Menu

Naloksegol – profil bezpieczeństwa

Naloksegol to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu zaparć wywołanych stosowaniem opioidów. Dzięki swojemu działaniu wybiórczo blokuje receptory opioidowe w jelitach, nie zakłócając działania przeciwbólowego leków opioidowych. W poniższym opisie znajdziesz szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania naloksegolu w różnych grupach pacjentów, potencjalnych interakcji oraz najważniejszych środków ostrożności, które warto znać przed rozpoczęciem terapii.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania naloksegolu – dla kogo szczególna ostrożność?

Naloksegol jest zazwyczaj dobrze tolerowany, jednak istnieją grupy pacjentów, u których stosowanie tej substancji wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza u osób z zaburzeniami przewodu pokarmowego, niewydolnością nerek lub wątroby oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią¹²³.

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Stosowanie naloksegolu u kobiet w ciąży nie jest zalecane, ponieważ dostępne dane na temat jego bezpieczeństwa są ograniczone, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój płodu przy bardzo wysokich dawkach⁴. Istnieje także ryzyko wywołania zespołu odstawienia opioidów u dziecka, jeśli matka przyjmuje jednocześnie opioidy⁴.

Nie wiadomo, czy naloksegol przenika do mleka kobiecego, ale w badaniach na zwierzętach potwierdzono jego obecność w mleku. Istnieje więc teoretyczna możliwość, że u dziecka karmionego piersią mogą wystąpić objawy odstawienia opioidów, jeśli matka przyjmuje naloksegol i leki opioidowe. Z tego powodu również nie zaleca się jego stosowania u kobiet karmiących piersią⁵.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Naloksegol nie wpływa lub wywiera jedynie nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn⁶. Oznacza to, że większość pacjentów może bezpiecznie wykonywać codzienne czynności wymagające koncentracji podczas stosowania tego leku.

Ważne informacje o interakcjach:

Nie wolno stosować naloksegolu razem z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, sok grejpfrutowy w dużych ilościach), ponieważ może to prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia leku we krwi⁷⁸.
Podczas przyjmowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil) konieczne jest rozpoczęcie leczenia od niższej dawki naloksegolu⁹.
Nie zaleca się łączenia naloksegolu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, ziele dziurawca), ponieważ może to zmniejszyć skuteczność leku¹⁰.
Stosowanie z innymi antagonistami receptorów opioidowych (np. naltrekson, nalokson) może zwiększać ryzyko wystąpienia objawów odstawienia opioidów¹¹.

Interakcje z alkoholem

Brakuje danych na temat bezpośrednich interakcji naloksegolu z alkoholem, jednak należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. biegunka, ból brzucha) mogą być nasilone przez alkohol¹².

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek zaleca się rozpoczęcie leczenia od niższej dawki (12,5 mg na dobę). W przypadku dobrej tolerancji można zwiększyć dawkę do 25 mg¹³. U osób z łagodną niewydolnością nerek nie jest konieczna zmiana dawki. W rzadkich przypadkach, u niektórych pacjentów z niewydolnością nerek, obserwowano znaczne zwiększenie stężenia leku we krwi, dlatego zaleca się szczególną ostrożność i obserwację podczas leczenia¹⁴.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna zmiana dawkowania naloksegolu². Nie zaleca się stosowania tego leku u osób z ciężką niewydolnością wątroby, ponieważ brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów¹⁵.

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Nie ma potrzeby zmiany dawki naloksegolu u osób starszych. Badania wykazały, że wiek nie wpływa w istotny sposób na metabolizm i skuteczność tej substancji. Jednak u osób w bardzo podeszłym wieku (powyżej 75 lat) nie ma wystarczających danych, by jednoznacznie określić, czy reakcja na lek różni się od tej obserwowanej u młodszych pacjentów¹⁶.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Naloksegol nie powinien być stosowany u osób z niedrożnością przewodu pokarmowego lub ze zwiększonym ryzykiem jej nawrotu, a także u pacjentów z chorobami, które mogą prowadzić do uszkodzenia ścian jelit (np. ciężka choroba wrzodowa, choroba Crohna, aktywne zapalenie uchyłków, naciekające nowotwory przewodu pokarmowego lub przerzuty do otrzewnej)¹¹⁷.

Szczególną ostrożność należy zachować także u pacjentów z zaburzeniami bariery krew-mózg (np. nowotwory mózgu, stwardnienie rozsiane, zaawansowana choroba Alzheimera), ponieważ u tych osób może dojść do przenikania naloksegolu do ośrodkowego układu nerwowego i pojawienia się objawów odstawienia opioidów lub osłabienia działania przeciwbólowego opioidów¹⁸.

Pacjenci przyjmujący metadon mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego oraz wystąpienie objawów odstawienia opioidów¹⁹.

Ważne: ryzyko działań niepożądanych i reakcje niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane to ból brzucha i biegunka, szczególnie na początku leczenia lub przy wyższych dawkach¹².
W przypadku wystąpienia bardzo silnego lub długotrwałego bólu brzucha, należy przerwać leczenie i skonsultować się z lekarzem¹².
Może wystąpić zespół odstawienia opioidów, zwłaszcza u osób leczonych metadonem lub z zaburzeniami bariery krew-mózg²⁰.
W badaniach klinicznych nie stwierdzono negatywnego wpływu naloksegolu na serce ani na parametry EKG²¹.
Nie badano bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia²².

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania naloksegolu w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Nie zalecane	Ograniczone dane, ryzyko zespołu odstawienia u płodu⁴
Karmiące piersią	Nie zalecane	Możliwy wpływ na dziecko karmione piersią⁵
Osoby starsze	Można stosować	Bez konieczności zmiany dawki¹⁶
Pacjenci z niewydolnością nerek	Można stosować z ostrożnością	Zacząć od niższej dawki; obserwować tolerancję¹³¹⁴
Pacjenci z niewydolnością wątroby	Łagodna/umiarkowana – można stosować; ciężka – nie zalecane	Brak danych dla ciężkiej niewydolności²¹⁵
Prowadzenie pojazdów	Można prowadzić	Brak istotnego wpływu⁶
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak danych o bezpośrednich interakcjach¹²
Choroby przewodu pokarmowego	Przeciwwskazane przy niedrożności i zwiększonym ryzyku perforacji	Ostrożność przy chorobach wrzodowych, Crohna, nowotworach jelit¹¹⁷
Dzieci i młodzież (<18 lat)	Nie zalecane	Brak danych o bezpieczeństwie²²

Naloksegol – bezpieczeństwo stosowania zależy od grupy pacjentów

Naloksegol to nowoczesna substancja wykorzystywana w leczeniu zaparć wywołanych opioidami. W większości przypadków jest dobrze tolerowana, jednak jej stosowanie wymaga uwzględnienia indywidualnych cech pacjenta, zwłaszcza w przypadku osób z chorobami przewodu pokarmowego, zaburzeniami pracy nerek lub wątroby, kobiet w ciąży i karmiących piersią. Należy także zwrócić uwagę na potencjalne interakcje z innymi lekami, szczególnie z inhibitorami i induktorami CYP3A4. W razie pojawienia się niepokojących objawów, takich jak silny ból brzucha, biegunka czy objawy odstawienia opioidów, konieczne jest przerwanie terapii i kontakt z lekarzem¹²²⁰. Naloksegol nie wpływa na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn, a u osób starszych nie ma konieczności zmiany dawkowania. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest zalecane ze względu na brak danych o bezpieczeństwie.

Pytania i odpowiedzi

Czy naloksegol można stosować w ciąży?

Nie zaleca się stosowania naloksegolu u kobiet w ciąży ze względu na brak danych o bezpieczeństwie i możliwe ryzyko dla płodu.¹

Czy naloksegol jest bezpieczny dla osób z niewydolnością nerek?

U osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek należy rozpocząć leczenie od niższej dawki i obserwować tolerancję.²

Czy podczas stosowania naloksegolu można prowadzić samochód?

Naloksegol nie wpływa istotnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.³

Jakie leki wchodzą w interakcje z naloksegolem?

Najważniejsze interakcje dotyczą silnych i umiarkowanych inhibitorów oraz induktorów CYP3A4.⁴

Czy naloksegol można stosować u dzieci?

Nie zaleca się stosowania naloksegolu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych.⁵

Najczęstsze działania niepożądane naloksegolu

Ból brzucha – najczęściej na początku leczenia lub przy wyższych dawkach¹.
Biegunka – może być przyczyną przerwania leczenia, szczególnie przy dawce 25 mg¹.
Możliwe objawy zespołu odstawienia opioidów – zwłaszcza u pacjentów przyjmujących metadon².
Bóle mięśni, nudności, pocenie się – rzadziej zgłaszane objawy³.

Naloksegol a inne leki – ważne interakcje

Podczas stosowania naloksegolu należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach. Najważniejsze interakcje dotyczą:

Silnych inhibitorów CYP3A4 (przeciwwskazane)⁴.
Umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (potrzeba zmiany dawki)⁵.
Silnych induktorów CYP3A4 (nie zalecane łączenie)⁶.
Innych antagonistów receptorów opioidowych (zwiększone ryzyko działań niepożądanych)⁷.

Zespół odstawienia opioidów – objawy, na które warto zwrócić uwagę

U niektórych pacjentów może wystąpić zespół odstawienia opioidów. Do objawów należą:

Nastrój dysforyczny (obniżony nastrój, niepokój)¹.
Nudności, wymioty, biegunka¹.
Bóle mięśni, łzawienie, pocenie się¹.
Bezsenność, gorączka, ziewanie¹.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Naloksegol to substancja czynna stosowana u dorosłych pacjentów w celu łagodzenia zaparć wywołanych przez leki opioidowe. Standardowe dawkowanie jest jasno określone, jednak schemat może wymagać modyfikacji w zależności od stanu nerek lub wątroby, wieku czy przyjmowania innych leków. Dowiedz się, jakie są zalecane dawki dla poszczególnych grup pacjentów oraz jak prawidłowo przyjmować naloksegol, aby leczenie było skuteczne i bezpieczne.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Naloksegol to substancja czynna, która pomaga w leczeniu zaparć wywołanych przez stosowanie opioidów. Chociaż większość działań niepożądanych związanych z jej stosowaniem jest łagodna i ustępuje w trakcie dalszego leczenia, u niektórych pacjentów mogą pojawić się objawy ze strony układu pokarmowego lub nerwowego. Profil bezpieczeństwa tej substancji został dobrze poznany w badaniach klinicznych i dokładnie opisany, dzięki czemu pacjenci mogą być świadomi możliwych reakcji organizmu na leczenie.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Naloksegol to substancja czynna, która w nowoczesny sposób pomaga rozwiązać problem zaparć wywołanych przez leki opioidowe. Dzięki swojemu specyficznemu mechanizmowi działania działa skutecznie w przewodzie pokarmowym, nie zakłócając działania przeciwbólowego opioidów. Poznaj, jak naloksegol wpływa na organizm, w jaki sposób jest wchłaniany, metabolizowany i wydalany oraz co wykazały badania przedkliniczne dotyczące jego bezpieczeństwa.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Naloksegol, naldemedyna i metylonaltrekson to leki, które pomagają w leczeniu zaparć wywołanych przez opioidy, szczególnie gdy tradycyjne środki przeczyszczające zawodzą. Chociaż należą do tej samej grupy leków i działają na podobnej zasadzie, różnią się między sobą pod względem postaci, sposobu podawania oraz szczegółowych wskazań. Poznaj kluczowe podobieństwa i różnice pomiędzy tymi trzema substancjami, dowiedz się, jak działają na organizm oraz które z nich są bezpieczne dla określonych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Naloksegol to nowoczesny lek pomagający w leczeniu zaparć wywołanych stosowaniem opioidów. Jego działanie opiera się na blokowaniu receptorów opioidowych w przewodzie pokarmowym, co ułatwia wypróżnianie bez wpływu na przeciwbólowe działanie opioidów. Jednak nie każdy może go stosować – istnieją sytuacje, w których jego użycie jest niewskazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania i zasady bezpieczeństwa przy stosowaniu naloksegolu.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Naloksegol to substancja czynna stosowana w leczeniu zaparć wywołanych przez leki opioidowe. Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizm działa inaczej niż u dorosłych. W przypadku naloksegolu nie ma jednak wskazań do stosowania tej substancji u pacjentów pediatrycznych. Poniżej przedstawiamy szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania naloksegolu u dzieci, oparte na dostępnych danych z charakterystyki produktu leczniczego.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Naloksegol to nowoczesna substancja stosowana głównie w leczeniu zaparć wywołanych przez leki opioidowe. W przeciwieństwie do wielu innych leków działających na układ nerwowy, naloksegol nie wpływa na funkcje psychomotoryczne, takie jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn. Dzięki specyficznemu działaniu ograniczonemu do przewodu pokarmowego, ryzyko zaburzeń koncentracji czy senności jest minimalne.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ niektóre substancje mogą wpływać na zdrowie dziecka. Naloksegol to lek stosowany u dorosłych z zaparciami wywołanymi przez opioidy. Sprawdź, jak wygląda bezpieczeństwo jego stosowania w tych szczególnych okresach życia kobiety, jakie są potencjalne ryzyka oraz na co należy zwrócić uwagę.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Naloksegol to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaparć wywołanych stosowaniem opioidów. Dzięki swojemu działaniu pomaga przywrócić naturalną pracę jelit, nie zaburzając jednocześnie działania przeciwbólowego opioidów. Lek przeznaczony jest wyłącznie dla dorosłych pacjentów, u których środki przeczyszczające nie przyniosły wystarczającej poprawy.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Naloksegol jest lekiem stosowanym w leczeniu zaparć wywołanych przez opioidy. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do nieprzyjemnych objawów, głównie ze strony przewodu pokarmowego, a także do odwrócenia działania opioidów w organizmie. Chociaż w badaniach klinicznych podawano bardzo wysokie dawki, ważne jest, by nie przekraczać zaleconych ilości i wiedzieć, jak rozpoznać sygnały ostrzegawcze przedawkowania.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Moventig 12,5 mg tabletki powlekane Moventig 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moventig 12,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 12,5 mg naloksegolu. Moventig 25 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 25 mg naloksegolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Moventig 12,5 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 10,5 x 5,5 mm. Moventig 25 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 13 x 7 mm. Na tabletkach z jednej strony wytłoczony jest skrót „nGL” a z drugiej strony oznaczenie mocy tabletki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Moventig jest wskazany do leczenia zaparć wywołanych stosowaniem opioidów u pacjentów dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na środki przeczyszczające. W celu zapoznania się z definicją niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające, należy zapoznać się z punktem 5.1.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Moventig wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Moventig może być stosowany w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich. Leczenie produktem Moventig należy przerwać w przypadku zaprzestania leczenia ogólnoustrojowego opioidami. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korygowania dawkowania leku ze względu na wiek pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W razie wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek korekta dawkowania naloksegolu nie jest konieczna.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane korygowanie dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Inhibitory CYP3A4 Dawka początkowa u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil) wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 (np. alprazolam, atorwastatynę) nie jest konieczne zmniejszanie dawki produktu Moventig (patrz punkt 4.5). Pacjenci z bólem pochodzenia nowotworowego U pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego korygowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności naloksegolu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Dla wygody pacjenta, zalecane jest przyjmowanie produktu Moventig rano, w celu uniknięcia wypróżnień w godzinach nocnych. Produkt leczniczy Moventig należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem danego dnia lub 2 godziny po pierwszym posiłku danego dnia. Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać w połowie szklanki wody (120 ml) i wypić płyn natychmiast po przygotowaniu. Następnie należy napełnić szklankę wodą do połowy (120 ml), wypłukać pozostałość leku i wypić płyn. Dodatkowe informacje na temat podawania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na jakikolwiek inny preparat antagonisty receptorów opioidowych. Niedrożność przewodu pokarmowego Stosowanie produktu leczniczego Moventig jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności jelit ze względu na możliwość wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Stany dotyczące pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego  Pacjenci z chorobą nowotworową ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, tacy jak:  z chorobami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub otrzewnej  z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem jajnika  leczeni inhibitorami naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
Silne inhibitory CYP3A4 Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego Moventig równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, ketokonazolem, itrakonazolem lub telitromycyną; z inhibitorami proteaz, takimi jak rytonawir, indynawir lub sakwinawir; z sokiem grejpfrutowym spożywanym w dużych ilościach) – patrz punkt 4.5.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby i zaburzenia, z którymi związane jest większe ryzyko perforacji przewodu pokarmowego Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, w tym prowadzące do zgonu, gdy naloksegol był stosowany u pacjentów narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Nie wolno stosować naloksegolu u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego, u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności bądź u pacjentów z nowotworem złośliwym, narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.3). W związku ze stosowaniem naloksegolu należy zachować ostrożność u pacjentów z każdym zaburzeniem/chorobą, które mogłyby powodować uszkodzenie ścian przewodu pokarmowego (np.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z ciężką chorobą wrzodową, chorobą Crohna, czynnym lub nawracającym zapaleniem uchyłków jelitowych, naciekowymi zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub przerzutami nowotworu do otrzewnej). Należy przy tym uwzględnić ogólny profil korzyści-ryzyka u danego pacjenta. Pacjentom należy zalecić zaprzestanie leczenia naloksegolem oraz niezwłoczne powiadomienie swojego lekarza, gdy wystąpi niezwykle ciężki lub uporczywy ból brzucha. Klinicznie istotne przerwanie bariery krew-mózg Naloksegol jest antagonistą obwodowych receptorów opioidowych  o ograniczonym przenikaniu do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ciągłość bariery krew-mózg jest istotna dla minimalizowania wychwytu naloksegolu do OUN. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami bariery krew-mózg (np. z pierwotnymi nowotworami mózgu, przerzutami nowotworowymi do OUN lub z innymi chorobami lub zaburzeniami zapalnymi, czynnym stwardnieniem rozsianym, zaawansowaną chorobą Alzheimera itd.) nie byli włączani do udziału w badaniach klinicznych i mogą być narażeni na przenikanie naloksegolu do OUN.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich pacjentów naloksegol należy przepisywać z zachowaniem ostrożności, uwzględniając indywidualny stosunek korzyści do ryzyka w każdym przypadku i obserwując pacjentów pod kątem ewentualnego występowania objawów ze strony OUN, takich jak objawy odstawienia opioidów i (lub) zakłócenie działania przeciwbólowego opioidów. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów lub objawów zespołu odstawienia opioidów zaprzestał przyjmowania leku Moventig i skontaktował się ze swoim lekarzem. Równoczesne stosowanie metadonu W toku badań klinicznych u pacjentów przyjmujących metadon jako główny lek w leczeniu ich dolegliwości bólowych zaobserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (takich jak ból brzucha i biegunka) niż u pacjentów nieprzyjmujących metadonu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W kilku przypadkach u pacjentów przyjmujących metadon z powodu dolegliwości bólowych obserwowane były objawy wskazujące na zespół odstawienia opioidów podczas przyjmowania naloksegolu w dawce 25 mg na dobę. Odsetek osób, u których obserwowano te objawy był większy wśród pacjentów przyjmujących metadon niż wśród pacjentów nieprzyjmujących metadonu. Pacjenci przyjmujący metadon w leczeniu uzależnienia od opioidów nie byli włączani do programu badań klinicznych, a do stosowania u takich osób naloksegolu należy podejść z ostrożnością. Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego W badaniach klinicznych dawki dobowej 25 mg obserwowano przypadki ciężkiego bólu brzucha oraz biegunki, przy czym dolegliwości te występowały zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia. W grupie pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg na dobę odnotowano większą niż w grupie placebo częstość przypadków przerwania leczenia z powodu biegunki (0,7% w grupie placebo versus 3,1% w grupie naloksegolu 25 mg) oraz z powodu bólu brzucha (odpowiednio 0,2% versus 2,9%).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecać niezwłoczne zgłaszanie ciężkich, uporczywych lub nasilających się dolegliwości swojemu lekarzowi. U pacjentów, u których występują ciężkie działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego można rozważyć zmniejszenie dawki leku do 12,5 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi na leczenie oraz tolerancji leku u poszczególnych pacjentów. Zespół odstawienia opioidów W programie badań klinicznych naloksegolu (DSM-5) zgłaszano występowanie przypadków zespołu odstawienia opioidów. Zespół odstawienia opioidów jest stanem charakteryzującym się obecnością jednocześnie trzech lub więcej spośród następujących objawów podmiotowych i przedmiotowych: nastrój dysforyczny, nudności lub wymioty, bóle mięśni, łzawienie lub wysięk z nosa, rozszerzenie źrenic lub piloerekcja lub pocenie się, biegunka, ziewanie, gorączka lub bezsenność. Zespół odstawienia opioidów zwykle pojawia się w czasie od kilku minut do kilku dni po podaniu antagonisty receptorów opioidowych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zespołu odstawienia opioidów pacjent powinien zaprzestać przyjmowania produktu leczniczego Moventig i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjenci z zaburzeniami układu krążenia W interwencyjnych badaniach klinicznych naloksegolu nie badano pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w okresie do 6 miesięcy przed udziałem w badaniu, z objawową zastoinową niewydolnością serca, jawną chorobą układu krążenia ani pacjentów z czasem trwania odstępu QT ≥ 500 ms (patrz punkt 5.1). U takich pacjentów produkt leczniczy Moventig należy stosować z ostrożnością. Badanie naloksegolu dotyczące analizy QTc przeprowadzone u zdrowych ochotników nie wykazało jakiegokolwiek wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Induktory CYP3A4 Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Moventig u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepinę, ryfampinę, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A4 W celu uzyskania informacji dotyczących równoczesnego stosowania naloksegolu z inhibitorami CYP3A4 należy zapoznać się z punktami 4.2, 4.3 oraz 4.5. Niewydolność nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężka niewydolność wątroby Naloksegol nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Moventig zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 12,5 mg / 25 mg tabletka, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ketokonazolu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ketokonazolu i naloksegolu skutkowało 12,9-krotnym (90% CI: 11,3-14,6) zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą stężenia naloksegolu w osoczu (AUC) oraz 9,6-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 8,1-11,3), w porównaniu z podawaniem naloksegolu w monoterapii. Z tego względu jednoczesne stosowanie leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok z grejpfruta został sklasyfikowany jako inhibitor CYP3A4, gdy jest spożywany w dużych ilościach.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Nie są dostępne żadne dane dotyczące jednoczesnego stosowania naloksegolu oraz soku z grejpfruta. Zasadniczo należy unikać jednoczesnego spożywania soku z grejpfruta oraz przyjmowania naloksegolu, a przyjmowanie obu można brać pod uwagę wyłącznie w porozumieniu z lekarzem (patrz punkt 4.3). Interakcje z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych diltiazemu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie diltiazemu i naloksegolu skutkowało 3,4-krotnym (90% CI: 3,2-3,7) zwiększeniem AUC naloksegolu oraz 2,9-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 2,6-3,1), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Z tego względu podczas równoczesnego stosowania naloksegolu łącznie z diltiazemem oraz innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zalecane jest dostosowanie (zmniejszenie) dawki naloksegolu (patrz punkt 4.2). Dawka początkowa naloksegolu u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 nie jest konieczne zmniejszanie dawki naloksegolu. Interakcje z silnymi induktorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech sposobów leczenia, z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ryfampiny na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ryfampicyny i naloksegolu skutkowało zmniejszeniem AUC naloksegolu o 89% (90% CI: 88%-90%) oraz zmniejszeniem C max naloksegolu o 76% (90% CI: 69%-80%), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Moventig nie jest zalecane u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Inhibitory P-gp Przeprowadzono podwójnie zaślepione, randomizowane, dwuczęściowe, jednoośrodkowe badanie kliniczne z zastosowaniem schematu skrzyżowanego, mające na celu ocenę wpływu chinidyny na wywołane morfiną zwężenie źrenicy u zdrowych ochotników. Równoczesne podawanie chinidyny, która jest inhibitorem P-gp, powodowało 1,4-krotnym zwiększeniem AUC naloksegolu (90% CI: 1,3-1,5) oraz 2,4-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 2,2-2,8). Równoczesne podawanie naloksegolu oraz chinidyny nie znosiło wywołanego przez morfinę zwężenia źrenicy, co sugeruje, że hamowanie P-gp nie zmienia znacząco zdolności naloksegolu do przenikania przez barierę krew-mózg przy jego stosowaniu w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje
Jako że wpływ inhibitorów P-gp na farmakokinetykę naloksegolu był niewielki w porównaniu ze skutkami oddziaływania inhibitorów CYP3A4, zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Moventig, gdy jest on podawany równocześnie z produktami leczniczymi powodującymi zahamowanie aktywności zarówno P-gp jak i CYP3A4, powinny być oparte na statusie inhibitora CYP3A4 – silny, umiarkowany lub słaby (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5). Interakcje z innymi antagonistami receptorów opioidowych Należy unikać stosowania naloksegolu z innym antagonistą receptorów opioidowych (np. naltreksonem, naloksonem) ze względu na możliwe addytywne działanie antagonistyczne wobec receptorów opioidowych i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów odstawienia opioidów. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania naloksegolu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne wpływ leku na rozród przy ekspozycjach ogólnoustrojowych na lek na poziomach wielokrotnie przekraczających terapeutyczny poziom ekspozycji (patrz punkt 5.3). Istnieje teoretyczna możliwość i ryzyko spowodowania zespołu odstawienia opioidów u płodu w związku ze stosowaniem antagonisty receptorów opioidowych u matki, która jest równocześnie leczona lekiem opioidowym. Z tego względu nie zaleca się stosowania naloksegolu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy naloksegol przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na szczurach wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic (patrz punkt 5.3). Podczas podawania w dawkach terapeutycznych większość opioidów (np. morfina, meperydyna, metadon) przenika do mleka w minimalnych ilościach.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Istnieje teoretycznie możliwość, że naloksegol mógłby spowodować zespół odstawienia opioidów u karmionego piersią noworodka, którego matka przyjmuje agonistę receptorów opioidowych. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku u kobiet karmiących piersią. Płodność Oddziaływanie naloksegolu na płodność u ludzi nie było badane. Stwierdzono, że naloksegol nie ma żadnego wpływu na płodność samców i samic szczurów podczas stosowania w dawkach doustnych do 1000 mg/kg na dobę (przekraczających 1000-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi (AUC) przy zalecanej u ludzi dawce dobowej wynoszącej 25 mg/dobę).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Moventig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Skrócony opis profilu bezpieczeństwa Na podstawie połączonych danych z badań klinicznych stwierdzono, że do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych naloksegolu (występujących u ≥ 5% pacjentów) należą: ból brzucha, biegunka, nudności, ból głowy oraz wzdęcia. Większość niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego została oceniona jako łagodne do umiarkowanych i występowała wcześnie podczas leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. Dolegliwości te zgłaszano często jako obejmujące składową w postaci dolegliwości kurczowych. Tabelaryczne przedstawienie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz z podziałem według klas układów i narządów. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100), rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Nieznana często Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zespół odstawienia opioidów Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha a , biegunka Wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty Perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Uwaga: Wybór działań niepożądanych leku oraz częstości ich występowania dotyczy dawki 25 mg/dobę a Odpowiada preferowanym określeniom wg MedDRA: „ból brzucha”, „ból górnej części brzucha”, „ból dolnej części brzucha” oraz „ból przewodu pokarmowego”. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół odstawienia opioidów Naloksegol stosowany w dawkach terapeutycznych wykazuje minimalny wychwyt przez barierę krew-mózg.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane
Jednakże, u niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zespołu objawów, który przypomina zespół ośrodkowego odstawienia opioidów. Większość takich zjawisk obserwowano krótko po pierwszym podaniu produktu leczniczego, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W ramach badań klinicznych zdrowym ochotnikom podawano dawki naloksegolu do 1000 mg. Potencjalne działanie ośrodkowe (odwrócenie indukowanego opioidami zwężenia źrenic, mierzone przy użyciu pupilometrii) zaobserwowano u 1 ochotnika w grupie przyjmujących lek w dawce 250 mg oraz u 1 ochotnika w grupie przyjmujących dawkę 1000 mg. W badaniu klinicznym pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami z przyjmowaniem dawki dobowej 50 mg związana była zwiększona częstość występowania nietolerowanych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (głównie bólów brzucha). Nie jest znane jakiekolwiek antidotum wobec naloksegolu, a w badaniu klinicznym u pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono, że dializa jest nieskutecznym sposobem eliminowania leku z ustroju. Jeżeli pacjent przyjmujący leki opioidowe otrzyma nadmierną dawkę naloksegolu, należy go uważnie kontrolować czy występują u niego objawy odstawienia opioidów lub odwrócenia ośrodkowego działania przeciwbólowego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie
W przypadkach, gdy stwierdza się lub podejrzewa się przedawkowanie naloksegolu należy zastosować leczenie objawowe, a także monitorowanie podstawowych czynności życiowych. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania naloksegolu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwko zaparciom, antagoniści obwodowych receptorów opioidowych, kod ATC: A06AH03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Naloksegol jest PEGylowaną pochodną antagonisty receptora  -opioidowego – naloksonu. Pegylacja zmniejsza bierną przenikalność naloksegolu, a także czyni związek substratem dla transportera P-glikoprotein (P-gp). Ze względu na mniejszą przenikalność oraz zwiększony wypływ naloksegolu przez barierę krew-mózg, wynikający z właściwości leku jako substratu P-gp, naloksegol wykazuje jedynie minimalne przenikanie do OUN. Badania in vitro wykazują, że naloksegol jest w pełni obojętnym antagonistą receptora opioidowego  . Działanie naloksegolu polega na wiązaniu się z receptorami opioidowymi µ w przewodzie pokarmowym, co wpływa na przyczyny zaparcia wywoływanego opioidami (tj.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego, nadmierne napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz zwiększone wchłanianie płynu wynikające z długotrwałego leczenia opioidami). Naloksegol działa jako czynny obwodowo antagonista receptorów opioidowych  w przewodzie pokarmowym, zmniejszając w ten sposób działanie zapierające opioidów bez oddziaływania na wywoływane przez opioidy działanie przeciwbólowe realizowany poprzez ich wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Elektrofizjologia serca W przekrojowym badaniu klinicznym służącym analizie QT/QTc, zgodnie z definicją podaną w wytycznych ICH E14, nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego krwi, czasu trwania odstępu QT, czasu trwania odstępu PR, szerokości zespołów QRS ani kształtu załamka T. Ponadto, nie stwierdzono w tym badaniu żadnych zagrożeń bezpieczeństwa ani obaw dotyczących tolerancji leku, w zakresie dawek aż do najwyższej stosowanej w badaniu (150 mg).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z wytycznymi ICH E14 taki wynik badania QT/QTc jest uważany za definitywnie ujemny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaparcia indukowane opioidami u pacjentów z bólem pochodzenia nienowotworowego Skuteczność i bezpieczeństwo naloksegolu u pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami oraz bólem pochodzenia nienowotworowego zostały ustalone w dwóch powtarzanych podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z porównaniem względem placebo (Kodiac 4 oraz Kodiac 5). Do udziału w badaniach włączono pacjentów przyjmujących opioidy doustne w dawce równoważnej co najmniej 30 miligramom morfiny (ang. morphine milligram equivalent, MME) na dobę przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania oraz zgłaszających zaparcia indukowane opioidami (ZIO). Obecność zaparcia była potwierdzana podczas trwającego dwa tygodnie okresu wprowadzenia a zaparcie definiowane było jako mniej niż 3 wypróżnienia samoistne (WS) na tydzień, z występowaniem objawów zaparcia podczas co najmniej 25% wypróżnień.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom nie wolno było stosować środków przeczyszczających innych niż bisakodyl, traktowany jako doraźny lek ratunkowy w sytuacji, gdy wypróżnienie nie występowało u pacjenta przez 72 godziny. Za wypróżnienie samoistne uważano wypróżnienie następujące bez stosowania doraźnego środka przeczyszczającego w okresie poprzedzających 24 godzin. Pacjenci ze średnią punktacją bólu w skali Numeric Rating Scale (NRS) większą niż 7 nie byli badani ze względu na ryzyko zakłócenia rezultatów dotyczących skuteczności w wyniku występowania niekontrolowanego bólu. Pacjenci z QTcF >500 ms, pacjenci, u których wystąpił zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca lub z jakąkolwiek inną jawną chorobą układu krążenia byli wykluczeni z udziału w tych badaniach klinicznych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg klasyfikacji Child-Pugha) byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych fazy III (Kodiac 4 oraz 5). Z tego względu naloksegol nie był badany u pacjentów z ZIO z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Oba badania kliniczne zostały zaprojektowane (ze względu na liczbę pacjentów i ich podział na podgrupy) tak, aby co najmniej 50% pacjentów zrandomizowanych do każdej grupy terapeutycznej spełniło kryteria wyjściowe konieczne dla uznania ich za niewystarczająco odpowiadających na środki przeczyszczające (ang. laxative inadequate responder, LIR). Definicja pacjenta niewystarczająco odpowiadającego na środki przeczyszczające (LIR) Warunkiem uznania pacjenta za spełniającego kryteria niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające było, aby w okresie dwóch tygodni przed pierwszą wizytą w badaniu pacjent zgłaszał objawy ZIO o co najmniej umiarkowanym nasileniu podczas równoczesnego przyjmowania środków przeczyszczających z co najmniej jednej klasy przez okres co najmniej czterech dni w okresie poprzedzającym badanie kliniczne.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie LIR Skuteczność i trwałość efektu działania leku były mierzone w głównym punkcie końcowym jako odpowiedź podczas 12-tygodniowego okresu leczenia naloksegolem, określana jako ≥ 3 WS na tydzień oraz zmiana względem stanu wyjściowego o ≥ 1 WS na tydzień przez co najmniej 9 spośród 12 tygodni badania oraz podczas 3 spośród 4 ostatnich tygodni badania. Pierwszym spośród trzech zabezpieczonych przed błędem zwielokrotnienia drugorzędowych punktów końcowych był odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie po 12 tygodniach w podgrupie pacjentów LIR. W podgrupie LIR stwierdzono statystycznie znamienną różnicę odsetków odpowiedzi między pacjentami przyjmującymi dawkę 25 mg a pacjentami przyjmującymi placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,014).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy zastosowaniu procedury zabezpieczającej przed efektem zwielokrotnienia (multiplicity), w podgrupie LIR istotność statystyczną różnicy stwierdzono między grupą przyjmujących lek w dawce 12,5 mg a grupą przyjmujących placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,028), lecz nie w badaniu Kodiac 5 (p=0,074). W badaniu Kodiac 4, odsetki odpowiedzi w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg w podgrupie LIR wynosiły odpowiednio 28,8%, 42,6% oraz 48,7%, podczas gdy w badaniu Kodiac 5, analogiczne odsetki wynosiły 31,4, 42,4% oraz 46,8%. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 i Kodiac 5 wykazała, że odsetki odpowiedzi w podgrupie LIR wynosiły 30,1% w grupie placebo, 42,5% w grupie dawki 12,5 mg oraz 47,7% w grupie dawki 25 mg, przy czym ryzyko względne (i jego 95% przedział ufności) dla efektu leczenia względem placebo wynosiły w grupach 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio: 1,410 (1,106; 1,797) oraz 1,584 (1,253; 2,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających Odpowiedź na naloksegol w czasie 12 tygodni badano w podgrupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających, która stanowiła około 20% zrandomizowanych pacjentów. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 oraz Kodiac 5 (90, 88 oraz 99 pacjentów odpowiednio w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg) wykazała, że większe odsetki odpowiedzi obserwowano w tej populacji w grupie dawki 25 mg w porównaniu z placebo (p=0,040). Odsetki odpowiedzi w tej populacji wynosiły 30,0% w grupie placebo, 44,3% w grupie 12,5 mg oraz 44,4% w grupie 25 mg. Czas do wystąpienia pierwszego samoistnego wypróżnienia Czas do pierwszego WS w podgrupie LIR po przyjęciu pierwszej dawki był krótszy dla dawki 25 mg w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p<0,001) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,002).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie leku w dawce 12,5 mg w podgrupie LIR również skutkowało krótszym czasem do pierwszego WS po przyjęciu leku w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p<0,001). W badaniu Kodiac 4 mediana czasu do wystąpienia pierwszego po podaniu dawki WS wynosiła dla placebo, 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio 43,4, 20,6 oraz 5,4 godziny. W badaniu Kodiac 5 analogiczne czasy do wystąpienia pierwszego WS po przyjęciu dawki wynosiły odpowiednio 38,2, 12,8 oraz 18,1 godziny. Średnia liczba dni na tydzień z co najmniej jednym wypróżnieniem samoistnym (WS) W badaniach Kodiak 4 oraz Kodiac 5 obserwowano zwiększenie średniej liczby dni na tydzień z co najmniej jednym WS w podgrupie LIR w grupie dawki 25 mg (p<0,001 w obu badaniach) oraz w grupie dawki 12,5 mg (p=0,006 w obu badaniach). Poprawa objawów ZIO Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR łagodziło wysiłkowe oddawanie stolca (Kodiac 4 p=0,043; Kodiac 5 p<0,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spoistość stolca w podgrupie LIR, mierzona w skali Bristol stool scale uległa poprawie w badaniu Kodiac 5 względem placebo (p<0,001), lecz nie w badaniu Kodiac 4 (p=0,156). Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR zwiększyło w porównaniu z placebo średnią liczbę dni na tydzień z co najmniej 1 pełnym wypróżnieniem samoistnym (PWS) w obu badaniach (Kodiac 4 p=0,002; Kodiac 5 p<0,001). Punkt końcowy określany jako „odpowiedź objawowa” Stan „odpowiedzi objawowej” został zdefiniowany jako spełnienie kryteriów odpowiedzi po 12 tygodniach oraz wykazywanie przez pacjenta poprawy określonych zawczasu objawów ZIO oraz braku nasilenia objawów. W podgrupie LIR stosowanie dawki 25 mg zwiększało odsetki odpowiedzi objawowej w obu badaniach w porównaniu z placebo (Kodiac 4 p=0,001; Kodiac 5 p=0,005).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki odpowiedzi objawowej w podgrupie LIR w badaniu Kodiac 4 dla grupy placebo, grupy dawki 12,5 mg oraz grupy dawki 25 mg wynosiły odpowiednio 24,6%, 36,5% oraz 45,3%; a odsetki odpowiedzi objawowej w badaniu Kodiac 5 wynosiły odpowiednio 25,6%, 33,6% oraz 42,7%. Kwestionariusz pacjenta do subiektywnej oceny objawów zaparcia (ang. Patient assessment of constipation symptoms, PAC-SYM) Stosowanie dawki 25 mg naloksegolu w podgrupie LIR skutkowało większą poprawą (zmianą względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej subiektywnej oceny pacjenta objawów zaparcia (PAC-SYM) w porównaniu z placebo w obu badaniach po 12 tygodniach (Kodiac 4 p=0,023; Kodiac 5 p=0,002). W podgrupie LIR, w porównaniu z placebo naloksegol w dawce 12,5 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej PAC-SYM po 12 tygodniach w obu badaniach (odpowiednio p=0,020 oraz p=0,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z placebo naloksegol w dawce 25 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) po 12 tygodniach punktacji w podskali kwestionariusza PAC-SYM dotyczącej objawów rektalnych w obu badaniach (p=0,004 oraz p<0,001, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5), a także w podskali dotyczącej stolca w badaniach Kodiac 4 (p=0,031) oraz Kodiac 5 (p<0,001). W żadnym z badań nie stwierdzono istotnego wpływu na objawy brzuszne (p=0,256 oraz p=0,916, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5). Możliwość zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic pomiędzy naloksegolem w dawkach 12,5 mg, oraz 25 mg a placebo pod względem średniego nasilenia bólu, dobowej dawki opioidów lub punktacji objawów odstawienia opioidów w toku 12-tygodniowego badania klinicznego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W toku 12-tygodniowych badań klinicznych (Kodiac 4 oraz 5) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 4,3% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 2,0% w przypadku placebo, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny wynosiła 2,2% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 0,7% w przypadku placebo. W długoterminowym badaniu klinicznym bezpieczeństwa (Kodiac 8) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 8,9% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 8,8% w przypadku terapii standardowej. W odniesieniu do zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny analogiczne częstości wynosiły odpowiednio 3,5% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 3,3% w przypadku terapii standardowej. Bezpieczeństwo i tolerancja w 12-tygodniowym okresie leczenia przedłużonego Badanie Kodiac 7 było 12-tygodniowym badaniem leczenia przedłużonego w celu oceny bezpieczeństwa, które umożliwiało pacjentom z badania Kodiac 4 kontynuowanie przyjmowania tego samego leczenia zaślepionego przez dodatkowe 12 tygodni (tj.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
placebo, naloksegol 12,5 mg lub naloksegol 25 mg raz na dobę). Celem głównym tego badania było porównanie bezpieczeństwa i tolerancji pomiędzy tymi trzema grupami w okresie dodatkowych 12 tygodni (poza okresem obserwacji w badaniu Kodiac 4), przy użyciu statystyk opisowych. W tym badaniu naloksegol w dawkach 12,5 mg oraz 25 mg był zasadniczo bezpieczny i dobrze tolerowany w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. We wszystkich grupach terapeutycznych, w tym również w grupie placebo, poprawa punktacji w domenach kwestionariuszy PAC-SYM obserwowana w badaniu Kodiac 4 utrzymywała się u pacjentów kontynuujących udział w badaniu Kodiac 7. Bezpieczeństwo i tolerancja podczas długotrwałego stosowania Badanie kliniczne Kodiac 8 było 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem fazy III, realizowanym w grupach równoległych i służącym ocenie bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w porównaniu ze zwyczajowym postępowaniem w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem głównym tego badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w dawce 25 mg oraz porównanie ich z bezpieczeństwem i tolerancją zwykle stosowanego leczenia, przy użyciu statystyk opisowych. Pacjenci uprawnieni do udziału w badaniu zostali zrandomizowani w proporcji 2:1 do otrzymywania albo naloksegolu w dawce 25 mg raz na dobę albo zwykle stosowanego leczenia ZIO przez okres 52 tygodni. Pacjenci przypisani do otrzymywania zwykłego leczenia otrzymywali środki przeczyszczające z powodu ZIO według schematu określonego przez badacza, na podstawie najlepszej oceny klinicznej, lecz w terapii nie stosowano u nich antagonistów obwodowych receptorów opioidowych  . Spośród 844 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani 61,1% ukończyło badanie (ukończenie badania było rozumiane jako odbycie wizyty kontrolnej po 2 tygodniach od zakończenia 52-tygodniowego okresu leczenia).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu, które spełniało określone wymagania dotyczące ekspozycji na lek, łącznie eksponowanych na działanie naloksegolu w dawce 25 mg na dobę przez co najmniej 6 oraz przez co najmniej 12 miesięcy było odpowiednio 393 oraz 317 pacjentów. Długoterminowa ekspozycja na naloksegol w dawce 25 mg na dobę, trwająca do 52 tygodni, była ogólnie bezpieczna i dobrze tolerowana w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. Podczas 52-tygodniowego okresu leczenia nie występowały ważne, nieoczekiwane różnice w bezpieczeństwie i tolerancji pomiędzy grupą pacjentów leczonych naloksegolem w dawce 25 mg na dobę a grupą pacjentów przyjmujących leczenie standardowe. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Moventig w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w odniesieniu do zaparć indukowanych opioidami (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym naloksegol jest wchłaniany szybko, a stężenie maksymalne (C max ) jest osiągane przed upływem 2 godzin. U większości pacjentów wtórny szczyt stężenia naloksegolu w osoczu był obserwowany po 0,4 do 3 godzinach od pierwszego szczytu stężenia. Krążenie jelitowo-wątrobowe leku może stanowić wyjaśnienie jego znacznego wydalania z żółcią obserwowanego u szczurów. Wpływ pokarmu: Posiłek bogatotłuszczowy zwiększał ilość i tempo wchłaniania naloksegolu. Stężenie maksymalne C max oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie (AUC) były zwiększone odpowiednio o około 30% i 45%. Naloksegol w postaci pokruszonej tabletki wymieszanej z wodą, podawany doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową bezpośrednio do żołądka, wykazuje biorównoważność względem tabletki przyjmowanej w całości, przy czym mediany t max w przypadku pokruszonej tabletki podawanej doustnie oraz pokruszonej tabletki podawanej przez sondę nosowo-żołądkową wynoszą odpowiednio 0,75 oraz 1,50 godziny (zakres od 0,23 do 5,02 godziny).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/F) u zdrowych ochotników wynosiła od 968 do 2140 l we wszystkich grupach dawek i w różnych badaniach klinicznych. Wyniki uzyskane w badaniu QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography = ilościowa autoradiografia całego ciała) u szczurów oraz brak antagonizmu wobec ośrodkowego działania opioidów u ludzi przy stosowaniu w dawkach mniejszych niż 250 mg, wskazują na jedynie minimalne przenikanie naloksegolu do OUN. U ludzi naloksegol wykazywał małego stopnia wiązanie z białkami osocza, a frakcja niezwiązana wynosiła od 80% do 100%. Metabolizm W badaniu bilansu masy u ludzi, w osoczu, moczu i kale zidentyfikowano łącznie 6 metabolitów leku. Metabolity te stanowiły ponad 32% podanej dawki i powstały w wyniku reakcji N -dealkilacji, O-demetylacji, oksydacji oraz częściowej utraty łańcucha PEG.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Żaden z metabolitów nie występował w stężeniu przekraczającym 10% stężenia w osoczu substancji macierzystej lub łącznej zawartości substancji macierzystej i wszystkich jej metabolitów. Eliminacja Po podaniu doustnym naloksegolu znakowanego radioizotopem, w kale i moczu znalazło się odpowiednio 68% oraz 16% całkowitej podanej dawki. Związek macierzysty naloksegol wydalany z moczem stanowił mniej niż 6% całkowitej podanej dawki. Z tego względu wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju. W klinicznych badaniach farmakologicznych okres półtrwania naloksegolu stosowanego w dawce terapeutycznej wynosił od 6 do 11 godzin. Liniowość lub nieliniowość W zakresie badanych dawek maksymalne stężenia naloksegolu w osoczu oraz AUC zwiększały się w sposób proporcjonalny lub w przybliżeniu proporcjonalny do dawki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Obserwowany jest niewielki wpływ wieku na farmakokinetykę naloksegolu (w przybliżeniu 0,7% zwiększenie AUC przypadające na każdy rok przyrostu wieku). U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie (zmniejszanie) dawkowania. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat byli reprezentowani w badaniach klinicznych fazy III. Badania kliniczne naloksegolu nie obejmowały wystarczająco wielu pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, aby możliwe było określenie czy odpowiadają oni na lek inaczej niż pacjenci młodsi, jednak, na podstawie sposobu działania substancji czynnej nie ma żadnych teoretycznych przesłanek dla konieczności dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek przedstawiono w punkcie 4.2. Nie wykazano jakiegokolwiek wpływu płci pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Wpływ przynależności rasowej pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu jest niewielki (w przybliżeniu 20% zmniejszenie AUC naloksegolu dla typów niekaukaskich względem typu kaukaskiego) i z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania zależnie od rasy. Masa ciała Stwierdzono, że ekspozycja na naloksegol zwiększa się wraz ze zwiększeniem masy ciała, jednakże różnice ekspozycji nie zostały uznane za klinicznie istotne. Niewydolność nerek Jako że klirens nerkowy stanowi mało istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju, niezależnie od stopnia niewydolności nerek (tj. umiarkowana, ciężka oraz schyłkowa niewydolność nerek), wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę naloksegolu był minimalny u większości pacjentów. Jednakże, u 2 spośród 8 pacjentów (zarówno w grupie z umiarkowaną jak i z ciężką niewydolnością nerek, lecz nie w grupie ze schyłkową niewydolnością nerek), obserwowano 10-krotne zwiększenie ekspozycji na naloksegol.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów niewydolność nerek może niekorzystnie wpływać na inne drogi eliminacji leku (wątrobowo-jelitowy metabolizm leku, itd.), co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na lek. Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych wpływających na tolerancję leku, należy zaprzestać stosowania naloksegolu. Dawkę leku można zwiększyć do 25 mg, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na naloksegol u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników z właściwą czynnością nerek. Niewydolność wątroby U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A oraz B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano mniej niż 20% zmniejszenie AUC oraz 10% zmniejszenie C max .
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie oceniano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh) na farmakokinetykę naloksegolu. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka naloksegolu u dzieci i młodzieży nie była przedmiotem badań.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym zostały przeprowadzone u szczurów i królików. Potencjalnie związana ze stosowaniem leku zwiększona częstość występowania zaburzenia rozwoju kośćca w postaci rozdwojenia kręgosłupa, a także jeden przypadek płodu z agenezją jąder zaobserwowano przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Płodowa malformacja kośćca w postaci fuzji (nierozdzielenia) łuków kręgowych, która mogłaby być związana ze stosowaniem leku, została odnotowana przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u królików, przy braku oznak toksycznego oddziaływania na organizm matki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W odrębnym badaniu nad wpływem naloksegolu na rozwój prenatalny i postnatalny u szczurów, wartości masy ciała były mniejsze u nowonarodzonych samców pochodzących od matek, u których stosowano dużą dawkę naloksegolu. Wszystkie te efekty były obserwowane wyłącznie przy ekspozycjach na naloksegol uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co wskazuje na ich niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej u ludzi. Badania nad karcynogennością naloksegolu zostały przeprowadzone u szczurów i myszy. U samców szczurów obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaków z komórek Leydiga oraz hiperplazję komórek śródmiąższowych przy stosowaniu dawek uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi. Obserwowane zmiany nowotworowe stanowią dobrze znane i występujące za pośrednictwem ośrodkowego układu nerwowego efekty hormonalne u szczurów, które nie dotyczą ludzi.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przeprowadzone u szczurów wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki mannitol (E421) celuloza mikrokrystaliczna (E460) kroskarmeloza sodowa (E468) magnezu stearynian (E470b) propylu galusan (E310) Otoczka tabletki hypromeloza (E464) tytanu dwutlenek (E171) makrogol (E1521) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (Aluminium/Aluminium) Tabletki powlekane 12,5 mg Opakowania po 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Opakowania po 30 x 1 oraz 90 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze. Tabletki powlekane 25 mg Opakowania po 10, 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania po 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 oraz 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Mieszaninę leku z wodą można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (CH8 lub większą). W takim wypadku tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać z wodą (120 ml). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę wodą.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Moventig 12,5 mg tabletki powlekane Moventig 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Moventig 12,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 12,5 mg naloksegolu. Moventig 25 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera szczawian naloksegolu w ilości równoważnej 25 mg naloksegolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Moventig 12,5 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 10,5 x 5,5 mm. Moventig 25 mg tabletka powlekana (tabletka). Owalna, różowa tabletka o wymiarach 13 x 7 mm. Na tabletkach z jednej strony wytłoczony jest skrót „nGL” a z drugiej strony oznaczenie mocy tabletki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Moventig jest wskazany do leczenia zaparć wywołanych stosowaniem opioidów u pacjentów dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na środki przeczyszczające. W celu zapoznania się z definicją niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające, należy zapoznać się z punktem 5.1.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Moventig wynosi 25 mg raz na dobę. Produkt leczniczy Moventig może być stosowany w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich. Leczenie produktem Moventig należy przerwać w przypadku zaprzestania leczenia ogólnoustrojowego opioidami. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się korygowania dawkowania leku ze względu na wiek pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W razie wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek korekta dawkowania naloksegolu nie jest konieczna.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane korygowanie dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Inhibitory CYP3A4 Dawka początkowa u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil) wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 (np. alprazolam, atorwastatynę) nie jest konieczne zmniejszanie dawki produktu Moventig (patrz punkt 4.5). Pacjenci z bólem pochodzenia nowotworowego U pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego korygowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności naloksegolu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Dla wygody pacjenta, zalecane jest przyjmowanie produktu Moventig rano, w celu uniknięcia wypróżnień w godzinach nocnych. Produkt leczniczy Moventig należy przyjmować na pusty żołądek co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem danego dnia lub 2 godziny po pierwszym posiłku danego dnia. Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki w całości, tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać w połowie szklanki wody (120 ml) i wypić płyn natychmiast po przygotowaniu. Następnie należy napełnić szklankę wodą do połowy (120 ml), wypłukać pozostałość leku i wypić płyn. Dodatkowe informacje na temat podawania produktu leczniczego przez sondę nosowo-żołądkową, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na jakikolwiek inny preparat antagonisty receptorów opioidowych. Niedrożność przewodu pokarmowego Stosowanie produktu leczniczego Moventig jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego lub u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności jelit ze względu na możliwość wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Stany dotyczące pacjentów z bólem pochodzenia nowotworowego  Pacjenci z chorobą nowotworową ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego, tacy jak:  z chorobami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub otrzewnej  z nawrotowym lub zaawansowanym rakiem jajnika  leczeni inhibitorami naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
Silne inhibitory CYP3A4 Informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego Moventig równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, ketokonazolem, itrakonazolem lub telitromycyną; z inhibitorami proteaz, takimi jak rytonawir, indynawir lub sakwinawir; z sokiem grejpfrutowym spożywanym w dużych ilościach) – patrz punkt 4.5.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby i zaburzenia, z którymi związane jest większe ryzyko perforacji przewodu pokarmowego Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego, w tym prowadzące do zgonu, gdy naloksegol był stosowany u pacjentów narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Nie wolno stosować naloksegolu u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego, u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotowej niedrożności bądź u pacjentów z nowotworem złośliwym, narażonych na podwyższone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.3). W związku ze stosowaniem naloksegolu należy zachować ostrożność u pacjentów z każdym zaburzeniem/chorobą, które mogłyby powodować uszkodzenie ścian przewodu pokarmowego (np.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z ciężką chorobą wrzodową, chorobą Crohna, czynnym lub nawracającym zapaleniem uchyłków jelitowych, naciekowymi zmianami nowotworowymi przewodu pokarmowego lub przerzutami nowotworu do otrzewnej). Należy przy tym uwzględnić ogólny profil korzyści-ryzyka u danego pacjenta. Pacjentom należy zalecić zaprzestanie leczenia naloksegolem oraz niezwłoczne powiadomienie swojego lekarza, gdy wystąpi niezwykle ciężki lub uporczywy ból brzucha. Klinicznie istotne przerwanie bariery krew-mózg Naloksegol jest antagonistą obwodowych receptorów opioidowych  o ograniczonym przenikaniu do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Ciągłość bariery krew-mózg jest istotna dla minimalizowania wychwytu naloksegolu do OUN. Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami bariery krew-mózg (np. z pierwotnymi nowotworami mózgu, przerzutami nowotworowymi do OUN lub z innymi chorobami lub zaburzeniami zapalnymi, czynnym stwardnieniem rozsianym, zaawansowaną chorobą Alzheimera itd.) nie byli włączani do udziału w badaniach klinicznych i mogą być narażeni na przenikanie naloksegolu do OUN.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U takich pacjentów naloksegol należy przepisywać z zachowaniem ostrożności, uwzględniając indywidualny stosunek korzyści do ryzyka w każdym przypadku i obserwując pacjentów pod kątem ewentualnego występowania objawów ze strony OUN, takich jak objawy odstawienia opioidów i (lub) zakłócenie działania przeciwbólowego opioidów. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów lub objawów zespołu odstawienia opioidów zaprzestał przyjmowania leku Moventig i skontaktował się ze swoim lekarzem. Równoczesne stosowanie metadonu W toku badań klinicznych u pacjentów przyjmujących metadon jako główny lek w leczeniu ich dolegliwości bólowych zaobserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (takich jak ból brzucha i biegunka) niż u pacjentów nieprzyjmujących metadonu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W kilku przypadkach u pacjentów przyjmujących metadon z powodu dolegliwości bólowych obserwowane były objawy wskazujące na zespół odstawienia opioidów podczas przyjmowania naloksegolu w dawce 25 mg na dobę. Odsetek osób, u których obserwowano te objawy był większy wśród pacjentów przyjmujących metadon niż wśród pacjentów nieprzyjmujących metadonu. Pacjenci przyjmujący metadon w leczeniu uzależnienia od opioidów nie byli włączani do programu badań klinicznych, a do stosowania u takich osób naloksegolu należy podejść z ostrożnością. Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego W badaniach klinicznych dawki dobowej 25 mg obserwowano przypadki ciężkiego bólu brzucha oraz biegunki, przy czym dolegliwości te występowały zazwyczaj krótko po rozpoczęciu leczenia. W grupie pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg na dobę odnotowano większą niż w grupie placebo częstość przypadków przerwania leczenia z powodu biegunki (0,7% w grupie placebo versus 3,1% w grupie naloksegolu 25 mg) oraz z powodu bólu brzucha (odpowiednio 0,2% versus 2,9%).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentom należy zalecać niezwłoczne zgłaszanie ciężkich, uporczywych lub nasilających się dolegliwości swojemu lekarzowi. U pacjentów, u których występują ciężkie działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego można rozważyć zmniejszenie dawki leku do 12,5 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi na leczenie oraz tolerancji leku u poszczególnych pacjentów. Zespół odstawienia opioidów W programie badań klinicznych naloksegolu (DSM-5) zgłaszano występowanie przypadków zespołu odstawienia opioidów. Zespół odstawienia opioidów jest stanem charakteryzującym się obecnością jednocześnie trzech lub więcej spośród następujących objawów podmiotowych i przedmiotowych: nastrój dysforyczny, nudności lub wymioty, bóle mięśni, łzawienie lub wysięk z nosa, rozszerzenie źrenic lub piloerekcja lub pocenie się, biegunka, ziewanie, gorączka lub bezsenność. Zespół odstawienia opioidów zwykle pojawia się w czasie od kilku minut do kilku dni po podaniu antagonisty receptorów opioidowych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku podejrzenia zespołu odstawienia opioidów pacjent powinien zaprzestać przyjmowania produktu leczniczego Moventig i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjenci z zaburzeniami układu krążenia W interwencyjnych badaniach klinicznych naloksegolu nie badano pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w okresie do 6 miesięcy przed udziałem w badaniu, z objawową zastoinową niewydolnością serca, jawną chorobą układu krążenia ani pacjentów z czasem trwania odstępu QT ≥ 500 ms (patrz punkt 5.1). U takich pacjentów produkt leczniczy Moventig należy stosować z ostrożnością. Badanie naloksegolu dotyczące analizy QTc przeprowadzone u zdrowych ochotników nie wykazało jakiegokolwiek wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Induktory CYP3A4 Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Moventig u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (np. karbamazepinę, ryfampinę, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Inhibitory CYP3A4 W celu uzyskania informacji dotyczących równoczesnego stosowania naloksegolu z inhibitorami CYP3A4 należy zapoznać się z punktami 4.2, 4.3 oraz 4.5. Niewydolność nerek Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych oznaczających nietolerancję leku należy przerwać stosowanie naloksegolu. Dawka może zostać zwiększona do 25 mg na dobę, jeżeli pacjent dobrze toleruje dawkę dobową 12,5 mg (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężka niewydolność wątroby Naloksegol nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Moventig zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 12,5 mg / 25 mg tabletka, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 Interakcje z silnymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ketokonazolu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ketokonazolu i naloksegolu skutkowało 12,9-krotnym (90% CI: 11,3-14,6) zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą stężenia naloksegolu w osoczu (AUC) oraz 9,6-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 8,1-11,3), w porównaniu z podawaniem naloksegolu w monoterapii. Z tego względu jednoczesne stosowanie leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok z grejpfruta został sklasyfikowany jako inhibitor CYP3A4, gdy jest spożywany w dużych ilościach.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Nie są dostępne żadne dane dotyczące jednoczesnego stosowania naloksegolu oraz soku z grejpfruta. Zasadniczo należy unikać jednoczesnego spożywania soku z grejpfruta oraz przyjmowania naloksegolu, a przyjmowanie obu można brać pod uwagę wyłącznie w porozumieniu z lekarzem (patrz punkt 4.3). Interakcje z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech leków (sposobów leczenia), z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych diltiazemu na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie diltiazemu i naloksegolu skutkowało 3,4-krotnym (90% CI: 3,2-3,7) zwiększeniem AUC naloksegolu oraz 2,9-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 2,6-3,1), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Z tego względu podczas równoczesnego stosowania naloksegolu łącznie z diltiazemem oraz innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zalecane jest dostosowanie (zmniejszenie) dawki naloksegolu (patrz punkt 4.2). Dawka początkowa naloksegolu u pacjentów przyjmujących umiarkowane inhibitory CYP3A4 wynosi 12,5 mg raz na dobę i dawkę tę można zwiększyć do 25 mg na dobę, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących słabe inhibitory CYP3A4 nie jest konieczne zmniejszanie dawki naloksegolu. Interakcje z silnymi induktorami CYP3A4 W otwartym, nierandomizowanym, trójokresowym krzyżowym badaniu klinicznym trzech sposobów leczenia, z zastosowaniem ustalonej kolejności, mającym na celu ocenę wpływu dawek wielokrotnych ryfampiny na farmakokinetykę równocześnie podanej pojedynczej dawki naloksegolu, równoczesne podanie ryfampicyny i naloksegolu skutkowało zmniejszeniem AUC naloksegolu o 89% (90% CI: 88%-90%) oraz zmniejszeniem C max naloksegolu o 76% (90% CI: 69%-80%), w porównaniu z podawaniem samego tylko naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Z tego względu stosowanie produktu leczniczego Moventig nie jest zalecane u pacjentów, którzy przyjmują silne induktory CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Inhibitory P-gp Przeprowadzono podwójnie zaślepione, randomizowane, dwuczęściowe, jednoośrodkowe badanie kliniczne z zastosowaniem schematu skrzyżowanego, mające na celu ocenę wpływu chinidyny na wywołane morfiną zwężenie źrenicy u zdrowych ochotników. Równoczesne podawanie chinidyny, która jest inhibitorem P-gp, powodowało 1,4-krotnym zwiększeniem AUC naloksegolu (90% CI: 1,3-1,5) oraz 2,4-krotnym zwiększeniem C max naloksegolu (90% CI: 2,2-2,8). Równoczesne podawanie naloksegolu oraz chinidyny nie znosiło wywołanego przez morfinę zwężenia źrenicy, co sugeruje, że hamowanie P-gp nie zmienia znacząco zdolności naloksegolu do przenikania przez barierę krew-mózg przy jego stosowaniu w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Jako że wpływ inhibitorów P-gp na farmakokinetykę naloksegolu był niewielki w porównaniu ze skutkami oddziaływania inhibitorów CYP3A4, zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Moventig, gdy jest on podawany równocześnie z produktami leczniczymi powodującymi zahamowanie aktywności zarówno P-gp jak i CYP3A4, powinny być oparte na statusie inhibitora CYP3A4 – silny, umiarkowany lub słaby (patrz punkty 4.2, 4.3 oraz 4.5). Interakcje z innymi antagonistami receptorów opioidowych Należy unikać stosowania naloksegolu z innym antagonistą receptorów opioidowych (np. naltreksonem, naloksonem) ze względu na możliwe addytywne działanie antagonistyczne wobec receptorów opioidowych i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów odstawienia opioidów. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania naloksegolu u kobiet ciężarnych. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne wpływ leku na rozród przy ekspozycjach ogólnoustrojowych na lek na poziomach wielokrotnie przekraczających terapeutyczny poziom ekspozycji (patrz punkt 5.3). Istnieje teoretyczna możliwość i ryzyko spowodowania zespołu odstawienia opioidów u płodu w związku ze stosowaniem antagonisty receptorów opioidowych u matki, która jest równocześnie leczona lekiem opioidowym. Z tego względu nie zaleca się stosowania naloksegolu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy naloksegol przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań na szczurach wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic (patrz punkt 5.3). Podczas podawania w dawkach terapeutycznych większość opioidów (np. morfina, meperydyna, metadon) przenika do mleka w minimalnych ilościach.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Istnieje teoretycznie możliwość, że naloksegol mógłby spowodować zespół odstawienia opioidów u karmionego piersią noworodka, którego matka przyjmuje agonistę receptorów opioidowych. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku u kobiet karmiących piersią. Płodność Oddziaływanie naloksegolu na płodność u ludzi nie było badane. Stwierdzono, że naloksegol nie ma żadnego wpływu na płodność samców i samic szczurów podczas stosowania w dawkach doustnych do 1000 mg/kg na dobę (przekraczających 1000-krotność ekspozycji terapeutycznej u ludzi (AUC) przy zalecanej u ludzi dawce dobowej wynoszącej 25 mg/dobę).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Moventig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Skrócony opis profilu bezpieczeństwa Na podstawie połączonych danych z badań klinicznych stwierdzono, że do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych naloksegolu (występujących u ≥ 5% pacjentów) należą: ból brzucha, biegunka, nudności, ból głowy oraz wzdęcia. Większość niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego została oceniona jako łagodne do umiarkowanych i występowała wcześnie podczas leczenia i ustępowała podczas dalszego leczenia. Dolegliwości te zgłaszano często jako obejmujące składową w postaci dolegliwości kurczowych. Tabelaryczne przedstawienie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości występowania oraz z podziałem według klas układów i narządów. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100), rzadko (≥1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Tabela 1. Działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Nieznana często Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zespół odstawienia opioidów Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha a , biegunka Wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty Perforacja przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierna potliwość Uwaga: Wybór działań niepożądanych leku oraz częstości ich występowania dotyczy dawki 25 mg/dobę a Odpowiada preferowanym określeniom wg MedDRA: „ból brzucha”, „ból górnej części brzucha”, „ból dolnej części brzucha” oraz „ból przewodu pokarmowego”. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół odstawienia opioidów Naloksegol stosowany w dawkach terapeutycznych wykazuje minimalny wychwyt przez barierę krew-mózg.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Jednakże, u niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zespołu objawów, który przypomina zespół ośrodkowego odstawienia opioidów. Większość takich zjawisk obserwowano krótko po pierwszym podaniu produktu leczniczego, a ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W ramach badań klinicznych zdrowym ochotnikom podawano dawki naloksegolu do 1000 mg. Potencjalne działanie ośrodkowe (odwrócenie indukowanego opioidami zwężenia źrenic, mierzone przy użyciu pupilometrii) zaobserwowano u 1 ochotnika w grupie przyjmujących lek w dawce 250 mg oraz u 1 ochotnika w grupie przyjmujących dawkę 1000 mg. W badaniu klinicznym pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami z przyjmowaniem dawki dobowej 50 mg związana była zwiększona częstość występowania nietolerowanych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (głównie bólów brzucha). Nie jest znane jakiekolwiek antidotum wobec naloksegolu, a w badaniu klinicznym u pacjentów z niewydolnością nerek stwierdzono, że dializa jest nieskutecznym sposobem eliminowania leku z ustroju. Jeżeli pacjent przyjmujący leki opioidowe otrzyma nadmierną dawkę naloksegolu, należy go uważnie kontrolować czy występują u niego objawy odstawienia opioidów lub odwrócenia ośrodkowego działania przeciwbólowego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
W przypadkach, gdy stwierdza się lub podejrzewa się przedawkowanie naloksegolu należy zastosować leczenie objawowe, a także monitorowanie podstawowych czynności życiowych. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania naloksegolu u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwko zaparciom, antagoniści obwodowych receptorów opioidowych, kod ATC: A06AH03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Naloksegol jest PEGylowaną pochodną antagonisty receptora  -opioidowego – naloksonu. Pegylacja zmniejsza bierną przenikalność naloksegolu, a także czyni związek substratem dla transportera P-glikoprotein (P-gp). Ze względu na mniejszą przenikalność oraz zwiększony wypływ naloksegolu przez barierę krew-mózg, wynikający z właściwości leku jako substratu P-gp, naloksegol wykazuje jedynie minimalne przenikanie do OUN. Badania in vitro wykazują, że naloksegol jest w pełni obojętnym antagonistą receptora opioidowego  . Działanie naloksegolu polega na wiązaniu się z receptorami opioidowymi µ w przewodzie pokarmowym, co wpływa na przyczyny zaparcia wywoływanego opioidami (tj.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego, nadmierne napięcie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz zwiększone wchłanianie płynu wynikające z długotrwałego leczenia opioidami). Naloksegol działa jako czynny obwodowo antagonista receptorów opioidowych  w przewodzie pokarmowym, zmniejszając w ten sposób działanie zapierające opioidów bez oddziaływania na wywoływane przez opioidy działanie przeciwbólowe realizowany poprzez ich wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Elektrofizjologia serca W przekrojowym badaniu klinicznym służącym analizie QT/QTc, zgodnie z definicją podaną w wytycznych ICH E14, nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca, ciśnienia tętniczego krwi, czasu trwania odstępu QT, czasu trwania odstępu PR, szerokości zespołów QRS ani kształtu załamka T. Ponadto, nie stwierdzono w tym badaniu żadnych zagrożeń bezpieczeństwa ani obaw dotyczących tolerancji leku, w zakresie dawek aż do najwyższej stosowanej w badaniu (150 mg).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z wytycznymi ICH E14 taki wynik badania QT/QTc jest uważany za definitywnie ujemny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaparcia indukowane opioidami u pacjentów z bólem pochodzenia nienowotworowego Skuteczność i bezpieczeństwo naloksegolu u pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami oraz bólem pochodzenia nienowotworowego zostały ustalone w dwóch powtarzanych podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych z porównaniem względem placebo (Kodiac 4 oraz Kodiac 5). Do udziału w badaniach włączono pacjentów przyjmujących opioidy doustne w dawce równoważnej co najmniej 30 miligramom morfiny (ang. morphine milligram equivalent, MME) na dobę przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania oraz zgłaszających zaparcia indukowane opioidami (ZIO). Obecność zaparcia była potwierdzana podczas trwającego dwa tygodnie okresu wprowadzenia a zaparcie definiowane było jako mniej niż 3 wypróżnienia samoistne (WS) na tydzień, z występowaniem objawów zaparcia podczas co najmniej 25% wypróżnień.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentom nie wolno było stosować środków przeczyszczających innych niż bisakodyl, traktowany jako doraźny lek ratunkowy w sytuacji, gdy wypróżnienie nie występowało u pacjenta przez 72 godziny. Za wypróżnienie samoistne uważano wypróżnienie następujące bez stosowania doraźnego środka przeczyszczającego w okresie poprzedzających 24 godzin. Pacjenci ze średnią punktacją bólu w skali Numeric Rating Scale (NRS) większą niż 7 nie byli badani ze względu na ryzyko zakłócenia rezultatów dotyczących skuteczności w wyniku występowania niekontrolowanego bólu. Pacjenci z QTcF >500 ms, pacjenci, u których wystąpił zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca lub z jakąkolwiek inną jawną chorobą układu krążenia byli wykluczeni z udziału w tych badaniach klinicznych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg klasyfikacji Child-Pugha) byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych fazy III (Kodiac 4 oraz 5). Z tego względu naloksegol nie był badany u pacjentów z ZIO z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Oba badania kliniczne zostały zaprojektowane (ze względu na liczbę pacjentów i ich podział na podgrupy) tak, aby co najmniej 50% pacjentów zrandomizowanych do każdej grupy terapeutycznej spełniło kryteria wyjściowe konieczne dla uznania ich za niewystarczająco odpowiadających na środki przeczyszczające (ang. laxative inadequate responder, LIR). Definicja pacjenta niewystarczająco odpowiadającego na środki przeczyszczające (LIR) Warunkiem uznania pacjenta za spełniającego kryteria niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające było, aby w okresie dwóch tygodni przed pierwszą wizytą w badaniu pacjent zgłaszał objawy ZIO o co najmniej umiarkowanym nasileniu podczas równoczesnego przyjmowania środków przeczyszczających z co najmniej jednej klasy przez okres co najmniej czterech dni w okresie poprzedzającym badanie kliniczne.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie LIR Skuteczność i trwałość efektu działania leku były mierzone w głównym punkcie końcowym jako odpowiedź podczas 12-tygodniowego okresu leczenia naloksegolem, określana jako ≥ 3 WS na tydzień oraz zmiana względem stanu wyjściowego o ≥ 1 WS na tydzień przez co najmniej 9 spośród 12 tygodni badania oraz podczas 3 spośród 4 ostatnich tygodni badania. Pierwszym spośród trzech zabezpieczonych przed błędem zwielokrotnienia drugorzędowych punktów końcowych był odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie po 12 tygodniach w podgrupie pacjentów LIR. W podgrupie LIR stwierdzono statystycznie znamienną różnicę odsetków odpowiedzi między pacjentami przyjmującymi dawkę 25 mg a pacjentami przyjmującymi placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,014).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przy zastosowaniu procedury zabezpieczającej przed efektem zwielokrotnienia (multiplicity), w podgrupie LIR istotność statystyczną różnicy stwierdzono między grupą przyjmujących lek w dawce 12,5 mg a grupą przyjmujących placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,028), lecz nie w badaniu Kodiac 5 (p=0,074). W badaniu Kodiac 4, odsetki odpowiedzi w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg w podgrupie LIR wynosiły odpowiednio 28,8%, 42,6% oraz 48,7%, podczas gdy w badaniu Kodiac 5, analogiczne odsetki wynosiły 31,4, 42,4% oraz 46,8%. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 i Kodiac 5 wykazała, że odsetki odpowiedzi w podgrupie LIR wynosiły 30,1% w grupie placebo, 42,5% w grupie dawki 12,5 mg oraz 47,7% w grupie dawki 25 mg, przy czym ryzyko względne (i jego 95% przedział ufności) dla efektu leczenia względem placebo wynosiły w grupach 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio: 1,410 (1,106; 1,797) oraz 1,584 (1,253; 2,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedź w okresie 12 tygodni w grupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających Odpowiedź na naloksegol w czasie 12 tygodni badano w podgrupie pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej dwie klasy środków przeczyszczających, która stanowiła około 20% zrandomizowanych pacjentów. Analiza danych połączonych z badań Kodiac 4 oraz Kodiac 5 (90, 88 oraz 99 pacjentów odpowiednio w grupach placebo, 12,5 mg oraz 25 mg) wykazała, że większe odsetki odpowiedzi obserwowano w tej populacji w grupie dawki 25 mg w porównaniu z placebo (p=0,040). Odsetki odpowiedzi w tej populacji wynosiły 30,0% w grupie placebo, 44,3% w grupie 12,5 mg oraz 44,4% w grupie 25 mg. Czas do wystąpienia pierwszego samoistnego wypróżnienia Czas do pierwszego WS w podgrupie LIR po przyjęciu pierwszej dawki był krótszy dla dawki 25 mg w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p<0,001) oraz w badaniu Kodiac 5 (p=0,002).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie leku w dawce 12,5 mg w podgrupie LIR również skutkowało krótszym czasem do pierwszego WS po przyjęciu leku w porównaniu z placebo w badaniu Kodiac 4 (p=0,002) oraz w badaniu Kodiac 5 (p<0,001). W badaniu Kodiac 4 mediana czasu do wystąpienia pierwszego po podaniu dawki WS wynosiła dla placebo, 12,5 mg oraz 25 mg odpowiednio 43,4, 20,6 oraz 5,4 godziny. W badaniu Kodiac 5 analogiczne czasy do wystąpienia pierwszego WS po przyjęciu dawki wynosiły odpowiednio 38,2, 12,8 oraz 18,1 godziny. Średnia liczba dni na tydzień z co najmniej jednym wypróżnieniem samoistnym (WS) W badaniach Kodiak 4 oraz Kodiac 5 obserwowano zwiększenie średniej liczby dni na tydzień z co najmniej jednym WS w podgrupie LIR w grupie dawki 25 mg (p<0,001 w obu badaniach) oraz w grupie dawki 12,5 mg (p=0,006 w obu badaniach). Poprawa objawów ZIO Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR łagodziło wysiłkowe oddawanie stolca (Kodiac 4 p=0,043; Kodiac 5 p<0,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spoistość stolca w podgrupie LIR, mierzona w skali Bristol stool scale uległa poprawie w badaniu Kodiac 5 względem placebo (p<0,001), lecz nie w badaniu Kodiac 4 (p=0,156). Stosowanie dawki 25 mg w podgrupie LIR zwiększyło w porównaniu z placebo średnią liczbę dni na tydzień z co najmniej 1 pełnym wypróżnieniem samoistnym (PWS) w obu badaniach (Kodiac 4 p=0,002; Kodiac 5 p<0,001). Punkt końcowy określany jako „odpowiedź objawowa” Stan „odpowiedzi objawowej” został zdefiniowany jako spełnienie kryteriów odpowiedzi po 12 tygodniach oraz wykazywanie przez pacjenta poprawy określonych zawczasu objawów ZIO oraz braku nasilenia objawów. W podgrupie LIR stosowanie dawki 25 mg zwiększało odsetki odpowiedzi objawowej w obu badaniach w porównaniu z placebo (Kodiac 4 p=0,001; Kodiac 5 p=0,005).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki odpowiedzi objawowej w podgrupie LIR w badaniu Kodiac 4 dla grupy placebo, grupy dawki 12,5 mg oraz grupy dawki 25 mg wynosiły odpowiednio 24,6%, 36,5% oraz 45,3%; a odsetki odpowiedzi objawowej w badaniu Kodiac 5 wynosiły odpowiednio 25,6%, 33,6% oraz 42,7%. Kwestionariusz pacjenta do subiektywnej oceny objawów zaparcia (ang. Patient assessment of constipation symptoms, PAC-SYM) Stosowanie dawki 25 mg naloksegolu w podgrupie LIR skutkowało większą poprawą (zmianą względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej subiektywnej oceny pacjenta objawów zaparcia (PAC-SYM) w porównaniu z placebo w obu badaniach po 12 tygodniach (Kodiac 4 p=0,023; Kodiac 5 p=0,002). W podgrupie LIR, w porównaniu z placebo naloksegol w dawce 12,5 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) punktacji łącznej PAC-SYM po 12 tygodniach w obu badaniach (odpowiednio p=0,020 oraz p=0,001).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z placebo naloksegol w dawce 25 mg powodował również większą poprawę (zmianę względem stanu wyjściowego) po 12 tygodniach punktacji w podskali kwestionariusza PAC-SYM dotyczącej objawów rektalnych w obu badaniach (p=0,004 oraz p<0,001, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5), a także w podskali dotyczącej stolca w badaniach Kodiac 4 (p=0,031) oraz Kodiac 5 (p<0,001). W żadnym z badań nie stwierdzono istotnego wpływu na objawy brzuszne (p=0,256 oraz p=0,916, odpowiednio w badaniach Kodiac 4 oraz Kodiac 5). Możliwość zakłócenia działania przeciwbólowego opioidów Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic pomiędzy naloksegolem w dawkach 12,5 mg, oraz 25 mg a placebo pod względem średniego nasilenia bólu, dobowej dawki opioidów lub punktacji objawów odstawienia opioidów w toku 12-tygodniowego badania klinicznego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W toku 12-tygodniowych badań klinicznych (Kodiac 4 oraz 5) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 4,3% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 2,0% w przypadku placebo, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny wynosiła 2,2% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 0,7% w przypadku placebo. W długoterminowym badaniu klinicznym bezpieczeństwa (Kodiac 8) częstość występowania zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu pleców wynosiła 8,9% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 8,8% w przypadku terapii standardowej. W odniesieniu do zdarzeń niepożądanych o charakterze bólu kończyny analogiczne częstości wynosiły odpowiednio 3,5% w przypadku naloksegolu 25 mg versus 3,3% w przypadku terapii standardowej. Bezpieczeństwo i tolerancja w 12-tygodniowym okresie leczenia przedłużonego Badanie Kodiac 7 było 12-tygodniowym badaniem leczenia przedłużonego w celu oceny bezpieczeństwa, które umożliwiało pacjentom z badania Kodiac 4 kontynuowanie przyjmowania tego samego leczenia zaślepionego przez dodatkowe 12 tygodni (tj.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
placebo, naloksegol 12,5 mg lub naloksegol 25 mg raz na dobę). Celem głównym tego badania było porównanie bezpieczeństwa i tolerancji pomiędzy tymi trzema grupami w okresie dodatkowych 12 tygodni (poza okresem obserwacji w badaniu Kodiac 4), przy użyciu statystyk opisowych. W tym badaniu naloksegol w dawkach 12,5 mg oraz 25 mg był zasadniczo bezpieczny i dobrze tolerowany w porównaniu z placebo w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. We wszystkich grupach terapeutycznych, w tym również w grupie placebo, poprawa punktacji w domenach kwestionariuszy PAC-SYM obserwowana w badaniu Kodiac 4 utrzymywała się u pacjentów kontynuujących udział w badaniu Kodiac 7. Bezpieczeństwo i tolerancja podczas długotrwałego stosowania Badanie kliniczne Kodiac 8 było 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem fazy III, realizowanym w grupach równoległych i służącym ocenie bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w porównaniu ze zwyczajowym postępowaniem w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Celem głównym tego badania była ocena długoterminowego bezpieczeństwa i tolerancji naloksegolu w dawce 25 mg oraz porównanie ich z bezpieczeństwem i tolerancją zwykle stosowanego leczenia, przy użyciu statystyk opisowych. Pacjenci uprawnieni do udziału w badaniu zostali zrandomizowani w proporcji 2:1 do otrzymywania albo naloksegolu w dawce 25 mg raz na dobę albo zwykle stosowanego leczenia ZIO przez okres 52 tygodni. Pacjenci przypisani do otrzymywania zwykłego leczenia otrzymywali środki przeczyszczające z powodu ZIO według schematu określonego przez badacza, na podstawie najlepszej oceny klinicznej, lecz w terapii nie stosowano u nich antagonistów obwodowych receptorów opioidowych  . Spośród 844 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani 61,1% ukończyło badanie (ukończenie badania było rozumiane jako odbycie wizyty kontrolnej po 2 tygodniach od zakończenia 52-tygodniowego okresu leczenia).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tym badaniu, które spełniało określone wymagania dotyczące ekspozycji na lek, łącznie eksponowanych na działanie naloksegolu w dawce 25 mg na dobę przez co najmniej 6 oraz przez co najmniej 12 miesięcy było odpowiednio 393 oraz 317 pacjentów. Długoterminowa ekspozycja na naloksegol w dawce 25 mg na dobę, trwająca do 52 tygodni, była ogólnie bezpieczna i dobrze tolerowana w leczeniu pacjentów z ZIO z bólem pochodzenia nienowotworowego. Podczas 52-tygodniowego okresu leczenia nie występowały ważne, nieoczekiwane różnice w bezpieczeństwie i tolerancji pomiędzy grupą pacjentów leczonych naloksegolem w dawce 25 mg na dobę a grupą pacjentów przyjmujących leczenie standardowe. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Moventig w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w odniesieniu do zaparć indukowanych opioidami (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym naloksegol jest wchłaniany szybko, a stężenie maksymalne (C max ) jest osiągane przed upływem 2 godzin. U większości pacjentów wtórny szczyt stężenia naloksegolu w osoczu był obserwowany po 0,4 do 3 godzinach od pierwszego szczytu stężenia. Krążenie jelitowo-wątrobowe leku może stanowić wyjaśnienie jego znacznego wydalania z żółcią obserwowanego u szczurów. Wpływ pokarmu: Posiłek bogatotłuszczowy zwiększał ilość i tempo wchłaniania naloksegolu. Stężenie maksymalne C max oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w osoczu w czasie (AUC) były zwiększone odpowiednio o około 30% i 45%. Naloksegol w postaci pokruszonej tabletki wymieszanej z wodą, podawany doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową bezpośrednio do żołądka, wykazuje biorównoważność względem tabletki przyjmowanej w całości, przy czym mediany t max w przypadku pokruszonej tabletki podawanej doustnie oraz pokruszonej tabletki podawanej przez sondę nosowo-żołądkową wynoszą odpowiednio 0,75 oraz 1,50 godziny (zakres od 0,23 do 5,02 godziny).
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz/F) u zdrowych ochotników wynosiła od 968 do 2140 l we wszystkich grupach dawek i w różnych badaniach klinicznych. Wyniki uzyskane w badaniu QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography = ilościowa autoradiografia całego ciała) u szczurów oraz brak antagonizmu wobec ośrodkowego działania opioidów u ludzi przy stosowaniu w dawkach mniejszych niż 250 mg, wskazują na jedynie minimalne przenikanie naloksegolu do OUN. U ludzi naloksegol wykazywał małego stopnia wiązanie z białkami osocza, a frakcja niezwiązana wynosiła od 80% do 100%. Metabolizm W badaniu bilansu masy u ludzi, w osoczu, moczu i kale zidentyfikowano łącznie 6 metabolitów leku. Metabolity te stanowiły ponad 32% podanej dawki i powstały w wyniku reakcji N -dealkilacji, O-demetylacji, oksydacji oraz częściowej utraty łańcucha PEG.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Żaden z metabolitów nie występował w stężeniu przekraczającym 10% stężenia w osoczu substancji macierzystej lub łącznej zawartości substancji macierzystej i wszystkich jej metabolitów. Eliminacja Po podaniu doustnym naloksegolu znakowanego radioizotopem, w kale i moczu znalazło się odpowiednio 68% oraz 16% całkowitej podanej dawki. Związek macierzysty naloksegol wydalany z moczem stanowił mniej niż 6% całkowitej podanej dawki. Z tego względu wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju. W klinicznych badaniach farmakologicznych okres półtrwania naloksegolu stosowanego w dawce terapeutycznej wynosił od 6 do 11 godzin. Liniowość lub nieliniowość W zakresie badanych dawek maksymalne stężenia naloksegolu w osoczu oraz AUC zwiększały się w sposób proporcjonalny lub w przybliżeniu proporcjonalny do dawki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Obserwowany jest niewielki wpływ wieku na farmakokinetykę naloksegolu (w przybliżeniu 0,7% zwiększenie AUC przypadające na każdy rok przyrostu wieku). U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie (zmniejszanie) dawkowania. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat byli reprezentowani w badaniach klinicznych fazy III. Badania kliniczne naloksegolu nie obejmowały wystarczająco wielu pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, aby możliwe było określenie czy odpowiadają oni na lek inaczej niż pacjenci młodsi, jednak, na podstawie sposobu działania substancji czynnej nie ma żadnych teoretycznych przesłanek dla konieczności dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek przedstawiono w punkcie 4.2. Nie wykazano jakiegokolwiek wpływu płci pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa Wpływ przynależności rasowej pacjenta na farmakokinetykę naloksegolu jest niewielki (w przybliżeniu 20% zmniejszenie AUC naloksegolu dla typów niekaukaskich względem typu kaukaskiego) i z tego względu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania zależnie od rasy. Masa ciała Stwierdzono, że ekspozycja na naloksegol zwiększa się wraz ze zwiększeniem masy ciała, jednakże różnice ekspozycji nie zostały uznane za klinicznie istotne. Niewydolność nerek Jako że klirens nerkowy stanowi mało istotną drogę eliminacji naloksegolu z ustroju, niezależnie od stopnia niewydolności nerek (tj. umiarkowana, ciężka oraz schyłkowa niewydolność nerek), wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę naloksegolu był minimalny u większości pacjentów. Jednakże, u 2 spośród 8 pacjentów (zarówno w grupie z umiarkowaną jak i z ciężką niewydolnością nerek, lecz nie w grupie ze schyłkową niewydolnością nerek), obserwowano 10-krotne zwiększenie ekspozycji na naloksegol.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U tych pacjentów niewydolność nerek może niekorzystnie wpływać na inne drogi eliminacji leku (wątrobowo-jelitowy metabolizm leku, itd.), co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na lek. Dawka początkowa u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek wynosi 12,5 mg. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych wpływających na tolerancję leku, należy zaprzestać stosowania naloksegolu. Dawkę leku można zwiększyć do 25 mg, jeżeli dawka 12,5 mg jest dobrze tolerowana przez pacjenta (patrz punkt 4.2). Ekspozycja na naloksegol u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) poddawanych hemodializie była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników z właściwą czynnością nerek. Niewydolność wątroby U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A oraz B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano mniej niż 20% zmniejszenie AUC oraz 10% zmniejszenie C max .
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie oceniano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh) na farmakokinetykę naloksegolu. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka naloksegolu u dzieci i młodzieży nie była przedmiotem badań.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym zostały przeprowadzone u szczurów i królików. Potencjalnie związana ze stosowaniem leku zwiększona częstość występowania zaburzenia rozwoju kośćca w postaci rozdwojenia kręgosłupa, a także jeden przypadek płodu z agenezją jąder zaobserwowano przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Płodowa malformacja kośćca w postaci fuzji (nierozdzielenia) łuków kręgowych, która mogłaby być związana ze stosowaniem leku, została odnotowana przy stosowaniu największej badanej dawki w badaniu rozwoju zarodkowo-płodowego u królików, przy braku oznak toksycznego oddziaływania na organizm matki.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W odrębnym badaniu nad wpływem naloksegolu na rozwój prenatalny i postnatalny u szczurów, wartości masy ciała były mniejsze u nowonarodzonych samców pochodzących od matek, u których stosowano dużą dawkę naloksegolu. Wszystkie te efekty były obserwowane wyłącznie przy ekspozycjach na naloksegol uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co wskazuje na ich niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej u ludzi. Badania nad karcynogennością naloksegolu zostały przeprowadzone u szczurów i myszy. U samców szczurów obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaków z komórek Leydiga oraz hiperplazję komórek śródmiąższowych przy stosowaniu dawek uważanych za wystarczająco przekraczające maksymalny poziom ekspozycji u ludzi. Obserwowane zmiany nowotworowe stanowią dobrze znane i występujące za pośrednictwem ośrodkowego układu nerwowego efekty hormonalne u szczurów, które nie dotyczą ludzi.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania przeprowadzone u szczurów wykazały, że naloksegol przenika do mleka samic.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki mannitol (E421) celuloza mikrokrystaliczna (E460) kroskarmeloza sodowa (E468) magnezu stearynian (E470b) propylu galusan (E310) Otoczka tabletki hypromeloza (E464) tytanu dwutlenek (E171) makrogol (E1521) żelaza tlenek czerwony (E172) żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (Aluminium/Aluminium) Tabletki powlekane 12,5 mg Opakowania po 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych. Opakowania po 30 x 1 oraz 90 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze. Tabletki powlekane 25 mg Opakowania po 10, 30 oraz 90 tabletek powlekanych w blistrach nieperforowanych.
CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania po 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 oraz 100 x 1 tabletek powlekanych w perforowanych blistrach podzielonych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Mieszaninę leku z wodą można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (CH8 lub większą). W takim wypadku tabletkę można pokruszyć na proszek i wymieszać z wodą (120 ml). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę wodą.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rizmoic 200 mikrogramów tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mikrogramów naldemedyny (w postaci tosylanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, żółta tabletka o średnicy około 6,5 mm z wytłoczonym napisem „222” oraz logiem firmy Shionogi na jednej stronie oraz napisem „0,2” na drugiej stronie.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rizmoic jest wskazany do stosowania w leczeniu zaparć indukowanych opioidami u dorosłych pacjentów uprzednio leczonych środkami przeczyszczającymi.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka naldemedyny to 200 mikrogramów (jedna tabletka) raz na dobę. Produkt leczniczy Rizmoic może być stosowany w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich. Może on zostać przyjęty o dowolnej porze dnia, jednak zaleca się przyjmowanie go każdego dnia o tej samej porze. Nie jest konieczna zmiana schematu podawania leków przeciwbólowych przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Rizmoic. Konieczne jest przerwanie przyjmowania produktu leczniczego Rizmoic, jeżeli przerwane zostanie podawanie opioidowych produktów leczniczych o działaniu przeciwbólowym. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, ze względu na ograniczone doświadczenie z leczeniem pacjentów należących do tej grupy wiekowej.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy prowadzić obserwacje kliniczną przy rozpoczynaniu leczenia naldemedyną u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ze względu na ograniczone doświadczenie z leczeniem pacjentów należących do tej grupy. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Opioidowe produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów leczonych opioidowymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwbólowym w dobowej dawce przekraczającej dawkę równoważną 400 mg morfiny jest ograniczone. Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów w kierunku zaparć wywołanych stosowaniem częściowych agonistów receptora opioidowego mu (np.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Dawkowanie
buprenofina). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności naldemedyny u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Rizmoic powinien być przyjmowany raz na dobę, w czasie posiłku lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z rozpoznaną lub podejrzewaną niedrożnością lub perforacją przewodu pokarmowego lub pacjenci, u których występuje podwyższone ryzyko wystąpienia nawrotu niedrożności, ze względu na możliwość wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Perforacja przewodu pokarmowego Podczas stosowania antagonistów opioidów działających obwodowo u pacjentów z chorobami, które mogą prowadzić do miejscowej lub rozlanej redukcji integralności ściany przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, zespół Ogilviego, choroba uchyłkowa i przerzuty złośliwych nowotworów do przewodu pokarmowego lub otrzewnej) zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów z takimi schorzeniami lub innymi chorobami, które mogą prowadzić do osłabienia integralności ścian przewodu pokarmowego (np. choroba Leśniowskiego-Crohna) należy całościowo rozważyć stosunek ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania naldemedyny. Pacjentów należy obserwować w kierunku wystąpienia ciężkiego, uporczywego lub nasilającego się bólu brzucha. Jeśli podejrzewa się niedrożność lub perforację, należy przerwać stosowanie naldemedyny (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Specjalne środki ostrozności
Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit Przy stosowaniu produktu leczniczego Rizmoic zgłaszano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (np. ból brzucha, wymioty i biegunka). Pacjentom należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi ciężkie, uporczywe lub nasilające się objawy. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki lub bólu brzucha pacjenta należy obserwować i poddać leczeniu poprzez nawadnianie oraz podać odpowiednie leki, jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.8). Zespół odstawienia opioidów Zespół odstawienia opioidów to zespół trzech lub więcej z następujących objawów przedmiotowych lub podmiotowych: nastrój dysforyczny, nudności lub wymioty, bóle mięśni, łzawienie lub katar, rozszerzenie źrenic, piloerekcja lub potliwość, biegunka, ziewanie, gorączka lub bezsenność. Zespół odstawienia opioidów zwykle rozwija się w okresie od kilku minut do kilku dni od podania antagonisty opioidów.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, uwzględniając możliwość wystąpienia zespołu odstawienia opioidów. Jeśli wystąpią objawy odstawienia opioidów, pacjentom należy zalecić przerwanie podawania naldemedyny i skontaktowanie się z lekarzem. W programie badań klinicznych dotyczącym naldemedyny zgłaszano możliwe przypadki wystąpienia zespołu odstawienia opioidów (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których dochodzi do przerwania bariery krew-mózg (np. pierwotne nowotwory mózgu, przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub inne stany zapalne, czynne stwardnienie rozsiane i zaawansowana choroba Alzheimera), może występować podwyższone ryzyko wystąpienia zespołu odstawienia opioidów lub osłabienia działania przeciwbólowego. Należy całościowo rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem naldemedyny u tych pacjentów i należy ściśle ich obserwować w kierunku wystąpienia objawów odstawienia opioidów.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z chorobami układu krążenia W programie badań klinicznych naldemedyna nie była badana z udziałem pacjentów, u których w okresie do 3 miesięcy od momentu badania przesiewowego wystąpił zawał serca, udar lub przemijający napad niedokrwienny. Pacjentów należących do tej grupy należy poddać obserwacji klinicznej podczas stosowania produktu leczniczego Rizmoic. Badanie dotyczące skorygowanego odstępu QT, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników, którym podawana była naldemedyna, nie wykazało wydłużenia odstępu QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka choroby sercowo-naczyniowej nie zostali wykluczeni z programu badań klinicznych dotyczących naldemedyny, przy BMI ≥ 30 kg/m 2 oraz nadciśnieniem i (lub) dyslipidemii w wywiadzie jako najczęściej zgłaszanych czynnikach ryzyka. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania naldemedyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania naldemedyny u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami i induktorami CYP3A Jednoczesne stosowanie naldemedyny z silnymi inhibitorami CYP3A (np. sok grejpfrutowy, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna i klarytromycyna) prowadzi do zwiększenia ekspozycji na naldemedynę i może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. Jednoczesne stosowanie naldemedyny z silnymi induktorami CYP3A (np. ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem i fenytoiną) prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na naldemedynę i może zmniejszać jej skuteczność. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Nie określono wpływu jednoczesnego stosowania naldemedyny z umiarkowanymi induktorami CYP3A (np.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Specjalne środki ostrozności
efawirenz) i w związku z tym pacjentów należy monitorować (patrz punkt 4.5). Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na naldemedynę Naldemedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A z pewnym udziałem UGT1A3 i jest substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 5.2). Interakcje z inhibitorami CYP3A Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A, 2,9-krotnie zwiększył ekspozycję na naldemedynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, takich jak sok grejpfrutowy, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna i klarytromycyna. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A, należy obserwować pacjenta w kierunku występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A, takich jak flukonazol, może zwiększać stężenie naldemedyny w osoczu.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Interakcje
W przypadku stosowania jednocześnie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, należy obserwować pacjenta w kierunku występowania działań niepożądanych. Nie ma ryzyka wystąpienia interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z łagodnymi inhibitorami CYP3A. Interakcje z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A Ryfampicyna, silny induktor CYP3A, znacząco zmniejszyła ekspozycję na naldemedynę o 83%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, takich jak ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Nie określono wpływu jednoczesnego stosowania naldemedyny z umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. efawirenz) i w związku z tym pacjentów należy monitorować (patrz punkt 4.4). Interakcje z silnymi inhibitorami glikoproteiny P Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny P, takich jak cyklosporyna, może zwiększać stężenie naldemedyny w osoczu.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Interakcje
Przy stosowaniu naldemedyny z silnymi inhibitorami glikoproteiny P, należy obserwować pacjenta w kierunku występowania działań niepożądanych.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania naldemedyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie naldemedyny w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia zespołu odstawienia opioidów u płodu z powodu nie w pełni wykształconej bariery krew-mózg. Naldemedyny nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania naldemedyny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy naldemedyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane z badań na szczurach pokazują, że naldemedyna przenika do mleka (patrz punkt 5.3). W dawkach terapeutycznych większość opioidów (np. morfina, meperydyna, metadon) przenika do mleka ludzkiego w minimalnych ilościach. Istnieje teoretyczna możliwość, że naldemedyna wywoła zespół odstawienia opioidów u noworodka karmionego piersią, którego matka przyjmuje agonistę receptora opioidowego.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Naldemedyna nie powinna być stosowana podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu naldemedyny na płodność u ludzi. Stwierdzono, że naldemedyna nie ma klinicznie istotnego wpływu na płodność ani zdolność reprodukcyjną u samic i samców szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Naldemedyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami były bóle brzucha (7,8%), biegunka (5,9%), nudności (3,6%) i wymioty (1,1%). Większość tych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała bez przerywania leczenia naldemedyną. U pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami odnotowano jeden poważny przypadek bólu brzucha i jeden poważny przypadek nudności. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami były biegunka (24,5%) i ból brzucha (3,9%). Większość tych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała w trakcie leczenia.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Działania niepożądane
U pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami odnotowano dwa poważne przypadki biegunki. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Zgłaszane w badaniach klinicznych działania niepożądane związane ze stosowaniem tabletek naldemedyny 200 mikrogramów u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami oraz u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami przedstawiono w tabelach zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami

CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Często Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwośća
Zaburzenia żołądkai jelit Biegunka Ból brzuchab NudnościWymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Zespół odstawieniaopioidów

CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Działania niepożądane
a W badaniach klinicznych dotyczących naldemedyny zgłoszono jedno zdarzenie ciężkiej reakcji nadwrażliwości. Pacjent wrócił do zdrowia po wyłączeniu z badania b Preferowane terminy MedDRA: ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza lub dyskomfort w jamie brzusznej Tabela 2. Działania niepożądane uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często
Zaburzeniażołądka i jelit Biegunka Ból brzuchaa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Zespół odstawieniaopioidów
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Działania niepożądane
a Preferowane terminy MedDRA: ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza lub dyskomfort w jamie brzusznej Opis wybranych działań niepożądanych Zespół odstawienia opioidów Zespół odstawienia opioidów, zdefiniowany jako co najmniej trzy działania niepożądane potencjalnie związane z odstawieniem opioidów, które miały miejsce w tym samym dniu i nie były związane wyłącznie z przewodem pokarmowym, wystąpił u 0,8% (9/1163) pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami przyjmujących naldemedynę w porównaniu do 0,2% (2/1165) pacjentów przyjmujących placebo niezależnie od leczenia podtrzymującego opioidami i 0,6% (1/155) pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami przyjmujących naldemedynę w dawce 200 mikrogramów w porównaniu do 0% (0/152) pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Działania niepożądane
Objawy obejmowały między innymi nadmierną potliwość, dreszcze, wzmożone łzawienie, uderzenia gorąca, gorączkę, kichanie, odczuwanie zimna, ból brzucha, biegunki, nudności, wymioty, ból stawów, ból mięśni i tachykardię (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami oraz z choroba nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami. Większość tych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała w trakcie leczenia. Częstość występowania przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ze strony żołądka i jelit przy stosowaniu naldemedyny w dawce 200 mikrogramów w porównaniu do placebo wynosiła odpowiednio 3,2% i 1% u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami oraz odpowiednio 4,5% i 0% u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zdrowi ochotnicy Zdrowym ochotnikom podawano w ramach badań klinicznych pojedynczą dawkę naldemedyny do 100 mg i dawki wielokrotne do 30 mg/dobę przez 10 dni. Obserwowano zależne od dawki działania niepożądane ze strony żołądka i jelit, w tym bóle brzucha, biegunkę i nudności. Objawy te miały charakter łagodny lub umiarkowany i ustępowały samoistnie. Pacjenci z zaparciami indukowanymi opioidami W badaniach klinicznych pacjentom z zaparciami indukowanymi opioidami podawano pojedynczą dawkę naldemedyny (0,01 mg do 3 mg) i dawki wielokrotne 0,4 mg/dobę. U pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 1 mg naldemedyny, wystąpił ciężki zespół odstawienia leku, obejmujący nudności i skurcze żołądka. Pacjent otrzymał esomeprazol i ondansetron z powodu nudności i chlorowodorek midazolamu z powodu skurczów żołądka. Objawy ustąpiły.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Przedawkowanie
W badaniach klinicznych u pacjentów z zaparciami indukowanymi opioidami, którzy otrzymywali dawkę 0,4 mg/dobę (dwa razy większa od zalecanej dawki) przez 4 tygodnie, częściej występowały działania niepożądane związane z żołądkiem i jelitami, takie jak biegunka i ból brzucha. Objawy te często występowały w ciągu 1 do 2 dni po pierwszym podaniu. Środki zaradcze Nie ma swoistego antidotum na naldemedynę. Naldemedyna nie jest usuwana z organizmu w czasie hemodializy. W przypadku przedawkowania, pacjenci powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia potencjalnych objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu odstawienia opioidów (patrz punkt 4.4) i powinna im zostać zapewniona właściwa opieka.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w zaparciach, antagoniści receptorów opioidowych działający obwodowo, kod ATC: A06AH05. Mechanizm działania Naldemedyna jest antagonistą wiązania opioidów do receptorów mu -, delta – i kappa -opioidowych. Naldemedyna jest działającym obwodowo antagonistą receptorów opioidowych mu w tkankach, takich jak żołądek i jelita, osłabiając w związku ze swoją aktywnością wpływ opioidów na zaparcia, ale nie wpływając na efekt wywierany przez opioidy w obrębie (OUN). Naldemedyna jest pochodną naltreksonu, do której dodano łańcuch boczny, który zwiększa masę cząsteczkową i właściwości polarne powierzchni cząsteczki, zmniejszając w ten sposób jej zdolność do przekraczania bariery krew-mózg. Oczekuje się, że przenikanie naldemedyny do OUN będzie znikome przy podawaniu w zalecanej dawce.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, naldemedyna jest substratem glikoproteiny P, która jest transporterem wypływu, co może również zmniejszać penetrację naldemedyny do OUN. W związku z powyższym oczekuje się, że naldemedyna będzie zapobiegać zaparciom indukowanym przez opioidy bez hamowania działania przeciwbólowego związanego z wpływem na OUN. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania naldemedyny określono u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami oraz u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami. Badania kliniczne u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność naldemedyny poddano ocenie w dwóch identycznych, 12-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo (badania V9231 i V9232), w których naldemedynę podawano bez środków przeczyszczających oraz w trzecim, długoterminowym 52-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym z wykorzystaniem placebo (badanie V9235), w którym naldemedynę podawano ze środkami przeczyszczającymi w stałej dawce lub bez nich, u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania kwalifikowali się pacjenci otrzymujący stałą dawkę opioidów, odpowiadającą morfinie w dawce dobowej ≥ 30 mg przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania i zgłaszający zaparcia indukowane opioidami. W badaniach V9231 i V9232 zaparcia indukowane opioidami potwierdzono w 2-tygodniowym okresie wstępnym. Objawy te zostały zdefiniowane jako nie więcej niż 4 swobodne wypróżnienia ogółem w ciągu kolejnych 14 dni i < 3 swobodne wypróżnienia w danym tygodniu, jeżeli co najmniej 25% swobodnych wypróżnień jest związanych z przynajmniej jednym z poniższych warunków: (1) wytężanie; (2) twarde lub grudkowate stolce; (3) uczucie niepełnego wypróżnienia; (4) odczuwanie niedrożności/zablokowania odbytnicy. W badaniu V9235 zaparcia indukowane opioidami potwierdzono w 2-tygodniowym okresie wstępnym. Objawy te zostały zdefiniowane jako nie więcej niż 4 swobodne wypróżnienia ogółem w ciągu kolejnych 14 dni i < 3 swobodne wypróżnienia w danym tygodniu.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Swobodne wypróżnienie zdefiniowano jako wypróżnienie występujące bez doraźnego stosowania środka przeczyszczającego w ostatnich 24 godzinach. Pacjenci uczestniczący w badaniach V9231 i V9232 albo nie mogli stosować środków przeczyszczających, albo musieli wyrazić gotowość do zaprzestania ich stosowania w czasie badania przesiewowego. Musieli oni również wyrazić gotowość do stosowania w czasie badań przesiewowych i w okresie leczenia wyłącznie dostarczonych doraźnych środków przeczyszczających. Wszyscy uczestnicy badania przyjmowali uprzednio środki przeczyszczające w leczeniu zaparć indukowanych opioidami. W badaniu V9235, pacjenci przyjmujący stałe dawki środków przeczyszczających podczas badania przesiewowego (52,4%), mogli kontynuować leczenie według ustalonego schematu przez cały okres trwania badania.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
We wszystkich trzech badaniach, w okresie wstępnym i w okresie leczenia bisakodyl był stosowany jako doraźny środek przeczyszczający w przypadku, gdy u pacjentów nie występowały wypróżniania przez 72 godziny. Jeśli po 24 godzinach od przyjęcia bisakodylu u pacjentów w dalszym ciągu nie występowały wypróżnienia, mieli oni pozwolenie na jednorazowe zastosowanie lewatywy. Pacjenci, u których stwierdzono istotne strukturalne nieprawidłowości w obrębie przewodu pokarmowego, nie zostali włączeni do tych badań. Łącznie 547 pacjentów w badaniu V9231, 551 pacjentów w badaniu V9232 i 1246 pacjentów w badaniu V9235 zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej naldemedynę w dawce 200 mikrogramów lub grupy otrzymującej placebo raz na dobę przez 12 tygodni w przypadku badań V9231 i V9232 lub przez 52 tygodnie w przypadku badania V9235.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek badanych w trzech badaniach V9231, V9232 i V9235 wyniósł 53,2 lat; 14,8% było w wieku 65 lat lub starszych; 62,0% stanowiły kobiety; 80,2% było białych. W badaniu V9231 trzy najczęściej występujące rodzaje bólu to ból pleców (62,0%), ból szyi (8,3%) i zapalenie kości i stawów (5,3%). W badaniu V9232 do tej grupy należał ból pleców (53,6%), ból (10,2%) i bóle stawów (7,8%). W badaniu V9235 trzy najczęściej występujące rodzaje bólu to ból pleców (58,0%), choroba zwyrodnieniowa stawów (9,5%) i ból szyi (8,1%). Przed przystąpieniem do badania pacjenci stosowali dany opioid średnio przez 5 lat. Pacjenci uczestniczący w badaniach V9231, V9232 i V9235 przyjmowali różne opioidy. Średnia początkowa dawka dobowa opioidów wyrażona jako odpowiadająca jej dawka morfiny wynosiła 132,42 mg, 120,93 mg i 122,06 mg na dobę odpowiednio dla badań V9231, V9232 i V9235.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach V9231, V9232 oraz V9235 średnia liczba swobodnych wypróżnień na początku badania wynosiła, odpowiednio, 1,31, 1,17 oraz 1,60. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach V9231 i V9232 był odsetek osób u których dochodziło do swobodnego wypróżnienia, co definiuje się jako: ≥ 3 swobodne wypróżnienia w tygodniu i zmiana w porównaniu do wartości wyjściowej o ≥ 1 swobodne wypróżnienie na tydzień przez co najmniej 9 z 12 tygodni badania i 3 z ostatnich 4 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w badaniu V9235 była zmiana częstości wypróżniania się na tydzień od początku badania do 12., 24., 36. i 52. tygodnia. W badaniach V9231 i V9232 stwierdzono istotną statystycznie różnicę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie otrzymującej naldemedynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz Tabela 3). W badaniach V9231 i V9232 wyznaczone zostały 4 drugorzędowe punkty końcowe (patrz tabela 3). Tabela 3 Wyniki kliniczne dla badań V9231 i V9232

CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne

V9231 V9232
Naldemedyna (N = 273) Placebo (N = 272) Naldemedyna (N = 276) Placebo (N = 274)
Odsetek pacjentów, u których doszło do swobodnego wypróżnienia 47,6% 34,6% 52,5% 33,6%
Różnica w leczeniu 13,0% 18,9%
(95% CI: 4,8%, 21,3%, (95% CI: 10,8%, 27,0%,
p = 0,0020*) p < 0,0001*)

CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne

V9231 V9232
Naldemedyna (N = 273) Placebo (N = 272) Naldemedyna (N = 276) Placebo (N = 274)
Zmiana częstości swobodnego wypróżniania na tydzień (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów)
Od początku badania do ostatnich 2 tygodni leczenia** 3,42 2,12 3,56 2,16
Od początku badania do1. tygodnia** 3,48 1,36 3,86 1,69
Zmiana częstości pełnego swobodnego wypróżniania na tydzień (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów)
Od początku badania do ostatnich 2 tygodni leczenia** 2,58 1,57 2,77 1,62
Zmiana częstości swobodnych wypróżnień na tydzień bez wytężania (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów)
Od początku leczenia do ostatnich 2 tygodni leczenia*** 1,46 0,73 1,85 1,10

CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = Przedział ufności *Istotne statystycznie: wartości p oznaczone w oparciu o test Cochrana-Mantela-Haenszela. **p < 0,0001 ***p = 0,0003 dla badania V9231 oraz p = 0,0011 dla badania V9232 W badaniu V9235 ocenie poddano skuteczność naldemedyny w porównaniu z placebo na podstawie częstości wypróżnień jako drugorzędowy punkt końcowy, zgodnie z danymi przedstawionymi w tabeli 4. Tabela 4. Zmiana częstości wypróżnień na tydzień od początku badania do każdej z wizyt (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) w grupie pacjentów ITT w badaniu V9235

CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne

Naldemedyna(N = 621) Placebo(N = 620)
Średnia częstość wypróżnień napoczątku badania 2,02 2,02
Zmiana częstości wypróżnień natydzień
12. tydzień* 3,70 2,42
24. tydzień* 3,77 2,77
36. tydzień* 3,88 2,88
52. tydzień* 3,92 2,92

CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
*wartość nominalna p ≤ 0,0001 Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano również w podgrupach pacjentów nieprawidłowo odpowiadających na leczenie środkami przeczyszczającymi (podgrupa LIR, ang. laxative inadequate responders) i pacjentach nie należących do tej podgrupy (podgrupa non-LIR). W badaniach V9231 i V9232 pacjenci, którzy zgodnie z dokumentacją medyczną dotyczącą leczenia skojarzonego, przyjmowali środki przeczyszczające przed rozpoczęciem badania i którzy zaprzestali ich stosowania w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym i zgłosili wystąpienie zaparć indukowanych opioidami, zostali włączeni do podgrupy LIR. Dodatkowo, pacjenci, którzy nie otrzymywali środków przeczyszczających w ciągu 30 dni poprzedzających badanie przesiewowe i otrzymywali je tylko doraźnie podczas lub po badaniu przesiewowym, zostali włączeni do podgrupy non-LIR.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów w podgrupach LIR i non-LIR wynosiła 629 (naldemedyna: 317, placebo: 312) i 451 (naldemedyna: 223, placebo: 228) w danych zebranych w czasie badań V9231 i V9232. Wszyscy uczestnicy włączeni do badań V9231 lub V9232 przyjmowali w przeszłości środki przeczyszczające w leczeniu zaparć indukowanych opioidami. W podgrupie LIR zaobserwowano większy odsetek osób odpowiadających na leczenie w grupie otrzymującej naldemedynę (46,4%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (30,2%), a różnica między grupami (16,2%) była statystycznie istotna (p < 0,0001). W podgrupie non-LIR, spójnie z wynikami uzyskanymi w podgrupie LIR, zaobserwowano większy odsetek osób odpowiadających na leczenie w grupie otrzymującej naldemedynę (54,3%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38,9%), a różnica między grupami (15,6%) była statystycznie istotna (p = 0,0009). W badaniu V9235, dane dotyczące skuteczności długoterminowej zdefiniowanej jako zmiana w częstości wypróżnień w 52.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu w porównaniu do wartości wyjściowej, ocenianej jako drugorzędowy punkt końcowy, wykazały że u pacjentów otrzymujących naldemedynę doszło do poprawy w zakresie częstości wypróżnień w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo zarówno w podgrupie LIR (3,10 vs 1,90, p = 0,0210), jak i non-LIR (4,26 vs 3,39, p = 0,1349). Badania kliniczne u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność naldemedyny oceniano również w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych i kontrolowanych z wykorzystaniem placebo badaniach (V9222 i V9236) u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami. Pacjenci musieli być leczeni opioidami w stałej dawce przez ≥14 dni przed badaniem przesiewowym. Badania obejmowały dwutygodniowy okres przesiewowy, 2-tygodniowy okres leczenia i 4-tygodniowy okres obserwacji.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów otrzymujących środki przeczyszczające podczas wizyty przesiewowej konieczne było, aby kontynuowali przyjmowanie środków przeczyszczających w stałej dawce do końca okresu leczenia. Pacjenci mogli w razie potrzeby otrzymać doraźny środek (środki) przeczyszczający(e), bez względu na ustalony na początku badania schemat podawania środków przeczyszczających w stałej dawce (z wyjątkiem 24 godzin od rozpoczęcia okresu leczenia). W badaniach V9222 i V9236 występowanie zaparć indukowanych opioidami potwierdzono w 2-tygodniowym okresie wstępnym i zdefiniowano je jako ≤ 5 swobodnych wypróżnień w okresie 14 kolejnych dni przed randomizacją i ≥ 1 z wymienionych poniżej objawów ze strony jelita grubego przy ≥ 25% wszystkich wypróżnień, niezależnie od stosowania doraźnych środków przeczyszczających: uczucie napięcia podczas wypróżnienia, uczucie niepełnego wypróżnienia, wydalanie twardych stolców lub małych grudek.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach V9222 i V9236 średni wiek badanych wynosił 64,3 lat; 51,8% było w wieku 65 lat lub starszych; 39,4% stanowiły kobiety; 97,1% stanowili Japończycy. Naldemedynę w dawce 200 mikrogramów lub placebo podawano przez 2 tygodnie pacjentom z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu V9236 i drugorzędowym punktem końcowym bez korekty krotności w badaniu V9222 był odsetek osób u których w odpowiedzi na leczenia następowała zmiana częstości swobodnego wypróżniania w czasie 2-tygodniowego leczenia. Osobę, u której dochodzi do odpowiedzi na leczenie zdefiniowano jako pacjenta, u którego częstość swobodnych wypróżnień wynosi ≥ 3 na tydzień i u którego dochodzi do wzrostu liczby swobodnych wypróżnień o ≥ 1 na tydzień w porównaniu do wartości wyjściowej podczas 2-tygodniowego leczenia. Tabela 5.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, u których dochodziło do odpowiedzi na leczenie w zakresie swobodnego wypróżniania u pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami podczas 2-tygodniowego leczenia (badania V9222 i V9236)

CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne

V9222 V9236
Naldemedyna (N = 58) Placebo (N = 56) Różnica w leczeniu [95% Cl] Naldemedyna (N = 97) Placebo (N = 96) Różnica w leczeniu [95% Cl]
Pacjenci, u których dochodziło do odpowiedzi na leczenie,n (%) 45 (77,6%) 21 (37,5%) 40,1%[23,5%,56,7%] 69 (71,1%) 33 (34,4%) 36,8%[23,7%,49,9%]
Wartość p* < 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
*Istotne statystycznie: wartości p oznaczone w oparciu o test Chi-kwadrat. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rizmoic w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaparć indukowanych opioidami (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Naldemedyna wchłania się w czasie, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 0,75 godziny od przyjęcia na czczo. Całkowita biodostępność naldemedyny nie została ustalona. Szacuje się, że całkowita biodostępność naldemedyny mieści się w zakresie od 20% do 56%. Przyjmowanie z pokarmem nie ma klinicznie istotnego wpływu. Maksymalne stężenie w osoczu zmniejszyło się o 35%, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu uległ zwiększeniu z 0,75 godziny na czczo do 2,5 godziny po posiłku, jednak przyjęcie pokarmu nie miało znaczącego wpływu na wartość pola powierzchni pod krzywą funkcji zależności stężenia w osoczu od czasu. W oparciu o te dane, naldemedynę można przyjmować w czasie posiłku lub między posiłkami (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Naldemedyna w dużym stopniu wiąże się z białkami surowicy, głównie z ludzką albuminą oraz w mniejszym stopniu z α1-kwaśną glikoproteiną oraz γ-globuliną.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Średni odsetek naldemedyny związanej z białkami ludzkimi wynosi 93,2%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 155 litrów. Metabolizm Naldemedyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A do nor-naldemedyny, z niewielkim udziałem UGT1A3, co prowadzi do wytworzenia naldemedyny 3-G. Po doustnym podaniu doustnym naldemedyny znakowanej [ 14 C], głównym metabolitem w osoczu była nor-naldemedyna, ze względną ekspozycją wynoszącą w przybliżeniu od 9 do 13% ekspozycji obserwowanej dla naldemedyny. Naldemedyna 3-G była pomniejszym metabolitem w osoczu, ze względną ekspozycją mniejszą niż 3% ekspozycji obserwowanej dla naldemedyny. Naldemedyna ulega przecięciu w przewodzie pokarmowym, tworząc benzamidynę i kwas naldemedynokarboksylowy. W badaniach in vitro naldemedyna w klinicznie istotnych stężeniach nie hamowała głównych enzymów CYP (w tym izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub CYP4A11) i nie była inhibitorem transporterów OCT1, OCT2, BCRP, glikoproteiny P, MATE1, MATE2-K lub BSEP.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Naldemedyna nie powodowała znaczącej indukcji izoenzymów CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. W związku z tym nie oczekuje się, że leczenie naldemedyną zmieni farmakokinetykę jednocześnie podawanych leków będących substratami tych enzymów i transporterów. Badania in vitro wykazały również, że naldemedyna nie jest bezpośrednim inhibitorem transporterów OATP1B1, OATP1B3, OAT1 oraz OAT3. Eliminacja Pozorny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji naldemedyny wynosi około 11 godzin, a pozorny całkowity klirens (CL/F) naldemedyny wynosi 8,4 l/godz. Po podaniu doustnym radioaktywnie znakowanej naldemedyny, z moczem i kałem zostało wydalone odpowiednio, 57,3% i 34,8% dawki jako [oksodiazol- 14 C]-naldemedyny oraz 20,4% i 64,3% jako [karbonyl- 14 C]-naldemedyny. Około 20% dawki naldemedyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą funkcji zależności stężenia w osoczu od czasu wzrosły w sposób niemal proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 100 mg. Niewielką akumulację (1 do 1,3-krotnie) dla maksymalnego stężenia w osoczu i pola powierzchni pod krzywą funkcji zależności stężenia w osoczu od czasu obserwowano po podaniu dawki wielokrotnej raz na dobę na czczo przez 10 dni. Farmakokinetyka w podgrupach Wiek, płeć, masa ciała i rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie badań klinicznych dotyczących naldemedyny nie wykazała klinicznie znaczącego wpływu wieku, płci, masy ciała lub rasy na farmakokinetykę naldemedyny. Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki naldemedyny u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę naldemedyny po podaniu pojedynczej dawki 200 mikrogramów badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w fazie schyłkowej niewydolności nerek wymagających hemodializy i porównano z zdrowymi osobami z prawidłową czynnością nerek. Farmakokinetyka naldemedyny była podobna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, pacjentami w fazie schyłkowej niewydolności nerek wymagającymi hemodializy oraz zdrowych osób z prawidłową czynnością nerek. Stężenie naldemedyny w osoczu u pacjentów w fazie schyłkowej niewydolności nerek wymagających dializy było podobne, po podaniu naldemedyny przed lub po hemodializie, co wskazuje, że naldemedyna nie jest usuwana z krwi w czasie hemodializy.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby został poddany ocenie oraz porównany z wynikami osób z prawidłową czynnością wątroby wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pojedynczej dawki 200 mikrogramów naldemedyny. Farmakokinetyka naldemedyny była podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz zdrowych pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie oceniono wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę naldemedyny.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniu płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego szczurów obserwowano wydłużenie fazy międzyrujowej przy podaniu produktu w dawce 10 mg/kg mc./dobę i większej, ale nie przy podaniu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (równoważne 12 razy więcej niż ekspozycja [AUC 0-24 godz. ] obserwowanej u ludzi po podaniu doustnym dawki 200 mikrogramów). Wpływ na fazy płodności samic nie jest uważany za klinicznie istotny przy zaproponowanej dawce terapeutycznej. Nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność u samców i samic, ani na zdolność rozrodczą przy podaniu w dawce do 1 000 mg/kg mc./dobę (ponad 16 000 razy więcej niż ekspozycja [AUC 0-24 godz.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
] obserwowana u ludzi po podaniu doustnym dawki 200 mikrogramów). W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów jedna matka zmarła podczas porodu przy podaniu dawki 1000 mg/kg mc./dobę, natomiast przy podaniu dawki 30 oraz 1 000 mg/kg mc./dobę zwierzęta nie opiekowały się młodymi, dochodziło do zahamowania tempa przyrostu masy ciała i zmniejszenia spożycia pokarmu. Zmniejszenie wskaźnika żywotności w 4. dniu po urodzeniu odnotowano przy podaniu dawki 30 oraz 1 000 mg/kg mc./dobę, natomiast przy podaniu młodym szczurom dawki 1 000 mg/kg mc./dobę obserwowano obniżenie masy ciała i opóźnienie rozwoju małżowiny usznej. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój przed- i poporodowy przy podaniu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (równoważne 12 razy więcej niż ekspozycja [AUC 0-24 godz. ] obserwowanej u ludzi po podaniu doustnym dawki 200 mikrogramów). U ciężarnych szczurów obserwowano transport przezłożyskowy radioaktywności pochodzącej od [karbonylo- 14 C]-naldemedyny.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Radioaktywność pochodząca z [karbonyl- 14 C]-naldemedyny przenikała do mleka u szczurów w okresie laktacji. W badaniach toksyczności u młodych szczurów, po podaniu takich samych dawek, ekspozycja u młodych zwierząt (10 dni od urodzenia) była większa niż u zwierząt dorosłych (2,3 do 7,4-krotnie). Oprócz nieregularnej rui, hiperplazji gruczołu sutkowego oraz ześluzowacenia pochwy, które obserwowano u zwierząt dorosłych (najniższa badana dawka odpowiadała marginesowi ekspozycji równemu 6 lub więcej, w zależności od wieku osesków) poczyniono nowe obserwacje histopatologiczne w jajnikach samic szczurów, które występowały przy każdej z badanych dawek (pęcherzyki Graafa/torbiele ciałka żółtego). Przy wysokiej ekspozycji, uznawanej za wystarczająco wyższą od obserwowanej u ludzi po podaniu maksymalnej dawki doustnej 200 mikrogramów, 3 dni wcześniej niż u zwierząt kontrolnych obserwowano rozwarcie pochwy wskazujące na osiągnięcie dojrzałości seksualnej.
CHPL leku Rizmoic, tabletki powlekane, 200 mcg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Sól sodowa karboksymetylocelulozy usieciowana Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Talk Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister aluminium/aluminium zawierający 7 lub 14 tabletek powlekanych. Wielkości opakowań: 7, 28 lub 84 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Relistor 12 mg/0,6 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 0,6 ml zawiera 12 mg metylonaltreksonu bromku. Jeden ml roztworu zawiera 20 mg metylonaltreksonu bromku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, zasadniczo bez widocznych cząsteczek.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Relistor jest wskazany w leczeniu zaparć wywołanych opioidami w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie środkami przeczyszczającymi, u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18. roku życia.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem (z wyjątkiem pacjentów z zaawansowaną chorobą objętych opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 12 mg (0,6 ml roztworu) podawanego podskórnie według potrzeby, w ilości co najmniej 4 dawek na tydzień, nie więcej niż raz na dobę (do 7 dawek na tydzień). Rozpoczynając leczenie lekiem Relistor u takich pacjentów, należy przerwać leczenie zazwyczaj stosowanymi środkami przeczyszczającymi (patrz punkt 5.1). Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą (pacjenci objęci opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 8 mg (0,4 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 38- 61 kg) lub 12 mg (0,6 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 62-114 kg). Standardowy schemat stosowania to jedna, pojedyncza dawka podawana co drugi dzień. Dawki można również podawać w dłuższych odstępach czasu, w zależności od potrzeby klinicznej.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Dawkowanie
Pacjenci mogą otrzymać dwie kolejne dawki w odstępie 24 godzin tylko wtedy, gdy nie było odpowiedzi (wypróżnienia) na dawkę otrzymaną poprzedniego dnia. Dawkowanie u pacjentów o masie ciała poza zakresem powinno wynosić 0,15 mg/kg. Objętość wstrzyknięcia dla tych pacjentów należy obliczyć w następujący sposób: Dawka (ml) = masa ciała pacjenta (kg) x 0,0075 U pacjentów objętych opieką paliatywną Relistor jest dodawany do zazwyczaj stosowanych środków przeczyszczających (patrz punkt 5.1). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), należy zmniejszyć dawkę bromku metylonaltreksonu z 12 mg do 8 mg (0,4 ml roztworu) w przypadku pacjentów ważących od 62 do 114 kg.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o masie ciała poza zakresem od 62 do 114 kg (patrz punkt 5.2) dawkę w mg/kg należy zmniejszyć o 50 %. Tacy pacjenci powinni używać Relistor we fiolkach a nie w ampułkostrzykawkach. Nie ma danych dotyczących pacjentów dializowanych z powodu krańcowej niewydolności nerek, dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Klasa C wg Childa-Pugh), dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bromku metylonaltreksonu u dzieci poniżej 18 roku życia nie zostało określone. Brak danych. Sposób podawania Produkt Relistor podaje się jako wstrzyknięcie podskórne.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Dawkowanie
Zalecana jest rotacyjna zmiana miejsc wkłucia. Nie podawać zastrzyku w miejsca, gdzie skóra jest delikatna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Unikać miejsc z bliznami lub rozstępami. Trzema zalecanymi miejscami na ciele do wstrzykiwań produktu Relistor są górna część nóg, brzuch, górna część ramion. Relistor może być podawany niezależnie od posiłków.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ze względu na możliwość perforacji przewodu pokarmowego stosowanie bromku metylonaltreksonu jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną mechaniczną przeszkodą (niedrożnością) w obrębie przewodu pokarmowego, u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko nawracającej niedrożności lub u pacjentów z wymagającymi interwencji chirurgicznej objawami ostrego brzucha.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy stanu ciężkiego lub nasilenia Pacjentów należy poinstruować, aby bezzwłocznie zgłaszali ciężkie, utrzymujące się lub nasilające się objawy. Pacjentom, u których podczas leczenia wystąpi ciężka lub utrzymująca się biegunka, należy zalecić przerwanie stosowania produktu Relistor i konsultację z lekarzem prowadzącym. Zaparcia niezwiązane ze stosowaniem opioidów Aktywność metylonaltreksonu była badana u osób z zaparciami wywołanymi stosowaniem opioidów. Dlatego też nie wolno stosować produktu Relistor w leczeniu pacjentów z zaparciami niezwiązanymi ze stosowaniem opioidów. Nagłe rozpoczęcie wypróżniania Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że leczenie bromkiem metylonaltreksonu może spowodować szybkie wystąpienie (średnio w ciągu 30 do 60 minut) wypróżnienia.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Specjalne środki ostrozności
Okres leczenia Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą W badaniach klinicznych, w terapii pacjentów dorosłych z zaawansowaną chorobą, bromek metylonaltreksonu był stosowany nie dłużej niż 4 miesiące, dlatego lek ten powinien być stosowany wyłącznie przez ograniczony okres (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie wolno podawać bromku metylonaltreksonu pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializy (patrz punkt 4.2). Choroby i perforacja układu pokarmowego. Należy zachować ostrożność stosując bromku metylonaltreksonu u pacjentów z istniejącymi lub podejrzewanymi zmianami przewodu pokarmowego. Nie badano stosowania bromku metylonaltreksonu u pacjentów po kolostomii, z cewnikiem otrzewnowym, aktywną chorobą uchyłkową, kamieniami kałowymi. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Relistor u tych pacjentów.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu, których stan kliniczny mógł być związany z miejscowym lub rozproszonym zmniejszeniem strukturalnej spójności ściany przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, rzekoma niedrożność (zespół Ogilvie), choroba uchyłkowa, naciekowe nowotwory przewodu pokarmowego lub przerzuty do otrzewnej). Po stososowaniu bromku metylonaltreksonu u pacjentów z wyżej wymienionymi chorobami lub też innymi, które mogą doprowadzić do pogorszenia spójności ściany przewodu pokarmowego (na przykład choroba Crohna), należy wziąć pod uwagę całkowity stosunek korzyści do ryzyka. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia ciężkiego, uporczywego lub pogarszającego się bólu brzucha; podawanie bromku metylonaltreksonu należy przerwać, jeśli takie objawy wystąpią.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Specjalne środki ostrozności
Odstwienie opioidów U pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu występowały objawy zbieżne z obserwowanymi po odstawieniu opioidów, w tym nadmierna potliwość, dreszcze, wymioty, ból brzucha, kołatanie serca i wypieki. Pacjenci ze zwiększoną przepuszczalnością bariery krew – mózg mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów odstwienia opioidów i (lub) zmniejszenia analgezji. W przypadku przepisywania bromku metylonaltreksonu tym pacjentom należy wziąć to pod uwagę. Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę co oznacza, że jest zasadniczo bezsodowy.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bromek metylonaltreksonu nie wpływa na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (ang. CYP). Bromek metylonaltreksonu jest w stopniu minimalnym metabolizowany przez izoenzymy CYP. Badania metabolizmu in vitro sugerują, że metylonaltreksonu bromek nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4, natomiast jest on słabym inhibitorem metabolizmu modelowego substratu CYP2D6. W badaniach klinicznych interakcji z innymi lekami na zdrowych, dorosłych osobach płci męskiej, dawka podskórna 0,3 mg/kg bromku metylonaltreksonu nie wpływała w sposób znaczący na metabolizm dekstrometorfanu, substratu CYP2D6. Potencjalne wzajemne oddziaływanie leków na siebie, zależne od organicznego kationowego transportera OCT, pomiędzy bromkiem metylonaltreksonui inhibitorem OCT zbadano u 18 zdrowych osób, porównując profil farmakokinetyczny pojedynczej dawki bromku metylonaltreksonu przed i po podaniu wielokrotnych dawek 400 mg cymetydyny.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Interakcje
Klirens nerkowy bromku metylonaltreksonu zmniejszał się po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny (z 31 l/godz. do 18 l/godz.). Jednakże skutkowało to niewielkim zmniejszeniem całkowitego klirensu (z 107 l/godz. do 95 l/godz.). Nie obserwowano również znaczących zmian ani w AUC bromku metylonaltreksonu, ani w C max przed i po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania bromku metylonaltreksonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, przy zastosowaniu dużych dawek, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wolno stosować bromku metylonaltreksonu w okresie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bromek metylonatreksonu przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie bromku metylonaltreksonu do mleka. Decyzja dotycząca kontynuowania/przerwania karmienia piersią czy też kontynuowania/przerwania leczenia bromkiem metylonaltreksonu powinna być podjęta, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikające z leczenia bromkiem metylonaltreksonu dla kobiety. Płodność Podskórne zastrzyki Relistoru w dawce 150 mg/kg/dzień zmniejszyły płodność u szczurów.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dawki do 25 mg/kg/dobę (18-krotność ekspozycji [w dawce AUC] u ludzi przy dawce podskórnej 0,3 mg/kg) nie miało wpływu na płodność lub ogólną sprawność reprodukcyjną.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bromek metylonaltreksonu ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u wszystkich pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonuw trakcie wszystkich faz badań kontrolowanych placebo były bóle brzucha, nudności, biegunka i wzdęcia. Ogólnie reakcje były łagodne lub umiarkowane. Zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane jako: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu nerwowego Częste: zawroty głowy Częste: objawy podobne do objawów abstynencyjnych po odstawieniu opioidów (takie jak: dreszcze, drżenia, wyciek z nosa, piloerekcja (gęsia skórka), wypieki, kołatanie serca, nadmierna potliwość, wymioty, ból brzucha) Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: perforacja układu pokarmowego (patrz punkt 4.4) Częste: wymioty Bardzo częste: ból brzucha, nudności, biegunka, wzdęcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częste: zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia (np.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Działania niepożądane
kłucie, pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniu na zdrowych ochotnikach stwierdzono hipotonię ortostatyczną związaną z dawką 0,64 mg/kg w bolusie dożylnym. W przypadku przedawkowania objawy przedmiotowe i podmiotowe hipotonii ortostatycznej powinny być monitorowane i zgłoszone lekarzowi. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeczyszczające. Antagoniści opioidowych receptorów obwodowych, kod ATC: A06AH01 Mechanizm działania Bromek metylonaltreksonu jest selektywnym antagonistą wiązania opioidowego receptora mi. Badania in vitro wykazały, że metylonaltrekson jest antagonistą opioidowego receptora mi (stała inhibicji [K i ] = 28 nM) z 8-krotnie mniejszym potencjałem dla opioidowego receptora kappa (K i = 230 nM) i znacznie mniejszym powinowactwem do opioidowego receptora delta. Zdolność bromku metylonaltreksonu jako aminy czwartorzędowej, do przenikania bariery krew-mózg jest ograniczona. Pozwala to na działanie bromku metylonaltreksonu jako obwodowego antagonisty opioidowego receptora mi, w takich tkankach jak tkanki przewodu pokarmowego, bez wypływu na działanie przeciwbólowe opioidów na ośrodkowy układ nerwowy.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym zostały wykazane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu (Badanie 3356). W tym badaniu mediana wieku wynosiła 49 lat (zakres 23-83); z czego 60 % stanowiły kobiety. W pierwotnym rozpoznaniu u większości pacjentów stwierdzono ból pleców. W badaniu 3356 porównywano 4-tygodniowe schematy leczenia bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg podawanej raz na dobę oraz bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni z placebo. Po podwójnie zaślepionym okresie 4 tygodni następował 8-tygodniowy okres badania otwartego, w którym bromek metylonaltreksonu był stosowany wedle potrzeby, lecz nie częściej niż raz na dobę.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W fazie podwójnie zaślepionej leczonych było łącznie 460 pacjentów (bromek metylonaltreksonu 12 mg raz dziennie, n=150, bromek metylonaltreksonu 12 mg co dwa dni, n=148, placebo, n=162). U pacjentów w wywiadzie stwierdzono przewlekły ból nienowotworowy; pacjenci ci zażywali również opioidy w stałej dawce co najmniej 50 mg odpowiednika morfiny raz na dobę. U pacjentów występowało zaparcie wywołane stosowaniem opioidów (<3 wypróżnienia bez stosowania leków doraźnych przez tydzień w trakcie okresu przesiewowego). Od pacjentów wymagano przerwania poprzedniego leczenia środkami przeczyszczającymi. Pierwszym równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania środków doraźnych (RFBM – rescue free bowel movement) w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki, a drugim procent czynnych zastrzyków skutkujących jakimkolwiek RFBM w ciągu 4 godzin w fazie podwójnie zaślepionej.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
RFBM zdefiniowano jako wypróżnienie, które nastąpiło bez potrzeby stosowania śródków przeczyszczających w ciągu minionych 24 godzin. Odsetek pacjentów z RFBM w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki wynosił 34,2 % w połączonych grupach otrzymujących bromek metylonaltreksonu wobec 9,9 % w grupie placebo (p<0,001). Średni procent bromku metylonaltreksonu skutkującego RFBM w ciągu 4 godzin wynosił odpowiednio 28,9 % i 30,2 % dla grupy otrzymującej jedną dawkę na dobę i jedną dawkę co dwa dni, w porównaniu do odpowiednio 9,4 % i 9,3 % dla równoległych grup otrzymujących placebo (p< 0,001). Główny drugorzędowy punkt końcowy skorygowanej średniej zmiany od stanu wyjściowego dla tygodniowych RFBM wynosił 3,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg raz na dobę, 2,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni oraz 1,5 w grupie otrzymującej placebo w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica 1,6 RFBM na tydzień pomiędzy grupą otrzymującą 12 mg bromku metylonaltreksonu raz na dobę a grupą placebo jest istotna statystycznie (p<0,001) oraz klinicznie. W ramach kolejnego drugorzędowego punktu końcowego oceniano odsetek pacjentów z ≥3 RFBM na tydzień w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej. Efekt taki został osiągnięty u 59 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 61% pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p<0,001 w porównaniu z placebo), oraz u 38% pacjentów leczonych placebo. W ramach analizy uzupełniającej oceniano odsetek pacjentów, u których dochodziło do ≥ 3 całkowitych RFBM na tydzień oraz wzrost wynoszący ≥ 1 całkowitego RFBM na tydzień w trakcie przynajmniej 3 lub 4 tygodni leczenia.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rezultat taki osiągnięto u 28,7 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 14,9 % pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p=0,012 w porównaniu z placebo), oraz u 6,2 % pacjentów leczonych placebo. Badanie nie wykazało różnicującego efektu płci na bezpieczeństwo lub skuteczność. Wpływ rasy nie mógł być zanalizowany, ponieważ populacja badana była w przeważającej części rasy białej (90 %). Średnia dobowa dawka opioidów nie zmieniła się w sposób istotny od stanu wyjściowego u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu ani u pacjentów leczonych placebo. U pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu i placebo nie zaszły również klinicznie istotne zmiany w wyjściowych wynikach w skali bólu. Stosowanie bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć spowodowanych opioidami w okresie dłuższym niż 48 tygodni nie było przedmiotem badań klinicznych.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów otrzymujących leczenie paliatywne wykazano w dwóch badaniach randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo. W tych badaniach mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres 21-100); 51 % stanowiły kobiety. W obu badaniach, pacjenci mieli rozpoznaną zaawansowaną chorobę terminalną i ograniczony przewidywany czas życia, w większości z rozpoznaniem pierwotnym nieuleczalnego nowotworu; inne rozpoznania pierwotne obejmowały krańcowe POChP/rozedmę płuc, chorobę naczyniowo-sercową/niewydolność serca, chorobę Alzheimera/demencję, HIV/AIDS lub inne zaawansowane choroby. Przed badaniem przesiewowym pacjenci mieli zaparcia wywołane opioidami, definiowane jako mniej niż 3 wypróżnienia w poprzedzającym tygodniu lub brak wypróżnienia przez >2 dni.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W podwójnie zaślepionym badaniu 301 porównano pojedynczą, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu 0,15 mg/kg lub 0,3 mg/kg z placebo. Po tym okresie podwójnie zaślepionej próby następował 4 tygodniowy okres badania otwartego, w którym metylonaltreksonu bromek mógł być stosowany w razie potrzeby, nie częściej niż 1 dawka w ciągu 24 godzin. W czasie obydwu faz badania zachowano u pacjentów dotychczasowy schemat przyjmowania przez nich zwykle stosowanych leków przeczyszczających. W podwójnie zaślepionej fazie badania leczono w sumie 154 pacjentów (metylonaltreksonu bromek 0,15 mg/kg, n=47, metylonaltreksonu bromek 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52). Głównym punktem końcowym podwójnie zaślepionej części badania produktu leczniczego był odsetek pacjentów z wypróżnieniem w ciągu 4 godzin bez stosowania interwencyjnych leków przeczyszczających.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin od podania podwójnie zaślepionej dawki (62 % dla 0,15 mg/kg i 58 % dla 0,3 mg/kg) niż pacjenci otrzymujący placebo (14 %); p<0,0001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo. W badaniu 302 porównano podwójnie zaślepioną, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu podawaną co drugi dzień przez dwa tygodnie w porównaniu z placebo. Podczas pierwszego tygodnia (dni 1, 3, 5, 7) pacjenci otrzymywali 0,15 mg/kg bromku metylonaltreksonu lub placebo. W drugim tygodniu, dawka leku którą otrzymywał pacjent mogła być zwiększona do 0,30 mg/kg, o ile pacjent miał 2 lub mniej wypróżnień, bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego do 8. dnia. Dokonano analizy danych 133 pacjentów (62 metylonaltreksonu bromek, 71 placebo).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu były dwa główne punkty końcowe: procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce produktu leczniczego i procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z czterech dawek produktu leczniczego. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce (48 %) w porównaniu z placebo (16 %); p<0,0001. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli także znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z 4 dawek (52 %) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (9 %); p<0,0001. Konsystencja kału nie poprawiła się znacząco u pacjentów, którzy mieli miękki kał na początku. W obydwu badaniach brak było dowodów sugerujących różny wpływ wieku lub płci na bezpieczeństwo i skuteczność.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie przeprowadzono oceny wpływu rasy, ponieważ uczestnicy badania byli głównie rasy kaukaskiej (88 %). Trwałość odpowiedzi wykazano w badaniu 302, w którym odpowiedź w postaci częstości wypróżnień była stała od dawki 1 do dawki 7 w ciągu 2-tygodniowego okresu w fazie podwójnie zaślepionej. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu wykazano również w trakcie leczenia w otwartej fazie, gdzie podawano metylonaltreksonu bromek od doby 2. do tygodnia 4. w badaniu 301, oraz w dwóch otwartych kontynuacjach badań (301EXT i 302EXT), w których metylonaltreksonu bromek podawano w razie potrzeby przez okres do 4 miesięcy (tylko 8 pacjentów brało udział w badaniu na tym etapie). Odpowiednio w badaniach 301, 301EXT i 302EXT prowadzonych metodą otwartej próby przynajmniej jedną dawkę leku otrzymało 136, 21 i 82 pacjentów. Produkt Relistor był podawany co 3,2 dnia (średni odstęp czasu stosowany między 1. a 39. dniem terapii).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik odpowiedzi w postaci wypróżnień utrzymywał się w czasie przedłużenia badania u tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. W badaniach tych nie stwierdzono znamiennej zależności pomiędzy podstawową dawką opioidu i odpowiedzią w postaci wypróżnienia u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu. Dodatkowo mediana dobowej dawki opioidu nie różniła się znamiennie od dawki podstawowej zarówno w grupie pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu, jak i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w punktacji odczucia bólu od linii wyjściowej zarówno u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu, jak i placebo. Wpływ na repolaryzację serca W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu EKG z grupą równoległą, po pojedynczych podskórnych dawkach bromku metylonaltreksonu (0,15, 0,30 i 0,50 mg/kg) u 207 zdrowych ochotników, nie stwierdzono wydłużenia odstępu QT/QTc, ani żadnych innych dowodów na wpływ na wtórne parametry EKG czy też morfologię fali zapisu w porównaniu z placebo i dodatniej grupy kontrolnej (podawano doustnie 400 mg moksyfloksacyny).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bromek metylonaltreksonu wchłania się szybko i osiąga stężenie maksymalne (C max ) po około 0,5 godziny od podania podskórnego. C max i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy krwi – w czasie (AUC) zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki z 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg w sposób proporcjonalny do dawki. Całkowita biodostępność dawki 0,30 mg/kg podanej podskórnie w stosunku do dawki 0,30 mg/kg podanej dożylnie wynosi 82 %. Dystrybucja Bromek metylonaltreksonu ulega rozmieszczeniu w tkankach w stopniu umiarkowanym. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 1,1 l/kg. Bromek metylonaltreksonu w sposób minimalny wiąże się z białkami osocza ludzkiego (11,0 % do 15,3 %), co określono w równowadze dializy. Metabolizm Opierając się na ilości metabolitów bromku metylonaltreksonu w wydalinach można stwierdzić, że u ludzi metylonaltreksonu bromek metabolizowany jest w niewielkim stopniu.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podstawowym szlakiem metabolicznym wydaje się być przekształcenie do izomerów metylo-6-natreksolu i siarczanu metylonaltreksonu. Każdy z izomerów metylo-6-natreksolu wykazywał nieco mniejszą aktywność antagonistyczną niż substancja wyjściowa i miał niską ekspozycję w osoczu około 8 % zależnych od leku składników. Siarczan metylonaltreksonu jest nieaktywnym metabolitem i jest obecny w osoczu na poziomie około 25 % zależnych od leku składników. N-demetylacja bromku metylonaltreksonu do naltreksonu nie jest znacząca, odpowiada 0,06 % podanej dawki. Wydalanie Bromek metylonaltreksonu wydalany jest głównie jako niezmieniona substancja czynna. Około połowy dawki wydalane jest z moczem, a nieco mniej z kałem. Końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) wynosi około 8 godzin. Szczególne populacje Niewydolność wątroby Wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na ogólnoustrojowe narażenie na metylonaltrekson był badany u 8 osobników w każdej grupie z niewydolnością wątroby A i B wg Childa- Pugh, i porównany ze zdrowymi osobnikami.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wskazały brak istotnego wpływu zaburzenia czynności wątroby na AUC i C max metylonaltreksonu bromku. Nie badano wpływu ciężkiego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę metylonaltreksonu bromku. Niewydolność nerek W badaniu na ochotnikach z różnorodnym stopniem zaburzenia czynności nerek, otrzymujących pojedynczą dawkę 0,30 mg/kg bromku metylonaltreksonu, zaburzenie czynności nerek miało znaczący wpływ na wydalanie metylonaltreksonu bromku. Klirens bromku metylonaltreksonu zmniejszał się wraz z wzrostem stopnia zaburzenia czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek zmniejszała klirens bromku metylonaltreksonu 8 do 9 razy, jednakże skutkowało to tylko 2-krotnym zwiększeniem całkowitej ekspozycji bromku metylonaltreksonu (AUC). C max nie zmieniało się w sposób znamienny. Nie przeprowadzano badań u chorych z krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań w populacji dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu porównującym profil farmakokinetyczny pojedynczej i wielokrotnej dawki dożylnej bromku metylonaltreksonu na poziomie 24 mg u zdrowych, młodych osobników (wiek 18 do 45 lat, n=10) oraz osób w wieku podeszłym (65 lat i więcej, n=10) stwierdzono niewielki wpływ wieku na ekspozycję bromku metylonaltreksonu. Średnie C max w stanie równowagi i AUC dla osób w wieku podeszłym wynosiły 545 ng/ml i 412 ng x godz./ml, odpowiednio około 8,1 % i 20 % więcej niż dla osobników młodych. Dlatego też nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku. Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w zależności od płci. Masa ciała Analiza zbiorcza danych farmakokinetycznych dla zdrowych osobników wskazuje, że ekspozycja zależna od dawki bromku metylonaltreksonu w mg/kg zwiększa się w miarę zwiększania masy ciała. Średnia ekspozycja bromku metylonaltreksonu dla dawki 0,15 mg/kg w zakresie masy ciała od 38 do 114 kg wynosiła 179 (zakres = 139-240) ng x godz/ml.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg/ 0,6 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Taki poziom ekspozycji dla dawki 0,15 mg/kg może być uzyskany poprzez dostosowanie dawki w oparciu o masę ciała przy podawaniu dawki 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawki 12 mg dla masy ciała od 62 do 114 kg, co daje średnią ekspozycję na poziomie 187 (zakres=148-220) ng x godz/ml. Dodatkowo analiza wykazała, że dawka 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawka 12 mg dla masy ciała 62 do 114 kg odpowiada średniej dawce 0,16 (zakres= 0,21-0,13) mg/kg i dawce 0,16 (zakres = 0,19-0,11) mg/kg, w oparciu o rozkład masy ciała wśród chorych biorących udział w badaniach 301 i 302.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Relistor 8 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka 0,4 ml zawiera 8 mg metylonaltreksonu bromku. Jeden ml roztworu zawiera 20 mg metylonaltreksonu bromku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, zasadniczo bez widocznych cząsteczek.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Relistor jest wskazany w leczeniu zaparć wywołanych opioidami w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie środkami przeczyszczającymi, u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18. roku życia.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem (z wyjątkiem pacjentów z zaawansowaną chorobą objętych opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 12 mg (0,6 ml roztworu) podawanego podskórnie według potrzeby, w ilości co najmniej 4 dawek na tydzień, nie więcej niż raz na dobę (do 7 dawek na tydzień). Rozpoczynając leczenie lekiem Relistor u takich pacjentów, należy przerwać leczenie zazwyczaj stosowanymi środkami przeczyszczającymi (patrz punkt 5.1). Ampułkostrzykawka 8 mg zawierająca lek Relistor powinna być stosowana w leczeniu takich pacjentów wyłącznie, jeśli istniejące schorzenia wymagają zmniejszenia dawki do 8 mg (0,4 ml roztworu), patrz Szczególne populacje. Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą (pacjenci objęci opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 8 mg (0,4 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 38- 61 kg) lub 12 mg (0,6 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 62-114 kg).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Dawkowanie
Standardowy schemat stosowania to jedna, pojedyncza dawka podawana co drugi dzień. Dawki można również podawać w dłuższych odstępach czasu, w zależności od potrzeby klinicznej. Pacjenci mogą otrzymać dwie kolejne dawki w odstępie 24 godzin tylko wtedy, gdy nie było odpowiedzi (wypróżnienia) na dawkę otrzymaną poprzedniego dnia. Pacjenci ważący mniej niż 38 kg lub więcej niż 114 kg powinni stosować produkt Relistor we fiolkach ponieważ zalecana dawka w mg/kg nie może być podana za pomocą ampułkostrzykawki. U pacjentów objętych opieką paliatywną Relistor jest dodawany do zazwyczaj stosowanych środków przeczyszczających (patrz punkt 5.1). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), należy zmniejszyć dawkę bromku metylonaltreksonu z 12 mg do 8 mg (0,4 ml roztworu) w przypadku pacjentów ważących od 62 do 114 kg.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o masie ciała poza zakresem od 62 do 114 kg (patrz punkt 5.2) dawkę w mg/kg należy zmniejszyć o 50 %. Tacy pacjenci powinni używać Relistor we fiolkach a nie w ampułkostrzykawkach. Nie ma danych dotyczących pacjentów dializowanych z powodu krańcowej niewydolności nerek, dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Klasa C wg Childa-Pugh), dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bromku metylonaltreksonu u dzieci poniżej 18 roku życia nie zostało określone. Brak danych. Sposób podawania Produkt Relistor podaje się jako wstrzyknięcie podskórne.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Dawkowanie
Zalecana jest rotacyjna zmiana miejsc wkłucia. Nie podawać zastrzyku w miejsca, gdzie skóra jest delikatna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Unikać miejsc z bliznami lub rozstępami. Trzema zalecanymi miejscami na ciele do wstrzykiwań produktu Relistor są górna część nóg, brzuch, górna część ramion. Relistor może być podawany niezależnie od posiłków.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ze względu na możliwość perforacji przewodu pokarmowego stosowanie bromku metylonaltreksonu jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną mechaniczną przeszkodą (niedrożnością) w obrębie przewodu pokarmowego, u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko nawracającej niedrożności lub u pacjentów z wymagającymi interwencji chirurgicznej objawami ostrego brzucha.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy stanu ciężkiego lub nasilenia Pacjentów należy poinstruować, aby bezzwłocznie zgłaszali ciężkie, utrzymujące się lub nasilające się objawy. Pacjentom, u których podczas leczenia wystąpi ciężka lub utrzymująca się biegunka, należy zalecić przerwanie stosowania produktu Relistor i konsultację z lekarzem prowadzącym. Zaparcia niezwiązane ze stosowaniem opioidów Aktywność metylonaltreksonu była badana u osób z zaparciami wywołanymi stosowaniem opioidów. Dlatego też nie wolno stosować produktu Relistor w leczeniu pacjentów z zaparciami nie związanymi ze stosowaniem opioidów. Nagłe rozpoczęcie wypróżniania Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że leczenie bromkiem metylonaltreksonu może spowodować szybkie wystąpienie (średnio w ciągu 30 do 60 minut) wypróżnienia.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
Okres leczenia Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą W badaniach klinicznych, w terapii pacjentów dorosłych z zaawansowaną chorobą, bromek metylonaltreksonu był stosowany nie dłużej niż 4 miesiące, dlatego lek ten powinien być stosowany wyłącznie przez ograniczony okres (patrz punkt 5.1.). Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie wolno podawać bromku metylonaltreksonu pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializy (patrz punkt 4.2). Choroby i perforacja układu pokarmowego. Należy zachować ostrożność stosując bromek metylonaltreksonu u pacjentów z istniejącymi lub podejrzewanymi zmianami przewodu pokarmowego. Nie badano stosowania bromku metylonaltreksonu u pacjentów po kolostomii, z cewnikiem otrzewnowym, aktywną chorobą uchyłkową, kamieniami kałowymi. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Relistor u tych pacjentów.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu, których stan kliniczny mógł być związany z miejscowym lub rozproszonym zmniejszeniem strukturalnej spójności ściany przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, rzekoma niedrożność (zespół Ogilvie), choroba uchyłkowa, naciekowe nowotwory przewodu pokarmowego lub przerzuty do otrzewnej). Po stososowaniu bromku metylonaltreksonu u pacjentów z wyżej wymienionymi chorobami lub też innymi, które mogą doprowadzić do pogorszenia spójności ściany przewodu pokarmowego (na przykład choroba Crohna), należy wziąć pod uwagę całkowity stosunek korzyści do ryzyka. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia ciężkiego, uporczywego lub pogarszającego się bólu brzucha; podawanie bromku metylonaltreksonu należy przerwać, jeśli takie objawy wystąpią.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
Odstwienie opioidów U pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu występowały objawy zbieżne z obserwowanymi po odstawieniu opioidów, w tym nadmierna potliwość, dreszcze, wymioty, ból brzucha, kołatanie serca i wypieki. Pacjenci ze zwiększoną przepuszczalnością bariery krew – mózg mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów odstwienia opioidów i (lub) zmniejszenia analgezji. W przypadku przepisywania bromku metylonaltreksonu tym pacjentom należy wziąć to pod uwagę. Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę co oznacza, że jest zasadniczo bezsodowy.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bromek metylonaltreksonu nie wpływa na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (ang. CYP). Bromek metylonaltreksonu jest w stopniu minimalnym metabolizowany przez izoenzymy CYP. Badania metabolizmu in vitro sugerują, że metylonaltreksonu bromek nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4, natomiast jest on słabym inhibitorem metabolizmu modelowego substratu CYP2D6. W badaniach klinicznych interakcji z innymi lekami na zdrowych, dorosłych osobach płci męskiej, dawka podskórna 0,3 mg/kg bromku metylonaltreksonu nie wpływała w sposób znaczący na metabolizm dekstrometorfanu, substratu CYP2D6. Potencjalne wzajemne oddziaływanie leków na siebie, zależne od organicznego kationowego transportera OCT, pomiędzy bromkiem metylonaltreksonu i inhibitorem OCT zbadano u 18 zdrowych osób, porównując profil farmakokinetyczny pojedynczej dawki bromku metylonaltreksonu przed i po podaniu wielokrotnych dawek 400 mg cymetydyny.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Interakcje
Klirens nerkowy bromku metylonaltreksonu zmniejszał się po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny (z 31 l/godz. do 18 l/godz.). Jednakże skutkowało to niewielkim zmniejszeniem całkowitego klirensu (z 107 l/godz. do 95 l/godz.). Nie obserwowano również znaczących zmian ani w AUC bromku metylonaltreksonu, ani w C max przed i po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania bromku metylonaltreksonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, przy zastosowaniu dużych dawek, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wolno stosować bromku metylonaltreksonu w okresie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bromek metylonatreksonu przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie bromku metylonaltreksonu do mleka. Decyzja dotycząca kontynuowania/przerwania karmienia piersią czy też kontynuowania/przerwania leczenia bromkiem metylonaltreksonu powinna być podjęta, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikające z leczenia bromkiem metylonaltreksonu dla kobiety. Płodność Podskórne zastrzyki Relistoru w dawce 150 mg/kg/dzień zmniejszyły płodność u szczurów.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dawki do 25 mg/kg/dobe (18-krotność ekspozycji [w dawce AUC] u ludzi przy dawce podskórnej 0,3 mg/kg) nie miało wpływu na płodność lub ogólną sprawność reprodukcyjną.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bromek metylonaltreksonu ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u wszystkich pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu w trakcie wszystkich faz badań kontrolowanych placebo były bóle brzucha, nudności, biegunka i wzdęcia. Ogólnie reakcje były łagodne lub umiarkowane. Zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane jako: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu nerwowego Częste: zawroty głowy Częste: objawy podobne do objawów abstynencyjnych po odstawieniu opioidów (takie jak: dreszcze, drżenia, wyciek z nosa, piloerekcja (gęsia skórka), wypieki, kołatanie serca, nadmierna potliwość, wymioty, ból brzucha) Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: perforacja układu pokarmowego (patrz punkt 4.4) Częste: wymioty Bardzo częste: ból brzucha, nudności, biegunka, wzdęcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia (np.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Działania niepożądane
kłucie, pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniu na zdrowych ochotnikach stwierdzono hipotonię ortostatyczną związaną z dawką 0,64 mg/kg w bolusie dożylnym. W przypadku przedawkowania objawy przedmiotowe i podmiotowe hipotonii ortostatycznej powinny być monitorowane i zgłoszone lekarzowi. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeczyszczające. Antagoniści opioidowych receptorów obwodowych, kod ATC: A06AH01 Mechanizm działania Bromek metylonaltreksonu jest selektywnym antagonistą wiązania opioidowego receptora mi. Badania in vitro wykazały, że metylonaltrekson jest antagonistą opioidowego receptora mi (stała inhibicji [K i ] = 28 nM) z 8-krotnie mniejszym potencjałem dla opioidowego receptora kappa (K i = 230 nM) i znacznie mniejszym powinowactwem do opioidowego receptora delta. Zdolność bromku metylonaltreksonu jako aminy czwartorzędowej, do przenikania bariery krew-mózg jest ograniczona. Pozwala to na działanie bromku metylonaltreksonu jako obwodowego antagonisty opioidowego receptora mi, w takich tkankach jak tkanki przewodu pokarmowego, bez wypływu na działanie przeciwbólowe opioidów na ośrodkowy układ nerwowy.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym (dawka 12 mg) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym zostały wykazane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu (Badanie 3356). W tym badaniu mediana wieku wynosiła 49 lat (zakres 23-83); z czego 60 % stanowiły kobiety. W pierwotnym rozpoznaniu u większości pacjentów stwierdzono ból pleców. W badaniu 3356 porównywano 4-tygodniowe schematy leczenia bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg podawanej raz na dobę oraz bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni z placebo. Po podwójnie zaślepionym okresie 4 tygodni następował 8-tygodniowy okres badania otwartego, w którym bromek metylonaltreksonu był stosowany wedle potrzeby, lecz nie częściej niż raz na dobę .
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W fazie podwójnie zaślepionej leczonych było łącznie 460 pacjentów (bromek metylonaltreksonu 12 mg raz dziennie, n=150, bromek metylonaltreksonu 12 mg co dwa dni, n=148, placebo, n=162). U pacjentów w wywiadzie stwierdzono przewlekły ból nienowotworowy; pacjenci ci zażywali również opioidy w stałej dawce co najmniej 50 mg odpowiednika morfiny raz na dobę. U pacjentów występowało zaparcie wywołane stosowaniem opioidów (<3 wypróżnienia bez stosowania leków doraźnych przez tydzień w trakcie okresu przesiewowego). Od pacjentów wymagano przerwania poprzedniego leczenia środkami przeczyszczającymi. Pierwszym równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania środków doraźnych (RFBM – rescue free bowel movement) w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki, a drugim procent czynnych zastrzyków skutkujących jakimkolwiek RFBM w ciągu 4 godzin w fazie podwójnie zaślepionej.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RFBM zdefiniowano jako wypróżnienie, które nastąpiło bez potrzeby stosowania śródków przeczyszczających w ciągu minionych 24 godzin. Odsetek pacjentów z RFBM w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki wynosił 34,2 % w połączonych grupach otrzymujących bromek metylonaltreksonu wobec 9,9 % w grupie placebo (p<0,001). Średni procent bromku metylonaltreksonu skutkującego RFBM w ciągu 4 godzin wynosił odpowiednio 28,9 % i 30,2 % dla grupy otrzymującej jedną dawkę na dobę i jedną dawkę co dwa dni, w porównaniu do odpowiednio 9,4 % i 9,3 % dla równoległych grup otrzymujących placebo (p< 0,001). Główny drugorzędowy punkt końcowy skorygowanej średniej zmiany od stanu wyjściowego dla tygodniowych RFBM wynosił 3,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg raz na dobę, 2,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni oraz 1,5 w grupie otrzymującej placebo w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica 1,6 RFBM na tydzień pomiędzy grupą otrzymującą 12 mg bromku metylonaltreksonu raz na dobę a grupą placebo jest istotna statystycznie (p<0,001) oraz klinicznie. W ramach kolejnego drugorzędowego punktu końcowego oceniano odsetek pacjentów z ≥3 RFBM na tydzień w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej. Efekt taki został osiągnięty u 59 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 61% pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p<0,001 w porównaniu z placebo), oraz u 38% pacjentów leczonych placebo. W ramach analizy uzupełniającej oceniano odsetek pacjentów, u których dochodziło do ≥ 3 całkowitych RFBM na tydzień oraz wzrost wynoszący ≥ 1 całkowitego RFBM na tydzień w trakcie przynajmniej 3 lub 4 tygodni leczenia.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rezultat taki osiągnięto u 28,7 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 14,9 % pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p=0,012 w porównaniu z placebo), oraz u 6,2 % pacjentów leczonych placebo. Badanie nie wykazało różnicującego efektu płci na bezpieczeństwo lub skuteczność. Wpływ na rasy nie mógł być zanalizowany, ponieważ populacja badana była w przeważającej części rasy białej (90 %). Średnia dobowa dawka opioidów nie zmieniła się w sposób istotny od stanu wyjściowego u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu ani u pacjentów leczonych placebo. U pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu i placebo nie zaszły również klinicznie istotne zmiany w wyjściowych wynikach w skali bólu. Stosowanie bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć spowodowanych opioidami w okresie dłuższym niż 48 tygodni nie było przedmiotem badań klinicznych.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów otrzymujących leczenie paliatywne wykazano w dwóch badaniach randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo. W tych badaniach mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres 21-100); 51 % stanowiły kobiety. W obu badaniach, pacjenci mieli rozpoznaną zaawansowaną chorobę terminalną i ograniczony przewidywany czas życia, w większości z rozpoznaniem pierwotnym nieuleczalnego nowotworu; inne rozpoznania pierwotne obejmowały krańcowe POChP/rozedmę płuc, chorobę naczyniowo-sercową/niewydolność serca, chorobę Alzheimera/demencję, HIV/AIDS lub inne zaawansowane choroby. Przed badaniem przesiewowym pacjenci mieli zaparcia wywołane opioidami, definiowane jako mniej niż 3 wypróżnienia w poprzedzającym tygodniu lub brak wypróżnienia przez >2 dni.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podwójnie zaślepionym badaniu 301 porównano pojedynczą, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu 0,15 mg/kg lub 0,3 mg/kg z placebo. Po tym okresie podwójnie zaślepionej próby następował 4 tygodniowy okres badania otwartego, w którym metylonaltreksonu bromek mógł być stosowany w razie potrzeby, nie częściej niż 1 dawka w ciągu 24 godzin. W czasie obydwu faz badania zachowano u pacjentów dotychczasowy schemat przyjmowania przez nich zwykle stosowanych leków przeczyszczających. W podwójnie zaślepionej fazie badania leczono w sumie 154 pacjentów (metylonaltreksonu bromek 0,15 mg/kg, n=47, metylonaltreksonu bromek 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52). Głównym punktem końcowym podwójnie-zaślepionej części badania produktu leczniczego był odsetek pacjentów z wypróżnieniem w ciągu 4 godzin bez stosowania interwencyjnych leków przeczyszczających.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin od podania podwójnie zaślepionej dawki (62 % dla 0,15 mg/kg i 58 % dla 0,3 mg/kg) niż pacjenci otrzymujący placebo (14 %); p<0,0001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo. W badaniu 302 porównano podwójnie zaślepioną, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu podawaną co drugi dzień przez dwa tygodnie w porównaniu z placebo. Podczas pierwszego tygodnia (dni 1, 3, 5, 7) pacjenci otrzymywali 0,15 mg/kg bromku metylonaltreksonu lub placebo. W drugim tygodniu, dawka leku którą otrzymywał pacjent mogła być zwiększona do 0,30 mg/kg, o ile pacjent miał 2 lub mniej wypróżnień, bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego do 8. dnia. Dokonano analizy danych 133 pacjentów (62 metylonaltreksonu bromek, 71 placebo).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu były dwa główne punkty końcowe: procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce produktu leczniczego i procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z czterech dawek produktu leczniczego. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce (48 %) w porównaniu z placebo (16 %); p<0,0001. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli także znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z 4 dawek (52 %) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (9 %); p<0,0001. Konsystencja kału nie poprawiła się znacząco u pacjentów, którzy mieli miękki kał na początku. W obydwu badaniach brak było dowodów sugerujących różny wpływ wieku lub płci na bezpieczeństwo i skuteczność.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie przeprowadzono oceny wpływu rasy, ponieważ uczestnicy badania byli głównie rasy kaukaskiej (88 %). Trwałość odpowiedzi wykazano w badaniu 302, w którym odpowiedź w postaci częstości wypróżnień była stała od dawki 1 do dawki 7 w ciągu 2-tygodniowego okresu w fazie podwójnie zaślepionej. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu wykazano również w trakcie leczenia w otwartej fazie, gdzie podawano metylonaltreksonu bromek od doby 2. do tygodnia 4. w badaniu 301, oraz w dwóch otwartych kontynuacjach badań (301EXT i 302EXT), w których metylonaltreksonu bromek podawano w razie potrzeby przez okres do 4 miesięcy (tylko 8 pacjentów brało udział w badaniu na tym etapie). Odpowiednio w badaniach 301, 301EXT i 302EXT prowadzonych metodą otwartej próby przynajmniej jedną dawkę leku otrzymało 136, 21 i 82 pacjentów. Produkt Relistor był podawany co 3,2 dnia (średni odstęp czasu stosowany między 1. a 39. dniem terapii).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik odpowiedzi w postaci wypróżnień utrzymywał się w czasie przedłużenia badania u tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. W badaniach tych nie stwierdzono znamiennej zależności pomiędzy podstawową dawką opioidu i odpowiedzią w postaci wypróżnienia u pacjentów leczonych metylonaltreksonu bromkiem. Dodatkowo mediana dobowej dawki opioidu nie różniła się znamiennie od dawki podstawowej zarówno w grupie pacjentów leczonych metylonaltreksonu bromkiem, jak i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w punktacji odczucia bólu od linii wyjściowej zarówno u pacjentów leczonych metylonaltreksonu bromkiem, jak i placebo. Wpływ na repolaryzację serca W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu EKG z grupą równoległą, po pojedynczych podskórnych dawkach bromku metylonaltreksonu (0,15, 0,30 i 0,50 mg/kg) u 207 zdrowych ochotników, nie stwierdzono wydłużenia odstępu QT/QTc, ani żadnych innych dowodów na wpływ na wtórne parametry EKG czy też morfologię fali zapisu w porównaniu z placebo i dodatniej grupy kontrolnej (podawano doustnie 400 mg moksyfloksacyny).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bromek metylonaltreksonu wchłania się szybko i osiąga stężenie maksymalne (C max ) po około 0,5 godziny od podania podskórnego. C max i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy krwi – w czasie (AUC) zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki z 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg w sposób proporcjonalny do dawki. Całkowita biodostępność dawki 0,30 mg/kg podanej podskórnie w stosunku do dawki 0,30 mg/kg podanej dożylnie wynosi 82 %. Dystrybucja Bromek metylonaltreksonu ulega rozmieszczeniu w tkankach w stopniu umiarkowanym. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 1,1 l/kg. Bromek metylonaltreksonu w sposób minimalny wiąże się z białkami osocza ludzkiego (11,0 % do 15,3 %), co określono w równowadze dializy. Metabolizm Opierając się na ilości metabolitów bromku metylonaltreksonu w wydalinach można stwierdzić, że u ludzi metylonaltreksonu bromek metabolizowany jest w niewielkim stopniu.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podstawowym szlakiem metabolicznym wydaje się być przekształcenie do izomerów metylo-6-natreksolu i siarczanu metylonaltreksonu. Każdy z izomerów metylo-6-natreksolu wykazywał nieco mniejszą aktywność antagonistyczną niż substancja wyjściowa i miał niską ekspozycję w osoczu około 8 % zależnych od leku składników. Siarczan metylonaltreksonu jest nieaktywnym metabolitem i jest obecny w osoczu na poziomie około 25 % zależnych od leku składników. N-demetylacja bromku metylonaltreksonu do naltreksonu nie jest znacząca, odpowiada 0,06 % podanej dawki. Wydalanie Bromek metylonaltreksonu wydalany jest głównie jako niezmieniona substancja czynna. Około połowy dawki wydalane jest z moczem, a nieco mniej z kałem. Końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) wynosi około 8 godzin. Szczególne populacje Niewydolność wątroby Wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na ogólnoustrojowe narażenie na metylonaltrekson był badany u 8 osobników w każdej grupie z niewydolnością wątroby A i B wg Childa- Pugh, i porównany ze zdrowymi osobnikami.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wskazały brak istotnego wpływu zaburzenia czynności wątroby na AUC i C max metylonaltreksonu bromku. Nie badano wpływu ciężkiego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę metylonaltreksonu bromku. Niewydolność nerek W badaniu na ochotnikach z różnorodnym stopniem zaburzenia czynności nerek, otrzymujących pojedynczą dawkę 0,30 mg/kg bromku metylonaltreksonu, zaburzenie czynności nerek miało znaczący wpływ na wydalanie metylonaltreksonu bromku. Klirens bromku metylonaltreksonu zmniejszał się wraz z wzrostem stopnia zaburzenia czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek zmniejszała klirens bromku metylonaltreksonu 8- do 9 razy, jednakże skutkowało to tylko 2-krotnym zwiększeniem całkowitej ekspozycji bromku metylonaltreksonu (AUC). C max nie zmieniało się w sposób znamienny. Nie przeprowadzano badań u chorych z krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań w populacji dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu porównującym profil farmakokinetyczny pojedynczej i wielokrotnej dawki dożylnej bromku metylonaltreksonu na poziomie 24 mg u zdrowych, młodych osobników (wiek 18 do 45 lat, n=10) oraz osób w wieku podeszłym (65 lat i więcej, n=10) stwierdzono niewielki wpływ wieku na ekspozycję metylonaltreksonu bromku. Średnie C max w stanie równowagi i AUC dla osób w wieku podeszłym wynosiły 545 ng/ml i 412 ng x godz./ml, odpowiednio około 8,1 % i 20 % więcej niż dla osobników młodych. Dlatego też nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku. Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w zależności od płci. Masa ciała Analiza zbiorcza danych farmakokinetycznych dla zdrowych osobników wskazuje, że ekspozycja zależna od dawki bromku metylonaltreksonu w mg/kg zwiększa się w miarę zwiększania masy ciała. Średnia ekspozycja bromku metylonaltreksonu dla dawki 0,15 mg/kg w zakresie masy ciała od 38 do 114 kg wynosiła 179 (zakres = 139-240) ng x godz/ml.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Taki poziom ekspozycji dla dawki 0,15 mg/kg może być uzyskany poprzez dostosowanie dawki w oparciu o masę ciała przy podawaniu dawki 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawki 12 mg dla masy ciała od 62 do 114 kg, co daje średnią ekspozycję na poziomie 187 (zakres=148-220) ng x godz/ml. Dodatkowo analiza wykazała, że dawka 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawka 12 mg dla masy ciała 62 do 114 kg odpowiada średniej dawce 0,16 (zakres= 0,21-0,13) mg/kg i dawce 0,16 (zakres = 0,19-0,11) mg/kg, w oparciu o rozkład masy ciała wśród chorych biorących udział w badaniach 301 i 302.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Relistor 12 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka 0,6 ml zawiera 12 mg metylonaltreksonu bromku. Jeden ml roztworu zawiera 20 mg metylonaltreksonu bromku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego, zasadniczo bez widocznych cząsteczek.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Relistor jest wskazany w leczeniu zaparć wywołanych opioidami w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na leczenie środkami przeczyszczającymi, u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 roku życia.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem (z wyjątkiem pacjentów z zaawansowaną chorobą objętych opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 12 mg (0,6 ml roztworu) podawanego podskórnie według potrzeby, w ilości co najmniej 4 dawek na tydzień, nie więcej niż raz na dobę (do7 dawek na tydzień). Rozpoczynając leczenie lekiem Relistor u takich pacjentów, należy przerwać leczenie zazwyczaj stosowanymi środkami przeczyszczającymi (patrz punkt 5.1). Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą (pacjenci objęci opieką paliatywną) Zalecana dawka bromku metylonaltreksonu wynosi 8 mg (0,4 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 38- 61 kg) lub 12 mg (0,6 ml roztworu) (dla pacjentów ważących 62-114 kg). Standardowy schemat stosowania to jedna, pojedyncza dawka podawana co drugi dzień. Dawki można również podawać w dłuższych odstępach czasu, w zależności od potrzeby klinicznej.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Dawkowanie
Pacjenci mogą otrzymać dwie kolejne dawki w odstępie 24 godzin tylko wtedy, gdy nie było odpowiedzi (wypróżnienia) na dawkę otrzymaną poprzedniego dnia. Pacjenci ważący mniej niż 38 kg lub więcej niż 114 kg powinni stosować produkt Relistor we fiolkach ponieważ zalecana dawka w mg/kg nie może być podana za pomocą ampułkostrzykawki. U pacjentów objętych opieką paliatywną, Relistor jest dodawany do zazwyczaj stosowanych środków przeczyszczających (patrz punkt 5.1). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min), należy zmniejszyć dawkę bromku metylonaltreksonu z 12 mg do 8 mg (0,4 ml roztworu) w przypadku pacjentów ważących od 62 do 114 kg.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek o masie ciała poza zakresem od 62 do 114 kg (patrz punkt 5.2) dawkę w mg/kg należy zmniejszyć o 50 %. Tacy pacjenci powinni używać Relistor we fiolkach a nie w ampułkostrzykawkach. Nie ma danych dotyczących pacjentów dializowanych z powodu krańcowej niewydolności nerek, dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Klasa C wg Childa-Pugh), dlatego nie zaleca się stosowania bromku metylonaltreksonu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bromku metylonaltreksonu u dzieci poniżej 18 roku życia nie zostało określone. Brak danych.. Sposób podawania Produkt Relistor podaje się jako wstrzyknięcie podskórne.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Dawkowanie
Zalecana jest rotacyjna zmiana miejsc wkłucia. Nie podawać zastrzyku w miejsca, gdzie skóra jest delikatna, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Unikać miejsc z bliznami lub rozstępami. Trzema zalecanymi miejscami na ciele do wstrzykiwań produktu Relistor są górna część nóg, brzuch, górna część ramion. Relistor może być podawany niezależnie od posiłków.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ze względu na możliwość perforacji przewodu pokarmowego stosowanie bromku metylonaltreksonu jest przeciwwskazane u pacjentów ze stwierdzoną lub podejrzewaną mechaniczną przeszkodą (niedrożnością) w obrębie przewodu pokarmowego, u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko nawracającej niedrożności lub u pacjentów z wymagającymi interwencji chirurgicznej objawami ostrego brzucha.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy stanu ciężkiego lub nasilenia Pacjentów należy poinstruować, aby bezzwłocznie zgłaszali ciężkie, utrzymujące się lub nasilające się objawy. Pacjentom, u których podczas leczenia wystąpi ciężka lub utrzymująca się biegunka, należy zalecić przerwanie stosowania produktu Relistor i konsultację z lekarzem prowadzącym. Zaparcia niezwiązane ze stosowaniem opioidów Aktywność metylonaltreksonu była badana u osób z zaparciami wywołanymi stosowaniem opioidów. Dlatego też nie wolno stosować produktu Relistor w leczeniu pacjentów z zaparciami niezwiązanymi ze stosowaniem opioidów. Nagłe rozpoczęcie wypróżniania Dane pochodzące z badań klinicznych sugerują, że leczenie bromkiem metylonaltreksonu może spowodować szybkie wystąpienie (średnio w ciągu 30 do 60 minut) wypróżnienia.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Specjalne środki ostrozności
Okres leczenia Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą W badaniach klinicznych, w terapii pacjentów dorosłych z zaawansowaną chorobą, bromek metylonaltreksonu był stosowany nie dłużej niż 4 miesiące, dlatego lek ten powinien być stosowany wyłącznie przez ograniczony okres (patrz punkt 5.1.). Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie wolno podawać bromku metylonaltreksonu pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializy (patrz punkt 4.2). Choroby i perforacja układu pokarmowego. Należy zachować ostrożność stosując bromek metylonaltreksonu u pacjentów z istniejącymi lub podejrzewanymi zmianami przewodu pokarmowego. Nie badano stosowania bromku metylonaltreksonu u pacjentów po kolostomii, z cewnikiem otrzewnowym, aktywną chorobą uchyłkową, kamieniami kałowymi. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Relistor u tych pacjentów.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu, których stan kliniczny mógł być związany z miejscowym lub rozproszonym zmniejszeniem strukturalnej spójności ściany przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, rzekoma niedrożność (zespół Ogilvie), choroba uchyłkowa, naciekowe nowotwory przewodu pokarmowego lub przerzuty do otrzewne). Po stososowaniu bromku metylonaltreksonu u pacjentów z wyżej wymienionymi chorobami lub też innymi, które mogą doprowadzić do pogorszenia spójności ściany przewodu pokarmowego (na przykład choroba Crohna), należy wziąć pod uwagę całkowity stosunek korzyści do ryzyka. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia ciężkiego, uporczywego lub pogarszającego się bólu brzucha; podawanie bromku metylonaltreksonu należy przerwać, jeśli takie objawy wystąpią.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Specjalne środki ostrozności
Odstwienie opioidów U pacjentów przyjmujących bromek metylonaltreksonu występowały objawy zbieżne z obserwowanymi po odstawieniu opioidów, w tym nadmierna potliwość, dreszcze, wymioty, ból brzucha, kołatanie serca i wypieki. Pacjenci ze zwiększoną przepuszczalnością bariery krew – mózg mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia objawów odstwienia opioidów i (lub) zmniejszenia analgezji. W przypadku przepisywania bromku metylonaltreksonu tym pacjentom należy wziąć to pod uwagę. Zawartość sodu Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę co oznacza, że jest zasadniczo bezsodowy.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bromek metylonaltreksonu nie wpływa na farmakokinetykę produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 (ang. CYP). Bromek metylonaltreksonu jest w stopniu minimalnym metabolizowany przez izoenzymy CYP. Badania metabolizmu in vitro sugerują, że metylonaltreksonu bromek nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP3A4, natomiast jest on słabym inhibitorem metabolizmu modelowego substratu CYP2D6. W badaniach klinicznych interakcji z innymi lekami na zdrowych, dorosłych osobach płci męskiej, dawka podskórna 0,3 mg/kg bromku metylonaltreksonu nie wpływała w sposób znaczący na metabolizm dekstrometorfanu, substratu CYP2D6. Potencjalne wzajemne oddziaływanie leków na siebie, zależne od organicznego kationowego transportera OCT, pomiędzy bromkiem metylonaltreksonu i inhibitorem OCT zbadano u 18 zdrowych osób, porównując profil farmakokinetyczny pojedynczej dawki bromku metylonaltreksonu przed i po podaniu wielokrotnych dawek 400 mg cymetydyny.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Interakcje
Klirens nerkowy bromku metylonaltreksonu zmniejszał się po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny (z 31 l/godz. do 18 l/godz.). Jednakże skutkowało to niewielkim zmniejszeniem całkowitego klirensu (z 107 l/godz. do 95 l/godz.). Nie obserwowano również znaczących zmian ani w AUC bromku metylonaltreksonu, ani w C max przed i po podaniu wielokrotnych dawek cymetydyny.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania bromku metylonaltreksonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, przy zastosowaniu dużych dawek, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie wolno stosować bromku metylonaltreksonu w okresie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bromek metylonatreksonu przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie bromku metylonaltreksonu do mleka. Decyzja dotycząca kontynuowania/przerwania karmienia piersią czy też kontynuowania/przerwania leczenia bromkiem metylonaltreksonu powinna być podjęta, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikające z leczenia bromkiem metylonaltreksonu dla kobiety. Płodność Podskórne zastrzyki Relistoru w dawce 150 mg/kg/dzień zmniejszyły płodność u szczurów.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dawki do 25 mg/kg/dobe (18-krotność ekspozycji [w dawce AUC] u ludzi przy dawce podskórnej 0,3 mg/kg) nie miało wpływu na płodność lub ogólną sprawność reprodukcyjną.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bromek metylonaltreksonu ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u wszystkich pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu w trakcie wszystkich faz badań kontrolowanych placebo były bóle brzucha, nudności, biegunka i wzdęcia. Ogólnie reakcje były łagodne lub umiarkowane. Zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały sklasyfikowane jako: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia układu nerwowego Częste: zawroty głowy Częste: objawy podobne do objawów abstynencyjnych po odstawieniu opioidów (takie jak: dreszcze, drżenia, wyciek z nosa, piloerekcja (gęsia skórka), wypieki, kołatanie serca, nadmierna potliwość, wymioty, ból brzucha) Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana: perforacja układu pokarmowego (patrz punkt 4.4) Częste: wymioty Bardzo częste: ból brzucha, nudności, biegunka, wzdęcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia (np.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Działania niepożądane
kłucie, pieczenie, ból, zaczerwienienie, obrzęk) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniu na zdrowych ochotnikach stwierdzono hipotonię ortostatyczną związaną z dawką 0,64 mg/kg w bolusie dożylnym. W przypadku przedawkowania objawy przedmiotowe i podmiotowe hipotonii ortostatycznej powinny być monitorowane i zgłoszone lekarzowi. Należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeczyszczające. Antagoniści opioidowych receptorów obwodowych, kod ATC: A06AH01 Mechanizm działania Bromek metylonaltreksonu jest selektywnym antagonistą wiązania opioidowego receptora mi. Badania in vitro wykazały, że metylonaltrekson jest antagonistą opioidowego receptora mi (stała inhibicji [K i ] = 28 nM) z 8-krotnie mniejszym potencjałem dla opioidowego receptora kappa (K i = 230 nM) i znacznie mniejszym powinowactwem do opioidowego receptora delta. Zdolność bromku metylonaltreksonu jako aminy czwartorzędowej, do przenikania bariery krew-mózg jest ograniczona. Pozwala to na działanie bromku metylonaltreksonu jako obwodowego antagonisty opioidowego receptora mi, w takich tkankach jak tkanki przewodu pokarmowego, bez wypływu na działanie przeciwbólowe opioidów na ośrodkowy układ nerwowy.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym zostały wykazane w randomizowanym, podwójnie zaślepionym i kontrolowanym placebo badaniu (Badanie 3356). W tym badaniu mediana wieku wynosiła 49 lat (zakres 23-83); z czego 60 % stanowiły kobiety. W pierwotnym rozpoznaniu u większości pacjentów stwierdzono ból pleców. W badaniu 3356 porównywano 4-tygodniowe schematy leczenia bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg podawanej raz na dobę oraz bromkiem metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni z placebo. Po podwójnie zaślepionym okresie 4 tygodni następował 8-tygodniowy okres badania otwartego, w którym bromek metylonaltreksonu był stosowany wedle potrzeby, lecz nie częściej niż raz na dobę.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W fazie podwójnie zaślepionej leczonych było łącznie 460 pacjentów (bromek metylonaltreksonu 12 mg raz dziennie, n=150, bromek metylonaltreksonu 12 mg co dwa dni, n=148, placebo, n=162). U pacjentów w wywiadzie stwierdzono przewlekły ból nienowotworowy; pacjenci ci zażywali również opioidy w stałej dawce co najmniej 50 mg odpowiednika morfiny raz na dobę. U pacjentów występowało zaparcie wywołane stosowaniem opioidów (<3 wypróżnienia bez stosowania leków doraźnych przez tydzień w trakcie okresu przesiewowego). Od pacjentów wymagano przerwania poprzedniego leczenia środkami przeczyszczającymi. Pierwszym równorzędnym pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania środków doraźnych (RFBM – rescue free bowel movement) w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki, a drugim procent czynnych zastrzyków skutkujących jakimkolwiek RFBM w ciągu 4 godzin w fazie podwójnie zaślepionej.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RFBM zdefiniowano jako wypróżnienie, które nastąpiło bez potrzeby stosowania śródków przeczyszczających w ciągu minionych 24 godzin. Odsetek pacjentów z RFBM w ciągu 4 godzin od podania pierwszej dawki wynosił 34,2 % w połączonych grupach otrzymujących bromek metylonaltreksonu wobec 9,9 % w grupie placebo (p<0,001). Średni procent bromku metylonaltreksonu skutkującego RFBM w ciągu 4 godzin wynosił odpowiednio 28,9 % i 30,2 % dla grupy otrzymującej jedną dawkę na dobę i jedną dawkę co dwa dni, w porównaniu do odpowiednio 9,4 % i 9,3 % dla równoległych grup otrzymujących placebo (p< 0,001). Główny drugorzędowy punkt końcowy skorygowanej średniej zmiany od stanu wyjściowego dla tygodniowych RFBM wynosił 3,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg raz na dobę, 2,1 w grupie otrzymującej bromek metylonaltreksonu w dawce 12 mg co dwa dni oraz 1,5 w grupie otrzymującej placebo w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Różnica 1,6 RFBM na tydzień pomiędzy grupą otrzymującą 12 mg bromku metylonaltreksonu raz na dobę a grupą placebo jest istotna statystycznie (p<0,001) oraz klinicznie. W ramach kolejnego drugorzędowego punktu końcowego oceniano odsetek pacjentów z ≥3 RFBM na tydzień w trakcie 4-tygodniowej fazy podwójnie zaślepionej. Efekt taki został osiągnięty u 59 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 61% pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p<0,001 w porównaniu z placebo), oraz u 38% pacjentów leczonych placebo. W ramach analizy uzupełniającej oceniano odsetek pacjentów, u których dochodziło do ≥ 3 całkowitych RFBM na tydzień oraz wzrost wynoszący ≥ 1 całkowitego RFBM na tydzień w trakcie przynajmniej 3 lub 4 tygodni leczenia.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rezultat taki osiągnięto u 28,7 % pacjentów w grupie otrzymującej 12 mg metylonaltreksonu raz na dobę (p<0,001 w porównaniu z placebo), u 14,9 % pacjentów otrzymujących lek co dwa dni (p=0,012 w porównaniu z placebo), oraz u 6,2 % pacjentów leczonych placebo. Badanie nie wykazało różnicującego efektu płci na bezpieczeństwo lub skuteczność. Wpływ na rasy nie mógł być zanalizowany, ponieważ populacja badana była w przeważającej części rasy białej (90 %). Średnia dobowa dawka opioidów nie zmieniła się w sposób istotny od stanu wyjściowego u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu ani u pacjentów leczonych placebo. U pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu i placebo nie zaszły również klinicznie istotne zmiany w wyjściowych wynikach w skali bólu. Stosowanie bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć spowodowanych opioidami w okresie dłuższym niż 48 tygodni nie było przedmiotem badań klinicznych.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaparcia wywołane opioidami u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu w leczeniu zaparć wywołanych opioidami u pacjentów otrzymujących leczenie paliatywne wykazano w dwóch badaniach randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo. W tych badaniach mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres 21-100); 51 % stanowiły kobiety. W obu badaniach, pacjenci mieli rozpoznaną zaawansowaną chorobę terminalną i ograniczony przewidywany czas życia, w większości z rozpoznaniem pierwotnym nieuleczalnego nowotworu; inne rozpoznania pierwotne obejmowały krańcowe POChP/rozedmę płuc, chorobę naczyniowo-sercową/niewydolność serca, chorobę Alzheimera/demencję, HIV/AIDS lub inne zaawansowane choroby. Przed badaniem przesiewowym pacjenci mieli zaparcia wywołane opioidami, definiowane jako mniej niż 3 wypróżnienia w poprzedzającym tygodniu lub brak wypróżnienia przez >2 dni.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podwójnie zaślepionym badaniu 301 porównano pojedynczą, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu 0,15 mg/kg lub 0,3 mg/kg z placebo. Po tym okresie podwójnie zaślepionej próby następował 4-tygodniowy okres badania otwartego, w którym metylonaltreksonu bromek mógł być stosowany w razie potrzeby, nie częściej niż 1 dawka w ciągu 24 godzin. W czasie obydwu faz badania zachowano u pacjentów dotychczasowy schemat przyjmowania przez nich zwykle stosowanych leków przeczyszczających. W podwójnie zaślepionej fazie badania leczono w sumie 154 pacjentów (metylonaltreksonu bromek 0,15 mg/kg, n=47, metylonaltreksonu bromek 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52). Głównym punktem końcowym podwójnie-zaślepionej części badania produktu leczniczego był odsetek pacjentów z wypróżnieniem w ciągu 4 godzin bez stosowania interwencyjnych leków przeczyszczających.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin od podania podwójnie zaślepionej dawki (62 % dla 0,15 mg/kg i 58 % dla 0,3 mg/kg) niż pacjenci otrzymujący placebo (14 %); p<0,0001 dla każdej dawki w porównaniu z placebo. W badaniu 302 porównano podwójnie zaślepioną, podskórną dawkę bromku metylonaltreksonu podawaną co drugi dzień przez dwa tygodnie w porównaniu z placebo. Podczas pierwszego tygodnia (dni 1, 3, 5, 7) pacjenci otrzymywali 0,15 mg/kg bromku metylonaltreksonu lub placebo. W drugim tygodniu, dawka leku którą otrzymywał pacjent mogła być zwiększona do 0,30 mg/kg, o ile pacjent miał 2 lub mniej wypróżnień, bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego do 8. dnia. Dokonano analizy danych 133 pacjentów (62 metylonaltreksonu bromek, 71 placebo).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu były dwa główne punkty końcowe: procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce produktu leczniczego i procent pacjentów z wypróżnieniem bez stosowania interwencyjnego leku przeczyszczającego w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z czterech dawek produktu leczniczego. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po pierwszej dawce (48 %) w porównaniu z placebo (16 %); p<0,0001. Pacjenci leczeni bromkiem metylonaltreksonu mieli także znamiennie większą częstość wypróżnień w ciągu 4 godzin po co najmniej dwóch pierwszych z 4 dawek (52 %) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (9 %); p<0,0001. Konsystencja kału nie poprawiła się znacząco u pacjentów, którzy mieli miękki kał na początku. W obydwu badaniach brak było dowodów sugerujących różny wpływ wieku lub płci na bezpieczeństwo i skuteczność.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie przeprowadzono oceny wpływu rasy, ponieważ uczestnicy badania byli głównie rasy kaukaskiej (88 %). Trwałość odpowiedzi wykazano w badaniu 302, w którym odpowiedź w postaci częstości wypróżnień była stała od dawki 1 do dawki 7 w ciągu 2-tygodniowego okresu w fazie podwójnie zaślepionej. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku metylonaltreksonu wykazano również w trakcie leczenia w otwartej fazie, gdzie podawano metylonaltreksonu bromek od doby 2. do tygodnia 4. w badaniu 301, oraz w dwóch otwartych kontynuacjach badań (301EXT i 302EXT), w których metylonaltreksonu bromek podawano w razie potrzeby przez okres do 4 miesięcy (tylko 8 pacjentów brało udział w badaniu na tym etapie). Odpowiednio w badaniach 301, 301EXT i 302EXT prowadzonych metodą otwartej próby przynajmniej jedną dawkę leku otrzymało 136, 21 i 82 pacjentów. Produkt Relistor był podawany co 3,2 dnia (średni odstęp czasu stosowany między 1. a 39. dniem terapii).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźnik odpowiedzi w postaci wypróżnień utrzymywał się w czasie przedłużenia badania u tych pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. W badaniach tych nie stwierdzono znamiennej zależności pomiędzy podstawową dawką opioidu i odpowiedzią w postaci wypróżnienia u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu. Dodatkowo mediana dobowej dawki opioidu nie różniła się znamiennie od dawki podstawowej zarówno w grupie pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu, jak i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w punktacji odczucia bólu od linii wyjściowej zarówno u pacjentów leczonych bromkiem metylonaltreksonu, jak i placebo. Wpływ na repolaryzację serca W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu EKG z grupą równoległą, po pojedynczych podskórnych dawkach bromku metylonaltreksonu (0,15, 0,30 i 0,50 mg/kg) u 207 zdrowych ochotników, nie stwierdzono wydłużenia odstępu QT/QTc, ani żadnych innych dowodów na wpływ na wtórne parametry EKG czy też morfologię fali zapisu w porównaniu z placebo i dodatniej grupy kontrolnej (podawano doustnie 400 mg moksyfloksacyny).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bromek metylonaltreksonu wchłania się szybko i osiąga stężenie maksymalne (C max ) po około 0,5 godziny od podania podskórnego. C max i pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy krwi – w czasie (AUC) zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki z 0,15 mg/kg do 0,5 mg/kg w sposób proporcjonalny do dawki. Całkowita biodostępność dawki 0,30 mg/kg podanej podskórnie w stosunku do dawki 0,30 mg/kg podanej dożylnie wynosi 82 %. Dystrybucja Bromek metylonaltreksonu ulega rozmieszczeniu w tkankach w stopniu umiarkowanym. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 1,1 l/kg. Bromek metylonaltreksonu w sposób minimalny wiąże się z białkami osocza ludzkiego (11,0 % do 15,3 %), co określono w równowadze dializy. Metabolizm Opierając się na ilości metabolitów bromku metylonaltreksonu w wydalinach można stwierdzić, że u ludzi metylonaltreksonu bromek metabolizowany jest w niewielkim stopniu.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podstawowym szlakiem metabolicznym wydaje się być przekształcenie do izomerów metylo-6-natreksolu i siarczanu metylonaltreksonu. Każdy z izomerów metylo-6-natreksolu wykazywał nieco mniejszą aktywność antagonistyczną niż substancja wyjściowa i miał niską ekspozycję w osoczu około 8 % zależnych od leku składników. Siarczan metylonaltreksonu jest nieaktywnym metabolitem i jest obecny w osoczu na poziomie około 25 % zależnych od leku składników. N-demetylacja bromku metylonaltreksonu do naltreksonu nie jest znacząca, odpowiada 0,06 % podanej dawki. Wydalanie Bromek metylonaltreksonu wydalany jest głównie jako niezmieniona substancja czynna. Około połowy dawki wydalane jest z moczem, a nieco mniej z kałem. Końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) wynosi około 8 godzin. Szczególne populacje Niewydolność wątroby Wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby na ogólnoustrojowe narażenie na metylonaltrekson był badany u 8 osobników w każdej grupie z niewydolnością wątroby A i B wg Childa- Pugh, i porównany ze zdrowymi osobnikami.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wyniki wskazały brak istotnego wpływu zaburzenia czynności wątroby na AUC i C max bromku metylonaltreksonu. Nie badano wpływu ciężkiego zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę bromku metylonaltreksonu. Niewydolność nerek W badaniu na ochotnikach z różnorodnym stopniem zaburzenia czynności nerek, otrzymujących pojedynczą dawkę 0,30 mg/kg bromku metylonaltreksonu, zaburzenie czynności nerek miało znaczący wpływ na wydalanie metylonaltreksonu bromku. Klirens bromku metylonaltreksonu zmniejszał się wraz z wzrostem stopnia zaburzenia czynności nerek. Ciężka niewydolność nerek zmniejszała klirens bromku metylonaltreksonu 8- do 9 razy, jednakże skutkowało to tylko 2-krotnym zwiększeniem całkowitej ekspozycji bromku metylonaltreksonu (AUC). C max nie zmieniało się w sposób znamienny. Nie przeprowadzano badań u chorych z krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań w populacji dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu porównującym profil farmakokinetyczny pojedynczej i wielokrotnej dawki dożylnej bromku metylonaltreksonu na poziomie 24 mg u zdrowych, młodych osobników (wiek 18 do 45 lat, n=10) oraz osób w wieku podeszłym (65 lat i więcej, n=10) stwierdzono niewielki wpływ wieku na ekspozycję metylonaltreksonu bromku. Średnie C max w stanie równowagi i AUC dla osób w wieku podeszłym wynosiły 545 ng/ml i 412 ng x godz./ml, odpowiednio około 8,1 % i 20 % więcej niż dla osobników młodych. Dlatego też nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku. Płeć Nie zaobserwowano znamiennych różnic w zależności od płci. Masa ciała Analiza zbiorcza danych farmakokinetycznych dla zdrowych osobników wskazuje, że ekspozycja zależna od dawki bromku metylonaltreksonu w mg/kg zwiększa się w miarę zwiększania masy ciała. Średnia ekspozycja bromku metylonaltreksonu dla dawki 0,15 mg/kg w zakresie masy ciała od 38 do 114 kg wynosiła 179 (zakres = 139-240) ng x godz/ml.
CHPL leku Relistor, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Taki poziom ekspozycji dla dawki 0,15 mg/kg może być uzyskany poprzez dostosowanie dawki w oparciu o masę ciała przy podawaniu dawki 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawki 12 mg dla masy ciała od 62 do 114 kg, co daje średnią ekspozycję na poziomie 187 (zakres=148-220) ng x godz/ml. Dodatkowo analiza wykazała, że dawka 8 mg dla masy ciała od 38 do mniej niż 62 kg oraz dawka 12 mg dla masy ciała 62 do 114 kg odpowiada średniej dawce 0,16 (zakres= 0,21-0,13) mg/kg i dawce 0,16 (zakres = 0,19-0,11) mg/kg, w oparciu o rozkład masy ciała wśród chorych biorących udział w badaniach 301 i 302.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Klasyfikacjaukładów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układuimmunologicznego			Nadwrażliwośća
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka Ból brzuchab NudnościWymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Zespół odstawieniaopioidów

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzeniażołądka i jelit	Biegunka	Ból brzuchaa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania			Zespół odstawieniaopioidów

	V9231	V9232
Naldemedyna (N = 273)	Placebo (N = 272)	Naldemedyna (N = 276)	Placebo (N = 274)
Odsetek pacjentów, u których doszło do swobodnego wypróżnienia	47,6%	34,6%	52,5%	33,6%
Różnica w leczeniu	13,0%	18,9%
	(95% CI: 4,8%, 21,3%,	(95% CI: 10,8%, 27,0%,
	p = 0,0020*)	p < 0,0001*)

	Naldemedyna(N = 621)	Placebo(N = 620)
Średnia częstość wypróżnień napoczątku badania	2,02	2,02
Zmiana częstości wypróżnień natydzień
12. tydzień*	3,70	2,42
24. tydzień*	3,77	2,77
36. tydzień*	3,88	2,88
52. tydzień*	3,92	2,92

	V9222	V9236
Naldemedyna (N = 58)	Placebo (N = 56)	Różnica w leczeniu [95% Cl]	Naldemedyna (N = 97)	Placebo (N = 96)	Różnica w leczeniu [95% Cl]
Pacjenci, u których dochodziło do odpowiedzi na leczenie,n (%)	45 (77,6%)	21 (37,5%)	40,1%[23,5%,56,7%]	69 (71,1%)	33 (34,4%)	36,8%[23,7%,49,9%]
Wartość p*			< 0,0001			< 0,0001

Naloksegol – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania naloksegolu – dla kogo szczególna ostrożność?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania naloksegolu w różnych grupach pacjentów

Naloksegol – bezpieczeństwo stosowania zależy od grupy pacjentów

Pytania i odpowiedzi

Czy naloksegol można stosować w ciąży?

Czy naloksegol jest bezpieczny dla osób z niewydolnością nerek?

Czy podczas stosowania naloksegolu można prowadzić samochód?

Jakie leki wchodzą w interakcje z naloksegolem?

Czy naloksegol można stosować u dzieci?

Najczęstsze działania niepożądane naloksegolu

Naloksegol a inne leki – ważne interakcje

Zespół odstawienia opioidów – objawy, na które warto zwrócić uwagę

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgDawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgDawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgDawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgInterakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgInterakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgInterakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgInterakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgInterakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Moventig, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane