Menu

Pegunigalzydaza alfa – profil bezpieczeństwa

Pegunigalzydaza alfa to nowoczesny enzym stosowany w leczeniu choroby Fabry’ego. Jego profil bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniach klinicznych, w których oceniano działania niepożądane, ryzyko reakcji alergicznych oraz wpływ na różne grupy pacjentów. W opisie znajdziesz najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania pegunigalzydazy alfa, w tym zasady jej używania u kobiet w ciąży, osób starszych oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

Spis treści

Czy pegunigalzydaza alfa jest bezpieczna?

Stosowanie pegunigalzydazy alfa wymaga szczególnej ostrożności u osób, u których w przeszłości wystąpiły reakcje nadwrażliwości na enzymatyczne terapie zastępcze lub samą pegunigalzydazę alfa, a także u pacjentów z chorobą Fabry’ego, którzy przechodzą na ten lek z innych terapii¹².

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Kobiety w ciąży

Nie ma wystarczających danych na temat bezpieczeństwa stosowania pegunigalzydazy alfa u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płód, jednak z powodu braku danych u ludzi, lek powinien być stosowany w ciąży jedynie w przypadku wyraźnej konieczności³.

Kobiety karmiące piersią

Nie wiadomo, czy pegunigalzydaza alfa przenika do mleka kobiecego. Na podstawie badań na zwierzętach wiadomo, że lek przenika do mleka, jednak nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Decyzję o kontynuowaniu karmienia piersią podczas leczenia należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla matki i dziecka³.

Wpływ na płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pegunigalzydazy alfa na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Po podaniu pegunigalzydazy alfa mogą wystąpić zawroty głowy, które mogą utrudniać bezpieczne prowadzenie pojazdów lub obsługę maszyn. Pacjenci, u których pojawią się takie objawy, powinni powstrzymać się od tych czynności do czasu ich ustąpienia⁵.

Ważne: Reakcje związane z infuzją (IRR), takie jak nadwrażliwość, świąd, nudności, dreszcze czy ból mięśni, mogą pojawić się w trakcie lub po podaniu pegunigalzydazy alfa. W przypadku ciężkich reakcji alergicznych należy natychmiast przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie. U osób, które wcześniej doświadczyły takich reakcji, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności i łatwy dostęp do sprzętu ratunkowego²⁶.

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pegunigalzydazy alfa z alkoholem. Brak jest informacji o ryzyku związanym z jednoczesnym spożyciem alkoholu podczas leczenia tym enzymem⁷.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności modyfikowania dawki pegunigalzydazy alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Lek jest podawany w takich samych dawkach jak u osób z prawidłową czynnością nerek⁸.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Podobnie jak w przypadku nerek, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzeby dostosowywania dawki pegunigalzydazy alfa. Lek jest metabolizowany przez hydrolizę peptydów, dlatego zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na jego metabolizm⁸⁹.

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pegunigalzydazy alfa u osób powyżej 65 roku życia. Jednak pacjentom w tym wieku można podawać lek w takich samych dawkach jak młodszym dorosłym. Brak danych nie pozwala na sformułowanie zaleceń dotyczących innych schematów dawkowania u seniorów⁸.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pacjenci z nadwrażliwością na pegunigalzydazę alfa lub inne enzymatyczne terapie zastępcze powinni być monitorowani podczas infuzji, a sprzęt ratunkowy powinien być łatwo dostępny¹²¹⁰.
W przypadku wystąpienia przeciwciał przeciwlekowych (ADA) istnieje zwiększone ryzyko reakcji związanych z infuzją. Pacjenci z dodatnim wynikiem ADA powinni być szczególnie monitorowani¹⁰.
U pacjentów, którzy przechodzą z innej enzymatycznej terapii zastępczej, zaleca się stopniowe odstawianie poprzedniego leczenia i monitorowanie tolerancji⁸.
Podczas leczenia może pojawić się błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek, prowadzące do przejściowego pogorszenia czynności nerek¹¹.
Produkt zawiera sód – 48 mg w jednej fiolce, co stanowi 2% maksymalnej dobowej dawki zalecanej przez WHO dla dorosłych¹¹.

Ważne dla pacjentów z chorobą Fabry’ego:

Pegunigalzydaza alfa jest podawana wyłącznie dożylnie, a leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem doświadczonego lekarza.
Podczas infuzji oraz przez dwie godziny po niej pacjent powinien być obserwowany pod kątem reakcji niepożądanych.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas infuzji domowej należy natychmiast przerwać podawanie leku i skontaktować się z personelem medycznym.
Nie zaleca się podawania pegunigalzydazy alfa dzieciom i młodzieży, ponieważ brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.

Pegunigalzydaza alfa – bezpieczeństwo w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Zachować ostrożność	Stosować tylko, gdy jest to bezwzględnie konieczne
Karmiące piersią	Zachować ostrożność	Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować	Brak konieczności modyfikacji dawki, ale ograniczone dane kliniczne
Pacjenci z zaburzeniami nerek	Można stosować	Bez konieczności modyfikacji dawki
Pacjenci z zaburzeniami wątroby	Można stosować	Bez konieczności modyfikacji dawki
Dzieci i młodzież	Nie zaleca się	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować zawroty głowy
Alkohol	Brak danych	Nie opisano interakcji
Pacjenci z nadwrażliwością	Zachować ostrożność	Ryzyko reakcji alergicznych i immunologicznych

Pytania i odpowiedzi

Czy pegunigalzydaza alfa może być stosowana w ciąży?

Stosowanie pegunigalzydazy alfa w ciąży jest zalecane tylko w przypadku wyraźnej konieczności, z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa u kobiet ciężarnych³.

Czy podczas leczenia pegunigalzydazą alfa można prowadzić samochód?

W trakcie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, które mogą utrudniać prowadzenie pojazdów. W razie ich pojawienia się należy powstrzymać się od jazdy⁵.

Czy pegunigalzydaza alfa wymaga modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek?

Nie, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki pegunigalzydazy alfa⁸.

Jakie są najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia pegunigalzydazą alfa?

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to reakcje związane z infuzją, takie jak świąd, nudności, dreszcze, ból mięśni oraz zawroty głowy².

Czy dzieci mogą otrzymywać pegunigalzydazę alfa?

Nie zaleca się stosowania pegunigalzydazy alfa u dzieci i młodzieży z powodu braku danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności⁸.

Co to są reakcje związane z infuzją?

Reakcje związane z infuzją (IRR) to niepożądane objawy, które mogą wystąpić podczas podawania pegunigalzydazy alfa lub do dwóch godzin po zakończeniu infuzji. Do najczęstszych należą: świąd, nudności, dreszcze, ból mięśni, zawroty głowy i reakcje alergiczne. W razie wystąpienia tych objawów, leczenie powinno być dostosowane do ich nasilenia, na przykład poprzez spowolnienie tempa podawania leku lub zastosowanie leków przeciwalergicznych².

Znaczenie monitorowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA)

Podczas leczenia pegunigalzydazą alfa u niektórych pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwlekowe (ADA), które mogą zwiększać ryzyko reakcji związanych z infuzją. Dlatego pacjenci, u których pojawiają się takie objawy, powinni być szczególnie monitorowani w trakcie kolejnych podań leku¹⁰.

Sód w pegunigalzydazie alfa – na co uważać?

Każda fiolka pegunigalzydazy alfa zawiera 48 mg sodu. Jest to istotne dla osób, które muszą ograniczać spożycie sodu ze względu na stan zdrowia, np. przy nadciśnieniu czy chorobach serca. Warto uwzględnić tę ilość w codziennej diecie¹¹.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Pegunigalzydaza alfa to nowoczesna substancja czynna stosowana w terapii choroby Fabry’ego. Leczenie opiera się na regularnych infuzjach dożylnych, których schemat jest precyzyjnie określony. W tym opisie znajdziesz szczegółowe informacje dotyczące dawkowania pegunigalzydazy alfa – zarówno dla dorosłych, jak i w szczególnych sytuacjach klinicznych. Sprawdź, jakie są zalecane dawki, jak wygląda przygotowanie infuzji oraz na co należy zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Pegunigalzydaza alfa jest nowoczesną substancją stosowaną w leczeniu choroby Fabry’ego, podawaną w formie infuzji dożylnej. Chociaż większość pacjentów dobrze toleruje leczenie, możliwe są zarówno łagodne, jak i poważniejsze działania niepożądane, zwłaszcza związane z samą infuzją. Objawy te mogą różnić się w zależności od dawki, czasu leczenia i indywidualnych cech pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Pegunigalzydaza alfa to nowoczesna, pegylowana postać enzymu wykorzystywana w terapii choroby Fabry’ego. Jej działanie polega na uzupełnianiu niedoboru naturalnego enzymu w organizmie, co pozwala na zmniejszenie szkodliwych substancji gromadzących się w komórkach. Poznaj, jak działa ten lek na poziomie komórkowym, jak długo utrzymuje się w organizmie oraz jakie wnioski płyną z badań przedklinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Pegunigalzydaza alfa, agalzydaza beta i migalastat to substancje czynne wykorzystywane w leczeniu choroby Fabry’ego. Wszystkie należą do nowoczesnych terapii, ale różnią się między sobą mechanizmem działania, sposobem podania oraz zakresem zastosowania u pacjentów. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice między nimi, by lepiej zrozumieć możliwości terapeutyczne i bezpieczeństwo leczenia tej rzadkiej choroby.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Pegunigalzydaza alfa to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu choroby Fabry’ego, która pomaga zastąpić brakujący enzym w organizmie. Choć lek ten jest skuteczny i przynosi ulgę wielu pacjentom, nie każdy może z niego bezpiecznie korzystać. W niektórych przypadkach jego podanie jest całkowicie przeciwwskazane, a w innych wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Poznaj sytuacje, w których stosowanie pegunigalzydazy alfa może być niebezpieczne oraz dowiedz się, kiedy należy szczególnie uważać podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ młodzi pacjenci mogą inaczej reagować na leczenie niż dorośli. Pegunigalzydaza alfa to substancja czynna stosowana w terapii choroby Fabry’ego, ale jej bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. W tym opisie znajdziesz informacje o tym, kiedy i w jakich przypadkach można rozważyć podanie tej substancji dzieciom, jakie są zalecenia dotyczące dawkowania oraz na co należy zwrócić uwagę w przypadku młodszych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Pegunigalzydaza alfa to nowoczesny enzym stosowany w leczeniu choroby Fabry’ego. U niektórych pacjentów po podaniu tej substancji mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. Ważne jest, by rozpoznać te objawy i wiedzieć, jak odpowiednio postępować w przypadku ich wystąpienia.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Pegunigalzydaza alfa jest nowoczesną substancją stosowaną w leczeniu choroby Fabry’ego. U kobiet w ciąży i karmiących piersią bezpieczeństwo jej stosowania nie zostało w pełni poznane, dlatego decyzja o rozpoczęciu terapii zawsze wymaga dokładnej oceny sytuacji. Poznaj, jakie zalecenia i środki ostrożności obowiązują przy stosowaniu tego leku w tych szczególnych okresach życia.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Pegunigalzydaza alfa to nowoczesna substancja wykorzystywana w leczeniu choroby Fabry’ego. Dzięki swojemu działaniu zastępuje brakujący enzym w organizmie, pomagając w redukcji objawów tej rzadkiej choroby. Terapia skierowana jest przede wszystkim do dorosłych pacjentów, a jej skuteczność potwierdzają badania kliniczne. Poznaj szczegółowe wskazania do stosowania pegunigalzydazy alfa oraz informacje dotyczące różnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Pegunigalzydaza alfa jest nowoczesnym lekiem stosowanym w terapii choroby Fabry’ego, podawanym w formie infuzji dożylnej. Przedawkowanie tej substancji jest rzadko opisywane w literaturze medycznej, a dostępne dane z badań klinicznych wskazują na dobre bezpieczeństwo nawet przy podawaniu większych dawek. Warto jednak wiedzieć, jakie objawy mogą się pojawić i jakie kroki należy podjąć w przypadku przekroczenia zalecanej dawki.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Elfabrio 2 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 20 mg pegunigalzydazy alfa w objętości 10 mL przy stężeniu 2 mg/mL. Moc wskazuje na ilość pegunigalzydazy alfa z uwzględnieniem pegylacji. Pegunigalzydaza alfa jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach tytoniu (komórki BY2 Nicotiana tabacum ). Substancja czynna, pegunigalzydaza alfa, jest kowalencyjnym koniugatem prh-alfa-GAL-A z glikolem polietylenowym (PEG). Mocy produktu leczniczego nie należy porównywać z mocą innych białek pegylowanych lub niepegylowanych tej samej klasy terapeutycznej. Więcej informacji, patrz punkt 5.1. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 48 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Przezroczysty, bezbarwny roztwór.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Elfabrio jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u dorosłych pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór alfa-galaktozydazy).
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Elfabrio musi prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego. Gdy produkt leczniczy Elfabrio jest podawany pacjentom, którzy nie byli wcześniej leczeni lub u których w przeszłości wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości na produkt leczniczy Elfabrio, odpowiedni sprzęt ratunkowy powinien być łatwo dostępny. U pacjentów, u których uprzednio wystąpiły reakcje nadwrażliwości na produkt leczniczy Elfabrio lub na inne enzymatyczne terapie zastępcze (ang. enzyme replacement therapie s, ERT), może być wskazana premedykacja lekami przeciwhistaminowymi i (lub) kortykosteroidami (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka pegunigalzydazy alfa to 1 mg/kg masy ciała, podawana raz na dwa tygodnie. Instrukcja dotycząca rekonstytucji, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci zmieniający leczenie z agalzydazy alfa lub beta Przez pierwsze 3 miesiące (6 infuzji) leczenia produktem leczniczym Elfabrio należy zachować schemat wcześniejszego leczenia ze stopniowym jego przerywaniem w zależności od odpowiedniej tolerancji przez pacjentów. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie oceniono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Elfabrio u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i nie można zalecić alternatywnych schematów dawkowania dla tych pacjentów. Pacjentów w podeszłym wieku można leczyć taką samą dawką jak innych dorosłych pacjentów, patrz punkt 5.1. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Elfabrio u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Tylko do podawania w infuzji dożylnej. Produktu leczniczego Elfabrio nie wolno podawać w infuzji przez tą samą linię dożylną z innymi produktami. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Po przygotowaniu rozcieńczony roztwór należy podawać w infuzji dożylnej i filtrować przez zintegrowany filtr 0,2 µm o niskiej zdolności wiązania białek. Należy obserwować pacjenta w kierunku wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang. infusion-related reaction , IRR) przez dwie godziny od podania infuzji, patrz punkt 4.4. Więcej informacji na temat sposobu przygotowania produktu leczniczego Elfabrio przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawanie w domu Infuzje produktu leczniczego Elfabrio w domu można rozważyć, jeśli pacjent dobrze toleruje infuzje i nie wystąpiły u niego umiarkowane ani ciężkie IRR przez kilka miesięcy. Decyzję o podawaniu infuzji w warunkach domowych należy podjąć na podstawie oceny i zalecenia lekarza prowadzącego.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
Pacjent powinien być stabilny medycznie. Potrzebny sprzęt, zasoby i procedury infuzji domowej, w tym szkolenia, muszą być stworzone i dostępne dla osoby należącej do fachowego personelu medycznego, odpowiedzialnej za infuzję w warunkach domowych. Osoba należąca do fachowego personelu medycznego powinna być dostępna przez cały czas trwania infuzji w warunkach domowych oraz przez określony czas po zakończeniu infuzji. Przed rozpoczęciem infuzji w domu lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni przeprowadzić odpowiednie szkolenie dla pacjenta i (lub) opiekuna. Dawka i szybkość infuzji stosowane w warunkach domowych powinny pozostać takie same jak w warunkach szpitalnych; można je zmienić tylko pod nadzorem lekarza prowadzącego. Szybkość infuzji i czas trwania infuzji Tabela 1: Zalecana dawka i czas infuzji w przypadku podawania dożylnego produktu leczniczego Elfabrio

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie

Początkowa infuzja w dawce 1 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie
Masa ciała(kg) Objętość całkowita(mL) Czas infuzji Szybkość infuzji*
do 70 150 mL nie krócej niż 3 godziny 0,83 mL/min (50 mL/godz.)
70-100 250 mL nie krócej niż 3 godziny 1,39 mL/min (83,33 mL/godz.)
>100 500 mL nie krócej niż 3 godziny 2,78 mL/min (166,67 mL/godz.)
Infuzje podtrzymująceDocelowy czas trwania infuzji można osiągnąć w zależności od tolerancji przez pacjenta. Zwiększenie szybkości infuzji powinno następować stopniowo, zaczynając od szybkości podanejprzy pierwszej infuzji.
1 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie
Masa ciała(kg) Objętość całkowita(mL) Czas infuzji Szybkość infuzji*
do 70 150 mL nie krócej niż 1,5 godziny 1,68 mL/min (100 mL/godz.)
70-100 250 mL nie krócej niż 1,5 godziny 2,78 mL/min (166,67 mL/godz.)
>100 500 mL nie krócej niż 1,5 godziny 5,56 mL/min (333,33 mL/godz.)

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie
* szybkość infuzji można dostosować w przypadku wystąpienia reakcji na infuzję (patrz punkt 4.4) Jeśli u pacjentów wystąpią reakcje związane z infuzją, w tym reakcje nadwrażliwości lub reakcje anafilaktyczne, podczas infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których wystąpią działania niepożądane podczas infuzji domowej, powinni natychmiast przerwać proces infuzji i zwrócić się do osoby należącej do fachowego personelu medycznego. Kolejne infuzje mogą wymagać przeprowadzenia w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z infuzją Zgłaszano występowanie reakcji związanych z infuzją (IRR), definiowanych jako wszelkie powiązane zdarzenia niepożądane pojawiające się po rozpoczęciu infuzji i do 2 godzin po zakończeniu infuzji (patrz punkt 4.8). Najczęściej obserwowanymi objawami IRR były nadwrażliwość, świąd, nudności, zawroty głowy, dreszcze i ból mięśni. Leczenie IRR musi być zależne od ciężkości reakcji i obejmować zmniejszenie szybkości infuzji, leczenie takimi produktami leczniczymi, jak leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i (lub) kortykosteroidy, w przypadku łagodnych do umiarkowanych reakcji.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Premedykacja lekami przeciwhistaminowymi i (lub) kortykosteroidami może zapobiec kolejnym reakcjom w przypadkach, w których konieczne było zastosowanie leczenia objawowego, aczkolwiek u niektórych pacjentów IRR wystąpiły po otrzymaniu premedykacji (patrz punkt 4.2). Nadwrażliwość W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie u pacjentów reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Jak w przypadku każdego podawanego dożylnie produktu białkowego, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego i mogą obejmować miejscowy obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk twarzy, ust i gardła), skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze, uogólnioną pokrzywkę, dysfagię, wysypkę, duszność, nagłe zaczerwienienie twarzy, dyskomfort w klatce piersiowej, świąd i niedrożność nosa. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne lub reakcje typu anafilaktycznego, zaleca się natychmiastowe przerwanie podawania produktu leczniczego Elfabrio i postępowanie zgodnie z aktualnymi standardami medycznymi dotyczącymi leczenia przypadków nagłych.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas infuzji produktu leczniczego Elfabrio, należy zachować ostrożność przy ponownym podaniu oraz odpowiedni sprzęt ratunkowy powinien być łatwo dostępny. Ponadto w przypadku pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas infuzji ERT, w tym produktu leczniczego Elfabrio, odpowiedni sprzęt ratunkowy powinien być łatwo dostępny. Immunogenność W badaniach klinicznych obserwowano występowanie wywołanych leczeniem przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies , ADA) (patrz punkt 4.8). Występowanie ADA przeciwko produktowi leczniczemu Elfabrio może być związane z wyższym ryzykiem wystąpienia reakcji związanych z infuzją, a występowanie ciężkich IRR jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z dodatnim wynikiem ADA. Należy monitorować pacjentów, u których występują reakcje na infuzję lub reakcje immunologiczne na produkt leczniczy Elfabrio.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ponadto należy monitorować pacjentów, którzy mają dodatni wynik ADA na inne enzymatyczne terapie zastępcze, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na produkt leczniczy Elfabrio oraz którzy zmieniają leczenie na produkt leczniczy Elfabrio. Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek Podczas leczenia ERT może potencjalnie dojść do odkładania się kompleksów immunologicznych jako przejaw odpowiedzi immunologicznej na produkt. Podczas rozwoju klinicznego produktu leczniczego Elfabrio zgłoszono pojedynczy przypadek błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek, spowodowanego odkładaniem się kompleksów immunologicznych w nerkach (patrz punkt 4.8). To zdarzenie prowadziło do przejściowego pogorszenia czynności nerek, które uległo poprawie po przerwaniu podawania produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy zawiera 48 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji ani badań metabolizmu in vitro . Biorąc pod uwagę metabolizm pegunigalzydazy alfa, jest mało prawdopodobne, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi lekami, w których pośredniczy cytochrom P450. Produkt leczniczy Elfabrio jest białkiem i spodziewanym sposobem rozkładu metabolicznego jest hydroliza peptydów .
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegunigalzydazy alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Elfabrio w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pegunigalzydaza alfa/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie produktu leczniczego Elfabrio do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Elfabrio, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Brak badań oceniających potencjalny wpływ pegunigalzydazy alfa na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U niektórych pacjentów po podaniu produktu leczniczego Elfabrio obserwowano zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub obwodowego (błędnikowego). Tacy pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia objawów.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z infuzją, zgłaszane przez 6,3% pacjentów, następnie nadwrażliwość i astenia, każde z nich zgłaszane przez 5,6% pacjentów. W badaniach klinicznych u 5 pacjentów (3,5%) wystąpiła ciężka reakcja, którą uznano za związaną z produktem leczniczym Elfabrio. Cztery z tych reakcji były potwierdzoną nadwrażliwością IgE-zależną (skurcz oskrzeli, nadwrażliwość), która wystąpiła przy pierwszej infuzji produktu leczniczego Elfabrio i ustąpiła w ciągu doby od wystąpienia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane opisane poniżej odzwierciedlają dane uzyskane od 141 pacjentów z chorobą Fabry’ego, którzy otrzymywali produkt leczniczy Elfabrio w 8 badaniach klinicznych, zgodnie z dawkowaniem 1 mg/kg co dwa tygodnie lub 2 mg/kg co cztery tygodnie przez minimum 1 infuzję i do 6 lat. Działania niepożądane są wymienione w tabeli 2.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Informacje są przedstawione według klasyfikacji układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem leczniczym Elfabrio

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Często Niezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość* nadwrażliwość typu I*
Zaburzenia psychiczne pobudzenie* bezsenność
Zaburzenia układunerwowego parestezje* zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego*ból głowy* zespół niespokojnych nóg neuropatia obwodowa neuralgiauczucie pieczeniadrżenie*
Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy pochodzenia obwodowego(błędnikowego)
Zaburzenia naczyniowe nagłe zaczerwienienie twarzy niedociśnienie tętnicze* nadciśnienie tętnicze*obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia skurcz oskrzeli* duszność* podrażnienie gardła* niedrożność nosa*kichanie*
Zaburzenia żołądka i jelit nudności*ból brzucha*biegunka wymioty* choroba refluksowa przełyku zapalenie błony śluzowej żołądka dyspepsjawzdęcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka* rumień* świąd* zmniejszona potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawówból mięśniowo- szkieletowy*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych błoniasto-rozplemowe kłębuszkowezapalenie nerek przewlekła choroba nerek białkomocz
Zaburzenia układurozrodczego i piersi ból brodawek sutkowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania astenia* dreszcze*ból w klatce piersiowej*ból* wynaczynienie w miejscu infuzjiobrzękobjawy grypopodobne ból w miejscu infuzji
Badania diagnostyczne podwyższona temperatura ciała* zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychzwiększenie wskaźnika białko/kreatyninaw moczuobecność krwinek białych w moczu zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwizwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach reakcja związanaz infuzją*

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość
Często Niezbyt często
Zaburzenia serca dodatkowe pobudzenia nadkomorowe bradykardia*przerost lewej komory serca
W tabeli 2 pogrupowano następujące preferowane terminy:

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane
 nadwrażliwość obejmuje: nadwrażliwość na lek  pobudzenie obejmuje: nerwowość  ból brzucha obejmuje: uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej  wysypka obejmuje: wysypkę plamisto-grudkową i swędzącą wysypkę  sztywność mięśniowo-szkieletowa odnotowana jako ból mięśniowo-szkieletowy obejmuje: ból mięśni  astenia obejmuje: złe samopoczucie i zmęczenie  ból w klatce piersiowej obejmuje: dyskomfort w klatce piersiowej i niekardiologiczny ból w klatce piersiowej  ból obejmuje: ból kończyny  obrzęk obwodowy odnotowany jako obrzęk * Preferowane terminy uznawane jako IRR zgodnie z opisem w punkcie poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją (działania niepożądane w ciągu 2 godzin od infuzji) IRR zgłaszano u łącznie 32 pacjentów (22%): 26 pacjentów (23%) leczonych dawką 1 mg/kg co dwa tygodnie i 6 pacjentów (20%) leczonych dawką 2 mg/kg co cztery tygodnie.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi objawami związanymi z IRR dla dawki 1 mg/kg były: nadwrażliwość, dreszcze, zawroty głowy, wysypka i świąd. Dla dawki 2 mg/kg najczęściej zgłaszanym objawem był ból. IRR miały przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały podczas kontynuacji leczenia; jednak u 5 pacjentów (wyłącznie mężczyźni, dawka 1 mg/kg) wystąpiło 5 ciężkich IRR. Te 5 reakcji IRR było również poważnych. Cztery z tych zdarzeń były potwierdzonymi reakcjami nadwrażliwości typu I, a 3 doprowadziły do przerwania udziału w badaniu. Kolejny pacjent został później wycofany z badania po wystąpieniu kolejnej umiarkowanej IRR. Niemniej wszystkich 5 pacjentów wyzdrowiało w ciągu doby od wystąpienia dzięki odpowiedniemu leczeniu. IRR występowały głównie w pierwszym roku leczenia produktem leczniczym Elfabrio i nie obserwowano poważnych IRR w drugim roku i później.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Immunogenność W badaniach klinicznych u 17 ze 111 pacjentów (16%) leczonych dawką 1 mg/kg produktu leczniczego Elfabrio co dwa tygodnie i u 0 z 30 pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg produktu leczniczego Elfabrio co cztery tygodnie wystąpiły wywołane leczeniem przeciwciała przeciwlekowe (ADA). Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek Podczas rozwoju klinicznego produktu leczniczego Elfabrio u jednego ze 136 pacjentów, który otrzymywał leczenie dłużej niż 2 lata wystąpiło ciężkie zdarzenie w postaci błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek. Pacjent był ADA-dodatni w momencie rozpoczynania wlewów. Zdarzenie to prowadziło do przejściowego obniżenia eGFR i zwiększenia białkomoczu, bez dodatkowych objawów przedmiotowych lub podmiotowych. Biopsja ujawniła zależny od kompleksów immunologicznych charakter tego zdarzenia. Po przerwaniu leczenia wartość eGFR ustabilizowała się, a kłębuszkowe zapalenie nerek zgłoszono jako ustępujące.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przedawkowania produktu leczniczego Elfabrio podczas badań klinicznych. Maksymalna badana dawka produktu leczniczego Elfabrio wynosiła 2 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie, a po większych dawkach nie stwierdzono żadnych szczególnych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcja związana z infuzją i ból w kończynie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zwrócić się po natychmiastową pomoc medyczną.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy, kod ATC: A16AB20. Mechanizm działania Substancją czynną produktu leczniczego Elfabrio jest pegunigalzydaza alfa. Pegunigalzydaza alfa jest pegylowaną rekombinowaną postacią ludzkiej α-galaktozydazy-A. Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej jest podobna do naturalnie występującego enzymu ludzkiego. Pegunigalzydaza alfa uzupełnia lub zastępuje α-galaktozydazę-A, enzym, który katalizuje hydrolizę końcowych grup α-galaktozylowych oligosacharydów i polisacharydów w lizosomie, zmniejszając ilość nagromadzonego globotriaozyloceramidu (Gb3) i globotriaozylosfingozyny (lizo-Gb3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pegunigalzydazy alfa oceniano u 142 pacjentów (94 mężczyzn i 48 kobiet), z których 112 otrzymywało pegunigalzydazę alfa w dawce 1 mg/kg co drugi tydzień.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Substrat choroby Analizy biopsji nerek od niepoddawanych uprzednio leczeniu pacjentów leczonych pegunigalzydazą alfa w badaniu fazy I/II wykazały redukcję substratu globotriaozyloceramidu (Gb3) z kapilar okołocewkowych nerek, mierzoną za pomocą BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System) w wysokości 68% w całej populacji (w tym kobiet, klasycznych mężczyzn i nieklasycznych mężczyzn narażonych na różne testowane dawki; n=13) po 6 miesiącach leczenia. Ponadto u 11 z 13 osób z dostępnymi biopsjami nastąpiło znaczne zmniejszenie (≥50%) wyniku w skali BLISS po 6 miesiącach leczenia. Wartość lizo-Gb3 w osoczu zmniejszyła się o 49% po 12 miesiącach leczenia (n=16) i o 83% po 60 miesiącach leczenia (n=10). W badaniu fazy III, w której pacjenci przechodzili z agalzydazy beta na pegunigalzydazę alfa, wartości lizo-Gb3 w osoczu pozostawały stabilne po 24 miesiącach leczenia (+3,3 nM wartość średnia, n=48).
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Czynność nerek Czynność nerek była oceniana za pomocą szacunkowego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (eGFR – równanie CKD-EPI), a jego roczny spadek był pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w dwóch badaniach fazy III u dorosłych pacjentów z chorobą Fabry’ego, poddawanych uprzednio leczeniu ERT: BALANCE (badanie główne), randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównanie z agalzydazą beta, po przejściu z agalzydazy beta w miesiącu 12 (analiza pierwszorzędowa) i w miesiącu 24, oraz otwarte badanie z pojedynczą grupą, po przejściu z agalzydazy alfa, oba z długoterminowym badaniem przedłużonym. Na podstawie badania głównego nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących równoważności wobec agalzydazy beta mierzonej rocznym eGFR, ponieważ dane dotyczące porównania pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącu 12 nie były same w sobie wystarczająco informacyjne ze względu na projekt i wielkość badania.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak mediany spadku eGFR od punktu początkowego do miesiąca 24 dla pegunigalzydazy i substancji porównawczej agalzydazy beta okazały się zbliżone. W miesiącu 12 średnie spadki eGFR wynosiły -2,507 mL/min/1,73 m²/rok dla grupy otrzymującej pegunigalzydazę alfa i -1,748 dla grupy otrzymującej agalzydazę beta (różnica -0,749 [-3,026, 1,507]. W miesiącu 24 mediana spadków eGFR wynosiła -2,514 [-3,788; -1,240]mL/min/1,73 m²/rok dla grupy otrzymującej pegunigalzydazę alfa i -2,155 [-3,805; -0,505] dla grupy otrzymującej agalzydazę beta (różnica -0,359 [-2,444, 1,726]. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Elfabrio w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Fabry’ego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podczas rozwoju klinicznego scharakteryzowano profil farmakokinetyczny (PK) pegunigalzydazy alfa w dawce 0,2, 1 i 2 mg/kg, podawanej co dwa tygodnie dorosłym pacjentom z chorobą Fabry’ego. Wyniki farmakokinetyczne dla wszystkich trzech poziomów dawek wykazały, że enzym był dostępny przez okresy 2-tygodniowe z okresem półtrwania w osoczu (t 1/2 ) wynoszącym od 53 do 134 godzin we wszystkich grupach dawek i dniach wizyt. Średnia wartość AUC 0-∞ zwiększała się wraz ze wzrostem dawki w dniu 1 i przez cały czas trwania badania. Średnie wartości znormalizowanego względem dawki AUC 0-2tyg . były podobne dla wszystkich poziomów dawek, co wskazuje na liniową proporcjonalność do dawki. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 1 i 2 mg/kg produktu leczniczego Elfabrio, nastąpił wzrost średniego t 1/2 i AUC 0-∞ wraz z wydłużeniem czasu trwania leczenia i odpowiednie zmniejszenie Cl i V z , co wskazuje na wysycenie klirensu.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pegunigalzydaza alfa jest białkiem i spodziewanym sposobem rozkładu metabolicznego jest hydroliza peptydów. W związku z tym nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na farmakokinetykę produktu leczniczego Elfabrio w sposób istotny klinicznie. Masa cząsteczkowa pegunigalzydazy alfa wynosi ~116 KDa, co stanowi dwukrotność wartości odcięcia dla filtracji kłębuszkowej, co wyklucza filtrację i (lub) rozkład proteolityczny w nerkach.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma badań na zwierzętach, które oceniałyby potencjał rakotwórczy lub mutagenny produktu leczniczego Elfabrio. W 6-miesięcznym badaniu toksyczności przewlekłej u myszy zwiększona częstość występowania i (lub) średnie nasilenie wieloogniskowej nefropatii i śródmiąższowego nacieku limfocytarnego w nerkach, wakuolizacja i martwica hepatocytów w wątrobie były ograniczone do samców i samic, którym podawano dużą dawkę 40 mg/kg/wstrzyknięcie (3,2-krotność ekspozycji u ludzi w odniesieniu do AUC po podaniu dawki 1 mg/kg); u małp odnotowano zwiększoną częstość występowania przerostu komórek Kupffera w wątrobie (7,6-krotnie powyżej AUC osiągniętego u ludzi po podaniu dawki 1 mg/kg); wszystkie zmiany ustąpiły w okresie regeneracji. Badania na zwierzętach wykazały niską ekspozycję ogólnoustrojową u płodu (pomiędzy 0,005 a 0,025% ekspozycji ogólnoustrojowej u matek) i karmionych młodych (maksymalnie 0,014% w porównaniu z ekspozycją ogólnoustrojową u matek) po wielokrotnym leczeniu matek pegunigalzydazą alfa.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania płodności i toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie wykazały dowodów na zaburzenia płodności, działanie toksyczne na zarodek lub działanie teratogenne. Nie przeprowadzono jednak badań toksycznego wpływu na rozwój w okresie przedurodzeniowym i pourodzeniowym z pegunigalzydazą alfa i nie są znane zagrożenia dla płodu i młodych w okresie późnej ciąży i laktacji.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trisodu cytrynian dwuwodny Kwas cytrynowy Sodu chlorek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata. Rozcieńczony roztwór do infuzji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przygotowanego roztworu przez 72 godziny w temperaturze 2°C-8°C oraz poniżej 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania produktu, który nie powinien zazwyczaj być dłuższy niż 24 godzin w lodówce (2°C-8°C) lub 8 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze poniżej 25°C, chyba że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C).
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka (przezroczyste szkło 15R) o pojemności 10 mL, zamknięta powlekanym korkiem gumowym i aluminiowym zrywanym wieczkiem. Opakowania po 1, 5 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Elfabrio jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej. Należy stosować technikę aseptyczną. Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Jeśli istnieje podejrzenie zanieczyszczenia, nie wolno używać fiolki. Należy unikać wstrząsania lub mieszania tego produktu leczniczego. Podczas przygotowywania infuzji nie wolno używać igieł filtrujących.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Należy określić liczbę fiolek do rozcieńczenia na podstawie masy ciała danego pacjenta i wyjąć potrzebne fiolki z lodówki, aby mogły osiągnąć temperaturę pokojową (w ciągu około 30 minut). Rozcieńczenie 1) Określić całkowitą liczbę fiolek potrzebnych do infuzji. Liczba potrzebnych fiolek zależy od całkowitej dawki wymaganej dla każdego pacjenta i wymaga obliczenia dawkowania opartego na masie ciała. Przykładowe obliczenie dawki całkowitej u pacjenta o masie ciała 80 kg, któremu przepisano 1 mg/kg, to: – Masa ciała pacjenta (w kg) ÷ 2 = objętość dawki (w mL) – Przykład: pacjent o masie ciała 80 kg ÷ 2 = 40 mL (objętość do pobrania). – Zakładając, że z każdej fiolki można pobrać 10 mL, w tym przykładzie potrzebne są 4 fiolki. 2) Pozostawić wymaganą liczbę fiolek do osiągnięcia temperatury pokojowej przed rozcieńczeniem (około 30 minut). Wzrokowo ocenić fiolki. Nie używać, jeśli brak jest wieczka lub jest pęknięte.
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nie używać, jeśli obecne są cząstki stałe lub wystąpiła zmiana zabarwienia. Unikać wstrząsania lub mieszania fiolek. 3) Z worka infuzyjnego pobrać i odrzucić taką samą objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji jak obliczona w kroku 1. 4) Pobrać wymaganą objętość roztworu produktu leczniczego Elfabrio z fiolek i rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji, do całkowitej objętości opartej na masie ciała pacjenta, określonej w tabeli 4 poniżej. Tabela 4: Minimalna całkowita objętość infuzji dla pacjentów według masy ciała
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Masa ciała pacjenta Minimalna całkowita objętość infuzji
<70 kg 150 mL
70-100 kg 250 mL
>100 kg 500 mL
CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wstrzyknąć produkt leczniczy Elfabrio bezpośrednio do worka infuzyjnego. NIE wstrzykiwać w przestrzeń powietrzną worka infuzyjnego. Delikatnie odwrócić worek infuzyjny w celu wymieszania roztworu, unikając energicznego wstrząsania i mieszania. Rozcieńczony roztwór należy podawać przy użyciu zintegrowanego filtra 0,2 µm o niskiej zdolności wiązania białek. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie
Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzoczęsto Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze — zapalenie jamynosowo-gardłowej zapalenie błonyśluzowej nosa —
Zaburzenia układuimmunologicznego — — — reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, parestezje zawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenie przeczulica, drżenie —
Zaburzenia oka — zwiększonełzawienie swędzenie oczu,przekrwienie oczu —
Zaburzenia uchai błędnika — szum w uszach,zawroty głowy obrzęk uszny, bólucha —
Zaburzenia serca — tachykardia, kołatanie serca,bradykardia bradykardia zatokowa —
Zaburzenia naczyniowe — nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorąca obwodowe uczucie zimna –
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia — duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie duszności skurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowych niedotlenienie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunka dyspepsja, dysfagia —
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej — świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowa sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej — ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa ból mięśniowo- szkieletowy —
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania dreszcze, gorączka, uczucie chłodu zmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermia uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk —
Badania diagnostyczne — — — zmniejszone nasycenie krwi tlenem
Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Replagal 1 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg agalzydazy alfa*. Fiolka zawierająca 3,5 ml koncentratu zawiera 3,5 mg agalzydazy alfa. * agalzydaza alfa jest ludzkim białkiem α-galaktozydazą A wytwarzaną techniką inżynierii genetycznej w hodowli komórek ludzkich. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty i bezbarwny roztwór.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Replagal jest wskazany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α-galaktozydazy A).
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Replagal powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Replagal jest podawany w dawce 0,2 mg/kg masy ciała, co drugi tydzień, w infuzji dożylnej trwającej około 40 minut. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat i obecnie nie można ustalić sposobu dawkowania u tych pacjentów, gdyż nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności leku w tych grupach chorych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Obecność rozległego uszkodzenia nerek (eGFR <60 ml/min.) może ograniczać odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące dializowanych pacjentów lub pacjentów po transplantacji nerek są ograniczone. Nie zaleca się modyfikacji dawki. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Replagal u dzieci w wieku od 0 do 6 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Podczas badań klinicznych prowadzonych u dzieci (w wieku 7-18 lat), które otrzymywały produkt leczniczy Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc., nie wystąpiły nieoczekiwane zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawać roztwór do infuzji przez 40 minut, używając dostępu dożylnego z filtrem. Nie podawać produktu Replagal jednocześnie z innymi lekami przez ten sam dostęp dożylny.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje, można rozważyć podawanie infuzji produktu Replagal w warunkach domowych oraz podawanie przez pacjenta w obecności odpowiedzialnej osoby dorosłej lub przez opiekuna pacjenta (samodzielne podawanie). Decyzja o zmianie na podawanie infuzji w warunkach domowych i (lub) samodzielnym podawaniu powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego po dokonaniu oceny i przekazaniu zaleceń. Przed rozpoczęciem samodzielnego podawania, lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni zapewnić pacjentowi i (lub) opiekunowi odpowiednie szkolenie. Dawka i szybkość podawanej w warunkach domowych infuzji powinny pozostać stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru pracownika opieki zdrowotnej. Samodzielne podawanie powinno być ściśle monitorowane przez lekarza prowadzącego.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Każdy pacjent, u którego wystąpią działania niepożądane podczas podawania infuzji w warunkach domowych lub samodzielnego podawania, musi natychmiast przerwać infuzję i zwrócić się o pomoc do fachowego personelu medycznego. Kolejne infuzje mogą wymagać wykonania w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje idiosynkratyczne związane z podaniem infuzji U 13,7 % dorosłych pacjentów leczonych produktem Replagal podczas badań klinicznych występowały objawy nadwrażliwości typu alergicznego związane z podaniem infuzji. U czterech z 17 (23,5 %) pacjentów pediatrycznych w wieku ≥7 lat włączonych do badań klinicznych wystąpiła co najmniej jedna reakcja związana z podaniem infuzji w trakcie okresu leczenia obejmującego 4,5 roku (średni czas trwania leczenia wynosi około 4 lat). U trzech z 8 (37,5 %) pacjentów pediatrycznych w wieku <7 lat wystąpiła co najmniej jedna reakcja związana z podaniem infuzji w trakcie średniego okresu obserwacji wynoszącego 4,2 roku. Najczęstszymi objawami były dreszcze, ból głowy, nudności, gorączka, zaczerwienienie twarzy i zmęczenie.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie reakcje związane z podaniem infuzji występowały niezbyt często: zgłaszano objawy takie jak gorączka, dreszcze, częstoskurcz, wysypka, nudności/wymioty, obrzęk naczynioruchowy z uczuciem ucisku w gardle, świst oddechowy i opuchnięcie języka. Inne objawy związane z podaniem infuzji mogą obejmować zawroty głowy i nadmierne pocenie się. Przegląd zdarzeń sercowych wykazał, że reakcje związane z podaniem infuzji mogą być powiązane ze stresem hemodynamicznym uruchamiającym zdarzenia sercowe u pacjentów z istniejącymi wcześniej sercowymi objawami choroby Fabry’ego. Początek występowania objawów związanych z podaniem infuzji miał miejsce najczęściej 2-4 miesiące po rozpoczęciu leczenia produktem Replagal, jednak sporadycznie zgłaszano również późniejszy początek występowania objawów (po roku). Objawy zmniejszały się wraz z upływem czasu. Jeśli wystąpią łagodne lub umiarkowane odczyny w trakcie podawania infuzji, należy natychmiast podąć odpowiednie postępowanie.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Infuzję można chwilowo przerwać (5 do 10 minut) aż do ustąpienia objawów, po czym można ją wznowić. Łagodne i przemijające objawy mogą nie wymagać leczenia lub przerwania infuzji. Ponadto podanie doustnie lub dożylnie przed rozpoczęciem podawania produktu Replagal środków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów na 1 – 24 godziny przed infuzją może zapobiec wystąpieniu objawów w przypadkach, w których konieczne było leczenie objawowe. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości lub anafilaktyczne, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Replagal i podjąć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych leczenia w nagłych przypadkach. Przeciwciała przeciwko białku Podobnie jak w przypadkach innych produktów leczniczych zawierających białko, u pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko białkom.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U około 24 % mężczyzn leczonych produktem Replagal zaobserwowano niskie miano powstających przeciwciał IgG. Na podstawie ograniczonych danych stwierdzono, że ten odsetek jest mniejszy (7 %) w populacji dzieci i młodzieży płci męskiej. Przeciwciała IgG powstały po około 3-12 miesiącach leczenia. Po 12 miesiącach do 54 miesięcy leczenia produktem Replagal u 17 % pacjentów nadal wykrywano przeciwciała. Natomiast u 7 % pacjentów, u których wykryto przeciwciała wykazano wytworzenie się tolerancji immunologicznej, na podstawie zniknięcia mian przeciwciał IgG w czasie leczenia. U pozostałych 76 % pacjentów nie wykrywano przeciwciał przez cały okres leczenia. U pacjentów pediatrycznych w wieku > 7 lat u 1 na 16 pacjentów płci męskiej w trakcie trwania badania stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa. W przypadku tego pacjenta nie wykryto nasilenia działań niepożądanych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów pediatrycznych w wieku < 7 lat u 0 na 7 pacjentów płci męskiej stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa. W trakcie badań klinicznych u bardzo ograniczonej liczby pacjentów zgłaszano wyniki dodatnie dotyczące obecności przeciwciał IgE, niezwiązanej z reakcją anafilaktyczną. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą może być ograniczona, prawdopodobnie w wyniku nieodwracalnych zmian patologicznych w nerkach. W takich wypadkach zaburzenie czynności nerek utrzymuje się w przewidywanych granicach naturalnej progresji choroby. Sód Produkt leczniczy zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę co odpowiada 0,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Replagal nie może być stosowany z chlorochiną, amiodaronem, benzochiną lub gentamycyną, gdyż substancje te potencjalnie hamują aktywność wewnątrzkomórkowej α-galaktozydazy. Alfa-galaktozydaza A, będąc sama enzymem, najprawdopodobniej nie będzie wchodzić w interakcje poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450. W badaniach klinicznych leków przeciw bólom neuropatycznym (takich jak karbamazepina, fenytoina, gabapentyna) podawanych jednocześnie z α-galaktozydazą A nie zaobserwowano objawów interakcji.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Replagal w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu narażonego na działanie produktu podczas organogenezy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania tego produktu leczniczego kobietom w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Replagal przenika do mleka ludzkiego. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom karmiącym piersią. Płodność Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność samców podczas badań reprodukcji prowadzonych na szczurach.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Replagal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej odnotowywane działania niepożądane wiązały się z odczynami po infuzji, które występowały u 13,7 % dorosłych pacjentów leczonych produktem Replagal podczas badań klinicznych. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, zaobserwowane u 344 pacjentów leczonych produktem Replagal w badaniach klinicznych, w tym 21 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w wywiadzie, 30 pacjentów pediatrycznych (<18 lat) i 17 pacjentek oraz spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Informacje przedstawiono za pomocą klasyfikacji według układów i narządów oraz częstości występowania (bardzo często  1/10; często  1/100 do < 1/10; niezbyt często  1/1 000 do < 1/100).
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane umieszczone w kategorii o częstości „częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)” pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdarzenia u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste z punktu widzenia liczby leczonych pacjentów. U każdego pacjenta może wystąpić kilka działań niepożądanych. Stwierdzono następujące działania niepożądane po podaniu agalzydazy alfa:

CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Tabela 1
Klasyfikacja według układów i narządów Działanie niepożądane
Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania obrzęki obwodowe
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy, ból neuropatyczny, drżenie, niedoczulica,parestezje zaburzenia smaku, hipersomnia omamy węchowe
Zaburzenia oka wzmożone łzawienie pogorszonyodruch rogówki
Zaburzenia uchai błędnika szumy uszne nasiloneszumy uszne
Zaburzenia serca kołatanie serca tachykardia, migotanie przedsionków tachyarytmia choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, skurcze komorowedodatkowe
Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie, niedociśnienie, zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieli,zapalenie gardła chrypka, zespół cieśni gardłowej, wyciek wodnisty z nosa zmniejszone nasycenie tlenem, nasilona wydzielinaw gardle
Zaburzenia żołądka i jelit wymioty, nudności, ból brzucha,biegunka uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka, rumień, świąd, trądzik,nadmierne pocenie się obrzęk naczynioruchowy, sinica marmurkowata
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kości ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, ból pleców uczucie dyskomfortu w obrębie mięśnii kośćca, obrzęk obwodowy, obrzęki stawów uczucie ciężkości
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcjaanafilaktyczna

CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Tabela 1
Klasyfikacja według układów i narządów Działanie niepożądane
Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, ból, astenia, zmęczenie uczucie uciskuw klatce piersiowej, nasilenie zmęczenia, uczucie gorąca, uczucie zimna, objawy grypopodobne,dyskomfort, złe samopoczucie wysypka w miejscu podania

CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Patrz również punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z podaniem infuzji zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz również punkt 4.4) mogą obejmować zdarzenia dotyczące serca, takie jak arytmie serca (migotanie przedsionków, dodatkowe komorowe skurcze serca, tachyarytmia), choroba niedokrwienna serca i niewydolność krążenia u pacjentów z chorobą Fabry’ego obejmującą struktury serca. Najczęściej występujące działania niepożądane związane z infuzją były łagodne i obejmowały dreszcze, gorączkę, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, nudności, duszności, drżenie i świąd. Objawy związane z infuzją mogą również obejmować zawroty głowy, nadmierne pocenie się, niedociśnienie, kaszel, wymioty i zmęczenie. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Dzieci i młodzież Działania niepożądane obserwowane w populacji pediatrycznej (dzieci i młodzież) były zasadniczo podobne do działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Jednak częściej występowały reakcje związane z podaniem infuzji (gorączka, duszność, ból w klatce piersiowej) i nasilenie bólu. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z chorobami nerek Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w wywiadzie były podobne do tych zgłaszanych w ogólnej populacji pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 0,4 mg/kg mc. podawane raz w tygodniu. Ich profil bezpieczeństwa nie różnił się od profilu bezpieczeństwa zalecanej dawki 0,2 mg/kg mc. podawanej co dwa tygodnie.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm – Enzymy. Kod ATC: A16AB03 Mechanizm działania Choroba Fabry’ego jest zaburzeniem polegającym na spichrzaniu glikosfingolipidów, spowodowanym niedoborem aktywności enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A, co prowadzi do kumulacji globotriaozyloceramidu (oznaczonego symbolem Gb3 lub GL-3, zwanego również triheksozydem ceramidu (CTH)), substratu glikosfingolipidowego dla α-galaktozydazy A. Agalzydaza alfa katalizuje hydrolizę Gb3, odszczepiając końcową resztę galaktozy od cząsteczki. Leczenie enzymem spowodowało zmniejszenie gromadzenia się Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach śródbłonka i śródmiąższowych. Agalzydaza alfa została wytworzona w hodowli komórek ludzkich, aby zapewnić profil glikozylacji u ludzi, który wpływa na wychwyt przez receptory fosforanu-6-mannozy na powierzchni komórek docelowych. W badaniach rejestracyjnych stosowano dawkę 0,2 mg/kg mc.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w infuzji dożylnej przez 40 minut. Tę dawkę dobrano w celu uzyskania czasowego wysycenia internalizacji agalzydazy alfa w receptorach mannozo-6-fosforanu w hepatocytach oraz zapewnienia dystrybucji enzymu do tkanek innych ważnych narządów. Dane kliniczne wskazują, że do spowodowania odpowiedzi farmakodynamicznej jest konieczna dawka co najmniej 0,1 mg/kg mc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Replagal oceniano w dwóch badaniach randomizowanych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, oraz w otwartym badaniu dodatkowym. Ogółem do badań zakwalifikowano (na podstawie danych klinicznych i biochemicznych) czterdziestu pacjentów z rozpoznaniem choroby Fabry'ego. Pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę produktu Replagal 0,2 mg/kg mc. Dwudziestu pięciu pacjentów zakończyło pierwszy etap badań i wzięło udział w badaniu dodatkowym. Po 6 miesiącach leczenia ból mierzony za pomocą zwalidowanej skali pomiaru bólu (ang.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Brief Pain Inventory ) zmniejszył się znacząco u pacjentów leczonych produktem Replagal w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (p=0,021). Wiązało się to ze znaczącym zmniejszeniem ilości leków przeciwbólowych stosowanych w przewlekłym bólu neuropatycznym i liczbą dni, w których leczono ból. W kolejnych badaniach z udziałem dzieci i młodzieży płci męskiej powyżej 7 lat obserwowano zmniejszenie bólu po 9 i 12 miesiącach leczenia lekiem Replagal, w porównaniu do pomiaru wyjściowego odnotowanego przed rozpoczęciem leczenia. Takie zmniejszenie bólu utrzymywało się przez 4 lata leczenia lekiem Replagal u 9 pacjentów (u pacjentów 7 – 18 lat). Leczenie produktem Replagal trwające od 12 do 18 miesięcy powodowało poprawę jakości życia (QoL), mierzoną za pomocą zwalidowanych instrumentów. Po 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Replagal ustabilizowała się czynność nerek w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo, u których czynność nerek pogorszyła się.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Biopsja nerek pacjentów leczonych produktem Replagal ujawniła znaczące zwiększenie frakcji prawidłowych kłębuszków nerkowych i znaczące zmniejszenie frakcji kłębuszków nerkowych z poszerzeniem mezangialnym, czego nie stwierdzono w biopsji pacjentów otrzymujących placebo. Po 12 – 18 miesiącach leczenia podtrzymującego produktem Replagal poprawiła się czynność nerek, którą mierzono na podstawie współczynnika filtracji kłębuszkowej inuliny o 8,7 ± 3,7 ml/min (p=0,030). Leczenie trwające dłużej (48-54 miesięcy) powodowało stabilizację GFR u pacjentów płci męskiej z prawidłowym wynikiem wyjściowym GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz spowolnienie pogorszenia czynności nerek i progresji do wystąpienia schyłkowej choroby nerek u pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry’ego, z cięższymi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) .
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim badaniu, piętnastu pacjentów z powiększoną lewą komorą serca zakończyło udział w 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo i w otwartym poszerzonym badaniu. W badaniu kontrolowanym leczenie produktem Replagal spowodowało zmniejszenie masy lewej komory o 11,5 g (pomiar za pomocą rezonansu magnetycznego – MRI), podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono zwiększenie masy lewej komory serca o 21,8 g. Poza tym, w pierwszym badaniu obejmującym 25 pacjentów, produkt Replagal wpłynął na znaczące zmniejszenie masy serca po 12-18 miesiącach leczenia podtrzymującego (p<0,001). Stosowanie produktu Replagal wiązało się również z poprawą kurczliwości mięśnia sercowego, zmniejszeniem średniego okresu trwania zespołu QRS i jednoczesnym zmniejszeniem grubości przegrody serca w badaniu echokardiograficznym. W przeprowadzonych badaniach, u dwóch pacjentów z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa po leczeniu produktem Replagal nastąpiła normalizacja czynności serca.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie w otwartych badaniach klinicznych, za pomocą badania echokardiograficznego wykazano znaczące zmniejszenie (w stosunku do pomiaru wyjściowego) masy lewej komory serca u pacjentów płci męskiej jak i żeńskiej, z chorobą Fabry’ego leczonych produktem Replagal przez 24 do 36 miesięcy. Zmniejszeniu masy lewej komory (obserwowanemu podczas badania echokardiograficznego u pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry’ego, leczonych produktem Replagal przez 24 do 36 miesięcy) towarzyszyła istotna poprawa objawów wg klasyfikacji NYHA i CCS, u pacjentów z chorobą Fabry’ego z ciężką niewydolnością serca lub objawami dławicy w badaniu wyjściowym. W porównaniu do placebo, leczenie produktem Replagal zmniejszyło również odkładanie Gb3. Po 6 miesiącach leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia Gb3 (średnio o około 20-50 %) w surowicy, osadzie z moczu, w tkankach wątroby, nerek i serca pobranych w biopsji.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 12-18 miesiącach leczenia zaobserwowano zmniejszenie o 50-80 % stężenia Gb3 w surowicy i osadzie z moczu. Efekty metaboliczne były także związane z klinicznie istotnym zwiększeniem masy ciała, zwiększoną potliwością i zwiększeniem energii. Zgodnie z skutecznością kliniczną produktu Replagal, stosowanie enzymu zmniejszyło odkładanie się Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach nabłonkowych kłębuszków i cewek nerkowych, komórkach nabłonkowych naczyń włosowatych w nerkach i komórkach mięśnia sercowego (nie badano komórek nabłonkowych naczyń włosowatych serca i skóry). U dzieci i młodzieży płci męskiej z chorobą Fabry’ego po 6 miesiącach leczenia produktem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. stężenie Gb3 w osoczu zmniejszyło się o 40-50 % i taki stan utrzymywał się po 4 latach leczenia u 11 pacjentów. W przypadku pacjentów dobrze tolerujących infuzję produktu Replagal można brać pod uwagę podawanie produktu w warunkach domowych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży płci męskiej ≥ 7 lat z chorobą Fabry'ego hiperfiltracja może stanowić najwcześniejszy objaw udziału nerek w tej chorobie. W ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia lekiem Replagal obserwowano u nich zmniejszenie większego niż prawidłowy współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR). Po upływie rocznego leczenia agalzydazą alfa w dawce 0,2 mg/kg mc. co drugi tydzień, nieprawidłowo wysoka szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej zmniejszyła się z 143,4 ± 6,8 do 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m 2 w tej podgrupie i takie szacunkowe wielkości filtracji kłębuszkowej pozostały stabilne w prawidłowym zakresie przez 4 lata leczenia lekiem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. podobnie jak wartości szacunkowej wielkości filtracji kłębuszkowej u pacjentów bez takiej hiperfiltracji.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów pediatrycznych płci męskiej ≥ 7 lat zróżnicowanie częstości akcji serca nie było prawidłowe w początkowym pomiarze i poprawiło się po 6 miesiącach leczenia lekiem Replagal u 15 chłopców. Taka poprawa utrzymywała się przez 6,5 roku leczenia lekiem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. w otwartym długotrwałym badaniu dodatkowym u 9 chłopców. U 9 chłopców ze stosunkiem indeksu masy lewej komory (ang. Left ventricular mass , LVMI) do wzrostu 2,7 pozostającym w prawidłowym zakresie w przypadku dzieci (<39 g/m , u chłopców) w początkowym badaniu, indeks pozostawał stabilny na poziomie poniżej progu przerostu lewej komory (ang. Left ventricular hypertrophy , LVH) przez cały okres leczenia – trwający 6,5 roku. W drugim badaniu prowadzonym u 14 pacjentów w wieku ≥ 7 lat, wyniki dotyczące zróżnicowania częstości akcji serca były zgodne z wcześniejszymi wynikami. W tym badaniu LVH występował tylko u jednego pacjenta na początku badania i pozostawał stabilny w miarę upływu czasu.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów w wieku od 0 do 7 lat można uznać, że ograniczone dane nie wskazują na swoiste problemy w zakresie bezpieczeństwa stosowania. Badanie przeprowadzone u pacjentów zmieniających agalzydazę beta na Replagal (agalzydaza alfa) Stu pacjentów [wcześniej nie leczonych (n=29) lub leczonych agalzydazą beta, którzy zmienili lek na Replagal (n=71)] leczono przez maksymalnie do 30 miesięcy podczas otwartego badania, prowadzonego bez grupy kontrolnej. Analiza wykazała, że ciężkie działania niepożądane obserwowano u 39,4 % pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni agalzydazą beta w porównaniu do 31,0 % pacjentów nie leczonych przed włączeniem do badania. U pacjentów wcześniej leczonych agalzydazą beta, którzy zmienili ten lek na Replagal, profil bezpieczeństwa stosowania był zgodny z profilem obserwowanym podczas innych badań klinicznych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działania niepożądane związane z infuzją wystąpiły u 9 pacjentów wcześniej nieleczonych, co stanowi 31,0 % w porównaniu do 27 pacjentów, którzy zmienili lek, co stanowi 38,0 %. Badanie z różnymi schematami dawkowania Podczas otwartego, randomizowanego badania nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy dorosłymi pacjentami leczonymi przez 52 tygodnie dawką 0,2 mg/kg mc. podawaną dożylnie co drugi tydzień (n=20), a pacjentami leczonymi dawką 0,2 mg/kg mc. podawaną co tydzień (n=19) w zakresie średniej zmiany w odniesieniu do pomiaru wyjściowego indeksu masy lewej komory serca (ang. LVMI) lub innych punktów końcowych (stan czynności serca, czynności nerek i aktywność farmakodynamiczna). W badaniu, w każdej leczonej grupie indeks masy lewej komory serca (LVMI) pozostawał stabilny w okresie leczenia.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna częstość występowania ciężkich działań niepożądanych według grupy leczonej nie wykazywała żadnego oczywistego wpływu schematu leczenia na profil ciężkich działań niepożądanych poszczególnych leczonych grup. Immunogenność Nie wykazano, aby obecność przeciwciał przeciwko agalzydazie alfa miała jakikolwiek klinicznie istotny wpływ na bezpieczeństwo (np. odczyny po podaniu infuzji) lub skuteczność leku.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncze dawki w zakresie od 0,007 mg do 0,2 mg enzymu na kg masy ciała podawano pacjentom płci męskiej w 20-40 minutowych infuzjach dożylnych, natomiast kobietom podawano 0,2 mg enzymu na kg masy ciała w postaci 40-minutowych infuzji dożylnych. Dawka enzymu nie wpływała istotnie na właściwości farmakokinetyczne. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 0,2 mg/kg mc., agalzydaza alfa miała dwufazowy profil dystrybucji i eliminacji z krążenia. Parametry farmakokinetyczne u kobiet i mężczyzn nie wykazywały zasadniczych różnic. Okres półtrwania wynosił u mężczyzn około 108 ± 17 minut, podczas gdy u kobiet 89 ± 28, a objętość dystrybucji stanowiła około 17 % masy ciała u obu płci. Klirens znormalizowany w stosunku do masy ciała wynosił 2,66 ml/min/kg mc. i 2,10 ml/min/kg mc. odpowiednio u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie podobieństwa parametrów farmakokinetycznych agalzydazy alfa u mężczyzn i kobiet przewiduje się, że dystrybucja tkankowa w głównych tkankach i narządach organizmu będzie się przedstawiać podobnie u mężczyzn i kobiet. Po 6 miesiącach leczenia produktem Replagal u 12 z 28 pacjentów płci męskiej wykazano zmianę właściwości farmakokinetycznych, w tym wyraźne zwiększenie klirensu. Zmiany te były związane ze stwierdzeniem niskiego miana przeciwciał przeciwko agalzydazie alfa, ale wśród badanych pacjentów nie zaobserwowano klinicznie znamiennych skutków dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności leku. Na podstawie analizy tkanek pobranych biopsyjnie z wątroby mężczyzn z chorobą Fabry’ego przed i po podaniu leku, oceniono, że okres półtrwania w tkankach przekroczył 24 godziny, a wychwyt enzymu w wątrobie wynosił 10 % podanej dawki. Agalzydaza alfa jest białkiem. Nie należy spodziewać się, że będzie wiązać się z innymi białkami.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Należy spodziewać się, że jej metabolizm będzie przebiegać takim szlakiem jak innych białek, np. hydroliza do aminokwasów. Agalzydaza alfa prawdopodobnie nie będzie wchodzić w interakcje z innymi lekami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Uważa się, że wydalanie agalzydazy alfa przez nerki ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania, gdyż parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się w zaburzeniach czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przypuszcza się, że metabolizm polega na hydrolizie do aminokwasów, zatem można się spodziewać, że zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne agalzydazy alfa w sposób istotny klinicznie. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 7-18 lat lek Replagal podawany w dawce 0,2 mg/kg mc. był usuwany z krążenia szybciej niż u dorosłych. Średni klirens leku Replagal u dzieci w wieku 7-11 lat, u młodzieży w wieku 12-18 lat i u dorosłych wynosił odpowiednio 4,2 ml/min./kg mc., 3,1 ml/min./kg mc. i 2,3 ml/min./kg mc.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakodynamiczne sugerują, że podczas podawania leku Replagal w dawce wynoszącej 0,2 mg/kg mc. zmniejszenie stężenia Gb3 w osoczu jest mniej więcej porównywalne u małych dzieci i u młodzieży (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie należy się spodziewać działania genotoksycznego lub rakotwórczego. Badania toksycznego wpływu na rozród u samic szczurów i królików nie wykazały wpływu leku na ciążę i rozwój płodu. Nie przeprowadzono badań obejmujących okres okołoporodowy i rozwój potomstwa. Nie wiadomo, czy Replagal przenika przez łożysko.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan jednowodny Polisorbat 20 Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik, przy czym zwykle okres ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8  C, chyba że rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3,5 ml koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji w 5 ml fiolce (szkło typu 1) z korkiem z kauczuku butylowego pokrytego fluorożywicą i aluminiową uszczelką zespoloną ze zdejmowanym wieczkiem. Opakowanie zawiera 1, 4 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Należy obliczyć dawkę i liczbę potrzebnych fiolek produktu Replagal.  Każda zmiana dawki powinna nastąpić wyłącznie na polecenie lekarza prowadzącego.  Rozcieńczyć całą objętość potrzebnego koncentratu produktu Replagal w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji. Należy dbać o zachowanie jałowości przygotowywanego roztworu, gdyż Replagal nie zawiera żadnych środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Należy przestrzegać zasad aseptyki. Po rozcieńczeniu należy delikatnie wymieszać roztwór, ale go nie wstrząsać.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
 Produkt nie zawiera środka konserwującego, dlatego zaleca się, aby jego podawanie rozpocząć zaraz po rozcieńczeniu, tak szybko jak to jest możliwe (patrz punkt 6.3).  Przed podaniem roztwór należy obejrzeć w celu wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i zmiany barwy.  Roztwór produktu Replagal przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dawkowanie
Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzoczęsto Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze — zapalenie jamynosowo-gardłowej zapalenie błonyśluzowej nosa —
Zaburzenia układuimmunologicznego — — — reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, parestezje zawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenie przeczulica, drżenie —
Zaburzenia oka — zwiększonełzawienie swędzenie oczu,przekrwienie oczu —
Zaburzenia uchai błędnika — szum w uszach,zawroty głowy obrzęk uszny, bólucha —
Zaburzenia serca — tachykardia, kołatanie serca,bradykardia bradykardia zatokowa —
Zaburzenia naczyniowe — nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorąca obwodowe uczucie zimna –
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia — duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie duszności skurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowych niedotlenienie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunka dyspepsja, dysfagia —
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej — świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowa sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej — ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa ból mięśniowo- szkieletowy —
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania dreszcze, gorączka, uczucie chłodu zmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermia uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk —
Badania diagnostyczne — — — zmniejszone nasycenie krwi tlenem
Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Galafold 123 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera migalastatu chlorowodorek, odpowiadający 123 mg migalastatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułka twarda rozmiar 2 (6,4×18,0 mm) z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i nieprzezroczystym białym korpusem z czarnym nadrukiem „A1001”, zawierająca proszek barwy białej do bladobrązowej.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Galafold jest wskazany do długotrwałego leczenia osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry`ego (niedobór α-galaktozydazy A) z wrażliwą mutacją (patrz tabele w punkcie 5.1).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Galafold powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia choroby Fabry`ego. Galafold nie jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z enzymatyczną terapią zastępczą (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania to 123 mg migalastatu (jedna kapsułka) przyjmowane co drugi dzień o tej samej porze. Pominięcie dawki Produktu Galafold nie należy przyjmować w ciągu 2 kolejnych dni. W przypadku całkowitego pominięcia dawki w ciągu dnia należy przyjąć pominiętą dawkę produktu Galafold tylko w przypadku, gdy nastąpi to w ciągu 12 godzin od normalnej godziny przyjęcia dawki. Jeśli upłynęło ponad 12 godzin należy wznowić przyjmowanie produktu Galafold w dniu i porze przyjęcia kolejnej dawki przestrzegając harmonogramu przewidującego dawkowanie co drugi dzień.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Dawkowanie
Populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Galafold u pacjentów z chorobą Fabry`ego, u których szacowana wartość GFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu Galafold u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Młodzież w wieku ≥ 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 45 kg 123 mg migalastatu (jedna kapsułka) przyjmowane co drugi dzień o tej samej porze (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku <12 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Galafold u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podawania doustnego. Wchłanianie leku Galafold ulega zmniejszeniu o 40%, gdy jest on podawany z pokarmem i o 60%, gdy jest przyjmowany z kawą (patrz punkt 4.5 i 5.2).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Dawkowanie
W związku z tym nie należy spożywać pokarmu ani kofeiny w ciągu co najmniej 2 godzin przed przyjęciem i 2 godzin po przyjęciu produktu Galafold. Należy pozostać na czczo przez co najmniej 4 godziny (patrz punkt 4.5). W tym 4-godzinnym okresie pozostawania na czczo można spożywać wodę (bez dodatków, smakową, słodzoną), soki owocowe bez miąższu i napoje gazowane niezawierające kofeiny. Dla zapewnienia optymalnych korzyści dla pacjenta Galafold należy przyjmować co drugi dzień o tej samej porze dnia. Kapsułki należy połykać w całości. Kapsułek nie należy kroić, rozgniatać ani rozgryzać.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zalecane jest okresowe monitorowanie czynności nerek, parametrów echokardiograficznych i markerów biochemicznych (co 6 miesięcy) u pacjentów, u których wdrożono leczenie produktem migalastatu lub zmieniono leczenie na produkt migalastatu. W przypadku znaczącego pogorszenia klinicznego należy rozważyć dodatkową ocenę kliniczną lub przerwanie leczenia produktem Galafold. Galafold nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z niewrażliwymi mutacjami (patrz punkt 5.1). U pacjentów leczonych produktem Galafold nie obserwowano zmniejszenia białkomoczu. Galafold nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którą zdefiniowano jako szacowaną wartość GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkt 5.2). Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki produktu migalastatu i standardowej enzymatycznej terapii zastępczej w postaci wlewu powoduje zwiększenie ekspozycji na agalzydazę wynoszące do 5 razy.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie wykazało również, że agalzydaza nie ma wpływu na farmakokinetykę migalastatu. Galafold nie jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z enzymatyczną terapią zastępczą. Dzieci i młodzież Kapsułki zawierające 123 mg migalastatu nie są przeznaczone dla dzieci (≥ 12 lat) o masie ciała mniejszej niż 45 kg (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na podstawie danych in vitro migalastat nie jest induktorem CYP1A2, 2B6 i 3A4. Ponadto migalastat nie jest inhibitorem ani substratem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Migalastat nie jest substratem dla MDR1 ani BCRP, ani nie jest inhibitorem ludzkich transporterów pompy lekowej BCRP, MDR1 i BSEP. Ponadto migalastat nie jest substratem dla MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ani OCT2, ani nie jest inhibitorem ludzkich transporterów wychwytu OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-K. Wpływ innych produktów leczniczych na migalastat Jednoczesne podawanie migalastatu z kofeiną obniża ogólnoustrojową ekspozycję na migalastat (AUC i C max ), co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Galafold (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Interakcje
Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Galafold z kofeiną przez co najmniej 2 godziny przed przyjęciem i 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego Galafold (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się stosowania produktu Galafold u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Ciąża Dane dotyczące stosowania produktu Galafold u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. U królików obserwowano toksyczność rozwojową jedynie w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Galafold w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Galafold przenika do mleka ludzkiego. Wykazano jednak, obecność migalastatu w mleku szczurów w trakcie laktacji. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka ekspozycji na migalastat u karmionego piersią niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lekiem Galafold, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu produktu Galafold na płodność u ludzi.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Przemijająca i całkowicie odwracalna niepłodność u samców szczurów była związana z leczeniem migalastatem we wszystkich ocenianych dawkach. Pełną odwracalność obserwowano po 4 tygodniach od odstawienia leczenia. Podobne obserwacje odnotowano w badaniach przedklinicznych po leczeniu innymi iminocukrami (patrz punkt 5.3). Migalastat nie wpływał na płodność u samic szczurów.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Galafold nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszą reakcją niepożądaną był ból głowy, który występował u około 10% pacjentów otrzymujących Galafold. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstotliwość zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości reakcje niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej w każdej klasie układów i narządów. Tabela 1: Reakcje niepożądane na Galafold

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często
Zaburzenia psychiczne depresja
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy parestezja zawroty głowy niedoczulica
Zaburzenia ucha i błędnika zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność krwawienia z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności bóle brzucha zaparciasuchość w jamie ustnej parcie na stolec niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej skurcze mięśni bóle mięśniowe kręcz szyiból kończyny
Zaburzenia nerek i dróg moczowych białkomocz

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie ból
Badania diagnostyczne wzrost stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwizwiększenie masy ciała

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Działania niepożądane
Młodzież Ocena bezpieczeństwa przeprowadzona u 21 pacjentów nastoletnich (w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 45 kg) jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w okresie jednego roku w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu AT1001-020, w którym uczestnicy stosowali taki sam schemat dawkowania, jak osoby dorosłe (patrz punkt 5.2). Nie zaobserwowano specyficznych dla wieku różnic w działaniach niepożądanych między młodzieżą a uczestnikami dorosłymi. Na podstawie tych danych przewiduje się, że częstość występowania, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u młodzieży będą takie same jak u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania zalecane jest postepowanie ogólne. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi zgłaszanymi przy dawkach produktu Galafold wynoszących do 1250 mg i 2000 mg były odpowiednio ból głowy i zawroty głowy.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne produkty działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne produkty działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX14 Choroba Fabry`ego jest postępującą chorobą spichrzeniową związaną z chromosomem X, występującą u mężczyzn i kobiet. Mutacje w genie GLA powodujące chorobę Fabry`ego skutkują niedoborem enzymu lizosomalnego  -galaktozydazy A (α-Gal A), który jest wymagany do metabolizmu substratu glikosfingolipidów (np. GL-3, lizo-Gb 3 ). Zmniejszona aktywność α-Gal A jest zatem związana ze stopniową kumulacją substratu w podatnych narządach i tkankach, co prowadzi do zachorowalności i śmiertelności związanej z chorobą Fabry`ego. Mechanizm działania Niektóre mutacje GLA mogą skutkować produkcją nieprawidłowo sfałdowanych i niestabilnych zmutowanych postaci α-Gal A.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Migalastat jest farmakologicznym szaperonem czyli molekułą opiekuńczą, którego struktura umożliwia selektywne i odwracalne wiązanie z wysokim powinowactwem z miejscami aktywnymi niektórych zmutowanych form α-Gal A, których genotypy określa się jako mutacje wrażliwe. Wiązanie migalastatu powoduje stabilizację tych zmutowanych form α-Gal A w ergastoplazmie i przyspiesza ich odpowiednie kierowanie do lizosomów. Po ich przejściu do lizosomów, dysocjacja migalastatu przywraca aktywność α-Gal A, prowadząc do katabolizmu GL-3 i powiązanych substratów. Mutacje GLA wrażliwe na leczenie produktem Galafold wymieniono poniżej w tabeli 2. Mutacje GLA są także dostępne dla personelu medycznego na stronie www.galafoldamenabilitytable.com . Wymienione zmiany nukleotydów reprezentują potencjalne zmiany sekwencji DNA, które powodują mutację aminokwasów. Mutacja aminokwasów (zmiana sekwencji białka) jest najbardziej istotna podczas ustalania wrażliwości na leczenie.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku występowania podwójnej mutacji na tym samym chromosomie (u mężczyzn i kobiet), pacjent jest wrażliwy na leczenie, jeżeli podwójna mutacja występuje w jednym wpisie w tabeli 2 (np. D55V/Q57L). W przypadku występowania podwójnej mutacji na różnych chromosomach (wyłącznie u kobiet), pacjent jest wrażliwy na leczenie, jeżeli jedna z poszczególnych mutacji jest zawarta w tabeli 2. Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.7C>G c.C7G L3V
c.8T>C c.T8C L3P
c.[11G>T; 620A>C] c.G11T/A620C R4M/Y207S
c.13A>G c.A13G N5D
c.15C>G c.C15G N5K
c.16C>A c.C16A P6T
c.16C>T c.C16T P6S
c.17C>A c.C17A P6Q
c.17C>G c.C17G P6R
c.17C>T c.C17T P6L
c.19G>A c.G19A E7K
c.20A>T c.A20T E7V
c.21A>T c.A21T E7D
c.22C>A c.C22A L8I
c.23T>A c.T23A L8Q
c.23T>C c.T23C L8P
c.25C>T c.C25T H9Y
c.26A>G c.A26G H9R
c.26A>T c.A26T H9L
c.27T>A c.T27A H9Q
c.28C>A c.C28A L10M
c.28C>G c.C28G L10V
c.29T>A c.T29A L10Q
c.29T>C c.T29C L10P
c.29T>G c.T29G L10R
c.31G>A c.G31A G11S
c.31G>C c.G31C G11R
c.31G>T c.G31T G11C
c.32G>A c.G32A G11D
c.32G>T c.G32T G11V
c.34T>A c.T34A C12S
c.34T>C c.T34C C12R
c.34T>G c.T34G C12G
c.35G>A c.G35A C12Y
c.37G>A c.G37A A13T
c.37G>C c.G37C A13P

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.38C>A c.C38A A13E
c.38C>G c.C38G A13G
c.40C>G c.C40G L14V
c.40C>T c.C40T L14F
c.41T>A c.T41A L14H
c.43G>A c.G43A A15T
c.44C>G c.C44G A15G
c.49C>A c.C49A R17S
c.49C>G c.C49G R17G
c.49C>T c.C49T R17C
c.50G>A c.G50A R17H
c.50G>C c.G50C R17P
c.52T>A c.T52A F18I
c.53T>G c.T53G F18C
c.54C>G c.C54G F18L
c.58G>C c.G58C A20P
c.59C>A c.C59A A20D
c.59C>G c.C59G A20G
c.62T>A c.T62A L21H
c.64G>A c.G64A V22I
c.64G>C c.G64C V22L
c.64G>T c.G64T V22F
c.65T>C c.T65C V22A
c.65T>G c.T65G V22G
c.67T>A c.T67A S23T
c.67T>C c.T67C S23P
c.[70T>A; 1255A>G] c.T70A/A1255G W24R/N419D
c.70T>C lub c.70T>A c.T70C lub c.T70A W24R
c.70T>G c.T70G W24G
c.71G>C c.G71C W24S
c.72G>C lub c.72G>T c.G72C lub c.G72T W24C
c.73G>C c.G73C D25H
c.77T>A c.T77A I26N
c.79C>A c.C79A P27T
c.79C>G c.C79G P27A
c.79C>T c.C79T P27S
c.80C>T c.C80T P27L
c.82G>C c.G82C G28R
c.82G>T c.G82T G28W
c.83G>A c.G83A G28E
c.85G>C c.G85C A29P
c.86C>A c.C86A A29D
c.86C>G c.C86G A29G
c.86C>T c.C86T A29V
c.88A>G c.A88G R30G
c.94C>A c.C94A L32M
c.94C>G c.C94G L32V
c.95T>A c.T95A L32Q
c.95T>C c.T95C L32P
c.95T>G c.T95G L32R

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.97G>C c.G97C D33H
c.97G>T c.G97T D33Y
c.98A>C c.A98C D33A
c.98A>G c.A98G D33G
c.98A>T c.A98T D33V
c.99C>G c.C99G D33E
c.100A>C c.A100C N34H
c.100A>G c.A100G N34D
c.101A>C c.A101C N34T
c.101A>G c.A101G N34S
c.102T>G lub c.102T>A c.T102G lub c.T102A N34K
c.103G>C lub c.103G>A c.G103C lub c.G103A G35R
c.104G>A c.G104A G35E
c.104G>C c.G104C G35A
c.104G>T c.G104T G35V
c.106T>A c.T106A L36M
c.106T>G c.T106G L36V
c.107T>C c.T107C L36S
c.107T>G c.T107G L36W
c.108G>C lub c.108G>T c.G108C lub c.G108T L36F
c.109G>A c.G109A A37T
c.109G>T c.G109T A37S
c.110C>A c.C110A A37E
c.110C>G c.C110G A37G
c.110C>T c.C110T A37V
c.112A>G c.A112G R38G
c.112A>T c.A112T R38W
c.113G>T c.G113T R38M
c.114G>C c.G114C R38S
c.115A>G c.A115G T39A
c.115A>T c.A115T T39S
c.116C>A c.C116A T39K
c.116C>G c.C116G T39R
c.116C>T c.C116T T39M
c.121A>G c.A121G T41A
c.122C>A c.C122A T41N
c.122C>G c.C122G T41S
c.122C>T c.C122T T41I
c.124A>C lub c.124A>T c.A124C lub c.A124T M42L
c.124A>G c.A124G M42V
c.125T>A c.T125A M42K
c.125T>C c.T125C M42T
c.125T>G c.T125G M42R
c.126G>A lub c.126G>C lub c.126G>T c.G126A lub c.G126C lub c.G126T M42I
c.128G>C c.G128C G43A
c.133C>A c.C133A L45M
c.133C>G c.C133G L45V
c.136C>A c.C136A H46N
c.136C>G c.C136G H46D

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.137A>C c.A137C H46P
c.138C>G c.C138G H46Q
c.142G>C c.G142C E48Q
c.143A>C c.A143C E48A
c.149T>A c.T149A F50Y
c.151A>G c.A151G M51V
c.152T>A c.T152A M51K
c.152T>C c.T152C M51T
c.152T>G c.T152G M51R
c.153G>A lub c.153G>T lub c.153G>C c.G153A lub c.G153T lub c.G153C M51I
c.157A>C c.A157C N53H
c.[157A>C; 158A>T] c.A157C/A158T N53L
c.157A>G c.A157G N53D
c.157A>T c.A157T N53Y
c.158A>C c.A158C N53T
c.158A>G c.A158G N53S
c.158A>T c.A158T N53I
c.159C>G lub c.159C>A c.C159G lub c.C159A N53K
c.160C>G c.C160G L54V
c.160C>T c.C160T L54F
c.161T>A c.T161A L54H
c.161T>C c.T161C L54P
c.161T>G c.T161G L54R
c.163G>C c.G163C D55H
c.163G>T c.G163T D55Y
c.164A>C c.A164C D55A
c.164A>G c.A164G D55G
c.164A>T c.A164T D55V
c.[164A>T; 170A>T] c.A164T/A170T D55V/Q57L
c.165C>G c.C165G D55E
c.167G>A c.G167A C56Y
c.167G>T c.G167T C56F
c.168C>G c.C168G C56W
c.170A>G c.A170G Q57R
c.170A>T c.A170T Q57L
c.172G>A c.G172A E58K
c.175G>A c.G175A E59K
c.175G>C c.G175C E59Q
c.176A>C c.A176C E59A
c.176A>G c.A176G E59G
c.176A>T c.A176T E59V
c.177G>C c.G177C E59D
c.178C>A c.C178A P60T
c.178C>G c.C178G P60A
c.178C>T c.C178T P60S
c.179C>A c.C179A P60Q
c.179C>G c.C179G P60R
c.179C>T c.C179T P60L
c.182A>T c.A182T D61V

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.183T>A c.T183A D61E
c.184_185insTAG c.184_185insTAG S62delinsLA
c.184T>C c.T184C S62P
c.184T>G c.T184G S62A
c.185C>A c.C185A S62Y
c.185C>G c.C185G S62C
c.185C>T c.C185T S62F
c.190A>C c.A190C I64L
c.190A>G c.A190G I64V
c.193A>G c.A193G S65G
c.193A>T c.A193T S65C
c.195T>A c.T195A S65R
c.196G>A c.G196A E66K
c.197A>G c.A197G E66G
c.197A>T c.A197T E66V
c.198G>C c.G198C E66D
c.199A>C c.A199C K67Q
c.199A>G c.A199G K67E
c.200A>C c.A200C K67T
c.200A>T c.A200T K67M
c.201G>C c.G201C K67N
c.202C>A c.C202A L68I
c.205T>A c.T205A F69I
c.206T>A c.T206A F69Y
c.207C>A lub c.207C>G c.C207A lub c.C207G F69L
c.208A>T c.A208T M70L
c.209T>A c.T209A M70K
c.209T>G c.T209G M70R
c.210G>C c.G210C M70I
c.211G>C c.G211C E71Q
c.212A>C c.A212C E71A
c.212A>G c.A212G E71G
c.212A>T c.A212T E71V
c.213G>C c.G213C E71D
c.214A>G c.A214G M72V
c.214A>T c.A214T M72L
c.215T>C c.T215C M72T
c.216G>A lub c.216G>T lub c.216G>C c.G216A lub c.G216T lub c.G216C M72I
c.217G>A c.G217A A73T
c.217G>T c.G217T A73S
c.218C>T c.C218T A73V
c.[218C>T; 525C>G] c.C218T/C525G A73V/D175E
c.220G>A c.G220A E74K
c.221A>G c.A221G E74G
c.221A>T c.A221T E74V
c.222G>C c.G222C E74D
c.223C>T c.C223T L75F
c.224T>C c.T224C L75P
c.226A>G c.A226G M76V

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.227T>C c.T227C M76T
c.229G>A c.G229A V77I
c.229G>C c.G229C V77L
c.232T>C c.T232C S78P
c.233C>T c.C233T S78L
c.235G>A c.G235A E79K
c.235G>C c.G235C E79Q
c.236A>C c.A236C E79A
c.236A>G c.A236G E79G
c.236A>T c.A236T E79V
c.237A>T c.A237T E79D
c.238G>A c.G238A G80S
c.238G>T c.G238T G80C
c.239G>A c.G239A G80D
c.239G>C c.G239C G80A
c.239G>T c.G239T G80V
c.242G>T c.G242T W81L
c.244A>G c.A244G K82E
c.245A>C c.A245C K82T
c.245A>G c.A245G K82R
c.245A>T c.A245T K82M
c.246G>C c.G246C K82N
c.247G>A c.G247A D83N
c.248A>C c.A248C D83A
c.248A>G c.A248G D83G
c.248A>T c.A248T D83V
c.249T>A c.T249A D83E
c.250G>A c.G250A A84T
c.250G>C c.G250C A84P
c.250G>T c.G250T A84S
c.251C>A c.C251A A84E
c.251C>G c.C251G A84G
c.251C>T c.C251T A84V
c.253G>A c.G253A G85S
c.[253G>A; 254G>A] c.G253A/G254A G85N
c.[253G>A; 254G>T; 255T>G] c.G253A/G254T/T255G G85M
c.253G>C c.G253C G85R
c.253G>T c.G253T G85C
c.254G>A c.G254A G85D
c.254G>C c.G254C G85A
c.257A>T c.A257T Y86F
c.260A>G c.A260G E87G
c.261G>C lub c.261G>T c.G261C lub c.G261T E87D
c.262T>A c.T262A Y88N
c.262T>C c.T262C Y88H
c.263A>C c.A263C Y88S
c.263A>G c.A263G Y88C
c.265C>G c.C265G L89V
c.265C>T c.C265T L89F
c.271A>C c.A271C I91L

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.271A>T c.A271T I91F
c.272T>C c.T272C I91T
c.272T>G c.T272G I91S
c.273T>G c.T273G I91M
c.286A>G c.A286G M96V
c.286A>T c.A286T M96L
c.287T>C c.T287C M96T
c.288G>A lub c.288G>T lub c.288G>C c.G288A lub c.G288T lub c.G288C M96I
c.289G>A c.G289A A97T
c.289G>C c.G289C A97P
c.289G>T c.G289T A97S
c.290C>A c.C290A A97D
c.290C>T c.C290T A97V
c.293C>A c.C293A P98H
c.293C>G c.C293G P98R
c.293C>T c.C293T P98L
c.295C>G c.C295G Q99E
c.296A>C c.A296C Q99P
c.296A>G c.A296G Q99R
c.296A>T c.A296T Q99L
c.301G>C c.G301C D101H
c.302A>C c.A302C D101A
c.302A>G c.A302G D101G
c.302A>T c.A302T D101V
c.303T>A c.T303A D101E
c.304T>A c.T304A S102T
c.304T>C c.T304C S102P
c.304T>G c.T304G S102A
c.305C>T c.C305T S102L
c.310G>A c.G310A G104S
c.311G>A c.G311A G104D
c.311G>C c.G311C G104A
c.311G>T c.G311T G104V
c.313A>G c.A313G R105G
c.314G>A c.G314A R105K
c.314G>C c.G314C R105T
c.314G>T c.G314T R105I
c.316C>A c.C316A L106I
c.316C>G c.C316G L106V
c.316C>T c.C316T L106F
c.317T>A c.T317A L106H
c.317T>C c.T317C L106P
c.319C>A c.C319A Q107K
c.319C>G c.C319G Q107E
c.320A>G c.A320G Q107R
c.321G>C c.G321C Q107H
c.322G>A c.G322A A108T
c.323C>A c.C323A A108E
c.323C>T c.C323T A108V

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.325G>A c.G325A D109N
c.325G>C c.G325C D109H
c.325G>T c.G325T D109Y
c.326A>C c.A326C D109A
c.326A>G c.A326G D109G
c.327C>G c.C327G D109E
c.328C>A c.C328A P110T
c.334C>G c.C334G R112G
c.335G>A c.G335A R112H
c.335G>T c.G335T R112L
c.337T>A c.T337A F113I
c.337T>C lub c.339T>A lub c.339T>G c.T337C lub c.T339A lub c.T339G F113L
c.337T>G c.T337G F113V
c.338T>A c.T338A F113Y
c.341C>T c.C341T P114L
c.343C>A c.C343A H115N
c.343C>G c.C343G H115D
c.346G>C c.G346C G116R
c.350T>C c.T350C I117T
c.351T>G c.T351G I117M
c.352C>T c.C352T R118C
c.361G>A c.G361A A121T
c.362C>T c.C362T A121V
c.367T>A c.T367A Y123N
c.367T>G c.T367G Y123D
c.368A>C c.A368C Y123S
c.368A>G c.A368G Y123C
c.368A>T c.A368T Y123F
c.370G>A c.G370A V124I
c.371T>G c.T371G V124G
c.373C>A c.C373A H125N
c.373C>G c.C373G H125D
c.373C>T c.C373T H125Y
c.374A>G c.A374G H125R
c.374A>T c.A374T H125L
c.376A>G c.A376G S126G
c.376A>T c.A376T S126C
c.377G>T c.G377T S126I
c.379A>G c.A379G K127E
c.383G>A c.G383A G128E
c.383G>C c.G383C G128A
c.385C>G c.C385G L129V
c.388A>C c.A388C K130Q
c.389A>T c.A389T K130M
c.390G>C c.G390C K130N
c.391C>G c.C391G L131V
c.397A>C c.A397C I133L
c.397A>G c.A397G I133V
c.397A>T c.A397T I133F

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.398T>C c.T398C I133T
c.399T>G c.T399G I133M
c.[399T>G; 434T>C] c.T399G/T434C I133M/F145S
c.403G>A c.G403A A135T
c.403G>T c.G403T A135S
c.404C>A c.C404A A135E
c.404C>G c.C404G A135G
c.404C>T c.C404T A135V
c.406G>A c.G406A D136N
c.407A>C c.A407C D136A
c.407A>T c.A407T D136V
c.408T>A lub c.408T>G c.T408A lub c.T408G D136E
c.409G>A c.G409A V137I
c.409G>C c.G409C V137L
c.410T>A c.T410A V137D
c.410T>C c.T410C V137A
c.410T>G c.T410G V137G
c.413G>C c.G413C G138A
c.415A>C c.A415C N139H
c.415A>T c.A415T N139Y
c.416A>G c.A416G N139S
c.416A>T c.A416T N139I
c.417T>A c.T417A N139K
c.418A>C c.A418C K140Q
c.418A>G c.A418G K140E
c.419A>C c.A419C K140T
c.419A>G c.A419G K140R
c.419A>T c.A419T K140I
c.420A>T c.A420T K140N
c.421A>T c.A421T T141S
c.427G>A c.G427A A143T
c.428C>A c.C428A A143E
c.428C>G c.C428G A143G
c.428C>T c.C428T A143V
c.430G>A c.G430A G144S
c.430G>C c.G430C G144R
c.430G>T c.G430T G144C
c.431G>A c.G431A G144D
c.431G>C c.G431C G144A
c.431G>T c.G431T G144V
c.433T>G c.T433G F145V
c.434T>A c.T434A F145Y
c.434T>C c.T434C F145S
c.434T>G c.T434G F145C
c.435C>G c.C435G F145L
c.436C>A c.C436A P146T
c.436C>G c.C436G P146A
c.436C>T c.C436T P146S
c.437C>A c.C437A P146H
c.437C>G c.C437G P146R

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.437C>T c.C437T P146L
c.440G>C c.G440C G147A
c.442A>G c.A442G S148G
c.442A>T c.A442T S148C
c.443G>C c.G443C S148T
c.446T>G c.T446G F149C
c.449G>A c.G449A G150E
c.449G>T c.G449T G150V
c.451T>G c.T451G Y151D
c.452A>C c.A452C Y151S
c.452A>G c.A452G Y151C
c.454T>A c.T454A Y152N
c.454T>C c.T454C Y152H
c.454T>G c.T454G Y152D
c.455A>C c.A455C Y152S
c.455A>G c.A455G Y152C
c.455A>T c.A455T Y152F
c.457G>A c.G457A D153N
c.457G>C c.G457C D153H
c.457G>T c.G457T D153Y
c.458A>C c.A458C D153A
c.458A>T c.A458T D153V
c.465T>A lub c.465T>G c.T465A lub c.T465G D155E
c.466G>A c.G466A A156T
c.466G>T c.G466T A156S
c.467C>G c.C467G A156G
c.467C>T c.C467T A156V
c.469C>A c.C469A Q157K
c.469C>G c.C469G Q157E
c.470A>C c.A470C Q157P
c.470A>T c.A470T Q157L
c.471G>C lub c.471G>T c.G471C lub c.G471T Q157H
c.472A>G c.A472G T158A
c.472A>T c.A472T T158S
c.473C>A c.C473A T158N
c.473C>T c.C473T T158I
c.475T>A c.T475A F159I
c.475T>G c.T475G F159V
c.476T>A c.T476A F159Y
c.476T>G c.T476G F159C
c.477T>A c.T477A F159L
c.478G>A c.G478A A160T
c.478G>T c.G478T A160S
c.479C>A c.C479A A160D
c.479C>G c.C479G A160G
c.479C>T c.C479T A160V
c.481G>A c.G481A D161N
c.481G>C c.G481C D161H
c.481G>T c.G481T D161Y
c.482A>T c.A482T D161V

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.484T>G c.T484G W162G
c.485G>C c.G485C W162S
c.490G>A c.G490A V164I
c.490G>T c.G490T V164L
c.491T>C c.T491C V164A
c.493G>A c.G493A D165N
c.493G>C c.G493C D165H
c.494A>C c.A494C D165A
c.494A>G c.A494G D165G
c.495T>A c.T495A D165E
c.496_497delinsTC c.496_497delinsTC L166S
c.496C>A c.C496A L166M
c.496C>G c.C496G L166V
c.[496C>G; 497T>G] c.C496G/T497G L166G
c.497T>A c.T497A L166Q
c.499C>A c.C499A L167I
c.499C>G c.C499G L167V
c.505T>A c.T505A F169I
c.505T>G c.T505G F169V
c.506T>A c.T506A F169Y
c.506T>C c.T506C F169S
c.506T>G c.T506G F169C
c.507T>A c.T507A F169L
c.511G>A c.G511A G171S
c.512G>C c.G512C G171A
c.512G>T c.G512T G171V
c.517T>C c.T517C Y173H
c.518A>C c.A518C Y173S
c.518A>G c.A518G Y173C
c.518A>T c.A518T Y173F
c.520T>C c.T520C C174R
c.520T>G c.T520G C174G
c.523G>C c.G523C D175H
c.523G>T c.G523T D175Y
c.524A>G c.A524G D175G
c.524A>T c.A524T D175V
c.525C>G lub c.525C>A c.C525G lub c.C525A D175E
c.526A>T c.A526T S176C
c.528T>A c.T528A S176R
c.529T>A c.T529A L177M
c.529T>G c.T529G L177V
c.530T>C c.T530C L177S
c.530T>G c.T530G L177W
c.531G>C c.G531C L177F
c.532G>A c.G532A E178K
c.532G>C c.G532C E178Q
c.533A>C c.A533C E178A
c.533A>G c.A533G E178G
c.538T>A c.T538A L180M
c.538T>G c.T538G L180V

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.539T>C c.T539C L180S
c.539T>G c.T539G L180W
c.540G>C lub c.540G>T c.G540C lub c.G540T L180F
c.541G>A c.G541A A181T
c.541G>C c.G541C A181P
c.542C>T c.C542T A181V
c.544G>T c.G544T D182Y
c.545A>C c.A545C D182A
c.545A>G c.A545G D182G
c.545A>T c.A545T D182V
c.546T>A c.T546A D182E
c.548G>A c.G548A G183D
c.548G>C c.G548C G183A
c.550T>A c.T550A Y184N
c.550T>C c.T550C Y184H
c.551A>C c.A551C Y184S
c.551A>G c.A551G Y184C
c.551A>T c.A551T Y184F
c.553A>C c.A553C K185Q
c.553A>G c.A553G K185E
c.554A>C c.A554C K185T
c.554A>T c.A554T K185M
c.555G>C c.G555C K185N
c.556C>A c.C556A H186N
c.556C>G c.C556G H186D
c.556C>T c.C556T H186Y
c.557A>T c.A557T H186L
c.558C>G c.C558G H186Q
c.559_564dup c.559_564dup p.M187_S188dup
c.559A>T c.A559T M187L
c.559A>G c.A559G M187V
c.560T>C c.T560C M187T
c.561G>T lub c.561G>A lub c.561G>C c.G561T lub c.G561A lub c.G561C M187I
c.562T>A c.T562A S188T
c.562T>C c.T562C S188P
c.562T>G c.T562G S188A
c.563C>A c.C563A S188Y
c.563C>G c.C563G S188C
c.563C>T c.C563T S188F
c.565T>G c.T565G L189V
c.566T>C c.T566C L189S
c.567G>C lub c.567G>T c.G567C lub c.G567T L189F
c.568G>A c.G568A A190T
c.568G>T c.G568T A190S
c.569C>A c.C569A A190D
c.569C>G c.C569G A190G
c.569C>T c.C569T A190V
c.571C>A c.C571A L191M
c.571C>G c.C571G L191V

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.572T>A c.T572A L191Q
c.574A>C c.A574C N192H
c.574A>G c.A574G N192D
c.575A>C c.A575C N192T
c.575A>G c.A575G N192S
c.576T>A c.T576A N192K
c.577A>G c.A577G R193G
c.577A>T c.A577T R193W
c.578G>C c.G578C R193T
c.578G>T c.G578T R193M
c.580A>C c.A580C T194P
c.580A>G c.A580G T194A
c.580A>T lub c.581C>G c.A580T lub c.C581G T194S
c.581C>A c.C581A T194N
c.581C>T c.C581T T194I
c.583G>A c.G583A G195S
c.583G>C c.G583C G195R
c.583G>T c.G583T G195C
c.584G>T c.G584T G195V
c.586A>G c.A586G R196G
c.587G>A c.G587A R196K
c.587G>C c.G587C R196T
c.587G>T c.G587T R196I
c.589A>G c.A589G S197G
c.589A>T c.A589T S197C
c.590G>A c.G590A S197N
c.590G>C c.G590C S197T
c.590G>T c.G590T S197I
c.593T>C c.T593C I198T
c.593T>G c.T593G I198S
c.594T>G c.T594G I198M
c.595G>A c.G595A V199M
c.595G>C c.G595C V199L
c.596T>A c.T596A V199E
c.596T>C c.T596C V199A
c.596T>G c.T596G V199G
c.598T>A c.T598A Y200N
c.599A>C c.A599C Y200S
c.599A>G c.A599G Y200C
c.601T>A c.T601A S201T
c.601T>G c.T601G S201A
c.602C>A c.C602A S201Y
c.602C>G c.C602G S201C
c.602C>T c.C602T S201F
c.607G>C c.G607C E203Q
c.608A>C c.A608C E203A
c.608A>G c.A608G E203G
c.608A>T c.A608T E203V
c.609G>C lub c.609G>T c.G609C lub c.G609T E203D
c.610T>G c.T610G W204G

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.611G>C c.G611C W204S
c.611G>T c.G611T W204L
c.613C>A c.C613A P205T
c.613C>T c.C613T P205S
c.614C>T c.C614T P205L
c.616C>A c.C616A L206I
c.616C>G c.C616G L206V
c.616C>T c.C616T L206F
c.617T>A c.T617A L206H
c.617T>G c.T617G L206R
c.619T>C c.T619C Y207H
c.620A>C c.A620C Y207S
c.620A>T c.A620T Y207F
c.623T>A c.T623A M208K
c.623T>G c.T623G M208R
c.625T>A c.T625A W209R
c.625T>G c.T625G W209G
c.627G>C c.G627C W209C
c.628C>A c.C628A P210T
c.628C>T c.C628T P210S
c.629C>A c.C629A P210H
c.629C>T c.C629T P210L
c.631T>C c.T631C F211L
c.631T>G c.T631G F211V
c.632T>A c.T632A F211Y
c.632T>C c.T632C F211S
c.632T>G c.T632G F211C
c.635A>C c.A635C Q212P
c.636A>T c.A636T Q212H
c.637A>C c.A637C K213Q
c.637A>G c.A637G K213E
c.638A>G c.A638G K213R
c.638A>T c.A638T K213M
c.640C>A c.C640A P214T
c.640C>G c.C640G P214A
c.640C>T c.C640T P214S
c.641C>A c.C641A P214H
c.641C>G c.C641G P214R
c.641C>T c.C641T P214L
c.643A>C c.A643C N215H
c.643A>G c.A643G N215D
c.643A>T c.A643T N215Y
c.644A>C c.A644C N215T
c.644A>G c.A644G N215S
c.[644A>G; 937G>T] c.A644G/G937T N215S/D313Y
c.644A>T c.A644T N215I
c.645T>A c.T645A N215K
c.646T>A c.T646A Y216N
c.646T>C c.T646C Y216H
c.646T>G c.T646G Y216D

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.647A>C c.A647C Y216S
c.647A>G c.A647G Y216C
c.647A>T c.A647T Y216F
c.649A>C c.A649C T217P
c.649A>G c.A649G T217A
c.649A>T c.A649T T217S
c.650C>A c.C650A T217K
c.650C>G c.C650G T217R
c.650C>T c.C650T T217I
c.652G>A c.G652A E218K
c.652G>C c.G652C E218Q
c.653A>C c.A653C E218A
c.653A>G c.A653G E218G
c.653A>T c.A653T E218V
c.654A>T c.A654T E218D
c.655A>C c.A655C I219L
c.655A>T c.A655T I219F
c.656T>A c.T656A I219N
c.656T>C c.T656C I219T
c.656T>G c.T656G I219S
c.657C>G c.C657G I219M
c.659G>A c.G659A R220Q
c.659G>C c.G659C R220P
c.659G>T c.G659T R220L
c.661C>A c.C661A Q221K
c.661C>G c.C661G Q221E
c.662A>C c.A662C Q221P
c.662A>G c.A662G Q221R
c.662A>T c.A662T Q221L
c.663G>C c.G663C Q221H
c.664T>A c.T664A Y222N
c.664T>C c.T664C Y222H
c.664T>G c.T664G Y222D
c.665A>C c.A665C Y222S
c.665A>G c.A665G Y222C
c.670A>C c.A670C N224H
c.671A>C c.A671C N224T
c.671A>G c.A671G N224S
c.673C>G c.C673G H225D
c.679C>G c.C679G R227G
c.682A>C c.A682C N228H
c.682A>G c.A682G N228D
c.683A>C c.A683C N228T
c.683A>G c.A683G N228S
c.683A>T c.A683T N228I
c.685T>A c.T685A F229I
c.686T>A c.T686A F229Y
c.686T>C c.T686C F229S
c.687T>A lub c.687T>G c.T687A lub c.T687G F229L
c.688G>C c.G688C A230P

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.689C>A c.C689A A230D
c.689C>G c.C689G A230G
c.689C>T c.C689T A230V
c.694A>C c.A694C I232L
c.694A>G c.A694G I232V
c.695T>C c.T695C I232T
c.696T>G c.T696G I232M
c.698A>C c.A698C D233A
c.698A>G c.A698G D233G
c.698A>T c.A698T D233V
c.699T>A c.T699A D233E
c.703T>A c.T703A S235T
c.703T>G c.T703G S235A
c.710A>T c.A710T K237I
c.712A>G c.A712G S238G
c.712A>T c.A712T S238C
c.713G>A c.G713A S238N
c.713G>C c.G713C S238T
c.713G>T c.G713T S238I
c.715A>T c.A715T I239L
c.716T>C c.T716C I239T
c.717A>G c.A717G I239M
c.718A>G c.A718G K240E
c.719A>G c.A719G K240R
c.719A>T c.A719T K240M
c.720G>C lub c.720G>T c.G720C lub c.G720T K240N
c.721A>T c.A721T S241C
c.722G>C c.G722C S241T
c.722G>T c.G722T S241I
c.724A>C c.A724C I242L
c.724A>G c.A724G I242V
c.724A>T c.A724T I242F
c.725T>A c.T725A I242N
c.725T>C c.T725C I242T
c.725T>G c.T725G I242S
c.726C>G c.C726G I242M
c.727T>A c.T727A L243M
c.727T>G c.T727G L243V
c.728T>C c.T728C L243S
c.728T>G c.T728G L243W
c.729G>C lub c.729G>T c.G729C lub c.G729T L243F
c.730G>A c.G730A D244N
c.730G>C c.G730C D244H
c.730G>T c.G730T D244Y
c.731A>C c.A731C D244A
c.731A>G c.A731G D244G
c.731A>T c.A731T D244V
c.732C>G c.C732G D244E
c.733T>G c.T733G W245G
c.735G>C c.G735C W245C

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.736A>G c.A736G T246A
c.737C>A c.C737A T246K
c.737C>G c.C737G T246R
c.737C>T c.C737T T246I
c.739T>A c.T739A S247T
c.739T>G c.T739G S247A
c.740C>A c.C740A S247Y
c.740C>G c.C740G S247C
c.740C>T c.C740T S247F
c.742T>G c.T742G F248V
c.743T>A c.T743A F248Y
c.743T>G c.T743G F248C
c.744T>A c.T744A F248L
c.745A>C c.A745C N249H
c.745A>G c.A745G N249D
c.745A>T c.A745T N249Y
c.746A>C c.A746C N249T
c.746A>G c.A746G N249S
c.746A>T c.A746T N249I
c.747C>G lub c.747C>A c.C747G lub c.C747A N249K
c.748C>A c.C748A Q250K
c.748C>G c.C748G Q250E
c.749A>C c.A749C Q250P
c.749A>G c.A749G Q250R
c.749A>T c.A749T Q250L
c.750G>C c.G750C Q250H
c.751G>A c.G751A E251K
c.751G>C c.G751C E251Q
c.752A>G c.A752G E251G
c.752A>T c.A752T E251V
c.754A>G c.A754G R252G
c.757A>G c.A757G I253V
c.757A>T c.A757T I253F
c.758T>A c.T758A I253N
c.758T>C c.T758C I253T
c.758T>G c.T758G I253S
c.760-762delGTT lub c.761-763del c.760_762delGTT lub c.761_763del p.V254del
c.760G>T c.G760T V254F
c.761T>A c.T761A V254D
c.761T>C c.T761C V254A
c.761T>G c.T761G V254G
c.763G>A c.G763A D255N
c.763G>C c.G763C D255H
c.763G>T c.G763T D255Y
c.764A>C c.A764C D255A
c.764A>T c.A764T D255V
c.765T>A c.T765A D255E
c.766G>C c.G766C V256L
c.767T>A c.T767A V256D

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.767T>G c.T767G V256G
c.769G>A c.G769A A257T
c.769G>C c.G769C A257P
c.769G>T c.G769T A257S
c.770C>G c.C770G A257G
c.770C>T c.C770T A257V
c.772G>C lub c.772G>A c.G772C lub c.G772A G258R
c.773G>A c.G773A G258E
c.773G>T c.G773T G258V
c.775C>A c.C775A P259T
c.775C>G c.C775G P259A
c.775C>T c.C775T P259S
c.776C>A c.C776A P259Q
c.776C>G c.C776G P259R
c.776C>T c.C776T P259L
c.778G>T c.G778T G260W
c.779G>A c.G779A G260E
c.779G>C c.G779C G260A
c.781G>A c.G781A G261S
c.781G>C c.G781C G261R
c.781G>T c.G781T G261C
c.782G>C c.G782C G261A
c.787A>C c.A787C N263H
c.788A>C c.A788C N263T
c.788A>G c.A788G N263S
c.790G>A c.G790A D264N
c.790G>C c.G790C D264H
c.790G>T c.G790T D264Y
c.793C>G c.C793G P265A
c.794C>A c.C794A P265Q
c.794C>T c.C794T P265L
c.799A>G c.A799G M267V
c.799A>T c.A799T M267L
c.800T>C c.T800C M267T
c.802T>A c.T802A L268I
c.804A>T c.A804T L268F
c.805G>A c.G805A V269M
c.805G>C c.G805C V269L
c.806T>C c.T806C V269A
c.808A>C c.A808C I270L
c.808A>G c.A808G I270V
c.809T>C c.T809C I270T
c.809T>G c.T809G I270S
c.810T>G c.T810G I270M
c.811G>A c.G811A G271S
c.[811G>A; 937G>T] c.G811A/G937T G271S/D313Y
c.812G>A c.G812A G271D
c.812G>C c.G812C G271A
c.814A>G c.A814G N272D
c.818T>A c.T818A F273Y

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.823C>A c.C823A L275I
c.823C>G c.C823G L275V
c.827G>A c.G827A S276N
c.827G>C c.G827C S276T
c.829T>G c.T829G W277G
c.830G>T c.G830T W277L
c.831G>T lub c.831G>C c.G831T lub c.G831C W277C
c.832A>T c.A832T N278Y
c.833A>T c.A833T N278I
c.835C>G c.C835G Q279E
c.838C>A c.C838A Q280K
c.839A>G c.A839G Q280R
c.839A>T c.A839T Q280L
c.840A>T lub c.840A>C c.A840T lub c.A840C Q280H
c.841G>C c.G841C V281L
c.842T>A c.T842A V281E
c.842T>C c.T842C V281A
c.842T>G c.T842G V281G
c.844A>G c.A844G T282A
c.844A>T c.A844T T282S
c.845C>T c.C845T T282I
c.847C>G c.C847G Q283E
c.848A>T c.A848T Q283L
c.849G>C c.G849C Q283H
c.850A>G c.A850G M284V
c.850A>T c.A850T M284L
c.851T>C c.T851C M284T
c.852G>C c.G852C M284I
c.853G>A c.G853A A285T
c.854C>G c.C854G A285G
c.854C>T c.C854T A285V
c.856C>G c.C856G L286V
c.856C>T c.C856T L286F
c.857T>A c.T857A L286H
c.860G>T c.G860T W287L
c.862G>C c.G862C A288P
c.862G>T c.G862T A288S
c.863C>G c.C863G A288G
c.863C>T c.C863T A288V
c.865A>C c.A865C I289L
c.865A>G c.A865G I289V
c.866T>C c.T866C I289T
c.866T>G c.T866G I289S
c.868A>C lub c.868A>T c.A868C lub c.A868T M290L
c.868A>G c.A868G M290V
c.869T>C c.T869C M290T
c.870G>A lub c.870G>C lub c.870G>T c.G870A lub c.G870C lub c.G870T M290I
c.871G>A c.G871A A291T
c.871G>T c.G871T A291S

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.872C>G c.C872G A291G
c.874G>T c.G874T A292S
c.875C>G c.C875G A292G
c.877C>A c.C877A P293T
c.880T>A c.T880A L294I
c.880T>G c.T880G L294V
c.881T>C c.T881C L294S
c.882A>T c.A882T L294F
c.883T>A c.T883A F295I
c.883T>G c.T883G F295V
c.884T>A c.T884A F295Y
c.884T>C c.T884C F295S
c.884T>G c.T884G F295C
c.886A>G c.A886G M296V
c.886A>T lub c.886A>C c.A886T lub c.A886C M296L
c.887T>C c.T887C M296T
c.888G>A lub c.888G>T lub c.888G>C c.G888A lub c.G888T lub c.G888C M296I
c.889T>A c.T889A S297T
c.892A>G c.A892G N298D
c.893A>C c.A893C N298T
c.893A>G c.A893G N298S
c.893A>T c.A893T N298I
c.895G>A c.G895A D299N
c.895G>C c.G895C D299H
c.897C>G lub c.897C>A c.C897G lub c.C897A D299E
c.898C>A c.C898A L300I
c.898C>G c.C898G L300V
c.898C>T c.C898T L300F
c.899T>C c.T899C L300P
c.901C>G c.C901G R301G
c.902G>A c.G902A R301Q
c.902G>C c.G902C R301P
c.902G>T c.G902T R301L
c.904C>A c.C904A H302N
c.904C>G c.C904G H302D
c.904C>T c.C904T H302Y
c.905A>T c.A905T H302L
c.907A>G c.A907G I303V
c.907A>T c.A907T I303F
c.908T>A c.T908A I303N
c.908T>C c.T908C I303T
c.908T>G c.T908G I303S
c.911G>A c.G911A S304N
c.911G>C c.G911C S304T
c.911G>T c.G911T S304I
c.916C>G c.C916G Q306E
c.917A>C c.A917C Q306P
c.917A>T c.A917T Q306L
c.919G>A c.G919A A307T

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.919G>C c.G919C A307P
c.919G>T c.G919T A307S
c.920C>A c.C920A A307D
c.920C>G c.C920G A307G
c.920C>T c.C920T A307V
c.922A>C c.A922C K308Q
c.922A>G c.A922G K308E
c.923A>G c.A923G K308R
c.923A>T c.A923T K308I
c.924A>T lub c.924A>C c.A924T lub c.A924C K308N
c.925G>A c.G925A A309T
c.925G>C c.G925C A309P
c.926C>A c.C926A A309D
c.926C>T c.C926T A309V
c.928C>A c.C928A L310I
c.928C>G c.C928G L310V
c.928C>T c.C928T L310F
c.931C>A c.C931A L311I
c.931C>G c.C931G L311V
c.934C>A c.C934A Q312K
c.934C>G c.C934G Q312E
c.935A>G c.A935G Q312R
c.935A>T c.A935T Q312L
c.936G>T lub c.936G>C c.G936T lub c.G936C Q312H
c.937G>T c.G937T D313Y
c.[937G>T; 1232G>A] c.G937T/G1232A D313Y/G411D
c.938A>G c.A938G D313G
c.938A>T c.A938T D313V
c.939T>A c.T939A D313E
c.940A>G c.A940G K314E
c.941A>C c.A941C K314T
c.941A>T c.A941T K314M
c.942G>C c.G942C K314N
c.943G>A c.G943A D315N
c.943G>C c.G943C D315H
c.943G>T c.G943T D315Y
c.944A>C c.A944C D315A
c.944A>G c.A944G D315G
c.944A>T c.A944T D315V
c.946G>A c.G946A V316I
c.946G>C c.G946C V316L
c.947T>C c.T947C V316A
c.947T>G c.T947G V316G
c.949A>C c.A949C I317L
c.949A>G c.A949G I317V
c.950T>C c.T950C I317T
c.951T>G c.T951G I317M
c.952G>A c.G952A A318T
c.952G>C c.G952C A318P
c.953C>A c.C953A A318D

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.953C>T c.C953T A318V
c.955A>T c.A955T I319F
c.956T>C c.T956C I319T
c.957C>G c.C957G I319M
c.958A>C c.A958C N320H
c.959A>C c.A959C N320T
c.959A>G c.A959G N320S
c.959A>T c.A959T N320I
c.961C>A c.C961A Q321K
c.962A>G c.A962G Q321R
c.962A>T c.A962T Q321L
c.963G>C lub c.963G>T c.G963C lub c.G963T Q321H
c.964G>A c.G964A D322N
c.964G>C c.G964C D322H
c.965A>C c.A965C D322A
c.965A>T c.A965T D322V
c.966C>A lub c.966C>G c.C966A lub c.C966G D322E
c.967C>A c.C967A P323T
c.968C>G c.C968G P323R
c.970T>G c.T970G L324V
c.971T>G c.T971G L324W
c.973G>A c.G973A G325S
c.973G>C c.G973C G325R
c.973G>T c.G973T G325C
c.974G>C c.G974C G325A
c.974G>T c.G974T G325V
c.976A>C c.A976C K326Q
c.976A>G c.A976G K326E
c.977A>C c.A977C K326T
c.977A>G c.A977G K326R
c.977A>T c.A977T K326M
c.978G>C lub c.978G>T c.G978C lub c.G978T K326N
c.979C>G c.C979G Q327E
c.980A>C c.A980C Q327P
c.980A>T c.A980T Q327L
c.981A>T c.A981T Q327H
c.983G>C c.G983C G328A
c.985T>A c.T985A Y329N
c.985T>C c.T985C Y329H
c.985T>G c.T985G Y329D
c.986A>G c.A986G Y329C
c.986A>T c.A986T Y329F
c.988C>A c.C988A Q330K
c.988C>G c.C988G Q330E
c.989A>C c.A989C Q330P
c.989A>G c.A989G Q330R
c.990G>C c.G990C Q330H
c.991C>G c.C991G L331V
c.992T>A c.T992A L331H
c.992T>C c.T992C L331P

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.992T>G c.T992G L331R
c.994A>G c.A994G R332G
c.995G>C c.G995C R332T
c.995G>T c.G995T R332I
c.996A>T c.A996T R332S
c.997C>G c.C997G Q333E
c.998A>C c.A998C Q333P
c.998A>T c.A998T Q333L
c.1000G>C c.G1000C G334R
c.1001G>A c.G1001A G334E
c.1001G>T c.G1001T G334V
c.1003G>T c.G1003T D335Y
c.1004A>C c.A1004C D335A
c.1004A>G c.A1004G D335G
c.1004A>T c.A1004T D335V
c.1005C>G c.C1005G D335E
c.1006A>G c.A1006G N336D
c.1006A>T c.A1006T N336Y
c.1007A>C c.A1007C N336T
c.1007A>G c.A1007G N336S
c.1007A>T c.A1007T N336I
c.1009T>G c.T1009G F337V
c.1010T>A c.T1010A F337Y
c.1010T>C c.T1010C F337S
c.1010T>G c.T1010G F337C
c.1011T>A c.T1011A F337L
c.1012G>A c.G1012A E338K
c.1013A>C c.A1013C E338A
c.1013A>G c.A1013G E338G
c.1013A>T c.A1013T E338V
c.1014A>T c.A1014T E338D
c.1015G>A c.G1015A V339M
c.1016T>A c.T1016A V339E
c.1016T>C c.T1016C V339A
c.1021G>C c.G1021C E341Q
c.1022A>C c.A1022C E341A
c.1027C>A c.C1027A P343T
c.1027C>G c.C1027G P343A
c.1027C>T c.C1027T P343S
c.1028C>T c.C1028T P343L
c.1030C>G c.C1030G L344V
c.1030C>T c.C1030T L344F
c.1031T>G c.T1031G L344R
c.1033T>C c.T1033C S345P
c.1036G>T c.G1036T G346C
c.1037G>A c.G1037A G346D
c.1037G>C c.G1037C G346A
c.1037G>T c.G1037T G346V
c.1039T>A c.T1039A L347I
c.1043C>A c.C1043A A348D

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.1046G>C c.G1046C W349S
c.1046G>T c.G1046T W349L
c.1047G>C c.G1047C W349C
c.1048G>A c.G1048A A350T
c.1048G>T c.G1048T A350S
c.1049C>G c.C1049G A350G
c.1049C>T c.C1049T A350V
c.1052T>A c.T1052A V351E
c.1052T>C c.T1052C V351A
c.1054G>A c.G1054A A352T
c.1054G>T c.G1054T A352S
c.1055C>G c.C1055G A352G
c.1055C>T c.C1055T A352V
c.1057A>T c.A1057T M353L
c.1058T>A c.T1058A M353K
c.1058T>C c.T1058C M353T
c.1061T>A c.T1061A I354K
c.1061T>G c.T1061G I354R
c.1063A>C c.A1063C N355H
c.1063A>G c.A1063G N355D
c.1063A>T c.A1063T N355Y
c.1064A>G c.A1064G N355S
c.1066C>G c.C1066G R356G
c.1066C>T c.C1066T R356W
c.1067G>A c.G1067A R356Q
c.1067G>C c.G1067C R356P
c.1067G>T c.G1067T R356L
c.1069C>G c.C1069G Q357E
c.1072G>C c.G1072C E358Q
c.1073A>C c.A1073C E358A
c.1073A>G c.A1073G E358G
c.1074G>T lub c.1074G>C c.G1074T lub c.G1074C E358D
c.1075A>C c.A1075C I359L
c.1075A>G c.A1075G I359V
c.1075A>T c.A1075T I359F
c.1076T>A c.T1076A I359N
c.1076T>C c.T1076C I359T
c.1076T>G c.T1076G I359S
c.1078G>A c.G1078A G360S
c.1078G>C c.G1078C G360R
c.1078G>T c.G1078T G360C
c.1079G>A c.G1079A G360D
c.1079G>C c.G1079C G360A
c.1082G>A c.G1082A G361E
c.1082G>C c.G1082C G361A
c.1084C>A c.C1084A P362T
c.1084C>G c.C1084G P362A
c.1084C>T c.C1084T P362S
c.1085C>A c.C1085A P362H
c.1085C>G c.C1085G P362R

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.1085C>T c.C1085T P362L
c.1087C>A c.C1087A R363S
c.1087C>G c.C1087G R363G
c.1087C>T c.C1087T R363C
c.1088G>A c.G1088A R363H
c.1088G>T c.G1088T R363L
c.1090T>C c.T1090C S364P
c.1091C>G c.C1091G S364C
c.1093T>A c.T1093A Y365N
c.1093T>G c.T1093G Y365D
c.1094A>C c.A1094C Y365S
c.1094A>T c.A1094T Y365F
c.1096A>C c.A1096C T366P
c.1096A>T c.A1096T T366S
c.1097C>A c.C1097A T366N
c.1097C>T c.C1097T T366I
c.1099A>C c.A1099C I367L
c.1099A>T c.A1099T I367F
c.1101C>G c.C1101G I367M
c.1102G>A c.G1102A A368T
c.1102G>C c.G1102C A368P
c.1103C>G c.C1103G A368G
c.1105G>A c.G1105A V369I
c.1105G>C c.G1105C V369L
c.1105G>T c.G1105T V369F
c.1106T>C c.T1106C V369A
c.1106T>G c.T1106G V369G
c.1108G>A c.G1108A A370T
c.1108G>C c.G1108C A370P
c.1109C>A c.C1109A A370D
c.1109C>G c.C1109G A370G
c.1109C>T c.C1109T A370V
c.1111T>A c.T1111A S371T
c.1112C>G c.C1112G S371C
c.1117G>A c.G1117A G373S
c.1117G>T c.G1117T G373C
c.1118G>C c.G1118C G373A
c.1120A>G c.A1120G K374E
c.1121A>C c.A1121C K374T
c.1121A>G c.A1121G K374R
c.1121A>T c.A1121T K374I
c.1123G>C c.G1123C G375R
c.1124G>A c.G1124A G375E
c.1124G>C c.G1124C G375A
c.1126G>A c.G1126A V376M
c.1126G>C c.G1126C V376L
c.1127T>A c.T1127A V376E
c.1127T>G c.T1127G V376G
c.1129G>A c.G1129A A377T
c.1129G>C c.G1129C A377P

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.1129G>T c.G1129T A377S
c.1130C>G c.C1130G A377G
c.1135A>G c.A1135G N379D
c.1136A>C c.A1136C N379T
c.1136A>T c.A1136T N379I
c.1137T>A c.T1137A N379K
c.1138C>A c.C1138A P380T
c.1138C>G c.C1138G P380A
c.1139C>A c.C1139A P380H
c.1139C>G c.C1139G P380R
c.1139C>T c.C1139T P380L
c.1142C>A c.C1142A A381D
c.1147T>A c.T1147A F383I
c.1148T>A c.T1148A F383Y
c.1148T>G c.T1148G F383C
c.1150A>T c.A1150T I384F
c.1151T>C c.T1151C I384T
c.1152C>G c.C1152G I384M
c.1153A>G c.A1153G T385A
c.1154C>T c.C1154T T385I
c.1156C>A c.C1156A Q386K
c.1157A>T c.A1157T Q386L
c.1158G>C c.G1158C Q386H
c.1159C>A c.C1159A L387I
c.1159C>T c.C1159T L387F
c.1160T>A c.T1160A L387H
c.1160T>G c.T1160G L387R
c.1162C>A c.C1162A L388I
c.1162C>G c.C1162G L388V
c.1162C>T c.C1162T L388F
c.1163T>A c.T1163A L388H
c.1163T>G c.T1163G L388R
c.1168G>A c.G1168A V390M
c.1171A>C c.A1171C K391Q
c.1171A>G c.A1171G K391E
c.1172A>C c.A1172C K391T
c.1172A>G c.A1172G K391R
c.1172A>T c.A1172T K391I
c.1173A>T c.A1173T K391N
c.1174A>G c.A1174G R392G
c.1174A>T c.A1174T R392W
c.1175G>A c.G1175A R392K
c.1175G>C c.G1175C R392T
c.1175G>T c.G1175T R392M
c.1177A>C c.A1177C K393Q
c.1177A>G c.A1177G K393E
c.1178A>C c.A1178C K393T
c.1179G>C c.G1179C K393N
c.1180C>A c.C1180A L394I
c.1181T>A c.T1181A L394Q

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.1181T>C c.T1181C L394P
c.1181T>G c.T1181G L394R
c.1183G>C c.G1183C G395R
c.1184G>A c.G1184A G395E
c.1184G>C c.G1184C G395A
c.1186T>A c.T1186A F396I
c.1186T>G c.T1186G F396V
c.1187T>G c.T1187G F396C
c.1188C>G c.C1188G F396L
c.1189T>A c.T1189A Y397N
c.1189T>C c.T1189C Y397H
c.1190A>C c.A1190C Y397S
c.1190A>G c.A1190G Y397C
c.1190A>T c.A1190T Y397F
c.1192G>A c.G1192A E398K
c.1192G>C c.G1192C E398Q
c.1193A>G c.A1193G E398G
c.1195T>A c.T1195A W399R
c.1195T>G c.T1195G W399G
c.1198A>C c.A1198C T400P
c.1198A>G c.A1198G T400A
c.1198A>T c.A1198T T400S
c.1199C>A c.C1199A T400N
c.1199C>T c.C1199T T400I
c.1201T>A c.T1201A S401T
c.1201T>G c.T1201G S401A
c.1202_1203insGACTTC c.1202_1203insGACTTC p.T400_S401dup
c.1202C>T c.C1202T S401L
c.1204A>G c.A1204G R402G
c.1204A>T c.A1204T R402W
c.1205G>C c.G1205C R402T
c.1205G>T c.G1205T R402M
c.1206G>C c.G1206C R402S
c.1207T>G c.T1207G L403V
c.1208T>C c.T1208C L403S
c.1209A>T c.A1209T L403F
c.1210A>G c.A1210G R404G
c.1211G>A c.G1211A R404K
c.1211G>C c.G1211C R404T
c.1211G>T c.G1211T R404I
c.1212A>T c.A1212T R404S
c.1213A>G c.A1213G S405G
c.1216C>G c.C1216G H406D
c.1217A>T c.A1217T H406L
c.1218C>G c.C1218G H406Q
c.1219A>T c.A1219T I407L
c.1220T>C c.T1220C I407T
c.1221A>G c.A1221G I407M

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.1222A>C c.A1222C N408H
c.1222A>G c.A1222G N408D
c.1222A>T c.A1222T N408Y
c.1223A>C c.A1223C N408T
c.1225C>A c.C1225A P409T
c.1225C>G c.C1225G P409A
c.1225C>T c.C1225T P409S
c.1226C>T c.C1226T P409L
c.1228A>G c.A1228G T410A
c.1228A>T c.A1228T T410S
c.1229C>T c.C1229T T410I
c.1231G>A c.G1231A G411S
c.1231G>T c.G1231T G411C
c.1232G>A c.G1232A G411D
c.1232G>C c.G1232C G411A
c.1232G>T c.G1232T G411V
c.1234A>C c.A1234C T412P
c.1234A>G c.A1234G T412A
c.1234A>T c.A1234T T412S
c.1235C>A c.C1235A T412N
c.1235C>T c.C1235T T412I
c.1237G>A c.G1237A V413I
c.1237G>T c.G1237T V413F
c.1238T>G c.T1238G V413G
c.1240T>G c.T1240G L414V
c.1242G>C c.G1242C L414F
c.1243C>A c.C1243A L415I
c.1244T>A c.T1244A L415H
c.1246C>G c.C1246G Q416E
c.1247A>T c.A1247T Q416L
c.1248G>C c.G1248C Q416H
c.1249C>A c.C1249A L417I
c.1252G>A c.G1252A E418K
c.1252G>C c.G1252C E418Q
c.1253A>C c.A1253C E418A
c.1253A>G c.A1253G E418G
c.1254A>T c.A1254T E418D
c.1255A>G c.A1255G N419D
c.1255A>T c.A1255T N419Y
c.1256A>C c.A1256C N419T
c.1256A>G c.A1256G N419S
c.1256A>T c.A1256T N419I
c.1258A>C c.A1258C T420P
c.1258A>T c.A1258T T420S
c.1259C>A c.C1259A T420K
c.1259C>G c.C1259G T420R
c.1261A>G c.A1261G M421V
c.1261A>T c.A1261T M421L
c.1262T>A c.T1262A M421K
c.1262T>C c.T1262C M421T

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana nukleotydu Zmiana nukleotydu Zmiana sekwencji białkowej
c.1262T>G c.T1262G M421R
c.1263G>C c.G1263C M421I
c.1265A>C c.A1265C Q422P
c.1267A>T c.A1267T M423L
c.1268T>A c.T1268A M423K
c.1268T>C c.T1268C M423T
c.1269G>C c.G1269C M423I
c.1271C>T c.C1271T S424L
c.1275A>C c.A1275C L425F
c.1279G>A c.G1279A D427N
c.1286T>G c.T1286G L429R

CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Efekty farmakodynamiczne W klinicznych badaniach farmakodynamicznych II fazy leczenie produktem Galafold powodowało najczęściej wzrost aktywności endogennej α-Gal A w krwinkach białych, jak również w skórze i nerkach u większości pacjentów. U pacjentów z wrażliwymi mutacjami stężenie GL-3 w moczu i śródmiąższowych naczyniach włosowatych w nerkach miało tendencje do spadku. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Galafold oceniano w dwóch głównych badaniach klinicznych III fazy i w dwóch przedłużeniach badania klinicznego prowadzonych metodą otwartej próby (OLE). Wszyscy pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę produktu Galafold wynoszącą 123 mg co drugi dzień. Pierwsze badanie kliniczne III fazy (ATTRACT) było randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem z aktywnym komparatorem, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Galafold w porównaniu z enzymatyczną terapią zastępczą (ERT) (agalzydaza beta, agalzydaza alfa) u 52 pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry`ego, którzy stosowali ERT przed włączeniem do badania klinicznego i u których występowały wrażliwe mutacje (badanie kliniczne z osobami stosującymi wcześniej ERT).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne zostało podzielone na dwa okresy. W pierwszym okresie (18-miesięcznym) pacjenci stosujący wcześniej ERT zostali losowo przydzieleni do grupy przechodzącej z ERT na produkt Galafold lub grupy nadal stosującej ERT. Drugi okres stanowiła opcjonalna 12-miesięczna kontynuacja badania prowadzona metodą otwartej próby, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Galafold. Drugie badanie kliniczne III fazy (FACETS) było trwającym 6 miesięcy, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną przyjmującą placebo (do 6. miesiąca) z 18-miesięcznym okresem leczenia metodą otwartej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Galafold u 50 pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry`ego, którzy nie otrzymywali wcześniej ERT lub otrzymywali ERT, ale przerwali je na co najmniej 6 miesięcy i u których występowały wrażliwe mutacje (badanie z osobami niestosującymi ERT).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwsze badanie kliniczne OLE (AT1001-041) objęło pacjentów z badań II i III fazy i zostało ukończone. Średni zakres ekspozycji na dawkę migalastatu dostępną w obrocie w wysokości 123 mg co drugi dzień u pacjentów, którzy ukończyli badanie AT1001-041 wynosiła 3,57 (±1,23) lat (n=85). Maksymalna ekspozycja wyniosła 5,6 lat. Drugie badanie kliniczne OLE (AT1001-042) objęło pacjentów przeniesionych z badania OLE AT1001-041 lub bezpośrednio z badania III fazy ATTRACT. Średni zakres ekspozycji na dopuszczoną do obrotu dawkę preparatu Galafold wynoszącą 123 mg co drugi dzień u pacjentów biorących udział w tym badaniu, wyniósł 32,3 (±12,3) miesiąca (n=82). Maksymalny czas ekspozycji wyniósł 51,9 miesiąca. Czynność nerek W badaniu klinicznych u osób stosujących wcześniej ERT czynność nerek pozostawała stabilna przez okres do 18 miesięcy leczenia produktem Galafold.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wskaźnik zmiany eGFR CKD-EPI w ujęciu rocznym wyniósł -0,40 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) w grupie przyjmującej Galafold w porównaniu z -1,03 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) w grupie ERT. Średni wskaźnik zmiany eGFR CKD-EPI od wartości początkowej w ujęciu rocznym u pacjentów leczonych przez 30 miesięcy produktem Galafold wyniósł -1,72 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -2,653, -0,782; n=31). W badaniu klinicznym osób niestosujących ERT i w przedłużeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby czynność nerek pozostawała stabilna przez maksymalnie 5 lat leczenia produktem Galafold. Średnio po 3,4 latach leczenia średni wskaźnik zmiany eGFR CKD-EPI w ujęciu rocznym wynosił -0,74 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -1,89, 0,40, n=41). Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w trakcie początkowego 6-miesięcznego okresu z kontrolą placebo.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Połączono dane dotyczące wskaźnika zmiany współczynnika eGFR CKD-EPI w ujęciu rocznym uzyskane w przypadku uczestników niestosujących wcześniej ERT i uczestników stosujących wcześniej ERT, u których występowały wrażliwe mutacje. Wyniki wykazały, że czas trwania uzyskanej stabilizacji nerek wyniósł maksymalnie 8,6 lat przy corocznym badaniu tempa zmian. W przypadku pacjentów niestosujących wcześniej ERT, po upływie średniego czasu trwania wynoszącego 5,2 lat średni wskaźnik zmiany w ujęciu rocznym względem wartości w punkcie początkowym wyniósł -1,71 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -2,83, -0,60; n=47). W przypadku pacjentów stosujących wcześniej ERT, po upływie średniego czasu trwania wynoszącego 4,3 lat średni wskaźnik zmiany w ujęciu rocznym względem wartości w punkcie początkowym wyniósł -1,78 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -3,76, 0,20; n=49).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik masy lewej komory (LVMi) W badaniu klinicznym u osób otrzymujących wcześniej ERT po 18 miesiącach leczenia produktem Galafold odnotowano istotny statystycznie spadek LVMi (p< 0,05). Wartości wyjściowe wynosiły 95,3 g/m 2 dla grupy Galafold i 92,9 g/m 2 dla grupy ERT, a średnia zmiana LVMi w miesiącu 18 w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -6,6 (przedział ufności 95% CI: -11,0, -2,1; n=31) dla Galafold i -2,0 (przedział ufności 95% CI: -11,0, 7,0; n=13) dla ERT. Zmiana LVMi (g/m 2 ) od wartości początkowej do 18. miesiąca u pacjentów z hipertrofią lewej komory (kobiety z wyjściową wartością LVMi > 95 g/m 2 i mężczyźni z wyjściową wartością LVMi > 115 g/m 2 ) wynosiła -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) dla Galafold i 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) dla ERT. Po 30 miesiącach leczenia produktem Galafold średnia zmiana LVMi od wartości początkowej wyniosła -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28), a średnia zmiana LVMi od wartości początkowej u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie początkowym wyniosła -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym u osób nieotrzymujących wcześniej ERT Galafold spowodował istotny statystycznie spadek LVMi (p< 0,05); średnia zmiana od wartości wyjściowej po upływie 18. do 24. miesięcy wynosiła 7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). Po obserwacji w ramach OLE, średnia zmiana LVMi po w 36. miesiącu w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -8,3 (95% CI: -17,1, 0,4; n=25) a w 48. miesiącu -9,1 (95% CI: -20,3, 2,0, n=18). Średnia zmiana LVMi w stosunku do wartości wyjściowej po upływie 18 do 24 miesięcy u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie wyjściowym (kobiety z wyjściową wartością LVMi > 95 g/m 2 lub mężczyźni z wyjściową wartością LVMi > 115 g/m 2 ) wyniosła -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). Po obserwacji w ramach OLE, średnia zmiana LVMi w 36. miesiącu względem wartości wyjściowej u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie wyjściowym wyniosła -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n=4) a w 48. miesiącu 33,1 (95% CI: -60,9, -5,4, n=4).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem LVMi w trakcie początkowego 6-miesięcznego okresu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniach klinicznych z udziałem uczestników niestosujących wcześniej ERT i stosujących wcześniej ERT, po okresie obserwacji kontrolnej w ramach kontynuacyjnego badania klinicznego AT1001-042 prowadzonego metodą otwartej próby, średnia zmiana wartości LVMi względem wartości w punkcie początkowym badania AT1001-042 wyniosła, odpowiednio, 1,2 g/m 2 (95% CI: -5,3, 7,7; n=15) oraz -5,6 g/m 2 (95% CI: -28,5, 17,2; n=4) w przypadku pacjentów leczonych produktem Galafold przez średni okres wynoszący, odpowiednio, 2,4 i 2,9 lat (maksymalnie 4,0 lata i 4,3 roku). Podłoże choroby W badaniu klinicznym u osób otrzymujących wcześniej ERT poziom lizo-Gb 3 w osoczu nieznacznie się zwiększył, ale pozostawał niski u pacjentów z wrażliwymi mutacjami leczonymi produktem Galafold przez 30 miesięcy trwania badania.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenie lizo-Gb 3 w osoczu także pozostało niskie u pacjentów otrzymujących ERT przez okres do 18 miesięcy. W badaniu klinicznym u osób nieleczonych ERT Galafold spowodował istotne statystycznie obniżenie stężenia lizo-Gb 3 w osoczu i inkluzje GL-3 w śródmiąższowych nerkowych naczyniach włosowatych u pacjentów z wrażliwymi mutacjami. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Galafold w etapie 1 wykazywali znamiennie statystycznie większe obniżenie (±SEM) średniego odkładania GL-3 w śródmiąższowych naczyniach włosowatych (-0,25±0,10; -39%) w 6. miesiącu w porównaniu do placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w etapie 1, u których następnie zmieniono leczenie na Galafold w 6. miesiącu (etap 2) również wykazywali znamienne statystycznie obniżenie odkładania GL-3 w śródmiąższowych naczyniach włosowatych w 12. miesiącu (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano jakościowe obniżenie poziomu GL-3 w różnych typach komórek nerkowych: odpowiednio w podocytach, komórkach mezangialnych i komórkach śródbłonka kłębuszków nerkowych, w ciągu 12 miesięcy leczenia produktem Galafold. Złożone punkty końcowe W badaniu klinicznym u osób otrzymujących wcześniej ERT analiza złożonego punktu końcowego obejmującego zdarzenia nerkowe, sercowe i mózgowo-naczyniowe albo zgon, wykazała, że częstość zdarzeń w grupie leczonej produktem Galafold wyniosła 29%, natomiast w grupie ERT – 44% w okresie 18 miesięcy. Częstość występowania zdarzeń u pacjentów leczonych produktem Galafold przez 30 miesięcy (32%) była podobna jak dla okresu 18 miesięcy. Ocena efektów leczenia przez pacjentów – skala oceny objawów ze strony układu pokarmowego W badaniu klinicznym u osób nieleczonych wcześniej ERT analiza skali oceny objawów ze strony układu pokarmowego wykazała, że leczenie produktem Galafold było związane ze znamienną statystycznie (p<0,05) poprawą w stosunku do placebo od punktu wyjściowego do 6.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
miesiąca w zakresie biegunki i w zakresie refluksu dla pacjentów z objawami w punkcie wyjściowym. Podczas przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby obserwowano znamienną statystycznie (p<0,05) poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie biegunki i niestrawności, z trendem do poprawy w zakresie zaparć. Dzieci i młodzież W badaniu AT1001-020, trwającym 1 rok, wieloośrodkowym badaniu fazy IIIb, prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, oceniano bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetykę (PK), farmakodynamikę (PD) i skuteczność migalastatu u 21 pacjentów nastoletnich (w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 45 kg) z chorobą Fabry’ego oraz z wrażliwymi mutacjami genu kodującego α-galaktozydazę A ( GLA ). Uczestnicy nie stosowali wcześniej enzymatycznej terapii zastępczej (enzyme replacement therapy, ERT) albo przerwali ERT na przynajmniej 14 dni przed badaniami przesiewowymi.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia liczba lat od rozpoznania choroby Fabry’ego wynosiła 9,6 (±4,25) roku. Po 1 roku wyniki dotyczące skuteczności u młodzieży stosującej taki sam schemat dawkowania, jak osoby dorosłe, były zgodne w odniesieniu do parametrów nerkowych, sercowych i farmakodynamicznych, jak również oceny wyników leczenia przez pacjentów. Całkowita średnia (SD) zmiana eGFR w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m 2 (n=19). Całkowita średnia (SD) zmiana LVMi w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -3,9 (13,5) g/m 2 (n=18). Wartość LVMi uległa zmniejszeniu u 10 uczestników i zwiększeniu u 8 uczestników, jednak u wszystkich uczestników pozostała w granicach normy po 12 miesiącach. Wartość wyjściowa stężenia lizo-Gb 3 w osoczu wynosiła 12,00 mg/ml, a całkowita średnia (SD) zmiana wartości stężenia lizo-Gb 3 w osoczu względem wartości wyjściowej wynosiła -0,06 (32,9) (n=19).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie wartości stężenia lizo-Gb 3 w osoczu względem wartości wyjściowej zaobserwowano u uczestników nieleczonych wcześniej ERT (mediana wynosząca -2,23 ng/ml, n=9), a u uczestników leczonych wcześniej ERT utrzymywało się ono na ogół na tym samym poziomie (mediana wynosząca 0,54 ng/ml, n=10). Nie odnotowano znaczących zmian w ocenie wyników leczenia przez pacjentów. Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Galafold w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Fabry`ego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna (AUC) dla pojedynczej doustnej dawki migalastatu chlorowodorku wynoszącej 150 mg lub pojedynczego, trwającego 2 godziny wlewu dożylnego w dawce 150 mg wynosiła około 75%. Po podaniu jednorazowej dawki doustnej roztworu migalastatu chlorowodorku wynoszącej 150 mg czas do osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu wynosił około 3 godziny. Ekspozycja osoczowa na migalastat (AUC 0-∞ ) i C max wykazywała u osób dorosłych proporcjonalny do dawki wzrost przy dawkach doustnych migalastatu chlorowodorku wynoszących od 50 mg do 1250 mg. Migalastatu podawany z posiłkiem wysokotłuszczowym albo 1 godzinę przed podaniem wysokotłuszczowego lub lekkiego posiłku, albo 1 godzinę po lekkim posiłku, powodował znaczne zmniejszenie średniej całkowitej ekspozycji na migalastat wynoszące od 37% do 42% (AUC 0-∞ ) i zmniejszenie średniej maksymalnej ekspozycji na migalastat wynoszące od 15% do 40% (C max ) w porównaniu ze stanem na czczo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu z przyjęciem pojedynczej dawki migalastatu z wodą spożycie kawy zawierającej około 190 mg kofeiny powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na migalastat (średnie zmniejszenie wartości AUC 0-∞ wynosiło 55% a średnie zmniejszenie wartości C max – 60%). Szybkość wchłaniania (t max ) migalastatu nie różniła się istotnie w przypadku podania go z kofeiną w porównaniu z wodą. Nie obserwowano wpływu w przypadku przyjmowania migalastatu z naturalnymi (sacharoza) i sztucznymi (aspartam lub acesulfam K) środkami słodzącymi (patrz punkt 4.2 i 4.5). Dystrybucja U zdrowych ochotników objętość dystrybucji (V z /F) migalastatu po podaniu wzrastających pojedynczych dawek dobowych (od 25 do 675 mg migalastatu chlorowodorku) wynosiła od 77 do 133 l, co oznacza, że jest on dobrze dystrybuowany do tkanek i jest ona większa niż całkowita zawartość wody w organizmie (42 litry).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie stwierdzono wykrywalnego wiązania z białkami osocza po podaniu [ 14 C]-migalastatu chlorowodorku w zakresie stężeń od 1 do 100  M. Metabolizm Na podstawie danych in vivo, migalastat jest substratem UGT, będącym mniej istotną drogą eliminacji. Migalastat nie jest substratem dla P-glikoproteiny (P-gP) in vitro i uznaje się za mało prawdopodobne, aby migalastat ulegał interakcjom między lekami z cytochromem P450. Badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników płci męskiej ze 150 mg [ 14 C]-migalastatu chlorowodorku wykazało, że 99% radioznakowanej dawki odzyskanej w osoczu składało się z migalastatu w niezmienionej postaci (77%) i 3 odwodornionych metabolitów sprzężonych z O-glukuronidem, M1 do M3 (13%). Około 9% całkowitej radioaktywności nie zostało określone. Eliminacja Badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników płci męskiej ze 150 mg [ 14 C]-migalastatu chlorowodorku wykazało, że około 77% radioznakowanej dawki odzyskano w moczu, w tym 55% zostało wydalone jako migalastat w postaci niezmienionej, a 4% jako łączne metabolity M1, M2 i M3.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 5% całkowitej radioaktywności próbki pochodziło z nieokreślonych składników. Około 20% całkowitej radioznakowanej dawki zostało wydalone z kałem, przy czym migalastat w postaci niezmienionej był jedynym oznaczonym składnikiem. Po podaniu wzrastających pojedynczych dawek doustnych (od 25 do 675 mg migalastatu chlorowodorku) nie stwierdzono tendencji do klirensu, CL/F). Dla dawki 150 mg CL/F wynosił około 11 do 14 l/h. Po podaniu tych samych dawek średni okres półtrwania eliminacji (t 1/2 ) wynosił około 3 do 5 godzin. Populacje szczególne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano produktu Galafold u pacjentów z chorobą Fabry`ego, u których GFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 . W badaniu pojedynczej dawki dla produktu Galafold u osób bez choroby Fabry`ego z różnym stopniem niewydolności nerek ekspozycja wzrosła 4,3-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie metabolizmu i dróg wydalania nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby mogły wpływać na farmakokinetykę migalastatu. Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Badania kliniczne produktu Galafold obejmowały niewielką liczbę pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Wpływ wieku oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej na podstawie klirensu osoczowego migalastatu u populacji badanej nieleczonej wcześniej ERT. Różnica klirensu między pacjentami z chorobą Fabry`ego w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat wynosiła 20%. Różnicy tej nie uznano za znamienną statystycznie. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę migalastatu scharakteryzowano u 20 uczestników nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciała ≥45 kg) z chorobą Fabry’ego, którzy stosowali taki sam schemat dawkowania, jak osoby dorosłe (kapsułka zawierająca 123 mg migalastatu co drugi dzień) w ramach prowadzonego metodą otwartej próby badania fazy IIIb (AT1001-020).
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przeprowadzono symulację oceny równoważności biologicznej ekspozycji u uczestników nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) o masie ciała ≥45 kg, którzy przyjmowali 123 mg migalastatu co drugi dzień, w porównaniu z osobami dorosłymi stosującymi ten sam schemat dawkowania. Wyznaczona przy użyciu modelu wartość AUC tau u uczestników nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) była zbliżona do ekspozycji u osób dorosłych. Płeć Charakterystyka farmakokinetyczna migalastatu nie różniła się znacząco u kobiet i u mężczyzn, ani wśród zdrowych ochotników, ani wśród pacjentów z chorobą Fabry`ego.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania niekliniczne wskazują brak szczególnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań po podaniu dawek jednorazowych i wielokrotnych, z wyjątkiem przemijającej i w pełni odwracalnej niepłodności u samców szczurów związanej z leczeniem migalastatem. Niepłodność związaną z leczeniem migalastatem zgłaszano przy klinicznie istotnych wartościach ekspozycji. Pełną odwracalność obserwowano po 4 tygodniach od odstawienia leczenia. Podobne wyniki uzyskano w badaniach przedklinicznych po leczeniu innymi iminocukrami. W badaniu toksyczności dla zarodków i płodów królików zaobserwowano efekty w postaci obumarcia zarodków i płodów, zmniejszenia średniej masy płodu, opóźnionego kostnienia i nieznacznego zwiększenia częstości występowania drobnych nieprawidłowości w obrębie układu szkieletowego, jedynie w przypadku dawek powodujących toksyczność dla matki.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczości u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków z komórek wyspowych trzustki u samców przy poziomie dawki 19-krotnie wyższym niż ekspozycja (AUC) przy dawce skutecznej klinicznie. Jest to częsty samoistnie powstający guz u samców szczurów karmionych ad libitum . Z powodu braku podobnych wyników dla samic, braku wyników w zestawie testów genotoksyczności czy w badaniu rakotwórczości na myszach Tg.rasH2 i niestwierdzenia zmian przednowotworowych w trzustce u gryzoni lub małp, to zjawisko u samców szczurów nie jest uważane za związane z leczeniem i jego znaczenie dla ludzi nie jest znane.
CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia żelowana (kukurydziana) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Indygokarmin (E132) Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC / PCTFE / PVC/Al. Wielkość opakowania 14 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Początkowa infuzja w dawce 1 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie
Masa ciała(kg)	Objętość całkowita(mL)	Czas infuzji	Szybkość infuzji*
do 70	150 mL	nie krócej niż 3 godziny	0,83 mL/min (50 mL/godz.)
70-100	250 mL	nie krócej niż 3 godziny	1,39 mL/min (83,33 mL/godz.)
>100	500 mL	nie krócej niż 3 godziny	2,78 mL/min (166,67 mL/godz.)
Infuzje podtrzymująceDocelowy czas trwania infuzji można osiągnąć w zależności od tolerancji przez pacjenta. Zwiększenie szybkości infuzji powinno następować stopniowo, zaczynając od szybkości podanejprzy pierwszej infuzji.
1 mg/kg masy ciała co 2 tygodnie
Masa ciała(kg)	Objętość całkowita(mL)	Czas infuzji	Szybkość infuzji*
do 70	150 mL	nie krócej niż 1,5 godziny	1,68 mL/min (100 mL/godz.)
70-100	250 mL	nie krócej niż 1,5 godziny	2,78 mL/min (166,67 mL/godz.)
>100	500 mL	nie krócej niż 1,5 godziny	5,56 mL/min (333,33 mL/godz.)

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość
Często	Niezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	nadwrażliwość* nadwrażliwość typu I*
Zaburzenia psychiczne	pobudzenie*	bezsenność
Zaburzenia układunerwowego	parestezje* zawroty głowy pochodzenia ośrodkowegoból głowy	zespół niespokojnych nóg neuropatia obwodowa neuralgiauczucie pieczeniadrżenie*
Zaburzenia ucha i błędnika	zawroty głowy pochodzenia obwodowego(błędnikowego)
Zaburzenia naczyniowe		nagłe zaczerwienienie twarzy niedociśnienie tętnicze* nadciśnienie tętnicze*obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		skurcz oskrzeli* duszność* podrażnienie gardła* niedrożność nosakichanie
Zaburzenia żołądka i jelit	nudnościból brzuchabiegunka wymioty*	choroba refluksowa przełyku zapalenie błony śluzowej żołądka dyspepsjawzdęcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka* rumień* świąd*	zmniejszona potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bóle stawówból mięśniowo- szkieletowy*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		błoniasto-rozplemowe kłębuszkowezapalenie nerek przewlekła choroba nerek białkomocz
Zaburzenia układurozrodczego i piersi		ból brodawek sutkowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	astenia* dreszczeból w klatce piersiowejból*	wynaczynienie w miejscu infuzjiobrzękobjawy grypopodobne ból w miejscu infuzji
Badania diagnostyczne		podwyższona temperatura ciała* zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychzwiększenie wskaźnika białko/kreatyninaw moczuobecność krwinek białych w moczu zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwizwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach	reakcja związanaz infuzją*

Masa ciała pacjenta	Minimalna całkowita objętość infuzji
<70 kg	150 mL
70-100 kg	250 mL
>100 kg	500 mL

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	—	zapalenie jamynosowo-gardłowej	zapalenie błonyśluzowej nosa	—
Zaburzenia układuimmunologicznego	—	—	—	reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, parestezje	zawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenie	przeczulica, drżenie	—
Zaburzenia oka	—	zwiększonełzawienie	swędzenie oczu,przekrwienie oczu	—
Zaburzenia uchai błędnika	—	szum w uszach,zawroty głowy	obrzęk uszny, bólucha	—
Zaburzenia serca	—	tachykardia, kołatanie serca,bradykardia	bradykardia zatokowa	—
Zaburzenia naczyniowe	—	nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorąca	obwodowe uczucie zimna	–
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	—	duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie duszności	skurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowych	niedotlenienie

Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty	ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunka	dyspepsja, dysfagia	—
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	—	świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowa	sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry	leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	—	ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa	ból mięśniowo- szkieletowy	—
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	dreszcze, gorączka, uczucie chłodu	zmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermia	uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk	—
Badania diagnostyczne	—	—	—	zmniejszone nasycenie krwi tlenem
Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.

Tabela 1
Klasyfikacja według układów i narządów	Działanie niepożądane
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	obrzęki obwodowe
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, zawroty głowy, ból neuropatyczny, drżenie, niedoczulica,parestezje	zaburzenia smaku, hipersomnia	omamy węchowe
Zaburzenia oka		wzmożone łzawienie	pogorszonyodruch rogówki
Zaburzenia uchai błędnika	szumy uszne	nasiloneszumy uszne
Zaburzenia serca	kołatanie serca	tachykardia, migotanie przedsionków	tachyarytmia	choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, skurcze komorowedodatkowe
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie, niedociśnienie, zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieli,zapalenie gardła	chrypka, zespół cieśni gardłowej, wyciek wodnisty z nosa	zmniejszone nasycenie tlenem, nasilona wydzielinaw gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty, nudności, ból brzucha,biegunka	uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka, rumień, świąd, trądzik,nadmierne pocenie się	obrzęk naczynioruchowy, sinica marmurkowata
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kości	ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, ból pleców	uczucie dyskomfortu w obrębie mięśnii kośćca, obrzęk obwodowy, obrzęki stawów	uczucie ciężkości
Zaburzenia układuimmunologicznego		nadwrażliwość	reakcjaanafilaktyczna

Zmiana nukleotydu	Zmiana nukleotydu	Zmiana sekwencji białkowej
c.7C>G	c.C7G	L3V
c.8T>C	c.T8C	L3P
c.[11G>T; 620A>C]	c.G11T/A620C	R4M/Y207S
c.13A>G	c.A13G	N5D
c.15C>G	c.C15G	N5K
c.16C>A	c.C16A	P6T
c.16C>T	c.C16T	P6S
c.17C>A	c.C17A	P6Q
c.17C>G	c.C17G	P6R
c.17C>T	c.C17T	P6L
c.19G>A	c.G19A	E7K
c.20A>T	c.A20T	E7V
c.21A>T	c.A21T	E7D
c.22C>A	c.C22A	L8I
c.23T>A	c.T23A	L8Q
c.23T>C	c.T23C	L8P
c.25C>T	c.C25T	H9Y
c.26A>G	c.A26G	H9R
c.26A>T	c.A26T	H9L
c.27T>A	c.T27A	H9Q
c.28C>A	c.C28A	L10M
c.28C>G	c.C28G	L10V
c.29T>A	c.T29A	L10Q
c.29T>C	c.T29C	L10P
c.29T>G	c.T29G	L10R
c.31G>A	c.G31A	G11S
c.31G>C	c.G31C	G11R
c.31G>T	c.G31T	G11C
c.32G>A	c.G32A	G11D
c.32G>T	c.G32T	G11V
c.34T>A	c.T34A	C12S
c.34T>C	c.T34C	C12R
c.34T>G	c.T34G	C12G
c.35G>A	c.G35A	C12Y
c.37G>A	c.G37A	A13T
c.37G>C	c.G37C	A13P

Pegunigalzydaza alfa – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Czy pegunigalzydaza alfa jest bezpieczna?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Kobiety w ciąży

Kobiety karmiące piersią

Wpływ na płodność

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pegunigalzydaza alfa – bezpieczeństwo w różnych grupach pacjentów

Pytania i odpowiedzi

Czy pegunigalzydaza alfa może być stosowana w ciąży?

Czy podczas leczenia pegunigalzydazą alfa można prowadzić samochód?

Czy pegunigalzydaza alfa wymaga modyfikacji dawki u pacjentów z niewydolnością nerek?

Jakie są najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia pegunigalzydazą alfa?

Czy dzieci mogą otrzymywać pegunigalzydazę alfa?

Co to są reakcje związane z infuzją?

Znaczenie monitorowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA)

Sód w pegunigalzydazie alfa – na co uważać?

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlInterakcje

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgInterakcje

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Elfabrio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Interakcje

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne