkowych ocenach (wskaźnik nasilenia egzemy, COB, ocena pacjenta) leczenie produktem leczniczym Elidel okazało się bardziej skuteczne; świąd opanowano w ciągu tygodnia stosowania produktu leczniczego Elidel.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów stosujących Elidel nie wystąpił nawrót choroby w okresie 6 miesięcy [dzieci (61% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 34% w grupie kontrolnej), niemowlęta (70% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 33% w grupie kontrolnej)] i w okresie 12 miesięcy [dzieci (51% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 28% w grupie kontrolnej), niemowlęta (57% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 28% w grupie kontrolnej)]. Stosowanie produktu leczniczego Elidel pozwala ograniczyć stosowanie glikokortykosteroidów: więcej pacjentów leczonych produktem leczniczym Elidel podczas 12 miesięcy nie stosowało glikokortykosteroidów [dzieci (57% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 32% w grupie kontrolnej), niemowlęta (64% w grupie stosującej Elidel w porównaniu do 35% w grupie kontrolnej)]. Skuteczność produktu leczniczego Elidel utrzymywała się w trakcie leczenia.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono 6-miesięczne badanie z randomizacją o podobnym schemacie, z podwójnie ślepą próbą, z grupami równoległymi, kontrolowane podłożem produktu leczniczego, z udziałem 192 dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Glikokortykosteroidy działające miejscowo stosowano przez 14,2 ± 24,2% dni 24-tygodniowego okresu leczenia w grupie otrzymującej Elidel i przez 37,2 ± 34,6 % dni w grupie kontrolnej (p<0,001). U 50% pacjentów leczonych produktem leczniczym Elidel nie występowały objawy nawrotu choroby w porównaniu do 24% pacjentów randomizowanych do grupy kontrolnej. U dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry przeprowadzono trwające 1 rok badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano Elidel z acetonidem triamcynolonu podawanym w postaci 0,1% kremu (na tułów i kończyny) wraz z octanem hydrokortyzonu podawanym w postaci 1% kremu (na twarz, szyję i powierzchnie objęte wyprzeniem).
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno Elidel, jak i miejscowo podawane glikokortykosteroidy, były stosowane bez ograniczeń. Połowa pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywała glikokortykosteroidy o działaniu miejscowym przez więcej niż 95% czasu trwania badania. Elidel był mniej skuteczny niż 0,1% acetonid triamcynolonu stosowany w postaci kremu (na tułów i kończyny) wraz z octanem hydrokortyzonu stosowanym w postaci 1% kremu (na twarz, szyję i powierzchnie objęte wyprzeniem) w długotrwałym leczeniu (52 tygodnie) pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Badanie PETITE Przeprowadzono trwające 5 lat, otwarte, randomizowane badanie z aktywną grupą kontrolną, w którym wzięło udział 2418 niemowląt z łagodnym do umiarkowanego atopowym zapaleniem skóry (AZS) w wieku od 3. do poniżej 12. miesięcy w momencie włączenia do badania. Głównym celem badania było porównanie bezpieczeństwa; a celem drugorzędnym udokumentowanie długoterminowej skuteczności kremu zawierającego pimekrolimus.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Sukces leczenia zdefiniowano jako wynik całościowej oceny badacza wynoszący 0 (skóra czysta) lub 1 (skóra prawie czysta). Niemowlęta przydzielono losowo do grupy, w której stosowano Elidel (n = 1205; z krótkotrwałymi okresami stosowania miejscowych kortykosteroidów (ang. topical corticosteroids, TCS) z powodu zaostrzeń choroby lub do grupy ze stosowanymi miejscowymi kortykosteroidami o małej / średniej sile działania (TCS; n = 1213). Elidel stosowany na początku badania był dobrze tolerowany przez pacjentów w wieku od 3. do 12. miesięcy z łagodnym do umiarkowanego atopowego zapalenia skóry (ang. atopic dermatitis, AD). Profil i częstość zdarzeń niepożądanych była podobna w obydwu leczonych grupach. Nie zaobserwowano żadnego zaburzenia ogólnoustrojowej oceny odporności, a pacjenci z AD, którzy byli leczeni Elidel lub TCS wykazywali normalną dojrzałość odpowiedzi immunologicznej i rozwinęli skuteczną immunizację przeciwko antygenom szczepionkowym.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno Elidel, jak i TCS wykazały szybki początek działania, przy czym > 50% pacjentów osiągnęło sukces leczenia w 3. tygodniu. Po 5. latach ogólny sukces leczenia oraz poprawę skóry twarzy osiągnęło odpowiednio w każdej z grup > 85% i 95% pacjentów. Mediana ogólnej powierzchni ciała (ang. total body surface area, TBSA) dotkniętego AD na początku badania w obu leczonych grupach wynosiła około 16% i zmniejszyła się do mniej niż 5% w 3. tygodniu. Po 1,5 roku mediana TBSA z AD zmniejszyła się do 0% i utrzymywała się na tym poziomie do końca 5-letniego okresu badania. Dane z rejestru PEER Rejestr PEER jest trwającym, prospektywnym, 10-letnim rejestrem obserwacyjnym, do którego zgłaszane są dane przez rodziców leczonych dzieci. To badanie obserwacyjne ma ocenić ryzyko wystąpienia nowotworów układowych u dzieci z atopowym zapaleniem skóry w wieku od 2. do 17. lat w momencie włączenia do badania, u których stosowano krem Elidel.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 8015 włączonych do rejestru osób (3740 mężczyzn, 4275 kobiet) dla 3675 osób dane pochodzą z okresu do 60 miesięcy (5 lat), a dla 2490 dane są z okresu do 120 miesięcy (10 lat). Ogółem w rejestrze (stan na czerwiec 2020 r.) znajdują się łącznie dane dla 46 271,0 osobolat. Rada ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa nie zgłosiła żadnych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa oraz u żadnej z osób, których dane pochodzą z tego badania obserwacyjnego nie ma sygnału bezpieczeństwa dotyczącego zwiększonego ryzyka raka po zastosowaniu kremu Elidel. Ryzyko wystąpienia raka, w tym chłoniaka i raka skóry związanego ze stosowaniem miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (ang. topical calcinuerin inhibitor, TCI) oceniano w 8 badaniach epidemiologicznych prowadzonych na terenie Wielkiej Brytanii i USA.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
W bazach danych, które objęły ponad 6 milionów pacjentów z AZS nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka, takiego jak chłoniak lub rak skóry w związku z narażeniem na miejscowe stosowanie pimekrolimusu w żadnej z populacji pacjentów. Nie badano częstości stosowania więcej niż dwa razy na dobę. Badania specjalistyczne Badania tolerancji produktu leczniczego wykazały, że Elidel nie powoduje uczulenia kontaktowego, efektu fototoksycznego lub fotouczulającego, jak również skumulowanych podrażnień. Potencjalne działanie produktu leczniczego Elidel powodujące atrofię skóry u ludzi badano, porównując je z działaniem stosowanych miejscowo steroidów o działaniu umiarkowanym do bardzo silnego (walerianian betametazonu w postaci kremu 0,1%, acetonid triamcynolonu w postaci kremu 0,1%) oraz z podłożem produktu leczniczego, u szesnastu zdrowych ochotników leczonych przez 4 tygodnie.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do produktu leczniczego Elidel i jego podłoża, które nie powodowały zmniejszenia grubości skóry, oba glikokortykosteroidy podawane miejscowo istotnie zmniejszyły grubość skóry mierzoną za pomocą echografii.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane z badań na zwierzętach Biodostępność pimekrolimusa u miniaturowych świnek po podaniu pojedynczej dawki na skórę (po nałożeniu na 22 godziny pod opatrunek częściowo okluzyjny) wynosiła 0,03%. Ilość substancji czynnej w skórze w miejscu zastosowania (prawie wyłącznie niezmieniony pimekrolimus) pozostawała praktycznie bez zmian przez 10 dni. Dane dotyczące ludzi Wchłanianie u osób dorosłych Narażenie ogólnoustrojowe na pimekrolimus badano u 12 osób dorosłych z atopowym zapaleniem skóry leczonych produktem leczniczym Elidel dwa razy na dobę przez okres 3 tygodni. Choroba obejmowała od 15 do 59% powierzchni ciała (ang. BSA – body surface area). Odnotowano 77,5% przypadków, w których stężenie pimekrolimusa we krwi było mniejsze niż 0,5 ng/ml i 99,8% przypadków we wszystkich próbach, w których jego stężenie było mniejsze niż 1 ng/ml. Największe stężenie pimekrolimusa we krwi, uzyskane u jednego pacjenta, wynosiło 1,4 ng/ml.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
U 40 dorosłych pacjentów leczonych produktem leczniczym Elidel przez okres do 1 roku, u których choroba początkowo obejmowała 14–62% powierzchni ciała, w 98% przypadków stężenie pimekrolimusa we krwi było mniejsze niż 0,5 ng/ml. Maksymalne stężenie pimekrolimusa we krwi, wynoszące 0,8 ng/ml, oznaczono w szóstym tygodniu leczenia zaledwie u 2 pacjentów. U żadnego pacjenta nie stwierdzono zwiększenia stężenia pimekrolimusa we krwi w czasie 12-miesięcznego leczenia. U 8 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, u których wartości AUC mogły być określone ilościowo, wartości powierzchni pod krzywą AUC (0-12h) wynosiły od 2,5 do 11,4 ng x h/ml. Wchłanianie u dzieci Ogólnoustrojowe narażenie na pimekrolimus badano u 58 dzieci w wieku od 3 miesięcy do 14 lat. Powierzchnia ciała była zmieniona chorobowo w 10-92%.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci te leczono produktem leczniczym Elidel, stosując go dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, w tym pięcioro z nich leczono do 1 roku, stosując produkt leczniczy w razie potrzeby. Stężenia pimekrolimusa we krwi były małe, bez względu na powierzchnię leczonej skóry lub czas trwania leczenia. Zakres ich wartości był podobny, jak u osób dorosłych. Około 60% wartości stężeń pimekrolimusa we krwi było mniejsze niż 0,5 ng/ml, a 97% wartości stężeń we wszystkich próbach było mniejsze niż 2 ng/ml. Największe stężenie pimekrolimusa we krwi, które wystąpiło u dwóch pacjentów w wieku od 8 miesięcy do 14 lat, wynosiło 2 ng/ml. U niemowląt (w wieku od 3 do 23 miesięcy), największe stężenie pimekrolimusa we krwi, uzyskane u jednego pacjenta, wynosiło 2,6 ng/ml. U pięciorga dzieci leczonych do 1 roku stężenia pimekrolimusa we krwi były małe (maksymalne stężenie we krwi wynosiło 1,94 ng/ml u jednego pacjenta).
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Nie odnotowano zwiększenia stężenia pimekrolimusa we krwi u żadnego pacjenta w trakcie 12-miesięcznego leczenia. U ośmiorga dzieci w wieku od 2 do 14 lat wartości pola pod krzywą AUC (0-12h) wynosiły od 5,4 do 18,8 ng x h/ml. Zakresy wartości AUC obserwowane u pacjentów, u których choroba objęła <40% powierzchni ciała, w stanie wyjściowym były porównywalne z zakresami wartości AUC u pacjentów, u których zmienione chorobowo było ≥40% powierzchni ciała. Maksymalna wartość zmienionej chorobowo powierzchni skóry wynosiła 92% w klinicznych badaniach farmakologicznych i do 100% w badaniach fazy III. Dystrybucja, metabolizm i eliminacja W związku z selektywnym działaniem pimekrolimusa na skórę, stężenie we krwi po zastosowaniu miejscowym jest bardzo małe. Z tego względu nie przeprowadzono oceny metabolizmu pimekrolimusa po zastosowaniu miejscowym.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne
Po jednorazowym doustnym podaniu pimekrolimusa znakowanego radioizotopem osobom zdrowym, pimekrolimus we krwi występował głównie w postaci niezmienionej. Występowały również liczne, mniej istotne metabolity, charakteryzujące się umiarkowaną polarnością, które prawdopodobnie były produktami O-demetylacji i utleniania. Substancja czynna znakowana radioizotopem była wydalona głównie z kałem (78,4% dawki), a jedynie mała część dawki była wydalona z moczem (2,5%). Całkowity średni odzysk radioaktywności wynosił 80,9%. Nie wykryto substancji macierzystej w moczu, a mniej niż 1% dawki pimekrolimusa znakowanej radioizotopem występowało w postaci niezmienionej. Nie zaobserwowano metabolizmu pimekrolimusa w skórze człowieka in vitro.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Konwencjonalne badania dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania toksycznego wpływu na reprodukcję i działania rakotwórczego po podaniu doustnym wykazały działanie toksyczne w przypadku narażenia większego niż narażenie u ludzi i nie mające znaczenia w praktyce klinicznej. Pimekrolimus nie ma działania genotoksycznego, właściwości antygenowych, fototoksycznych, fotoalergizujących lub fotokarcynogennych. Badania wpływu na rozwój zarodka/płodu u szczurów i królików oraz badania karcynogenności u myszy i szczurów po podaniu na skórę dały wynik negatywny. Wpływ na narządy rozrodcze i zmianę aktywności hormonów płciowych obserwowano w badaniach toksyczności po podaniu doustnie samcom i samicom szczurów dawki 10 lub 40 mg/kg mc./dobę (dawka od 20 do 60 razy większa niż dawki powodujące maksymalne narażenie człowieka, stosowane na skórę). Ma to odzwierciedlenie w wynikach badań dotyczących wpływu na płodność.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Największa dawka, po której nie obserwuje się niepożądanego działania na płodność samic (wartość NOAEL) wynosiła 10 mg/kg mc./dobę (była 20 razy większa niż dawki powodujące maksymalne narażenie człowieka, stosowane na skórę). W badaniach embriotoksyczności doustnie podawanego produktu leczniczego na królikach, obserwowano wyższy współczynnik resorpcji, mający wpływ na toksyczne działanie leku na ciężarne samice po podaniu dawki 20 mg/kg mc./dobę (7 razy większej niż dawka powodująca maksymalne narażenie człowieka, po zastosowaniu na skórę); nie miało to wpływu na średnią liczbę żywych płodów. Zależne od dawki zwiększenie częstości występowania chłoniaków obserwowano u małp w zakresie wszystkich dawek w 39-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym. Objawy wyzdrowienia i (lub) przynajmniej częściowej odwracalności działania odnotowano po odstawieniu produktu leczniczego u kilku zwierząt.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Niemożność określenia wartości NOAEL przeszkadza w ocenie marginesu bezpieczeństwa pomiędzy stężeniami nierakotwórczymi u małp i narażeniem u pacjentów. Ogólnoustrojowe narażenie przy wartości LOAEL 15 mg/kg mc./dobę było 31 razy większe od maksymalnego narażenia obserwowanego u ludzi (dzieci). Związek tych danych z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego u ludzi nie jest znany.
CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek Kwas cytrynowy bezwodny Alkohol benzylowy Sodu cetostearylosiarczan Mono- i dwuglicerydy Alkohol cetylowy Alkohol stearylowy Glikol propylenowy (E 1520) Alkohol oleilowy Triglicerydy średniołańcuchowe Woda oczyszczona. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata, po otwarciu tuby 12 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C, nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba aluminiowa pokryta od wewnątrz lakierem epoksydowym, zamykana nakrętką z bolcem do przekłuwania membrany zamykającej tubę, w tekturowym pudełku. 1 tuba o pojemności 5 g 1 tuba o pojemności 15 g 1 tuba o pojemności 30 g 1 tuba o pojemności 100 g 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki zmiękczające skórę można stosować równocześnie z produktem leczniczym Elidel (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 102,17 mg laktozy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 306,52 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 510,9 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i nadrukiem „ * 647” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „*677” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym na pomarańczowym wieczku kapsułki i nadrukiem „*637” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia leku”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC 0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od około 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Prograf na leczenie produktem Advagraf U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy przyjmować rano. U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC 0-24 ) w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na takrolimus należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku. Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w podeszłym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości , popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około 1 / 5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.2 i 4.8).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Advagraf nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności. Dane kliniczne o stosowaniu produktu Advagraf w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów nie są jeszcze dostępne. Dotychczas brak danych klinicznych odnośnie stosowania produktu Advagraf w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Substancje mogące wywoływać interakcje Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta. W czasie rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4 5). Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5). Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Glikoproteina P Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Konieczna może być modyfikacja dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5). Produkty ziołowe W czasie przyjmowania produktu Advagraf należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) lub innych produktów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5). Inne interakcje Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5). Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Nefrotoksyczność Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia serca U pacjentów leczonych produktem Prograf rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie i mogą one wystąpić również podczas stosowania produktu Advagraf. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały, gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego wszyscy pacjenci z grupy wysokiego ryzyka poddawani istotnemu leczeniu immunosupresyjnemu, powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Advagraf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes . Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz punkt 4.8). Jednoczesne leczenie innymi preparatami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA) obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Advagraf należy wykonać odpowiednie badania serologiczne (EBV-VCA). W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, EBV – PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego raka (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leucoencephalopathy – PML) związana z zakażeniem wirusem JC.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenie wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenie wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól tylnej odwracalnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang . Thrombotic Microangiopathy, TMA ) (w tym zespół hemolityczno- mocznicowy (ang . Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura , TTP)) Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno- mocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (ang. mammalian target of rapamycin ) (np.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia – PRCA) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Szczególne populacje Doświadczenie kliniczne u pacjentów nienależących do rasy kaukaskiej i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych przeciwko układowi HLA (ang. Panel Reacitve Antibodies – PRA)) jest ograniczone. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Ponieważ Advagraf kapsułki zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tusz używany do oznakowania kapsułek produktu leczniczego Advagraf zawiera lecytynę sojową. U pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkości reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktu Advagraf. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje w fazie metabolizmu Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Podobnie, odstawienie takich produktów lub produktów roślinnych może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia takrolimus we krwi. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej takrolimusu po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje
Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, jeśli jednocześnie podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4, a także dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas stosowania takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ wpływ na ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony. W poniższej tabeli wymieniono produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje
Przykłady interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętymi i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać informacje dołączone do każdego produktu leczniczego, który podaje się jednocześnie z takrolimusem pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania. Produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. Unikać grejpfrutów lub soku grejpfrutowego
Cyklosporyna Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanienefrotoksyczne. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu [patrz punkt 4.4].
Produkty o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna,sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet Może nasilać działanie nefrotoksyczne lubneurotoksyczne takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniunefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy monitorować czynność nerek oraz inne skutki uboczne i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.
Silne inhibitory CYP3A4: leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (np. telitromycyna, troleandomycyna,klarytromycyna, jozamycyna), Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. nefrotoksyczności, neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT), co Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy rozważyć pominięcie dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania silnego

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, i połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego), nefazodon, kobicystat zwiększający farmakokinetykę i inhibitory kinazy idelalizyb, cerytynib. Zaobserwowano także silne interakcjez antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną. wymaga ścisłego monitorowania [patrz punkt 4.4].Mogą wystąpić szybkie i gwałtowne wzrosty stężenia takrolimusu już 1–3 dni po jednoczesnym podaniu, mimo niezwłocznego zmniejszenia dawki takrolimusu. Ogólna ekspozycja na takrolimus może zwiększać sięWpływ na stężenia takrolimusu we krwi może utrzymywać się przez kilka dni po zakończeniu jednoczesnego podawania. inhibitora CYP3A4. Należy wznowić stosowanie takrolimusu następnego dnia w zmniejszonej dawce w oparciu o stężenia takrolimusu we krwi. Zmiany dawki i (lub) częstości dawkowania takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować częstow trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni)i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia inhibitorem CYP3A4. Po zakończeniu leczenia odpowiednią dawkę i częstość dawkowania takrolimusu należy ustalać na podstawie stężeń takrolimusu we krwi. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4:leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol),antybiotyki makrolidowe (np. azytromycyna), blokery kanału wapniowego (np. nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil), amiodaron, danazol, etynyloestradiol, lanzoprazol, omeprazol, leki przeciwko wirusowi HCV elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir, lek przeciwko wirusowi CMV letermowir oraz inhibitory kinazy tyrozynowej nilotynib, kryzotynib, imatynib i (chińskie) produkty roślinne zawierające wyciągi z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera) Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. Może wystąpić szybkie zwiększenie stężenia takrolimusu. Należy często monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, zaczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania. W razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
W warunkach in vitrowykazano, że następujące Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje
> 5 krotnie. Kiedy podawane są skojarzenia z rytonawirem, ekspozycja na takrolimus może zwiększać się > 50 krotnie. Niemal wszyscy pacjenci mogą wymagać zmniejszenia dawki takrolimusu i konieczne może być czasowe przerwanie stosowania takrolimusu.

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
substancje są potencjalnymi inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina,mefenytoina, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2].Należy ściśle monitorowaćczynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, apalutamid,enzalutamid, mitotan lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4].Maksymalne stężeniatakrolimusu we krwi mogą wystąpić 1–2 tygodnie po jednoczesnym podaniu. Efekt może utrzymywać się 1–2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można tego uniknąć, pacjenci mogą wymagać zwiększenia dawki takrolimusu. Zmiany dawki takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować często w trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni) i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia induktorem CYP3A4. Po zakończeniu stosowania induktora CYP3A4 konieczne może być stopniowe dostosowywanie dawki takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Umiarkowane induktory CYP3A4:metamizol, fenobarbital, izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna,newirapina; słabe induktory CYP3A4: flukloksacylina Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4]. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Kaspofungina Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania.Mechanizm interakcji nie został potwierdzony. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i kannabidiolu, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
Może to być spowodowane hamowaniem aktywności glikoproteiny P w jelitach, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. kontrolować stężenia minimalne takrolimusu we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować jego dawkę [patrz punkty 4.2 i 4.4].
Produkty o znanym silnym powinowactwie do białek osocza, np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy rozważyć możliwe interakcje z innymi substancjami czynnymi o znanym silnym powinowactwie do białek osocza. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2].
Leki prokinetyczne: metoklopramid, cymetydyna oraz wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT). Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
Podtrzymujące dawki kortykosteroidów Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4]. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Duża dawka prednizolonu lub metyloprednizolonu Może wpływać na stężenia takrolimusu we krwi (zwiększać lub zmniejszać) po podaniu w leczeniu ostrego odrzucania. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.
Bezpośrednio działająca (ang. Direct-acting antiviral, DAA) terapia przeciwwirusowa Może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby w trakcie terapii DAA, związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby.Mogą zmniejszać się stężenia takrolimusu we krwi. Jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, aby zapewnić ciągłą skuteczność i bezpieczeństwo.

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno- mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej) (patrz punkt 4.4). Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje
Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje
Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania pentobarbitalu i antypiryny. Kwas mykofenolowy. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Interakcje
Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania reakcji niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym Zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. Można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu – <37. tygodnia (66 przypadków na 123 urodzeń, tj.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
53,7%; jednakże dane wskazują, że większość noworodków miała prawidłową wagę urodzeniową w stosunku do ich wieku ciążowego), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka (8 przypadków na 111 noworodków, tj. 7,2%), która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano toksyczne działanie na zarodek i płód takrolimusu, stosowanego w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Advagraf nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się nasilać, jeżeli takrolimus stosuje się w połączeniu z alkoholem. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu takrolimusu (Advagraf) na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów leczniczych. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u > 10% pacjentów) należą drżenie mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność. Częstość występowania objawów niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Advagraf, zgłaszano przypadki występowania zakażenia wirusem CMV, nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, nie mieszczące się w normie wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza niezbyt często: koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, nie mieszczące się w normie parametry krzepnięcia krwi i krwawienia, mikroangiopatia zakrzepowa rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne rzadko: hirsutyzm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często: cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia często: kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia, zwiększone stężenie triglicerydów, hipofosfatemia niezbyt często: odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia Zaburzenia psychiczne bardzo często: bezsenność często: stany splątania i dezorientacja, depresja, objawy niepokoju, omamy, zaburzenia umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne niezbyt często: zaburzenia psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego bardzo często: ból głowy, drżenie mięśniowe często: zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia, trudności w pisaniu niezbyt często: encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i udar naczyniowy mózgu, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania, porażenie i niedowład, amnezja rzadko: wzmożone napięcie bardzo rzadko: nużliwość mięśni nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia oka często: schorzenia oczu, niewyraźne widzenie, światłowstręt niezbyt często: zaćma rzadko: ślepota nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika często: szumy uszne niezbyt często: niedosłuch rzadko: nerwowo-czuciowa głuchota bardzo rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia niezbyt często: niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, kołatanie serca rzadko: wysięk osierdziowy bardzo rzadko: Torsades de pointes Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie tętnicze często: zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych niezbyt często: zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często: śródmiąższowe schorzenia płuc, duszność, wysięk opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka, nudności często: objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, puchlina brzuszna, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce niezbyt często: ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, porażenna niedrożność jelita, refluks żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka rzadko: torbiel rzekoma trzustki, podniedrożność przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka rzadko: wenookluzyjna choroba wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn niezbyt często: zaburzenia stawów rzadko: zmniejszenie ruchliwości Zaburzenia nerek i dróg moczowych bardzo często: zaburzenie czynności nerek często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej niezbyt często: zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: gorączka, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, osłabienie, obrzęki, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała niezbyt często: objawy grypopodobne, zdenerwowanie, złe samopoczucie, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury rzadko: upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, pragnienie bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Badania diagnostyczne bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby często: zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opis wybranych działań niepożądanych Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako część zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang . Calcineurinum-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi. Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania takrolimusu, którego objawami były drżenia mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny w surowicy i aktywności aminotransferazy alaninowej. Brak swoistego antidotum dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe. Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć dializą. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
W przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02 Mechanizm działania Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin. Takrolimus jest silnie działającym środkiem immunosupresyjnym, co udowodniono w doświadczeniach w warunkach in vivo i in vitro. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Wyniki z badań klinicznych dotyczące stosowania takrolimusu raz na dobę w postaci produktu Advagraf Przeszczepienie wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z kortykosteroidami, porównano u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 32,6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=237) i 29,3% w grupie leczonej produktem Prograf (N=234). Różnica w leczeniu (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 89,2%, a w grupie otrzymującej Prograf 90,8%; zmarło 25 pacjentów leczonych produktem Advagraf (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24 pacjentów leczonych produktem Prograf (5 kobiet, 19 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%. Przeszczepienie nerki Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami porównano u 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=331) i 14,9% w grupie leczonej produktem Prograf (N=336). Różnica w leczeniu (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 96,9% a w grupie otrzymującej Prograf 97,5%; zmarło 10 pacjentów leczonych produktem Advagraf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 91,5% i 92,8%. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prograf, cyklosporyny i produktu Advagraf de novo jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównano u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Częstość niepowodzenia terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) stwierdzono u 14,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf (N=214), u 15,1% w grupie leczonej produktem Prograf (N=212) i u 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica w leczeniu produktem Advagraf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]) i -1,9%, w leczeniu produktem Prograf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił: 98,6% w grupie leczonej produktem Advagraf, 95,7% w grupie otrzymującej Prograf i 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną; zmarło 3 pacjentów leczonych produktem Advagraf (mężczyźni), 10 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3 kobiety, 3 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło: 96,7% w przypadku stosowania produktu Advagraf, 92,9%, w przypadku stosowania produktu Prograf i 95,7% w przypadku stosowania cyklosporyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Prograf kapsułki do stosowania dwa razy na dobę w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu narządów W badaniach prospektywnych Prograf podawany doustnie stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa produktu Prograf stosowanego doustnie w tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie Prograf stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerek i serca. Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach w każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej. Przeszczepienie płuca Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania, w którym stosowano produkt Prograf podawany doustnie, dotyczy leczenia 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość występowania epizodów odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym roku po przeszczepieniu. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę. W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20 ng/ml.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%). W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzech badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeszczepienie trzustki W badaniu wieloośrodkowym produktu Prograf do stosowania doustnego wzięło udział 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenie 8 -15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeszczepienie jelita Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania doustnie produktu Prograf w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone aktuarialne współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki. Stwierdzono, że do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2, mniejsze początkowe dawki takrolimusu i docelowe najniższe stężenia wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest przez przewód pokarmowy. Dostępny takrolimus ulega na ogół szybkiemu wchłanianiu. Advagraf w postaci o przedłużonym uwalnianiu takrolimusu ma przedłużony profil wchłaniania i maksymalne stężenie (C max ) takrolimusu we krwi występuje średnio po około 2 godzinach (t max ). Zakres wchłaniania jest zmienny i średnia dostępność biologiczna takrolimusu (dla Prograf kapsułki) wynosi 20% do 25% (zakres u poszczególnych dorosłych pacjentów od 6% do 43%). Po podaniu doustnym dostępność biologiczna produktu Advagraf zmniejszała się, gdy lek przyjmowano po posiłku. Stopień i szybkość wchłaniania produktu Advagraf zmniejszały się, jeżeli przyjmowano go w czasie posiłku. Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu i dlatego można rozpocząć doustne leczenie produktem Advagraf.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem produktu Advagraf w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi pozwala zatem na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Dystrybucja U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1. Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych osób). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieaktywnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na farmakologiczną aktywność takrolimusu. Eliminacja Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych osób, średni całkowity klirens obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz. U dorosłych biorców wątroby, nerki i serca, obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i 3,9 l/godz.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uważa się, że czynniki, takie jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu, lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu. Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób, średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego 14 C większość substancji radioaktywnej została wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest nieomal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, które jest główną drogą eliminacji.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami na które takrolimus działał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie na układ nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne. Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniu tych dawek, maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad sześciokrotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu produktu Advagraf w transplantologii klinicznej. W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek toksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa. U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Hypromeloza Etyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skład otoczki: Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Sodu laurylosiarczan Żelatyna Tusz (Opacode S-1-15083): Szelak Lecytyna (sojowa) Symetykon Tlenek żelaza czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Takrolimus wykazuje niezgodność z PVC (polichlorek winylu). Systemy łączące, strzykawki i inny sprzęt stosowany do przygotowania zawiesiny z produktu Advagraf nie mogą zawierać PVC. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej: 1 rok 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z przezroczystej folii PVC/PVDC-aluminium lub blister perforowany, podzielny na dawki pojedyncze, w opakowaniu z aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Blister zawiera 10 kapsułek. Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50, 60 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1, 60×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ze względu na immunosupresyjne działanie takrolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu, proszku lub granulatu. W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę i przepłukać zanieczyszczone oko lub oczy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 102,17 mg laktozy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 306,52 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 510,9 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i nadrukiem „ * 647” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „*677” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym na pomarańczowym wieczku kapsułki i nadrukiem „*637” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia leku”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC 0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od około 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Prograf na leczenie produktem Advagraf U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy przyjmować rano. U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC 0-24 ) w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na takrolimus należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku. Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w podeszłym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości , popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około 1 / 5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 102,17 mg laktozy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 306,52 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 510,9 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i nadrukiem „ * 647” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „*677” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym na pomarańczowym wieczku kapsułki i nadrukiem „*637” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia leku”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC 0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od około 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Prograf na leczenie produktem Advagraf U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy przyjmować rano. U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC 0-24 ) w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na takrolimus należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku. Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w podeszłym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości , popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około 1 / 5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Modigraf 0,2 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Modigraf 1mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Modigraf 0,2 mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 0,2 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda saszetka zawiera 94,7 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Modigraf 1mg granulat do sporządzania zawiesiny doustnej Każda saszetka zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda saszetka zawiera 473 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Biały granulat.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, będących biorcami alogenicznych przeszczepów nerki, wątroby lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Modigraf jest granulowaną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania dwa razy na dobę. Leczenie produktem Modigraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Modigraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie produktu Modigraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej „Monitorowanie stężenia leku”).
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na substancję czynną bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Modigraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku we krwi (patrz poniżej „Monitorowanie stężenia leku” i punkt 5.2). Produktu Modigraf nie należy stosować wymiennie z kapsułkami o przedłużonym uwalnianiu (Advagraf), ponieważ nie można wykluczyć znaczącej klinicznie różnicy między biodostępnością obu postaci farmaceutycznych.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Ogólnie, nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Dorośli Doustne leczenie produktem Modigraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny. Dzieci i młodzież Poczatkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce początkowej od 0,075 mg/kg mc./dobę do 0,100 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować terapię dwulekową opartą na takrolimusie. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Dorośli Doustne leczenie produktem Modigraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć ok. 12 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Poczatkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce początkowej 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować monoterapię opartą na takrolimusie. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Profilaktyka odrzucania przeszczepu serca Dorośli Modigraf można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia takrolimusem) lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie produktem Modigraf należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończenia zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,02 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) we wlewie ciągłym, trwającym 24 godziny. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 godzin po zabiegu przeszczepienia.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Ten schemat stosowano jedynie u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządu (np. niewydolności nerek). W tym przypadku stosowano początkową dawkę takrolimusu wynoszącą od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i steroidy lub syrolimus i steroidy. Dzieci i młodzież W przeszczepach serca u dzieci i młodzieży stosowano takrolimus z indukcją przeciwciałami lub bez indukcji. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podawania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,03 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę (Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w ciągłym wlewie przez 24 godziny, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego od 15 do 25 nanogramów/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć od 8 do 12 godzin po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie produktu Modigraf rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży Zazwyczaj dawki takrolimusu zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Zmiana leczenia z produktu Modigraf na leczenie produktem Prograf w postaci kapsułek Po podaniu pojedynczych dawek zdrowym ochotnikom, ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC) w przypadku stosowania produktu Modigraf była o ok. 18% większa niż w czasie stosowania produktu Prograf kapsułki.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa okresowego stosowania produktu Modigraf granulat u pacjentów w stanie krytycznym, których dotychczas leczono produktami Prograf lub Advagraf. U stabilnych pacjentów z przeszczepem alogenicznym leczonych produktem Modigraf granulat, u których wymagana jest zmiana na leczenie produktem Prograf kapsułki, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Jeżeli nie jest to możliwe, całkowitą dobową dawkę produktu Prograf należy zaokrąglić w górę, do najbardziej zbliżonej dawki możliwej do podania; większą część dawki podawać rano, a mniejszą wieczorem. Podobnie u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki na leczenie produktem Modigraf granulat, całkowita dobowa dawka produktu Modigraf powinna być taka sama jak całkowita dobowa dawka produktu Prograf.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Jeżeli zmiana leczenia przy zachowaniu takiej samej dawki nie jest możliwa, całkowitą dobową dawkę produktu Modigraf należy zaokrąglić w dół, do najbardziej zbliżonej całkowitej dobowej dawki możliwej do podania z saszetek 0,2 mg i 1 mg. Całkowitą dobową dawkę produktu Modigraf granulat należy podawać w 2 równych dawkach. Jeżeli przyjmowanie równych dawek nie jest możliwe, większą dawkę przyjmuje się rano, a mniejszą wieczorem. Nie wolno używać tylko części zawartości saszetki produktu Modigraf. Przykład: Całkowita dobowa dawka produktu Prograf kapsułki wynosi 1 mg rano i 0,5 mg wieczorem. Tak wiec, jeśli zalecona całkowita dobowa dawka produktu Modigraf wynosi 1,4 mg, należy ją podzielić i przyjąć 0,8 mg rano i 0,6 mg wieczorem. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać przed zmianą leczenia i w ciągu 1 tygodnia po zmianie terapii. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że utrzymano podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie takrolimusem należy rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi i ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na stosowanie takrolimusu należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Modigraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby – dorośli oraz dzieci i młodzież W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Modigraf stosowanym dwa razy na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w pierwotnej immunosupresji. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca – dorośli oraz dzieci i młodzież U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Modigraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży po zmianie terapii na stosowanie takrolimusu leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Dawki zalecane po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita podano w oparciu o ograniczone dane pochodzące z klinicznych badań prospektywnych produktu Prograf. Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 12 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-12 ) dla 2 postaci farmaceutycznych Modigraf granulat i Prograf kapsułki jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczyć około 12 godzin po podaniu dawki produktu Modigraf granulat, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować przynajmniej dwa razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować, gdy obserwuje się kliniczne objawy działania toksycznego lub ostre odrzucanie przeszczepu, po zmianie leczenia z produktu Modigraf granulat na leczenie produktem Prograf kapsułki, po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Modigraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 nanogramów/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 do 20 nanogramów/ml u biorców wątroby oraz od 10 do 20 nanogramów/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 do 15 nanogramów/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w starszym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w starszym wieku. Dzieci i młodzież Na ogół dzieciom należy podawać dawki 1½-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia zbliżonych stężeń we krwi. Sposób podawania Na ogół leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podawania leku doustnie. W razie potrzeby dawkowanie takrolimusu można rozpocząć od podawania granulatu Modigraf z wodą w postaci zawiesiny przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Modigraf w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). W celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2) Modigraf granulat należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Dawkowanie
Wymaganą dawkę ustala się na podstawie masy ciała pacjenta, wykorzystując najmniejszą możliwą ilość saszetek. Zawiesinę (maksymalnie 50 ml, w zależności od masy ciała) przygotowuje się w filiżance, używając 2 ml wody (w temperaturze pokojowej) na 1 mg takrolimusu. Nie należy używać naczyń z polichlorku winylu (PVC) (patrz punkt 6.2). Granulat dodaje się do wody i miesza. Nie zaleca się używania innych płynów lub naczyń do opróżniania saszetek. Zawiesinę można podać po wciągnięciu jej do strzykawki lub połknąć bezpośrednio. Następnie należy raz przepłukać filiżankę taką samą ilością wody, jaką użyto do przygotowania zawiesiny i wypić wodę. Zawiesinę należy podać natychmiast po przygotowaniu.
CHPL leku Modigraf, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej, 0,2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sandimmun Neoral, 10 mg, kapsułki miękkie Sandimmun Neoral, 25 mg, kapsułki miękkie Sandimmun Neoral, 50 mg, kapsułki miękkie Sandimmun Neoral, 100 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sandimmun Neoral, 10 mg Każda kapsułka zawiera 10 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 10 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 20,84 mg/kapsułkę. Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 40,5 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral, 25 mg Każda kapsułka zawiera 25 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 25 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 46,42 mg/kapsułkę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 101,25 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral, 50 mg Każda kapsułka zawiera 50 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 50 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 90,36 mg/kapsułkę. Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 202,5 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral, 100 mg Każda kapsułka zawiera 100 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 100 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 148,31 mg/kapsułkę. Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 405,0 mg/kapsułkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka Sandimmun Neoral, 10 mg Żółtobiałe, owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem “NVR 10”. Sandimmun Neoral, 25 mg Niebieskoszare, owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 25mg”. Sandimmun Neoral, 50 mg Żółtobiałe, podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 50mg”. Sandimmun Neoral, 100 mg Niebieskoszare, podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 100mg”.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych. Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-host disease). Wskazania pozatransplantacyjne Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało nieakceptowalne działania niepożądane. Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçet’a z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Wskazania do stosowania
Zespół nerczycowy Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszków nerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów. Reumatoidalne zapalenie stawów Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Łuszczyca Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u których konieczne jest leczenie ogólne.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Podane zakresy dawek dla podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Dobowe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczy Sandimmun Neoral był przyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją, dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Dawkowanie
Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Dawkowanie
Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez 6 miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Stosowanie większych dawek Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Sandimmun Neoral lub dożylne podanie produktu leczniczego Sandimmun może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Dawkowanie
U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do 12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Wskazania pozatransplantacyjne Podczas stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w którymkolwiek z podanych wskazań pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych: Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Dawkowanie
estimated glomerular filtration rate) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral o 25 do 50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać (patrz punkt 4.4). Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Dawkowanie
Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości. Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania. We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń czynności nerek). Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Dawkowanie
Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w stosowaniu cyklosporyny. Całkowita dawka dobowa nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym. W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę leku. U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nie nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren (patrz punkt 4.5), których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sandimmun Neoral, 10 mg, kapsułki miękkie Sandimmun Neoral, 25 mg, kapsułki miękkie Sandimmun Neoral, 50 mg, kapsułki miękkie Sandimmun Neoral, 100 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sandimmun Neoral, 10 mg Każda kapsułka zawiera 10 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 10 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 20,84 mg/kapsułkę. Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 40,5 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral, 25 mg Każda kapsułka zawiera 25 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 25 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 46,42 mg/kapsułkę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 101,25 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral, 50 mg Każda kapsułka zawiera 50 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 50 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 90,36 mg/kapsułkę. Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 202,5 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral, 100 mg Każda kapsułka zawiera 100 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 100 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 148,31 mg/kapsułkę. Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 405,0 mg/kapsułkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka Sandimmun Neoral, 10 mg Żółtobiałe, owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem “NVR 10”. Sandimmun Neoral, 25 mg Niebieskoszare, owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 25mg”. Sandimmun Neoral, 50 mg Żółtobiałe, podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 50mg”. Sandimmun Neoral, 100 mg Niebieskoszare, podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 100mg”.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych. Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-host disease). Wskazania pozatransplantacyjne Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało nieakceptowalne działania niepożądane. Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçet’a z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Wskazania do stosowania
Zespół nerczycowy Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszków nerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów. Reumatoidalne zapalenie stawów Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Łuszczyca Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u których konieczne jest leczenie ogólne.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Podane zakresy dawek dla podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Dobowe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczy Sandimmun Neoral był przyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją, dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez 6 miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Sandimmun Neoral lub dożylne podanie produktu leczniczego Sandimmun może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do 12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Wskazania pozatransplantacyjne Podczas stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w którymkolwiek z podanych wskazań pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych: Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
estimated glomerular filtration rate) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral o 25 do 50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać (patrz punkt 4.4). Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości. Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania. We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń czynności nerek). Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w stosowaniu cyklosporyny. Całkowita dawka dobowa nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym. W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę leku. U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nie nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustnie w 2 dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy ostrości widzenia.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć na pewien czas do 7 mg/kg mc. na dobę. Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej można dodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2 do 0,6 mg/kg mc. prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli leczenie samym produktem leczniczym Sandimmun Neoral nie jest wystarczające. Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce. Zespół nerczycowy Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych. Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe: dorośli: 5 mg/kg mc. dzieci: 6 mg/kg mc. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli działanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral stosowanego w monoterapii nie jest zadowalające, zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na steroidy. Czas do uzyskania poprawy waha się od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu) i bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. Reumatoidalne zapalenie stawów Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać do granic indywidualnej tolerancji, ale nie powyżej 5 mg/kg mc.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
na dobę. W celu osiągnięcia pełnej skuteczności może być potrzebne stosowanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral przez okres do 12 tygodni. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkę skuteczną, zgodnie z tolerancją. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Sandimmun Neoral można również podawać w połączeniu z małą dawką tygodniową metotreksatu u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawka początkowa produktu leczniczego Sandimmun Neoral wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc. na dobę podawana w 2 dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności od tolerancji leku.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Łuszczyca Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli stosując dawkę 5 mg/kg mc. na dobę nie można osiągnąć w ciągu 6 tygodni wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną (patrz punkt 4.4). Początkowa dawka 5 mg/kg mc. na dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral, a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować produkt w skutecznej poprzednio dawce.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skuteczną dawkę leku. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę. Atopowe zapalenie skóry Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi od 2,5 do 5 mg/kg mc. na dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia, można ją szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach, uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne po podaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Po osiągnięciu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral. Chociaż 8 tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania. Zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej Dostępne dane wskazują, że po zmianie z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej w stosunku 1:1, najmniejsze stężenia cyklosporyny we krwi pełnej są porównywalne. Jednak u wielu pacjentów mogą wystąpić większe stężenia maksymalne (Cmax) oraz zwiększone narażenie na substancję czynną (AUC).
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te są bardziej nasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne. Ponadto, wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczego Sandimmun Neoral w postaci doustnej charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzy minimalnymi stężeniami cyklosporyny i narażeniem (AUC) jest silniejszy niż w przypadku produktu leczniczego Sandimmun w postaci doustnej. Ponieważ zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej może spowodować zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać następujących zasad: U pacjentów po transplantacji leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano wcześniej podając produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej powinny być monitorowane początkowo w ciągu 4 do 7 dni po zmianie na leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej. Ponadto, w ciągu pierwszych 2 miesięcy po zmianie leczenia należy monitorować kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jak czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli minimalne stężenia cyklosporyny wykroczą poza zakres wartości terapeutycznych i (lub) nastąpi pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie. U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano podając produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej. Po 2, 4 i 8 tygodniach od zmiany leczenia należy skontrolować czynność nerek i ciśnienie krwi.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartości sprzed leczenia lub, jeśli podczas co najmniej dwóch pomiarów eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości oznaczanych przed leczeniem produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej, dawkę leku należy zmniejszyć (patrz także „Dodatkowe środki ostrożności” w punkcie 4.4). W przypadku niespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należy również kontrolować minimalne stężenia we krwi. Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wszystkie wskazania Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne (patrz punkt 4.8), zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wskazania pozatransplantacyjne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego (patrz podpunkt dotyczący dodatkowych środków ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych w punkcie 4.4). U pacjentów z zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych (patrz punkty 4.4 i 5.2) i zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowane u osób dorosłych i były one tolerowane. Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę w postaci doustnej, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥ 50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do 4 miesiącach leczenia.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Dawkowanie
Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia. 7. Sposób podawania Kapsułki Sandimmun Neoral należy połykać w całości.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren (patrz punkt 4.5), których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sandimmun Neoral, 100 mg/ml, roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu doustnego zawiera 100 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 94,70 mg/ml. Sandimmun Neoral roztwór doustny zawiera 12% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,5% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 94,70 mg/ml. Hydroksystearynian makrogologlicerolu / Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 383,70 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Przezroczysty roztwór w kolorze od bladożółtego do brązowawożółtego. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral ma postać prekoncentratu mikroemulsji.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych. Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-host disease). Wskazania pozatransplantacyjne Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało nieakceptowalne działania niepożądane. Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçet’a z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Wskazania do stosowania
Zespół nerczycowy Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszków nerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów. Reumatoidalne zapalenie stawów Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Łuszczyca Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u których konieczne jest leczenie ogólne.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Podane zakresy dawek dla podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Dobowe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczy Sandimmun Neoral był przyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją, dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez 6 miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Sandimmun Neoral lub dożylne podanie produktu leczniczego Sandimmun może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do 12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Wskazania pozatransplantacyjne Podczas stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w którymkolwiek z podanych wskazań pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych: Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
estimated glomerular filtration rate) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral o 25 do 50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać (patrz punkt 4.4). Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości. Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania. We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń czynności nerek). Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w stosowaniu cyklosporyny. Całkowita dawka dobowa nie może nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym. W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę leku. U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nie nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustnie w 2 dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy ostrości widzenia.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć na pewien czas do 7 mg/kg mc. na dobę. Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej można dodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2 do 0,6 mg/kg mc. prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli leczenie samym produktem leczniczym Sandimmun Neoral nie jest wystarczające. Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc. na dobę. Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony naczyniowej oka. Zespół nerczycowy Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe: dorośli: 5 mg/kg mc. dzieci: 6 mg/kg mc. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę. Jeżeli działanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral stosowanego w monoterapii nie jest zadowalające, zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na steroidy. Czas do uzyskania poprawy waha się od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu) i bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Reumatoidalne zapalenie stawów Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać do granic indywidualnej tolerancji, ale nie powyżej 5 mg/kg mc. na dobę. W celu osiągnięcia pełnej skuteczności może być potrzebne stosowanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral przez okres do 12 tygodni. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkę skuteczną, zgodnie z tolerancją. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Sandimmun Neoral można również podawać w połączeniu z małą dawką tygodniową metotreksatu u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawka początkowa produktu leczniczego Sandimmun Neoral wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
na dobę podawana w 2 dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności od tolerancji leku. Łuszczyca Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli stosując dawkę 5 mg/kg mc. na dobę nie można osiągnąć w ciągu 6 tygodni wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną (patrz punkt 4.4). Początkowa dawka 5 mg/kg mc. na dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral, a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować produkt w skutecznej poprzednio dawce. U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skuteczną dawkę leku. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę. Atopowe zapalenie skóry Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi od 2,5 do 5 mg/kg mc. na dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia, można ją szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
W bardzo ciężkich przypadkach, uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne po podaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc. na dobę. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral. Chociaż 8 tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania. 5. Zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej Dostępne dane wskazują, że po zmianie z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej w stosunku 1:1, najmniejsze stężenia cyklosporyny we krwi pełnej są porównywalne.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Jednak u wielu pacjentów mogą wystąpić większe stężenia maksymalne (Cmax) oraz zwiększone narażenie na substancję czynną (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te są bardziej nasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne. Ponadto, wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczego Sandimmun Neoral w postaci doustnej charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzy minimalnymi stężeniami cyklosporyny i narażeniem (AUC) jest silniejszy niż w przypadku produktu leczniczego Sandimmun w postaci doustnej. Ponieważ zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej może spowodować zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać następujących zasad: U pacjentów po transplantacji leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano wcześniej podając produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej powinny być monitorowane początkowo w ciągu 4 do 7 dni po zmianie na leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej. Ponadto, w ciągu pierwszych 2 miesięcy po zmianie leczenia należy monitorować kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jak czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli minimalne stężenia cyklosporyny wykroczą poza zakres wartości terapeutycznych i (lub) nastąpi pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie. U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano podając produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej. Po 2, 4 i 8 tygodniach od zmiany leczenia należy skontrolować czynność nerek i ciśnienie krwi.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartości sprzed leczenia lub, jeśli podczas co najmniej dwóch pomiarów eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości oznaczanych przed leczeniem produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej, dawkę leku należy zmniejszyć (patrz także „Dodatkowe środki ostrożności” w punkcie 4.4). W przypadku niespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należy również kontrolować minimalne stężenia we krwi. Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wszystkie wskazania Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne (patrz punkt 4.8), zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wskazania pozatransplantacyjne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego (patrz podpunkt dotyczący dodatkowych środków ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych w punkcie 4.4). U pacjentów z zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych (patrz punkty 4.4 i 5.2) i zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowane u osób dorosłych i były one tolerowane. Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥ 50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do 4 miesiącach leczenia.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Sandimmun Neoral, roztwór doustny należy rozcieńczyć, najlepiej w soku pomarańczowym lub jabłkowym. Można użyć także innych napojów bezalkoholowych, w zależności od indywidualnych upodobań. Bezpośrednio przed przyjęciem płynu należy go dobrze wymieszać. Do rozcieńczania nie należy stosować grejpfruta ani soku grejpfrutowego ze względu na jego możliwy wpływ na układ enzymów zależnych od cytochromu P450 (patrz punkt 4.5). Strzykawka nie może zetknąć się z rozcieńczalnikiem. Jeżeli trzeba ją oczyścić, nie należy jej przepłukiwać, ale wytrzeć od zewnątrz suchą chusteczką (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Dawkowanie
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Sandimmun Neoral, roztwór doustny, 100 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren (patrz punkt 4.5), których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sandimmun Neoral, 10 mg, kapsułki miękkie Sandimmun Neoral, 25 mg, kapsułki miękkie Sandimmun Neoral, 50 mg, kapsułki miękkie Sandimmun Neoral, 100 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sandimmun Neoral, 10 mg Każda kapsułka zawiera 10 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 10 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 20,84 mg/kapsułkę. Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 40,5 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral, 25 mg Każda kapsułka zawiera 25 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 25 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 46,42 mg/kapsułkę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 101,25 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral, 50 mg Każda kapsułka zawiera 50 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 50 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 90,36 mg/kapsułkę. Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 202,5 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral, 100 mg Każda kapsułka zawiera 100 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 100 mg/kapsułkę. Sandimmun Neoral kapsułki miękkie zawiera 11,8% (w stosunku objętościowym) etanolu (9,4% w stosunku wagowo-objętościowym). Glikol propylenowy: 148,31 mg/kapsułkę. Makrogologlicerolu hydroksystearynian/Uwodorniony olej rycynowy Polyoxyl 40: 405,0 mg/kapsułkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka Sandimmun Neoral, 10 mg Żółtobiałe, owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem “NVR 10”. Sandimmun Neoral, 25 mg Niebieskoszare, owalne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 25mg”. Sandimmun Neoral, 50 mg Żółtobiałe, podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 50mg”. Sandimmun Neoral, 100 mg Niebieskoszare, podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe, z czerwonym nadrukiem „NVR 100mg”.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych. Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-host disease). Wskazania pozatransplantacyjne Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało nieakceptowalne działania niepożądane. Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçet’a z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Wskazania do stosowania
Zespół nerczycowy Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszków nerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów. Reumatoidalne zapalenie stawów Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Łuszczyca Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u których konieczne jest leczenie ogólne.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Podane zakresy dawek dla podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Dobowe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczy Sandimmun Neoral był przyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją, dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun Neoral w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez 6 miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Sandimmun Neoral lub dożylne podanie produktu leczniczego Sandimmun może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do 12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Wskazania pozatransplantacyjne Podczas stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral w którymkolwiek z podanych wskazań pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych: Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
estimated glomerular filtration rate) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Sandimmun Neoral o 25 do 50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać (patrz punkt 4.4). Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości. Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania. We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy Sandimmun Neoral jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń czynności nerek). Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w stosowaniu cyklosporyny. Całkowita dawka dobowa nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym. W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę leku. U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nie nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral należy przerwać. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustnie w 2 dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy ostrości widzenia.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć na pewien czas do 7 mg/kg mc. na dobę. Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej można dodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2 do 0,6 mg/kg mc. prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli leczenie samym produktem leczniczym Sandimmun Neoral nie jest wystarczające. Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce. Zespół nerczycowy Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych. Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe: dorośli: 5 mg/kg mc. dzieci: 6 mg/kg mc. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Jeżeli działanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral stosowanego w monoterapii nie jest zadowalające, zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na steroidy. Czas do uzyskania poprawy waha się od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral. Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu) i bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. Reumatoidalne zapalenie stawów Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać do granic indywidualnej tolerancji, ale nie powyżej 5 mg/kg mc.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
na dobę. W celu osiągnięcia pełnej skuteczności może być potrzebne stosowanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral przez okres do 12 tygodni. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkę skuteczną, zgodnie z tolerancją. Produkt leczniczy Sandimmun Neoral można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Sandimmun Neoral można również podawać w połączeniu z małą dawką tygodniową metotreksatu u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawka początkowa produktu leczniczego Sandimmun Neoral wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc. na dobę podawana w 2 dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności od tolerancji leku.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Łuszczyca Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc. na dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli stosując dawkę 5 mg/kg mc. na dobę nie można osiągnąć w ciągu 6 tygodni wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną (patrz punkt 4.4). Początkowa dawka 5 mg/kg mc. na dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral, a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować produkt w skutecznej poprzednio dawce.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skuteczną dawkę leku. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę. Atopowe zapalenie skóry Leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi od 2,5 do 5 mg/kg mc. na dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia, można ją szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach, uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne po podaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Po osiągnięciu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie produktu leczniczego Sandimmun Neoral. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral. Chociaż 8 tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania. Zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej Dostępne dane wskazują, że po zmianie z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej w stosunku 1:1, najmniejsze stężenia cyklosporyny we krwi pełnej są porównywalne. Jednak u wielu pacjentów mogą wystąpić większe stężenia maksymalne (Cmax) oraz zwiększone narażenie na substancję czynną (AUC).
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te są bardziej nasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne. Ponadto, wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczego Sandimmun Neoral w postaci doustnej charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzy minimalnymi stężeniami cyklosporyny i narażeniem (AUC) jest silniejszy niż w przypadku produktu leczniczego Sandimmun w postaci doustnej. Ponieważ zmiana z leczenia produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej na Sandimmun Neoral w postaci doustnej może spowodować zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać następujących zasad: U pacjentów po transplantacji leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano wcześniej podając produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej powinny być monitorowane początkowo w ciągu 4 do 7 dni po zmianie na leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej. Ponadto, w ciągu pierwszych 2 miesięcy po zmianie leczenia należy monitorować kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jak czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli minimalne stężenia cyklosporyny wykroczą poza zakres wartości terapeutycznych i (lub) nastąpi pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie. U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych, leczenie produktem leczniczym Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano podając produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej. Po 2, 4 i 8 tygodniach od zmiany leczenia należy skontrolować czynność nerek i ciśnienie krwi.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartości sprzed leczenia lub, jeśli podczas co najmniej dwóch pomiarów eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości oznaczanych przed leczeniem produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej, dawkę leku należy zmniejszyć (patrz także „Dodatkowe środki ostrożności” w punkcie 4.4). W przypadku niespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należy również kontrolować minimalne stężenia we krwi. Zmiana leczenia między doustnymi postaciami cyklosporyny Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wszystkie wskazania Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne (patrz punkt 4.8), zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wskazania pozatransplantacyjne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego (patrz podpunkt dotyczący dodatkowych środków ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych w punkcie 4.4). U pacjentów z zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych (patrz punkty 4.4 i 5.2) i zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowane u osób dorosłych i były one tolerowane. Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego Sandimmun Neoral u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun Neoral u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę w postaci doustnej, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥ 50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do 4 miesiącach leczenia.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Dawkowanie
Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia. 7. Sposób podawania Podanie doustne Kapsułki Sandimmun Neoral należy połykać w całości.
CHPL leku Sandimmun Neoral, kapsułki miękkie, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi np. bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren (patrz punkt 4.5), których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cyclaid, 25 mg, kapsułki miękkie Cyclaid, 50 mg, kapsułki miękkie Cyclaid, 100 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Cyclaid, 25 mg: każda kapsułka miękka zawiera 25 mg cyklosporyny (Ciclosporinum). Cyclaid, 50 mg: każda kapsułka miękka zawiera 50 mg cyklosporyny (Ciclosporinum). Cyclaid, 100 mg: każda kapsułka miękka zawiera 100 mg cyklosporyny (Ciclosporinum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka miękka 25 mg zawiera 25 mg etanolu, 95 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu oraz 47,25 mg glikolu propylenowego. Każda kapsułka miękka 50 mg zawiera 50 mg etanolu, 190 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu oraz 79 mg glikolu propylenowego. Każda kapsułka miękka 100 mg zawiera 100 mg etanolu, 380 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu oraz 136,5 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Cyclaid, 25 mg: szara kapsułka miękka. Cyclaid, 50 mg: biała kapsułka miękka. Cyclaid, 100 mg: szara kapsułka miękka.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych. Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-host disease). 1. Wskazania pozatransplantacyjne Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka Leczenie zagrażającego utratą wzroku, zapalenia błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne było nieskuteczne lub powodowało nieakceptowalne działania niepożądane. Leczenie zapalenia błony naczyniowej oka w chorobie Behçet’a z nawracającymi reakcjami zapalnymi, obejmującymi siatkówkę u pacjentów bez objawów neurologicznych.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Wskazania do stosowania
Zespół nerczycowy Steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy, wywołany przez pierwotne choroby kłębuszków nerkowych, takie jak nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych. Produkt leczniczy Cyclaid może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na odstawienie steroidów. Reumatoidalne zapalenie stawów Leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Łuszczyca Leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne leczenie jest nieskuteczne lub niewskazane. Atopowe zapalenie skóry Produkt leczniczy Cyclaid jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u których konieczne jest leczenie ogólne.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Podane zakresy dawek dotyczące podania doustnego mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Dawki dobowe produktu leczniczego Cyclaid należy podawać w 2 dawkach podzielonych, w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczy Cyclaid był podawany zgodnie ze stałym planem w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Produkt leczniczy Cyclaid powinien być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie narządów Przeszczepianie narządów miąższowych Leczenie produktem Cyclaid należy rozpocząć w ciągu 12 godzin przed transplantacją od dawki 10 do 15 mg/kg mc. w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli Cyclaid jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu cyklosporyny w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę. Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Cyclaid w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez 6 miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli produkt leczniczy Cyclaid jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Cyclaid lub dożylne podanie cyklosporyny może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie. U niektórych pacjentów, po zaprzestaniu stosowania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą od 10 do 12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą, która wcześniej dawała zadowalające wyniki.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego Cyclaid. Wskazania pozatransplantacyjne Podczas stosowania produktu leczniczego Cyclaid w którymkolwiek z podanych wskazań pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych: Przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru. Produkt leczniczy Cyclaid może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Cyclaid o 25 do 50%.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki produktu leczniczego Cyclaid. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu jednego miesiąca, leczenie produktem leczniczym Cyclaid należy przerwać (patrz punkt 4.4). Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi. Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a podczas terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości. Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania. We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
w sytuacji, gdy produkt leczniczy Cyclaid jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji produktu w postaci zaburzeń czynności nerek). Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w stosowaniu cyklosporyny. Całkowita dawka dobowa nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym. W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę produktu.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nie nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa stosowania, leczenie produktem leczniczym Cyclaid należy przerwać. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc. na dobę, podawana doustnie w 2 dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy ostrości widzenia. W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć przez pewien czas do 7 mg/kg mc. na dobę. Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej można dodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych od 0,2 do 0,6 mg/kg mc. prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli monoterapia produktem leczniczym Cyclaid nie jest wystarczająca.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
Po 3 miesiącach dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc. na dobę. Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony naczyniowej oka. Zespół nerczycowy Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych. Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe: dorośli: 5 mg/kg mc. dzieci: 6 mg/kg mc. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę. Jeżeli działanie produktu leczniczego Cyclaid stosowanego w monoterapii nie jest zadowalające, zaleca się dołączenie małych dawek doustnych kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na działanie leków steroidowych.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
Czas do uzyskania poprawy wynosi od 3 do 6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Cyclaid. Dawkę należy dostosować indywidualnie w zależności od skuteczności (białkomocz) i bezpieczeństwa stosowania, jednak nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc. na dobę u dzieci. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej dawki skutecznej. Reumatoidalne zapalenie stawów Przez pierwsze 6 tygodni leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc. na dobę, doustnie, w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli działanie kliniczne nie jest wystarczające, dawkę można stopniowo zwiększać do granic indywidualnej tolerancji, ale nie więcej niż 5 mg/kg mc. na dobę. W celu osiągnięcia pełnej skuteczności może być konieczne stosowanie produktu leczniczego Cyclaid przez okres do 12 tygodni.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkę skuteczną, zgodnie z tolerancją. Produkt leczniczy Cyclaid można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Cyclaid można również podawać jednocześnie z małą dawką tygodniową metotreksatu u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawka początkowa produktu leczniczego Cyclaid wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc. na dobę podawana w 2 dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności od tolerancji produktu. Łuszczyca Leczenie produktem leczniczym Cyclaid powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnic w przebiegu tej choroby dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecana dawka początkowa w celu wywołania remisji wynosi 2,5 mg/kg mc.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
na dobę, doustnie, w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc. na dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli po stosowaniu dawki 5 mg/kg mc. na dobę przez 6 tygodni u pacjentów ze zmianami łuszczycowymi nie można osiągnąć wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna u danego pacjenta nie jest dawką bezpieczną (patrz punkt 4.4). U pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy, zaleca się dawkę początkową 5 mg/kg mc. na dobę. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie produktu Cyclaid, a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować Cyclaid w skutecznej poprzednio dawce. U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie, aby ustalić najmniejszą dawkę skuteczną. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
Atopowe zapalenie skóry Leczenie produktem leczniczym Cyclaid powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi od 2,5 do 5 mg/kg mc. na dobę podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc. na dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tygodni leczenia, można ją szybko zwiększyć do dawki maksymalnej 5 mg/kg mc. na dobę. W bardzo ciężkich przypadkach uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne po podaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc. na dobę. Po uzyskaniu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie produktu leczniczego Cyclaid. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie produktem Cyclaid.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
Chociaż 8 tygodniowy cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania. Zmiana leczenia z jednej postaci doustnej cyklosporyny na inn? Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wszystkie wskazania Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne (patrz punkt 4.8), zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
Wskazania pozatransplantacyjne Nie należy podawać cyklosporyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego (patrz podpunkt dotyczący dodatkowych środków ostrożności we wskazaniach pozatransplantacyjnych w punkcie 4.4). U pacjentów z zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych (patrz punkty 4.4 i 5.2) i zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowane u osób dorosłych i były one tolerowane. Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego Cyclaid u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. W badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania leczenia oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do 4 miesiącach leczenia.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Dawkowanie
Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia. Sposób podawania Podanie doustne Kapsułki produktu leczniczego Cyclaid należy połykać w całości.
CHPL leku Cyclaid, kapsułki miękkie, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone z produktami leczniczymi będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z produktami leczniczymi zawierającymi np. bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren, których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Protopic 0,03% maść 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g produktu leczniczego Protopic 0,03% maść zawiera 0,3 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego (0,03%). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Butylohydroksytoluen (E321) 15 mikrogramów/g maści Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść Maść o barwie białej do lekko żółtawej.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Protopic 0,03% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat. Leczenie fazy ostrej Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dzieci w przypadkach, gdy konwencjonalne leczenie, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów nie przyniosło oczekiwanego rezultatu. Leczenie podtrzymujące Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Wskazania do stosowania
4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne).
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Protopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Protopic dostępny jest w dwóch mocach, Protopic 0,03% maść i Protopic 0,1% maść. Dawkowanie Leczenie fazy ostrej Maść Protopic może być stosowana w leczeniu krótkotrwałym lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Nie należy stosować produktu w sposób ciągły długotrwale. Leczenie maścią Protopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Maść Protopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować produkt o mniejszej mocy – Protopic 0,03% maść. Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki. Dzieci i młodzież U dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) należy stosować produkt o mniejszej mocy – Protopic 0,03% maść.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
Leczenie należy rozpocząć od stosowania maści dwa razy na dobę przez okres do trzech tygodni. Następnie częstość stosowania należy zmniejszyć do jednego razu na dobę do czasu ustąpienia zmian (patrz punkt 4.4). Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować maści Protopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego. Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Pacjenci dorośli powinni stosować produkt Protopic 0,1% maść. Maść Protopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem maści.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy. W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Dzieci i młodzież U dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) należy stosować produkt o mniejszej mocy – Protopic 0,03% maść. Maść Protopic, aby zapobiec zaostrzeniom choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem maści.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dawkowanie
Ocena stanu dziecka po 12 miesiącach leczenia powinna uwzględniać wstrzymanie leczenia do czasu rozważenia potrzeby jego kontynuowania i oceny przebiegu choroby. Maści Protopic nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat do czasu uzyskania dalszych danych. Sposób podawania Cienką warstwę maści Protopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Maść Protopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Maści Protopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W czasie leczenia maścią Protopic należy ograniczać narażanie skóry na działanie promieniowania słonecznego oraz unikać promieniowania ultrafioletowego pochodzącego z solarium, leczenia UVB lub UVA w skojarzeniu z psoralenami (PUVA) (patrz punkt 5.3). Lekarz powinien zalecić pacjentom odpowiednie metody ochrony przed promieniowaniem słonecznym, takie jak ograniczenie do minimum czasu przebywania na słońcu, stosowanie produktów zawierających filtry przeciwsłoneczne oraz okrywanie skóry odpowiednią odzieżą. Maści Protopic nie należy stosować na zmienioną chorobowo powierzchnię skóry, jeżeli uważa się, że mogą to być zmiany nowotworowe lub przednowotworowe. Jeżeli na skórze wystąpi jakakolwiek nowa zmiana, inna niż dotychczasowy wyprysk w obrębie leczonej powierzchni skóry, powinien ją ocenić lekarz.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania maści zawierającej takrolimus u pacjentów z wadą bariery skórnej, taką jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata, uogólniona erytrodermia, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry lub skórną chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi. Te choroby skóry mogą zwiększyć wchłanianie takrolimusu. W przypadku występowania powyższych chorób, po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi. Maści Protopic nie należy stosować u pacjentów z wrodzonym lub nabytym upośledzeniem odporności ani u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania maści Protopic u pacjentów z rozległymi zmianami chorobowymi skóry, zwłaszcza u dzieci (patrz punkt 4.2). Pacjenci, zwłaszcza dzieci i młodzież powinni w czasie leczenia maścią Protopic pozostawać pod stałą kontrolą, w celu oceny odpowiedzi na leczenie i konieczności kontynuacji leczenia.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Specjalne środki ostrozności
Po 12 miesiącach ocena ta powinna uwzględniać wstrzymanie leczenia maścią Protopic u dzieci (patrz punkt 4.2). Nie określono wpływu leczenia maścią Protopic na rozwijający się układ immunologiczny u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.1). Protopic zawiera substancję czynną takrolimus, inhibitor kalcyneuryny. U pacjentów po przeszczepieniu narządów długotrwałe narażenie na silną immunosupresję w czasie układowego stosowania inhibitorów kalcyneuryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków i nowotworów złośliwych skóry. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry leczonych maścią Protopic nie stwierdzono znaczącego układowego stężenia takrolimusu, a rola miejscowego działania immunosupresyjnego nie jest znana. Na podstawie wyników badań długoterminowych i doświadczeniu nie potwierdzono związku między stosowaniem maści Protopic a rozwojem nowotworów złośliwych, ale nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie maści z takrolimusem o najniższej mocy i z najmniejszą częstotliwością przez najkrótszy okres, koniecznie zgodnie z oceną stanu klinicznego (patrz punkt 4.2). Powiększenie węzłów chłonnych w badaniach klinicznych zgłaszano niezbyt często (0,8%). Większość tych przypadków była związana z zakażeniem (skóra, układ oddechowy, zęby) i ustępowała pod wpływem odpowiedniego leczenia antybiotykami. Powiększenie węzłów chłonnych występujące w chwili zapoczątkowania leczenia powinno być zbadane i monitorowane. W przypadku utrzymywania się powiększenia węzłów chłonnych należy wyjaśnić jego etiologię. Jeśli brak pewności co do etiologii powiększenia węzłów chłonnych lub wystąpiła ostra mononukleoza zakaźna, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Protopic. Pacjentów, u których w trakcie leczenia wystąpiło powiększenie węzłów chłonnych, należy monitorować w celu potwierdzenia całkowitego ustąpienia limfadenopatii.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z atopowym zapaleniem skóry wykazują skłonność do powierzchniowych zakażeń skóry. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa maści Protopic w leczeniu atopowego zapalenia skóry z towarzyszącym zakażeniem. Przed rozpoczęciem stosowania maści Protopic należy zlikwidować zakażenie w miejscu leczenia. Leczenie maścią Protopic jest związane ze zwiększonym narażeniem na zapalenie mieszków włosowych oraz zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex (wyprysk opryszczkowy, opryszczka zwykła, opryszczka wargowa, wysiew ospopodobny Kaposiego) (patrz punkt 4.8). W przypadku występowania tych zakażeń należy ocenić stosunek ryzyka do korzyści związany z zastosowaniem maści Protopic. W ciągu 2 godzin od zastosowania maści Protopic nie należy stosować środków zmiękczających na tę samą powierzchnię. Nie oceniano wpływu równoczesnego stosowania innych leków stosowanych miejscowo. Brak doświadczenia z równoczesnym stosowaniem układowo działających steroidów lub leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Specjalne środki ostrozności
Należy zwrócić szczególną uwagę, aby unikać kontaktu z oczami lub błonami śluzowymi. Jeśli maść przypadkowo zastosowana zostanie na te powierzchnie, należy ją starannie zetrzeć i (lub) spłukać wodą. Stosowanie maści Protopic pod opatrunkiem okluzyjnym nie było badane u pacjentów. Opatrunki okluzyjne nie są zalecane. Podobnie jak przy innych produktach leczniczych stosowanych miejscowo, pacjenci powinni umyć ręce po naniesieniu maści, o ile ręce nie są celem leczenia. Takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie i pomimo że stężenia we krwi są małe po leczeniu miejscowym, maść powinna być ostrożnie stosowana u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Uwagi dotyczące substancji pomocniczych Protopic maść zawiera butylohydroksytoluen (E321), substancję pomocniczą, która może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry), lub podrażnienia oczu lub błon śluzowych.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono typowych badań dotyczących interakcji takrolimusu w postaci maści. Takrolimus nie ulega metabolizmowi w skórze ludzkiej, co wskazuje, że nie ma możliwości wystąpienia przezskórnych interakcji, które mogłyby wpływać na metabolizm takrolimusu. Takrolimus stosowany ogólnie metabolizowany jest przez wątrobowy cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Działanie ogólnoustrojowe po miejscowym zastosowaniu maści zawierającej takrolimus jest niewielkie (< 1,0 ng/mL) i jest mało prawdopodobne, aby podlegało wpływom innych stosowanych równocześnie substancji o znanym działaniu hamującym na CYP3A4. Jednak nie można wykluczyć możliwości interakcji i należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu znanych inhibitorów CYP3A4 (np. erytromycyna, itrakonazol, ketokonazol i diltiazem) u pacjentów z uogólnioną chorobą i (lub) erytrodermią.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Interakcje
Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 2–11 lat badano interakcje ze szczepionką przeciwko Neisseria meningitidis grupy C, skoniugowaną z białkiem. Nie zaobserwowano wpływu na bezpośrednią odpowiedź na szczepienie, wytworzenie pamięci immunologicznej lub odporność typu humoralnego i komórkowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania maści z takrolimusem u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu ogólnym (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Maści Protopic nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Dane uzyskane po zastosowaniu u ludzi wskazują, że po podaniu układowym takrolimus przenika do mleka. Chociaż dane kliniczne wykazały, że narażenie ogólnoustrojowe na takrolimus zastosowany w maści jest niewielkie, nie zaleca się karmienia piersią w czasie leczenia maścią Protopic. Płodność Brak danych dotyczących płodności.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Maść Protopic nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych, około 50% pacjentów doświadczyło różnego rodzaju działań niepożądanych pod postacią podrażnienia skóry w miejscu zastosowania. Uczucie pieczenia i świąd były bardzo częste, zazwyczaj łagodne do umiarkowanych, z tendencją do ustępowania w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Rumień był częstym działaniem niepożądanym. Uczucie ciepła, parestezje i wysypka w miejscu zastosowania były również często obserwowane. Często występowała nietolerancja alkoholu (wypieki lub podrażnienie skóry po spożyciu napojów alkoholowych). Pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia mieszków włosowych, trądziku lub zakażenia wirusem Herpes. Działania niepożądane o prawdopodobnym związku z leczeniem zestawiono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często1/10 Często1/100,<1/10 Niezbyt często1/1 000,<1/100 Nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze miejscowe zakażenie skóry niezależnie od specyficznej etiologii obejmujące m.in.: wyprysk opryszczkowy, zapalenie mieszków włosowych,zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex, zakażenie wywołane wirusami Herpes,wysiew ospopodobny Kaposiego* zakażenie oka wirusem opryszczki*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania nietolerancja alkoholu (wypieki lub podrażnienieskóry po spożyciu napojów alkoholowych)
Zaburzenia układu nerwowego parestezje i dyzestezje (zwiększona wrażliwość skóry, uczucie pieczenia)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd trądzik* trądzik różowaty* plamy soczewicowate*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania pieczenie w miejscu podania, świąd w miejscu podania ciepło w miejscu podania, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, podrażnienie w miejscu podania,parestezja w miejscu podania,wysypka w miejscu podania obrzęk w miejscu podania*
Badania diagnostyczne zwiększone stężenie leku* (patrz punkt4.4)

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Działania niepożądane
*Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu Leczenie podtrzymujące W badaniu klinicznym oceniającym leczenie podtrzymujące (stosowanie maści dwa razy w tygodniu) u dorosłych i u dzieci z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry obserwowano zdarzenia niepożądane, które występowały z częstością większą niż w grupie kontrolnej: liszajec w miejscu podania (7,7% u dzieci) i zakażenia w miejscu podania (6,4% u dzieci i 6,3% u dorosłych). Dzieci i młodzież Częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u dzieci są podobne do zgłaszanych u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie po podaniu miejscowym jest mało prawdopodobne. W przypadku połknięcia odpowiednie może być ogólne postępowanie podtrzymujące. Może ono obejmować monitorowanie objawów czynności życiowych i stanu klinicznego. Z uwagi na charakter podłoża maści nie zaleca się prowokowania wymiotów lub płukania żołądka.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty stosowane w leczeniu dermatoz, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH01 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Mechanizm działania takrolimusu w atopowym zapaleniu skóry nie jest w pełni zrozumiały. Poczyniono następujące obserwacje, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji w atopowym zapaleniu skóry nie jest znane. Poprzez wiązanie się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12) takrolimus hamuje zależne od wapnia kaskady przenoszenia sygnałów w limfocytach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i syntezie IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i innych cytokin, takich jak GM-CSF, TNF-α i IFN-γ. In vitro , w izolowanych ze zdrowej ludzkiej skóry komórkach Langerhansa, takrolimus hamował ich aktywujące działanie na limfocyty T. Wykazano także, że takrolimus hamuje uwalnianie mediatorów zapalenia z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
U zwierząt maść z takrolimusem hamowała reakcje zapalne w doświadczalnych i spontanicznych modelach przypominających atopowe zapalenia skóry u ludzi. U zwierząt takrolimus nie zmniejszał grubości skóry i nie powodował jej zaniku. U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry gojenie uszkodzeń skóry w czasie leczenia takrolimusem w maści związane było ze zmniejszeniem ekspresji receptora Fc na komórkach Langerhansa i hamowaniem ich aktywującego działania na limfocyty T. Takrolimus w maści nie wpływał na syntezę kolagenu u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Protopic oceniono u ponad 18 500 pacjentów leczonych takrolimusem w badaniach klinicznych fazy I do III. Poniżej przedstawiono wyniki sześciu dużych badań klinicznych. W sześciomiesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym stosowano 0,1% takrolimus w maści dwa razy na dobę u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry i porównano z modelem miejscowo stosowanych kortykosteroidów (0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję).
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość odpowiedzi w 3. miesiącu, zdefiniowana jako odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 60% poprawę ocenianą za pomocą Zmodyfikowanego Indeksu Powierzchni i Zaawansowania Wyprysku (ang: mEASI modified Eczema Area and Severity Index ), pomiędzy stanem wyjściowym a miesiącem 3. Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (71,6%) była znamiennie wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej miejscowo kortykosteroidami (50,8%; p<0,001; Tabela 1). Częstości odpowiedzi po 6 miesiącach były porównywalne do wyników po 3 miesiącach. Tabela 1: Skuteczność w 3 miesiącu

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne

Miejscowe leczenie kortykosteroidami§(N=485) Takrolimus 0,1% (N=487)
Częstość odpowiedzi, poprawa mEASI o ≥ 60% (pierwszorzędowypunkt końcowy)§§ 50,8% 71,6%
Poprawa ≥ 90% w ogólnej ocenielekarza 28,5% 47,7%

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
§ Miejscowe leczenie kortykosteroidami = 0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję §§ wyższe wartości = większa poprawa Częstość występowania i charakter większości objawów niepożądanych były podobne w obydwóch grupach. Pieczenie skóry, opryszczka zwykła, nietolerancja alkoholu (wypieki i nadwrażliwość skóry po spożyciu alkoholu), mrowienie skóry, przeczulica, trądzik, zapalenia grzybicze występowały częściej w grupie leczonej takrolimusem. Nie było znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych lub objawach czynności życiowych w obu grupach leczenia przez cały okres badania. W drugim badaniu, dzieci w wieku od 2 do 15 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymywały dwa razy na dobę przez trzy tygodnie 0,03% maść z takrolimusem, 0,1% maść z takrolimusem lub 1% maść z octanem hydrokortyzonu.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było pole pod krzywą AUC mEASI, wyrażone jako odsetek wartości początkowej, uśrednione dla okresu leczenia. Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wykazały, że maść z takrolimusem 0,03% i 0,1% jest znacząco bardziej skuteczna (p<0,001 dla obu mocy) niż 1% maść z octanem hydrokortyzonu (Tabela 2). Tabela 2: Skuteczność w 3 tygodniu

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne

Octan hydrokortyzonu 1% (N=485) Takrolimus 0,03% (N=189) Takrolimus 0,1% (N=186)
Mediana mEASI jako procent wyjściowej wartości średniej AUC (pierwszorzędowy punktkońcowy)§ 64,0% 44,8% 39,8%
Poprawa ≥ 90 % w ogólnejocenie lekarza 15,7% 38,5% 48,4%

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
§ mniejsze wartości = większa poprawa Częstość występowania pieczenia skóry była wyższa w grupie leczonej takrolimusem niż w grupie leczonej hydrokortyzonem. Świąd zmniejszał się w czasie badania w grupie otrzymującej takrolimus, ale nie w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Nie było znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych lub objawach czynności życiowych w żadnej z leczonych grup przez cały okres badania klinicznego. Celem trzeciego, wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa 0,03% maści z takrolimusem nakładanej dwa razy na dobę, w stosunku do podawanej 2 razy na dobę 1% maści z octanem hydrokortyzonu u dzieci z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Czas trwania leczenia wynosił do trzech tygodni. Tabela 3: Skuteczność w 3 tygodniu

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne

Octan hydrokortyzonu 1%(N=207) Takrolimus 0,03% (N=207) Takrolimus 0,1% (N=210)
Mediana procentu zmniejszenia mEASI(pierwszorzędowy punkt końcowy)§ 47,2% 70,0% 78,7%
Poprawa ≥ 90% w ogólnej ocenie lekarza 13,6% 27,8% 36,7%

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
§ wyższe wartości = większa poprawa Pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowano jako procentowe zmniejszenie indeksu mEASI od wartości wyjściowej do końca leczenia. Większą i znamienną statystycznie poprawę wykazano dla maści z takrolimusem 0,03%, stosowanej raz i dwa razy na dobę (p<0,001 dla obu), w porównaniu do octanu hydrokortyzonu stosowanego dwa razy na dobę. Stosowanie maści z takrolimusem 0,03% dwa razy na dobę było bardziej skuteczne aniżeli stosowanie raz dziennie (Tabela 3). Występowanie miejscowego pieczenia skóry zdarzało się częściej w grupie otrzymującej takrolimus niż w grupie otrzymującej hydrokortyzon. Nie obserwowano znaczących klinicznie zmian w badaniach laboratoryjnych ani w objawach czynności życiowych w żadnej z grup przez cały okres badania. W czwartym, otwartym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania w okresie do czterech lat, około 800 pacjentów (w wieku ≥ 2 lat) otrzymywało 0,1% maść z takrolimusem w sposób przerywany lub ciągły; w tym 300 pacjentów otrzymywało leczenie przez co najmniej trzy lata i 79 otrzymywało leczenie przez co najmniej 42 miesiące.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, niezależnie od wieku, obserwowano poprawę atopowego zapalenia skóry we wszystkich kolejnych punktach czasowych, polegającą na zmianie punktów EASI i powierzchni zmian skórnych w stosunku do wartości wyjściowych. Ponadto, nie zaobserwowano utraty skuteczności leku podczas trwania badania. Całkowita częstość występowania zdarzeń niepożądanych wykazywała tendencję spadkową w miarę trwania badania klinicznego u wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku. Trzy najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane to objawy grypopodobne (uczucie zimna, przeziębienie, grypowe zakażenie górnych dróg oddechowych, itp.), świąd i pieczenie skóry. W tym długotrwałym badaniu nie zaobserwowano żadnych zdarzeń niepożądanych, które nie byłyby opisane wcześniej w badaniach krótkotrwałych i (lub) w poprzednich badaniach.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność i bezpieczeństwo maści z takrolimusem w leczeniu podtrzymującym umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry były oceniane u 524 pacjentów w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III o podobnym profilu; jedno badanie prowadzono w grupie dorosłych pacjentów (≥16 lat), drugie w grupie dzieci i młodzieży (od 2 do 15 lat). W obu badaniach pacjentów z aktywną chorobą włączono do otwartej fazy badania (ang. open-label period , OLP), w której w leczeniu zmian chorobowych stosowano maść z takrolimusem dwa razy na dobę do czasu, gdy poprawa osiągnęła zdefiniowany wcześniej punkt (ang. Investigator’s Global Assessment , IGA ≤ 2, tj. zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) przez maksymalnie 6 tygodni leczenia. Następnie pacjentów włączono do fazy badania, w której kontrolowano przebieg choroby metodą podwójnie ślepej próby (ang. double-blind disease control period , DCP) przez okres do 12 miesięcy.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów randomizowano, w grupie leczonej stosowano maść z takrolimusem (u dorosłych o mocy 0,1%, u dzieci o mocy 0,03%), a w grupie kontrolnej podłoże maści raz na dobę, przez dwa dni w tygodniu, w poniedziałek i czwartek. Jeśli choroba nasilała się, pacjentów leczono jak w otwartej fazie badania, stosując maść z takrolimusem dwa razy na dobę przez maksymalnie 6 tygodni, dopóki wartość IGA nie powróciła do ≤ 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba przypadków zaostrzenia choroby, wymagających „istotnej interwencji terapeutycznej” w fazie DCP, zdefiniowanych jako zaostrzenie z IGA wynoszącym 3-5 (tj. choroba umiarkowana, ciężka i bardzo ciężka) w pierwszym dniu zaostrzenia choroby, i wymagających leczenia dłuższego niż 7 dni. Wyniki obu badań, prowadzonych przez 12 miesięcy w łącznej populacji pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry, wykazały znaczące korzyści z leczenia maścią z takrolimusem dwa razy w tygodniu, w odniesieniu do pierwszorzędowego i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
W przeprowadzonych subanalizach łącznej populacji pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry różnice te były znamienne statystycznie (Tabela 4). W tych badaniach nie zaobserwowano żadnych innych zdarzeń niepożądanych niż dotychczas zgłaszane. Tabela 4: Skuteczność (subpopulacja z umiarkowaną i ciężką postacią atopowego zapalenia skóry)

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne

Dorośli ≥16 lat Dzieci od 2 do 15 lat
Takrolimus 0,1% dwa razy w tygodniu(N=80) Podłoże maści dwa razy w tygodniu (N=73) Takrolimus 0,03%dwa razy wtygodniu (N=78) Podłoże maści dwa razy w tygodniu (N=75)
Mediana liczby przypadków zaostrzenia choroby, które wymagały istotnej interwencji, dostosowana dla czasu narażenia (% pacjentów bez zaostrzenia choroby, którzy nie wymagaliistotnej interwencji) 1,0 (48,8%) 5,3 (17,8%) 1,0 (46,2%) 2,9 (21,3%)
Mediana czasu do pierwszego zaostrzenia choroby, wymagającegoistotnej interwencji 142 dni 15 dni 217 dni 36 dni
Mediana liczby przypadków zaostrzenia choroby, dostosowana dla czasu narażenia (% pacjentów, u których nie wystąpiły okresyzaostrzenia choroby) 1,0 (42,5%) 6,8 (12,3%) 1,5 (41,0%) 3,5 (14,7%)
Mediana czasu do pierwszegozaostrzenia choroby 123 dni 14 dni 146 dni 17 dni
Średni odsetek dnileczenia zaostrzenia choroby 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8)

CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
p<0,001 na korzyść maści z takrolimusem o mocy 0,1% (dorośli) i 0,03% (dzieci) dla pierwszorzędowych i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych W siedmiomiesięcznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym badaniu w grupach równoległych oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę u dzieci i młodzieży (od 2 do 11 lat) z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. W jednej grupie pacjenci otrzymywali Protopic 0,03% maść (n=121) dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie raz na dobę do czasu ustąpienia objawów. W grupie porównawczej pacjenci otrzymywali 1% maść z octanem hydrokortyzonu na twarz i szyję oraz 0,1% maść z maślanem hydrokortyzonu na tułów i kończyny (n=111) dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, a następnie 1% maść z octanem hydrokortyzonu dwa razy na dobę na wszystkie miejsca chorobowo zmienione.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakodynamiczne
W tym czasie wszyscy pacjenci i grupa kontrolna (n=44) otrzymywali immunizację podstawową, a następnie prowokację w postaci szczepionki przeciwko Neisseria meningitidis grupy C, skoniugowanej z białkiem. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania był współczynnik odpowiedzi na szczepionkę, definiowany jako odsetek pacjentów o mianie przeciwciał bakteriobójczych (ang. serum bactericidal antibody, SBA) w surowicy ≥8, oznaczonym na wizycie w 5. tygodniu. Analiza współczynnika odpowiedzi uzyskanego w 5. tygodniu wykazała równoważność obu grup terapeutycznych (hydrokortyzon 98,3%, maść z takrolimusem 95,4%; 7–11 lat: 100% w obu grupach). Podobne wyniki otrzymano w grupie kontrolnej. Nie stwierdzono wpływu na podstawową odpowiedź na szczepienie.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane kliniczne wykazują, że po zastosowaniu miejscowym stężenia takrolimusu w krążeniu ogólnoustrojowym są niskie i jeśli są możliwe do oznaczenia, mają charakter przemijający. Wchłanianie Dane uzyskane od zdrowych osób wskazują, że po jednorazowym lub wielokrotnym zastosowaniu takrolimusu w postaci maści ekspozycja układowa na takrolimus jest niewielka lub nie występuje. Przy doustnym stosowaniu takrolimusu w ramach immunosupresji ogólnoustrojowej u pacjentów po przeszczepieniu narządów docelowe wartości stężeń minimalnych (ang. trough) wynoszą 5–20 ng/mL. U większości pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (dorośli i dzieci), leczonych jednorazowym lub wielokrotnym zastosowaniem takrolimusu w maści (0,03–0,1%) oraz u niemowląt powyżej 5. miesiąca leczonych takrolimusem w maści (0,03%), stężenie we krwi wynosiło < 1,0 ng/mL. Stężenia wyższe niż 1,0 ng/mL, jeśli wystąpiły, miały charakter przemijający.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja układowa wzrasta wraz ze wzrostem leczonej powierzchni. Jednak zarówno stopień, jak i szybkość miejscowego wchłaniania takrolimusu zmniejszają się w miarę poprawy stanu skóry. Zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, u których leczono średnio 50% powierzchni ciała, układowa ekspozycja (tj. AUC) na takrolimus z maści Protopic jest około 30-krotnie mniejsza niż obserwowana po immunosupresyjnym leczeniu doustnym u pacjentów z przeszczepami nerek i wątroby. Najniższe stężenie takrolimusu we krwi, przy którym można zaobserwować działania ogólne, jest nieznane. Nie było dowodów narządowej kumulacji takrolimusu u pacjentów (dorosłych i dzieci) leczonych maścią z takrolimusem przez dłuższy czas. Dystrybucja Ponieważ ekspozycja układowa związana ze stosowaniem takrolimusu w maści jest niska, uważa się, że jego znaczne wiązanie z białkami osocza (> 98,8%) nie ma klinicznie istotnego znaczenia.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Właściwości farmakokinetyczne
Po miejscowym zastosowaniu maści z takrolimusem, takrolimus w sposób swoisty przechodzi do skóry z minimalną dyfuzją do krążenia ogólnego. Metabolizm Nie wykryto metabolizmu takrolimusu w ludzkiej skórze. Dostępny układowo takrolimus podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie przy udziale CYP3A4. Eliminacja Wykazano, że klirens takrolimusu po podaniu dożylnym jest niski. Średni klirens całkowity wynosi około 2,25 l/h. Klirens wątrobowy dostępnego układowo takrolimusu może być obniżony u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub u pacjentów równocześnie leczonych silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4. Po wielokrotnym miejscowym zastosowaniu maści średni okres półtrwania takrolimusu oceniono na 75 godzin u dorosłych i 65 godzin u dzieci. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka takrolimusu po podaniu na skórę jest podobna do farmakokinetyki odnotowanej u dorosłych, z minimalną ekspozycją układową i brakiem dowodów na kumulację (patrz powyżej).
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym i tolerancja miejscowa Wielokrotne miejscowe zastosowanie takrolimusu w maści lub podłoża maściowego u szczurów, królików i świń miniaturowych związane było z niewielkimi zmianami skórnymi, takimi jak zaczerwienienie, obrzęk i grudki. Długotrwałe miejscowe leczenie takrolimusem szczurów prowadziło do toksyczności układowej, obejmującej zmiany w nerkach, trzustce, oczach i układzie nerwowym. Zmiany spowodowane były dużą ekspozycją układową u gryzoni, wynikającą ze znacznego wchłaniania takrolimusu przez skórę. Nieco mniejszy przyrost masy ciała u samic był jedyną zmianą obserwowaną u świń miniaturowych przy wysokich stężeniach maści (3%). Wykazano, że króliki były szczególnie wrażliwe na dożylne podanie takrolimusu. Obserwowano u nich odwracalne efekty kardiotoksyczne. Mutagenność Badania in vitro oraz in vivo nie wykazały potencjału genotoksycznego takrolimusu.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rakotwórczość Ogólnoustrojowe badania rakotwórczości u myszy (18 miesięcy) i szczurów (24 miesiące) nie wykazały potencjału rakotwórczego takrolimusu. W 24-miesięcznym badaniu rakotwórczości przeprowadzonym u myszy z użyciem 0,1% maści, nie obserwowano nowotworów skóry. W tym samym badaniu obserwowano zwiększoną częstość przypadków chłoniaków, związaną ze znacznym narażeniem układowym. W badaniach fotorakotwórczości takrolimus w postaci maści podawano przewlekle białym bezwłosym myszom równocześnie z naświetlaniem promieniowaniem UV. Zwierzęta, którym podawano takrolimus w maści wykazywały statystycznie istotne skrócenie czasu do wystąpienia nowotworu skóry (rak płaskokomórkowy) i wzrost liczby nowotworów. Efekt ten występował przy wyższych stężeniach 0,3% i 1%. Znaczenie dla ludzi jest obecnie nieznane. Nie jest jasne, czy działanie takrolimusu jest zależne od ogólnoustrojowej immunosupresji, czy działania miejscowego.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka u ludzi, ponieważ możliwość wystąpienia miejscowej immunosupresji w wyniku długotrwałego stosowania maści zawierającej takrolimus nie jest znana. Toksyczny wpływ na rozród U szczurów i królików obserwowano toksyczne działanie na zarodki i płody, lecz tylko w dawkach powodujących znaczące działanie toksyczne na rodzicielskie zwierzęta. U szczurów samców po dużych dawkach podskórnych takrolimusu obserwowano szkodliwy wpływ na plemniki.
CHPL leku Protopic, maść, 0,03 %
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wazelina biała Parafina ciekła Propylenu węglan Wosk biały Parafina stała Butylohydroksytoluen (E321) All- rac-α -tokoferol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tuba laminowana z warstwą wewnętrzną z polietylenu o niskiej gęstości, zaopatrzona w nakrętkę polipropylenową. Wielkość opakowań: 10 g, 30 g i 60 g. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Protopic 0,1% maść 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g produktu leczniczego Protopic 0,1% maść zawiera 1,0 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego (0,1%). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Butylohydroksytoluen (E321) 15 mikrogramów/g maści Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść Maść o barwie białej do lekko żółtawej.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Protopic 0,1% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży (16 lat i powyżej). Leczenie fazy ostrej Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Leczenie podtrzymujące Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj. 4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne).
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Protopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Protopic dostępny jest w dwóch mocach, Protopic 0,03% maść i Protopic 0,1% maść. Dawkowanie Leczenie fazy ostrej Maść Protopic może być stosowana w leczeniu krótkotrwałym lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Nie należy stosować produktu w sposób ciągły długotrwale. Leczenie maścią Protopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Maść Protopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Dawkowanie
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Protopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować produkt o mniejszej mocy – Protopic 0,03% maść. Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Protopic 0,03% maść.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Dawkowanie
Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować maści Protopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego. Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Pacjenci dorośli (w wieku 16 lat i powyżej) powinni stosować produkt Protopic 0,1% maść. Maść Protopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem maści. Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy.
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Dawkowanie
W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób starszych (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Dzieci i młodzież U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Protopic 0,03% maść. Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować maści Protopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania Cienką warstwę maści Protopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Maść Protopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Maści Protopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Protopic, maść, 0,1 %
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dermitopic, 0,1%, maść 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 g maści zawiera 1 mg takrolimusu w postaci takrolimusu jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Maść Maść biała do lekko żółtawej.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Dermitopic 0,1% maść jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży (16 lat i powyżej). Leczenie fazy ostrej Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry u dorosłych w przypadkach braku dostatecznej odpowiedzi lub braku tolerancji na leczenie konwencjonalne, takie jak miejscowe stosowanie kortykosteroidów. Leczenie podtrzymujące Leczenie umiarkowanych do ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry w celu zapobiegania nawrotom i przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie choroby (tj. 4 razy w roku lub częściej) i którzy początkowo odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści dwa razy na dobę przez okres maksymalnie 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne).
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Dermitopic powinno być zapoczątkowane przez lekarzy z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Takrolimus, maść dostępny jest w dwóch mocach – w 0,03% i 0,1% maści. Dawkowanie Leczenie fazy ostrej Dermitopic może być stosowany w krótkotrwałym leczeniu lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Leczenie nie powinno przebiegać w sposób ciągły długotrwale. Leczenie produktem Dermitopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Dermitopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego (patrz poniżej). W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Leczenie należy rozpocząć od stosowania produktu Dermitopic 0,1% maść dwa razy na dobę i kontynuować do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli objawy choroby powrócą, należy ponownie rozpocząć leczenie stosując Dermitopic 0,1% maść dwa razy na dobę. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości nanoszenia maści lub zastosować maść zawierającą takrolimus o mniejszej mocy – maść 0,03%. Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób w podeszłym wieku. Jednakże dostępne dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów, nie wskazują na konieczność jakiegokolwiek dostosowania dawki. Populacja dzieci i młodzieży U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie 0,03% maść z takrolimusem.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować produktu Dermitopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Leczenie podtrzymujące U pacjentów, którzy stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i odpowiadali na leczenie trwające do 6 tygodni (zmiany całkowicie ustąpiły, prawie całkowicie ustąpiły lub są łagodne) właściwe jest wdrożenie leczenia podtrzymującego. Dorośli i młodzież (w wieku 16 lat i powyżej) Pacjenci dorośli (w wieku 16 lat i powyżej) powinni stosować produkt Dermitopic 0,1% maść. Dermitopic, aby zapobiec zaostrzeniu choroby, należy nanosić raz na dobę przez dwa dni w tygodniu (np. w poniedziałek i w czwartek) na powierzchnię skóry zazwyczaj objętą atopowym zapaleniem. Należy zachować 2–3 dniowe przerwy w leczeniu między nanoszeniem produktu Dermitopic. Po 12 miesiącach leczenia lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące pomimo braku danych o bezpieczeństwie leczenia podtrzymującego, prowadzonego dłużej niż przez 12 miesięcy.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
W przypadku nawrotu objawów należy powrócić do leczenia maścią dwa razy na dobę (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono określonych badań u osób w podeszłym wieku (patrz powyżej „Leczenie fazy ostrej”). Populacja dzieci i młodzieży U dzieci w wieku od 2 do 16 lat należy stosować wyłącznie produkt Dermitopic 0,03% maść. Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować produktu Dermitopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podawania Cienką warstwę produktu Dermitopic należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Dermitopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Produktu Dermitopic nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, że nie powinni kąpać się, brać prysznica lub pływać zaraz po zastosowaniu maści, ponieważ woda może zmyć lek ze skóry.
CHPL leku Dermitopic, maść, 0,1%
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prograf, 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 5 mg takrolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 200 mg oleju rycynowego polioksyetylenowego uwodornionego i 638 mg etanolu odwodnionego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Koncentrat jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu allogenicznego, opornych na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Prograf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym, wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Zalecenia ogólne Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. Dawkowanie produktu Prograf należy początkowo ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. Produkt Prograf można podawać dożylnie lub doustnie.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Na ogół można rozpocząć od podawania leku doustnie; w razie potrzeby zawartość kapsułki można podać z wodą w postaci zawiesiny przez zgłębnik nosowo-żołądkowy. W początkowym okresie pooperacyjnym produkt Prograf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki produktu Prograf w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie – przeszczepienie wątroby Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli: Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć po około 12 godzinach od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24 godziny.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci: Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę 0,05 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować produkt Prograf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działań niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf. W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany leczenia cyklosporyną na produkt Prograf zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie – przeszczepienie nerki Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli: Doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,10 mg/kg mc./dobę, w ciągłym wlewie trwającym 24 godziny. Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci: Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, początkową dawkę od 0,075 mg/kg mc./dobę do 0,100 mg/kg mc./dobę należy podawać w ciągłym wlewie dożylnym przez 24 godziny. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować leczenie produktem Prograf oraz drugim lekiem.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilenie działań niepożądanych – patrz punkt 4.8), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Prograf. W przypadku zmiany leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na stosowanie produktu Prograf, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zalecane dawkowanie – przeszczepienie serca Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dorośli: Prograf można stosować jednocześnie z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Prograf lub, alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie produktem Prograf należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podawanie dawki, należy rozpocząć leczenie dożylne w dawce od 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,02 mg/kg mc./dobę we wlewie ciągłym trwającym 24 godziny. Opublikowano także inny schemat dawkowania, który polega na podawaniu takrolimusu doustnie w ciągu 12 godzin po zabiegu przeszczepienia.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Ten schemat stosowano jedynie u pacjentów, u których nie stwierdzano niewydolności narządu (np. niewydolności nerek). W tym przypadku stosowano początkową dawkę takrolimusu wynoszącą od 2 mg/dobę do 4 mg/dobę, podając jednocześnie mykofenolan mofetylu i kortykosteroidy lub syrolimus i kortykosteroidy. Profilaktyka odrzucania przeszczepu – dzieci: Po przeszczepieniu serca u dzieci, produkt Prograf stosowano z indukcją przeciwciałami lub bez. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie produktem Prograf rozpoczyna się od dożylnego podawania leku, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,03 mg/kg mc./dobę do 0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłym wlewie przez 24 godziny, aż do osiągnięcia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, wynoszącego od 15 ng/ml do 25 ng/ml. Należy zmienić drogę podania na podanie doustne, gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Pierwsza dawka stosowana w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a podawanie należy rozpocząć od 8 do 12 godzin po zaprzestaniu wlewu dożylnego. Po indukcji przeciwciałami, gdy podawanie produktu Prograf rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę, w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci Zazwyczaj dawki produktu Prograf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki produktu Prograf, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
U dorosłych pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkę doustną 0,15 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). U dzieci, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf, początkową dawkę doustną od 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę należy podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Informacje dotyczące zmiany ze stosowania cyklosporyny na stosowanie produktu Prograf zawarto poniżej w podpunkcie „Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów”. Zalecane dawkowanie – terapia w odrzucaniu przeszczepu, inne przeszczepy allogeniczne Dawkowanie po przeszczepieniu płuc, trzustki lub jelita opiera się na ograniczonych danych pochodzących z klinicznych badań prospektywnych.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów po przeszczepieniu płuc, produkt Prograf stosowano w doustnej dawce początkowej od 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Zazwyczaj dzieciom należy podawać dawki 1½-2 razy większe niż dawki stosowane u dorosłych w celu osiągnięcia podobnych stężeń we krwi. Osoby starsze Obecnie nie ma danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób starszych. Zmiana leczenia ze stosowania cyklosporyny Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie produktem Prograf (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leczenie produktem Prograf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu. W praktyce leczenie produktem Prograf rozpoczyna się od 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na leczenie produktem Prograf należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów. Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczny mikrocząsteczkowy test immunoenzymatyczny (ang. MEIA). Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Kiedy produkt podawany jest doustnie najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 12 godzin po podaniu dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ Prograf jest produktem leczniczym o małym klirensie, dostosowanie dawkowania może trwać nawet kilka dni zanim wystąpią zmiany w stężeniu leku we krwi. Najmniejsze skuteczne stężenia we krwi należy oznaczać około 2 razy w tygodniu w początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również monitorować po dostosowaniu dawki, wprowadzeniu zmian w terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podawaniu substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Analiza danych z badań klinicznych sugeruje, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz od 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerki i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. Następnie, w okresie leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Sposób podawania Koncentrat należy stosować do wlewów dożylnych wyłącznie po uprzednim rozcieńczeniu w odpowiednim rozpuszczalniku. Stężenie sporządzonego roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,004 mg/ml do 0,1 mg/ml. Całkowita objętość roztworu do podawania we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny wynosi od 20 ml do 500 ml. Rozcieńczonego roztworu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) (patrz punkt 6.6). Czas terapii Należy zmienić podawanie produktu z dożylnego na produkt doustny tak szybko, jak pozwala na to indywidualny stan pacjenta.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie dożylne nie powinno trwać dłużej niż 7 dni.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub inne makrolidy. Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 – szczególnie na olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony lub podobną substancję.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Substancje mogące wywoływać interakcje Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W czasie rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.5). Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5). Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Glikoproteina P Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu. Należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Konieczna może być modyfikacja dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5). Produkty ziołowe W czasie przyjmowania produktu Prograf należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Inne interakcje Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5). Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5). Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Nefrotoksyczność Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu. Zaburzenia serca Rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały głównie u dzieci z o wiele większymi minimalnymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego zaleca się monitorowanie stanu klinicznego szczególnie zagrożonych pacjentów, zwłaszcza małych dzieci i pacjentów ze znacznym stopniem immunosupresji, z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Prograf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe U pacjentów leczonych produktem Prograf obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których nastąpiła zmiana na leczenie produktem Prograf nie należy jednocześnie stosować terapii przeciwlimfocytarnej. Informowano o zwiększonym ryzyku wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. Viral capsid antigen, EBV-VCA). Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Prograf należy wykonać odpowiednie badania serologiczne. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów w kierunku EBV, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. Polymerase chain reaction, EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne ani chłoniaka.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV. Tak jak w przypadku stosowania innych silnych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego raka (patrz punkt 4.8). Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe) takie, jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Progressive multifocal leucoencephalopathy – PML) związana z zakażeniem wirusem JC. Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenie wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenie wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. Thrombotic Microangiopathy, TMA) (w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura, TTP) Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno-mocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (ang. mammalian target of rapamycin) (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. Pure red cell aplasia – PRCA) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Substancje pomocnicze Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony, który, jak informowano, był przyczyną reakcji rzekomoanafilaktycznych. Należy zatem zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali drogą wstrzyknięcia dożylnego lub wlewu produkty zawierające pochodne polioksyetylenowego uwodornionego oleju rycynowego i u pacjentów ze skłonnością do alergii. Ryzyko anafilaksji można zmniejszyć przez powolny wlew roztworu przygotowanego z produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji lub przez uprzednie podanie leku przeciwhistaminowego. Należy dokładnie obserwować pacjentów w ciągu 30 minut po podaniu wlewu, w kierunku ewentualnego wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ten produkt leczniczy zawiera 638 mg alkoholu (etanolu) w 5 mg/ml roztworu do infuzji, co odpowiada 16 ml piwa lub 7 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie spowoduje żadnych zauważalnych skutków. Przypadkowe podanie do tętnicy lub okołonaczyniowo roztworu przygotowanego z produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji może spowodować podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje w fazie metabolizmu. Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Podobnie, odstawienie takich produktów lub produktów roślinnych może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia takrolimus we krwi. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej takrolimusu po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, jeśli jednocześnie podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4, a także dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas stosowania takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ wpływ na ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony. Produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus W poniższej tabeli wymieniono produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Przykłady interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętym i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać informacje dołączone do każdego produktu leczniczego, który podaje się jednocześnie z takrolimusem pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania. Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania: Unikać grejpfrutów lub soku grejpfrutowego. Cyklosporyna Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu [patrz punkt 4.4].
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Produkty o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami neurotoksycznymi: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet. Silne inhibitory CYP3A4 Leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (np. telitromycyna, troleandomycyna, klarytromycyna, jozamycyna), inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, i połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego), nefazodon, kobicystat zwiększający farmakokinetykę i inhibitory kinazy idelalizyb, cerytynib. Zaobserwowano także silne interakcje z antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną. Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4 Leki przeciwgrzybicze (np.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol), antybiotyki makrolidowe (np. azytromycyna), blokery kanału wapniowego (np. nifedypina, nikardypina, diltiazem). Silne induktory CYP3A4 ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, apalutamid, enzalutamid, mitotan lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Umiarkowane induktory CYP3A4 metamizol, fenobarbital. Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem. Może to być spowodowane hamowaniem aktywności glikoproteiny P w jelitach, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. Bezpośrednio działająca (ang. Direct-acting antiviral, DAA) terapia przeciwwirusowa Może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby w trakcie terapii DAA, związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby. Mogą zmniejszać się stężenia takrolimusu we krwi.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży. Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i zwiększać okres półtrwania pentobarbitalu i fenazonu. Kwas mykofenolowy. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego. Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym. Zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W związku z koniecznością podjęcia leczenia można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku, należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (<37.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tygodnia), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka, która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano szkodliwe działanie na zarodek i płód takrolimusu stosowanego w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Badania u kobiet wykazują, że takrolimus przenika do mleka matki. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Prograf nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu leków. Wiele niepożądanych działań leku wymienionych poniżej jest odwracalnych i (lub) ustępuje po zmniejszeniu dawki. Wydaje się, że stosowanie produktu drogą doustną związane jest z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych w porównaniu do stosowania dożylnego. Działania niepożądane wymieniono poniżej według malejącej częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000; nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Prograf, zgłaszano przypadki występowania zakażenia wirusem CMV, nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych niezbyt często: koagulopatie, nieprawidłowe parametry krzepnięcia krwi i krwawienia, pancytopenia, neutropenia, mikroangiopatia zakrzepowa rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4 Substancje pomocnicze).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne rzadko: hirsutyzm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często: hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia często: hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie triglicerydów, inne zaburzenia elektrolitowe niezbyt często: odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne bardzo często: bezsenność często: objawy niepokoju, stany splątania i dezorientacja, depresja, obniżenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczne niezbyt często: zaburzenia psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego bardzo często: drżenie mięśniowe, ból głowy często: drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenie czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego niezbyt często: śpiączka, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego i epizod naczyniowo-mózgowy, porażenie i niedowład, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania, amnezja rzadko: hipertonia bardzo rzadko: nużliwość mięśni nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia oka często: niewyraźne widzenie, światłowstręt, schorzenia oczu niezbyt często: zaćma rzadko: ślepota nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika często: szumy uszne niezbyt często: niedosłuch rzadko: nerwowo-czuciowa głuchota bardzo rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia niezbyt często: komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca rzadko: wysięk osierdziowy bardzo rzadko: Torsades de pointes Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie tętnicze często: krwotok, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, choroby naczyń obwodowych, niedociśnienie pochodzenia obwodowego niezbyt często: zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często: duszność, śródmiąższowe choroby płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma rzadko: zespół ostrego wyczerpania oddechowego Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka, nudności często: stany zapalne żołądka i jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcie, luźne stolce, objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe niezbyt często: porażenna niedrożność jelita, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka rzadko: podniedrożność przewodu pokarmowego, torbiel rzekoma trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych rzadko: zakrzepica tętnicy wątrobowej, wenookluzyjna choroba wątroby bardzo rzadko: niewydolność wątroby, zwężenie przewodów żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: świąd, wysypka, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło rzadko: toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn, ból pleców niezbyt często: zaburzenia stawów rzadko: zmniejszenie ruchliwości Zaburzenia nerek i dróg moczowych bardzo często: zaburzenie czynności nerek często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej niezbyt często: bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy bardzo rzadko: nefropatie, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: osłabienie, gorączka, obrzęki, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała niezbyt często: niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, złe samopoczucie rzadko: pragnienie, upadek, ucisk w klatce piersiowej, owrzodzenia bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Badania diagnostyczne bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby często: zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu Opis wybranych działań niepożądanych Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako część zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Calcineurinum-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi. Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania, którego objawami były drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Brak swoistej odtrutki dla produktu Prograf. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe. Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć za pomocą dializy. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie
W przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12 – takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów limfokin. Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, co udowodniono w doświadczeniach w warunkach in vivo i in vitro. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Takrolimus hamuje aktywację limfocytów T i proliferację limfocytów B zależną od limfocytów T pomocniczych, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Wyniki z opublikowanych danych dotyczących pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu innych narządów. Stosowanie produktu Prograf jest obecnie zaakceptowanym postępowaniem w pierwotnej immunosupresji u chorych po przeszczepieniu trzustki, płuca i jelita. W opublikowanych badaniach prospektywnych takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie takrolimus stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach w każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej. Przeszczepienie płuca Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania dotyczy leczenia 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu u pacjentów leczonych takrolimusem informowano o mniejszej częstości występowania epizodów odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz o mniejszej częstości występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu, zespół zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę (Treede i wsp., 3-ci ICI San Diego, USA, 2004; Abstrakt 22). W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę. Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%) (Treede i wsp., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511). W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzech badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus. Przeszczepienie trzustki Badaniem wieloośrodkowym objęto 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie większa w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepu nerki była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia (Bechstein i wsp., Transplantation 2004; 77:1221). Przeszczepienie jelita Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone dla celów ubezpieczeniowych współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki. Stwierdzono, że do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2, mniejsze początkowe dawki takrolimusu i docelowe najmniejsze skuteczne stężenia wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu allogenicznego (Abu-Elmagd i wsp., Ann Surg 2001; 234:404).
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest w przewodzie pokarmowym. Po podaniu doustnym produktu Prograf kapsułki, maksymalne stężenie (Cmₐₓ) takrolimusu we krwi występuje po około 1 do 3 godzin. Wydaje się, że u niektórych pacjentów takrolimus jest wchłaniany w sposób ciągły przez dłuższy czas, co daje stosunkowo płaski profil wchłaniania. Średnia dostępność biologiczna takrolimusu po podaniu doustnym wynosi 20% do 25%. Po podaniu doustnym (0,30 mg/kg mc./dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby, stężenie w stanie stacjonarnym u większości pacjentów osiągane jest w ciągu 3 dni. U zdrowych ochotników, wykazano biorównoważność twardych kapsułek Prograf 0,5 mg, 1 mg i 5 mg, podawanych w równoważnych dawkach. 19. Stopień i szybkość wchłaniania takrolimusu są największe, jeżeli przyjmuje się go na czczo. Obecność pokarmu zmniejsza oba parametry wchłaniania, szczególnie po spożyciu posiłku z dużą zawartością tłuszczu.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku posiłku z dużą zawartością węglowodanów wpływ pokarmu na wchłanianie preparatu jest mniejszy. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stanie stabilnym, dostępność biologiczna produktu Prograf zmniejszyła się, gdy lek podawano po posiłku z umiarkowaną zawartością tłuszczu (34% kalorii). Wyraźnie zmniejszyła się wartość AUC (27%) i Cmₐₓ (50%) oraz zwiększył się Tmₐₓ (173%) w pełnej krwi. W badaniach u pacjentów po przeszczepieniu nerki w stanie stabilnym, którym podawano doustnie produkt Prograf niezwłocznie po śniadaniu kontynentalnym, wpływ pokarmu na dostępność biologiczną był mniej zaznaczony. Wyraźnie zmniejszyła się wartość AUC (2 -12%) i Cmₐₓ (15-38%) oraz zwiększył się Tmₐₓ (38-80%) w pełnej krwi. Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie produktu Prograf. Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem leku w stanie stacjonarnym w pełnej krwi.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi pozwala zatem na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Dystrybucja i eliminacja U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1. Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych ochotników). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47, 6 l. Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych ochotników, średni całkowity klirens (TBC) obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz..
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U dorosłych biorców wątroby, nerki i serca obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i 3,9 l/godz. U dzieci po przeszczepieniu wątroby całkowity klirens jest w przybliżeniu dwa razy większy niż u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Uważa się, że czynniki takie, jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu. Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych ochotników średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. U dorosłych i dzieci po przeszczepieniu wątroby wynosi średnio odpowiednio 11,7 godziny i 12,4 godziny w porównaniu do 15,6 godzin u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki. Zwiększony klirens przyczynia się do krótszego okresu półtrwania u biorców przeszczepów.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm i biotransformacja Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450 -3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieczynnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na farmakologiczne działanie takrolimusu. Eliminacja Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego ¹⁴C większość substancji radioaktywnej została wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, która jest główną drogą eliminacji.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 20. W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami, na które takrolimus działał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie na układ nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne. Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniu tych dawek, maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad 6 – krotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu produktu Prograf w transplantologii klinicznej. W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek toksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa. U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Olej rycynowy polioksyetylenowy uwodorniony Etanol odwodniony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W czasie rozcieńczania, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. Takrolimus wchodzi w reakcję z PVC. Strzykawki, zestawy do infuzji i inny sprzęt stosowany do przygotowania i podawania produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie powinny zawierać PVC. Takrolimus jest niestabilny w roztworach o pH zasadowym. Należy unikać podawania roztworu przygotowanego z produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji z innymi produktami o odczynie zasadowym (np. acyklowir, gancyklowir). 6.3 Okres ważności 2 lata. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór należy użyć natychmiast.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeżeli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik, jednak prawidłowo czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w warunkach kontrolowanej i potwierdzonej jałowości. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji w ampułce z bezbarwnego szkła typu I o pojemności 2 ml. Każde pudełko zawiera 10 ampułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ze względu na immunosupresyjne działanie takrolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu, proszku lub granulatu.
CHPL leku Prograf, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę i przepłukać zanieczyszczone oko lub oczy. Produktu Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie wolno podawać bez rozcieńczenia. Prograf 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu w naczyniach z polietylenu, polipropylenu lub w naczyniach szklanych, ale nie w naczyniach z PVC (patrz punkt 6.2). Należy podawać tylko przezroczysty i bezbarwny roztwór. Stężenie sporządzonego roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,004 mg/ml do 0,1 mg/ml. Całkowita objętość roztworu do podawania we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny wynosi od 20 ml do 500 ml. Rozcieńczonego roztworu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Jakąkolwiek niezużytą ilość koncentratu z otwartej ampułki lub niezużyty roztwór należy niezwłocznie usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami, aby uniknąć zanieczyszczenia.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sandimmun, 50 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji ma stężenie 50 mg/ml. Każda ampułka o pojemności 1 ml zawiera 50 mg cyklosporyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Etanol: 278 mg/ml. Sandimmun 50 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zawiera około 34% (w stosunku objętościowym) etanolu (27,8% w stosunku wagowo-objętościowym). Makrogologlicerolu rycynooleinian/ Polioksyetylowany olej rycynowy 35: 650 mg/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Klarowny, brązowożółty oleisty koncentrat.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu narządów miąższowych. Leczenie komórkowego odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po allogenicznej transplantacji szpiku i transplantacji komórek macierzystych. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD, ang. graft-versus-host disease).
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie podane zakresy dawek do stosowania mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Produkt leczniczy Sandimmun może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i (lub) przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie Przeszczepianie narządów miąższowych. W przypadku zastosowania produktu leczniczego Sandimmun koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji zalecana dawka wynosi około jednej trzeciej odpowiadającej jej dawki doustnej produktu leczniczego Sandimmun i zaleca się, by pacjenci przechodzili na leczenie doustne tak szybko, jak to możliwe. Leczenie produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej lub Sandimmun Neoral w postaci doustnej należy rozpocząć dawką od 10 do 15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Należy ją podać w ciągu 12 godzin przed transplantacją.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Dawka ta powinna być stosowana przez 1 do 2 tygodni po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2 do 6 mg/kg mc. na dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej lub Sandimmun Neoral w postaci doustnej jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3 do 6 mg/kg mc. na dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego Sandimmun w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Zalecana dawka wynosi 3 do 5 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Tę dawkę podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tygodni bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Sandimmun w postaci doustnej lub Sandimmun Neoral w postaci doustnej w dawce około 12,5 mg/kg mc. na dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące (i najlepiej przez 6 miesięcy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli produkt leczniczy Sandimmun w postaci doustnej lub Sandimmun Neoral w postaci doustnej jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę od 12,5 do 15 mg/kg mc. na dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Stosowanie większych dawek produktu leczniczego Sandimmun w postaci doustnej lub Sandimmun Neoral w postaci doustnej lub dożylne podanie produktu leczniczego Sandimmun może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do 12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doustną dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego Sandimmun. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę (patrz punkt 5.2). Jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne (patrz punkt 4.8), zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych (patrz punkty 4.4 i 5.2) i zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji. Dzieci i młodzież. W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. roku życia. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg masy ciała niż te stosowane u osób dorosłych i były one tolerowane. Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego Sandimmun u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi). Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Sandimmun u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości 50% powyżej wartości wyjściowych po 3 do 4 miesiącach leczenia. Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia. Sposób podawania Podanie dożylne. Rodzaje pojemników odpowiednich dla roztworu do infuzji wymieniono w punkcie 6.2.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Ze względu na ryzyko anafilaksji (patrz punkt 4.4) stosowanie produktu leczniczego Sandimmun koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, należy zarezerwować dla pacjentów otrzymujących przeszczepy narządów, którzy nie są w stanie przyjąć leku w postaci doustnej (np. krótko po operacji), lub u których wchłanianie postaci doustnych może być zmniejszone z powodu incydentów zaburzeń żołądkowo-jelitowych. W takich przypadkach zaleca się jak najszybszą zmianę na doustne podawanie leku. Innym dobrze ugruntowanym zastosowaniem koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji jest wstępne leczenie pacjentów podlegających przeszczepieniu szpiku kostnego. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać roztworem soli fizjologicznej lub 5% roztworem glukozy w stosunku 1:20 do 1:100 i podawać w powolnej infuzji dożylnej trwającej około 2 do 6 godzin. Po otwarciu ampułki jej zawartość należy natychmiast zużyć.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Dawkowanie
Po upływie 24 godzin rozcieńczone roztwory do infuzji należy wyrzucić. Środki ostrożności przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego. Instrukcja rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Sandimmun, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Leczenie skojarzone z produktami zawierającymi Hypericum perforatum (ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone z lekami będącymi substratami dla transportera wielolekowego glikoproteiny P (P-gp) lub białek transportujących aniony organiczne (OATP) oraz z lekami zawierającymi bozentan, eteksylan dabigatranu i aliskiren (patrz punkt 4.5), których zwiększone stężenie w osoczu jest związane z występowaniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 51,09 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 1 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 102,17 mg laktozy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 3 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 306,52 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu twarda zawiera 5 mg takrolimusu (w postaci takrolimusu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda kapsułka zawiera 510,9 mg laktozy. Tusz stosowany do nadruku na kapsułce zawiera śladową ilość lecytyny sojowej (0,48% całkowitego składu tuszu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „0.5 mg” w kolorze czerwonym na jasnożółtym wieczku kapsułki i nadrukiem „ * 647” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „1 mg” w kolorze czerwonym na białym wieczku kapsułki i nadrukiem „*677” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „3 mg” w kolorze czerwonym na pomarańczowym wieczku kapsułki i nadrukiem „*637” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek. Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Kapsułki żelatynowe z nadrukiem „5 mg” w kolorze czerwonym na wieczku kapsułki w kolorze szarawoczerwonym i nadrukiem „*687” na pomarańczowym denku kapsułki, zawierające biały proszek.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Leczenie produktem Advagraf wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać oraz wprowadzać zmiany w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze posiadający doświadczenie w stosowaniu leków immunosupresyjnych oraz postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości reakcji niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, w wyniku klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.4 i 4.8). Podczas zamiany na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Dawkowanie Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Można podawać różne dawki w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Dawkowanie produktu Advagraf należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji produktu oraz monitorowania stężenia leku we krwi (patrz poniżej, „Monitorowanie stężenia leku”). W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych takrolimusem de novo wartość AUC 0-24 w 1. dniu leczenia produktem Advagraf była odpowiednio 30% i 50% mniejsza niż w przypadku stosowania kapsułek o szybkim uwalnianiu (Prograf) w analogicznych dawkach. Od 4. dnia leczenia ogólnoustrojowa ekspozycja na lek wyrażona najmniejszym skutecznym stężeniem takrolimusu jest porównywalna dla obu postaci farmaceutycznych, zarówno u pacjentów po przeszczepieniu nerki jak i wątroby.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
W czasie leczenia produktem Advagraf zaleca się staranne i częste kontrolowanie najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu, aby upewnić się, że ogólnoustrojowa ekspozycja na lek bezpośrednio po przeszczepieniu jest wystarczająca. Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi. W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję. Nie ma wobec tego ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Profilaktyka odrzucania przeszczepu nerki Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,20 mg/kg mc./dobę do 0,30 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne mogą być dalsze dostosowania dawki. Profilaktyka odrzucania przeszczepu wątroby Leczenie produktem Advagraf należy rozpocząć od dawki 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,20 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Podawanie należy rozpocząć od około 12 do 18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Zazwyczaj dawki produktu Advagraf zmniejsza się w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane inne leki immunosupresyjne i stosować Advagraf w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może spowodować zmianę właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Zmiana leczenia z produktu Prograf na leczenie produktem Advagraf U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, u których wymagana jest zmiana leczenia produktem Prograf kapsułki, przyjmowanym dwa razy na dobę, na leczenie produktem Advagraf przyjmowanym raz na dobę, podstawowa dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Advagraf należy przyjmować rano. U stabilnych pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktu Prograf kapsułki (przyjmowanym dwa razy na dobę) na leczenie produktem Advagraf (przyjmowanym raz na dobę) przy dawce dobowej pozostającej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC 0-24 ) w przypadku stosowania produktu Advagraf jest o około 10% mniejsza niż w czasie stosowania produktu Prograf. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Jeżeli zmienia się leczenie produktem Prograf kapsułki na leczenie produktem Advagraf, należy oznaczyć najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie terapii. Następnie należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności dostosować dawkę, aby utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Należy tak dostosować dawkę, aby mieć pewność, że podobna ogólnoustrojowa ekspozycja na lek pozostała utrzymana. Zmiana leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem Należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Advagraf można rozpocząć po oznaczeniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz ocenie stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić podanie produktu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się po upływie 12 do 24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Po zmianie leczenia na takrolimus należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulegać zmianie. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego W leczeniu epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzono krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego, takich jak ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątroby W przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na terapię produktem Advagraf stosowanym raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej odpowiednio w przeszczepieniu nerki i wątroby w profilaktyce odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu serca U dorosłych pacjentów po zmianie terapii na stosowanie produktu Advagraf leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki 0,15 mg/kg mc./dobę podawanej raz na dobę, rano. Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Pomimo że nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu Advagraf u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, produkt Prograf stosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10 mg/kg mc./dobę do 0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc./dobę. Monitorowanie stężenia leku Dawkowanie należy dostosować przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u poszczególnych pacjentów, wspomaganą monitorowaniem najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Jako pomoc w ocenie optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka metod immunologicznych do oznaczenia stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównując dane literaturowe z wartościami stężeń oznaczonymi u pacjentów należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodykę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi oznacza się stosując metody immunologiczne. Zależność między najmniejszymi skutecznymi stężeniami takrolimusu we krwi (C 24 ) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC 0-24 ) dla produktów Advagraf i Prograf jest podobna. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować w okresie po przeszczepieniu narządu. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu Advagraf, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy również dokładnie monitorować w czasie zmiany leczenia produktem Prograf na leczenie produktem Advagraf, dostosowania dawek, wprowadzania zmian w terapii immunosupresyjnej oraz w przypadku jednoczesnego podawania substancji, które mogą zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi (patrz punkt 4.5). Częstość oznaczania stężenia leku we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Takrolimus jest substancją o małym klirensie, dlatego dostosowanie dawki produktu Advagraf może trwać nawet kilka dni zanim uzyska się docelowe stałe stężenie leku. Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że u większości pacjentów powodzenie w leczeniu można osiągnąć, gdy najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Podczas interpretacji zmian w stężeniach leku w pełnej krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta. W praktyce klinicznej najmniejsze skuteczne stężenia leku w pełnej krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10 ng/ml do 20 ng/ml u biorców nerek i serca we wczesnym okresie po przeszczepieniu. W czasie późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia we krwi na ogół utrzymywały się w zakresie od 5 ng/ml do 15 ng/ml u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką lub sercem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania najmniejszego skutecznego stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym. Zaburzenia czynności nerek Czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (patrz punkt 5.2) i dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Takrolimus ma jednak potencjalne działanie nefrotoksyczne i z tego powodu zaleca się dokładne monitorowanie czynności nerek (w tym badania, takie jak seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Rasa W porównaniu z rasą kaukaską pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Płeć Brak danych wskazujących, że u kobiet trzeba stosować inne dawki niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych najmniejszych skutecznych stężeń leku. Osoby w podeszłym wieku Obecnie nie ma dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Advagraf u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczającą ilość dostępnych danych nie można przedstawić zaleceń odnośnie dawkowania.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Advagraf jest doustną postacią farmaceutyczną takrolimusu do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki produktu Advagraf raz na dobę, rano. Advagraf kapsułki o przedłużonym uwalnianiu twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy poinformować pacjenta, aby nie połknął środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości , popijając płynem (najlepiej wodą). Advagraf w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania (patrz punkt 5.2), należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem lub po upływie 2 do 3 godzin po posiłku. Pominiętą poranną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano. Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po transplantacji, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Prograf 5 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) w dawce wynoszącej około 1 / 5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na takrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne makrolidy.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkt 4.2 i 4.8).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy Advagraf nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności. Dane kliniczne o stosowaniu produktu Advagraf w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów nie są jeszcze dostępne. Dotychczas brak danych klinicznych odnośnie stosowania produktu Advagraf w profilaktyce odrzucania przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie stwierdzenia istotnych klinicznie zaburzeń należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Substancje mogące wywoływać interakcje Inhibitory lub induktory CYP3A4 jednocześnie z takrolimusem należy podawać jedynie po konsultacji ze specjalistą transplantologiem ze względu na możliwość interakcji lekowych powodujących ciężkie działania niepożądane, w tym odrzucanie lub toksyczność (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenia takrolimusu we krwi, co może prowadzić do ciężkich działań niepożądanych, w tym nefrotoksyczności, neurotoksyczności i wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak rytonawir, kobicystat, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna lub jozamycyna) z takrolimusem.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając w ciągu kilku dni od rozpoczęcia jednoczesnego stosowania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność nerek, EKG z odstępem QT włącznie oraz stan kliniczny pacjenta. Dawkę należy dostosować w zależności od indywidualnej sytuacji każdego pacjenta. W czasie rozpoczęcia leczenia może być wymagane natychmiastowe zmniejszenie dawki (patrz punkt 4 5). Podobnie, odstawienie inhibitorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do subterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina) z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty transplantologa, aby w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu w celu utrzymania podobnej ekspozycji na takrolimus. Należy również ściśle monitorować czynność przeszczepu (patrz punkt 4.5). Podobnie, odstawienie induktorów CYP3A4 może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, prowadząc tym samym do supraterapeutycznych stężeń takrolimusu we krwi i dlatego wymaga ścisłego monitorowania oraz nadzoru specjalisty transplantologa. Glikoproteina P Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może dojść do zwiększenia stężenia takrolimusu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować stężenie takrolimusu we krwi pełnej i stan kliniczny pacjenta. Konieczna może być modyfikacja dawki takrolimusu (patrz punkt 4.5). Produkty ziołowe W czasie przyjmowania produktu Advagraf należy unikać stosowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) lub innych produktów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i zmniejszenia działania leczniczego takrolimusu lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu (patrz punkt 4.5). Inne interakcje Należy unikać jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podczas stosowania takrolimusu u pacjentów, którym wcześniej podawano cyklosporynę (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań (patrz punkt 4.5). Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. Nefrotoksyczność Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia serca U pacjentów leczonych produktem Prograf rzadko obserwowano przerost mięśnia komór serca lub przegrody międzykomorowej, opisywanych jako kardiomiopatie i mogą one wystąpić również podczas stosowania produktu Advagraf. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały, gdy minimalne skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były o wiele większe niż zalecane stężenia maksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego wszyscy pacjenci z grupy wysokiego ryzyka poddawani istotnemu leczeniu immunosupresyjnemu, powinni być monitorowani z zastosowaniem procedur, takich jak echokardiografia lub EKG w okresie przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Advagraf lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de pointes . Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia limfoproliferacyjne i zmiany złośliwe U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano zaburzenia limfoproliferacyjne związane z wirusem Ebsteina-Barr (EBV) (patrz punkt 4.8). Jednoczesne leczenie innymi preparatami immunosupresyjnymi, takimi jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab), zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. U pacjentów, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang. EBV-VCA) obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Advagraf należy wykonać odpowiednie badania serologiczne (EBV-VCA). W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction, EBV – PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie wskazuje na schorzenie limfoproliferacyjne lub chłoniaka.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, nie jest znane ryzyko wystąpienia wtórnego raka (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku ochrony przed promieniowaniem UV. Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne Pacjenci leczeni produktami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak zakażenie wirusem CMV, nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leucoencephalopathy – PML) związana z zakażeniem wirusem JC.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenie wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenie wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome , PRES) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na zespól tylnej odwracalnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki lub zaburzenia widzenia, należy wykonać radiologiczne badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny). W przypadku rozpoznania PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi i leczenie przeciwdrgawkowe oraz natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwego postępowania większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. Zaburzenia oka U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się w takich przypadkach szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty. Mikroangiopatia zakrzepowa (ang . Thrombotic Microangiopathy, TMA ) (w tym zespół hemolityczno- mocznicowy (ang . Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura , TTP)) Rozpoznanie TMA, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) i zespołu hemolityczno- mocznicowego (HUS), która czasem prowadzi do niewydolności nerek lub zgonu, należy rozważyć u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także, według uznania lekarza prowadzącego, należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem. Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (ang. mammalian target of rapamycin ) (np.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno-mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej). Aplazja czysto czerwonokrwinkowa (ang. Pure Red Cell Aplasia – PRCA) U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano przypadki wystąpienia aplazji czysto czerwonokrwinkowej (PRCA). Wszyscy pacjenci zgłosili występowanie czynników ryzyka PRCA, takich jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Szczególne populacje Doświadczenie kliniczne u pacjentów nienależących do rasy kaukaskiej i pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (np. ponowne przeszczepienie, obecność przeciwciał swoistych przeciwko układowi HLA (ang. Panel Reacitve Antibodies – PRA)) jest ograniczone. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może zachodzić konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Ponieważ Advagraf kapsułki zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Tusz używany do oznakowania kapsułek produktu leczniczego Advagraf zawiera lecytynę sojową. U pacjentów, u których występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, należy rozważyć stosunek ryzyka i ciężkości reakcji nadwrażliwości do korzyści ze stosowania produktu Advagraf. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje w fazie metabolizmu Dostępny układowo takrolimus jest metabolizowany głównie z udziałem wątrobowego izoenzymu CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub produktów roślinnych, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Podobnie, odstawienie takich produktów lub produktów roślinnych może wpływać na tempo metabolizmu takrolimusu, a tym samym na stężenia takrolimus we krwi. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężeń takrolimusu we krwi po jednoczesnym podaniu z inhibitorami CYP3A4 wynika głównie ze zwiększenia dostępności biologicznej takrolimusu po podaniu doustnym na skutek zahamowania metabolizmu żołądkowo-jelitowego. Wpływ na klirens wątrobowy jest mniej wyraźny.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi pod nadzorem specjalisty transplantologa, a także czynności przeszczepu i wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, w tym neurotoksyczności, jeśli jednocześnie podaje się substancje, które zmieniają jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4, a także dostosowanie dawki lub przerwanie stosowania takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4). Podobnie, należy ściśle monitorować pacjentów podczas stosowania takrolimusu równocześnie z wieloma substancjami, które wpływają na CYP3A4, ponieważ wpływ na ekspozycję na takrolimus może być nasilony lub osłabiony. W poniższej tabeli wymieniono produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Przykłady interakcji lekowych nie są zbiorem zamkniętymi i nie są wyczerpujące, dlatego należy sprawdzać informacje dołączone do każdego produktu leczniczego, który podaje się jednocześnie z takrolimusem pod kątem szlaku metabolicznego, dróg interakcji, potencjalnego ryzyka i konkretnych działań, które należy podjąć w przypadku jednoczesnego stosowania. Produkty lecznicze, które mają wpływ na takrolimus

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
Grejpfrut lub sok grejpfrutowy Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. Unikać grejpfrutów lub soku grejpfrutowego
Cyklosporyna Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanienefrotoksyczne. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu [patrz punkt 4.4].
Produkty o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna,sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet Może nasilać działanie nefrotoksyczne lubneurotoksyczne takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniunefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy monitorować czynność nerek oraz inne skutki uboczne i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.
Silne inhibitory CYP3A4: leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (np. telitromycyna, troleandomycyna,klarytromycyna, jozamycyna), Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. nefrotoksyczności, neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT), co Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy rozważyć pominięcie dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania silnego

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitory proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir, i połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, w skojarzeniu z dazabuwirem lub bez niego), nefazodon, kobicystat zwiększający farmakokinetykę i inhibitory kinazy idelalizyb, cerytynib. Zaobserwowano także silne interakcjez antybiotykiem makrolidowym – erytromycyną. wymaga ścisłego monitorowania [patrz punkt 4.4].Mogą wystąpić szybkie i gwałtowne wzrosty stężenia takrolimusu już 1–3 dni po jednoczesnym podaniu, mimo niezwłocznego zmniejszenia dawki takrolimusu. Ogólna ekspozycja na takrolimus może zwiększać sięWpływ na stężenia takrolimusu we krwi może utrzymywać się przez kilka dni po zakończeniu jednoczesnego podawania. inhibitora CYP3A4. Należy wznowić stosowanie takrolimusu następnego dnia w zmniejszonej dawce w oparciu o stężenia takrolimusu we krwi. Zmiany dawki i (lub) częstości dawkowania takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować częstow trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni)i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia inhibitorem CYP3A4. Po zakończeniu leczenia odpowiednią dawkę i częstość dawkowania takrolimusu należy ustalać na podstawie stężeń takrolimusu we krwi. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
Umiarkowane lub słabe inhibitory CYP3A4:leki przeciwgrzybicze (np. flukonazol, izawukonazol, klotrymazol, mikonazol),antybiotyki makrolidowe (np. azytromycyna), blokery kanału wapniowego (np. nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil), amiodaron, danazol, etynyloestradiol, lanzoprazol, omeprazol, leki przeciwko wirusowi HCV elbaswir/grazoprewir i glekaprewir/pibrentaswir, lek przeciwko wirusowi CMV letermowir oraz inhibitory kinazy tyrozynowej nilotynib, kryzotynib, imatynib i (chińskie) produkty roślinne zawierające wyciągi z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera) Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. Może wystąpić szybkie zwiększenie stężenia takrolimusu. Należy często monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi, zaczynając od pierwszych dni jednoczesnego podawania. W razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
W warunkach in vitrowykazano, że następujące Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
> 5 krotnie. Kiedy podawane są skojarzenia z rytonawirem, ekspozycja na takrolimus może zwiększać się > 50 krotnie. Niemal wszyscy pacjenci mogą wymagać zmniejszenia dawki takrolimusu i konieczne może być czasowe przerwanie stosowania takrolimusu.

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
substancje są potencjalnymi inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina,mefenytoina, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4]. takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2].Należy ściśle monitorowaćczynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, apalutamid,enzalutamid, mitotan lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4].Maksymalne stężeniatakrolimusu we krwi mogą wystąpić 1–2 tygodnie po jednoczesnym podaniu. Efekt może utrzymywać się 1–2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeśli nie można tego uniknąć, pacjenci mogą wymagać zwiększenia dawki takrolimusu. Zmiany dawki takrolimusu powinny być zindywidualizowane i w razie potrzeby dostosowane w oparciu o najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu, które należy ocenić na początku leczenia, monitorować często w trakcie leczenia (zaczynając w ciągu kilku pierwszych dni) i ponownie ocenić podczas i po zakończeniu leczenia induktorem CYP3A4. Po zakończeniu stosowania induktora CYP3A4 konieczne może być stopniowe dostosowywanie dawki takrolimusu. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Umiarkowane induktory CYP3A4:metamizol, fenobarbital, izoniazyd, ryfabutyna, efawirenz, etrawiryna,newirapina; słabe induktory CYP3A4: flukloksacylina Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4]. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Kaspofungina Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania.Mechanizm interakcji nie został potwierdzony. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu i kannabidiolu, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje

Klasa lub nazwa produktu lub substancji Skutek interakcji Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
Może to być spowodowane hamowaniem aktywności glikoproteiny P w jelitach, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu. kontrolować stężenia minimalne takrolimusu we krwi pełnej i w razie konieczności zmodyfikować jego dawkę [patrz punkty 4.2 i 4.4].
Produkty o znanym silnym powinowactwie do białek osocza, np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy rozważyć możliwe interakcje z innymi substancjami czynnymi o znanym silnym powinowactwie do białek osocza. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2].
Leki prokinetyczne: metoklopramid, cymetydyna oraz wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT). Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność nerek, EKG pod kątem wydłużenia odstępu QT i inne skutki uboczne.
Podtrzymujące dawki kortykosteroidów Może zmniejszać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko odrzucania [patrz punkt 4.4]. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby zwiększyć dawkę takrolimusu [patrz punkt 4.2]. Należy ściśle monitorować czynność przeszczepu.
Duża dawka prednizolonu lub metyloprednizolonu Może wpływać na stężenia takrolimusu we krwi (zwiększać lub zmniejszać) po podaniu w leczeniu ostrego odrzucania. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.
Bezpośrednio działająca (ang. Direct-acting antiviral, DAA) terapia przeciwwirusowa Może wpływać na farmakokinetykę takrolimusu poprzez zmiany czynności wątroby w trakcie terapii DAA, związane z klirensem wirusa zapalenia wątroby.Mogą zmniejszać się stężenia takrolimusu we krwi. Jednak potencjał niektórych DAA do hamowania CYP3A4 może przeciwdziałać temu wpływowi lub prowadzić do zwiększenia stężeń takrolimusu we krwi. Należy monitorować najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu, aby zapewnić ciągłą skuteczność i bezpieczeństwo.

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (w tym zespołu hemolityczno- mocznicowego i zakrzepowej plamicy małopłytkowej) (patrz punkt 4.4). Ponieważ leczenie takrolimusem może wiązać się z hiperkaliemią lub nasilać istniejącą wcześniej hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton) (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy krwi, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, tak jak amiloryd. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych. Okres półtrwania cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy i w następstwie zwiększać stężenia hormonów, należy wziąć to pod uwagę podczas podejmowania decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Dane na temat interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone. Dane kliniczne wskazują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania pentobarbitalu i antypiryny. Kwas mykofenolowy. W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Interakcje
Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, dlatego szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyska. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania reakcji niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu z leczeniem innymi produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym Zgłaszano jednak przypadki samoistnego poronienia. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. Można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży w przypadku braku bezpieczniejszych leków oraz wówczas, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku należy kontrolować stan noworodka w kierunku wystąpienia zdarzeń niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu – <37. tygodnia (66 przypadków na 123 urodzeń, tj.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
53,7%; jednakże dane wskazują, że większość noworodków miała prawidłową wagę urodzeniową w stosunku do ich wieku ciążowego), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka (8 przypadków na 111 noworodków, tj. 7,2%), która z czasem ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano toksyczne działanie na zarodek i płód takrolimusu, stosowanego w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Badania u kobiet wykazują, że takrolimus wydziela się z mlekiem matki. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące produkt Advagraf nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach na szczurach obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowany zmniejszoną ilością spermy i zmniejszoną ruchliwością plemników (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się nasilać, jeżeli takrolimus stosuje się w połączeniu z alkoholem. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu takrolimusu (Advagraf) na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na zasadniczą chorobę i równoczesne stosowanie wielu produktów leczniczych. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych (występujących u > 10% pacjentów) należą drżenie mięśniowe, zaburzenie czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętnicze i bezsenność. Częstość występowania objawów niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Advagraf, zgłaszano przypadki występowania zakażenia wirusem CMV, nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano wystąpienie łagodnych oraz złośliwych nowotworów, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV oraz nowotworów złośliwych skóry Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia, nie mieszczące się w normie wyniki badań krwinek czerwonych, leukocytoza niezbyt często: koagulopatie, pancytopenia, neutropenia, nie mieszczące się w normie parametry krzepnięcia krwi i krwawienia, mikroangiopatia zakrzepowa rzadko: plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia nieznana: aplazja czysto czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, gorączka neutropeniczna Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne rzadko: hirsutyzm Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często: cukrzyca, hiperglikemia, hiperkaliemia często: kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, nadmierne stężenie kwasu moczowego we krwi, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, hiperlipidemia, zwiększone stężenie triglicerydów, hipofosfatemia niezbyt często: odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia Zaburzenia psychiczne bardzo często: bezsenność często: stany splątania i dezorientacja, depresja, objawy niepokoju, omamy, zaburzenia umysłowe, pogorszenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne niezbyt często: zaburzenia psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego bardzo często: ból głowy, drżenie mięśniowe często: zaburzenia układu nerwowego, drgawki, zaburzenia świadomości, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia, trudności w pisaniu niezbyt często: encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i udar naczyniowy mózgu, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania, porażenie i niedowład, amnezja rzadko: wzmożone napięcie bardzo rzadko: nużliwość mięśni nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Zaburzenia oka często: schorzenia oczu, niewyraźne widzenie, światłowstręt niezbyt często: zaćma rzadko: ślepota nieznana: neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika często: szumy uszne niezbyt często: niedosłuch rzadko: nerwowo-czuciowa głuchota bardzo rzadko: zaburzenia słuchu Zaburzenia serca często: choroba niedokrwienna serca, tachykardia niezbyt często: niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatie, przerost mięśnia komór, kołatanie serca rzadko: wysięk osierdziowy bardzo rzadko: Torsades de pointes Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie tętnicze często: zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, niedociśnienie pochodzenia obwodowego, krwotok, choroby naczyń obwodowych niezbyt często: zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs, zawał Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często: śródmiąższowe schorzenia płuc, duszność, wysięk opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie i zapalenie błon śluzowych nosa niezbyt często: niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka, nudności często: objawy żołądkowo-jelitowe przedmiotowe i podmiotowe, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, stany zapalne żołądka i jelit, krwotok z żołądka lub jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, puchlina brzuszna, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcia, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspepsji, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce niezbyt często: ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, porażenna niedrożność jelita, refluks żołądkowo-przełykowy, upośledzone opróżnianie żołądka rzadko: torbiel rzekoma trzustki, podniedrożność przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często: zaburzenia przewodów żółciowych, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka rzadko: wenookluzyjna choroba wątroby, zakrzepica tętnicy wątrobowej bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: wysypka, świąd, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie niezbyt często: zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella) bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: bóle stawów, ból pleców, kurcze mięśni, ból kończyn niezbyt często: zaburzenia stawów rzadko: zmniejszenie ruchliwości Zaburzenia nerek i dróg moczowych bardzo często: zaburzenie czynności nerek często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej niezbyt często: zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmocz bardzo rzadko: nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi niezbyt często: bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania często: gorączka, dolegliwości bólowe i złe samopoczucie, osłabienie, obrzęki, zaburzenia zdolności odczuwania temperatury ciała niezbyt często: objawy grypopodobne, zdenerwowanie, złe samopoczucie, niewydolność wielonarządowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury rzadko: upadek, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, pragnienie bardzo rzadko: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Badania diagnostyczne bardzo często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby często: zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała niezbyt często: zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi bardzo rzadko: nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach często: pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opis wybranych działań niepożądanych Ból kończyn został opisany w wielu opublikowanych opisach przypadków zgłaszanych jako część zespołu bólowego indukowanego przez inhibitor kalcyneuryny (ang . Calcineurinum-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Zazwyczaj występuje jako obustronny i symetryczny, silny ból w kończynach dolnych i może być związany z większymi niż terapeutyczne stężeniami takrolimusu we krwi. Zmniejszenie dawki takrolimusu może zmniejszyć objawy zespołu bólowego. W niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie alternatywnej immunosupresji. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania takrolimusu, którego objawami były drżenia mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywka, letarg i zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny w surowicy i aktywności aminotransferazy alaninowej. Brak swoistego antidotum dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe. Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć dializą. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo wysokim stężeniem leku w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenie.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przedawkowanie
W przypadkach zatrucia podanym doustnie lekiem, pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów (takich jak węgiel aktywowany), jeżeli nastąpią w krótkim czasie po przyjęciu produktu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02 Mechanizm działania Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i ją hamuje, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału dla komórek T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i aktywacji genów cytokin. Takrolimus jest silnie działającym środkiem immunosupresyjnym, co udowodniono w doświadczeniach w warunkach in vivo i in vitro. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od wspomagających komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 oraz γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2. Wyniki z badań klinicznych dotyczące stosowania takrolimusu raz na dobę w postaci produktu Advagraf Przeszczepienie wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z kortykosteroidami, porównano u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 32,6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=237) i 29,3% w grupie leczonej produktem Prograf (N=234). Różnica w leczeniu (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,3% (95% przedział ufności [-5,7%, 12,3%]).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 89,2%, a w grupie otrzymującej Prograf 90,8%; zmarło 25 pacjentów leczonych produktem Advagraf (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24 pacjentów leczonych produktem Prograf (5 kobiet, 19 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 85,3% i 85,6%. Przeszczepienie nerki Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktów leczniczych Advagraf i Prograf de novo jednocześnie z mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami porównano u 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją, w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił 18,6% w grupie leczonej produktem Advagraf (N=331) i 14,9% w grupie leczonej produktem Prograf (N=336). Różnica w leczeniu (Advagraf-Prograf) wynosiła 3,8% (95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności w grupie leczonej produktem Advagraf wynosił 96,9% a w grupie otrzymującej Prograf 97,5%; zmarło 10 pacjentów leczonych produktem Advagraf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem w przypadku stosowania produktów Advagraf i Prograf wyniosło odpowiednio 91,5% i 92,8%. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prograf, cyklosporyny i produktu Advagraf de novo jednocześnie z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu (MMF) i kortykosteroidami, porównano u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki. Częstość niepowodzenia terapii immunosupresyjnej po 12 miesiącach (zgon, odrzucenie przeszczepu, ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone biopsją lub utrata pacjenta z obserwacji) stwierdzono u 14,0% pacjentów w grupie leczonej produktem Advagraf (N=214), u 15,1% w grupie leczonej produktem Prograf (N=212) i u 17,0% w grupie leczonej cyklosporyną (N=212).
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica w leczeniu produktem Advagraf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną wynosiła -3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]) i -1,9%, w leczeniu produktem Prograf w porównaniu z leczeniem cyklosporyną (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił: 98,6% w grupie leczonej produktem Advagraf, 95,7% w grupie otrzymującej Prograf i 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną; zmarło 3 pacjentów leczonych produktem Advagraf (mężczyźni), 10 pacjentów leczonych produktem Prograf (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3 kobiety, 3 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło: 96,7% w przypadku stosowania produktu Advagraf, 92,9%, w przypadku stosowania produktu Prograf i 95,7% w przypadku stosowania cyklosporyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Prograf kapsułki do stosowania dwa razy na dobę w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu narządów W badaniach prospektywnych Prograf podawany doustnie stosowano w pierwotnej immunosupresji u około 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustki i 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profil bezpieczeństwa produktu Prograf stosowanego doustnie w tych opublikowanych badaniach wydaje się zbliżony do opisywanego w dużych badaniach, gdzie Prograf stosowano w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu wątroby, nerek i serca. Wyniki skuteczności uzyskanej w największych badaniach w każdym ze wskazań przedstawiono w skrócie poniżej. Przeszczepienie płuca Wstępna analiza przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania, w którym stosowano produkt Prograf podawany doustnie, dotyczy leczenia 110 pacjentów, których losowo przydzielono w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub do grupy otrzymującej cyklosporynę. Początkowo takrolimus podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01 mg/kg mc./dobę do 0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość występowania epizodów odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu w porównaniu do pacjentów otrzymujących cyklosporynę (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania odrzucania o przewlekłym przebiegu i zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%) w pierwszym roku po przeszczepieniu. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę. W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów leczonych takrolimusem oraz 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus początkowo podawano w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenia leku w zakresie 10 ng/ml do 20 ng/ml.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 83% w grupie otrzymującej takrolimus i 71% w grupie otrzymującej cyklosporynę, a po 2 latach odpowiednio 76% i 66%. Epizody odrzucania przeszczepu o ostrym przebiegu na 100 pacjento-dni występowały rzadziej w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe zapalenie oskrzelików wystąpiło u 21,7% pacjentów otrzymujących takrolimus w porównaniu do 38,0% pacjentów otrzymujących cyklosporynę (p = 0,025). U istotnie większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną (n = 13) była konieczna zmiana na takrolimus niż u pacjentów leczonych takrolimusem zmiana na cyklosporynę (n = 2) (p = 0,02) (Keenan i wsp., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). W dodatkowym dwuośrodkowym badaniu, 26 pacjentów losowo przydzielono do grupy leczonej takrolimusem, a 24 pacjentów otrzymywało cyklosporynę.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Takrolimus zaczęto podawać w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,1 mg/kg mc./dobę do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenia leku w zakresie 12-15 ng/ml. Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 73,1% w grupie otrzymującej takrolimus w porównaniu do 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. U większego odsetka pacjentów otrzymujących takrolimus po przeszczepieniu płuca stwierdzono brak epizodów odrzucania o ostrym przebiegu po 6 miesiącach (57,7% vs. 45,8%) i po roku (50% vs. 33,3%). W tych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. Ponadto, w tych trzech badaniach liczba epizodów odrzucania o ostrym przebiegu była mniejsza, gdy stosowano takrolimus, a w jednym odnotowano istotnie mniejszą częstość występowania zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików u pacjentów otrzymujących takrolimus.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeszczepienie trzustki W badaniu wieloośrodkowym produktu Prograf do stosowania doustnego wzięło udział 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najniższe stężenie 8 -15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie lepsza w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionych nerek była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów przestawiono z leczenia cyklosporyną na stosowanie takrolimusu, podczas gdy zaledwie u 6 pacjentów otrzymujących takrolimus konieczne było zastosowanie innego leczenia.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeszczepienie jelita Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka dotyczące stosowania doustnie produktu Prograf w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że wyliczone aktuarialne współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 z przeszczepionym wyłącznie jelitem, 75 z przeszczepioną wątrobą i jelitem oraz 25 z przeszczepieniem wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły 75% po roku, 54% po 5 latach i 42% po 10 latach. We wczesnych latach początkowa dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. W okresie 11 lat, wraz z rosnącym doświadczeniem, uzyskiwano coraz lepsze wyniki. Stwierdzono, że do poprawy wyników w tym wskazaniu przyczyniło się szereg nowych sposobów postępowania takich, jak techniki wczesnego wykrywania zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, dodatkowe stosowanie daklizumabu będącego antagonistą interleukiny-2, mniejsze początkowe dawki takrolimusu i docelowe najniższe stężenia wynoszące od 10 ng/ml do 15 ng/ml oraz ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U ludzi wykazano, że takrolimus wchłaniany jest przez przewód pokarmowy. Dostępny takrolimus ulega na ogół szybkiemu wchłanianiu. Advagraf w postaci o przedłużonym uwalnianiu takrolimusu ma przedłużony profil wchłaniania i maksymalne stężenie (C max ) takrolimusu we krwi występuje średnio po około 2 godzinach (t max ). Zakres wchłaniania jest zmienny i średnia dostępność biologiczna takrolimusu (dla Prograf kapsułki) wynosi 20% do 25% (zakres u poszczególnych dorosłych pacjentów od 6% do 43%). Po podaniu doustnym dostępność biologiczna produktu Advagraf zmniejszała się, gdy lek przyjmowano po posiłku. Stopień i szybkość wchłaniania produktu Advagraf zmniejszały się, jeżeli przyjmowano go w czasie posiłku. Wydzielanie żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu i dlatego można rozpocząć doustne leczenie produktem Advagraf.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym skutecznym stężeniem produktu Advagraf w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi pozwala zatem na prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Dystrybucja U ludzi dystrybucję takrolimusu po wlewie dożylnym można opisać jako dwufazową. W układzie krążenia takrolimus silnie wiąże się z erytrocytami, w wyniku czego stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi w przybliżeniu 20:1. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (> 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1. Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji do tkanek organizmu. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 litrów (u zdrowych osób). Odpowiednia wartość obliczona na podstawie stężenia w pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Takrolimus jest metabolizowany w wątrobie głównie z udziałem cytochromu P450-3A4 (CYP3A4) i cytochromu P450-3A5 (CYP3A5). Takrolimus jest również znacząco metabolizowany w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów, z których tylko jeden wykazywał w warunkach in vitro działanie immunosupresyjne podobne do działania takrolimusu. Pozostałe metabolity wykazują słabe działanie immunosupresyjne bądź nie wykazują takiego działania. W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieaktywnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu. Tak więc metabolity nie wpływają na farmakologiczną aktywność takrolimusu. Eliminacja Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U zdrowych osób, średni całkowity klirens obliczony na podstawie stężeń w pełnej krwi wynosił 2,25 l/godz. U dorosłych biorców wątroby, nerki i serca, obserwowano wartości wynoszące odpowiednio 4,1 l/godz., 6,7 l/godz. i 3,9 l/godz.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uważa się, że czynniki, takie jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie niezwiązanej frakcji takrolimusu, lub wywołane przez kortykosteroidy zwiększenie metabolizmu mogą być odpowiedzialne za zwiększony klirens obserwowany po przeszczepieniu. Okres półtrwania takrolimusu jest długi i osiąga różne wartości. U zdrowych osób, średni okres półtrwania w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego 14 C większość substancji radioaktywnej została wydalona z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu. Mniej niż 1% niezmienionego takrolimusu wykrywano w moczu i kale, co wskazuje, że takrolimus jest nieomal całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z żółcią, które jest główną drogą eliminacji.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami na które takrolimus działał toksycznie były nerki i trzustka. U szczurów takrolimus wykazywał toksyczne działanie na układ nerwowy i oczy. W czasie dożylnego podawania takrolimusu królikom obserwowano odwracalne działanie kardiotoksyczne. Gdy takrolimus podawano w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawce od 0,1 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QT. Po podaniu tych dawek, maksymalne stężenia takrolimusu we krwi wynosiły powyżej 150 ng/ml i były ponad sześciokrotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po stosowaniu produktu Advagraf w transplantologii klinicznej. W badaniach na szczurach i królikach obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód wyłącznie podczas stosowania dawek, które wykazywały istotne działanie toksyczne u samic.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczurów szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz poród stwierdzono jedynie podczas stosowania dawek toksycznych. Zmniejszeniu uległa też masa urodzeniowa, przeżywalność i wielkość potomstwa. U samców szczurów takrolimus wpływał negatywnie na płodność poprzez zmniejszenie liczby i ruchliwości plemników.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Hypromeloza Etyloceluloza Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Skład otoczki: Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Sodu laurylosiarczan Żelatyna Tusz (Opacode S-1-15083): Szelak Lecytyna (sojowa) Symetykon Tlenek żelaza czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Takrolimus wykazuje niezgodność z PVC (polichlorek winylu). Systemy łączące, strzykawki i inny sprzęt stosowany do przygotowania zawiesiny z produktu Advagraf nie mogą zawierać PVC. 6.3 Okres ważności 3 lata Po otwarciu opakowania z folii aluminiowej: 1 rok 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z przezroczystej folii PVC/PVDC-aluminium lub blister perforowany, podzielny na dawki pojedyncze, w opakowaniu z aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dane farmaceutyczne
Blister zawiera 10 kapsułek. Advagraf 0,5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Advagraf 1 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50, 60 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1, 60×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Advagraf 3 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze.
CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 3 mg
Dane farmaceutyczne
Advagraf 5 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde Opakowanie zawiera 30, 50 lub 100 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach albo 30×1, 50×1 lub 100×1 kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, twardych w blistrach perforowanych, podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ze względu na immunosupresyjne działanie takrolimusu należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi produktów zawierających takrolimus w postaci roztworu, proszku lub granulatu. W przypadku takiego kontaktu należy przemyć skórę i przepłukać zanieczyszczone oko lub oczy.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IKERVIS 1 mg/ml krople do oczu, emulsja 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml emulsji zawiera 1 mg cyklosporyny (ciclosporin). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Jeden ml emulsji zawiera 0,05 mg chlorku cetalkonium (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krople do oczu, emulsja. Mlecznobiała emulsja.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazanie do stosowania Leczenie ciężkiego zapalenia rogówki u dorosłych pacjentów z zespołem suchego oka, u których nie nastąpiła poprawa pomimo stosowania preparatów sztucznych łez (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym IKERVIS musi być rozpoczęte przez okulistę lub innego profesjonalnego członka personelu medycznego z odpowiednimi kwalifikacjami w dziedzinie okulistyki. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka to jedna kropla produktu IKERVIS raz na dobę, podawana do chorego oka (oczu) przed snem. Odpowiedź na leczenie należy ponownie oceniać co najmniej co 6 miesięcy. W razie pominięcia dawki należy kontynuować leczenie podając następną dawkę o zwykłej porze. Należy pouczyć pacjentów, aby nie podawali więcej niż jedną kroplę do chorego oka (oczu). Pacjenci w podeszłym wieku Populacja pacjentów w podeszłym wieku była oceniana w badaniach klinicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie badano działania produktu IKERVIS u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek. Jednakże stosowanie produktu w tych populacjach nie wymaga szczególnej uwagi.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego IKERVIS w leczeniu ciężkiego zapalenia rogówki u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zespołem suchego oka, u których nie doszło do poprawy pomimo stosowania preparatów sztucznych łez nie jest właściwe. Sposób podawania Podanie do oka. Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem produktu leczniczego Należy pouczyć pacjentów o konieczności umycia rąk przed podaniem leku. Przed podaniem należy delikatnie wstrząsnąć pojemnikiem jednodawkowym. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Zawartość każdego pojemnika jednodawkowego wystarcza do podania leku do obu oczu. Wszystkie niewykorzystane resztki emulsji należy natychmiast usunąć. Należy polecić pacjentom zastosowanie okluzji przewodu nosowo-łzowego oraz zamknięcie powiek na 2 minuty po zakropleniu leku, aby zmniejszyć wchłanianie ogólnoustrojowe leku.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Dawkowanie
Może to prowadzić do zmniejszenia częstości występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych i zwiększenia skuteczności miejscowego działania leku (patrz punkt 4.4). Jeśli stosuje się więcej okulistycznych produktów leczniczych podawanych miejscowo, to każdy z nich należy podawać z przynajmniej 15-minutowym odstępem. Produkt IKERVIS powinien być podany jako ostatni (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne lub podejrzewane zakażenie oka lub jego okolicy.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie badano stosowania produktu IKERVIS u pacjentów z opryszczką oczną w wywiadzie i dlatego powinien być stosowany ostrożnie u takich pacjentów. Soczewki kontaktowe Nie badano stosowania produktu u pacjentów stosujących soczewki kontaktowe. Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów z ciężkim zapaleniem rogówki. Przed podaniem kropli do oczu na noc należy zdjąć soczewki kontaktowe; można je założyć ponownie po przebudzeniu. Jednocześnie stosowane leczenie Dostępne jest tylko ograniczone doświadczenie w stosowaniu produktu IKERVIS w leczeniu pacjentów z jaskrą. Należy zachować ostrożność przy leczeniu takich pacjentów jednocześnie produktem IKERVIS, zwłaszcza jeśli stosowane są beta-adrenolityki, które hamują wydzielanie łez.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na układ odpornościowy Produkty lecznicze wpływające na układ odpornościowy, w tym cyklosporyna, mogą osłabić mechanizmy obronne organizmu pacjenta chroniące przed zakażeniami i nowotworami złośliwymi. Jednoczesne podawanie produktu IKERVIS z kroplami do oczu zawierającymi kortykosteroidy może nasilić działanie produktu IKERVIS na układ odpornościowy (patrz punkt 4.5). Substancja pomocnicza Produkt IKERVIS zawiera chlorek cetalkonium, który może powodować podrażnienie oczu.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji produktu IKERVIS. Stosowanie w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi wpływającymi na układ odpornościowy Jednoczesne podawanie produktu IKERVIS z kroplami do oczu zawierającymi kortykosteroidy może nasilić działanie cyklosporyny na układ odpornościowy (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Produkt IKERVIS nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu IKERVIS u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po ogólnoustrojowym podaniu cyklosporyny przy ekspozycji uznanej za przekraczającą w stopniu wystarczającym maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji dla klinicznego stosowania produktu IKERVIS. Produkt IKERVIS nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią Po podaniu doustnym cyklosporyna przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu cyklosporyny na organizm noworodków/dzieci.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednakże wydaje się mało prawdopodobne, aby cyklosporyna podawana w dawkach terapeutycznych w kroplach do oczu mogła być obecna w mleku w wystarczających ilościach. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu IKERVIS biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu IKERVIS na płodność u ludzi. Nie zaobserwowano zaburzenia płodności u zwierząt otrzymujących cyklosporynę dożylnie (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt IKERVIS wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ten produkt leczniczy może wywołać przemijające nieostre widzenie lub inne zaburzenia wzroku mogące upośledzić zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Należy odradzić pacjentom prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do czasu ustąpienia zaburzeń wzroku.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W czterech badaniach klinicznych obejmujących 532 pacjentów otrzymujących produkt IKERVIS oraz 398 pacjentów otrzymujących podłoże produktu IKERVIS (grupa kontrolna), produkt IKERVIS podawany był przynajmniej raz na dobę do obu oczu przez okres do jednego roku. Najczęstsze działania niepożądane obejmowały ból oka (19%), podrażnienie oka (17,8%), łzawienie (6,2%), przekrwienie oka (5,5%) i rumień powieki (1,7%); były one przeważnie przemijające i występowały podczas zakraplania. Większość działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych z użyciem produktu IKERVIS dotyczyła oka i miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych zaobserwowano następujące, wymienione poniżej działania niepożądane.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową oraz według częstości jako występujące: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz jako częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Niezbytczęsto Bakteryjne zapalenie rogówki, półpasiec oczny
Zaburzenia oka Często Rumień powieki, nasilone łzawienie, przekrwienie oczu, nieostre widzenie, obrzęk powiek, przekrwienie spojówek,podrażnienie oka, ból oka
Niezbyt często Obrzęk spojówek, zaburzenia wydzielania łez, wydzielina z oka, świąd oka, podrażnienie spojówek, zapalenie spojówek, uczucie obecności ciała obcego w oczach,obecność złogów w oku, zapalenie rogówki, zapalenie brzegów powiek, dekompensacja rogówki, gradówka, zmiany naciekowe rogówki, blizny rogówki, świądpowiek, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzoczęsto Ból w miejscu podania
Często Podrażnienie w miejscu podania, rumień w miejscupodania, łzawienie w miejscu podania
Niezbyt często Reakcja w miejscu podania, dyskomfort w miejscupodania, świąd w miejscu podania, uczucie obecności ciała obcego w miejscu podania

CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Ból w miejscu podania był miejscowym działaniem niepożądanym związanym z produktem IKERVIS często zgłaszanym podczas badań klinicznych. Najprawdopodobniej można go przypisać działaniu cyklosporyny. Zgłoszono jeden przypadek ciężkiej nadżerki nabłonka rogówki, zidentyfikowany przez badacza jako dekompensacja rogówki; zmiana ta ustąpiła bez następstw. Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne, w tym cyklosporynę, są w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem zakażeń. Mogą wystąpić zakażenia uogólnione, jak i zlokalizowane. Może też dojść do nasilenia istniejących uprzednio zakażeń (patrz punkt 4.3). Przypadki zakażeń w związku ze stosowaniem produktu IKERVIS zgłaszane są niezbyt często. Metody zmniejszenia wchłaniania ogólnoustrojowego, patrz punkt 4.2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Jest praktycznie niemożliwe, aby po podaniu do oka doszło do miejscowego przedawkowania. W razie przedawkowania produktu IKERVIS leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, inne leki oftalmologiczne, kod ATC: S01XA18. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Cyklosporyna (znana też jako cyklosporyna A) jest cyklicznym polipeptydem immunomodulującym o działaniu immunosupresyjnym. Wykazano, że przedłuża przeżycie przeszczepów allogenicznych u zwierząt i znacząco poprawia przeżywalność przeszczepów po przeszczepianiu wszelkiego typu narządów miąższowych u człowieka. Wykazano także, że cyklosporyna ma działanie przeciwzapalne. Badania na zwierzętach sugerują, że cyklosporyna hamuje reakcje odporności komórkowej. Wykazano, że cyklosporyna hamuje produkcję i (lub) uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym interleukiny 2 (IL-2), zwanej też czynnikiem wzrostu limfocytów T (TCGF). Wiadomo też, że zwiększa uwalnianie cytokin przeciwzapalnych. Wydaje się, że cyklosporyna blokuje limfocyty spoczynkowe w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie dostępne dowody sugerują, że cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie na limfocyty i nie hamuje hematopoezy ani nie wywiera żadnego wpływu na czynność fagocytów. U pacjentów z zespołem suchego oka, stanu który, jak można uważać, ma mechanizm zapalno- odpornościowy, cyklosporyna, po podaniu do oka, jest biernie wchłaniana przez limfocyty T naciekające rogówkę i spojówkę, gdzie inaktywuje fosfatazę kalcyneuryny. Inaktywacja kalcyneuryny przez cyklosporynę hamuje defosforylację czynnika transkrypcyjnego NF-AT i uniemożliwia translokację NF-AT do jądra komórkowego, blokując w ten sposób uwalnianie cytokin prozapalnych takich jak IL-2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu IKERVIS oceniano w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą podłoże produktu, obejmujących dorosłych pacjentów z zespołem suchego oka (suchym zapaleniem rogówki i spojówki), spełniających kryteria DEWS (ang.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
International Dry Eye Workshop, międzynarodowe warsztaty zespołu suchego oka). W 12-miesięcznym, głównym badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą podłoże produktu (badanie SANSIKA) 246 pacjentów z zespołem suchego oka i ciężkim zapaleniem rogówki (zdefiniowanym jako stopień 4 w zmodyfikowanej skali Oxford opartej na metodzie barwienia fluoresceiną [CFS]) zostało zrandomizowanych do stosowania jednej kropli produktu IKERVIS lub podłoża na dobę na noc przez 6 miesięcy. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej podłoże, po 6 miesiącach otrzymywali leczenie produktem IKERVIS. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów osiągających w miesiącu 6. poprawę stanu zapalenia rogówki o co najmniej 2 stopnie (CFS) oraz co najmniej 30% poprawę objawów ocenianą wg skali oceny powierzchni oka (OSDI). Odsetek pacjentów reagujących na leczenie w grupie otrzymującej IKERVIS wynosił 28,6% wobec 23,1% w grupie otrzymującej podłoże.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica ta nie była znamienna statystycznie (p = 0,326). Ciężkość zapalenia oceniana metodą CFS uległa znaczącej poprawie w miesiącu 6. w porównaniu do stanu początkowego po stosowaniu produktu IKERVIS w porównaniu do podłoża (średnia zmiana względem punktu początkowego wyniosła -1,81 dla produktu IKERVIS wobec -1,48 dla podłoża (p = 0,037). Odsetek pacjentów leczonych produktem IKERVIS z poprawą o 3 stopnie wg metody CFS (z 4 do 1) w miesiącu 6. wynosił 28,8% wobec 9,6% w grupie pacjentów otrzymujących podłoże, jednakże wynik ten uzyskano w analizie post-hoc, co ogranicza jego pewność. Korzystny wpływ w przypadku zapalenia rogówki utrzymywał się także w fazie badania prowadzonej metodą otwartą, od miesiąca 6. do miesiąca 12. Średnia zmiana oceny w 100-punktowej skali OSDI w miesiącu 6. względem punktu początkowego wynosiła -13,6 w grupie otrzymującej IKERVIS i -14,1 w grupie otrzymującej podłoże (p = 0,858). Ponadto w miesiącu 6.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
nie zaobserwowano żadnych różnic między grupą otrzymującą IKERVIS a grupą otrzymującą podłoże w odniesieniu do innych drugorzędowych punktów końcowych, w tym oceny dyskomfortu w oku, wyniku testu Schirmera, jednoczesnego stosowania sztucznych łez, łącznej oceny skuteczności przez badacza, czasu przerwania filmu łzowego, barwienia zielenią lizaminową, oceny jakości życia i osmolarności filmu łzowego. W miesiącu 6. zaobserwowano ograniczenie stanu zapalnego powierzchni oka, oceniane na podstawie ekspresji antygenu ludzkich leukocytów-DR (HLA-DR) (eksploracyjny punkt końcowy), na korzyść produktu IKERVIS (p = 0,021). W 6-miesięcznym, pomocniczym badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą podłoże produktu (badanie SICCANOVE) 492 pacjentów z zespołem suchego oka i z umiarkowanym lub ciężkim zapaleniem rogówki (zdefiniowanym jako stopień 2 do 4 w ocenie metodą CFS) zostało także zrandomizowanych do stosowania produktu IKERVIS lub podłoża codziennie na noc przez 6 miesięcy.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę oceny w skali CFS oraz zmianę ogólnej oceny dyskomfortu w oku niezwiązanego z podaniem badanego leku, obie określane w miesiącu 6. Zaobserwowano niewielką, ale statystycznie znamienną różnicę między grupami leczenia w zakresie poprawy wyniku testu CFS w miesiącu 6. na korzyść produktu IKERVIS (średnia zmiana oceny CFS względem punktu początkowego wynosiła – 1,05 dla produktu IKERVIS i -0,82 dla podłoża; p=0,009). Średnia zmiana oceny dyskomfortu w oku (ocenianego przy użyciu wzrokowej skali analogowej [VAS]) w miesiącu 6. względem punktu początkowego wynosiła -12,82 w grupie otrzymującej IKERVIS i -11,21 w grupie otrzymującej podłoże (p = 0,808). W obu badaniach nie zaobserwowano znaczącej poprawy objawów w grupie otrzymującej IKERVIS, w porównaniu do grupy otrzymującej podłoże, zarówno we wzrokowej skali analogowej, jak i w ocenie wg skali OSDI.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W obu badaniach przeciętnie jedna trzecia pacjentów miała zespół Sjögrena; w tej podgrupie pacjentów, podobnie jak w ogólnej populacji badania, zaobserwowano statystycznie znamienną poprawę wyniku CFS na korzyść produktu IKERVIS. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IKERVIS we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zespołu suchego oka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetyki produktu IKERVIS u ludzi. Stężenie produktu IKERVIS we krwi oznaczano z użyciem swoistej metody spektrometrii masowej sprzężonej z wysokosprawną chromatografią cieczową. U 374 pacjentów biorących udział w tych dwóch badaniach oceny skuteczności, stężenie cyklosporyny w osoczu oznaczano przed podaniem i po 6 miesiącach leczenia (badania SICCANOVE i SANSIKA) oraz po 12 miesiącach leczenia (badanie SANSIKA). Po 6 miesiącach podawania produktu IKERVIS do oczu raz na dobę, 327 pacjentów miało wartości stężenia poniżej dolnej granicy wykrywalności (0,050 ng/ml), a 35 pacjentów – poniżej dolnej granicy oznaczalności (0,100 ng/ml). Wartości mierzalne nie przekraczające 0,206 ng/ml oznaczono u 8 pacjentów; wartości te zostały uznane za nieistotne.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U trzech pacjentów stwierdzono wartości powyżej górnej granicy oznaczalności (5 ng/ml), jednakże pacjenci ci przyjmowali już stałe, doustne dawki cyklosporyny, na co pozwalał protokół badania. Po 12 miesiącach leczenia 56 pacjentów miało wartości stężenia poniżej dolnej granicy wykrywalności, a 19 pacjentów – poniżej dolnej granicy oznaczalności. U siedmiu pacjentów stwierdzono mierzalne wartości (od 0,105 do 1,27 ng/ml); wszystkie te wartości zostały uznane za nieistotne. U dwóch pacjentów stwierdzono wartości powyżej górnej granicy oznaczalności, jednakże pacjenci ci przyjmowali także stałe, doustne dawki cyklosporyny przez cały okres udziału w badaniu.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, fototoksyczności i reakcji fotoalergicznych, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych objawy obserwowano jedynie po podaniu ogólnoustrojowym lub wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Triglicerydy średniołańcuchowe Chlorek cetalkonium Glicerol Tyloksapol Poloksamer 188 Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. Po otwarciu koperty z folii aluminiowej należy przechowywać pojemniki jednodawkowe w kopercie w celu ochrony przed światłem i odparowaniem. Każdy otwarty pojemnik jednodawkowy zawierający jakiekolwiek pozostałości emulsji należy usunąć bezpośrednio po użyciu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt IKERVIS dostarczany jest w jednodawkowych pojemnikach o pojemności 0,3 ml z polietylenu małej gęstości (LDPE), zapakowanych w zgrzewaną laminowaną kopertę z folii aluminiowej. Jedna koperta zawiera pięć pojemników jednodawkowych. Wielkości opakowania: 30 i 90 pojemników jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Ikervis, krople do oczu, emulsja, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Klasa lub nazwa produktu lub substancji	Skutek interakcji	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
Grejpfrut lub sok grejpfrutowy	Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT) [patrz punkt 4.4].	Unikać grejpfrutów lub soku grejpfrutowego
Cyklosporyna	Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Ponadto, może wystąpić synergistyczne i (lub) addycyjne działanienefrotoksyczne.	Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu [patrz punkt 4.4].
Produkty o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym: aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna,sulfametoksazol + trimetoprym, NLPZ, gancyklowir, acyklowir, amfoterycyna B, ibuprofen, cydofowir, foskarnet	Może nasilać działanie nefrotoksyczne lubneurotoksyczne takrolimusu.	Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniunefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy monitorować czynność nerek oraz inne skutki uboczne i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.
Silne inhibitory CYP3A4: leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol), antybiotyki makrolidowe (np. telitromycyna, troleandomycyna,klarytromycyna, jozamycyna),	Może zwiększać najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu w pełnej krwi i zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych (np. nefrotoksyczności, neurotoksyczności, wydłużenia odstępu QT), co	Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy rozważyć pominięcie dawki takrolimusu w dniu rozpoczęcia podawania silnego

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często1/10	Często1/100,<1/10	Niezbyt często1/1 000,<1/100	Nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		miejscowe zakażenie skóry niezależnie od specyficznej etiologii obejmujące m.in.: wyprysk opryszczkowy, zapalenie mieszków włosowych,zakażenie skóry wywołane wirusem Herpes simplex, zakażenie wywołane wirusami Herpes,wysiew ospopodobny Kaposiego*		zakażenie oka wirusem opryszczki*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		nietolerancja alkoholu (wypieki lub podrażnienieskóry po spożyciu napojów alkoholowych)
Zaburzenia układu nerwowego		parestezje i dyzestezje (zwiększona wrażliwość skóry, uczucie pieczenia)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd	trądzik*	trądzik różowaty* plamy soczewicowate*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	pieczenie w miejscu podania, świąd w miejscu podania	ciepło w miejscu podania, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, podrażnienie w miejscu podania,parestezja w miejscu podania,wysypka w miejscu podania		obrzęk w miejscu podania*
Badania diagnostyczne				zwiększone stężenie leku* (patrz punkt4.4)

	Miejscowe leczenie kortykosteroidami§(N=485)	Takrolimus 0,1% (N=487)
Częstość odpowiedzi, poprawa mEASI o ≥ 60% (pierwszorzędowypunkt końcowy)§§	50,8%	71,6%
Poprawa ≥ 90% w ogólnej ocenielekarza	28,5%	47,7%

	Octan hydrokortyzonu 1% (N=485)	Takrolimus 0,03% (N=189)	Takrolimus 0,1% (N=186)
Mediana mEASI jako procent wyjściowej wartości średniej AUC (pierwszorzędowy punktkońcowy)§	64,0%	44,8%	39,8%
Poprawa ≥ 90 % w ogólnejocenie lekarza	15,7%	38,5%	48,4%

	Octan hydrokortyzonu 1%(N=207)	Takrolimus 0,03% (N=207)	Takrolimus 0,1% (N=210)
Mediana procentu zmniejszenia mEASI(pierwszorzędowy punkt końcowy)§	47,2%	70,0%	78,7%
Poprawa ≥ 90% w ogólnej ocenie lekarza	13,6%	27,8%	36,7%

	Dorośli ≥16 lat	Dzieci od 2 do 15 lat
Takrolimus 0,1% dwa razy w tygodniu(N=80)	Podłoże maści dwa razy w tygodniu (N=73)	Takrolimus 0,03%dwa razy wtygodniu (N=78)	Podłoże maści dwa razy w tygodniu (N=75)
Mediana liczby przypadków zaostrzenia choroby, które wymagały istotnej interwencji, dostosowana dla czasu narażenia (% pacjentów bez zaostrzenia choroby, którzy nie wymagaliistotnej interwencji)	1,0 (48,8%)	5,3 (17,8%)	1,0 (46,2%)	2,9 (21,3%)
Mediana czasu do pierwszego zaostrzenia choroby, wymagającegoistotnej interwencji	142 dni	15 dni	217 dni	36 dni
Mediana liczby przypadków zaostrzenia choroby, dostosowana dla czasu narażenia (% pacjentów, u których nie wystąpiły okresyzaostrzenia choroby)	1,0 (42,5%)	6,8 (12,3%)	1,5 (41,0%)	3,5 (14,7%)
Mediana czasu do pierwszegozaostrzenia choroby	123 dni	14 dni	146 dni	17 dni
Średni odsetek dnileczenia zaostrzenia choroby	16,1 (23,6)	39,0 (27,8)	16,9 (22,1)	29,9 (26,8)

Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Niezbytczęsto	Bakteryjne zapalenie rogówki, półpasiec oczny
Zaburzenia oka	Często	Rumień powieki, nasilone łzawienie, przekrwienie oczu, nieostre widzenie, obrzęk powiek, przekrwienie spojówek,podrażnienie oka, ból oka
Niezbyt często	Obrzęk spojówek, zaburzenia wydzielania łez, wydzielina z oka, świąd oka, podrażnienie spojówek, zapalenie spojówek, uczucie obecności ciała obcego w oczach,obecność złogów w oku, zapalenie rogówki, zapalenie brzegów powiek, dekompensacja rogówki, gradówka, zmiany naciekowe rogówki, blizny rogówki, świądpowiek, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Ból w miejscu podania
Często	Podrażnienie w miejscu podania, rumień w miejscupodania, łzawienie w miejscu podania
Niezbyt często	Reakcja w miejscu podania, dyskomfort w miejscupodania, świąd w miejscu podania, uczucie obecności ciała obcego w miejscu podania

Pimekrolimus – stosowanie w ciąży

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania pimekrolimusu w ciąży

Pimekrolimus – dane dotyczące bezpieczeństwa

Stosowanie pimekrolimusu podczas karmienia piersią

Wpływ pimekrolimusu na płodność

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania pimekrolimusu w ciąży i podczas karmienia piersią

Pytania i odpowiedzi

Czy można stosować pimekrolimus w ciąży?

Czy pimekrolimus przenika do mleka matki?

Czy można stosować pimekrolimus podczas karmienia piersią?

Czy pimekrolimus wpływa na płodność?

Jak działa pimekrolimus stosowany miejscowo?

Stosowanie pimekrolimusu u niemowląt i dzieci

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWskazania do stosowania

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gDawkowanie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gDawkowanie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gDawkowanie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gPrzeciwwskazania

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gInterakcje

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gInterakcje

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gInterakcje

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gDziałania niepożądane

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gDziałania niepożądane

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gDziałania niepożądane

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gPrzedawkowanie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/gDane farmaceutyczne

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Wskazania do stosowania

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Dawkowanie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Dawkowanie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Dawkowanie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przeciwwskazania

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Interakcje

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Interakcje

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Interakcje

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Działania niepożądane

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Działania niepożądane

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Działania niepożądane

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przedawkowanie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elidel, krem, 10 mg/g
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Advagraf, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności