CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg Dane farmaceutyczneFioletowy Jasnoniebieski CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg Dane farmaceutyczneCHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg Dane farmaceutyczneElementy ampułko-strzykawki, patrz Rycina 1. Rycina 1: Elementy strzykawki z końcówką Luer lock Uchwyt na palce Gumowa uszczelka Nasadka CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg Dane farmaceutyczneCHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg Dane farmaceutyczneTłok Trzon strzykawki Końcówka Luer lock Krok 1 : Trzymając końcówkę Luer lock jedną ręką (należy unikać chwytania za tłok lub trzon strzykawki), zdjąć nasadkę strzykawki, odkręcając ją drugą ręką w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Krok 2 : Połączyć igłę ze złączem typu Luer lock z ampułko-strzykawką delikatnie przekręcając igłę w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara do ampułko-strzykawki, do momentu wyczucia lekkiego oporu. Krok 3 : Trzymać trzon strzykawki jedną ręką, a drugą ręką ostrożnie zdjąć osłonę z igły. Podczas zdejmowania osłony nie należy chwytać za tłok, ponieważ może to spowodować przemieszczenie się gumowej uszczelki. Nie dotykać igły i uważać, by igła nie dotykała żadnej powierzchni. Nie nakładać ponownie osłony na igłę ani nie odłączać jej od strzykawki. Krok 4 : Podać całą zawartość ampułko-strzykawki we wstrzyknięciu domięśniowym, najlepiej w przednio-boczną część uda. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 50 mg Dane farmaceutyczneNie należy rutynowo wybierać mięśnia pośladkowego jako miejsca wstrzyknięcia ze względu na ryzyko uszkodzenia nerwu kulszowego. Krok 5: Zużytą strzykawkę wraz z igłą należy natychmiast wyrzucić do odpowiedniego pojemnika na ostre odpady lub usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Jeżeli wymagane są dwa wstrzyknięcia, należy powtórzyć kroki 1-5 w innym miejscu wstrzyknięcia. Usuwanie Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Beyfortus 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Beyfortus 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Beyfortus 50 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 50 mg nirsewimabu w 0,5 ml (100 mg/ml). Beyfortus 100 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 100 mg nirsewimabu w 1 ml (100 mg/ml). Nirsewimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 kappa (IgG1κ), wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary, CHO) w technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Roztwór jest przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do żółtego, o pH 6,0. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Beyfortus jest wskazany w zapobieganiu chorobie dolnych dróg oddechowych wywołanej przez syncytialny wirus oddechowy (ang. respiratory syncytial virus, RSV) u: Noworodków i niemowląt w pierwszym dla nich sezonie występowania zakażeń RSV. Dzieci do ukończenia 24. miesiąca życia, które pozostają narażone na ciężką chorobę wywołaną przez RSV w drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Beyfortus należy stosować zgodnie z oficjalnymi zaleceniami. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Niemowlęta w pierwszym dla nich sezonie występowania zakażeń RSV Zalecana dawka to pojedyncza dawka 50 mg dla niemowląt o masie ciała <5 kg i pojedyncza dawka 100 mg dla niemowląt o masie ciała ≥5 kg, podawane domięśniowo. Produkt leczniczy Beyfortus należy podać od urodzenia niemowlętom urodzonym podczas sezonu występowania zakażeń RSV. U niemowląt urodzonych poza sezonem, produkt leczniczy Beyfortus należy podać najlepiej przed rozpoczęciem sezonu występowania zakażeń RSV. Dawkowanie u niemowląt o masie ciała od 1,0 kg do <1,6 kg oparte jest na ekstrapolacji, dane kliniczne nie są dostępne. Przewiduje się, że ekspozycja niemowląt o masie ciała <1 kg spowoduje większe narażenie niż u dzieci ważących więcej. Należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia związane ze stosowaniem nirsewimabu u niemowląt o masie ciała <1 kg. Dane dotyczące skrajnych wcześniaków (wiek ciążowy [ang. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dawkowaniegestational age, GA] <29 tygodni) w wieku poniżej 8 tygodni są ograniczone. Dane kliniczne dotyczące niemowląt w wieku poniżej 32 tygodni, liczonym od daty ostatniej miesiączki (wiek ciążowy w momencie urodzenia plus wiek chronologiczny) nie są dostępne (patrz punkt 5.1). Dzieci, które pozostają narażone na ciężką chorobę spowodowaną RSV w drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV Zalecana dawka to pojedyncza dawka 200 mg podawana w dwóch wstrzyknięciach domięśniowych (2 x 100 mg). Produkt leczniczy Beyfortus należy podawać najlepiej przed rozpoczęciem drugiego sezonu występowania zakażeń RSV. U dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w krążeniu pozaustrojowym można podać dodatkową dawkę jak najszybciej po ustabilizowaniu się stanu dziecka po zabiegu, w celu zapewnienia odpowiedniego stężenia nirsewimabu w surowicy. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg DawkowanieJeśli zabieg jest przeprowadzany w ciągu 90 dni po otrzymaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Beyfortus, dodatkowa dawka w trakcie pierwszego sezonu występowania zakażeń RSV powinna wynosić 50 mg lub 100 mg w zależności od masy ciała lub 200 mg podczas drugiego sezonu występowania zakażeń RSV. Jeśli upłynęło więcej niż 90 dni od podania pierwszej dawki, można podać dodatkowo pojedynczą dawkę 50 mg, niezależnie od masy ciała podczas pierwszego sezonu występowania zakażeń RSV lub 100 mg podczas drugiego sezonu występowania zakażeń RSV, aby zabezpieczyć pacjenta na resztę sezonu występowania zakażeń RSV. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nirsewimabu u dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Beyfortus jest podawany wyłącznie we wstrzyknięciu domięśniowym. Produkt leczniczy podaje się domięśniowo, najlepiej w przednio-boczną część uda. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg DawkowanieNie należy rutynowo wybierać mięśnia pośladkowego jako miejsca wstrzyknięcia ze względu na ryzyko uszkodzenia nerwu kulszowego. Jeżeli wymagane są dwa wstrzyknięcia, należy wykonać je w różne miejsca wstrzyknięcia. Instrukcja dotycząca specjalnych środków ostrożności dotyczących przygotowania do stosowania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość, w tym anafilaksja Po podaniu przeciwciał monoklonalnych obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznie istotnej reakcji nadwrażliwości lub anafilaksji, należy natychmiast przerwać podawanie nirsewimabu i rozpocząć stosowanie odpowiednich produktów leczniczych i (lub) terapię podtrzymującą. Klinicznie istotne zaburzenia krzepnięcia Podobnie jak w przypadku innych wstrzyknięć domięśniowych, należy zachować ostrożność podając nirsewimab dzieciom z małopłytkowością lub zaburzeniem krzepnięcia. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Specjalne środki ostroznościDzieci z obniżoną odpornością W badaniach klinicznych u niektórych dzieci z obniżoną odpornością i stwierdzoną utratą białek zaobserwowano wysoki klirens nirsewimabu (patrz punkt 5.2), a nirsewimab może nie zapewniać takiego samego poziomu ochrony u tych dzieci. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji. Przeciwciała monoklonalne zazwyczaj nie mają znaczącego potencjału do wchodzenia w interakcje, ponieważ nie oddziałują bezpośrednio na enzymy cytochromu P450 i nie są substratami transporterów wątrobowych lub nerkowych. Pośredni wpływ na enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobny, ponieważ nirsewimab jest skierowany przeciwko egzogennemu wirusowi. Nirsewimab nie wpływa na wyniki testów reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) ani szybkich testów diagnostycznych wykrywających antygen RSV, które wykorzystują dostępne na rynku przeciwciała ukierunkowane na miejsce antygenowe I, II lub IV białka fuzyjnego F RSV. Jednoczesne podawanie szczepionek Ponieważ nirsewimab jest przeciwciałem monoklonalnym, więc bierną immunizacją swoistą dla RSV, nie oczekuje się wpływu produktu leczniczego na aktywną odpowiedź immunologiczną organizmu na jednocześnie podawane szczepionki. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg InterakcjeDoświadczenie dotyczące jednoczesnego podawania szczepionek jest ograniczone. W badaniach klinicznych, gdy nirsewimab podawano z rutynowymi szczepionkami stosowanymi u dzieci, profil bezpieczeństwa i reaktogenności jednocześnie stosowanego schematu szczepień był podobny jak w przypadku szczepień wieku dziecięcego podawanych bez nirsewimabu. Nirsewimab można podawać jednocześnie ze szczepionkami wieku dziecięcego. Nirsewimabu nie należy mieszać z innymi szczepionkami w tej samej strzykawce lub fiolce (patrz punkt 6.2). Gdy nirsewimab jest podawany jednocześnie ze szczepionkami we wstrzyknięciach, preparaty należy podawać w oddzielnych strzykawkach i w różne miejsca. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie dotyczy. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym była wysypka (0,7%) występująca w ciągu 14 dni po podaniu dawki. Większość przypadków miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Ponadto, zgłaszano gorączkę i reakcje w miejscu wstrzyknięcia, występujące z częstością odpowiednio 0,5% i 0,3% w ciągu 7 dni po podaniu dawki. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie były ciężkie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane zgłoszone u 2 966 niemowląt urodzonych o czasie i wcześniaków (GA ≥29 tygodni), które otrzymały nirsewimab w badaniach klinicznych. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z grupą kontrolną zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów preferowane określenia przedstawiono według malejącej częstości występowania i zmniejszającej się ciężkości. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Działania niepożądaneCzęstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów według MedDRA | Preferowane określenie słownikowe według MedDRA | Częstość | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Wysypkaa | Niezbyt często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Reakcje w miejscu wstrzyknięciab | Niezbyt często | | Gorączka | Niezbyt często |
CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Działania niepożądanea Wysypkę zdefiniowano według następujących grup określeń preferowanych: wysypka, wysypka grudkowo- plamista, wysypka plamkowa. b Reakcję w miejscu wstrzyknięcia zdefiniowano według następujących grup określeń preferowanych: reakcja w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, opuchnięcie w miejscu wstrzyknięcia. Niemowlęta z grupy zwiększonego ryzyka ciężkiej postaci zakażenia RSV w pierwszym dla nich sezonie występowania zakażeń RSV Bezpieczeństwo stosowania oceniano w badaniu klinicznym MEDLEY u 918 niemowląt z grupy zwiększonego ryzyka ciężkiej postaci zakażenia RSV, w tym u 196 skrajnych wcześniaków (GA <29 tygodni) i 306 niemowląt z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca, które rozpoczęły swój pierwszy sezon występowania zakażeń RSV i otrzymywały nirsewimab (n=614) lub paliwizumab (n=304). CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa nirsewimabu u niemowląt, które otrzymały nirsewimab w pierwszym dla nich sezonie występowania zakażeń RSV był porównywalny z substancją porównawczą paliwizumabem i spójny z profilem bezpieczeństwa nirsewimabu obserwowanym u niemowląt urodzonych w terminie i u wcześniaków z GA ≥29 tygodni (badania D5290C00003 i MELODY). Niemowlęta, które pozostają narażone na ciężką postać zakażenia RSV w drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV Bezpieczeństwo stosowania oceniano w badaniu klinicznym MEDLEY u 220 dzieci z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca, które otrzymywały nirsewimab lub paliwizumab w pierwszym dla nich sezonie występowania zakażeń RSV i kontynuowały leczenie nirsewimabem w drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV (180 uczestników otrzymywało nirsewimab zarówno w 1., jak i w 2. sezonie, 40 otrzymywało paliwizumab w 1. sezonie i nirsewimab w 2. sezonie). CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa nirsewimabu u dzieci, które otrzymywały nirsewimab w drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV był zgodny z profilem bezpieczeństwa nirsewimabu u niemowląt urodzonych w terminie oraz u wcześniaków z GA ≥29 tygodni (badania D5290C00003 i MELODY). Bezpieczeństwo stosowania oceniano również w badaniu klinicznym MUSIC, otwartym, niekontrolowanym badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki u 100 niemowląt i dzieci w wieku ≤24 miesięcy z obniżoną odpornością, które otrzymały nirsewimab w pierwszym lub drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV. Dotyczyło to dzieci, u których wystąpił co najmniej jeden z następujących stanów: niedobór odporności (złożony, związany z przeciwciałami lub o innej etiologii) (n=33); ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach (n=29); przeszczep narządu lub szpiku kostnego (n=16); przyjmowanie chemioterapii immunosupresyjnej (n=20); inne leczenie immunosupresyjne (n=15) i zakażenie HIV (n=8). CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Działania niepożądaneProfil bezpieczeństwa nirsewimabu był zgodny z profilem bezpieczeństwa oczekiwanym dla populacji dzieci z obniżoną odpornością i z profilem bezpieczeństwa nirsewimabu u niemowląt urodzonych w terminie oraz u wcześniaków z GA ≥29 tygodni (badania D5290C00003 i MELODY). Profil bezpieczeństwa nirsewimabu u dzieci w drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV był zgodny z profilem bezpieczeństwa nirsewimabu obserwowanym podczas pierwszego dla nich sezonu występowania zakażeń RSV. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Brak swoistego leczenia w przypadku przedawkowania nirsewimabu. W razie przedawkowania, pacjenta należy monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie objawowe. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym, kod ATC: J06BD08 Mechanizm działania Nirsewimab jest rekombinowanym, neutralizującym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1κ o długim czasie działania, skierowanym przeciwko konformacji przedfuzyjnej białka F RSV, które zmodyfikowano poprzez potrójną substytucję aminokwasów (YTE) w rejonie Fc, aby wydłużyć okres półtrwania w surowicy. Nirsewimab wiąże się z wysoce konserwatywnym epitopem w antygenowym miejscu Ø białka przedfuzyjnego przy stałych dysocjacji wynoszących K D = 0,12 nM i K D = 1,22 nM odpowiednio dla szczepów A i B będących podtypami RSV. Nirsewimab hamuje kluczowy etap fuzji cząsteczek wirusa z błoną komórkową gospodarza w procesie wnikania wirusa do organizmu, neutralizując wirusa i blokując fuzję komórek. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe Neutralizujące działanie nirsewimabu w hodowlach komórkowych, skierowane przeciwko RSV mierzono w modelu zależności odpowiedzi od dawki, z wykorzystaniem hodowli komórek Hep-2. Nirsewimab neutralizował izolaty A i B wirusa RS przy medianie wartości EC 50 wynoszącej odpowiednio 3,2 ng/ml (zakres: 0,48 do 15 ng/ml) i 2,9 ng/ml (zakres 0,3 do 59,7 ng/ml). Izolaty kliniczne RSV (70 RSV A i 49 RSV B) pobrano w latach 2003 – 2017 od pacjentów ze Stanów Zjednoczonych, Australii, Holandii, Włoch, Chin i Izraela, a następnie zakodowano najczęstsze polimorfizmy sekwencji białka F RSV wykryte w krążących szczepach. W warunkach in vitro nirsewimab wykazywał wiązanie z immobilizowanymi ludzkimi receptorami FcγR (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB i FcγRIII) i działanie neutralizujące, które było równoważne z działaniem ich macierzystych przeciwciał monoklonalnych, IG7 i IG7-TM (rejon Fc został zmodyfikowany, aby zmniejszyć wiązanie FcR i funkcję efektorową). CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW modelu zakażenia RSV u bawełniaka szczeciniastego, IG7 i IG7-TM wykazywały porównywalne zmniejszenie replikacji RSV zależne od dawki w płucach i małżowinach nosowych, zdecydowanie sugerując, że ochrona przed zakażeniem RSV zależy w większym stopniu od neutralizującego działania nirsewimabu niż od funkcji efektorowej zależnej od Fc. Oporność przeciwwirusowa W hodowlach komórkowych Warianty unikające odpowiedzi immunologicznej zostały wyselekcjonowane po trzykrotnym pasażowaniu w hodowlach komórkowych szczepów RSV A2 i B9320 w obecności nirsewimabu. Rekombinowane warianty RSV A, które wykazywały zmniejszoną wrażliwość na nirsewimab obejmowały warianty ze zidentyfikowanymi substytucjami N67I+N208Y (103-krotnie w porównaniu do produktu referencyjnego). Rekombinowane warianty RSV B, które wykazywały zmniejszoną wrażliwość na nirsewimab obejmowały warianty ze zidentyfikowanymi substytucjami N208D (>90 000-krotnie), N208S (>24 000-krotnie), K68N+N201S (>13 000-krotnie) lub K68N+N208S (>90 000-krotnie). CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie substytucje związane z występowaniem oporności i zidentyfikowane wśród neutralizujących wariantów unikających odpowiedzi immunologicznej były zlokalizowane w miejscu wiązania nirsewimabu (aminokwasy 62-69 i 196-212) i wykazano, że zmniejszają one zdolność wiązania z białkiem F RSV. W badaniach klinicznych W badaniach klinicznych MELODY, MEDLEY i MUSIC u żadnego uczestnika z leczonym zakażeniem RSV dolnych dróg oddechowych (ang. medically attended RSV lower respiratory tract infection, MA RSV LRTI) nie stwierdzono izolatu RSV zawierającego substytucje związane z opornością na nirsewimab w żadnej z grup terapeutycznych. W badaniu D5290C00003 (pacjenci, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg nirsewimabu niezależnie od masy ciała w chwili podania produktu leczniczego), u 2 z 40 uczestników z grupy leczonej nirsewimabem z MA RSV LRTI występował izolat RSV zawierający substytucje związane z opornością na nirsewimab. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneU żadnego uczestnika z grupy placebo nie występował izolat RSV zawierający substytucję związaną z opornością na nirsewimab. Rekombinowane warianty RSV B zawierające zidentyfikowane warianty sekwencji białka F I64T+K68E+I206M+Q209R (>447,1-krotnie) lub N208S (>386,6-krotnie) w miejscu wiązania nirsewimabu przekazywały zmniejszoną wrażliwość na neutralizację nirsewimabu. Nirsewimab zachowywał aktywność przeciwko rekombinowanemu RSV zawierającemu substytucje związane z opornością na paliwizumab, zidentyfikowane w molekularnych badaniach epidemiologicznych i w wariantach unikających odpowiedzi immunologicznej neutralizujących paliwizumab. Możliwe jest, że warianty oporne na nirsewimab mogły wykazywać oporność krzyżową na inne przeciwciała monoklonalne ukierunkowane na białko F RSV. Immunogenność Przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies, ADA) były powszechnie wykrywane. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneZastosowany test immunogenności ma ograniczenia w wykrywaniu ADA we wczesnym stadium (przed dniem 361.) w obecności produktu leczniczego w dużych stężeniach, dlatego częstość występowania ADA mogła nie zostać jednoznacznie określona. Wpływu na klirens nirsewimabu nie można dokładnie przewidzieć. U uczestników z dodatnim wynikiem testu na obecność ADA w dniu 361., stężenie nirsewimabu było zmniejszone w dniu 361. w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymywali nirsewimab i u których stwierdzono ujemny wynik na obecność ADA. Nie określono wpływu ADA na skuteczność nirsewimabu. Nie zaobserwowano dowodów na wpływ ADA na bezpieczeństwo. Skuteczność kliniczna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nirsewimabu oceniano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (D5290C00003 [Faza IIb] i MELODY [Faza III]) w zapobieganiu MA RSV LRTI u niemowląt urodzonych w terminie i u wcześniaków (GA ≥29 tygodni), które rozpoczęły swój pierwszy sezon występowania zakażeń RSV. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneBezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę nirsewimabu oceniano także w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym paliwizumabem, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (MEDLEY [Faza II/III]) u niemowląt z GA <35 tygodni, ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego przebiegu zakażenia RSV, w tym u skrajnych wcześniaków (GA <29 tygodni) oraz u niemowląt z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca, rozpoczynających swój pierwszy sezon występowania RSV i u dzieci z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca, rozpoczynających drugi dla nich sezon występowania zakażeń RSV. Bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę nirsewimabu oceniano również w otwartym, niekontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z zastosowaniem pojedynczej dawki (MUSIC [Faza II]) z udziałem niemowląt i dzieci w wieku ≤24 miesięcy z obniżoną odpornością. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność wobec MA RSV LRTI, hospitalizacji z powodu MA RSV LRTI i MA RSV LRTI o bardzo ciężkim przebiegu u niemowląt urodzonych w terminie i u wcześniaków (D5290C00003 i MELODY) W badaniu D5290C00003 łącznie 1 453 umiarkowanych wcześniaków i dzieci urodzonych znacznie przed terminem (GA ≥29 do <35 tygodni) rozpoczynających swój pierwszy w życiu sezon występowania zakażeń RSV zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do otrzymania domięśniowo pojedynczej dawki 50 mg nirsewimabu lub placebo. W chwili randomizacji 20,3% pacjentów było w wieku GA ≥29 do <32 tygodni; 79,7% było w wieku GA ≥32 do <35 tygodni; 52,4% pacjentów stanowili chłopcy; 72,2% było rasy białej; 17,6% było pochodzenia afrykańskiego; 1,0% miało pochodzenie azjatyckie; 59,5% pacjentów ważyło <5 kg (17,0% <2,5 kg); 17,3% niemowląt było w wieku ≤1,0 miesiąc, 35,9% było w wieku >1,0 do ≤3,0 miesięcy, 32,6% było w wieku >3,0 do ≤6,0 miesięcy, a 14,2% było w wieku >6,0 miesięcy. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu MELODY (kohorta podstawowa) łącznie 1 490 niemowląt urodzonych w terminie i późnych wcześniaków (GA ≥35 tygodni) rozpoczynających swój pierwszy sezon występowania zakażeń RSV zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do otrzymania domięśniowo pojedynczej dawki nirsewimabu (50 mg nirsewimabu, jeśli masa ciała wynosiła <5 kg lub 100 mg nirsewimabu, jeśli masa ciała wynosiła ≥5 kg w chwili podania leku) lub placebo. W chwili randomizacji 14,0% pacjentów było w wieku GA ≥35 do <37 tygodni; 86,0% było w wieku GA ≥37 tygodni; 51,6% pacjentów stanowili chłopcy; 53,5% było rasy białej; 28,4% było pochodzenia afrykańskiego; 3,6% miało pochodzenie azjatyckie; 40,0% pacjentów ważyło <5 kg (2,5% <2,5 kg); 24,5% niemowląt było w wieku ≤1,0 miesiąca, 33,4% było w wieku od >1,0 do ≤3,0 miesięcy, 32,1% było w wieku >3,0 do ≤6,0 miesięcy, a 10,0% było w wieku >6,0 miesięcy. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneZ badań wyłączono niemowlęta z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków/dysplazją oskrzelowo-płucną lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca w wywiadzie (z wyjątkiem niemowląt z wrodzoną chorobą serca bez powikłań). W obu badaniach dane demograficzne i charakterystyka początkowa były porównywalne pomiędzy grupą otrzymującą nirsewimab a grupą placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach D5290C00003 i MELODY (kohorta podstawowa) była częstość występowania leczonego zakażenia dolnych dróg oddechowych (z uwzględnieniem hospitalizacji), spowodowanego zakażeniem RSV potwierdzonym w badaniu RT-PCR (ang. medically attended lower respiratory tract infection caused by RSV, MA RSV LRTI), scharakteryzowanego głównie jako zapalenie oskrzelików lub zapalenie płuc w okresie do 150 dni włącznie od podania dawki. Objawy LRTI zdefiniowano na podstawie występowania jednego z wymienionych objawów w badaniu przedmiotowym, wskazującego na zajęcie dolnych dróg oddechowych (np. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamicznefurczenia, rzężenia, trzeszczenia lub świsty); i co najmniej jednego objawu przedmiotowego świadczącego o nasileniu klinicznym (zwiększona częstość oddechów, zmniejszone utlenowanie krwi tętniczej, ostra hipoksemiczna lub wentylacyjna niewydolność oddechowa, nowo rozpoznany bezdech, rozszerzenie nozdrzy przy każdym wdechu, zaciągania przestrzeni międzyżebrowych, chrząkanie lub odwodnienie spowodowane niewydolnością oddechową). Drugorzędowym punktem końcowym była częstość hospitalizacji u niemowląt z MA RSV LRTI. Hospitalizację z powodu zakażenia RSV zdefiniowano jako hospitalizację z powodu LRTI z dodatnim wynikiem testu na obecność RSV lub pogorszenie czynności oddechowej i dodatni wynik testu na obecność RSV u już hospitalizowanego pacjenta. Ocenie poddano także bardzo ciężką postać MA RSV LRTI, którą zdefiniowano jako MA RSV LRTI z hospitalizacją i koniecznością tlenoterapii uzupełniającej lub dożylnego podania płynów. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność nirsewimabu u niemowląt urodzonych w terminie i u wcześniaków (GA ≥29 tygodni) rozpoczynających swój pierwszy sezon występowania zakażeń RSV, wobec MA RSV LRTI, MA RSV LRTI z hospitalizacją i MA RSV LRTI o bardzo ciężkim przebiegu przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Skuteczność u niemowląt urodzonych w terminie i u wcześniaków, wobec MA RSV LRTI, MA RSV LRTI z hospitalizacją i MA RSV LRTI o bardzo ciężkim przebiegu, do 150 dni włącznie po podaniu dawki produktu, w badaniach D5290C00003 i MELODY (kohorta podstawowa) CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne| Grupa | Leczenie | N | Częstość występowania% (n) | Skutecznośća (95% CI) | | Skuteczność wobec MA RSV LRTI u niemowląt do 150 dni włącznie po podaniu dawki produktu | | Wcześniaki urodzone znacznie i umiarkowanie przed terminem, GA ≥29 do <35 tygodni (D5290C00003)b | Nirsewimab | 969 | 2,6 (25) | 70,1% (52,3; 81,2)c | | Placebo | 484 | 9,5 (46) | | Dzieci urodzone w terminie i późne wcześniaki, GA ≥35 tygodni (MELODY kohorta podstawowa) | Nirsewimab | 994 | 1,2 (12) | 74,5% (49,6; 87,1)c | | Placebo | 496 | 5,0 (25) | | Skuteczność wobec MA RSV LRTI z hospitalizacją u niemowląt do 150 dni włącznie po podaniu dawki produktu | | Wcześniaki urodzone znacznie i umiarkowanie przed terminem, GA ≥29 do <35 tygodni (D5290C00003)b | Nirsewimab | 969 | 0,8 (8) | 78,4% (51,9; 90,3)c | | Placebo | 484 | 4,1 (20) | | Dzieci urodzone w terminie i późne wcześniaki, GA ≥35 tygodni (MELODY kohorta podstawowa) | Nirsewimab | 994 | 0,6 (6) | 62,1% (-8,6; 86,8) | | Placebo | 496 | 1,6 (8) | | Skuteczność wobec MA RSV LRTI o bardzo ciężkim przebiegu u niemowląt do 150 dni włącznie po podaniu dawki produktu | | Wcześniaki urodzone znacznie i umiarkowanie przed terminem, GA ≥29 do <35 tygodni (D5290C00003)b | Nirsewimab | 969 | 0,4 (4) | 87,5% (62,9; 95,8)d | | Placebo | 484 | 3,3 (16) | | Dzieci urodzone w terminie i późne wcześniaki, GA ≥35 tygodni (MELODY kohorta podstawowa) | Nirsewimab | 994 | 0,5 (5) | 64,2% (-12,1; 88,6)d | | Placebo | 496 | 1,4 (7) |
CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamicznea Na podstawie względnego zmniejszenia ryzyka w porównaniu z placebo. b Wszyscy pacjenci, którzy otrzymali 50 mg niezależnie od masy ciała w momencie podawania. d Z kontrolą dla określonej a priori wielokrotności porównań; wartość p =<0,001. c Bez kontroli dla wielokrotności porównań. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek ciążowy, płeć, rasę i region wykazała, że uzyskane wyniki były spójne z wynikami otrzymanymi w całej populacji. Oceniano ciężkość przypadków przełamujących u pacjentów hospitalizowanych z powodu MA RSV LRTI. Odsetek pacjentów wymagających tlenoterapii wynosił 44,4% (4/9) w porównaniu z 81,0% (17/21), odsetek pacjentów wymagających stałego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (ang. continuous positive airway pressure, CPAP) /wysokoprzepływowej kaniuli nosowej (ang. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamicznehigh flow nasal cannula, HFNC) wynosił 11,1% (1/9) w porównaniu z 23,8% (5/21), a 0% (0/9) w porównaniu z 28,6% (6/21) pacjentów zostało przyjętych na oddział intensywnej terapii, odpowiednio dla nirsewimabu w porównaniu z placebo. Po analizie pierwotnej kontynuowano włączanie niemowląt do badania MELODY. Ogółem 3 012 niemowląt zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Beyfortus (n=2 009) lub grupy otrzymującej placebo (n=1 003). Skuteczność nirsewimabu wobec MA RSV LRTI, MA RSV LRTI z hospitalizacją i MA RSV LRTI o bardzo ciężkim przebiegu przez 150 dni po podaniu dawki została określona jako względne zmniejszenie ryzyka odpowiednio o 76,4% (95% CI 62,3; 85,2), 76,8% (95% CI 49,4; 89,4) i 78,6% (95% CI 48,8; 91,0). Częstość występowania zdarzeń MA RSV LRTI w drugim sezonie (od 361. do 510. dnia po podaniu dawki) była podobna w obu grupach leczenia [19 (1,0%) osób otrzymujących nirsewimab i 10 (1,0%) osób otrzymujących placebo]. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność wobec MA RSV LRTI u niemowląt ze zwiększonym ryzykiem i dzieci, które pozostają narażone na ciężką chorobę spowodowaną zakażeniem RSV w drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV (MEDLEY i MUSIC) W badaniu MEDLEY randomizacji poddano łącznie 925 niemowląt ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej choroby spowodowanej zakażeniem RSV, w tym niemowlęta z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca i wcześniaki z GA <35 tygodni, rozpoczynające swój pierwszy sezon występowania zakażeń RSV. Niemowlęta otrzymały pojedynczą domięśniową dawkę (2:1) nirsewimabu (50 mg nirsewimabu, jeśli ich masa ciała wynosiła <5 kg lub 100 mg nirsewimabu, jeśli ich masa ciała wynosiła ≥5 kg w momencie podania leku), a następnie 4 dawki domięśniowe placebo podawane raz w miesiącu lub 5 dawek domięśniowych paliwizumabu podawanych raz w miesiącu wynoszących 15 mg/kg mc. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW momencie randomizacji wiek ciążowy (GA) u 21,6% niemowląt wynosił <29 tygodni; u 21,5% GA wynosił ≥29 do <32 tygodni; u 41,9% GA wynosił od ≥32 do <35 tygodni; u 14,9% GA wynosił ≥35 tygodni. Wśród tych niemowląt u 23,5% występowała przewlekła choroba płuc wcześniaków; u 11,2% - hemodynamicznie istotna wrodzona choroba serca; 53,5% stanowili chłopcy; 79,2% było rasy białej; 9,5% było pochodzenia afrykańskiego; 5,4% było pochodzenia azjatyckiego; 56,5% niemowląt ważyło <5 kg (9,7% ważyło <2,5 kg); 11,4% pacjentów było w wieku ≤1,0 miesiąc, 33,8% miało od >1,0 do ≤3,0 miesiące, 33,6% miało od >3,0 miesięcy do ≤6,0 miesięcy, a 21,2% było w wieku >6,0 miesięcy. Dzieci ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej choroby spowodowanej zakażeniem RSV z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca w wieku ≤24 miesięcy, które pozostają narażone na zakażenie, kontynuowały badanie w drugim sezonie występowania zakażeń RSV. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneUczestnicy, którzy otrzymywali nirsewimab w pierwszym dla nich sezonie występowania zakażeń RSV, rozpoczynając swój drugi sezon występowania zakażeń RSV otrzymywali drugą pojedynczą dawkę 200 mg nirsewimabu (n=180), a następnie 4 dawki domięśniowe placebo podawane raz w miesiącu. Uczestnicy, którzy otrzymywali paliwizumab w pierwszym dla nich sezonie występowania zakażeń RSV, zostali ponownie zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej nirsewimab lub grupy otrzymującej paliwizumab, która rozpoczęła drugi dla nich sezon występowania zakażeń RSV. Uczestnicy w grupie nirsewimabu (n=40) otrzymywali pojedynczą stałą dawkę 200 mg, a następnie 4 dawki domięśniowe placebo podawane raz w miesiącu. Uczestnicy w grupie paliwizumabu (n=42) otrzymywali 5 dawek domięśniowych paliwizumabu wynoszących 15 mg/kg, podawanych raz w miesiącu. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneSpośród tych dzieci u 72,1% występowała przewlekła choroba płuc wcześniaków, 30,9% miało hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobę serca; 57,6% stanowili chłopcy; 85,9% było rasy białej; 4,6% było pochodzenia afrykańskiego; 5,7% było pochodzenia azjatyckiego; a 2,3% ważyło <7 kg. Charakterystyka demograficzna i początkowa były porównywalne pomiędzy grupami otrzymującymi nirsewimab/nirsewimab, paliwizumab/nirsewimab i paliwizumab/paliwizumab. Skuteczność nirsewimabu u niemowląt ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej choroby spowodowanej zakażeniem RSV, w tym u skrajnych wcześniaków (GA<29 tygodni) rozpoczynających pierwszy dla nich sezon zakażeń RSV i dzieci z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca w wieku ≤24 miesięcy rozpoczynających pierwszy dla nich sezon zakażeń RSV, ustalono na podstawie ekstrapolacji skuteczności nirsewimabu w badaniach D5290C00003 i MELODY (kohorta podstawowa) na podstawie ekspozycji farmakokinetycznej (patrz punkt 5.2). CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu MEDLEY częstość występowania MA RSV LRTI przez 150 dni włącznie po podaniu dawki wyniosła 0,6% (4/616) w grupie leczonej nirsewimabem i 1,0% (3/309) w grupie otrzymującej paliwizumab w pierwszym dla nich sezonie występowania zakażeń RSV. W drugim sezonie występowania zakażeń RSV nie było przypadków MA RSV LRTI przez 150 dni włącznie po podaniu dawki. W badaniu MUSIC skuteczność u 100 niemowląt i dzieci w wieku ≤24 miesięcy z obniżoną odpornością, które otrzymały zalecaną dawkę nirsewimabu, ustalono na podstawie ekstrapolacji skuteczności nirsewimabu w badaniach D5290C00003 i MELODY (kohorta podstawowa) na podstawie ekspozycji farmakokinetycznej (patrz punkt 5.2). Nie było przypadków MA RSV LRTI przez 150 dni włącznie po podaniu dawki. Czas trwania ochrony Dane kliniczne i farmakokinetyczne wskazują, że czas trwania ochrony zapewnianej przez nirsewimab wynosi co najmniej 5 miesięcy. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne nirsewimabu opierają się na danych pochodzących z poszczególnych badań oraz na analizach farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetyka nirsewimabu była proporcjonalna do dawki u dzieci i osób dorosłych po domięśniowym podaniu klinicznie istotnych dawek w zakresie dawek od 25 mg do 300 mg. Wchłanianie Po podaniu domięśniowym stężenie maksymalne było osiągane w ciągu 6 dni (zakres: 1 do 28 dni), a szacunkowa bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 84%. Dystrybucja Szacunkowa objętość dystrybucji nirsewimabu w kompartmencie centralnym i obwodowym wynosiła odpowiednio 216 ml i 261 ml dla niemowlęcia o masie ciała 5 kg. Objętość dystrybucji wzrasta wraz ze zwiększeniem się masy ciała. Metabolizm Nirsewimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1κ, rozkładanym przez enzymy proteolityczne obecne w całym organizmie i nie jest on metabolizowany przez enzymy wątrobowe. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneEliminacja Jako typowe przeciwciało monoklonalne nirsewimab jest eliminowany w mechanizmie katabolizmu wewnątrzkomórkowego i brak dowodów na szlak klirensu zależny od receptorów docelowych po podaniu dawek badanych klinicznie. Szacunkowy klirens nirsewimabu wyniósł 3,42 ml/dobę dla niemowlęcia o masie ciała 5 kg, a okres półtrwania w fazie końcowej wyniósł około 71 dni. Klirens nirsewimabu wzrasta wraz ze zwiększaniem się masy ciała. Specjalne populacje pacjentów Rasa Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu rasy pacjenta. Zaburzenia czynności nerek Jako typowe przeciwciało monoklonalne klasy IgG nirsewimab nie jest usuwany przez nerki ze względu na swoją dużą masę cząsteczkową, nie należy spodziewać się, by zmiana czynności nerek miała wpływ na klirens nirsewimabu. Jednakże u jednego pacjenta z zespołem nerczycowym zaobserwowano zwiększony klirens nirsewimabu w badaniach klinicznych. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby Przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są usuwane głównie w drodze metabolizmu wątrobowego. Jednakże u niektórych osób z przewlekłą chorobą wątroby, która może być związana z utratą białka, w badaniach klinicznych obserwowano zwiększony klirens nirsewimabu. Niemowlęta ze zwiększonym ryzykiem i dzieci, które pozostają narażone na ciężką chorobę spowodowaną zakażeniem RSV w drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV Nie obserwowano istotnego wpływu przewlekłej choroby płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotnej wrodzonej choroby serca na farmakokinetykę nirsewimabu. Stężenia w surowicy w dniu 151. w badaniu MEDLEY były porównywalne ze stężeniami w badaniu MELODY. U dzieci z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca (badanie MEDLEY) i dzieci z obniżoną odpornością (badanie MUSIC), otrzymujących domięśniowo nirsewimab w dawce 200 mg w drugim dla nich sezonie występowania zakażeń RSV, ekspozycje na nirsewimab w surowicy były nieznacznie większe i w znacznym stopniu się pokrywały w porównaniu z ekspozycją w badaniu MELODY (patrz Tabela 3). CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneTabela 3: Ekspozycja na dawki domięśniowe nirsewimabu, średnia (odchylenie standardowe) [zakres], uzyskana na podstawie parametrów farmakokinetycznych poszczególnych populacji CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne| Badanie/Sezon | N (AUC) | AUC0-365mg*doba/ml | AUCpoczątkowe CLmg*doba/ml | N(stężenie w surowicy w 151.dniu) | Stężenie w surowicy w 151. dniuµg/ml | | MELODY(kohorta podstawowa) | 954 | 12,2 (3,5) [3,3-24,9] | 21,3 (6,5) [5,2-48,7] | 636 | 26,6 (11,1)[2,1-76,6] | | MEDLEY/Sezon1 | 591 | 12,3 (3,3) [4,1-23,4] | 22,6 (6,2) [7-43,8] | 457 | 27,8 (11,1)[2,1-66,2] | | MEDLEY/Sezon2 | 189 | 21,5 (5,5) [7,5-41,9] | 23,6 (7,8) [8,2-56,4] | 163 | 55,6 (22,8)[11,2-189,3] | | MUSIC/Sezon 1 | 46 | 11,2 (4,3) [1,2-24,6] | 16,7 (7,3) [3,1-43,4] | 37 | 25,6 (13,4)[5,1-67,4] | | MUSIC/Sezon 2 | 50 | 16 (6,3)[2,2-25,5] | 21 (8,4) [5,6-35,5] | 42 | 33,2 (19,3)[0,9-68,5] |
CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC 0-365 = pole powierzchni pod krzywą stężenia od czasu w okresie 0-365 dni po podaniu dawki, AUC początkowe CL = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu obliczone na podstawie klirensu post hoc przy dawkowaniu, dzień wizyty 151. ± 14 dni. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W badaniach D5290C00003 i MELODY (kohorta podstawowa) zaobserwowano dodatnią korelację między wartością AUC w surowicy (na podstawie klirensu początkowego) przekraczającą 12,8 mg x doba/ml a mniejszą częstością występowania MA RSV LRTI. Na podstawie tych wyników ustalono zalecany schemat dawkowania polegający na domięśniowym podaniu dawki 50 mg lub 100 mg u niemowląt rozpoczynających swój pierwszy sezon występowania zakażeń RSV lub dawki 200 mg podawanej domięśniowo u dzieci rozpoczynających drugi dla nich sezon występowania zakażeń RSV. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneW badaniu MEDLEY ponad 80% niemowląt ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej choroby spowodowanej zakażeniem RSV, w tym niemowląt urodzonych skrajnie przedwcześnie (GA <29 tygodni) rozpoczynających swój pierwszy sezon występowania zakażeń RSV i niemowląt/dzieci z przewlekłą chorobą płuc wcześniaków lub hemodynamicznie istotną wrodzoną chorobą serca, osiągnęło ekspozycję na nirsewimab związaną z ochroną przed zakażeniem RSV (AUC w surowicy powyżej 12,8 mg x doba/ml) po podaniu pojedynczej dawki (patrz punkt 5.1). W badaniu MUSIC 75% (72/96) niemowląt i dzieci z obniżoną odpornością, które rozpoczynały swój pierwszy lub drugi sezon występowania zakażeń RSV, uzyskało ekspozycję na nirsewimab związaną z ochroną przed zakażeniem RSV. W przypadku wykluczenia 14 dzieci ze zwiększonym klirensem nirsewimabu, 87% (71/82) osiągnęło ekspozycję na nirsewimab związaną z ochroną przed zakażeniem RSV. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań reaktywności krzyżowej tkanek nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek L-argininy chlorowodorek Sacharoza Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Produkt leczniczy Beyfortus można przechowywać w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) o ile jest chroniony przed działaniem światła, maksymalnie przez 8 godzin. Po tym czasie strzykawkę należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Nie wstrząsać ani nie narażać na bezpośrednie działanie wysokiej temperatury. Przechowywać ampułko-strzykawkę w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka typu Luer lock z silikonowanego szkła typu I, wyposażona w tłok z uszczelką pokrytą powłoką FluroTec. Każda ampułko-strzykawka zawiera 0,5 ml lub 1 ml roztworu. Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka lub 5 ampułko-strzykawek bez igieł. 1 ampułko-strzykawka pakowana z dwiema oddzielnymi igłami o różnych rozmiarach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie . 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy powinien być podawany przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki, aby zapewnić sterylność. Przed podaniem należy obejrzeć produkt leczniczy, czy nie zawiera cząstek i przebarwień. Ten produkt leczniczy jest przezroczystym do opalizującego, bezbarwnym do żółtego roztworem. Nie wstrzykiwać, jeśli płyn jest mętny, przebarwiony lub zawiera duże cząstki lub ciała obce. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczneNie używać, jeśli ampułko-strzykawka została upuszczona lub uszkodzona, lub jeśli plomba zabezpieczająca na pudełku jest przerwana. Instrukcja podania Produkt leczniczy Beyfortus jest dostępny w ampułko-strzykawkach zawierających dawkę 50 mg i 100 mg. Należy sprawdzić etykietę na pudełku tekturowym i na ampułko-strzykawce, aby upewnić się, że wybrano prawidłową dawkę 50 mg lub 100 mg. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczne| Beyfortus 50 mg (50 mg/0,5 ml) w ampułko- strzykawce z fioletowym tłokiem. | Beyfortus 100 mg (100 mg/1 ml) w ampułko- strzykawce z jasnoniebieskim tłokiem. | CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczneFioletowy Jasnoniebieski CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczneCHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczneElementy ampułko-strzykawki, patrz Rycina 1. Rycina 1: Elementy strzykawki z końcówką Luer lock Uchwyt na palce Gumowa uszczelka Nasadka CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczneCHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczneTłok Trzon strzykawki Końcówka Luer lock Krok 1 : Trzymając końcówkę Luer lock jedną ręką (należy unikać chwytania za tłok lub trzon strzykawki), zdjąć nasadkę strzykawki, odkręcając ją drugą ręką w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Krok 2 : Połączyć igłę ze złączem typu Luer lock z ampułko-strzykawką delikatnie przekręcając igłę w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara do ampułko-strzykawki, do momentu wyczucia lekkiego oporu. Krok 3 : Trzymać trzon strzykawki jedną ręką, a drugą ręką ostrożnie zdjąć osłonę z igły. Podczas zdejmowania osłony nie należy chwytać za tłok, ponieważ może to spowodować przemieszczenie się gumowej uszczelki. Nie dotykać igły i uważać, by igła nie dotykała żadnej powierzchni. Nie nakładać ponownie osłony na igłę ani nie odłączać jej od strzykawki. Krok 4 : Podać całą zawartość ampułko-strzykawki we wstrzyknięciu domięśniowym, najlepiej w przednio-boczną część uda. CHPL leku Beyfortus, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 100 mg Dane farmaceutyczneNie należy rutynowo wybierać mięśnia pośladkowego jako miejsca wstrzyknięcia ze względu na ryzyko uszkodzenia nerwu kulszowego. Krok 5: Zużytą strzykawkę wraz z igłą należy natychmiast wyrzucić do odpowiedniego pojemnika na ostre odpady lub usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Jeżeli wymagane są dwa wstrzyknięcia, należy powtórzyć kroki 1-5 w innym miejscu wstrzyknięcia. Usuwanie Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synagis 50 mg/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań Synagis 100 mg/1 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml produktu Synagis roztwór zawiera 100 mg paliwizumabu*. Każda fiolka 0,5 ml zawiera 50 mg paliwizumabu. Każda fiolka 1 ml zawiera 100 mg paliwizumabu. *Paliwizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym otrzymywanym metodą rekombinacji DNA z komórek szpiczaka mysiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Synagis jest wskazany w zapobieganiu ciężkiej chorobie dolnych dróg oddechowych, wymagającej hospitalizacji i wywołanej przez syncytialny wirus oddechowy (ang . respiratory syncytial virus , RSV) u dzieci z dużym zagrożeniem chorobą wywołaną przez RSV: u dzieci urodzonych w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej i w wieku poniżej 6 miesięcy na początku sezonu występowania zakażeń RSV, u dzieci poniżej 2. roku życia wymagających leczenia z powodu dysplazji oskrzelowo-płucnej w okresie poprzednich 6 miesięcy, u dzieci poniżej 2. roku życia z istotną hemodynamicznie, wrodzoną wadą serca. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka paliwizumabu wynosi 15 mg/kg mc., podawane raz w miesiącu w okresach spodziewanego zagrożenia zakażeniem RSV. Objętość (wyrażona w ml) paliwizumabu do podawania w odstępach jednego miesiąca = [masa ciała pacjenta w kg] pomnożona przez 0,15. Jeśli to możliwe, pierwszą dawkę należy podać przed rozpoczęciem sezonu występowania zakażeń RSV. Kolejne dawki należy podawać co miesiąc przez cały sezon występowania zakażeń RSV. Nie ustalono skuteczności paliwizumabu w innych dawkach niż 15 mg/kg mc. lub innej częstości podawania niż co miesiąc przez cały sezon występowania zakażeń RSV. Większość doświadczeń dotyczących stosowania paliwizumabu, łącznie z głównymi badaniami klinicznymi III fazy, uzyskano podając produkt leczniczy 5 razy podczas jednego sezonu (patrz punkt 5.1). Dostępne dane dotyczące podawania więcej niż 5 dawek produktu (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2) są ograniczone. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg DawkowanieAby uniknąć ryzyka powtórnej hospitalizacji, zaleca się, aby dzieci otrzymujące paliwizumab, hospitalizowane z powodu zakażenia RSV, otrzymywały co miesiąc dawkę paliwizumabu przez cały sezon zakażeń RSV. U dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w krążeniu pozaustrojowym zaleca się wstrzyknięcie paliwizumabu w dawce 15 mg/kg mc. jak najszybciej po ustabilizowaniu się stanu pacjenta po zabiegu, w celu zapewnienia odpowiedniego stężenia paliwizumabu w surowicy. Dzieciom, pozostającym w grupie wysokiego ryzyka występowania choroby wywołanej przez RSV, kolejne dawki należy podawać co miesiąc do końca sezonu występowania zakażeń RSV (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Paliwizumab podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym, najlepiej w przednio-boczną część uda. Nie należy rutynowo wybierać mięśnia pośladkowego jako miejsca wstrzyknięcia, ponieważ grozi to uszkodzeniem nerwu kulszowego. Wstrzyknięcia należy dokonać stosując standardowe postępowanie aseptyczne. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg DawkowanieJeśli objętość roztworu przeznaczonego do podania przekracza 1 ml, należy go wstrzyknąć jako dawkę podzieloną. Produkt Synagis roztwór do wstrzykiwań jest w postaci gotowej do podania. Instrukcje dotyczące podawania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na inne humanizowane przeciwciała monoklonalne. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Po podaniu paliwizumabu zgłaszano reakcje alergiczne, w tym bardzo rzadko przypadki anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego. W niektórych przypadkach zgłaszano zgon (patrz punkt 4.8). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego, powinny być dostępne do natychmiastowego zastosowania po podaniu paliwizumabu. W przypadku ostrego zakażenia (od umiarkowanego do ciężkiego) lub choroby przebiegającej z gorączką, może być konieczne odroczenie podania paliwizumabu, chyba że w opinii lekarza wstrzymanie podania produktu spowoduje większe zagrożenie. Lekkie schorzenia przebiegające z gorączką, takie jak lekkie zakażenie górnych dróg oddechowych, na ogół nie są powodem odroczenia podania paliwizumabu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność podając paliwizumab pacjentom z małopłytkowością lub innymi zaburzeniami krzepliwości krwi. Nie wykonano odpowiedniego badania oceniającego skuteczność paliwizumabu podawanego pacjentom powtórnie (drugi kurs leczenia) w czasie następnego sezonu występowania zakażeń RSV. W badaniach wykonanych w tym celu nie wykluczono jednoznacznie możliwości zwiększonego zagrożenia zakażeniem RSV w następnym sezonie po tym, w którym pacjentów leczono paliwizumabem. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono odpowiednich badań interakcji paliwizumabu z innymi produktami leczniczymi. W badaniu fazy III IMpact-RSV, w populacjach wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną, w grupach otrzymujących placebo lub paliwizumab, były podobne odsetki pacjentów, u których zastosowano rutynowe szczepienia ochronne, szczepionkę przeciw grypie, leki rozszerzające oskrzela lub kortykosteroidy, i nie zaobserwowano dodatkowego zwiększenia reakcji niepożądanych u pacjentów otrzymujących te produkty lecznicze. Ponieważ paliwizumab jest przeciwciałem monoklonalnym swoistym dla RSV, nie oczekuje się wpływu produktu na odpowiedź immunologiczną organizmu na szczepionki. Paliwizumab może wpływać na testy immunologiczne wykrywające obecność RSV, takie jak niektóre oznaczenia wykrywające obecność antygenu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg InterakcjePonadto, paliwizumab hamuje replikację wirusa w hodowlach komórkowych i może wobec tego również wpływać na oznaczenia oparte na hodowli wirusów. Paliwizumab nie wpływa na oznaczenia wykorzystujące łańcuchową reakcję polimerazy z odwrotną transkryptazą. Wpływ na oznaczenia mógłby prowadzić do fałszywie ujemnych wyników testów diagnostycznych RSV. Dlatego też, uzyskane wyniki testów diagnostycznych należy rozpatrywać łącznie z objawami klinicznymi i dopiero na tej podstawie podejmować decyzję o leczeniu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie dotyczy. Synagis nie jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących płodności, ciąży i karmienia piersią. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najcięższe działania niepożądane, występujące podczas stosowania paliwizumabu to anafilaksja i inne ostre reakcje nadwrażliwości. Działania niepożądane, występujące często podczas stosowania paliwizumabu to gorączka, wysypka i odczyn w miejscu wstrzyknięcia. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, zarówno kliniczne, jak i stwierdzane w badaniach laboratoryjnych przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania (bardzo często 1/10; często ≥ 1/100 do < 1/10; niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100; rzadko 1/10 000 do < 1/1 000) w badaniach wykonanych u wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną oraz u dzieci z wrodzoną wadą serca. Działania niepożądane opisane po wprowadzeniu paliwizumabu do obrotu zgłaszane są dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości i dlatego nie zawsze jest możliwa rzetelna ocena częstości ich występowania lub ustalenie związku przyczynowego z narażeniem na paliwizumab. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Działania niepożądaneCzęstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej oceniono na podstawie danych o bezpieczeństwie stosowania pochodzących z dwóch rejestracyjnych badań klinicznych. Częstości występowania tych działań niepożądanych w wymienionych badaniach nie wykazały różnic między grupami otrzymującymi paliwizumab i placebo, a działania nie miały związku ze stosowaniem leku. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Działania niepożądane| Działania niepożądane u dzieci w badaniach klinicznych* i po wprowadzeniu leku do obrotu | | Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Częstość | Działanie niepożądane | | Zaburzenia krwi i układuchłonnego | Niezbyt często | Trombocytopenia# | | Zaburzenia układu immunologicznego | Nieznana | Anafilaksja, wstrząsanafilaktyczny (w niektórych przypadkach zgłaszano zgony)# | | Zaburzenia układu nerwowego | Niezbyt często | Drgawki# | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | Często | Bezdech# | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo częstoNiezbyt często | WysypkaPokrzywka# | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo częstoCzęsto | GorączkaOdczyn w miejscu wstrzyknięcia |
CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Działania niepożądane*Pełny opis badań, patrz punkt 5.1 Badania kliniczne. # Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu Dokonano oceny ciężkich działań niepożądanych pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowanych podczas leczenia paliwizumabem w okresie między rokiem 1998 a 2002, obejmującym cztery sezony występowania zakażeń RSV. Otrzymano łącznie 1 291 zgłoszeń o ciężkich działaniach niepożądanych obserwowanych, gdy paliwizumab podawano zgodnie ze wskazaniami, a leczenie prowadzono podczas jednego sezonu. Działania niepożądane wystąpiły po szóstej lub następnych dawkach w zaledwie 22 z tych zgłoszonych przypadków (15 po szóstej dawce, 6 po siódmej dawce i 1 po ósmej dawce). Działania te miały podobny charakter do obserwowanych po pierwszych pięciu dawkach. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Działania niepożądaneSchemat leczenia paliwizumabem i działania niepożądane monitorowano w grupie prawie 20 000 niemowląt, posługując się rejestrem pacjentów przyjmujących przepisywane leki zgodnie z zaleceniami lekarza w okresie między rokiem 1998 a 2000. W grupie tej 1 250 zarejestrowanych niemowląt otrzymało 6 wstrzyknięć, 183 niemowlęta otrzymały 7 wstrzyknięć, a 27 niemowląt otrzymało 8 lub 9 wstrzyknięć. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów po szóstej lub dalszej dawce wykazywały podobny charakter i częstotliwość występowania jak po pierwszych 5 dawkach. W małym, otwartym klinicznym badaniu prospektywnym z udziałem 14 pacjentów, którzy otrzymali 6 dawek, zgłaszane zdarzenia niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa paliwizumabu. W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym na podstawie analizy bazy danych po wprowadzeniu produktu do obrotu, zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania astmy wśród przedwcześnie urodzonych dzieci otrzymujących paliwizumab. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Działania niepożądaneZwiązek przyczynowo-skutkowy jest jednak niepewny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych troje dzieci otrzymało dawkę powyżej 15 mg/kg mc. Dawki te wynosiły 20,25 mg/kg mc., 21,1 mg/kg mc. i 22,27 mg/kg mc. W żadnym z tych przypadków nie stwierdzono skutków zdrowotnych. Po wprowadzeniu do obrotu, informowano o przedawkowaniu dawkami do 85 mg/kg mc. i w niektórych przypadkach odnotowano działania niepożądane, które nie różniły się od obserwowanych po zastosowaniu dawki 15 mg/kg mc. (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji lub działań niepożądanych i natychmiastowe rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym; kod ATC: J06BD01. Paliwizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem klasy IgG 1 skierowanym przeciw epitopowi w antygenowym miejscu A białka fuzyjnego syncytialnego wirusa oddechowego (RSV). To humanizowane przeciwciało monoklonalne zbudowane jest z sekwencji ludzkich (95%) i mysich (5%) przeciwciał. Wykazuje silne działanie neutralizujące wirus i hamujące fuzję, w przypadku obydwu podtypów syncytialnego wirusa oddechowego, tzn. szczepów A i B. Wykazano, że stężenia paliwizumabu w surowicy wynoszące około 30 μg/ml hamowały w 99% replikację RSV w tkance płucnej gryzonia z rodzaju Sigmodon . Badania działania przeciwwirusowego in vitro Przeciwwirusowe działanie paliwizumabu oceniano w teście mikroneutralizacji, w którym przeciwciała w zwiększających się stężeniach inkubowano z RSV przed dodaniem komórek nabłonka ludzkiego HEp-2. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamicznePo inkubacji przez 4-5 dni, antygen RSV oznaczano w teście immunoenzymosorpcyjnym (ELISA). Miano neutralizacji (50% skutecznego stężenia [EC 50 ]) wyrażane jest jako stężenie przeciwciał wymagane do zmniejszenia o 50% wykrywania antygenu RSV w porównaniu do nietraktowanych w ten sposób komórek zakażonych wirusem. Mediana wartości EC 50 dla paliwizumabu wynosiła 0,65 μg/ml (średnia [odchylenie standardowe = 0,75 [0,53] μg/ml; n=69, zakres 0,07-2,89 μg/ml) oraz 0,28 μg/ml (średnia [odchylenie standardowe] = 0,35 [0,23] μg/ml; n=35, zakres 0,03-0,88 μg/ml) wobec izolatów klinicznych, odpowiednio RSV A i RSV B. Większość badanych izolatów klinicznych RSV (n=96) pobrano od pacjentów z USA. Oporność Paliwizumab wiąże się z wysoce konserwatywnym regionem domeny pozakomórkowej dojrzałego białka F RSV zwanego miejscem antygenowym II lub miejscem antygenowym A, w skład którego wchodzą aminokwasy 262 do 275. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneW genotypowej analizie 126 izolatów klinicznych od 123 dzieci, u których zawiodła immunoprofilaktyka, wykazano, że wszystkie zmutowane typy RSV, które były oporne na paliwizumab (n=8) zawierały zmiany aminokwasów w tym regionie białka F. Poza miejscem antygenowym A na białku F RSV nie wykazano żadnych polimorficznych lub niepolimorficznych odmian sekwencji, które powodowałyby oporność RSV na neutralizację przez paliwizumab. Co najmniej jedną z substytucji związanych z opornością na paliwizumab, N262D, K272E/Q lub S275F/L, stwierdzono w tych 8 izolatach klinicznych RSV, co daje łączną częstość występowania mutacji związanych z opornością wynoszącą 6,3% u tych pacjentów. Przegląd danych klinicznych nie wykazał związku między zmianami w sekwencji w miejscu antygenowym A, a ciężkim przebiegiem choroby wywołanej przez RSV u dzieci otrzymujących paliwizumab jako immunoprofilaktykę, u których wystąpiła choroba dolnych dróg oddechowych wywołana przez RSV. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza 254 klinicznych izolatów RSV pobranych od pacjentów, u których nie zastosowano immunoprofilaktyki, wykazała substytucje związane z opornością na paliwizumab w 2 izolatach (po jednym przypadku N262D i S275F), co daje częstość występowania mutacji związanych z opornością wynoszącą 0,79%. Immunogenność Pojawienie się przeciwciał przeciw paliwizumabowi obserwowano u około 1% pacjentów w badaniu IMpact-RSV w czasie pierwszego kursu leczenia. Zjawisko to miało charakter przemijający, miano przeciwciał było niskie i zanikały one mimo kontynuacji stosowania produktu (pierwszy i drugi sezon). Przeciwciał nie wykryto u 55 z 56 niemowląt w czasie drugiego sezonu (w tym u dwóch niemowląt z oznaczalnym mianem przeciwciał w czasie pierwszego sezonu). Immunogenności nie badano u dzieci z wrodzonymi wadami serca. Przeciwciało przeciw paliwizumabowi oznaczano w czterech dodatkowych badaniach u 4337 pacjentów (do badań tych włączono dzieci urodzone w 35. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu ciąży lub wcześniej oraz w wieku 6 miesięcy lub młodsze, lub w wieku 24 miesięcy lub młodsze z dysplazją oskrzelowo-płucną, lub z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca) i stwierdzano jego obecność u 0% - 1,5% pacjentów w różnych punktach czasowych badań. Nie obserwowano związku między obecnością przeciwciała, a zdarzeniami niepożądanymi. Uważa się zatem, że odpowiedzi w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) nie mają znaczenia klinicznego. Badania kliniczne z użyciem liofilizowanego paliwizumabu W badaniu profilaktyki zakażeń RSV (badanie IMpact-RSV) z udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, przeprowadzonym u 1 502 dzieci o zwiększonym ryzyku zakażenia (Synagis – 1 002 pacjentów, placebo – 500 pacjentów), 5 dawek 15 mg/kg mc. podawanych co miesiąc zmniejszyło częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV o 55% (p = < 0,001). W grupie otrzymującej placebo współczynnik hospitalizacji z powodu zakażenia RSV wynosił 10,6%. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneObliczona na tej podstawie bezwzględna redukcja zagrożenia wynosi 5,8%, co oznacza, że liczba pacjentów, których należy poddać leczeniu, aby zapobiec jednej hospitalizacji wynosi 17. U dzieci hospitalizowanych mimo profilaktycznego leczenia paliwizumabem nie zaobserwowano wpływu na ciężkość przebiegu zakażenia RSV, mierzoną liczbą dni pobytu na oddziale intensywnej terapii na 100 dzieci oraz liczbą dni wentylacji mechanicznej na 100 dzieci. Łącznie 222 dzieci uczestniczyło w dwóch odrębnych badaniach w celu oceny bezpieczeństwa stosowania paliwizumabu podawanego w drugim sezonie występowania zakażeń RSV. 103 dzieci otrzymało wstrzyknięcia paliwizumabu raz w miesiącu po raz pierwszy, a 119 dzieci otrzymało paliwizumab przez dwa kolejne sezony. W żadnym z badań nie zaobserwowano różnic w immunogenności. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamicznePonieważ nie przeprowadzono specjalnego badania skuteczności paliwizumabu podawanego pacjentom jako drugi kurs leczenia w kolejnym sezonie występowania zakażeń RSV, znaczenie tych danych w kategoriach skuteczności jest nieznane. W otwartym klinicznym badaniu prospektywnym oceniano właściwości farmakokinetyczne i immunogenność po podaniu 6 dawek paliwizumabu w ciągu jednego sezonu występowania zakażeń RSV. Dane farmakokinetyczne wskazywały, że u wszystkich 14 dzieci, u których dostępne były dane dotyczące stężenia paliwizumabu w surowicy przed podaniem następnej dawki, 30 dnia po 6. dawce leku, osiągnięte zostało odpowiednie średnie stężenie paliwizumabu (patrz punkt 5.2). U tych 14 uczestników nie obserwowano istotnego zwiększenia miana przeciwciał przeciwko paliwizumabowi. Przemijające niskie stężenia przeciwciał przeciw paliwizumabowi stwierdzono u jednego dziecka po drugiej dawce paliwizumabu. Stężenie to zmniejszyło się do niewykrywalnego poziomu po piątej i siódmej dawce. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu z udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo przeprowadzonym u 1 287 pacjentów w wieku ≤ 24 miesięcy z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (Synagis – 639 pacjentów, placebo – 648 pacjentów), 5 dawek produktu Synagis 15 mg/kg mc. podawanych co miesiąc zmniejszyło częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV o 45% (p = 0,003) (badanie u pacjentów z wrodzoną wadą serca). Proporcja pacjentów z sinicą i bez sinicy była podobna w obydwu grupach. Współczynnik hospitalizacji wynosił 9,7% w grupie otrzymującej placebo i 5,3% w grupie otrzymującej produkt Synagis. Punkty końcowe badania wtórnej skuteczności wykazały istotne zmniejszenie całkowitej liczby dni hospitalizacji z powodu zakażenia RSV (zmniejszenie o 56%, p = 0,003) i łącznej liczby dni zakażenia RSV wymagającego zwiększonego podawania tlenu (zmniejszenie o 73%, p = 0,014) na 100 dzieci w grupie otrzymującej produkt Synagis w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneU małych dzieci z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (ang. hemodynamically significant congenital heart disease, HSCHD) przeprowadzono retrospektywne badanie obserwacyjne porównujące występowanie pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (pierwotne ciężkie zdarzenia niepożądane: zakażenie, zaburzenia rytmu serca i zgon) u pacjentów, którzy otrzymali profilaktycznie produkt Synagis (1009) oraz pacjentów, którzy nie otrzymali produktu Synagis (1009). Pacjentów dopasowano pod względem wieku, typu wady serca i wcześniejszej korekcji kardiochirurgicznej. Częstość występowania pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci zaburzeń rytmu serca i zgonu była podobna u dzieci, u których zastosowano leczenie profilaktyczne i dzieci, u których leczenia profilaktycznego nie zastosowano. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci zakażeń była mniejsza u dzieci, które otrzymały leczenie profilaktyczne w porównaniu do dzieci, które takiego leczenia nie otrzymały. Wyniki badania wskazują, że nie było zwiększonego ryzyka ciężkiego zakażenia, ciężkich zaburzeń rytmu serca lub zgonu u dzieci z HSCHD w związku z profilaktycznym zastosowaniem produktu Synagis w porównaniu do dzieci, które nie otrzymały leczenia profilaktycznego. Badania kliniczne z użyciem paliwizumabu w płynie Przeprowadzono dwa badania kliniczne w celu bezpośredniego porównania formulacji paliwizumabu w postaci płynu i liofilizatu. W pierwszym badaniu, wszystkie przedwcześnie urodzone niemowlęta (153) uczestniczące w badaniu otrzymywały obydwie postaci leku w różnej kolejności. W drugim badaniu, 211 i 202 przedwcześnie urodzonych niemowląt lub dzieci z przewlekłą chorobą płuc otrzymywało paliwizumab odpowiednio w postaci płynu i liofilizatu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneW dwóch dodatkowych badaniach, paliwizumab w postaci płynu stosowano jako referencyjną substancję czynną w grupie aktywnej kontroli (3918 dzieci) w celu oceny niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego do stosowania w profilaktyce ciężkiej choroby wywołanej przez zakażenie RSV u wcześniaków lub dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną lub istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (dodatkowe szczegółowe informacje o tych badaniach patrz poniżej). Ogólna częstość i wzorzec występowania zdarzeń niepożądanych, zaprzestanie stosowania badanego leku z powodu zdarzeń niepożądanych i liczba zgonów odnotowanych w tych badaniach klinicznych były zgodne z obserwowanymi w klinicznych programach badawczo-rozwojowych postaci liofilizowanej. W badaniach tych żadnego ze zgonów nie uznano za związany ze stosowaniem paliwizumabu ani nie stwierdzono nowych działań niepożądanych. Wcześniaki i dzieci z przewlekłą chorobą płuc związaną z wcześniactwem (ang. chronic lung disease of prematurity , CLDP). CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneW tym badaniu klinicznym, prowadzonym w 347 ośrodkach w Ameryce Północnej, Unii Europejskiej i 10 innych krajach, uczestniczyli pacjenci z CLDP w wieku 24 miesięcy lub młodsi oraz przedwcześnie urodzone niemowlęta (w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej) w wieku 6 miesięcy lub młodsze w chwili włączenia do badania. Pacjenci z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca byli wyłączeni z rekrutacji do tego badania i włączeni do odrębnego badania. W opisywanym badaniu, pacjenci losowo przydzieleni do grupy aktywnej kontroli (N=3306) w badaniu niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego (N=3329) otrzymali 5 comiesięcznych wstrzyknięć paliwizumabu w płynie w dawce 15 mg/kg mc. U dzieci uczestniczących w badaniu bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sprawdzano przez 150 dni. Badanie ukończyło 98% wszystkich pacjentów otrzymujących paliwizumab, a 97% otrzymało wszystkie pięć wstrzyknięć. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupie otrzymującej paliwizumab hospitalizowano 62 z 3306 (1,9%) pacjentów z powodu zakażenia RSV. Współczynnik hospitalizacji obserwowany u pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu z rozpoznaniem CLDP wynosił 28/723 (3,9%), a pacjentów z rozpoznaniem wcześniactwa bez CLDP – 34/2583 (1,3%). Badanie u dzieci z wrodzoną wadą serca (CHD badanie 2). W tym badaniu, prowadzonym w 162 ośrodkach w Ameryce Północnej, Unii Europejskiej i 4 innych krajach przez dwa sezony zakażeń wywołanych przez RSV, uczestniczyli pacjenci w wieku 24 miesięcy lub młodsi z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy aktywnej kontroli (N=612) w badaniu niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego (N=624) otrzymali 5 comiesięcznych wstrzyknięć paliwizumabu w płynie w dawce 15 mg/kg mc. Pacjentów podzielono ze względu na typ wady serca (z sinicą vs. wada innego typu) i bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność sprawdzano przez 150 dni. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakodynamiczneDziewięćdziesiąt siedem procent wszystkich pacjentów otrzymujących paliwizumab ukończyło badanie, a 95% otrzymało wszystkie pięć wstrzyknięć. Pierwszorzędowym punktem końcowym było podsumowanie zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, a drugorzędowym punktem końcowym częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV. W grupie otrzymującej paliwizumab częstość hospitalizacji wynosiła 16 na 612 pacjentów (2,6%). CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Paliwizumab w postaci liofilizatu W badaniach u dorosłych ochotników profil farmakokinetyczny paliwizumabu był podobny do profilu ludzkiego przeciwciała klasy IgG 1 pod względem objętości dystrybucji (średnio 57 ml/kg mc.) i okresu półtrwania (średnio 18 dni). W badaniach zastosowania profilaktycznego w populacjach wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną średni okres półtrwania paliwizumabu wynosił 20 dni i średnie minimalne stężenie substancji czynnej w surowicy (ang. trough ), gdy produkt podawano co miesiąc domięśniowo w dawce 15 mg/kg mc., wynosiło, 30. dnia przed podaniem następnej dawki, około 40 µg/ml po pierwszym wstrzyknięciu, około 60 µg/ml po drugim wstrzyknięciu oraz około 70 µg/ml po trzecim i czwartym wstrzyknięciu. W badaniu u dzieci z wrodzoną wadą serca, którym podawano co miesiąc domięśniowo dawki 15 mg/kg mc. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakokinetyczneśrednie minimalne stężenie substancji czynnej w surowicy wynosiło około 55 µg/ml po pierwszym wstrzyknięciu i około 90 µg/ml po czwartym wstrzyknięciu. W otwartym klinicznym badaniu prospektywnym, w którym oceniano farmakokinetykę po domięśniowym podaniu 6 dawek paliwizumabu w wysokości 15 mg/kg mc. z częstotliwością raz na miesiąc, średnie stężenie w surowicy 30. dnia przed podaniem następnej dawki wyniosło około 40 g/ml po pierwszej dawce, 120 g/ml po czwartej dawce i 140 g/ml po szóstej dawce. W badaniach u 139 dzieci z wrodzoną wadą serca, u których wykonano zabieg kardiochirurgiczny w krążeniu pozaustrojowym i od których można było uzyskać odpowiednie pary próbek surowicy, średnie stężenie paliwizumabu w surowicy wynosiło około 100 µg/ml przed zabiegiem i zmniejszało się do około 40 µg/ml po zabiegu. Paliwizumab w płynie Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania paliwizumabu w płynie i liofilizowanego paliwizumabu, po podaniu domięśniowym dawki 15 mg/kg mc. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Właściwości farmakokinetyczneporównano w badaniu krzyżowym 153 niemowląt w wieku 6 miesięcy lub młodszych z wcześniactwem w wywiadzie (urodzonych w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej). Wyniki tego badania klinicznego wykazały, że minimalne stężenia paliwizumabu w surowicy, oznaczane bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, były zbliżone w przypadku podania płynu i postaci liofilizowanej oraz że obie postaci – płyn i liofilizat są biorównoważne. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności pojedynczej dawki wykonanych na małpach makakach (maksymalna dawka 30 mg/kg mc.), królikach (maksymalna dawka 50 mg/kg mc.) i szczurach (maksymalna dawka 840 mg/kg mc.) nie stwierdzono istotnych działań toksycznych. Badania wykonane na gryzoniach nie wykazały wzmożonej replikacji wirusa RS, zmian patologicznych wywołanych przez RSV, ani powstania mutacji wtórnych wirusa w obecności paliwizumabu w wybranych warunkach doświadczalnych. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Glicyna Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C – 8 C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki jednorazowego użytku: pojemność 3 ml, przezroczysta, bezbarwna fiolka ze szkła (typ I) z korkiem z kauczuku chlorobutylowego i kapslem typu flip-off zawierająca 0,5 lub 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie rozcieńczać produktu leczniczego. Nie wstrząsać fiolki. Fiolki 0,5 ml i 1 ml zawierają nadmiar, co pozwala na pobranie odpowiednio 50 mg lub 100 mg produktu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 50 mg Dane farmaceutyczneW celu podania, usunąć ruchomą część kapsla z fiolki i oczyścić korek gumowy 70% etanolem lub podobnym środkiem. Wprowadzić igłę do fiolki i nabrać do strzykawki odpowiednią objętość roztworu. Roztwór paliwizumabu do wstrzykiwań nie zawiera środka konserwującego, przeznaczony jest do jednorazowego podania i należy go podać bezpośrednio po pobraniu dawki do strzykawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synagis 50 mg/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań Synagis 100 mg/1 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml produktu Synagis roztwór zawiera 100 mg paliwizumabu*. Każda fiolka 0,5 ml zawiera 50 mg paliwizumabu. Każda fiolka 1 ml zawiera 100 mg paliwizumabu. *Paliwizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym otrzymywanym metodą rekombinacji DNA z komórek szpiczaka mysiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Synagis jest wskazany w zapobieganiu ciężkiej chorobie dolnych dróg oddechowych, wymagającej hospitalizacji i wywołanej przez syncytialny wirus oddechowy (ang . respiratory syncytial virus , RSV) u dzieci z dużym zagrożeniem chorobą wywołaną przez RSV: u dzieci urodzonych w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej i w wieku poniżej 6 miesięcy na początku sezonu występowania zakażeń RSV, u dzieci poniżej 2. roku życia wymagających leczenia z powodu dysplazji oskrzelowo-płucnej w okresie poprzednich 6 miesięcy, u dzieci poniżej 2. roku życia z istotną hemodynamicznie, wrodzoną wadą serca. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka paliwizumabu wynosi 15 mg/kg mc., podawane raz w miesiącu w okresach spodziewanego zagrożenia zakażeniem RSV. Objętość (wyrażona w ml) paliwizumabu do podawania w odstępach jednego miesiąca = [masa ciała pacjenta w kg] pomnożona przez 0,15. Jeśli to możliwe, pierwszą dawkę należy podać przed rozpoczęciem sezonu występowania zakażeń RSV. Kolejne dawki należy podawać co miesiąc przez cały sezon występowania zakażeń RSV. Nie ustalono skuteczności paliwizumabu w innych dawkach niż 15 mg/kg mc. lub innej częstości podawania niż co miesiąc przez cały sezon występowania zakażeń RSV. Większość doświadczeń dotyczących stosowania paliwizumabu, łącznie z głównymi badaniami klinicznymi III fazy, uzyskano podając produkt leczniczy 5 razy podczas jednego sezonu (patrz punkt 5.1). Dostępne dane dotyczące podawania więcej niż 5 dawek produktu (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2) są ograniczone. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg DawkowanieAby uniknąć ryzyka powtórnej hospitalizacji, zaleca się, aby dzieci otrzymujące paliwizumab, hospitalizowane z powodu zakażenia RSV, otrzymywały co miesiąc dawkę paliwizumabu przez cały sezon zakażeń RSV. U dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w krążeniu pozaustrojowym zaleca się wstrzyknięcie paliwizumabu w dawce 15 mg/kg mc. jak najszybciej po ustabilizowaniu się stanu pacjenta po zabiegu, w celu zapewnienia odpowiedniego stężenia paliwizumabu w surowicy. Dzieciom, pozostającym w grupie wysokiego ryzyka występowania choroby wywołanej przez RSV, kolejne dawki należy podawać co miesiąc do końca sezonu występowania zakażeń RSV (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Paliwizumab podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym, najlepiej w przednio-boczną część uda. Nie należy rutynowo wybierać mięśnia pośladkowego jako miejsca wstrzyknięcia, ponieważ grozi to uszkodzeniem nerwu kulszowego. Wstrzyknięcia należy dokonać stosując standardowe postępowanie aseptyczne. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg DawkowanieJeśli objętość roztworu przeznaczonego do podania przekracza 1 ml, należy go wstrzyknąć jako dawkę podzieloną. Produkt Synagis roztwór do wstrzykiwań jest w postaci gotowej do podania. Instrukcje dotyczące podawania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na inne humanizowane przeciwciała monoklonalne. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Po podaniu paliwizumabu zgłaszano reakcje alergiczne, w tym bardzo rzadko przypadki anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego. W niektórych przypadkach zgłaszano zgon (patrz punkt 4.8). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego, powinny być dostępne do natychmiastowego zastosowania po podaniu paliwizumabu. W przypadku ostrego zakażenia (od umiarkowanego do ciężkiego) lub choroby przebiegającej z gorączką, może być konieczne odroczenie podania paliwizumabu, chyba że w opinii lekarza wstrzymanie podania produktu spowoduje większe zagrożenie. Lekkie schorzenia przebiegające z gorączką, takie jak lekkie zakażenie górnych dróg oddechowych, na ogół nie są powodem odroczenia podania paliwizumabu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność podając paliwizumab pacjentom z małopłytkowością lub innymi zaburzeniami krzepliwości krwi. Nie wykonano odpowiedniego badania oceniającego skuteczność paliwizumabu podawanego pacjentom powtórnie (drugi kurs leczenia) w czasie następnego sezonu występowania zakażeń RSV. W badaniach wykonanych w tym celu nie wykluczono jednoznacznie możliwości zwiększonego zagrożenia zakażeniem RSV w następnym sezonie po tym, w którym pacjentów leczono paliwizumabem. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono odpowiednich badań interakcji paliwizumabu z innymi produktami leczniczymi. W badaniu fazy III IMpact-RSV, w populacjach wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną, w grupach otrzymujących placebo lub paliwizumab, były podobne odsetki pacjentów, u których zastosowano rutynowe szczepienia ochronne, szczepionkę przeciw grypie, leki rozszerzające oskrzela lub kortykosteroidy, i nie zaobserwowano dodatkowego zwiększenia reakcji niepożądanych u pacjentów otrzymujących te produkty lecznicze. Ponieważ paliwizumab jest przeciwciałem monoklonalnym swoistym dla RSV, nie oczekuje się wpływu produktu na odpowiedź immunologiczną organizmu na szczepionki. Paliwizumab może wpływać na testy immunologiczne wykrywające obecność RSV, takie jak niektóre oznaczenia wykrywające obecność antygenu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg InterakcjePonadto, paliwizumab hamuje replikację wirusa w hodowlach komórkowych i może wobec tego również wpływać na oznaczenia oparte na hodowli wirusów. Paliwizumab nie wpływa na oznaczenia wykorzystujące łańcuchową reakcję polimerazy z odwrotną transkryptazą. Wpływ na oznaczenia mógłby prowadzić do fałszywie ujemnych wyników testów diagnostycznych RSV. Dlatego też, uzyskane wyniki testów diagnostycznych należy rozpatrywać łącznie z objawami klinicznymi i dopiero na tej podstawie podejmować decyzję o leczeniu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie dotyczy. Synagis nie jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących płodności, ciąży i karmienia piersią. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najcięższe działania niepożądane, występujące podczas stosowania paliwizumabu to anafilaksja i inne ostre reakcje nadwrażliwości. Działania niepożądane, występujące często podczas stosowania paliwizumabu to gorączka, wysypka i odczyn w miejscu wstrzyknięcia. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, zarówno kliniczne, jak i stwierdzane w badaniach laboratoryjnych przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania (bardzo często 1/10; często ≥ 1/100 do < 1/10; niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100; rzadko 1/10 000 do < 1/1 000) w badaniach wykonanych u wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną oraz u dzieci z wrodzoną wadą serca. Działania niepożądane opisane po wprowadzeniu paliwizumabu do obrotu zgłaszane są dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości i dlatego nie zawsze jest możliwa rzetelna ocena częstości ich występowania lub ustalenie związku przyczynowego z narażeniem na paliwizumab. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Działania niepożądaneCzęstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej oceniono na podstawie danych o bezpieczeństwie stosowania pochodzących z dwóch rejestracyjnych badań klinicznych. Częstości występowania tych działań niepożądanych w wymienionych badaniach nie wykazały różnic między grupami otrzymującymi paliwizumab i placebo, a działania nie miały związku ze stosowaniem leku. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Działania niepożądane| Działania niepożądane u dzieci w badaniach klinicznych* i po wprowadzeniu leku do obrotu | | Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Częstość | Działanie niepożądane | | Zaburzenia krwi i układuchłonnego | Niezbyt często | Trombocytopenia# | | Zaburzenia układu immunologicznego | Nieznana | Anafilaksja, wstrząsanafilaktyczny (w niektórych przypadkach zgłaszano zgony)# | | Zaburzenia układu nerwowego | Niezbyt często | Drgawki# | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | Często | Bezdech# | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo częstoNiezbyt często | WysypkaPokrzywka# | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo częstoCzęsto | GorączkaOdczyn w miejscu wstrzyknięcia |
CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Działania niepożądane*Pełny opis badań, patrz punkt 5.1 Badania kliniczne. # Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu Dokonano oceny ciężkich działań niepożądanych pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowanych podczas leczenia paliwizumabem w okresie między rokiem 1998 a 2002, obejmującym cztery sezony występowania zakażeń RSV. Otrzymano łącznie 1 291 zgłoszeń o ciężkich działaniach niepożądanych obserwowanych, gdy paliwizumab podawano zgodnie ze wskazaniami, a leczenie prowadzono podczas jednego sezonu. Działania niepożądane wystąpiły po szóstej lub następnych dawkach w zaledwie 22 z tych zgłoszonych przypadków (15 po szóstej dawce, 6 po siódmej dawce i 1 po ósmej dawce). Działania te miały podobny charakter do obserwowanych po pierwszych pięciu dawkach. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Działania niepożądaneSchemat leczenia paliwizumabem i działania niepożądane monitorowano w grupie prawie 20 000 niemowląt, posługując się rejestrem pacjentów przyjmujących przepisywane leki zgodnie z zaleceniami lekarza w okresie między rokiem 1998 a 2000. W grupie tej 1 250 zarejestrowanych niemowląt otrzymało 6 wstrzyknięć, 183 niemowlęta otrzymały 7 wstrzyknięć, a 27 niemowląt otrzymało 8 lub 9 wstrzyknięć. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów po szóstej lub dalszej dawce wykazywały podobny charakter i częstotliwość występowania jak po pierwszych 5 dawkach. W małym, otwartym klinicznym badaniu prospektywnym z udziałem 14 pacjentów, którzy otrzymali 6 dawek, zgłaszane zdarzenia niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa paliwizumabu. W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym na podstawie analizy bazy danych po wprowadzeniu produktu do obrotu, zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania astmy wśród przedwcześnie urodzonych dzieci otrzymujących paliwizumab. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Działania niepożądaneZwiązek przyczynowo-skutkowy jest jednak niepewny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych troje dzieci otrzymało dawkę powyżej 15 mg/kg mc. Dawki te wynosiły 20,25 mg/kg mc., 21,1 mg/kg mc. i 22,27 mg/kg mc. W żadnym z tych przypadków nie stwierdzono skutków zdrowotnych. Po wprowadzeniu do obrotu, informowano o przedawkowaniu dawkami do 85 mg/kg mc. i w niektórych przypadkach odnotowano działania niepożądane, które nie różniły się od obserwowanych po zastosowaniu dawki 15 mg/kg mc. (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji lub działań niepożądanych i natychmiastowe rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym; kod ATC: J06BD01. Paliwizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem klasy IgG 1 skierowanym przeciw epitopowi w antygenowym miejscu A białka fuzyjnego syncytialnego wirusa oddechowego (RSV). To humanizowane przeciwciało monoklonalne zbudowane jest z sekwencji ludzkich (95%) i mysich (5%) przeciwciał. Wykazuje silne działanie neutralizujące wirus i hamujące fuzję, w przypadku obydwu podtypów syncytialnego wirusa oddechowego, tzn. szczepów A i B. Wykazano, że stężenia paliwizumabu w surowicy wynoszące około 30 μg/ml hamowały w 99% replikację RSV w tkance płucnej gryzonia z rodzaju Sigmodon . Badania działania przeciwwirusowego in vitro Przeciwwirusowe działanie paliwizumabu oceniano w teście mikroneutralizacji, w którym przeciwciała w zwiększających się stężeniach inkubowano z RSV przed dodaniem komórek nabłonka ludzkiego HEp-2. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePo inkubacji przez 4-5 dni, antygen RSV oznaczano w teście immunoenzymosorpcyjnym (ELISA). Miano neutralizacji (50% skutecznego stężenia [EC 50 ]) wyrażane jest jako stężenie przeciwciał wymagane do zmniejszenia o 50% wykrywania antygenu RSV w porównaniu do nietraktowanych w ten sposób komórek zakażonych wirusem. Mediana wartości EC 50 dla paliwizumabu wynosiła 0,65 μg/ml (średnia [odchylenie standardowe = 0,75 [0,53] μg/ml; n=69, zakres 0,07-2,89 μg/ml) oraz 0,28 μg/ml (średnia [odchylenie standardowe] = 0,35 [0,23] μg/ml; n=35, zakres 0,03-0,88 μg/ml) wobec izolatów klinicznych, odpowiednio RSV A i RSV B. Większość badanych izolatów klinicznych RSV (n=96) pobrano od pacjentów z USA. Oporność Paliwizumab wiąże się z wysoce konserwatywnym regionem domeny pozakomórkowej dojrzałego białka F RSV zwanego miejscem antygenowym II lub miejscem antygenowym A, w skład którego wchodzą aminokwasy 262 do 275. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW genotypowej analizie 126 izolatów klinicznych od 123 dzieci, u których zawiodła immunoprofilaktyka, wykazano, że wszystkie zmutowane typy RSV, które były oporne na paliwizumab (n=8) zawierały zmiany aminokwasów w tym regionie białka F. Poza miejscem antygenowym A na białku F RSV nie wykazano żadnych polimorficznych lub niepolimorficznych odmian sekwencji, które powodowałyby oporność RSV na neutralizację przez paliwizumab. Co najmniej jedną z substytucji związanych z opornością na paliwizumab, N262D, K272E/Q lub S275F/L, stwierdzono w tych 8 izolatach klinicznych RSV, co daje łączną częstość występowania mutacji związanych z opornością wynoszącą 6,3% u tych pacjentów. Przegląd danych klinicznych nie wykazał związku między zmianami w sekwencji w miejscu antygenowym A, a ciężkim przebiegiem choroby wywołanej przez RSV u dzieci otrzymujących paliwizumab jako immunoprofilaktykę, u których wystąpiła choroba dolnych dróg oddechowych wywołana przez RSV. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza 254 klinicznych izolatów RSV pobranych od pacjentów, u których nie zastosowano immunoprofilaktyki, wykazała substytucje związane z opornością na paliwizumab w 2 izolatach (po jednym przypadku N262D i S275F), co daje częstość występowania mutacji związanych z opornością wynoszącą 0,79%. Immunogenność Pojawienie się przeciwciał przeciw paliwizumabowi obserwowano u około 1% pacjentów w badaniu IMpact-RSV w czasie pierwszego kursu leczenia. Zjawisko to miało charakter przemijający, miano przeciwciał było niskie i zanikały one mimo kontynuacji stosowania produktu (pierwszy i drugi sezon). Przeciwciał nie wykryto u 55 z 56 niemowląt w czasie drugiego sezonu (w tym u dwóch niemowląt z oznaczalnym mianem przeciwciał w czasie pierwszego sezonu). Immunogenności nie badano u dzieci z wrodzonymi wadami serca. Przeciwciało przeciw paliwizumabowi oznaczano w czterech dodatkowych badaniach u 4337 pacjentów (do badań tych włączono dzieci urodzone w 35. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamicznetygodniu ciąży lub wcześniej oraz w wieku 6 miesięcy lub młodsze, lub w wieku 24 miesięcy lub młodsze z dysplazją oskrzelowo-płucną, lub z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca) i stwierdzano jego obecność u 0% - 1,5% pacjentów w różnych punktach czasowych badań. Nie obserwowano związku między obecnością przeciwciała, a zdarzeniami niepożądanymi. Uważa się zatem, że odpowiedzi w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) nie mają znaczenia klinicznego. Badania kliniczne z użyciem liofilizowanego paliwizumabu W badaniu profilaktyki zakażeń RSV (badanie IMpact-RSV) z udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, przeprowadzonym u 1 502 dzieci o zwiększonym ryzyku zakażenia (Synagis – 1 002 pacjentów, placebo – 500 pacjentów), 5 dawek 15 mg/kg mc. podawanych co miesiąc zmniejszyło częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV o 55% (p = < 0,001). W grupie otrzymującej placebo współczynnik hospitalizacji z powodu zakażenia RSV wynosił 10,6%. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneObliczona na tej podstawie bezwzględna redukcja zagrożenia wynosi 5,8%, co oznacza, że liczba pacjentów, których należy poddać leczeniu, aby zapobiec jednej hospitalizacji wynosi 17. U dzieci hospitalizowanych mimo profilaktycznego leczenia paliwizumabem nie zaobserwowano wpływu na ciężkość przebiegu zakażenia RSV, mierzoną liczbą dni pobytu na oddziale intensywnej terapii na 100 dzieci oraz liczbą dni wentylacji mechanicznej na 100 dzieci. Łącznie 222 dzieci uczestniczyło w dwóch odrębnych badaniach w celu oceny bezpieczeństwa stosowania paliwizumabu podawanego w drugim sezonie występowania zakażeń RSV. 103 dzieci otrzymało wstrzyknięcia paliwizumabu raz w miesiącu po raz pierwszy, a 119 dzieci otrzymało paliwizumab przez dwa kolejne sezony. W żadnym z badań nie zaobserwowano różnic w immunogenności. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamicznePonieważ nie przeprowadzono specjalnego badania skuteczności paliwizumabu podawanego pacjentom jako drugi kurs leczenia w kolejnym sezonie występowania zakażeń RSV, znaczenie tych danych w kategoriach skuteczności jest nieznane. W otwartym klinicznym badaniu prospektywnym oceniano właściwości farmakokinetyczne i immunogenność po podaniu 6 dawek paliwizumabu w ciągu jednego sezonu występowania zakażeń RSV. Dane farmakokinetyczne wskazywały, że u wszystkich 14 dzieci, u których dostępne były dane dotyczące stężenia paliwizumabu w surowicy przed podaniem następnej dawki, 30 dnia po 6. dawce leku, osiągnięte zostało odpowiednie średnie stężenie paliwizumabu (patrz punkt 5.2). U tych 14 uczestników nie obserwowano istotnego zwiększenia miana przeciwciał przeciwko paliwizumabowi. Przemijające niskie stężenia przeciwciał przeciw paliwizumabowi stwierdzono u jednego dziecka po drugiej dawce paliwizumabu. Stężenie to zmniejszyło się do niewykrywalnego poziomu po piątej i siódmej dawce. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu z udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo przeprowadzonym u 1 287 pacjentów w wieku ≤ 24 miesięcy z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (Synagis – 639 pacjentów, placebo – 648 pacjentów), 5 dawek produktu Synagis 15 mg/kg mc. podawanych co miesiąc zmniejszyło częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV o 45% (p = 0,003) (badanie u pacjentów z wrodzoną wadą serca). Proporcja pacjentów z sinicą i bez sinicy była podobna w obydwu grupach. Współczynnik hospitalizacji wynosił 9,7% w grupie otrzymującej placebo i 5,3% w grupie otrzymującej produkt Synagis. Punkty końcowe badania wtórnej skuteczności wykazały istotne zmniejszenie całkowitej liczby dni hospitalizacji z powodu zakażenia RSV (zmniejszenie o 56%, p = 0,003) i łącznej liczby dni zakażenia RSV wymagającego zwiększonego podawania tlenu (zmniejszenie o 73%, p = 0,014) na 100 dzieci w grupie otrzymującej produkt Synagis w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneU małych dzieci z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (ang. hemodynamically significant congenital heart disease, HSCHD) przeprowadzono retrospektywne badanie obserwacyjne porównujące występowanie pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (pierwotne ciężkie zdarzenia niepożądane: zakażenie, zaburzenia rytmu serca i zgon) u pacjentów, którzy otrzymali profilaktycznie produkt Synagis (1009) oraz pacjentów, którzy nie otrzymali produktu Synagis (1009). Pacjentów dopasowano pod względem wieku, typu wady serca i wcześniejszej korekcji kardiochirurgicznej. Częstość występowania pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci zaburzeń rytmu serca i zgonu była podobna u dzieci, u których zastosowano leczenie profilaktyczne i dzieci, u których leczenia profilaktycznego nie zastosowano. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci zakażeń była mniejsza u dzieci, które otrzymały leczenie profilaktyczne w porównaniu do dzieci, które takiego leczenia nie otrzymały. Wyniki badania wskazują, że nie było zwiększonego ryzyka ciężkiego zakażenia, ciężkich zaburzeń rytmu serca lub zgonu u dzieci z HSCHD w związku z profilaktycznym zastosowaniem produktu Synagis w porównaniu do dzieci, które nie otrzymały leczenia profilaktycznego. Badania kliniczne z użyciem paliwizumabu w płynie Przeprowadzono dwa badania kliniczne w celu bezpośredniego porównania formulacji paliwizumabu w postaci płynu i liofilizatu. W pierwszym badaniu, wszystkie przedwcześnie urodzone niemowlęta (153) uczestniczące w badaniu otrzymywały obydwie postaci leku w różnej kolejności. W drugim badaniu, 211 i 202 przedwcześnie urodzonych niemowląt lub dzieci z przewlekłą chorobą płuc otrzymywało paliwizumab odpowiednio w postaci płynu i liofilizatu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW dwóch dodatkowych badaniach, paliwizumab w postaci płynu stosowano jako referencyjną substancję czynną w grupie aktywnej kontroli (3918 dzieci) w celu oceny niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego do stosowania w profilaktyce ciężkiej choroby wywołanej przez zakażenie RSV u wcześniaków lub dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną lub istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (dodatkowe szczegółowe informacje o tych badaniach patrz poniżej). Ogólna częstość i wzorzec występowania zdarzeń niepożądanych, zaprzestanie stosowania badanego leku z powodu zdarzeń niepożądanych i liczba zgonów odnotowanych w tych badaniach klinicznych były zgodne z obserwowanymi w klinicznych programach badawczo-rozwojowych postaci liofilizowanej. W badaniach tych żadnego ze zgonów nie uznano za związany ze stosowaniem paliwizumabu ani nie stwierdzono nowych działań niepożądanych. Wcześniaki i dzieci z przewlekłą chorobą płuc związaną z wcześniactwem (ang. chronic lung disease of prematurity , CLDP). CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW tym badaniu klinicznym, prowadzonym w 347 ośrodkach w Ameryce Północnej, Unii Europejskiej i 10 innych krajach, uczestniczyli pacjenci z CLDP w wieku 24 miesięcy lub młodsi oraz przedwcześnie urodzone niemowlęta (w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej) w wieku 6 miesięcy lub młodsze w chwili włączenia do badania. Pacjenci z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca byli wyłączeni z rekrutacji do tego badania i włączeni do odrębnego badania. W opisywanym badaniu, pacjenci losowo przydzieleni do grupy aktywnej kontroli (N=3306) w badaniu niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego (N=3329) otrzymali 5 comiesięcznych wstrzyknięć paliwizumabu w płynie w dawce 15 mg/kg mc. U dzieci uczestniczących w badaniu bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sprawdzano przez 150 dni. Badanie ukończyło 98% wszystkich pacjentów otrzymujących paliwizumab, a 97% otrzymało wszystkie pięć wstrzyknięć. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneW grupie otrzymującej paliwizumab hospitalizowano 62 z 3306 (1,9%) pacjentów z powodu zakażenia RSV. Współczynnik hospitalizacji obserwowany u pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu z rozpoznaniem CLDP wynosił 28/723 (3,9%), a pacjentów z rozpoznaniem wcześniactwa bez CLDP – 34/2583 (1,3%). Badanie u dzieci z wrodzoną wadą serca (CHD badanie 2). W tym badaniu, prowadzonym w 162 ośrodkach w Ameryce Północnej, Unii Europejskiej i 4 innych krajach przez dwa sezony zakażeń wywołanych przez RSV, uczestniczyli pacjenci w wieku 24 miesięcy lub młodsi z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy aktywnej kontroli (N=612) w badaniu niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego (N=624) otrzymali 5 comiesięcznych wstrzyknięć paliwizumabu w płynie w dawce 15 mg/kg mc. Pacjentów podzielono ze względu na typ wady serca (z sinicą vs. wada innego typu) i bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność sprawdzano przez 150 dni. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakodynamiczneDziewięćdziesiąt siedem procent wszystkich pacjentów otrzymujących paliwizumab ukończyło badanie, a 95% otrzymało wszystkie pięć wstrzyknięć. Pierwszorzędowym punktem końcowym było podsumowanie zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, a drugorzędowym punktem końcowym częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV. W grupie otrzymującej paliwizumab częstość hospitalizacji wynosiła 16 na 612 pacjentów (2,6%). CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Paliwizumab w postaci liofilizatu W badaniach u dorosłych ochotników profil farmakokinetyczny paliwizumabu był podobny do profilu ludzkiego przeciwciała klasy IgG 1 pod względem objętości dystrybucji (średnio 57 ml/kg mc.) i okresu półtrwania (średnio 18 dni). W badaniach zastosowania profilaktycznego w populacjach wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną średni okres półtrwania paliwizumabu wynosił 20 dni i średnie minimalne stężenie substancji czynnej w surowicy (ang. trough ), gdy produkt podawano co miesiąc domięśniowo w dawce 15 mg/kg mc., wynosiło, 30. dnia przed podaniem następnej dawki, około 40 µg/ml po pierwszym wstrzyknięciu, około 60 µg/ml po drugim wstrzyknięciu oraz około 70 µg/ml po trzecim i czwartym wstrzyknięciu. W badaniu u dzieci z wrodzoną wadą serca, którym podawano co miesiąc domięśniowo dawki 15 mg/kg mc. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneśrednie minimalne stężenie substancji czynnej w surowicy wynosiło około 55 µg/ml po pierwszym wstrzyknięciu i około 90 µg/ml po czwartym wstrzyknięciu. W otwartym klinicznym badaniu prospektywnym, w którym oceniano farmakokinetykę po domięśniowym podaniu 6 dawek paliwizumabu w wysokości 15 mg/kg mc. z częstotliwością raz na miesiąc, średnie stężenie w surowicy 30. dnia przed podaniem następnej dawki wyniosło około 40 g/ml po pierwszej dawce, 120 g/ml po czwartej dawce i 140 g/ml po szóstej dawce. W badaniach u 139 dzieci z wrodzoną wadą serca, u których wykonano zabieg kardiochirurgiczny w krążeniu pozaustrojowym i od których można było uzyskać odpowiednie pary próbek surowicy, średnie stężenie paliwizumabu w surowicy wynosiło około 100 µg/ml przed zabiegiem i zmniejszało się do około 40 µg/ml po zabiegu. Paliwizumab w płynie Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania paliwizumabu w płynie i liofilizowanego paliwizumabu, po podaniu domięśniowym dawki 15 mg/kg mc. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Właściwości farmakokinetyczneporównano w badaniu krzyżowym 153 niemowląt w wieku 6 miesięcy lub młodszych z wcześniactwem w wywiadzie (urodzonych w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej). Wyniki tego badania klinicznego wykazały, że minimalne stężenia paliwizumabu w surowicy, oznaczane bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, były zbliżone w przypadku podania płynu i postaci liofilizowanej oraz że obie postaci – płyn i liofilizat są biorównoważne. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności pojedynczej dawki wykonanych na małpach makakach (maksymalna dawka 30 mg/kg mc.), królikach (maksymalna dawka 50 mg/kg mc.) i szczurach (maksymalna dawka 840 mg/kg mc.) nie stwierdzono istotnych działań toksycznych. Badania wykonane na gryzoniach nie wykazały wzmożonej replikacji wirusa RS, zmian patologicznych wywołanych przez RSV, ani powstania mutacji wtórnych wirusa w obecności paliwizumabu w wybranych warunkach doświadczalnych. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Glicyna Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C – 8 C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki jednorazowego użytku: pojemność 3 ml, przezroczysta, bezbarwna fiolka ze szkła (typ I) z korkiem z kauczuku chlorobutylowego i kapslem typu flip-off zawierająca 0,5 lub 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie rozcieńczać produktu leczniczego. Nie wstrząsać fiolki. Fiolki 0,5 ml i 1 ml zawierają nadmiar, co pozwala na pobranie odpowiednio 50 mg lub 100 mg produktu. CHPL leku Synagis, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg Dane farmaceutyczneW celu podania, usunąć ruchomą część kapsla z fiolki i oczyścić korek gumowy 70% etanolem lub podobnym środkiem. Wprowadzić igłę do fiolki i nabrać do strzykawki odpowiednią objętość roztworu. Roztwór paliwizumabu do wstrzykiwań nie zawiera środka konserwującego, przeznaczony jest do jednorazowego podania i należy go podać bezpośrednio po pobraniu dawki do strzykawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Synagis 50 mg/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań Synagis 100 mg/1 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml produktu Synagis roztwór zawiera 100 mg paliwizumabu*. Każda fiolka 0,5 ml zawiera 50 mg paliwizumabu. Każda fiolka 1 ml zawiera 100 mg paliwizumabu. *Paliwizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym otrzymywanym metodą rekombinacji DNA z komórek szpiczaka mysiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty lub lekko opalizujący. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Synagis jest wskazany w zapobieganiu ciężkiej chorobie dolnych dróg oddechowych, wymagającej hospitalizacji i wywołanej przez syncytialny wirus oddechowy (ang . respiratory syncytial virus , RSV) u dzieci z dużym zagrożeniem chorobą wywołaną przez RSV: u dzieci urodzonych w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej i w wieku poniżej 6 miesięcy na początku sezonu występowania zakażeń RSV, u dzieci poniżej 2. roku życia wymagających leczenia z powodu dysplazji oskrzelowo-płucnej w okresie poprzednich 6 miesięcy, u dzieci poniżej 2. roku życia z istotną hemodynamicznie, wrodzoną wadą serca. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka paliwizumabu wynosi 15 mg/kg mc., podawane raz w miesiącu w okresach spodziewanego zagrożenia zakażeniem RSV. Objętość (wyrażona w ml) paliwizumabu do podawania w odstępach jednego miesiąca = [masa ciała pacjenta w kg] pomnożona przez 0,15. Jeśli to możliwe, pierwszą dawkę należy podać przed rozpoczęciem sezonu występowania zakażeń RSV. Kolejne dawki należy podawać co miesiąc przez cały sezon występowania zakażeń RSV. Nie ustalono skuteczności paliwizumabu w innych dawkach niż 15 mg/kg mc. lub innej częstości podawania niż co miesiąc przez cały sezon występowania zakażeń RSV. Większość doświadczeń dotyczących stosowania paliwizumabu, łącznie z głównymi badaniami klinicznymi III fazy, uzyskano podając produkt leczniczy 5 razy podczas jednego sezonu (patrz punkt 5.1). Dostępne dane dotyczące podawania więcej niż 5 dawek produktu (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2) są ograniczone. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml DawkowanieAby uniknąć ryzyka powtórnej hospitalizacji, zaleca się, aby dzieci otrzymujące paliwizumab, hospitalizowane z powodu zakażenia RSV, otrzymywały co miesiąc dawkę paliwizumabu przez cały sezon zakażeń RSV. U dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym w krążeniu pozaustrojowym zaleca się wstrzyknięcie paliwizumabu w dawce 15 mg/kg mc. jak najszybciej po ustabilizowaniu się stanu pacjenta po zabiegu, w celu zapewnienia odpowiedniego stężenia paliwizumabu w surowicy. Dzieciom, pozostającym w grupie wysokiego ryzyka występowania choroby wywołanej przez RSV, kolejne dawki należy podawać co miesiąc do końca sezonu występowania zakażeń RSV (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Paliwizumab podaje się we wstrzyknięciu domięśniowym, najlepiej w przednio-boczną część uda. Nie należy rutynowo wybierać mięśnia pośladkowego jako miejsca wstrzyknięcia, ponieważ grozi to uszkodzeniem nerwu kulszowego. Wstrzyknięcia należy dokonać stosując standardowe postępowanie aseptyczne. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml DawkowanieJeśli objętość roztworu przeznaczonego do podania przekracza 1 ml, należy go wstrzyknąć jako dawkę podzieloną. Produkt Synagis roztwór do wstrzykiwań jest w postaci gotowej do podania. Instrukcje dotyczące podawania produktu, patrz punkt 6.6. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na inne humanizowane przeciwciała monoklonalne. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Po podaniu paliwizumabu zgłaszano reakcje alergiczne, w tym bardzo rzadko przypadki anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego. W niektórych przypadkach zgłaszano zgon (patrz punkt 4.8). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego, powinny być dostępne do natychmiastowego zastosowania po podaniu paliwizumabu. W przypadku ostrego zakażenia (od umiarkowanego do ciężkiego) lub choroby przebiegającej z gorączką, może być konieczne odroczenie podania paliwizumabu, chyba że w opinii lekarza wstrzymanie podania produktu spowoduje większe zagrożenie. Lekkie schorzenia przebiegające z gorączką, takie jak lekkie zakażenie górnych dróg oddechowych, na ogół nie są powodem odroczenia podania paliwizumabu. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność podając paliwizumab pacjentom z małopłytkowością lub innymi zaburzeniami krzepliwości krwi. Nie wykonano odpowiedniego badania oceniającego skuteczność paliwizumabu podawanego pacjentom powtórnie (drugi kurs leczenia) w czasie następnego sezonu występowania zakażeń RSV. W badaniach wykonanych w tym celu nie wykluczono jednoznacznie możliwości zwiększonego zagrożenia zakażeniem RSV w następnym sezonie po tym, w którym pacjentów leczono paliwizumabem. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono odpowiednich badań interakcji paliwizumabu z innymi produktami leczniczymi. W badaniu fazy III IMpact-RSV, w populacjach wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną, w grupach otrzymujących placebo lub paliwizumab, były podobne odsetki pacjentów, u których zastosowano rutynowe szczepienia ochronne, szczepionkę przeciw grypie, leki rozszerzające oskrzela lub kortykosteroidy, i nie zaobserwowano dodatkowego zwiększenia reakcji niepożądanych u pacjentów otrzymujących te produkty lecznicze. Ponieważ paliwizumab jest przeciwciałem monoklonalnym swoistym dla RSV, nie oczekuje się wpływu produktu na odpowiedź immunologiczną organizmu na szczepionki. Paliwizumab może wpływać na testy immunologiczne wykrywające obecność RSV, takie jak niektóre oznaczenia wykrywające obecność antygenu. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml InterakcjePonadto, paliwizumab hamuje replikację wirusa w hodowlach komórkowych i może wobec tego również wpływać na oznaczenia oparte na hodowli wirusów. Paliwizumab nie wpływa na oznaczenia wykorzystujące łańcuchową reakcję polimerazy z odwrotną transkryptazą. Wpływ na oznaczenia mógłby prowadzić do fałszywie ujemnych wyników testów diagnostycznych RSV. Dlatego też, uzyskane wyniki testów diagnostycznych należy rozpatrywać łącznie z objawami klinicznymi i dopiero na tej podstawie podejmować decyzję o leczeniu. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie dotyczy. Synagis nie jest wskazany do stosowania u osób dorosłych. Brak jest danych dotyczących płodności, ciąży i karmienia piersią. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najcięższe działania niepożądane, występujące podczas stosowania paliwizumabu to anafilaksja i inne ostre reakcje nadwrażliwości. Działania niepożądane, występujące często podczas stosowania paliwizumabu to gorączka, wysypka i odczyn w miejscu wstrzyknięcia. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, zarówno kliniczne, jak i stwierdzane w badaniach laboratoryjnych przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania (bardzo często 1/10; często ≥ 1/100 do < 1/10; niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100; rzadko 1/10 000 do < 1/1 000) w badaniach wykonanych u wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną oraz u dzieci z wrodzoną wadą serca. Działania niepożądane opisane po wprowadzeniu paliwizumabu do obrotu zgłaszane są dobrowolnie z populacji o nieznanej wielkości i dlatego nie zawsze jest możliwa rzetelna ocena częstości ich występowania lub ustalenie związku przyczynowego z narażeniem na paliwizumab. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Działania niepożądaneCzęstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej oceniono na podstawie danych o bezpieczeństwie stosowania pochodzących z dwóch rejestracyjnych badań klinicznych. Częstości występowania tych działań niepożądanych w wymienionych badaniach nie wykazały różnic między grupami otrzymującymi paliwizumab i placebo, a działania nie miały związku ze stosowaniem leku. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Działania niepożądane| Działania niepożądane u dzieci w badaniach klinicznych* i po wprowadzeniu leku do obrotu | | Klasyfikacja układów i narządów MedDRA | Częstość | Działanie niepożądane | | Zaburzenia krwi i układuchłonnego | Niezbyt często | Trombocytopenia# | | Zaburzenia układu immunologicznego | Nieznana | Anafilaksja, wstrząsanafilaktyczny (w niektórych przypadkach zgłaszano zgony)# | | Zaburzenia układu nerwowego | Niezbyt często | Drgawki# | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia | Często | Bezdech# | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Bardzo częstoNiezbyt często | WysypkaPokrzywka# | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Bardzo częstoCzęsto | GorączkaOdczyn w miejscu wstrzyknięcia |
CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Działania niepożądane*Pełny opis badań, patrz punkt 5.1 Badania kliniczne. # Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu Dokonano oceny ciężkich działań niepożądanych pochodzących ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowanych podczas leczenia paliwizumabem w okresie między rokiem 1998 a 2002, obejmującym cztery sezony występowania zakażeń RSV. Otrzymano łącznie 1 291 zgłoszeń o ciężkich działaniach niepożądanych obserwowanych, gdy paliwizumab podawano zgodnie ze wskazaniami, a leczenie prowadzono podczas jednego sezonu. Działania niepożądane wystąpiły po szóstej lub następnych dawkach w zaledwie 22 z tych zgłoszonych przypadków (15 po szóstej dawce, 6 po siódmej dawce i 1 po ósmej dawce). Działania te miały podobny charakter do obserwowanych po pierwszych pięciu dawkach. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Działania niepożądaneSchemat leczenia paliwizumabem i działania niepożądane monitorowano w grupie prawie 20 000 niemowląt, posługując się rejestrem pacjentów przyjmujących przepisywane leki zgodnie z zaleceniami lekarza w okresie między rokiem 1998 a 2000. W grupie tej 1 250 zarejestrowanych niemowląt otrzymało 6 wstrzyknięć, 183 niemowlęta otrzymały 7 wstrzyknięć, a 27 niemowląt otrzymało 8 lub 9 wstrzyknięć. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów po szóstej lub dalszej dawce wykazywały podobny charakter i częstotliwość występowania jak po pierwszych 5 dawkach. W małym, otwartym klinicznym badaniu prospektywnym z udziałem 14 pacjentów, którzy otrzymali 6 dawek, zgłaszane zdarzenia niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa paliwizumabu. W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym na podstawie analizy bazy danych po wprowadzeniu produktu do obrotu, zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania astmy wśród przedwcześnie urodzonych dzieci otrzymujących paliwizumab. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Działania niepożądaneZwiązek przyczynowo-skutkowy jest jednak niepewny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych troje dzieci otrzymało dawkę powyżej 15 mg/kg mc. Dawki te wynosiły 20,25 mg/kg mc., 21,1 mg/kg mc. i 22,27 mg/kg mc. W żadnym z tych przypadków nie stwierdzono skutków zdrowotnych. Po wprowadzeniu do obrotu, informowano o przedawkowaniu dawkami do 85 mg/kg mc. i w niektórych przypadkach odnotowano działania niepożądane, które nie różniły się od obserwowanych po zastosowaniu dawki 15 mg/kg mc. (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji lub działań niepożądanych i natychmiastowe rozpoczęcie właściwego leczenia objawowego. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: surowice odpornościowe i immunoglobuliny, przeciwciała monoklonalne o działaniu przeciwwirusowym; kod ATC: J06BD01. Paliwizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem klasy IgG 1 skierowanym przeciw epitopowi w antygenowym miejscu A białka fuzyjnego syncytialnego wirusa oddechowego (RSV). To humanizowane przeciwciało monoklonalne zbudowane jest z sekwencji ludzkich (95%) i mysich (5%) przeciwciał. Wykazuje silne działanie neutralizujące wirus i hamujące fuzję, w przypadku obydwu podtypów syncytialnego wirusa oddechowego, tzn. szczepów A i B. Wykazano, że stężenia paliwizumabu w surowicy wynoszące około 30 μg/ml hamowały w 99% replikację RSV w tkance płucnej gryzonia z rodzaju Sigmodon . Badania działania przeciwwirusowego in vitro Przeciwwirusowe działanie paliwizumabu oceniano w teście mikroneutralizacji, w którym przeciwciała w zwiększających się stężeniach inkubowano z RSV przed dodaniem komórek nabłonka ludzkiego HEp-2. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePo inkubacji przez 4-5 dni, antygen RSV oznaczano w teście immunoenzymosorpcyjnym (ELISA). Miano neutralizacji (50% skutecznego stężenia [EC 50 ]) wyrażane jest jako stężenie przeciwciał wymagane do zmniejszenia o 50% wykrywania antygenu RSV w porównaniu do nietraktowanych w ten sposób komórek zakażonych wirusem. Mediana wartości EC 50 dla paliwizumabu wynosiła 0,65 μg/ml (średnia [odchylenie standardowe = 0,75 [0,53] μg/ml; n=69, zakres 0,07-2,89 μg/ml) oraz 0,28 μg/ml (średnia [odchylenie standardowe] = 0,35 [0,23] μg/ml; n=35, zakres 0,03-0,88 μg/ml) wobec izolatów klinicznych, odpowiednio RSV A i RSV B. Większość badanych izolatów klinicznych RSV (n=96) pobrano od pacjentów z USA. Oporność Paliwizumab wiąże się z wysoce konserwatywnym regionem domeny pozakomórkowej dojrzałego białka F RSV zwanego miejscem antygenowym II lub miejscem antygenowym A, w skład którego wchodzą aminokwasy 262 do 275. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW genotypowej analizie 126 izolatów klinicznych od 123 dzieci, u których zawiodła immunoprofilaktyka, wykazano, że wszystkie zmutowane typy RSV, które były oporne na paliwizumab (n=8) zawierały zmiany aminokwasów w tym regionie białka F. Poza miejscem antygenowym A na białku F RSV nie wykazano żadnych polimorficznych lub niepolimorficznych odmian sekwencji, które powodowałyby oporność RSV na neutralizację przez paliwizumab. Co najmniej jedną z substytucji związanych z opornością na paliwizumab, N262D, K272E/Q lub S275F/L, stwierdzono w tych 8 izolatach klinicznych RSV, co daje łączną częstość występowania mutacji związanych z opornością wynoszącą 6,3% u tych pacjentów. Przegląd danych klinicznych nie wykazał związku między zmianami w sekwencji w miejscu antygenowym A, a ciężkim przebiegiem choroby wywołanej przez RSV u dzieci otrzymujących paliwizumab jako immunoprofilaktykę, u których wystąpiła choroba dolnych dróg oddechowych wywołana przez RSV. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneAnaliza 254 klinicznych izolatów RSV pobranych od pacjentów, u których nie zastosowano immunoprofilaktyki, wykazała substytucje związane z opornością na paliwizumab w 2 izolatach (po jednym przypadku N262D i S275F), co daje częstość występowania mutacji związanych z opornością wynoszącą 0,79%. Immunogenność Pojawienie się przeciwciał przeciw paliwizumabowi obserwowano u około 1% pacjentów w badaniu IMpact-RSV w czasie pierwszego kursu leczenia. Zjawisko to miało charakter przemijający, miano przeciwciał było niskie i zanikały one mimo kontynuacji stosowania produktu (pierwszy i drugi sezon). Przeciwciał nie wykryto u 55 z 56 niemowląt w czasie drugiego sezonu (w tym u dwóch niemowląt z oznaczalnym mianem przeciwciał w czasie pierwszego sezonu). Immunogenności nie badano u dzieci z wrodzonymi wadami serca. Przeciwciało przeciw paliwizumabowi oznaczano w czterech dodatkowych badaniach u 4337 pacjentów (do badań tych włączono dzieci urodzone w 35. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznetygodniu ciąży lub wcześniej oraz w wieku 6 miesięcy lub młodsze, lub w wieku 24 miesięcy lub młodsze z dysplazją oskrzelowo-płucną, lub z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca) i stwierdzano jego obecność u 0% - 1,5% pacjentów w różnych punktach czasowych badań. Nie obserwowano związku między obecnością przeciwciała, a zdarzeniami niepożądanymi. Uważa się zatem, że odpowiedzi w postaci wytwarzania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) nie mają znaczenia klinicznego. Badania kliniczne z użyciem liofilizowanego paliwizumabu W badaniu profilaktyki zakażeń RSV (badanie IMpact-RSV) z udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, przeprowadzonym u 1 502 dzieci o zwiększonym ryzyku zakażenia (Synagis – 1 002 pacjentów, placebo – 500 pacjentów), 5 dawek 15 mg/kg mc. podawanych co miesiąc zmniejszyło częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV o 55% (p = < 0,001). W grupie otrzymującej placebo współczynnik hospitalizacji z powodu zakażenia RSV wynosił 10,6%. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneObliczona na tej podstawie bezwzględna redukcja zagrożenia wynosi 5,8%, co oznacza, że liczba pacjentów, których należy poddać leczeniu, aby zapobiec jednej hospitalizacji wynosi 17. U dzieci hospitalizowanych mimo profilaktycznego leczenia paliwizumabem nie zaobserwowano wpływu na ciężkość przebiegu zakażenia RSV, mierzoną liczbą dni pobytu na oddziale intensywnej terapii na 100 dzieci oraz liczbą dni wentylacji mechanicznej na 100 dzieci. Łącznie 222 dzieci uczestniczyło w dwóch odrębnych badaniach w celu oceny bezpieczeństwa stosowania paliwizumabu podawanego w drugim sezonie występowania zakażeń RSV. 103 dzieci otrzymało wstrzyknięcia paliwizumabu raz w miesiącu po raz pierwszy, a 119 dzieci otrzymało paliwizumab przez dwa kolejne sezony. W żadnym z badań nie zaobserwowano różnic w immunogenności. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamicznePonieważ nie przeprowadzono specjalnego badania skuteczności paliwizumabu podawanego pacjentom jako drugi kurs leczenia w kolejnym sezonie występowania zakażeń RSV, znaczenie tych danych w kategoriach skuteczności jest nieznane. W otwartym klinicznym badaniu prospektywnym oceniano właściwości farmakokinetyczne i immunogenność po podaniu 6 dawek paliwizumabu w ciągu jednego sezonu występowania zakażeń RSV. Dane farmakokinetyczne wskazywały, że u wszystkich 14 dzieci, u których dostępne były dane dotyczące stężenia paliwizumabu w surowicy przed podaniem następnej dawki, 30 dnia po 6. dawce leku, osiągnięte zostało odpowiednie średnie stężenie paliwizumabu (patrz punkt 5.2). U tych 14 uczestników nie obserwowano istotnego zwiększenia miana przeciwciał przeciwko paliwizumabowi. Przemijające niskie stężenia przeciwciał przeciw paliwizumabowi stwierdzono u jednego dziecka po drugiej dawce paliwizumabu. Stężenie to zmniejszyło się do niewykrywalnego poziomu po piątej i siódmej dawce. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW badaniu z udziałem grupy kontrolnej otrzymującej placebo przeprowadzonym u 1 287 pacjentów w wieku ≤ 24 miesięcy z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (Synagis – 639 pacjentów, placebo – 648 pacjentów), 5 dawek produktu Synagis 15 mg/kg mc. podawanych co miesiąc zmniejszyło częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV o 45% (p = 0,003) (badanie u pacjentów z wrodzoną wadą serca). Proporcja pacjentów z sinicą i bez sinicy była podobna w obydwu grupach. Współczynnik hospitalizacji wynosił 9,7% w grupie otrzymującej placebo i 5,3% w grupie otrzymującej produkt Synagis. Punkty końcowe badania wtórnej skuteczności wykazały istotne zmniejszenie całkowitej liczby dni hospitalizacji z powodu zakażenia RSV (zmniejszenie o 56%, p = 0,003) i łącznej liczby dni zakażenia RSV wymagającego zwiększonego podawania tlenu (zmniejszenie o 73%, p = 0,014) na 100 dzieci w grupie otrzymującej produkt Synagis w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneU małych dzieci z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (ang. hemodynamically significant congenital heart disease, HSCHD) przeprowadzono retrospektywne badanie obserwacyjne porównujące występowanie pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (pierwotne ciężkie zdarzenia niepożądane: zakażenie, zaburzenia rytmu serca i zgon) u pacjentów, którzy otrzymali profilaktycznie produkt Synagis (1009) oraz pacjentów, którzy nie otrzymali produktu Synagis (1009). Pacjentów dopasowano pod względem wieku, typu wady serca i wcześniejszej korekcji kardiochirurgicznej. Częstość występowania pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci zaburzeń rytmu serca i zgonu była podobna u dzieci, u których zastosowano leczenie profilaktyczne i dzieci, u których leczenia profilaktycznego nie zastosowano. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania pierwotnych ciężkich zdarzeń niepożądanych w postaci zakażeń była mniejsza u dzieci, które otrzymały leczenie profilaktyczne w porównaniu do dzieci, które takiego leczenia nie otrzymały. Wyniki badania wskazują, że nie było zwiększonego ryzyka ciężkiego zakażenia, ciężkich zaburzeń rytmu serca lub zgonu u dzieci z HSCHD w związku z profilaktycznym zastosowaniem produktu Synagis w porównaniu do dzieci, które nie otrzymały leczenia profilaktycznego. Badania kliniczne z użyciem paliwizumabu w płynie Przeprowadzono dwa badania kliniczne w celu bezpośredniego porównania formulacji paliwizumabu w postaci płynu i liofilizatu. W pierwszym badaniu, wszystkie przedwcześnie urodzone niemowlęta (153) uczestniczące w badaniu otrzymywały obydwie postaci leku w różnej kolejności. W drugim badaniu, 211 i 202 przedwcześnie urodzonych niemowląt lub dzieci z przewlekłą chorobą płuc otrzymywało paliwizumab odpowiednio w postaci płynu i liofilizatu. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW dwóch dodatkowych badaniach, paliwizumab w postaci płynu stosowano jako referencyjną substancję czynną w grupie aktywnej kontroli (3918 dzieci) w celu oceny niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego do stosowania w profilaktyce ciężkiej choroby wywołanej przez zakażenie RSV u wcześniaków lub dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną lub istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca (dodatkowe szczegółowe informacje o tych badaniach patrz poniżej). Ogólna częstość i wzorzec występowania zdarzeń niepożądanych, zaprzestanie stosowania badanego leku z powodu zdarzeń niepożądanych i liczba zgonów odnotowanych w tych badaniach klinicznych były zgodne z obserwowanymi w klinicznych programach badawczo-rozwojowych postaci liofilizowanej. W badaniach tych żadnego ze zgonów nie uznano za związany ze stosowaniem paliwizumabu ani nie stwierdzono nowych działań niepożądanych. Wcześniaki i dzieci z przewlekłą chorobą płuc związaną z wcześniactwem (ang. chronic lung disease of prematurity , CLDP). CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW tym badaniu klinicznym, prowadzonym w 347 ośrodkach w Ameryce Północnej, Unii Europejskiej i 10 innych krajach, uczestniczyli pacjenci z CLDP w wieku 24 miesięcy lub młodsi oraz przedwcześnie urodzone niemowlęta (w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej) w wieku 6 miesięcy lub młodsze w chwili włączenia do badania. Pacjenci z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca byli wyłączeni z rekrutacji do tego badania i włączeni do odrębnego badania. W opisywanym badaniu, pacjenci losowo przydzieleni do grupy aktywnej kontroli (N=3306) w badaniu niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego (N=3329) otrzymali 5 comiesięcznych wstrzyknięć paliwizumabu w płynie w dawce 15 mg/kg mc. U dzieci uczestniczących w badaniu bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sprawdzano przez 150 dni. Badanie ukończyło 98% wszystkich pacjentów otrzymujących paliwizumab, a 97% otrzymało wszystkie pięć wstrzyknięć. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneW grupie otrzymującej paliwizumab hospitalizowano 62 z 3306 (1,9%) pacjentów z powodu zakażenia RSV. Współczynnik hospitalizacji obserwowany u pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu z rozpoznaniem CLDP wynosił 28/723 (3,9%), a pacjentów z rozpoznaniem wcześniactwa bez CLDP – 34/2583 (1,3%). Badanie u dzieci z wrodzoną wadą serca (CHD badanie 2). W tym badaniu, prowadzonym w 162 ośrodkach w Ameryce Północnej, Unii Europejskiej i 4 innych krajach przez dwa sezony zakażeń wywołanych przez RSV, uczestniczyli pacjenci w wieku 24 miesięcy lub młodsi z istotną hemodynamicznie wrodzoną wadą serca. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy aktywnej kontroli (N=612) w badaniu niezarejestrowanego przeciwciała monoklonalnego (N=624) otrzymali 5 comiesięcznych wstrzyknięć paliwizumabu w płynie w dawce 15 mg/kg mc. Pacjentów podzielono ze względu na typ wady serca (z sinicą vs. wada innego typu) i bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność sprawdzano przez 150 dni. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakodynamiczneDziewięćdziesiąt siedem procent wszystkich pacjentów otrzymujących paliwizumab ukończyło badanie, a 95% otrzymało wszystkie pięć wstrzyknięć. Pierwszorzędowym punktem końcowym było podsumowanie zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych, a drugorzędowym punktem końcowym częstość hospitalizacji z powodu zakażenia RSV. W grupie otrzymującej paliwizumab częstość hospitalizacji wynosiła 16 na 612 pacjentów (2,6%). CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Paliwizumab w postaci liofilizatu W badaniach u dorosłych ochotników profil farmakokinetyczny paliwizumabu był podobny do profilu ludzkiego przeciwciała klasy IgG 1 pod względem objętości dystrybucji (średnio 57 ml/kg mc.) i okresu półtrwania (średnio 18 dni). W badaniach zastosowania profilaktycznego w populacjach wcześniaków i dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną średni okres półtrwania paliwizumabu wynosił 20 dni i średnie minimalne stężenie substancji czynnej w surowicy (ang. trough ), gdy produkt podawano co miesiąc domięśniowo w dawce 15 mg/kg mc., wynosiło, 30. dnia przed podaniem następnej dawki, około 40 µg/ml po pierwszym wstrzyknięciu, około 60 µg/ml po drugim wstrzyknięciu oraz około 70 µg/ml po trzecim i czwartym wstrzyknięciu. W badaniu u dzieci z wrodzoną wadą serca, którym podawano co miesiąc domięśniowo dawki 15 mg/kg mc. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneśrednie minimalne stężenie substancji czynnej w surowicy wynosiło około 55 µg/ml po pierwszym wstrzyknięciu i około 90 µg/ml po czwartym wstrzyknięciu. W otwartym klinicznym badaniu prospektywnym, w którym oceniano farmakokinetykę po domięśniowym podaniu 6 dawek paliwizumabu w wysokości 15 mg/kg mc. z częstotliwością raz na miesiąc, średnie stężenie w surowicy 30. dnia przed podaniem następnej dawki wyniosło około 40 g/ml po pierwszej dawce, 120 g/ml po czwartej dawce i 140 g/ml po szóstej dawce. W badaniach u 139 dzieci z wrodzoną wadą serca, u których wykonano zabieg kardiochirurgiczny w krążeniu pozaustrojowym i od których można było uzyskać odpowiednie pary próbek surowicy, średnie stężenie paliwizumabu w surowicy wynosiło około 100 µg/ml przed zabiegiem i zmniejszało się do około 40 µg/ml po zabiegu. Paliwizumab w płynie Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania paliwizumabu w płynie i liofilizowanego paliwizumabu, po podaniu domięśniowym dawki 15 mg/kg mc. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneporównano w badaniu krzyżowym 153 niemowląt w wieku 6 miesięcy lub młodszych z wcześniactwem w wywiadzie (urodzonych w 35. tygodniu ciąży lub wcześniej). Wyniki tego badania klinicznego wykazały, że minimalne stężenia paliwizumabu w surowicy, oznaczane bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki, były zbliżone w przypadku podania płynu i postaci liofilizowanej oraz że obie postaci – płyn i liofilizat są biorównoważne. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności pojedynczej dawki wykonanych na małpach makakach (maksymalna dawka 30 mg/kg mc.), królikach (maksymalna dawka 50 mg/kg mc.) i szczurach (maksymalna dawka 840 mg/kg mc.) nie stwierdzono istotnych działań toksycznych. Badania wykonane na gryzoniach nie wykazały wzmożonej replikacji wirusa RS, zmian patologicznych wywołanych przez RSV, ani powstania mutacji wtórnych wirusa w obecności paliwizumabu w wybranych warunkach doświadczalnych. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Glicyna Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 C – 8 C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki jednorazowego użytku: pojemność 3 ml, przezroczysta, bezbarwna fiolka ze szkła (typ I) z korkiem z kauczuku chlorobutylowego i kapslem typu flip-off zawierająca 0,5 lub 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie rozcieńczać produktu leczniczego. Nie wstrząsać fiolki. Fiolki 0,5 ml i 1 ml zawierają nadmiar, co pozwala na pobranie odpowiednio 50 mg lub 100 mg produktu. CHPL leku Synagis, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml Dane farmaceutyczneW celu podania, usunąć ruchomą część kapsla z fiolki i oczyścić korek gumowy 70% etanolem lub podobnym środkiem. Wprowadzić igłę do fiolki i nabrać do strzykawki odpowiednią objętość roztworu. Roztwór paliwizumabu do wstrzykiwań nie zawiera środka konserwującego, przeznaczony jest do jednorazowego podania i należy go podać bezpośrednio po pobraniu dawki do strzykawki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
|
|
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne