Menu

Mykofenolan mofetylu – działania niepożądane i skutki uboczne

Mykofenolan mofetylu jest substancją stosowaną głównie po przeszczepach narządów, aby zapobiegać odrzuceniu przeszczepu. Jego działanie wiąże się jednak z możliwością wystąpienia różnych działań niepożądanych, które mogą być zarówno łagodne, jak i poważniejsze. Częstość i rodzaj skutków ubocznych mogą się różnić w zależności od rodzaju przeszczepionego narządu, dawki oraz indywidualnych cech pacjenta. Poznaj, na co warto zwrócić uwagę podczas terapii mykofenolanem mofetylu.

Spis treści

Działania niepożądane mykofenolanu mofetylu – wprowadzenie

Stosowanie mykofenolanu mofetylu wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, tak jak w przypadku większości leków. Najczęściej pojawiają się one podczas terapii skojarzonej z innymi lekami immunosupresyjnymi, szczególnie po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca¹²³. Skutki uboczne mogą być łagodne (np. biegunka czy nudności), ale również poważniejsze, jak zakażenia czy zaburzenia krwi. Częstość ich występowania zależy od dawki, długości leczenia, rodzaju przeszczepionego narządu, a także od indywidualnych predyspozycji pacjenta, w tym wieku i ogólnego stanu zdrowia⁴⁵. Nie wszystkie działania niepożądane wystąpią u każdego pacjenta, ale warto być świadomym potencjalnych zagrożeń i obserwować swój organizm podczas leczenia³.

Bardzo częste działania niepożądane (≥1 na 10 pacjentów)

Biegunka – może występować nawet u połowy pacjentów, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. W przypadku nasilonej biegunki ważne jest odpowiednie nawodnienie¹³.
Leukopenia (zmniejszenie liczby białych krwinek) – zwiększa podatność na zakażenia. Zaleca się regularne badania krwi⁶.
Zakażenia bakteryjne i wirusowe – leczenie immunosupresyjne zwiększa ryzyko zakażeń, które mogą być groźne dla zdrowia i życia¹⁷.
Wymioty i nudności – często pojawiają się na początku terapii i zazwyczaj ustępują po kilku dniach⁸.
Ból brzucha, niestrawność, zaparcia – objawy ze strony układu pokarmowego należą do najczęstszych skutków ubocznych⁸.
Gorączka, osłabienie, obrzęki – mogą być związane z działaniem leku lub infekcjami⁹.

Częste działania niepożądane (≥1 na 100, <1 na 10 pacjentów)

Zakażenia grzybicze – częstsze po przeszczepieniu wątroby i serca⁸.
Niedokrwistość (anemia) – objawia się zmęczeniem, bladością skóry, dusznością¹⁰.
Małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi) – może prowadzić do łatwiejszego powstawania siniaków i krwawień¹¹.
Hipercholesterolemia, hiperglikemia, zaburzenia gospodarki elektrolitowej (np. hiperkaliemia, hipokalcemia) – wymagają kontroli laboratoryjnej¹².
Bóle głowy, zawroty głowy, senność, drżenia – dotyczą układu nerwowego¹².
Wysypka, trądzik, łysienie – reakcje skórne mogą mieć różny charakter i nasilenie¹³.
Bóle stawów i mięśni – mogą pojawić się w trakcie leczenia¹².

Ważne: Niektóre działania niepożądane mykofenolanu mofetylu, takie jak leukopenia, małopłytkowość czy podwyższone ryzyko zakażeń, wymagają regularnych badań kontrolnych krwi oraz czujności na objawy infekcji. Szczególnie narażone są dzieci, osoby starsze oraz pacjenci przyjmujący jednocześnie inne leki immunosupresyjne. W przypadku nietypowych objawów, takich jak długotrwała gorączka, ból gardła czy krwawienia, należy niezwłocznie poinformować lekarza prowadzącego⁴⁵.

Niezbyt częste, rzadkie i bardzo rzadkie działania niepożądane

Nowotwory skóry, chłoniaki – długotrwała immunosupresja może zwiększać ryzyko niektórych nowotworów, zwłaszcza skóry¹⁴.
Zaburzenia wątroby (zapalenie wątroby, podwyższone enzymy wątrobowe) – objawy mogą obejmować żółtaczkę, świąd skóry, ciemne zabarwienie moczu¹².
Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne – mogą być groźne dla życia i wymagają natychmiastowej pomocy medycznej¹⁵.
Zaburzenia układu oddechowego (np. duszność, kaszel, śródmiąższowa choroba płuc, zwłóknienie płuc) – zgłaszane rzadko, ale mogą być poważne¹².
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo – objawia się gorączką, bólami stawów i mięśni, zwykle ustępuje po odstawieniu leku⁹.
Zaburzenia psychiczne (np. depresja, lęk, splątanie) – zgłaszane u części pacjentów¹².
Zaburzenia czynności nerek – mogą wymagać monitorowania parametrów nerkowych¹².

Działania niepożądane zależne od postaci leku i drogi podania

Mykofenolan mofetylu dostępny jest w postaci tabletek, kapsułek, zawiesiny doustnej oraz koncentratu do infuzji. Profil działań niepożądanych jest podobny niezależnie od postaci, ale w przypadku podawania dożylnego mogą wystąpić miejscowe reakcje, takie jak zapalenie żyły czy zakrzepica w miejscu wkłucia¹⁶¹².

Działania niepożądane u dzieci, osób starszych i innych grup szczególnego ryzyka

U dzieci, zwłaszcza poniżej 6 lat, częściej występują biegunki, zakażenia, niedokrwistość oraz leukopenia⁴.
Osoby w podeszłym wieku mają wyższe ryzyko zakażeń (np. cytomegalii), krwawień z przewodu pokarmowego oraz obrzęków płuc⁵.

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Każde działanie niepożądane po zastosowaniu mykofenolanu mofetylu powinno być zgłoszone do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) lub do producenta leku. Takie zgłoszenia pomagają w monitorowaniu bezpieczeństwa stosowania leku i mogą przyczynić się do ochrony zdrowia innych pacjentów¹⁷.

Tabela działań niepożądanych według układów narządowych i częstości

Układ narządowy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia	Biegunka, zakażenia bakteryjne, wirusowe	Zakażenia grzybicze	Zakażenia pierwotniacze	–	–	Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)
Układ krwiotwórczy	Leukopenia, niedokrwistość	Małopłytkowość, pancytopenia	Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa	–	Agranulocytoza	–
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność, zaparcia	Wzdęcia, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka, wrzód przewodu pokarmowego	Zapalenie trzustki	–	–	Owrzodzenie jamy ustnej, zaniki kosmków jelitowych
Układ nerwowy	Ból głowy	Zawroty głowy, drżenia, senność	Parestezje, zaburzenia smaku	–	–	Nietypowe myślenie
Układ oddechowy	Kaszel, duszność	Wysięk opłucnowy	Rozstrzenie oskrzeli, choroba śródmiąższowa płuc	–	Zwłóknienie płuc	–
Skóra	Wysypka	Trądzik, łysienie	Obrzęk naczynioruchowy	–	–	Zespół Stevens-Johnsona (bardzo rzadko, brak danych dla mykofenolanu, ale możliwe)
Wątroba	–	Podwyższenie enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia	Zapalenie wątroby	–	–	Żółtaczka
Układ mięśniowo-szkieletowy	Bóle mięśni, bóle stawów	Osłabienie mięśni	–	–	–	–
Inne	Obrzęki, gorączka	Dreszcze, złe samopoczucie	Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo	–	–	Reakcje anafilaktyczne

¹²⁸¹⁵

Najważniejsze informacje dla pacjenta:

W przypadku wystąpienia uporczywej biegunki, silnych bóli brzucha, trudności z oddychaniem, krwawień, gorączki lub nietypowej wysypki należy jak najszybciej zgłosić się do lekarza.
Regularne badania krwi są kluczowe dla monitorowania bezpieczeństwa terapii mykofenolanem mofetylu.
Lek zwiększa podatność na zakażenia – należy unikać kontaktu z osobami chorymi.
Podczas leczenia unikaj nadmiernej ekspozycji na słońce i stosuj kremy z filtrem, ponieważ rośnie ryzyko nowotworów skóry.
Niektóre skutki uboczne mogą wymagać zmiany dawki lub odstawienia leku.

Mykofenolan mofetylu – działania niepożądane w praktyce klinicznej

Mykofenolan mofetylu jest lekiem skutecznym w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepów, jednak jego stosowanie wiąże się z istotnym ryzykiem działań niepożądanych, które mogą dotyczyć różnych układów organizmu. Najczęściej są to objawy ze strony przewodu pokarmowego i układu krwiotwórczego, ale należy pamiętać także o poważniejszych powikłaniach, takich jak zakażenia czy nowotwory. Regularne kontrole i szybka reakcja na niepokojące objawy pozwalają zminimalizować ryzyko poważnych powikłań. Dzięki temu korzyści z leczenia mogą przeważać nad potencjalnym ryzykiem, zwłaszcza u osób po przeszczepach narządów, dla których immunosupresja jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania przeszczepionego narządu¹²⁹.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane mykofenolanu mofetylu?

Najczęściej występują biegunka, leukopenia, zakażenia bakteryjne i wirusowe oraz wymioty¹.

Czy działania niepożądane mykofenolanu mofetylu mogą być poważne?

Tak, mogą obejmować ciężkie zakażenia, zaburzenia krwi, nowotwory oraz reakcje alergiczne².

Czy skutki uboczne zależą od postaci leku?

Profil działań niepożądanych jest podobny, ale po podaniu dożylnym mogą pojawić się miejscowe reakcje, jak zapalenie żyły³.

Jak często należy wykonywać badania kontrolne podczas leczenia?

Badania krwi powinny być wykonywane regularnie, zgodnie z zaleceniami lekarza, aby wykryć zaburzenia krwi lub infekcje⁴.

Czy dzieci są bardziej narażone na działania niepożądane?

Tak, u dzieci – zwłaszcza poniżej 6 lat – częściej występują biegunka, zakażenia i zaburzenia krwi⁵.

Różnice w działaniach niepożądanych w zależności od przeszczepionego narządu

Profil i częstość występowania działań niepożądanych mykofenolanu mofetylu mogą różnić się w zależności od tego, czy pacjent przeszedł przeszczep nerki, wątroby czy serca. Na przykład zakażenia grzybicze są częstsze po przeszczepieniu wątroby i serca, a niektóre zaburzenia metaboliczne występują z różną częstością w zależności od rodzaju przeszczepu¹.

Najpoważniejsze powikłania terapii

Do najpoważniejszych działań niepożądanych należą ciężkie zakażenia (posocznica, zapalenie wsierdzia, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), nowotwory (zwłaszcza skóry i chłoniaki) oraz reakcje anafilaktyczne. Takie powikłania wymagają natychmiastowej interwencji lekarskiej².

Znaczenie monitorowania laboratoryjnego podczas leczenia

W trakcie terapii mykofenolanem mofetylu bardzo ważne są regularne badania krwi, w tym morfologia, poziom leukocytów, płytek krwi, funkcja wątroby i nerek. Dzięki temu można szybko wykryć niepożądane reakcje i odpowiednio wcześnie zareagować³.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Mykofenolan mofetylu jest kluczową substancją stosowaną w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionych narządów, takich jak nerka, serce czy wątroba. Dostępny jest w różnych postaciach i podawany zarówno dorosłym, jak i dzieciom, choć nie we wszystkich grupach wiekowych i nie każdą drogą podania. Schematy dawkowania zależą od rodzaju przeszczepionego narządu, wieku pacjenta oraz stanu funkcjonowania nerek i wątroby. Poznaj szczegółowe zasady stosowania tej substancji, aby terapia była skuteczna i bezpieczna.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Mykofenolan mofetylu to substancja czynna, która odgrywa kluczową rolę w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepionych narządów. Działa w sposób selektywny, osłabiając aktywność układu odpornościowego, co pozwala na lepszą akceptację przeszczepu przez organizm. Mechanizm działania tej substancji oraz jej losy w organizmie są dobrze poznane i szczegółowo opisane, co zapewnia bezpieczeństwo stosowania w różnych grupach pacjentów. Poznaj, jak mykofenolan mofetylu działa na poziomie komórkowym, jak jest przetwarzany przez organizm oraz jakie wyniki przyniosły badania przedkliniczne.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy oraz azatiopryna to leki immunosupresyjne, które odgrywają kluczową rolę w profilaktyce odrzucania przeszczepów narządów. Mimo że wszystkie należą do grupy leków hamujących reakcję układu odpornościowego, różnią się pod względem wskazań, mechanizmu działania, bezpieczeństwa stosowania i możliwości podania. Poznaj najważniejsze cechy wspólne i różnice między tymi trzema substancjami czynnymi, by lepiej zrozumieć ich zastosowanie w leczeniu oraz potencjalne zagrożenia związane z ich przyjmowaniem.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Mykofenolan mofetylu to substancja stosowana głównie u pacjentów po przeszczepieniu narządów w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Jego stosowanie wiąże się jednak z koniecznością zachowania szczególnej ostrożności w wielu grupach pacjentów, zwłaszcza u kobiet w ciąży, osób starszych czy pacjentów z zaburzeniami pracy nerek i wątroby. Substancja ta może wpływać na układ odpornościowy, a także wywoływać szereg działań niepożądanych. Warto poznać najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania, aby świadomie korzystać z leczenia i zminimalizować ryzyko powikłań.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Mykofenolan mofetylu to silny lek immunosupresyjny, stosowany głównie po przeszczepieniach narządów, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu. Jego stosowanie jest ściśle kontrolowane, ponieważ w niektórych przypadkach może być całkowicie przeciwwskazany lub wymagać szczególnej ostrożności. Poznaj sytuacje, w których nie wolno go stosować oraz kiedy konieczna jest szczególna uwaga podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie mykofenolanu mofetylu u dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ ich organizmy reagują na leki inaczej niż organizmy dorosłych. Zastosowanie tej substancji u pacjentów pediatrycznych jest ściśle określone i zależy od postaci leku oraz wskazań klinicznych. Ważne jest zrozumienie, w jakich przypadkach mykofenolan mofetylu może być stosowany u dzieci, jakie są zalecane dawki oraz jakie szczególne środki ostrożności należy zachować, aby terapia była bezpieczna i skuteczna.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Mykofenolan mofetylu to substancja czynna szeroko stosowana u pacjentów po przeszczepach, która pomaga chronić organizm przed odrzuceniem narządu. Jednak jej działanie może mieć wpływ na codzienne funkcjonowanie, w tym na prowadzenie samochodu i obsługę maszyn. Zrozumienie potencjalnych zagrożeń i objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu jest kluczowe dla bezpieczeństwa każdego pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ wiele substancji może wpływać na zdrowie rozwijającego się dziecka. Mykofenolan mofetylu to lek immunosupresyjny o silnym działaniu, który w przypadku kobiet w ciąży i karmiących piersią niesie ze sobą poważne ryzyko dla płodu i niemowlęcia. Właściwe stosowanie tej substancji wymaga rygorystycznych środków ostrożności oraz ścisłej kontroli lekarskiej.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Mykofenolan mofetylu to substancja czynna o silnym działaniu immunosupresyjnym, wykorzystywana w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionych narządów, takich jak nerki, serce czy wątroba. Dzięki swojemu działaniu hamuje odpowiedź układu odpornościowego, co pozwala na lepsze przyjęcie przeszczepu przez organizm pacjenta. Stosowanie mykofenolanu mofetylu zawsze odbywa się w połączeniu z innymi lekami i wymaga ścisłego nadzoru lekarskiego.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Mykofenolan mofetylu to substancja o silnym działaniu immunosupresyjnym, wykorzystywana głównie u pacjentów po przeszczepach narządów. Przedawkowanie tego leku nie zawsze daje od razu widoczne objawy, jednak może prowadzić do poważnych zaburzeń pracy układu odpornościowego oraz zwiększyć podatność na infekcje. Warto wiedzieć, jakie są objawy przedawkowania, jak postępować w takiej sytuacji i na co szczególnie zwrócić uwagę.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CellCept 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki, twarde (kapsułki) Podłużne, niebiesko-brązowe kapsułki oznakowane czarnym napisem „CellCept 250” na wieczku i „Roche” na korpusie.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CellCept jest stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m 2 podawane doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Kapsułki można przepisywać jedynie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m 2 . Pacjenci, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m 2 , mogą mieć przepisywany mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjenci, którzy mają powierzchnię ciała powyżej 1,5 m 2 , mogą mieć przepisywany mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji. Dzieci <2 lat Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli W ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać dożylną postać produktu CellCept, wprowadzając postać doustną produktu CellCept, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby. Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku po przeszczepieniu nerki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie podawania produktu CellCept. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu CellCept po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób stosowania Stosowanie doustne. Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania. Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, aby uniknąć wdychania i bezpośredniego kontaktu ich zawartości ze skórą lub błonami śluzowymi, kapsułek nie należy otwierać ani kruszyć. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Produktu leczniczego CellCept nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu CellCept (patrz punkt 4.8). • Nie należy podawać produktu CellCept kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). • Leczenia produktem CellCept u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i UV dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem CellCept, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących CellCept, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt CellCept należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu CellCept, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem CellCept w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,3 x 10 3 /  l), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu CellCept. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Cellcept może doprowadzić do ustąpienia PRCA. Zmiany w leczeniu lekiem CellCept można wprowadzać tylko zachowując właściwą opiekę nad biorcami, aby zminimalizować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt CellCept o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem CellCept. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie produktu CellCept było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, CellCept powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. CellCept jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny, na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki), należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu CellCept (patrz punkt 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktu leczniczego CellCept jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem CellCept. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru, jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy produkt CellCept podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej., w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących produkt CellCept równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania produktu CellCept z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy produkt CellCept podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produtem CellCept i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu CellCept (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  glukuronidazę w jelitach (np.antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu CellCept, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu CellCept z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z produktem CellCept.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Izawukonazol Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu CellCept skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących CellCept z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej. Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu CellCept (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu CellCept. U chorych z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie CellCept i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie produktu CellCept nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie produktu CellCept i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12h ) MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego CellCept, w celu utrzymania efektu klinicznego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Sewelamer W przypadku jednoczesnego podawania produktu CellCept z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu CellCept przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu CellCept z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie produktu CellCept i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu leku CellCept, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu produktu CellCept (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki CellCept wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu, mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu CellCept, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8 -10 dni później.Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory, • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego CellCept jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CellCept wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt CellCept może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego CellCept w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylewpodskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowapłuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodupokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodupokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często Bardzo często
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących CellCept (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem CellCept, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących produkt CellCept (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem CellCept, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem CellCept, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują produkt CellCept. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem produktu CellCept wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na produkt CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano CellCept doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g produktu CellCept dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których CellCept stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu CellCept (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie produktu CellCept jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy CellCept jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min / 1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu CellCept. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów po przeszczepieniu nerki (w wieku od 2 do 18 lat), którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali CellCept w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie CellCept (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne CellCept nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego CellCept nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 – 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 – 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CellCept kapsułki skrobia kukurydziana żelowana kroskarmeloza sodowa poliwidon (K-90) magnezu stearynian Otoczki kapsułek żelatyna indygokarmin (E132) żelaza tlenek żółty (E172) żelaza tlenek czerwony ((E172) tytanu dwutlenek (E171) żelaza tlenek czarny (E172) potasu wodorotlenek szelak. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/aluminium CellCept kapsułki 250 mg: 1 opakowanie zawiera 100 kapsułek (w blistrach po 10 sztuk) 1 opakowanie zawiera 300 kapsułek (w blistrach po 10 sztuk) opakowania zbiorcze zawierają 300 kapsułek (3 opakowania po 100 sztuk) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CellCept 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda tabletka zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki) Tabletki owalne, barwy lawendowej, oznakowane napisem „CellCept 500” na jednej stronie i „Roche” na drugiej.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CellCept jest stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuowanć lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m 2 podawane doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Tabletki powinny być przepisywane tylko pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,5 m 2 w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dzieci < 2 lat Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca. Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli W ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać dożylną postać produktu CellCept, wprowadzając postać doustną produktu CellCept, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku po przeszczepieniu nerki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie podawania produktu CellCept. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu CellCept po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób stosowania Stosowanie doustne.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania. Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, tabletek nie należy kruszyć.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Produktu leczniczego CellCept nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu CellCept (patrz punkt 4.8). • Nie należy podawać produktu CellCept kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). • Leczenia produktem CellCept u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i UV dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem CellCept, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołane przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi.Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących CellCept, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt CellCept należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu CellCept, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem CellCept w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10 3 /  l), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu CellCept. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Cellcept może doprowadzić do ustąpienia PRCA. Zmiany w leczeniu lekiem CellCept można wprowadzać tylko zachowując właściwą opiekę nad biorcami, aby zminimalizować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjetów otrzymujących produkt CellCept o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem CellCept. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie produktu CellCept było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, CellCept powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. CellCept jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki), należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu CellCept (patrz również punkt. 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktu leczniczego CellCept jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem CellCept. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru, jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy produkt CellCept podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej, w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących produkt CellCept równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania produktu CellCept z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy produkt CellCept podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produtem CellCept i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu CellCept (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produktlek immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  -glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Ciprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA. Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu CellCept, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu CellCept z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z produktem CellCept. Izawukonazol Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu CellCept skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących CellCept z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu CellCept (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu CellCept. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie CellCept i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie produktu CellCept nie wpływa w sposób istotny klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie produktu CellCept i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12h ) MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego CellCept, w celu utrzymania efektu klinicznego. Sewelamer W przypadku jednoczesnego podawania produktu CellCept z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu CellCept przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu CellCept z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie produktu CellCept i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu leku CellCept, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu produktu CellCept (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki CellCept wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu, mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu CellCept, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystapienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto, odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego CellCept jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CellCept wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt CellCept może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego CellCept w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylewpodskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowapłuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęciabrzucha Często Bardzo często Często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodupokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodu pokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywnościdehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często Bardzo często
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniemsyntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących CellCept (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem CellCept, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących produkt CellCept (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem CellCept, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem CellCept, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują produkt CellCept. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem produktu CellCept wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na produkt CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano CellCept doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g produktu CellCept dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których CellCept stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu CellCept (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie produktu CellCept jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy CellCept jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min / 1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu CellCept. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów po przeszczepieniu nerki (w wieku od 2 do 18 lat), którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali CellCept w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie CellCept (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne CellCept nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego CellCept nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 – 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 – 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CellCept tabletki celuloza mikrokrystaliczna poliwidon (K-90) kroskarmeloza sodowa magnezu stearynian Otoczka tabletki hydroksypropylometyloceluloza hydroksypropyloceluloza tytanu dwutlenek (E171) glikol politelylenowy 400 indygotyna (E132) żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/aluminium CellCept 500 mg tabletki powlekane 1 opakowanie zawiera 50 tabletek (w blistrach po 10 sztuk) opakowania zbiorcze zawierające 150 tabletek (3 opakowania po 50 sztuk) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji Proszek o barwie białej do białawej.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji jest wskazany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek lub wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem CellCept powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. UWAGA: PRODUKTU CELLCEPT W POSTACI ROZTWORU DO PODAWANIA DOŻYLNEGO NIGDY NIE WOLNO PODAWAĆ W SZYBKIM WSTRZYKNIĘCIU ANI W BOLUSIE. Dawkowanie Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji jest alternatywną postacią dla formy doustnej (kapsułki, tabletki oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej) i może być podawany choremu przez okres do 14 dni. Pierwszą dawkę produktu CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji należy podać choremu w ciągu 24 godzin po transplantacji. Przeszczepienie nerki Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Przeszczepienie wątroby Dawka zalecana produktu CellCept podawanego dożylnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby należy kontynuować podawanie dożylnej postaci produktu CellCept, wprowadzając postać doustną produktu CellCept, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Dawka zalecana produktu CellCept podawanego doustnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Stosowanie w szczególnych populacjach Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu CellCept do infuzji u dzieci nie zostały ustalone. Niedostępne są dane dotyczące farmakokinetyki produktu CellCept do infuzji u dzieci po przeszczepieniu nerki. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci po przeszczepieniu wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu wątroby z ciężkimi, przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie podawania produktu CellCept. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób stosowania Po przygotowaniu roztworu leku o stężeniu wynoszącym 6 mg/ml, produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji należy podać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym 2 godziny. Roztwór może być podany do żyły obwodowej lub centralnej (patrz punkt 6.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z suchym proszkiem lub przygotowanym roztworem CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Produktu leczniczego CellCept nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu CellCept (patrz punkt 4.8). Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji jest przeciwwskazany u pacjentów z alergią na polisorbat 80. • CellCept nie powinien być stosowany przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). • Leczenia produktem CellCept u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). • CellCept nie powinien być stosowany przez kobiety w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego na początku leczenia (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
• Produktu CellCept nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i UV dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem CellCept, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących CellCept, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt CellCept należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu CellCept, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem CellCept w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10 3 /  l), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu CellCept. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Cellcept może doprowadzić do ustąpienia PRCA. Zmiany w leczeniu lekiem CellCept można wprowadzać tylko zachowując właściwą opiekę nad biorcami, aby zminimalizować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt CellCept o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem CellCept. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie produktu CellCept było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, CellCept powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. CellCept jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu CellCept (patrz punkt 4.5). Po podaniu dożylnym produktu Cellcept można się spodziewać krążenia jelitowo- wątrobowego o niewielkim nasileniu. Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA. Nie należy podawać produktu leczniczego CellCept jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takie jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem CellCept. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom unikniąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinnien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację dla pacjenta o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru, jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produtem CellCept i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu CellCept (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  -glukuronidazę w jelitach (np.antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu CellCept, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu CellCept z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan ) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z produktem CellCept.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Izawukonazol Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu CellCept skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących CellCept z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej. Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu CellCept (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu CellCept. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie CellCept i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie produktu CellCept nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie produktu CellCept i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12h ) MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego CellCept, w celu utrzymania efektu klinicznego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Sewelamer W przypadku jednoczesnego podawania produktu CellCept z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu CellCept przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu CellCept z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie produktu CellCept i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu leku CellCept, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu produktu CellCept (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki CellCept wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu, mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu CellCept, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentka o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystapienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto, odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego CellCept jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CellCept wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt CellCept może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego CellCept w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki i wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylew podskórny Często Często
Leukocytoza Często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często
Małopłytkowość Często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często
Hiperglikemia Często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często
Hipokalcemia Często Bardzo często
Hipokaliemia Często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często
Hiperurykemia Często Często
Dna moczanowa Często Często
Zmniejszenie masy ciała Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Bezsenność Często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często
Lęk Często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często
Parestezje Często Bardzo często
Senność Często Często
Drżenie Często Bardzo często
Drgawki Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowapłuc Niezbyt często Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często
Wzdęcia Często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często
Krwotok z przewodu Często Często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
pokarmowego
Wrzód przewodupokarmowego Często Często
Przerost dziąseł Często Często
Niedrożność jelita Często Często
Owrzodzenie ust Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często
Zapalenie jamy ustnej Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często
Zwiększenie aktywnościdehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często
Łysienie Często Często
Wysypka Często Bardzo często
Przerost skóry Często Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często
Osłabienie mięśni Często Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często
Ból Często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniemsyntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane przypisywane infuzji do żył obwodowych obejmowały zapalenie żyły i zakrzepicę, oba zgłaszane z częstością 4% u pacjentów leczonych produktem CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki i wątroby, otrzymujących CellCept (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem CellCept, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących produkt CellCept (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem CellCept, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem CellCept, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują produkt CellCept. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem produktu CellCept wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolanu mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt. 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na produkt CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których CellCept stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu CellCept (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po podaniu dożylnym mykofenolan mofetylu jest szybko i całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu, kwasu mykofenolowego (MPA). Substancja macierzysta, mykofenolan mofetylu, jest stale wykrywalna w osoczu podczas infuzji dożylnej. MPA w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych wiąże się z albuminami osocza w 97%. W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin. U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy CellCept jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Równoważność z postaciami doustnymi Wartości AUC dla MPA osiągane po dożylnym podaniu produktu CellCept 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki we wczesnym okresie po transplantacji są porównywalne z wartościami osiąganymi po podaniu produktu CellCept 1 g dwa razy na dobę doustnie. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którym podawano produkt CellCept dożylnie w dawce 1 g dwa razy na dobę, a następnie doustnie w dawce 1,5 g dwa razy na dobę, wartości AUC dla MPA były podobne do wartości uzyskiwanych u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących produkt CellCept w dawce 1 g dwa razy na dobę. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min / 1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC(0-12 h) dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC(0-12 h) dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu CellCept. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie CellCept (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg). Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne CellCept nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego CellCept nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku była od 2 – 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki w następstwie zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę (patrz punkt 4.6). W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji polisorbat 80 kwas cytrynowy kwas solny chlorek sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwór produktu CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji nie powinien być mieszany ani podawany równocześnie z innymi lekami lub produktami dożylnymi podawanymi przez ten sam cewnik dożylny. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji : 3 lata. Rozpuszczony lek i roztwór do infuzji : jeżeli roztwór do infuzji nie został przygotowany bezpośrednio przed użyciem, infuzję należy rozpocząć nie później niż w ciągu 3 godzin od rozpuszczenia leku i sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji : nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. Rozpuszczony lek i roztwór do infuzji : przechowywać w temperaturze 15-30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki 20 ml ze szkła I klasy czystości z szarymi uszczelkami z gumy butylowej oraz aluminiowymi plombami z łatwymi do zdjęcia plastikowymi kapturkami. Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji dostępny jest w opakowaniach zawierających 4 fiolki. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Przygotowanie roztworu do infuzji (stężenie 6 mg/ml) Produkt CellCept 500 mg proszek do sporządzenia koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego w czasie rozpuszczania leku i rozcieńczania roztworu należy ściśle przestrzegać zasad aseptyki.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie produktu CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji do podania choremu przebiega w dwóch etapach. Pierwszym z nich jest rozpuszczenie leku w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych, a drugi polega na rozcieńczeniu koncentratu również w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis przygotowania leku: Etap 1 a. Do przygotowania dawki wynoszącej 1 g należy użyć 2 fiolki produktu CellCept 500 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji. Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić przez wstrzyknięcie 14 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. b. Fiolką należy delikatnie wstrząsnąć w celu rozpuszczenia leku i otrzymania jasnożółtego roztworu. c. Przed dalszym rozcieńczeniem należy sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze nie wytrąciły się drobne cząsteczki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk fiolkę należy wyrzucić. Etap 2 a. Rozpuszczoną zawartość dwóch fiolek (zawierających około 2 x 15 ml) należy rozcieńczyć następnie w 140 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. Końcowe stężenie mykofenolanu mofetylu w tak przygotowanym roztworze do infuzji wynosi 6 mg/ml. b. Należy sprawdzić czy w roztworze nie wytrąciły się drobne cząsteczki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk roztwór należy wyrzucić. Jeżeli roztwór do infuzji nie został przygotowany bezpośrednio przed użyciem, infuzję należy rozpocząć nie później niż w ciągu 3 godzin od rozpuszczenia leku i sporządzenia roztworu do infuzji. Roztwór należy przechowywać w temperaturze 15-30  C. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda butelka zawiera 35 g mykofenolanu mofetylu w 110 g proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. 5 ml sporządzonej zawiesiny zawiera 1 g mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej jest stosowany w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie z zastosowaniem 1 g/5 ml proszku do sporządzania zawiesiny doustnej należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawane dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g), co oznacza 5 ml zawiesiny doustnej 2 razy na dobę. Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej wynosi 600 mg/m 2 podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g/10 ml zawiesiny doustnej na dobę). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większą częstością (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
Dzieci < 2 lat Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu serca. Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli W ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać dożylną postać produktu CellCept, wprowadzając postać doustną produktu CellCept, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących dzieci po przeszczepieniu wątroby.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować.U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku po przeszczepieniu nerki u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie podawania produktu CellCept. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu CellCept po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki leku podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób podawania Stosowanie doustne.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dawkowanie
Uwaga : W razie potrzeby CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej można podawać przez sondę nosowo-żołądkową o wielkości co najmniej 8 French (wewnętrzna średnica co najmniej 1,7 mm). Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub jego podawania. Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi suchego proszku, a także bezpośredniego kontaktu przygotowanej zawiesiny ze skórą. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Produktu leczniczego CellCept nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu CellCept (patrz punkt 4.8). • Nie należy podawać produktu CellCept kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). • Leczenia produktem CellCept u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpoczyąć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). • Produktu CellCept nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i UV dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem CellCept, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi.Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących CellCept, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana leku CellCept na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze stronu płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt CellCept należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu CellCept, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem CellCept w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10 3 /  l), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu CellCept. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Cellcept może doprowadzić do ustąpienia PRCA. Zmiany w leczeniu lekiem CellCept można wprowadzać tylko zachowując właściwą opiekę nad biorcami, aby zminimalizować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt CellCept o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem CellCept. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie produktu CellCept było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, CellCept powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. CellCept jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki), należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność produktu CellCept (patrz punkt. 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktu leczniczego CellCept jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera aspartam. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej pacjentom z fenyloketonurią (patrz punkt 6.1). Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami metabolicznymi przebiegającymi z nietolerancją fruktozy nie powinni stosować tego produktu. Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem CellCept. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom unikninąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Specjalne środki ostrozności
Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację dla pacjenta o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru, jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy produkt CellCept podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej, w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących produkt CellCept równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania produktu CellCept z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy produkt CellCept podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu CellCept i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu CellCept. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produtem CellCept i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu CellCept (patrz także punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące β- glukuronidazę w jelitach (np.antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo- wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu CellCept, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu CellCept z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego CellCept. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmienić jego ekspozycję. Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z produktem CellCept.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Izawukonazol Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu CellCept skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’- difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących CellCept z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej. Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę produktu CellCept (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu CellCept. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie CellCept i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie produktu CellCept nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie produktu CellCept i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12h ) MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego CellCept, w celu utrzymania efektu klinicznego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Sewelamer W przypadku jednoczesnego podawania produktu CellCept z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu CellCept przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu CellCept z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie produktu CellCept i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu leku CellCept, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu produktu CellCept (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Interakcje
Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki CellCept wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu, mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CellCept, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt CellCept jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu CellCept, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8 -10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto, odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego CellCept jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CellCept wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt CellCept może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego CellCept w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwór skóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylew podskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowapłuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodupokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywnościdehydrogenazy Często Niezbyt często Bardzo często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
mleczanowej we krwi
Zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często Bardzo często
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Zakażenia U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących CellCept (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem CellCept, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących produkt CellCept (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem CellCept, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych produktem CellCept (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktem CellCept, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują produkt CellCept. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem produktu CellCept wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na produkt CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych produktem CellCept w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących CellCept w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo- szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, do którego włączono 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano CellCept doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g produktu CellCept dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażone na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. U osób w podeszłym wieku, u których CellCept stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu CellCept (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie produktu CellCept jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy CellCept jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min / 1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu CellCept. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów po przeszczepieniu nerki (w wieku od 2 do 18 lat), którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali CellCept w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nieotrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie CellCept (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne CellCept nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego CellCept nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja leku (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 – 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 – 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja leku po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca.(patrz punkt 4.6).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej sorbitol koloidalny bezwodny krzemu dwutlenek sodu cytrynian lecytyna sojowa mieszanka aromatów owocowych żywica ksantanowa aspartam* (E951) metylu parahydroksybenzoesan (E218) bezwodny kwas cytrynowy *odpowiada 2,78 mg fenyloalaniny w 5 ml zawiesiny. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Okres ważności dla proszku do sporządzania zawiesiny doustnej wynosi 2 lata. Okres ważności dla sporządzonej zawiesiny wynosi 2 miesiące. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej oraz sporządzona zawiesina: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każda butelka zawiera 35 g mykofenolanu mofetylu w 110 g proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dane farmaceutyczne
Po sporządzeniu zawiesiny, jej objętość wynosi 175 ml, co zapewnia 160-165 ml objętości możliwej do wykorzystania. 5 ml przygotowanej zawiesiny zawiera 1 g mykofenolanu mofetylu. Opakowanie zawiera również nasadkę na butelkę oraz dwa doustne podajniki. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Zalecane jest, aby zawiesina produktu CellCept 1 g/5 ml proszek do sporządzania zawiesiny, sporządzana była przez farmaceutę bezpośrednio przed przekazaniem leku pacjentowi. Zaleca się noszenie jednorazowych rękawiczek ochronnych podczas odtwarzania produktu i przecierania zewnętrznej powierzchni butelki/nakrętki oraz blatu po odtworzeniu produktu. Sporządzanie zawiesiny 1. Postukać w butelkę z proszkiem kilka razy, by proszek był sypki. 2. Odmierzyć 94 ml czystej wody w cylindrze z podziałką. 3. Połowę ilości czystej wody dodać do butelki i potrząsać zamkniętą butelką przez około 1 minutę. 4.
CHPL leku CellCept, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 1 g/5 ml
Dane farmaceutyczne
Dodać pozostałą wodę i potrząsać zamkniętą butelką przez około 1 minutę. 5. Zdjąć nakrętkę (uniemożliwiającą otwieranie dzieciom) i nałożyć nasadkę na szyjkę butelki. 6. Zamknąć mocno butelkę za pomocą nakrętki uniemożliwiającej otwieranie dzieciom. Dzięki temu nasadka będzie prawidłowo umieszczona na butelce, zapewni to również ochronę butelki przed dziećmi. 7. Napisać datę ważności dla zawiesiny na nalepce na butelce. (Okres trwałości sporządzonej zawiesiny wynosi 2 miesiące). Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu (Mycophenolas mofetil). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 0,037 mmol (0,85 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Kapsułki żelatynowe twarde (wielkość 1) z niebieskim nieprzezroczystym wieczkiem i pomarańczowym, nieprzezroczystym korpusem.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Mykofenolan mofetylu wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów nerki, serca lub wątroby.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie mykofenolanem mofetylu powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawany dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież (w wieku od 2 do 18 lat) Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m² pc. podawana doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Mykofenolan mofetylu należy stosować tylko u pacjentów o powierzchni ciała co najmniej 1,25 m². Pacjentom o powierzchni ciała od 1,25 m² do 1,5 m² można przepisać mykofenolan mofetylu w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g), a pacjentom o powierzchni ciała większej niż 1,5 m² w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Ponieważ niektóre działania niepożądane występują częściej w tej grupie wiekowej niż u dorosłych (patrz punkt 4.8), może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku. W takich sytuacjach należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym nasilenie reakcji. Dzieci (w wieku <2 lat) Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia u dzieci w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Dane te są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania i dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli Mykofenolan mofetylu należy podawać dożylnie w ciągu pierwszych 4 dni po przeszczepieniu wątroby, a podawanie doustne należy rozpocząć tak szybko, jak tylko to może być tolerowane. Zalecana dawka doustna u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych dotyczących dzieci i młodzieży po przeszczepieniu wątroby. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka 1 g podawana dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu serca lub wątroby jest odpowiednia dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m²), należy unikać dawek większych niż 1 g dwa razy na dobę (z wyjątkiem okresu bezpośrednio po transplantacji).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Pacjentów tych należy także uważnie obserwować. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów, u których występuje opóźnienie podjęcia czynności przez przeszczepioną nerkę w okresie pooperacyjnym (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem wątroby. Leczenie podczas epizodów odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania mykofenolanu mofetylu. Nie ma także podstaw do zmiany jego dawkowania po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób stosowania Podanie doustne. Środki ostrożności, jakie należy podjąć przed przygotowaniem do podania lub podaniem produktu leczniczego Ze względu na to, że u szczurów i królików wykazano teratogenne działanie mykofenolan mofetylu, kapsułek produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde nie należy otwierać lub rozgniatać, aby uniknąć wdychania lub bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z proszkiem zawartym w kapsułkach. W razie takiego kontaktu skórę należy dokładnie umyć wodą z mydłem, a oczy obmyć czystą wodą.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Mykofenolanu mofetylu nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano reakcje nadwrażliwości na mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.8). Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.6). W celu wykluczenia ryzyka niezamierzonego stosowania produktu leczniczego w czasie ciąży, leczenia mykofenolanem mofetylu nie należy rozpoczynać kobiet w wieku rozrodczym przed otrzymaniem ujemnego wyniku testu ciążowego (patrz punkt 4.6). Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie jest możliwy inny rodzaj terapii w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepionego narządu (patrz punkt 4.6). Mykofenolanu mofetylu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko to wydaje się być związane raczej z intensywnością i czasem trwania immunosupresji niż ze stosowaniem określonego leku. Ogólną zasadą w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry jest ograniczenie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV przez używanie odzieży ochronnej i stosowanie kremu z filtrem przeciwsłonecznym o dużym współczynniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić zwiększone nasilenie objawów COVID-19 i należy roważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o hipogammaglobulinemii z nawracającymi zakażeniami u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych wypadkach zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała powrót stężenia IgG w surowicy do normy. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu, u których występują nawracające zakażenia, należy oznaczyć stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadkach utrzymującej się, istotnej klinicznie hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie działania kliniczne, biorąc pod uwagę silne działanie cytostatyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Istnieją doniesienia o występowaniu rozstrzenia oskrzeli u dorosłych i dzieci otrzymujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zmiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny spowodowała poprawę funkcji układu oddechowego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzenia oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub z bezpośrednim działaniem na płuca. Odnotowano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i włóknienia płuc, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie stanu pacjentów, u których rozwijają się uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ immunologiczny Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy monitorować, czy nie występuje u nich neutropenia, która może być związana z działaniem samego mykofenolanu mofetylu, z leczeniem skojarzonym, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu pełne badanie morfologiczne krwi należy wykonywać w pierwszym miesiącu leczenia raz w tygodniu, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu aż do końca pierwszego roku leczenia.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpi neutropenia (bezwzględna liczba neutrofilów <1,3 x 10³/μl), właściwe może być przerwanie lub zakończenie leczenia mykofenolanem mofetylu. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie jest znany mechanizm, w którym mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia mykofenolanem mofetylu może spowodować ustąpienie PRCA. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu można wprowadzać tylko dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8). Pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie objawy zakażenia, niespodziewane powstawanie siniaków, krwawienie lub jakiekolwiek inne objawy niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia mykofenolanem mofetylu szczepienia mogą być mniej skuteczne i należy unikać stosowania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkt 4.5). Szczepienia przeciw grypie mogą być korzystne. Lekarz powinien zapoznać się z krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień przeciw grypie. Przewód pokarmowy Ponieważ stosowanie mykofenolanu mofetylu wiązało się ze zwiększoną częstością działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia, krwawienia i perforacji, lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynną, nasiloną chorobą przewodu pokarmowego. Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), takim jak w zespole Lescha-Nyhana i Kelleya-Seegmillera.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność podczas zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny wpływający na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne leki pozbawione tego wpływu (takie jak takrolimus, syrolimus, belatacept) lub odwrotnie, gdyż może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. kolestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.5). Podczas zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) może być wskazane kontrolowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym (takim jak ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodanie lub odstawienie leku wchodzącego w interakcje).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, gdyż takie skojarzone podawanie nie było badane. Nie ustalono stosunku ryzyka do korzyści z leczenia skojarzonego mykofenolanem mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U pacjentów w podeszłym wieku może być większe niż u osób młodszych ryzyko działań niepożądanych, takich jak pewne zakażenia (w tym narządowa postać zakażenia wirusem CMV), krwawienie z przewodu pokarmowego i obrzęk płuc (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja Ze względu przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Materiały edukacyjne W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia narażenia płodu na działanie mykofenolanu mofetylu i dostarczenia dodatkowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania, podmiot odpowiedzialny udostępni fachowym pracownikom służby zdrowia materiały edukacyjne. Mają one na celu podkreślenie ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu mofetylu, dostarczenie informacji o antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przedstawić kobietom w wieku rozrodczym i, jeśli to wskazane, mężczyznom pełną informację o ryzyku działania teratogennego i metodach zapobiegania ciąży. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni być dawcami krwi w trakcie leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po odstawieniu mykofenolanu mofetylu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w trakcie leczenia lub przez 90 dni po odstawieniu mykofenolanu mofetylu. Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas podawania mykofenolanu mofetylu razem z acyklowirem obserwowano większe stężenia acyklowiru w osoczu niż wtedy, gdy podawano sam acyklowir. Zmiany farmakokinetyki MPAG (zwiększenie o 8% stężenia MPAG – fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie są uważane za klinicznie istotne. Ponieważ w przypadku zaburzeń czynności nerek stężenia MPAG, podobnie jak stężenia acyklowiru, w osoczu zwiększają się, mykofenolan mofetylu i acyklowir (lub jego prolek, np. walacyklowir) mogą konkurować o wydzielanie kanalikowe i wystąpić może dalsze zwiększenie stężeń obu substancji. Leki zobojętniające kwas solny w żołądku i inhibitory pompy protonowej Podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków zobojętniających (takich jak wodorotlenki magnezu i glinu) oraz inhibitorów pompy protonowej (w tym lanzoprazolu i pantoprazolu) obserwowano zmniejszenie ekspozycji na MPA.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Odsetek odrzuceń przeszczepu lub utraty przeszczepu nie różnił się znacząco u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Wyniki te można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające, gdyż redukcja ekspozycji po jednoczesnym podaniu mykofenolanu mofetylu z wodorotlenkiem magnezu i glinu była znacznie mniejsza niż po podaniu mykofenolanu mofetylu z inhibitorami pompy protonowej. Produkty lecznicze wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. kolestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktów leczniczych wpływających na recyrkulację jelitowo-wątrobową ze względu na możliwość zmniejszenia przez nie skuteczności mykofenolanu mofetylu. Kolestyramina Po podaniu pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, którzy wcześniej otrzymywali kolestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, następowało zmniejszenie o 40% wartości AUC dla MPA (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania obu leków ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną należy spodziewać się zwiększenia o około 30% wartości AUC dla MPA. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co powoduje zmniejszenie o 30-50% ekspozycji na MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi syrolimus lub belatacept i podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz także punkt 4.4). I odwrotnie, zmian ekspozycji na MPA należy spodziewać się po zmianie CsA na inny lek immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie wytwarzające beta-glukuronidazę w jelicie (np.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
aminoglikozydy, cefalosporyny, fluorochinolony i penicyliny), mogą wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA, powodując w ten sposób zmniejszenie ekspozycji układowej na MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna i amoksycylina z kwasem klawulanowym Obserwowano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę trwania antybiotykoterapii i ustępował w ciągu kilku dni po jej zakończeniu. Zmiany stężenia minimalnego nie muszą dokładnie odpowiadać zmianom w całkowitej ekspozycji na MPA. Dlatego zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji podczas jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub z metronidazolem. Jednak skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Trimetoprym/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na proces glukuronidacji (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na glukuronidację MPA może spowodować zmianę ekspozycji na MPA. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych z mykofenolanem mofetylu. Izawukonazol Podczas jednoczesnego stosowania z izawukonazolem obserwowano zwiększenie o 35% wartości AUC0-∞ dla MPA.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu powodowało zmniejszenie stężenia MPA o około 30%. Telmisartan zmienia eliminację MPA przez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność UGT1A9. Podczas porównania odsetka odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu jednocześnie z telmisartanem lub bez telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetycznej interakcji lekowej. Gancyklowir Na podstawie wyników badania, w którym doustnie podawano zalecane pojedyncze dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnie gancyklowir oraz znanego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru przewiduje się, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących o wydzielanie w kanalikach nerkowych) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Nie należy oczekiwać istotnych zmian farmakokinetyki MPA i nie jest wymagane dostosowanie dawki mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir (lub jego proleki, np. walgancyklowir), należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania i dokładnie monitorować stan pacjentów. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało na farmakokinetykę i farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów, którzy nie przyjmują cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie o 18% do 70% ekspozycji (AUC0-12) na MPA. Podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu w celu utrzymania skuteczności klinicznej.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Sewelamer Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12h dla MPA o, odpowiednio, 30% i 25%, które nie miało żadnych następstw klinicznych (np. odrzucania przeszczepu). Mimo to zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu co najmniej jedną godzinę przed lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax dla MPA, czynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zmieniały się znacząco przez jednoczesne podanie takrolimusu. W przeciwieństwie do tego stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20% po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) pacjentom po przeszczepieniu wątroby otrzymującym takrolimus.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki wydaje się, że mykofenolan mofetylu nie wpływa na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje Pacjentom z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną nie należy podawać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz także punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu małpom zwiększa 3-krotnie wartość AUC dla MPAG w osoczu. Inne substancje, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu w kanalikach nerkowych mogą konkurować z MPAG i zwiększać w ten sposób stężenia MPAG w osoczu lub stężenia innej substancji podlegającej wydzielaniu kanalikowemu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją). Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko samoistnych poronień i wad wrodzonych. Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu z 2-3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży produkt Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa; nieprawidłowości nerek.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: małoocze; wrodzona torbiel splotu naczyniówki; niewykształcenie przegrody przezroczystej; niewykształcenie nerwu węchowego. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykofenolan mofetylu wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mykofenolan mofetylu może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub niedociśnienie i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W pięciu badaniach klinicznych przebadano łącznie 1557 pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu w profilaktyce ostrego odrzucania narządu. Z tej puli 991 pacjentów uczestniczyło w trzech badaniach dotyczących przeszczepu nerek, 277 pacjentów w jednym badaniu dotyczącym przeszczepu wątroby, a 289 pacjentów włączono do jednego badania dotyczącego przeszczepu serca. W badaniach dotyczących wątroby i serca oraz w dwóch badaniach dotyczących nerek substancją porównawczą była azatiopryna, natomiast trzecie badanie dotyczące nerek było badaniem kontrolowanym placebo. Pacjenci we wszystkich grupach terapeutycznych otrzymywali także cyklosporynę i kortykosteroidy. Rodzaje działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu po wprowadzeniu leku do obrotu są podobne do objawów stwierdzanych w kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należą: biegunka leukopenia posocznica wymioty Stwierdzono również większą częstość niektórych rodzajów zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszenia dotyczące przedawkowania mykofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W wielu z tych przypadkach nie raportowano działań niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać skłonność do zakażeń i hamować czynność szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W razie wystąpienia neutropenii należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.4). Nie należy spodziewać się, że metodą hemodializy można usunąć klinicznie istotne ilości MPA i MPAG. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak kolestyramina, mogą usunąć MPA przez zmniejszenie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne. Kod ATC: LO4AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest estrem 2-morfolinoetylowym kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, wybiórczym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Dzięki tym właściwościom hamuje szlak syntezy de novo nukleotydów guanozynowych bez wbudowywania się w cząsteczkę DNA. Ponieważ synteza puryn de novo ma kluczowe znaczenie dla proliferacji limfocytów T i B, podczas gdy komórki innego typu mogą uruchamiać inne szlaki syntezy, MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i znacznemu wchłanianiu, a przed osiągnięciem krążenia ogólnego ulega w całości przekształceniu do czynnego metabolitu MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że działanie immunosupresyjne mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność mykofenolanu mofetylu podanego doustnie (mierzona wartością AUC dla MPA) wynosi 94% w stosunku do leku podanego dożylnie. Pokarm nie miał wpływu na wielkość wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu podawanego pacjentom po przeszczepieniu nerki w dawce 1,5 g dwa razy na dobę. Jednak w obecności pokarmu wartość Cmax dla MPA była zmniejszona o 40%. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenia mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego po około 6-12 godzinach od momentu podania produktu zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Zmniejszenie wartości AUC dla MPA o około 40% na skutek jednoczesnego podania kolestyraminy (4 g trzy razy na dobę) wskazuje na znaczny udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z albuminami osocza w 97%. Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale transferazy glukuronowej (izoforma UGT1A9) do nieczynnego fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie czynny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMF (biegunka, leukopenia). Wydalanie Niewielka ilość substancji czynnej (<1% dawki) wydalana jest w moczu jako MPA.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po doustnym podaniu mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem, całość podanej dawki zostaje wydalona: 93% w moczu i 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu jako MPAG. W stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych MPA i MPAG nie są usuwane metodą hemodializy. Jednak przy dużych stężeniach MPAG w osoczu (>100 μg/ml) niewielkie ilości tego związku mogą być usuwane metodą hemodializy. Przez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, kolestyramina, zmniejszają wartość AUC MPA (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od kilku transporterów. W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również uczestniczyć w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Największa dawka oceniana w badaniach dotyczących działania rakotwórczego u zwierząt powodowała około 2-3 razy większe narażenie ogólnoustrojowe (AUC lub Cmax) w porównaniu z narażeniem występującym u pacjentów po przeszczepieniu nerek, otrzymujących dawkę zalecaną w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz 1,3-2 razy większe narażenie w porównaniu z obserwowanym narażeniem pacjentów po przeszczepieniu serca, otrzymujących dawkę zalecaną w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa badania genotoksyczności (test in vitro na komórkach chłoniaka u myszy i test mikrojąderkowy in vivo w komórkach szpiku kostnego myszy) wykazały zdolność mykofenolan mofetylu do wywoływania aberracji chromosomalnych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym sposobem działania leku, tzn. hamowaniem syntezy nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. Mykofenolan mofetylu w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę nie wpływał na płodność samców szczura. Narażenie ogólnoustrojowe na lek w tej dawce jest 2 do 3 razy większe w stosunku do narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3 do 2 razy większe od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniu wpływu na płodność i reprodukcję samic szczurów wykazano, że dawki doustne 4,5 mg/kg mc./dobę powodowały wady wrodzone u potomstwa w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy i wodogłowie) przy braku działania toksycznego u matek.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Narażenie ogólnoustrojowe przy tej dawce było w przybliżeniu 0,5 raza większe od narażenia w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 0,3 raza większe od narażenia w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność lub parametry reprodukcyjne u matek oraz osobników należących do następnego pokolenia. W badaniach działania teratogennego u szczurów i królików resorpcja płodów i wady rozwojowe (w tym wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy i wodogłowie) występowały u szczurów po podaniu dawki 6 mg/kg mc./dobę, natomiast u królików po podaniu dawki 90 mg/kg mc./dobę (m.in. wady układu sercowo-naczyniowego i nerek, takie jak ektopia serca i nerek oraz przepuklina przeponowa i pępkowa), przy braku objawów działania toksycznego u matek.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Narażenie ogólnoustrojowe przy tych dawkach było w przybliżeniu 0,5-krotnie większe od narażenia w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 0,3 raza większe od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6). W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych u szczurów, myszy, psów i małp, związek ten uszkadzał przede wszystkim układ krwiotwórczy i chłonny. Działanie takie występowało przy narażeniu ogólnoustrojowym równym lub mniejszym od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Działanie na układ żołądkowo-jelitowy obserwowano u psów przy narażeniu ogólnoustrojowym równym lub mniejszym od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych po zastosowaniu zalecanych dawek.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie na przewód pokarmowy i nerki, wynikające z odwodnienia, zaobserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (narażenie ogólnoustrojowe równe lub większe od narażenia spotykanego w warunkach klinicznych). Profil toksykologiczny mykofenolanu mofetylu w badaniach nieklinicznych wydaje się być zgodny z profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie dostarczają danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku o większym znaczeniu dla populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Powidon Magnezu stearynian Korpus kapsułki: Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Wieczko kapsułki: Tytanu dwutlenek (E171) Indygotyna (E132) Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: 3 lata Pojemnik z HDPE: 3 lata; po pierwszym otwarciu zużyć w ciągu 2 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku, zawierający 30, 50, 100, 150, 200, 300, 360 i 600 kapsułek. Pojemnik z HDPE: 250 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Sandoz 250 mg kapsułki twarde, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, kapsułek nie należy otwierać ani rozgniatać. Należy unikać wdychania lub bezpośredniego kontaktu proszku zawartego w kapsułkach ze skórą lub błonami śluzowymi. Jeśli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycophenolate mofetil Teva 250 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka) Korpus kapsułki jest karmelowy, nieprzezroczysty, oznakowany czarnym napisem „250”. Wieczko kapsułki: jasnoniebieskie, nieprzezroczyste, oznakowane czarnym napisem „M”.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Mycophenolate mofetil Teva jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m 2 podawane doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Kapsułki można przepisywać jedynie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m 2 . Pacjenci, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m 2 , mogą mieć przepisywany mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjentom o powierzchni ciała powyżej 1,5 m 2 można przepisać mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
W tej grupie wiekowej niektóre działania niepożądane występują z większą częstością niż u dorosłych (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji. Dzieci <2 lata Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci po przeszczepieniu serca nie są dostępne.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli Przez pierwsze 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać mykofenolan mofetylu w postaci dożylnej, wprowadzając postać doustną produktu Mycophenolate mofetil Teva, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci po przeszczepieniu wątroby nie są dostępne. Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Dane dotyczące pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby nie są dostępne. Stosowanie podczas ostrego epizodu odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawkowania ani przerwanie podawania produktu Mycophenolate mofetil Teva.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu Mycophenolate mofetil Teva po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego odrzucenia lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób podawania Podanie doustne. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, aby uniknąć wdychania i bezpośredniego kontaktu zawartości kapsułek ze skórą lub błonami śluzowymi, kapsułek nie należy otwierać ani rozgniatać. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Teva nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu Mycophenolate mofetil Teva (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Mycophenolate mofetil Teva kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). Leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). Produktu Mycophenolate mofetil Teva nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). Produktu Mycophenolate mofetil Teva nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Mycophenolate mofetil Teva, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana z mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana z mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze strony płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt Mycophenolate mofetil Teva należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu Mycophenolate mofetil Teva, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Mycophenolate mofetil Teva w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,3 x 10 3 /µl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Mycophenolate mofetil Teva. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Mechanizm powstawania PRCA wywołanego przez mykofenolan mofetylu pozostaje nieznany. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva może spowodować ustąpienie PRCA. Przy zmianach w stosowaniu produktu Mycophenolate mofetil Teva należy zachować właściwą opiekę nad biorcami przeszczepów, aby zredukować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt Mycophenolate mofetil Teva o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Mycophenolate mofetil Teva powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. Mycophenolate mofetil Teva jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT) czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley- Seegmillera. Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA. Nie należy podawać produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Teva jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu produkt Mycophenolate mofetil Teva jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia mykofenolanem. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Substancja pomocnicza Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na twardą kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy mykofenolan mofetylu podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej, w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących mykofenolan mofetylu równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy mykofenolan mofetylu podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności mykofenolanu mofetylu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Mycophenolate mofetil Teva i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu Mycophenolate mofetil Teva. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia o około 30% AUC dla MPA. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustnego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu Mycophenolate mofetil Teva, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z mykofenolanem mofetylu. Izawukonazol Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i MPA zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35%. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu skutkowało zmniejszeniem stężeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma) , co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U chorych z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie Mycophenolate mofetil Teva i gancyklowir lub jego prolek, np. walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nie przyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12 h ) MPA. W razie równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Teva, w celu utrzymania efektu klinicznego. Sewelamer W razie jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12 h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Mimo to, zaleca się podawanie produktu Mycophenolate mofetil Teva przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Stwierdzono natomiast zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę rano i wieczorem) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus. Jednakże u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt Mycophenolate mofetil Teva jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię, kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mycophenolate mofetil Teva, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Teva jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość potencjalnych zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykofenolan mofetylu wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mykofenolan mofetylu może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zarażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Choroba limfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylew podskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowa płuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodupokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywnościdehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Bóle stawów Często Często Bardzo często
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3-letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok, lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano obrzęk, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym obejmującym 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość i zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. W porównaniu z młodszymi chorymi u osób w podeszłym wieku, u których Mycophenolate mofetil Teva stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), a także krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu Mycophenolate mofetil Teva (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Przedawkowanie
cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04A A06 Mechanizm działania: Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6 – 12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 µg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy mykofenolan mofetylu jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu Mycophenolate mofetil Teva . Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju choroby. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów (w wieku od 2 do 18 lat) po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom nie poddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 do 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 do 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu, tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały po ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana żelowana Powidon K-30 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Wieczko kapsułki Indygokarmin (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Korpus kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Czarny tusz zawierający: szelak, tlenek żelaza czarny (E172), glikol propylenowy i potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z przezroczystej folii PVC/PVdC – aluminium w opakowaniach po 100 lub 300 lub 100 x 1 kapsułek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycophenolate mofetil Teva 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Owalna tabletka powlekana, barwy lawendowej, oznakowana napisem „M500” na jednej stronie i gładka na drugiej.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Mycophenolate mofetil Teva jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m 2 podawane doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Tabletki można przepisywać jedynie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,5 m 2 w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują z większą częstością niż u dorosłych (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Dawkowanie
Dzieci <2 lata Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci po przeszczepieniu serca nie są dostępne. Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli Przez pierwsze 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać mykofenolan mofetylu w postaci dożylnej, wprowadzając postać doustną produktu Mycophenolate mofetil Teva, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci po przeszczepieniu wątroby nie są dostępne. Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Dane dotyczące pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby nie są dostępne. Stosowanie podczas ostrego epizodu odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawkowania ani przerwanie podawania produktu Mycophenolate mofetil Teva. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu Mycophenolate mofetil Teva po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego odrzucenia lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Dawkowanie
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, tabletek nie należy rozgniatać.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Teva nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu Mycophenolate mofetil Teva (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Mycophenolate mofetil Teva kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). Leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). Produktu Mycophenolate mofetil Teva nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). Produktu Mycophenolate mofetil Teva nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Mycophenolate mofetil Teva, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także mykofenolanem mofetylu, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takie jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana z mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana z mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze strony płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt Mycophenolate mofetil Teva należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu Mycophenolate mofetil Teva, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Mycophenolate mofetil Teva w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,3 x 10 3 /µl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Mycophenolate mofetil Teva. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Mechanizm powstawania PRCA wywołanego przez mykofenolan mofetylu pozostaje nieznany. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva może spowodować ustąpienie PRCA. Przy zmianach w stosowaniu produktu Mycophenolate mofetil Teva należy zachować właściwą opiekę nad biorcami przeszczepów, aby zredukować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt Mycophenolate mofetil Teva o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Mycophenolate mofetil Teva powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. Mycophenolate mofetil Teva jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT) czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley- Seegmillera. Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA. Nie należy podawać produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Teva jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu produkt Mycophenolate mofetil Teva jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia mykofenolanem. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Substancja pomocnicza Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy mykofenolan mofetylu podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej, w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących mykofenolan mofetylu równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy mykofenolan mofetylu podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności mykofenolanu mofetylu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Mycophenolate mofetil Teva i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu Mycophenolate mofetil Teva. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia o około 30% AUC dla MPA. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustnego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu Mycophenolate mofetil Teva, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z mykofenolanem mofetylu. Izawukonazol Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i MPA zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35%. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu skutkowało zmniejszeniem stężeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma) , co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu Mycophenolate mofetil Teva. U chorych z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolanu mofetylu i gancyklowir lub jego prolek, np. walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nie przyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12 h ) MPA. W razie równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Teva, w celu utrzymania efektu klinicznego. Sewelamer W razie jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12 h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
Mimo to, zaleca się podawanie produktu Mycophenolate mofetil Teva przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Stwierdzono natomiast zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę rano i wieczorem) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus. Jednakże u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Interakcje
Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mycophenolate mofetil Teva, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt Mycophenolate mofetil Teva jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię, kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mycophenolate mofetil Teva, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8–10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mycophenolate mofetil Teva jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość potencjalnych zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykofenolan mofetylu wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mykofenolan mofetylu może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zarażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Choroba limfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylew podskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowa płuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodupokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywnościdehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często Bardzo często
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3-letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok, lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano obrzęk, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym obejmującym 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość i zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. W porównaniu z młodszymi chorymi u osób w podeszłym wieku, u których Mycophenolate mofetil Teva stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), a także krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu Mycophenolate mofetil Teva (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Przedawkowanie
cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04A A06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6 – 12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 µg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy mykofenolan mofetylu jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min/1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu Mycophenolate mofetil Teva. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju choroby. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów (w wieku od 2 do 18 lat) po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom nie poddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan mofetylu nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 do 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 do 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu, tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mycophenolate mofetil Teva, kapsułki twarde, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-30 Magnezu stearynian Kroskarmeloza sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (HPMC 2910) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (PEG 400) Talk Indygotyna (E132) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z przezroczystej folii z PVC/PVdC – aluminium w opakowaniach po 50 lub 150 lub 50 x 1 tabletek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myfenax 250 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka) Korpus kapsułki jest karmelowy, nieprzezroczysty, oznakowany czarnym napisem „250”. Wieczko kapsułki: jasnoniebieskie, nieprzezroczyste, oznakowane czarnym napisem „M”.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Myfenax jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m 2 podawane doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Kapsułki można przepisywać jedynie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,25 m 2 . Pacjenci, których powierzchnia ciała wynosi od 1,25 do 1,5 m 2 , mogą mieć przepisywany mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 750 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). Pacjentom o powierzchni ciała powyżej 1,5 m 2 można przepisać mykofenolan mofetylu w kapsułkach w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
W tej grupie wiekowej niektóre działania niepożądane występują z większą częstością niż u dorosłych (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji. Dzieci <2 lata Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci po przeszczepieniu serca nie są dostępne.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli Przez pierwsze 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać mykofenolan mofetylu w postaci dożylnej, wprowadzając postać doustną produktu Myfenax, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci po przeszczepieniu wątroby nie są dostępne. Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Dane dotyczące pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby nie są dostępne. Stosowanie podczas ostrego epizodu odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawkowania ani przerwanie podawania produktu Myfenax. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu Myfenax po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie
Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego odrzucenia lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób podawania Podanie doustne. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, aby uniknąć wdychania i bezpośredniego kontaktu zawartości kapsułek ze skórą lub błonami śluzowymi, kapsułek nie należy otwierać ani rozgniatać. Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Myfenax nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu Myfenax (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Myfenax kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). Leczenia produktem Myfenax u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). Produktu Myfenax nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). Produktu Myfenax nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Myfenax, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem Myfenax, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana z mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana z mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze strony płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt Myfenax należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu Myfenax, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Myfenax w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,3 x 10 3 /µl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Myfenax. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Mechanizm powstawania PRCA wywołanego przez mykofenolan mofetylu pozostaje nieznany. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Myfenax może spowodować ustąpienie PRCA. Przy zmianach w stosowaniu produktu Myfenax należy zachować właściwą opiekę nad biorcami przeszczepów, aby zredukować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt Myfenax o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem Myfenax. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Myfenax powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. Myfenax jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT) czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktu leczniczego Myfenax jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt Myfenax jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia mykofenolanem. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Myfenax, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Substancja pomocnicza Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na twardą kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy mykofenolan mofetylu podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej, w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących mykofenolan mofetylu równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy mykofenolan mofetylu podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności mykofenolanu mofetylu.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Myfenax i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu Myfenax. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia o około 30% AUC dla MPA. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustnego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu Myfenax, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z mykofenolanem mofetylu.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Izawukonazol Obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞) o 35% przy jednoczesnym podawaniu izawukonazolu. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu skutkowało zmniejszeniem stężeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma) , co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej. Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U chorych z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie Myfenax i gancyklowir lub jego prolek, np. walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nie przyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12 h ) MPA. W razie równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Myfenax, w celu utrzymania efektu klinicznego.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Sewelamer W razie jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12 h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu Myfenax przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Stwierdzono natomiast zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę rano i wieczorem) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje
Jednakże u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Myfenax, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt Myfenax jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię, kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Myfenax, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory, • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Myfenax jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka ani poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykofenolan mofetylu wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mykofenolan mofetylu może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zarażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Choroba limfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylew podskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często

CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowa płuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często

CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodu pokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościfosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często Bardzo często
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często

CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalny związany z hamowaniemsyntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3-letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki , serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano obrzęk, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym obejmującym 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość i zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. W porównaniu z młodszymi chorymi u osób w podeszłym wieku, u których Myfenax stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), a także krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu Myfenax (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04A A06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6 – 12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 µg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy mykofenolan mofetylu jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/min/1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu Myfenax . Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju choroby. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów (w wieku od 2 do 18 lat) po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom nie poddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan mofetylu nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 do 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 do 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu, tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały po ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana żelowana Powidon K-30 Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Wieczko kapsułki Indygokarmin (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Korpus kapsułki Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Czarny tusz zawierający: szelak, tlenek żelaza czarny (E172), glikol propylenowy i potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z przezroczystej folii PVC/PVdC-aluminium. Opakowania po 100, 300 lub 100 x 1 oraz opakowania zbiorcze zawierające 300 (3 opakowania po 100) kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Myfenax, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myfenax 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 500 mg mykofenolanu mofetylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Owalna tabletka powlekana, barwy lawendowej, oznakowana napisem „M500” na jednej stronie i gładka na drugiej.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Myfenax jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i kontynuować lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów. Dawkowanie Stosowanie po przeszczepieniu nerki Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Zalecana dawka mykofenolanu mofetylu wynosi 600 mg/m 2 podawane doustnie dwa razy na dobę (maksymalnie do 2 g na dobę). Tabletki można przepisywać jedynie pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,5 m 2 w dawce 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W tej grupie wiekowej niektóre działania niepożądane występują z większą częstością niż u dorosłych (patrz punkt 4.8), dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, włączając w to nasilenie reakcji.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dzieci <2 lata Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane są niewystarczające do określenia zalecanego dawkowania, dlatego stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Stosowanie po przeszczepieniu serca Dorośli Leczenie należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu serca wynosi 1,5 g podawana dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci po przeszczepieniu serca nie są dostępne. Stosowanie po przeszczepieniu wątroby Dorośli Przez pierwsze 4 dni po transplantacji wątroby należy podawać mykofenolan mofetylu w postaci dożylnej, wprowadzając postać doustną produktu Myfenax, gdy tylko będzie to mogło być tolerowane. Zalecana doustna dawka u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Dane dotyczące dzieci po przeszczepieniu wątroby nie są dostępne. Stosowanie w szczególnych populacjach Osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka wynosząca 1 g podawana dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m 2 ), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g podawanej dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Dane dotyczące pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby nie są dostępne. Stosowanie podczas ostrego epizodu odrzucania przeszczepu Kwas mykofenolowy (MPA) jest aktywnym metabolitem mykofenolanu mofetylu. Odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawkowania ani przerwanie podawania produktu Myfenax. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki produktu Myfenax po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego odrzucenia lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie
Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, tabletek Myfenax nie należy rozgniatać.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Myfenax nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu Myfenax (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu Myfenax kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). Leczenia produktem Myfenax u kobiety w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6). Produktu Myfenax nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). Produktu Myfenax nie należy podawać kobietom karmiącym piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Myfenax, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia jej na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) dzięki stosowaniu odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem Myfenax, stwierdzono zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takie jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z wirusem BK, postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa PML związana z wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi zakażeniami u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana z mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny skutkowała normalizacją wartości IgG. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u których pojawiają się nawracające infekcje, należy mierzyć poziom immunoglobulin. W przypadkach utrzymujących się klinicznie znaczących hipogammaglobulinemii, należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne, mając na uwadze silny wpływ cytostatyczny kwasu mykofenolowego na limfocyty T i B. Opublikowano zgłoszenia rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci, otrzymujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W kilku z tych przypadków, zmiana z mykofenolanu mofetylu na inny alternatywny lek immunosupresyjny, skutkowała poprawą w zakresie objawów oddechowych.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuco. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których rozwiną się utrzymujące się objawy ze strony płuc, takie jak kaszel i duszność. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt Myfenax należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem produktu Myfenax, leczeniem towarzyszącym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Myfenax w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 10 3 /µl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Myfenax. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Mechanizm powstawania PRCA wywołanego przez mykofenolan mofetylu pozostaje nieznany. Redukcja dawki lub przerwanie leczenia produktem Myfenax może spowodować ustąpienie PRCA. Przy zmianach w stosowaniu produktu Myfenax należy zachować właściwą opiekę nad biorcami przeszczepów, aby zredukować ryzyko odrzucania przeszczepu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów otrzymujących produkt Myfenax o konieczności natychmiastowego zgłoszenia każdego objawu zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem Myfenax. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Podawanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. U chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Myfenax powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. Myfenax jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH). Należy unikać stosowania tego leku u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo- fosforybozylowej (HGPRT) czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność w wypadku zmiany stosowanego leczenia skojarzonego ze schematów zawierających lek immunosupresyjny, który ma wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne produkty pozbawione tego wpływu, np. takrolimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to zmienić ogólnoustrojowe stężenie MPA. Produkty lecznicze, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować z ostrożnością, gdyż mogą one zmniejszyć stężenie MPA w osoczu oraz skuteczność mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.5). Przy zmianie leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub dla zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzykiem odrzucania, leczeniem antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje) właściwe może być monitorowanie stężenia terapeutycznego MPA.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać produktu leczniczego Myfenax jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku, ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt Myfenax jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia mykofenolanem. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Myfenax, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn, patrz punkt 4.6. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Substancja pomocnicza Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki zobojętniające sok żołądkowy oraz inhibitory pompy protonowej ( z ang . PPI) Zaobserwowano zmniejszenie narażenia na MPA, gdy mykofenolan mofetylu podawano z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy, takimi jak wodorotlenek magnezu i glinu, i inhibitorami pompy protonowej, w tym lanzoprazolem i pantoprazolem.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Nie stwierdzono istotnych różnic, kiedy porównywano odsetek odrzucania przeszczepu czy utraty przeszczepu u pacjentów stosujących mykofenolan mofetylu równocześnie z inhibitorami pompy protonowej i bez tych inhibitorów. Te wyniki można ekstrapolować na wszystkie leki zobojętniające sok żołądkowy, ponieważ zmniejszenie ekspozycji podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z wodorotlenkiem magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż wtedy, gdy mykofenolan mofetylu podawano z inhibitorami pompy protonowej. Leki wpływające na recyrkulację jelitowo-wątrobową (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki) Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków, które mają wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności mykofenolanu mofetylu.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Cholestyramina Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Myfenax i cholestyraminy, gdyż możliwe jest zmniejszenie skuteczności produktu Myfenax. Cyklosporyna A Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast po zaprzestaniu jego stosowania w skojarzeniu z CsA, należy spodziewać się zwiększenia o około 30% AUC dla MPA. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych mykofenolanem mofetylu i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki, które eliminują bakterie produkujące  glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG/MPA i prowadzić do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji MPA. Dostępne są informacje na temat następujących antybiotyków: Cyprofloksacyna lub amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepionej nerki w okresie bezpośrednio po rozpoczęciu doustnego przyjmowania cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Z tego względu zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania produktu Myfenax, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Trimetoprim/sulfametoksazol Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze, które wpływają na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan) Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję. Dlatego też zaleca się zachowanie ostrożności, gdy leki te podawane są jednocześnie z mykofenolanem mofetylu.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Izawukonazo l Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu i MPA zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC 0-∞ ) o 35%. Telmisartan Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu skutkowało zmniejszeniem stężeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma) , co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy (UGT1A9). Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Gancyklowir Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu i dożylnego podawania gancyklowiru oraz na znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania produktu Myfenax. U chorych z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolanu mofetylu i gancyklowir lub jego prolek, np. walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni być uważnie monitorowani.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na farmakodynamikę ani farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna U pacjentów nie przyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC 0-12 h ) MPA. W razie równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję MPA i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego Myfenax, w celu utrzymania efektu klinicznego. Sewelamer W razie jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości C max i AUC 0-12 h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Mimo to, zaleca się podawanie produktu Myfenax przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i C max MPA, aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Stwierdzono natomiast zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę rano i wieczorem) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus. Jednakże u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4). Żywe szczepionki Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Możliwe interakcje Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp trzykrotnie zwiększa wartość AUC MPAG. Tym samym inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu MPAG lub innej substancji wydzielanej drogą sekrecji cewkowej.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Myfenax, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt Myfenax jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię, kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Myfenax, pacjentki w wieku rozrodczym powinny uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentem wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. • Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. • W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 -3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immnunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: • nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); • wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; • nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma ); • wrodzone wady serca takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory, • wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); • wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); • wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; • nieprawidłowości nerek.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: • małoocze; • wrodzona torbiel splotu naczyniówki; • niewykształcenie przegrody przezroczystej; • niewykształcenie nerwu węchowego. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Myfenax jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety, jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku rozrodczym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólnoustrojowa ekspozycja po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz 1,3-2 razy większa niż ekspozycja, do której dochodzi w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. W badaniach nad ustaleniem wpływu leku na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki leku wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad wrodzonych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i około jednej trzeciej ekspozycji po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca. Nie stwierdzono wpływu na płodność ani rozrodczość matek czy osobników z następnych pokoleń.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykofenolan mofetylu wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mykofenolan mofetylu może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenia bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki, wątroby i serca. Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów inarządów Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania Częstośćwystępowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zakażenia grzybicze Często Bardzo często Bardzo często
Zarażenia pierwotniacze Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakażenia wirusowe Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry Często Często Często
Chłoniak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Choroba limfoproliferacyjna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Nowotwór Często Często Często
Rak skóry Często Niezbyt często Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Krwawy wylew podskórny Często Często Bardzo często
Leukocytoza Często Bardzo często Bardzo często
Leukopenia Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Pancytopenia Często Często Niezbyt często
Chłoniak rzekomy Niezbyt często Niezbyt często Często
Małopłytkowość Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica Często Często Bardzo często
Hipercholesterolemia Bardzo często Często Bardzo często

CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Hiperglikemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperkaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hiperlipidemia Często Często Bardzo często
Hipokalcemia Często Bardzo często Często
Hipokaliemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipomagnezemia Często Bardzo często Bardzo często
Hipofosfatemia Bardzo często Bardzo często Często
Hiperurykemia Często Często Bardzo często
Dna moczanowa Często Często Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała Często Często Często
Zaburzenia psychiczne
Stan splątania Często Bardzo często Bardzo często
Depresja Często Bardzo często Bardzo często
Bezsenność Często Bardzo często Bardzo często
Pobudzenie Niezbyt często Często Bardzo często
Lęk Często Bardzo często Bardzo często
Nietypowe myślenie Niezbyt często Często Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy Często Bardzo często Bardzo często
Ból głowy Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipertonia Często Często Bardzo często
Parestezje Często Bardzo często Bardzo często
Senność Często Często Bardzo często
Drżenie Często Bardzo często Bardzo często
Drgawki Często Często Często
Zaburzenia smaku Niezbyt często Niezbyt często Często
Zaburzenia serca
Tachykardia Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Hipotensja Często Bardzo często Bardzo często
Torbiel limfatyczna Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Zakrzepica żylna Często Często Często
Rozszerzenie naczyń Często Często Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Rozstrzenie oskrzeli Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często
Kaszel Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Duszność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Choroba śródmiąższowa płuc Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Wysięk opłucnowy Często Bardzo często Bardzo często
Zwłóknienie płuc Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Uczucie rozdęcia brzucha Często Bardzo często Często
Ból brzucha Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie okrężnicy Często Często Często
Zaparcie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zmniejszone łaknienie Często Bardzo często Bardzo często
Biegunka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Niestrawność Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie przełyku Często Często Często
Odbijanie ze zwracaniemtreści pokarmowej Niezbyt często Niezbyt często Często
Wzdęcia Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie żołądka Często Często Często
Krwotok z przewodu pokarmowego Często Często Często
Wrzód przewodu pokarmowego Często Często Często
Przerost dziąseł Często Często Często
Niedrożność jelita Często Często Często
Owrzodzenie ust Często Często Często
Nudności Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie trzustki Niezbyt często Często Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej Często Często Często
Wymioty Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość Niezbyt często Często Często
Hipogammaglobulinemia Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Często Często Często
Zwiększenie aktywnościdehydrogenazy mleczanowej we krwi Często Niezbyt często Bardzo często
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Często Bardzo często Bardzo często
Zapalenie wątroby Często Bardzo często Niezbyt często
Hiperbilirubinemia Często Bardzo często Bardzo często
Żółtaczka Niezbyt często Często Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Trądzik Często Często Bardzo często
Łysienie Często Często Często
Wysypka Często Bardzo często Bardzo często
Przerost skóry Często Często Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów Często Często Bardzo często

CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Przeszczepienie nerki Przeszczepieniewątroby Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Częstość występowania Częstość występowania
Osłabienie mięśni Często Często Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększenie stężeniakreatyniny we krwi Często Bardzo często Bardzo często
Zwiększenie stężeniamocznika we krwi Niezbyt często Bardzo często Bardzo często
Krwiomocz Bardzo często Często Często
Zaburzenia czynnościnerek Często Bardzo często Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Osłabienie Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Dreszcze Często Bardzo często Bardzo często
Obrzęk Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Przepuklina Często Bardzo często Bardzo często
Złe samopoczucie Często Często Często
Ból Często Bardzo często Bardzo często
Gorączka Bardzo często Bardzo często Bardzo często
Ostry zespół zapalnyzwiązany z hamowaniem syntezy puryn de novo Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3-letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki, serca i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida , wiremia i objawowe zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), zakażenie wirusem Herpes simplex . Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu. Zaburzenia żołądka i jelit Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano obrzęk, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo , jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym obejmującym 92 pacjentów w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m 2 dwa razy na dobę, typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Następujące działania niepożądane związane z leczeniem były jednak częstsze w populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia. Osoby w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leku z powodu immunosupresji. W porównaniu z młodszymi chorymi u osób w podeszłym wieku, u których Myfenax stanowi składową złożonego schematu immunosupresji, może być znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), a także krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Z badań klinicznych oraz z doświadczeń po wprowadzeniu leku na rynek otrzymano zgłoszenia przedawkowania mykofenolanu mofetylu. W wielu z tych przypadków nie raportowano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na infekcje i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku rozwinięcia się neutropenii, powinno się przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu Myfenax (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć klinicznie znaczne ilości MPA i MPAG. Środki wiążące kwasy żółciowe, np. cholestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, ATC kod L04A A06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem IMPDH, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo , podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu podlega szybkiemu i prawie całkowitemu wchłanianiu, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu, MPA. Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepionej nerki dowodzi, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu mofetylu jest skorelowane ze stężeniem MPA. Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością pola pod krzywą (AUC) dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Spożywany jednocześnie pokarm nie ma wpływu na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu, podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie MPA (MPA C max ) zmniejszone jest o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwe oznaczenie stężenie mykofenolanu mofetylu w osoczu.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6 – 12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. We wczesnym okresie po transplantacji (<40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC dla MPA są o około 30% mniejsze i wartości C max o około 40% mniejsze w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu). Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo , MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane MMFu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (<1% dawki) jako MPA w moczu. Doustne podanie mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednak gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (>100 µg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na recyrkulację jelitowo-wątrobową leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy mykofenolan mofetylu jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <25 ml/ min/1,73 m 2 ) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki leku była u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężkimi przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek. Opóźniona czynność nerki przeszczepionej U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC 0-12 h dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC 0-12 h dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu Myfenax. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju choroby. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów (w wieku od 2 do 18 lat) po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali 600 mg/m 2 mykofenolanu mofetylu doustnie dwa razy na dobę.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po takiej dawce osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były podobne we wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji. Pacjentki przyjmujące doustne leki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom nie poddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony lek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan mofetylu nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne leki antykoncepcyjne. Stężenia hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach eksperymentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub C max ), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach nad kancerogennym wpływem leku, była od 2 do 3 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę) oraz od 1,3 do 2 razy większa od ekspozycji pacjentów po przeszczepieniu serca po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (3 g na dobę). Dwa testy genotoksyczności ( in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Efekty te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu, tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach.
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego. W badaniach nad teratogennością (szczury oraz króliki) obumarcie i resorpcja płodu oraz wady wrodzone występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksycznych u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz jest w przybliżeniu równa jednej trzeciej ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 3 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach nad toksycznością mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki leku. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Myfenax, tabletki powlekane, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-30 Magnezu stearynian Kroskarmeloza sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (HPMC 2910) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (PEG 400) Talk Indygotyna (E132) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z przezroczystej folii PVC/PVdC-aluminium. Opakowania po 50, 100, 150, 50 x 1 lub 100 x 1 oraz opakowania zbiorcze zawierające 150 (3 opakowania po 50) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mykofenolan mofetylu Accord, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera równowartość 500 mg mykofenolanu mofetylu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały do białawego liofilizowany proszek, pH w zakresie około 2,4 do 3,1. Osmolalność w zakresie 300 do 340 mOsmol/kg, dotyczy gotowego roztworu do infuzji o stężeniu 6 mg/ml, powstałego po rozpuszczeniu proszku i rozcieńczeniu w 5% roztworze glukozy.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Mykofenolan mofetylu Accord jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki lub wątroby.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Mykofenolan mofetylu Accord powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym. UWAGA: PRODUKTU MYKOFENOLAN MOFETYLU ACCORD W POSTACI ROZTWORU DO PODAWANIA DOŻYLNEGO NIGDY NIE NALEŻY PODAWAĆ W SZYBK IM WSTRZYKNIĘCIU ANI W BOLUSIE. Dawkowanie Produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest alternatywną postacią dla postaci doustnej (kapsułki, tabletki oraz proszku do sporządzania zawiesiny doustnej) i może być podawany choremu przez okres do 14 dni. Pierwszą dawkę produktu Mykofenolan mofetylu Accord należy podać choremu w ciągu 24 godzin po transplantacji. Po przygotowaniu roztworu o stężeniu wynoszącym 6 mg/ml, produkt Mykofenolan mofetylu Accord należy podać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym 2 godziny. Roztwór może być podany do żyły obwodowej lub centralnej (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Przeszczepienie nerki: dawka zalecana u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Przeszczepienie wątroby: dawka zalecana produktu Mykofenolan mofetylu Accord podawanego dożylnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dożylne podawanie produktu Mykofenolan mofetylu Accord należy rozpocząć w ciągu 4 dni po transplantacji wątroby, doustne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć gdy tylko może być tolerowane. Dawka zalecana mykofenolanu mofetylu podawanego doustnie u pacjentów po przeszczepieniu wątroby wynosi 1,5 g dwa razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Stosowanie w szczególnych populacjach Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność mykofenolanu mofetylu u dzieci nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących farmakokinetyki mykofenolanu mofetylu u dzieci po przeszczepieniu nerki. Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci po przeszczepieniu wątroby.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Osoby w podeszłym wieku: zalecana dawka wynosząca 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub wątroby odpowiednia jest również dla pacjentów w podeszłym wieku. Niewydolność nerek: u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g dwa razy na dobę. Chorych tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepiony narząd opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu wątroby z ciężką, przewlekłą niewydolnością nerek. Ciężka niewydolność wątroby: nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby. Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania Kwas mykofenolowy (MPA) jest czynnym metabolitem mykofenolanu mofetylu.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania produktu Mykofenolan mofetylu Accord. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby. Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu odrzucania lub opornego na leczenie odrzucania przeszczepu u dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepów. Sposób podawania Po przygotowaniu roztworu o stężeniu wynoszącym 6 mg/ml, produkt Mykofenolan mofetylu Accord należy podać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym 2 godziny. Roztwór może być podany do żyły obwodowej lub centralnej (patrz punkt 6.6). Zalecane środki ostrożności podczas obchodzenia się z produktem leczniczym lub w trakcie jego podawania Ze względu na wykazane teratogenne działanie mykofenolanu mofetylu u szczurów i królików, należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry lub błon śluzowych z suchym proszkiem lub przygotowanym roztworem produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dawkowanie
Jeżeli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie umyć skórę wodą z mydłem, oczy należy przemyć zwykłą wodą. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 VAR/IA/020/INI
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord nie powinien być podawany pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości po podaniu produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz punkt 4.8.). Produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest przeciwwskazany u pacjentów z alergią na polisorbat 80. Produkt Mykofenolan mofetylu Accord nie powinien być stosowany przez kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują metod antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności (patrz punkt 4.6). Leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord u kobiet w wieku rozrodczym nie można rozpocząć bez uzyskania wyniku testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku podczas ciąży (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przeciwwskazania
Produktu Mykofenolan mofetylu Accord nie należy stosować podczas ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej innej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord nie powinien być stosowany przez kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nowotwory U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem Mykofenolan mofetylu Accord, zwiększone jest ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i długością leczenia niż z podawaniem określonego leku. Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia raka skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i UV przez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Zakażenia U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, także produktem Mykofenolan mofetylu Accord, stwierdzono występowanie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz pasożytniczych), zakażeń zakończonych zgonem oraz posocznicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Te zakażenia obejmują reaktywacje latentnych zakażeń wirusowych, takich jak reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz zakażeń wywołanych przez poliomawirusy (nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK, postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia PML związana z zakażeniem wirusem JC). Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C u będących nosicielami pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi. Wymienione powyżej zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związanej z nawracającymi zakażeniami u pacjentów otrzymujących mykofenolan sodu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana pochodnych kwasu mykofenolowego na inny lek immunosupresyjny skutkowała powrotem stężenia przeciwciał IgG w surowicy do wartości prawidłowych. U pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu, u których występują nawracające zakażenia należy kontrolować stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadku wystąpienia utrzymującej się istotnej klinicznie hipoimmunoglobulinemii rozważyć należy podjęcie odpowiedniego leczenia biorąc pod uwagę cytostatyczne działanie kwasu mykofenylowego na limfocyty T i B. Zgłaszano przypadki rozstrzeni oskrzeli u dorosłych i dzieci przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zamiana mykofenolanu mofetylu na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę ze strony układu oddechowego.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia rozstrzeni oskrzeli może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem leku na płuca. Zgłaszano również pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc i zwłóknienia płuc, niektóre z nich zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby pacjenci, u których wystąpią uporczywe objawy płucne takie jak kaszel i duszności zostali poddani diagnostyce. Krew i układ odpornościowy Pacjentów otrzymujących produkt Mykofenolan mofetylu Accord należy kontrolować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym stosowaniem produktu Mykofenolan mofetylu Accord, innych leków, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni produktem Mykofenolan mofetylu Accord w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 103/µl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania produktu Mykofenolan mofetylu Accord. Stwierdzano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Nie wiadomo, w jaki sposób mykofenolan mofetylu wywołuje PRCA. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord może prowadzić do ustąpienia PRCA. Decyzję o zmianach w leczeniu produktem Mykofenolan mofetylu Accord należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, aby zminimalizować ryzyko odrzucenia narządu (patrz punkt 4.8). Pacjenci otrzymujący produkt Mykofenolan mofetylu Accord powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów niewydolności szpiku kostnego.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni zostać poinformowani o możliwości zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord. Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Szczepienie przeciwko wirusowi grypy może być korzystne. Należy wziąć pod uwagę krajowe zalecenia dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy. Przewód pokarmowy Stosowanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u chorych z czynnym, nasilonym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, Mykofenolan mofetylu Accord powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. Mykofenolan mofetylu Accord jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlatego należy go unikać u chorych z rzadko występującym, wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje Należy zachować ostrożność podczas zmiany skojarzonego schematu immunosupresyjnego, zawierającego leki które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, np. z cyklosporyny na inne leki, które nie wywierają tego wpływu np. syrolimus, betalacept lub odwrotnie, gdyż może to prowadzić do zmian w ogólnoustrojowym stężeniu MPA. Leki z innych grup, które wpływają na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA np. cholestyraminę należy stosować ostrożnie, ponieważ zmniejsza ona stężenie MPA w osoczu i obniża skuteczność stosowanego mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.5). W pewnym stopniu dzięki krążeniu jelitowo-wątrobowemu spodziewane jest powtórne wchłoniecie leku po dożylnym podaniu Mykofenolanu mofetylu Accord. W przypadku zmiany leczenia skojarzonego (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) uzasadnione jest monitorowanie stężenia MPA w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
ryzyko odrzucenia przeszczepu, leczenie antybiotykami, dodaniem lub odstawieniem leku wchodzącego w interakcje). Nie należy podawać produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord jednocześnie z azatiopryną, gdyż nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego leczenia skojarzonego. Nie określono stosunku ryzyka do korzyści dla skojarzonego stosowania mykofenolanu mofetylu z syrolimusem (patrz także punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów U osób w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, takich jak niektóre zakażenia (w tym inwazyjna choroba cytomegalowirusowa), możliwe krwotoki z przewodu pokarmowego oraz obrzęk płuc, może być większe niż u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.8). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie od 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom od 23% do 27%).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej, alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem, w razie podejrzewania ciąży. Antykoncepcja (patrz punkt 4.6) Ze względu na przekonujące dowody kliniczne wykazujące duże ryzyko poronienia i wad wrodzonych, jeśli mykofenolan mofetylu jest stosowany w ciąży, należy dołożyć wszelkich starań, by nie dopuścić do zajścia w ciążę podczas leczenia.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, aby ograniczyć ryzyko nieskuteczności ich działania i niezamierzonej ciąży. Materiały edukacyjne Aby dopomóc pacjentom uniknąć narażenia płodu na mykofenolan i dostarczyć dodatkowe ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, podmiot odpowiedzialny przygotuje materiały edukacyjne dla przedstawicieli służby zdrowia. Materiały edukacyjne będą też służyć wzmocnieniu ostrzeżeń przed teratogennym działaniem mykofenolanu, dostarczą porad dotyczących antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i zaleceń dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien przekazać kobietom w wieku rozrodczym oraz, w stosownych przypadkach, pacjentom płci męskiej, pełną informację o ryzyku związanym z teratogennością i o środkach zapobiegania ciąży. Dodatkowe środki ostrożności Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas leczenia lub przez co najmniej 6 tygodni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w trakcie leczenia ani w ciągu 90 dni po zaprzestaniu stosowania mykofenolanu. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Acyklowir: podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy acyklowir był podawany w monoterapii. Zmiany farmakokinetyki (zwiększenie stężenia MPAG o 8%) MPAG (fenolowego glukuronidu MPA) były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku – walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję kanalikową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Leki wpływające na krążenie jelitowo-wątrobowe (np. kolestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki): należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Kolestyramina: podanie doustne pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, przyjmującym uprzednio kolestyraminą w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości pola pod krzywą (AUC) dla MPA (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania, gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu. Cyklosporyna A: mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA). Natomiast w przypadku zaprzestania jednoczesnego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. CsA wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, co skutkuje zmniejszeniem o 30-50% ekspozycji MPA u biorców przeszczepionej nerki leczonych produktem Mykofenolan mofetylu Accord i CsA, w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus lub belatacept oraz podobne dawki produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
I odwrotnie, należy się spodziewać zmian ekspozycji MPA po zmianie CsA na inny produkt immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie jelitowo-wątrobowe MPA. Antybiotyki eliminujące bakterie wytwarzające β-glukuronidazę w jelitach (np. antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cefalosporyn, fluorochinolonu i penicyliny) mogą zaburzać krążenie jelitowo-wątrobowe MPAG / MPA, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej MPA. Dostępne są informacje dotyczące następujących antybiotyków: Ciprofloksacyna i amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym: Zgłaszano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się podczas stosowania antybiotyku i ustępował w ciągu kilku dni po zakończeniu antybiotykoterapii. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji MPA.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Z tego względu, zasadniczo nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, gdy nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. Norfloksacyna i metronidazol: U zdrowych ochotników nie obserwowano znaczących interakcji w przypadku jednoczesnego podania produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Trimetoprim/sulfametoksazol: Nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. Produkty lecznicze wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan): Jednoczesne podawanie leków wpływających na glukuronidację MPA może zmieniać jego ekspozycję.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Zalecana jest zatem ostrożność podczas podawania tych leków jednocześnie z lekiem Mykofenolan mofetylu Accord. Izawukonazol: Podczas jednoczesnego podawania izawukonazolu obserwowano zwiększenie ekspozycji na MPA (AUC0-∞) o 35%. Telmisartan: Jednoczesne stosowanie telmisartanu i produktu Mykofenolan mofetylu Accord skutkowało zmniejszeniem steżeń MPA o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie MPA poprzez zwiększenie ekspresji PPAR gamma (receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów, ang. peroxisome proliferator-activated receptor gamma), co z kolei zwiększa ekspresję i aktywność izoformy 1A9 urydyno-5’-difosforanu glukuronozylotransferazy UGT1A9. Porównując odsetki odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu i profil zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących Mykofenolan mofetylu Accord z, lub bez, jednoczesnego stosowania telmisartanu, nie zauważono klinicznych skutków farmakokinetyki interakcji lekowej.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Gancyklowir: opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu oraz dożylnego podawania gancyklowiru oraz znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz punkt 4.2) i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie kanalikowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu nie wpływa w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę ani farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 5.2). Ryfampicyna: u pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC0-12) na MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu, w celu zapewnienia skuteczności klinicznej. Sewelamer: w przypadku jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12h MPA o odpowiednio 30% i 25%, nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Pomimo tego, zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej jedną godzinę przed zażyciem lub trzy godziny po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Takrolimus: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax MPA, czynnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, nie zostały znacząco zmienione przez jednoczesne podanie takrolimusu. Jednakże stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g dwa razy na dobę) biorcom przeszczepionej wątroby otrzymującym takrolimus. Natomiast u pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu (patrz również punkt 4.4).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Interakcje
Żywe szczepionki: nie należy stosować żywych szczepionek chorym z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone (patrz również punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Inne interakcje Jednoczesne podawanie probenecidu i mykofenolanu mofetylu powoduje u małp trzykrotnie zwiększoną wartość AUC dla MPAG. Inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu kanalikowemu mogą zatem konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG w osoczu lub stężenia wspomnianego leku wydzielanego drogą sekrecji kanalikowej.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem Mykofenolan mofetylu Accord, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt Mykofenolan mofetylu Accord jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadomi zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Mykofenolan mofetylu Accord, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentką wyniki każdego testu ciążowego. Pacjentka powinna zostać poinformowana o potrzebie zgłoszenia się do lekarza, w przypadku zauważenia objawów ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych. Zgłaszano 45-49% przypadków samoistnych poronień u kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu (w porównaniu do 2-3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadku pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po wprowadzeniu produktu do obrotu u dzieci pacjentek przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w czasie ciąży, zgłaszano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); wady twarzy takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); wrodzone wady serca takie jak ubytki przegrody przedsionka komory; wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); wady układu nerwowego takie jak rozszczep kręgosłupa; nieprawidłowości nerek.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: małoocze; wrodzona torbiel splotu naczyniówki; niewykształcenie przegrody przezroczystej; niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały reprodukcyjną toksyczność leku (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Mykofenolan Mofetylu Accord jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia. Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Mykofenolan mofetylu nie wykazał wpływu na płodność samców szczurów po podaniu doustnej dawki wynoszącej do 20 mg/kg/dobę. Ogólna ekspozycja organizmu po podaniu takiej dawki jest 2-3 razy większa niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki 2 g na dobę. W badaniach nad ustaleniem wpływu produktu na płodność i reprodukcję u samic szczurów wykazano, że podawanie doustnej dawki wynoszącej 4,5 mg/kg/dobę powodowało wystąpienie wad rozwojowych w pierwszym pokoleniu (w tym wrodzonego braku oczu, wrodzonego braku żuchwy, wodogłowia) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu takiej dawki stanowiła około połowę ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę. Nie stwierdzono wpływu na płodność oraz reprodukcję matek ani osobników należących do następnych pokoleń.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy Mykofenolan mofetylu Accord może powodować senność, splątanie, zawroty głowy, drżenie lub hipotensję i dlatego zaleca się pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych i (lub) najcięższych działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego Mykofenolan mofetylu Accord w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami należały: biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), zakażenie bakteryjne (do 39,9%) i wymioty (do 39,1%). Stwierdzono także częstsze występowanie niektórych zakażeń (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych oraz zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 według systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA wraz z podaniem częstości ich występowania. Kategorie częstości opisujące każde działanie niepożądane są zgodne z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Z uwagi na duże różnice częstości występowania konkretnych działań niepożądanych w różnych wskazaniach transplantologicznych, częstość występowania przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po transplantacji nerki i wątroby. Tabela 1 Działania niepożądane Działanie niepożądane: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia bakteryjne: Bardzo często Zakażenia grzybicze: Często Zakażenia pierwotniacze: Niezbyt często Zakażenia wirusowe: Bardzo często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Łagodny nowotwór skóry: Często Chłoniak: Niezbyt często Choroba limfoproliferacyjna: Niezbyt często Nowotwór: Często Rak skóry: Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość: Bardzo często Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa: Niezbyt często Niewydolność szpiku kostnego: Niezbyt często Krwawy wylew podskórny: Często Leukocytoza: Często Leukopenia: Bardzo często Pancytopenia: Często Chłoniak rzekomy: Niezbyt często Małopłytkowość: Często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Kwasica: Często Hipercholesterolemia: Bardzo często Hiperglikemia: Często Hiperkaliemia: Często Hiperlipidemia: Często Hipokalcemia: Często Hipokaliemia: Często Hipomagnezemia: Często Hipofosfatemia: Bardzo często Hiperurykemia: Często Dna moczanowa: Często Zmniejszenie masy ciała: Często Zaburzenia psychiczne Stan splątania: Często Depresja: Często Bezsenność: Często Pobudzenie: Niezbyt często Lęk: Często Nietypowe myślenie: Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy: Często Ból głowy: Bardzo często Hipertonia: Często Parestezje: Często Senność: Często Drżenie: Często Drgawki: Często Zaburzenia smaku: Niezbyt często Zaburzenia serca Tachykardia: Często Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie: Bardzo często Hipotensja: Często Torbiel limfatyczna: Niezbyt często Zakrzepica żylna: Często Rozszerzenie naczyń: Często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rozstrzenie oskrzeli: Niezbyt często Kaszel: Bardzo często Duszność: Bardzo często Choroba śródmiąższowa płuc: Niezbyt często Wysięk opłucnowy: Często Zwłóknienie płuc: Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Uczucie rozdęcia brzucha: Często Ból brzucha: Bardzo często Zapalenie okrężnicy: Często Zaparcie: Bardzo często Zmniejszone łaknienie: Często Biegunka: Bardzo często Niestrawność: Bardzo często Zapalenie przełyku: Często Odbijanie ze zwracaniem treści pokarmowej: Niezbyt często Wzdęcia: Często Zapalenie żołądka: Często Krwotok z przewodu pokarmowego: Często Wrzód przewodu pokarmowego: Często Przerost dziąseł: Często Niedrożność jelita: Często Owrzodzenie ust: Często Nudności: Bardzo często Zapalenie trzustki: Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej: Często Wymioty: Bardzo często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość: Niezbyt często Hipogammaglobulinemia: Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi: Często Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi: Często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: Często Zapalenie wątroby: Często Hiperbilirubinemia: Często Żółtaczka: Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Trądzik: Często Łysienie: Często Wysypka: Często Przerost skóry: Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów: Często Osłabienie mięśni: Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi: Często Zwiększenie stężenia mocznika we krwi: Niezbyt często Krwiomocz: Bardzo często Zaburzenia czynności nerek: Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie: Bardzo często Dreszcze: Często Obrzęk: Bardzo często Przepuklina: Często Złe samopoczucie: Często Ból: Często Gorączka: Bardzo często Ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo: Niezbyt często Działania niepożądane przypisywane infuzji do żył obwodowych obejmowały zapalenie żyły i zakrzepicę, oba zgłaszane z częstością 4% u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Nowotwory: U chorych, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym produktem CellCept, jest zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry (patrz punkt 4.4). Dane 3 letnie na temat bezpieczeństwa stosowania leku u chorych po przeszczepieniu nerki nie wykazują nieoczekiwanych zmian w częstości występowania nowotworów w stosunku do wyników jednorocznych. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby obserwowani byli co najmniej 1 rok lecz krócej niż 3 lata. Infekcje: U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi jest zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (z których część może prowadzić do zgonu), w tym zakażeń wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne i reaktywacji utajonego zakażenia wirusowego. Ryzyko to zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Najcięższymi zakażeniami były: posocznica, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlica i atypowe zakażenie prątkowe. W kontrolowanych badaniach klinicznych u chorych po przeszczepieniu nerki i wątroby, otrzymujących mykofenolan mofetylu (2 g lub 3 g na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, w czasie co najmniej jednorocznej obserwacji, najczęstszymi infekcjami oportunistycznymi były: zakażenie skóry i śluzówek Candida, wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex. Wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% chorych. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, zgłaszano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK, a także przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Cytopenie, w tym leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia, to znane zagrożenia związane ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą one prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia zakażeń i krwotoków (patrz punkt 4.4). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu (patrz punkt 4.4). Odnotowano przypadki niedokrwistości aplastycznej i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Mykofenolan mofetylu Accord, z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu, obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofilów, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie są związane z zaburzoną czynnością neutrofilów.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zmiany te mogą sugerować „przesunięcie w lewo” linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością, takich jak pacjenci, którzy przyjmują mykofenolan mofetylu. Zaburzenia żołądka i jelit: Najcięższymi zaburzeniami żołądka i jelit były owrzodzenie i krwotok, które są znanymi zagrożeniami związanymi ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu. W rejestracyjnych badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie wrzodów jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelit, często powikłanych krwotokiem, a także krwawe wymioty, czarne stolce oraz krwotoczne postaci zapalenia żołądka i okrężnicy. Jednak najczęstszymi zaburzeniami żołądka i jelit były: biegunka, nudności i wymioty. Badanie endoskopowe pacjentów z biegunką związaną ze stosowaniem mykofenolanem mofetylu wykazało pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Nadwrażliwość: Raportowano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Zgłaszano przypadki samoistnego poronienia u pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz punkt 4.6. Zaburzenia wrodzone: Po dopuszczeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki wad wrodzonych u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.6. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Pojawiły się również zgłoszenia rozstrzeni płuc u dzieci i dorosłych.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego: Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii u pacjentów przyjmujących mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: W badaniach rejestracyjnych bardzo często zgłaszano przypadki obrzęku, w tym obrzęków obwodowych, obrzęków twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również bóle mięśniowo-szkieletowe, takie jak bóle mięśni oraz ból szyi i pleców. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Szczególe grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych na skutek immunosupresji. Pacjenci w podeszłym wieku, którym podawano mykofenolan mofetylu jako część skojarzonego schematu immunosupresji, mogą być narażeni na podwyższone ryzyko pewnych zakażeń (w tym cytomegalii), ewentualnie krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc, w porównaniu z pacjentami młodszymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. 4.9 Przedawkowanie Zgłoszenia dotyczące przedawkowania mykofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych oraz z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. W wielu z tych przypadków nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na zakażenia i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia neutropenii, należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Działania niepożądane
Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć istotne klinicznie ilości MPA i MPAG. Substancje wiążące kwasy żółciowe, np. kolestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłoszenia dotyczące przedawkowania mykofenolanu mofetylu pochodzą z badań klinicznych oraz z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. W wielu z tych przypadków nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych. W tych przypadkach przedawkowania, w których zgłoszono wystąpienie zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego. Należy spodziewać się, że przedawkowanie mykofenolanu mofetylu może powodować nadmierne hamowanie czynności układu immunologicznego oraz zwiększać wrażliwość na zakażenia i powodować hamowanie czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia neutropenii, należy przerwać podawanie lub zmniejszyć dawkę produktu Mykofenolan mofetylu Accord (patrz punkt 4.4). Nie należy się spodziewać, że za pomocą hemodializy można usunąć istotne klinicznie ilości MPA i MPAG. Substancje wiążące kwasy żółciowe, np.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedawkowanie
kolestyramina, mogą usunąć MPA poprzez zmniejszanie krążenia jelitowo-wątrobowego (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne kod ATC: L04AA06 Mechanizm działania Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem MPA. MPA jest selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu, dlatego hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo, podczas gdy komórki innego typu dysponują alternatywnymi drogami syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Oprócz hamowania IMPDH, która skutkuje deprywacją limfocytów, MPA wpływa również na komórkowe punkty kontrolne odpowiedzialne za programowanie metaboliczne limfocytów. Wykazano, że przy użyciu ludzkich limfocytów T CD4+ MPA przesuwa aktywność transkrypcyjną w limfocytach ze stanu proliferacyjnego do procesów katabolicznych istotnych dla metabolizmu i przeżycia.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prowadzi to do stanu anergii limfocytów T, w którym komórki przestają reagować na swój swoisty antygen.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dożylnym mykofenolan mofetylu jest szybko i całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, kwasu mykofenolowego (MPA). Substancja macierzysta, mykofenolan mofetylu, jest stale wykrywalna w osoczu podczas infuzji dożylnej. MPA w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych wiąże się z albuminami osocza w 97%. W wyniku krążenia jelitowo–wątrobowego, po około 6-12 godzinach od momentu podania leku zwykle występuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. Wartość AUC dla MPA zmniejsza się o około 40% w przypadku jednoczesnego podawania kolestrynaminy (4 g 3 razy na dobę), wskazuje to na znaczący udział krążenia jelitowo-wątrobowego. We wczesnym okresie po transplantacji (< 40 dni po przeszczepieniu) u chorych po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnia wielkość AUC dla MPA jest o około 30% mniejsza i wartość Cmax o około 40% mniejsza w porównaniu do późnego okresu po transplantacji (3-6 miesięcy po przeszczepieniu).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy (izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo, MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG). AcMPAG jest farmakologicznie aktywny i prawdopodobnie odpowiada za niektóre działania niepożądane mykofenolanu mofetylu (biegunka, leukopenia). Eliminacja Lek jest wydalany w niewielkich ilościach (< 1% dawki) jako MPA z moczem. Po podaniu doustnym mykofenolanu mofetylu znakowanego radioizotopem nastąpiło jego całkowite wydalenie, 93% podanej dawki wydalone zostało w moczu, a 6% z kałem. Większa część (około 87%) podanej dawki wydalana jest z moczem w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednak, gdy stężenie MPAG w osoczu jest duże (> 100 μg/ml), niewielkie ilości MPAG są usuwane. Poprzez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak, cholestyramina, zmniejszają MPA AUC (patrz punkt 4.9). Rozmieszczenie MPA w organizmie zależy od wielu transporterów. W rozmieszczanie MPA włączone są polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) oraz białko 2 oporności wielolekowej (MRP2); izoformy OATP, MRP2 oraz białko oporności raka piersi (BCRP) są transporterami związanymi z wydzielaniem glukuronidów z kwasami żółciowymi. Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerce, MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silną interakcje z nerkowymi transporterami anionów organicznych. Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, stąd też można wskazać jedynie wartości pozorne.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin. U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji różnią się w zależności od rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czasu po transplantacji, stężenia albumin w osoczu i czynności nerek. Czynniki te wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy Mykofenolan mofetylu Accord jest podawany jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.5) i dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Równoważność z postaciami doustnymi Wartości AUC dla MPA osiągane po dożylnym podaniu mykofenolanu mofetylu 1 g dwa razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki we wczesnym okresie po transplantacji są porównywalne z wartościami osiąganymi po podaniu mykofenolanu mofetylu 1 g dwa razy na dobę doustnie. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którym podawano mykofenolan mofetylu dożylnie w dawce 1 g dwa razy na dobę, a następnie doustnie w dawce 1,5 g dwa razy na dobę, wartości AUC dla MPA były podobne do wartości uzyskiwanych u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności nerek W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki leku (każda grupa liczyła 6 osób), średnia osoczowa wartość AUC dla MPA stwierdzana u chorych z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m2) była o 28-75% większa w porównaniu ze średnimi wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników lub chorych z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki była u chorych z ciężką niewydolnością nerek 3-6 razy większa niż u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG. Nie prowadzono badań dotyczących wielokrotnego podawania dawek mykofenolanu mofetylu chorym z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Opóźnione podjęcie czynności przez nerkę przeszczepion? U chorych, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę było opóźnione, średnia wartość AUC (0-12 h) dla MPA była porównywalna z wartością stwierdzaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Średnia osoczowa wartość AUC (0-12 h) dla MPAG była u nich 2-3 razy większa niż u chorych, u których nie stwierdzono opóźnionej czynności przeszczepu.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji oraz stężenia osoczowego MPA u chorych z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Wydaje się, że nie ma potrzeby zmiany dawkowania produktu Mykofenolan mofetylu Accord. Zaburzenie czynności wątroby U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu tego narządu nie miało istotnego wpływu na proces wątrobowego sprzęgania MPA z kwasem glukuronowym. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może wykazywać odmienny wpływ. Pacjenci w wieku podeszłym Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badanie, w którym 18 kobietom niepoddanym zabiegom transplantacji (nie otrzymującym innych leków immunosupresyjnych) podano jednocześnie mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) oraz doustny złożony środek antykoncepcyjny, zawierający etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg), lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,15 mg), dezogestrel (0,15 mg) lub gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg). Przez kolejne 3 cykle menstruacyjne mykofenolan mofetylu nie wpływał w sposób istotny klinicznie na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Stężenia LH, FSH oraz progesteronu w surowicy nie zostały znacząco zmienione. Jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało w stopniu istotnym klinicznie na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz również punkt 4.5).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach ekspermentalnych mykofenolan mofetylu nie wykazywał działania rakotwórczego. Ogólna ekspozycja na lek (AUC lub Cmax), na którą narażone były zwierzęta po podaniu największej z dawek stosowanych w badaniach dotyczących działania rakotwórczego produktu, była od 2 – 3 razy większa od ekspozycji u pacjentów po przeszczepieniu nerki po podaniu zalecanej dawki stosowanej w warunkach klinicznych (2 g na dobę). Dwa badania genotoksyczności (in vitro – na komórkach chłoniaka mysiego oraz in vivo – test mikrojąderkowy na komórkach szpiku myszy) wykazały zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych. Działania te mogą być związane z farmakodynamicznym działaniem mykofenolanu mofetylu tzn. z jego hamującym wpływem na syntezę nukleotydów we wrażliwych komórkach. Inne testy in vitro do wykrywania mutacji genowych nie wykazały działania genotoksycznego.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach dotyczących teratogenności przeprowadzonych u szczurów oraz królików obumarcie i resorpcja płodu oraz wady rozwojowe występowały u szczurów po podaniu dawki wynoszącej 6 mg/kg/dobę (wrodzony brak oczu, wrodzony brak żuchwy oraz wodogłowie) a u królików dawki wynoszącej 90 mg/kg/dobę (wrodzone wady układu sercowo-naczyniowego oraz nerek; takie jak: ektopia serca, ektopia nerek, przepuklina przeponowa i pępkowa) przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek jest w przybliżeniu równa lub nieco mniejsza od połowy ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu dawki wynoszącej 2 g na dobę. Zobacz także punkt 4.6. W badaniach toksyczności mykofenolanu mofetylu prowadzonych na szczurach, myszach, psach i małpach stwierdzono, że w pierwszym rzędzie uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i chłonny.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie takie występowało przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę. Objawy ze strony przewodu pokarmowego u psów występowały przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji stwierdzanej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki. Objawy ze strony przewodu pokarmowego i nerek wynikające z odwodnienia obserwowano również u małp po podaniu największej dawki leku (ogólna ekspozycja równa lub większa od ekspozycji klinicznej). Profil działań toksycznych mykofenolanu mofetylu stwierdzonych w badaniach na zwierzętach jest zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych, które obecnie dostarczają bardziej istotnych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 Kwas cytrynowy bezwodny Kwas solny Sodu chlorek Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztworu produktu Mykofenolan mofetylu Accord nie należy mieszać ani podawać równocześnie przez ten sam cewnik dożylny z innymi lekami lub infuzjami dożylnymi. Produktu Mykofenolan mofetylu Accord nie należy podawać z innymi produktami leczniczymi, oprócz tych, które są wymienione w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 2 lata. Rozpuszczenie i rozcieńczenie: po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu chemiczną i fizyczną stabilność wykazano przez co najmniej 24 godziny w temperaturze od 20°C do 30°C. Z punktu widzenia czystości mikrobiologicznej roztwór należy wykorzystać niezwłocznie. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za warunki i czas przechowywania odpowiada użytkownik.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o objętości 20 ml z e szkła typu I, zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off. Mykofenolan mofetylu Accord dostępny jest w opakowaniach zawierających 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu do infuzji (stężenie 6 mg/ml). Mykofenolan mofetylu Accord nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących, dlatego rozpuszczanie i rozcieńczanie produktu musi się odbywać w warunkach aseptycznych. Przygotowanie produktu Mykofenolan mofetylu Accord przebiega w dwóch etapach.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
Pierwszym z nich jest rozpuszczenie produktu w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych, a drugi polega na rozcieńczeniu koncentratu również w 5% roztworze glukozy do wlewów dożylnych. Etap 1 a) Do przygotowania dawki wynoszącej 1 g należy użyć 2 fiolki produktu Mykofenolan mofetylu Accord. Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić przez wstrzyknięcie 14 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. b) Fiolką należy delikatnie wstrząsnąć w celu rozpuszczenia produktu i otrzymania jasnożółtego roztworu. c) Przed dalszym rozcieńczeniem należy sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze nie wytrąciły się drobne cząstki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk fiolkę należy wyrzucić. Etap 2 a) Rozpuszczoną zawartość dwóch fiolek (zawierających około 2 x 15 ml) należy rozcieńczyć następnie w 140 ml 5% roztworu glukozy do wlewów dożylnych. Końcowe stężenie mykofenolanu mofetylu w tak przygotowanym roztworze do infuzji wynosi 6 mg/ml.
CHPL leku Mykofenolan mofetylu Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg
Dane farmaceutyczne
b) Należy sprawdzić czy w roztworze nie wytrąciły się drobne cząstki i czy nie nastąpiła zmiana jego zabarwienia. W razie stwierdzenia wymienionych zjawisk roztwór należy wyrzucić. Jeżeli roztwór do infuzji nie został przygotowany bezpośrednio przed użyciem, infuzję należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od rozpuszczenia i sporządzenia roztworu do infuzji. Roztwór należy przechowywać w temperaturze 15-30°C. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myfortic, 360 mg, tabletki dojelitowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka dojelitowa zawiera 360 mg kwasu mykofenolowego (w postaci mykofenolanu sodu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Laktoza: 90 mg na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka dojelitowa Jasnopomarańczowo-czerwone, owalne tabletki powlekane, z oznakowaniem (wytłoczonym) „CT” po jednej stronie.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Myfortic jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Myfortic powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 720 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1 440 mg). Taka dawka mykofenolanu sodu odpowiada 1 g mykofenolanu mofetylu podawanemu dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g) w zakresie zawartości kwasu mykofenolowego (MPA). Dalsze informacje dotyczące odpowiednich terapeutycznych dawek mykofenolanu sodu i mykofenolanu mofetylu podano w punktach 4.4 i 5.2. U pacjentów po przeszczepieniu de novo, podawanie produktu leczniczego Myfortic należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myfortic u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w populacji dzieci poddanych przeszczepieniu nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka produktu leczniczego Myfortic to 720 mg dwa razy na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki po operacji (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego GFR < 25 ml x min-1 x 1,73 m-2) powinni być starannie monitorowani, a dawka dobowa produktu leczniczego Myfortic nie powinna być większa niż 1 440 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z przeszczepem nerki i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Dawkowanie
Leczenie w przypadku odrzucania przeszczepu Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki kwasu mykofenolowego (MPA); nie ma zatem konieczności zmiany dawkowania lub odstawienia produktu leczniczego Myfortic. Sposób podawania Myfortic można przyjmować z pokarmem lub bez. Pacjenci mogą wybrać jedną z opcji, jednak ważne jest, by przestrzegali przyjętego sposobu stosowania (patrz punkt 5.2). Tabletek Myfortic nie należy kruszyć, aby nie doszło do naruszenia otoczki zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego. Jeśli jest konieczne rozkruszenie tabletek Myfortic należy unikać wdychania proszku lub bezpośredniego kontaktu proszku ze skórą czy błoną śluzową. Jeśli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie przemyć narażone miejsce wodą z mydłem; oczy należy opłukać czystą wodą. Taka procedura jest konieczna z powodu teratogennego działania mykofenolanu.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan sodu, kwas mykofenolowy lub mykofenolan mofetylu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać kobietom mogącym zajść w ciążę (WOCBP, ang. women of child bearing potential), które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Myfortic u kobiet mogących zajść w ciążę przed wykonaniem testu ciążowego wykluczającego niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Produktu leczniczego Myfortic nie należy stosować w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego zapobiegającego odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać kobietom karmiącym (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci otrzymujący skojarzone leczenie immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy Myfortic są grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko rozwoju tych zmian wydaje się mieć związek ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, nie zaś z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV, osłaniając skórę odzieżą ochronną i stosując krem z wysokim filtrem ochronnym. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Myfortic powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego zasinienia skóry, krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic, są w grupie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz wywołanych przez pierwotniaki), zakażeń ze skutkiem śmiertelnym i posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych jest nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te często mają związek z dużą, całkowitą siłą immunosupresji i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które powinny być brane pod uwagę przez lekarzy w diagnostyce różnicowej u pacjentów poddanych immunosupresji z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o hipogammaglobulinemii w związku z nawracającymi zakażeniami u pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych przypadkach zmiana pochodnych MPA na alternatywny lek immunosupresyjny powodowała, że stężenie IgG w surowicy wracało do wartości prawidłowych. U pacjentów otrzymujący produkt leczniczy Myfortic, u których występują nawracające zakażenia, należy kontrolować stężenie immunoglobulin w surowicy krwi. W przypadku trwałej, klinicznie istotnej hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie działanie kliniczne, biorąc pod uwagę silne działanie cytostatyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T oraz limfocyty B. Zostały opublikowane doniesienia dotyczące rozstrzeni oskrzeli u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych przypadkach zmiana pochodnych MPA na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę objawów oddechowych.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia rozstrzeni oskrzeli może wiązać się z hipogammaglobuliną lub bezpośrednim działaniem na płuca. Donoszono także o pojedynczych przypadkach śródmiąższowych chorób płuc (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których występują uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, w kierunku śródmiąższowych chorób płuc. Zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym kwasem mykofenolowym (MPA), pochodnymi produktu leczniczego Myfortic i mykofenolanem mofetylu (MMF). Zaleca się monitorowanie zakażonych pacjentów z objawami klinicznymi i laboratoryjnymi czynnego zakażenia HBV lub HCV. Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA, (które obejmują mykofenolan mofetylu i mykofenolan sodu) w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Specjalne środki ostrozności
Mechanizm wywoływania PRCA przez pochodne MPA jest nieznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia. Decyzję o zmianach w leczeniu produktem leczniczym Myfortic należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepów w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8). Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Myfortic powinni być monitorowani w kierunku nieprawidłowego obrazu krwi obwodowej (np. neutropenii lub niedokrwistości – patrz punkt 4.8), który może mieć związek z przyjmowaniem samego MPA, innych leków, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Myfortic należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu podczas pierwszego miesiąca leczenia, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu do końca pierwszego roku terapii. Jeśli u pacjenta wystąpi nieprawidłowy obraz krwi (np.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Specjalne środki ostrozności
neutropenia z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 103/μl lub niedokrwistość) może być konieczne przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Myfortic. Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia MPA skuteczność szczepień może być zmniejszona oraz, że należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Pomocne może być stosowanie szczepień przeciwko grypie. Lekarze powinni przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących szczepień przeciwko grypie. Stosowanie pochodnych MPA wiązało się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Myfortic pacjentom z czynną ciężką chorobą układu pokarmowego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, by nie podawać produktu leczniczego Myfortic jednocześnie z azatiopryną, ponieważ równoczesne stosowanie tych leków nie zostało zbadane. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) i mykofenolan mofetylu nie powinny być bez rozróżnienia wzajemnie zastępowane, ponieważ mają różny profil farmakokinetyczny. Produkt leczniczy Myfortic podawano w skojarzeniu z kortykosteroidami i cyklosporyną. Dostępne są ograniczone dane dotyczące jednoczesnego jego stosowania wraz z terapią indukcyjną, taką jak globulina skierowana przeciwko limfocytom T lub bazyliksymab. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myfortic z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym (np. takrolimusem) nie zostało zbadane. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Myfortic z lekami wpływającymi na krążenie jelitowo-wątrobowe, takimi jak cholestyramina lub węgiel aktywowany może spowodować zmniejszenie wielkości AUC kwasu mykofenolowego do poziomu subterapeutycznego i zmniejszyć jego skuteczność.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Specjalne środki ostrozności
Myfortic jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadko występującym dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT), np. w zespole Lesch-Nyhana i Kelly-Seegmillera. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Myfortic przed uzyskaniem negatywnego wyniku testu ciążowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie terapii, a także przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia należy stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Działanie teratogenne Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka. Po narażeniu na MMF w czasie ciąży zgłaszano przypadki samoistnych poronień (na poziomie 45% do 49%) i wady wrodzone (szacowany poziom 23% do 27%). Z tego względu produkt leczniczy Myfortic jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywnej metody zapobiegania odrzucaniu przeszczepu.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Specjalne środki ostrozności
Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o ryzyku i postępować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w punkcie 4.6 (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Myfortic. Lekarz powinien upewnić się, że kobiety przyjmujące mykofenolan zdają sobie sprawę z ryzyka szkodliwego wpływu na dziecko, z konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji oraz natychmiastowej konsultacji z lekarzem w razie podejrzewania ciąży.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomiędzy kwasem mykofenolowym (MPA) a innymi lekami opisywano następujące interakcje: Acyklowir i gancyklowir Potencjalne działanie hamujące na szpik kostny u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myfortic jednocześnie z acyklowirem lub gancyklowirem nie zostało zbadane. Należy spodziewać się zwiększenia stężenia glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG) oraz acyklowiru/gancyklowiru, gdy leki te są stosowane jednocześnie z produktem leczniczym Myfortic. Zwiększenie to jest prawdopodobnie skutkiem konkurowania obu substancji o sekrecję kanalikową. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany w farmakokinetyce MPAG miały znaczenie kliniczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W przypadku zaburzenia czynności nerek, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia MPAG i acyklowiru/gancyklowiru w osoczu; należy wówczas stosować się do odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania acyklowiru/gancyklowiru i starannie monitorować pacjentów.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Interakcje
Leki gastroprotekcyjne Leki zobojętniające zawierające związki magnezu i glinu: AUC i wartości Cmax dla MPA zmniejszyły się odpowiednio o około 37% i 25%, po podaniu pojedynczej dawki leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu z produktem leczniczym Myfortic. Wspomniane związki magnezu i glinu można stosować z przerwami w leczeniu sporadycznie występującej niestrawności. Nie zaleca się natomiast długotrwałego, codziennego zażywania leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu wraz z produktem leczniczym Myfortic ze względu na możliwe zmniejszenie wielkości AUC kwasu mykofenolowego i skuteczności leczenia. Inhibitory pompy protonowej U zdrowych ochotników, nie obserwowano zmian w farmakokinetyce MPA po jednoczesnym podaniu produktu leczniczego Myfortic i pantoprazolu podawanego w dawce 40 mg dwa razy na dobę w ciągu czterech poprzednich dni. Brak danych dotyczących innych inhibitorów pompy protonowej podawanych w dużych dawkach.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Badania interakcji pomiędzy MMF (mykofenolan mofetylu) i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wykazały żadnych interakcji. Biorąc pod uwagę metabolizm MPA, interakcje pomiędzy produktem leczniczym Myfortic a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi są mało prawdopodobne. Cholestyramina i leki wiążące kwasy żółciowe Należy zachować ostrożność, jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak sekwestranty kwasów żółciowych lub węgiel aktywowany w postaci doustnej, ponieważ istnieje ryzyko zmniejszenia pola pod krzywą stężeń MPA i w konsekwencji zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Myfortic. Cyklosporyna Badania z zastosowaniem cyklosporyny u pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu wykazały, że farmakokinetyka cyklosporyny nie była zmieniona przy dawkowaniu produktu leczniczego Myfortic w stanie równowagi stacjonarnej.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Interakcje
Jednocześnie stosowana cyklosporyna z mykofenolanem mofetylu powoduje zmniejszenie pola pod krzywą MPA. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i produktu leczniczego Myfortic może również skutkować zmniejszeniem stężenia MPA (zmniejszenie o około 20%, na podstawie danych uzyskanych dla mykofenolanu mofetylu). Dokładny zakres tego zmniejszenia jest nieznany, ponieważ nie badano tej interakcji. Jednak badania skuteczności leczenia skojarzonego z cyklosporyną nie wskazują na konieczność modyfikacji zalecanego dawkowania produktu leczniczego Myfortic. W przypadku czasowego przerwania lub całkowitego zaprzestania podawania cyklosporyny, należy ponownie oszacować dawkę produktu leczniczego Myfortic, w zależności od stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Takrolimus W próbie krzyżowej z inhibitorami kalcyneuryny prowadzonej u pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, oceniano farmakokinetykę produktu leczniczego Myfortic w stanie równowagi, zarówno podczas leczenia produktem Sandimmun Neoral, jak i podczas leczenia takrolimusem.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Interakcje
Średnie wartości AUC dla MPA były o 19% większe (90% CI: -3, +47), podczas gdy średnie wartości AUC dla MPAG były około 30% mniejsze (90% CI:16, 42) u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z grupą produktu Sandimmun Neoral. Ponadto, zmienność wielkości AUC dla MPA u tego samego pacjenta była zdwojona po zmianie z leczenia produktem Sandimmun Neoral na takrolimus. Klinicyści powinni wziąć pod uwagę to zwiększenie, zarówno w wielkości AUC dla MPA jak i zwiększenie zmienności, a dostosowanie dawki produktu leczniczego Myfortic powinno być podyktowane sytuacją kliniczną. Należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną, jeśli planowana jest zmiana jednego inhibitora kalcyneuryny na inny. Żywe szczepionki atenuowane Pacjenci z zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej nie powinni otrzymywać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt leczniczy Myfortic jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Myfortic, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentką wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych: Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 do 3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadkach pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa; nieprawidłowości nerek.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: małoocze; wrodzona torbiel splotu naczyniówki; niewykształcenie przegrody przezroczystej; niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym. Karmienie piersi? MPA jest wydzielany do mleka samic szczura w okresie laktacji. Nie wiadomo czy lek Myfortic jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych MPA u niemowląt karmionych piersią, Myfortic jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono dokładnych badań dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Myfortic na płodność. W badaniach u samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność po zastosowaniu dawek odpowiednio do 40 mg/kg mc. i 20 mg/kg mc.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
(patrz punkt 5.3).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Myfortic wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Poniżej podano działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych: Nowotwory złośliwe Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym MPA, są grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 2 pacjentów de novo (0,9%) i u 2 pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą (1,3%) leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku. Raka skóry, innego niż czerniaka rozpoznano u 0,9% pacjentów de novo i u 1,8% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku; inne rodzaje nowotworów złośliwych stwierdzono u 0,5% pacjentów de novo i 0,6% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Działania niepożądane
Zakażenia oportunistyczne U wszystkich pacjentów po przeszczepieniu narządów zwiększa się ryzyko zakażeń oportunistycznych; ryzyko to jest większe, w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo otrzymujących produkt Myfortic z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych badaniach klinicznych przez okres do 1 roku należały zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe i zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia wirusem cytomegalii (serologia, wiremia lub choroba) stwierdzono u 21,6% pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u 1,9% pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących terapię podtrzymującą. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą ogólnie stanowić grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych z powodu immunosupresji.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Działania niepożądane
Inne działania niepożądane Tabela 1 poniżej zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Myfortic, pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki, w których produkt leczniczy Myfortic podawano jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami w dawce 1 440 mg/dobę przez 12 miesięcy. Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane uporządkowano według następujących kategorii: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze Często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc Niezbyt często: Zakażenia ran, posocznica*, zapalenie szpiku* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Brodawczak skóry*, rak podstawnokomórkowy*, mięsak Kaposiego*, choroba limfoproliferacyjna, rak płaskonabłonkowy* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Leukopenia Często: Niedokrwistość, trombocytopenia Niezbyt często: Limfopenia*, neutropenia*, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipokalcemia, hipokaliemia, hiperurykemia Często: Hiperkaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: Jadłowstręt, hiperlipidemia, cukrzyca*, hipercholesterolemia*, hipofosfatemia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Lęk Niezbyt często: Nieprawidłowe sny*, urojenia*, bezsenność* Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: Drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: Zapalenie spojówek*, nieostre widzenie* Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia, skurcz dodatkowy komorowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Nadciśnienie Często: Niedociśnienie Niezbyt często: Torbiel limfatyczna* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, duszność Niezbyt często: Śródmiąższowe choroby płuc, przekrwienie płuc*, sapanie*, obrzęk płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Często: Wzdęcie brzucha, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zapalenie żołądka, nudności, wymioty Niezbyt często: Tkliwość brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, cuchnący oddech*, niedrożność jelita*, owrzodzenie wargi*, zapalenie przełyku*, podniedrożność jelita*, odbarwienie języka*, suchość jamy ustnej*, refluks żołądkowo-przełykowy*, przerost dziąseł*, zapalenie trzustki, zamknięcie kanału ślinianki*, owrzodzenie trawienne*, zapalenie otrzewnej* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często: Trądzik, świąd Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni Niezbyt często: Zapalenie stawów*, ból pleców*, kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Niezbyt często: Krwiomocz*, martwica kanalików nerkowych*, zwężenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Impotencja* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia, zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka Niezbyt często: Objawy grypopodobne, obrzęk kończyn dolnych*, ból, dreszcze*, pragnienie*, osłabienie* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Urazy* * działanie zgłoszone tylko u jednego pacjenta (z 372).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Działania niepożądane
Uwaga: Pacjenci po przeszczepieniu nerki otrzymywali produkt Myfortic w dawce 1 440 mg na dobę przez okres do 1 roku. Działania niepożądane były podobne u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u chorych podczas terapii podtrzymującej, jednak częstość występowania tych działań była mniejsza w grupie z terapią podtrzymującą. Działania niepożądane na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wysypka oraz agranulocytoza zostały uznane za działania niepożądane. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, występujący z częstością „niezbyt często“, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Działania niepożądane
Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego. Poniżej zestawiono inne, dodatkowe działania niepożądane przypisywane pochodnym MPA jako efekt klasy: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz zakażenia wywołane przez atypowe prątki (Mycobacterium). U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic zgłaszano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC (patrz punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia, pancytopenia. Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano hipogammaglobulinemię. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Donoszono o pojedynczych przypadkach śródmiąższowych chorób płuc u pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Donoszono także o rozstrzeniach oskrzeli, podczas przyjmowania z innymi lekami immunosupresyjnymi. U pacjentów leczonych pochodnymi MPA obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te nie są powiązane z upośledzoną czynnością białych krwinek obojętnochłonnych. Zmiany te mogą sugerować w badaniach hematologicznych „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu komórek macierzystych w kierunku neutrofili, co może być błędnie interpretowane jako sygnał infekcji u pacjentów poddanych immunosupresji, w tym także tych otrzymujących produkt leczniczy Myfortic.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka wywołane przez CMV, perforacja jelita, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie dwunastnicy. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy U pacjentek narażonych na działanie mykofenolanu zgłaszano przypadki samoistnego poronienia, głównie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.6). Wady wrodzone Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.6). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieją doniesienia o celowym lub niezamierzonym przedawkowaniu produktu leczniczego Myfortic, natomiast nie u wszystkich pacjentów wystąpiły związane z tym zdarzenia niepożądane. W przypadkach przedawkowania z wystąpieniem zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te są zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa klasy (głównie nieprawidłowy skład krwi, posocznica…) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Chociaż dializa może okazać się przydatna w usunięciu nieczynnego metabolitu MPAG, jednak nie spowoduje usunięcia z ustroju klinicznie istotnych ilości czynnej cząstki MPA. Ma to głównie związek z bardzo dużym (97%) stopniem wiązania MPA z białkami osocza. Zaburzając krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina mogą zmniejszać pole pod krzywą stężenia MPA.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA06 Kwas mykofenolowy (MPA) jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. MPA hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych, bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T i B jest w znacznym stopniu zależna od syntezy puryn de novo, natomiast inne typy komórek mogą wykorzystać alternatywną drogę syntezy. Z tego względu cytostatyczne działanie MPA jest silniejsze w stosunku do limfocytów niż innych komórek.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan sodu wchłania się w znacznym stopniu. Ze względu na swoją postać farmaceutyczną – tabletki dojelitowe, czas do uzyskania maksymalnego stężenia MPA (tmax) wynosił około 1,5-2 godziny. Około 10% wszystkich przeanalizowanych profilów farmakokinetycznych w godzinach porannych wykazywało opóźnienie tmax, wynoszące niekiedy nawet kilka godzin, jednak wahania te nie miały wpływu na 24 godz./dobową wielkość AUC dla MPA. U pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepionej nerki, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, wchłanianie MPA z przewodu pokarmowego wynosiło 93%, a bezwzględna dostępność biologiczna 72%. W analizowanym przedziale dawek od 180 mg do 2 160 mg, farmakokinetyka produktu leczniczego Myfortic jest liniowa i zależna od dawki.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze stanem na czczo, przyjęcie pojedynczej dawki 720 mg produktu leczniczego Myfortic wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (55 g tłuszczu, 1 000 kalorii) nie miało żadnego wpływu na pole pod krzywą (AUC) MPA, które jest najistotniejszym parametrem farmakokinetycznym, związanym ze skutecznością leku. Obserwowano jednak 33% zmniejszenie maksymalnego stężenia MPA (Cmax). Ponadto, wartości tlag i tmax były wydłużone średnio o 3-5 godzin, a u kilku pacjentów tmax był większy niż 15 godzin. Wpływ pokarmu na produkt leczniczy Myfortic może spowodować nakładanie się okresów wchłaniania poszczególnych dawek, jednak efekt ten nie miał znaczenia klinicznego. Dystrybucja Objętość dystrybucji MPA w stanie stacjonarnym wynosi 50 litrów. Zarówno kwas mykofenolowy jak i glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG) wiążą się w znacznym stopniu z białkami (odpowiednio w 97% i 82%).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia wolnego MPA mogą zwiększyć się w warunkach zmniejszonego wiązania z białkami (mocznica, niewydolność wątroby, hipoalbuminemia, jednoczesne stosowanie leków o dużym stopniu wiązania z białkami). W tej sytuacji ryzyko działań niepożądanych związanych z MPA może być większe. Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przez glukuronylotransferazę do postaci fenolowego glukuronidu MPA, glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG). MPAG jest głównym metabolitem kwasu mykofenolowego, niewykazującym aktywności biologicznej. U pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, około 28% doustnej dawki produktu leczniczego Myfortic ulega przekształceniu do MPAG w wyniku efektu pierwszego przejścia. Okres półtrwania MPAG jest dłuższy niż okres półtrwania MPA i wynosi około 16 godzin, zaś klirens MPAG 0,45 l/godz. Eliminacja Okres półtrwania MPA wynosi około 12 godzin, a klirens 8,6 l/godz.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Większość MPA jest wydalana w moczu w postaci MPAG, jedynie niewielka ilość MPA obecna jest w moczu (<1,0%). Wydalanie MPAG z żółcią umożliwia proces dekoniugacji przez florę bakteryjną jelit. Uwolniony w procesie dekoniugacji MPA może podlegać reabsorbcji. Po około 6-8 godzinach od momentu podania produktu Myfortic występuje drugi szczyt stężenia MPA, związany z reabsorpcją uwolnionego MPA. Minimalne stężenia MPA właściwe dla preparatów MPA charakteryzują się dużą zmiennością, a wysokie wartości minimalnych stężeń porannych (C0 > 10 µg/ml) obserwowano u około 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic. Jednakże, na podstawie wyników całego programu klinicznego, wykazano, że wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) jest mniej zróżnicowana niż odpowiadająca jej wartość Ctrough.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny W Tabeli 2 zestawiono średnie parametry farmakokinetyczne MPA po podaniu produktu leczniczego Myfortic. We wczesnym okresie po przeszczepieniu, średnie wielkości AUC i Cmax dla MPA były o około połowę mniejsze od analogicznych wartości mierzonych sześć miesięcy po przeszczepieniu.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nad toksycznością powtarzanych dawek mykofenolanu sodu podawanego myszom i szczurom stwierdzono, że w pierwszym rzędzie dochodziło do uszkodzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego. U gryzoni poddanych ekspozycji nadziałanie MPA działaniem toksycznym ograniczającym dawkę możliwą do stosowania była regeneratywna niedokrwistość aplastyczna. Analiza mielogramów wykazała znaczne zmniejszenie liczby komórek układu czerwonokrwinkowego szpiku (polichromatycznych erytroblastów inormoblastów) oraz zależne od dawki powiększenie śledziony i nasilenie hematopoezy pozaszpikowej. Działanie to występowało w przypadku ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki produktu leczniczego Myfortic 1,44 g/dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Objawy ze strony układu pokarmowego obserwowano u psów w przypadku ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku. Działania toksyczne kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) obserwowane w badaniach nieklinicznych wydają się być zgodne z działaniami niepożądanymi leku obserwowanymi w badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie są źródłem bardziej istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8). Trzy badania genotoksyczności (in vitro – na komórkach chłoniaka myszy, test mikrojądrowy na komórkach chomików chińskich V79 oraz in vivo – test mikrojądrowy na komórkach szpiku myszy) wykazały, że mykofenolan sodu może potencjalnie wywoływać aberracje chromosomowe. Działania te mogą mieć związek z farmakodynamiką mykofenolanu sodu, tzn. hamowaniem syntezy nukleotydu w komórkach wrażliwych.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro w kierunku genotoksycznego działania mykofenolanu sodu nie wykazały takiego wpływu leku. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie działał rakotwórczo u szczurów i myszy. Największa dawka testowana w nieklinicznych badaniach nad rakotwórczym działaniem leku powodowała około 0,6–5-krotne zwiększenie układowej ekspozycji na lek (AUC lub Cmax) w porównaniu z analogicznymi wartościami u pacjentów po przeszczepieniu nerek leczonych zalecanymi dawkami 1,44 g/dobę. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano dawki leku do poziomu powodującego toksyczność ogólną i działania embriotoksyczne. W badaniach nad teratogennym działaniem kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) na szczury otrzymujące dawki 1 mg/kg stwierdzano wady rozwojowe u potomstwa, takie jak wrodzony brak oczu, wrodzony częściowy brak kości czaszki i przepuklina pępkowa.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Układowa ekspozycja na lek po zastosowaniu tej dawki odpowiada 0,05 ekspozycji na lek u ludzi po zażyciu dawki 1,44 g/dobę produktu leczniczego Myfortic (patrz punkt 4.6). W badaniu przed i pourodzeniowego rozwoju szczura, kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) powodował opóźnienia rozwoju (nieprawidłowy odruch źreniczny u samic i oddzielenie napletka u samców) przy największej dawce 3 mg/kg mc., która także indukowała wady rozwojowe. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) wprowadzał w próbie fototoksyczności in vitro 3T3 NRU potencjał fototoksyczny.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Skrobia kukurydziana Powidon Krospowidon Laktoza Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromelozy ftalan Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium zawierające po 10 tabletek. W kartonowym pudełku znajduje się 50, 100, 120 lub 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 360 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletek Myfortic nie należy rozkruszać, ponieważ wówczas dochodzi do uszkodzenia otoczki tabletki (patrz punkt 4.2). Kwas mykofenolowy wykazuje działanie teratogenne (patrz punkt 4.6). W przypadku konieczności rozkruszenia tabletek Myfortic należy unikać wdychania proszku lub jego bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Myfortic, 180 mg, tabletki dojelitowe 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka dojelitowa zawiera 180 mg kwasu mykofenolowego (w postaci mykofenolanu sodu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Laktoza: 45 mg na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka dojelitowa Żółto-zielone, okrągłe tabletki powlekane, o ściętych brzegach, z oznakowaniem (wytłoczonym) „C” po jednej stronie.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Myfortic jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami w profilaktyce ostrego odrzucania przeszczepu u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Myfortic powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy transplantologów z odpowiednim doświadczeniem klinicznym. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 720 mg dwa razy na dobę (dawka dobowa 1 440 mg). Taka dawka mykofenolanu sodu odpowiada 1 g mykofenolanu mofetylu podawanemu dwa razy na dobę (dawka dobowa 2 g) w zakresie zawartości kwasu mykofenolowego (MPA). Dalsze informacje dotyczące odpowiednich terapeutycznych dawek mykofenolanu sodu i mykofenolanu mofetylu podano w punktach 4.4 i 5.2. U pacjentów po przeszczepieniu de novo, podawanie produktu leczniczego Myfortic należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po transplantacji. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myfortic u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Dawkowanie
Dostępne są ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w populacji dzieci poddanych przeszczepieniu nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka produktu leczniczego Myfortic to 720 mg dwa razy na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki po operacji (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego GFR < 25 ml x min-1 x 1,73 m-2) powinni być starannie monitorowani, a dawka dobowa produktu leczniczego Myfortic nie powinna być większa niż 1 440 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Brak konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z przeszczepem nerki i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Dawkowanie
Leczenie w przypadku odrzucania przeszczepu Odrzucanie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki kwasu mykofenolowego (MPA); nie ma zatem konieczności zmiany dawkowania lub odstawienia produktu leczniczego Myfortic. Sposób podawania Myfortic można przyjmować z pokarmem lub bez. Pacjenci mogą wybrać jedną z opcji, jednak ważne jest, by przestrzegali przyjętego sposobu stosowania (patrz punkt 5.2). Tabletek Myfortic nie należy kruszyć, aby nie doszło do naruszenia otoczki zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego. Jeśli jest konieczne rozkruszenie tabletek Myfortic należy unikać wdychania proszku lub bezpośredniego kontaktu proszku ze skórą czy błoną śluzową. Jeśli dojdzie do takiego kontaktu, należy dokładnie przemyć narażone miejsce wodą z mydłem; oczy należy opłukać czystą wodą. Taka procedura jest konieczna z powodu teratogennego działania mykofenolanu.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan sodu, kwas mykofenolowy lub mykofenolan mofetylu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać kobietom mogącym zajść w ciążę (WOCBP, ang. women of child bearing potential), które nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Myfortic u kobiet mogących zajść w ciążę przed wykonaniem testu ciążowego wykluczającego niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Produktu leczniczego Myfortic nie należy stosować w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego zapobiegającego odrzucaniu przeszczepu (patrz punkt 4.6). Produktu leczniczego Myfortic nie należy podawać kobietom karmiącym (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci otrzymujący skojarzone leczenie immunosupresyjne, w tym produkt leczniczy Myfortic są grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Ryzyko rozwoju tych zmian wydaje się mieć związek ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, nie zaś z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV, osłaniając skórę odzieżą ochronną i stosując krem z wysokim filtrem ochronnym. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Myfortic powinni zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów zakażenia, niespodziewanego zasinienia skóry, krwawienia lub innych objawów zahamowania czynności szpiku kostnego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic, są w grupie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych oraz wywołanych przez pierwotniaki), zakażeń ze skutkiem śmiertelnym i posocznicy (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych jest nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te często mają związek z dużą, całkowitą siłą immunosupresji i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które powinny być brane pod uwagę przez lekarzy w diagnostyce różnicowej u pacjentów poddanych immunosupresji z pogarszającą się czynnością nerek lub objawami neurologicznymi. Kwas mykofenolowy działa cytostatycznie na limfocyty B i T, dlatego może wystąpić ciężki przebieg zakażenia COVID-19 i należy rozważyć odpowiednie postępowanie kliniczne.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Specjalne środki ostrozności
Istnieją doniesienia o hipogammaglobulinemii w związku z nawracającymi zakażeniami u pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych przypadkach zmiana pochodnych MPA na alternatywny lek immunosupresyjny powodowała, że stężenie IgG w surowicy wracało do wartości prawidłowych. U pacjentów otrzymujący produkt leczniczy Myfortic, u których występują nawracające zakażenia, należy kontrolować stężenie immunoglobulin w surowicy krwi. W przypadku trwałej, klinicznie istotnej hipogammaglobulinemii należy podjąć odpowiednie działanie kliniczne, biorąc pod uwagę silne działanie cytostatyczne kwasu mykofenolowego na limfocyty T oraz limfocyty B. Zostały opublikowane doniesienia dotyczące rozstrzeni oskrzeli u pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych przypadkach zmiana pochodnych MPA na inny lek immunosupresyjny powodowała poprawę objawów oddechowych.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko wystąpienia rozstrzeni oskrzeli może wiązać się z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim działaniem na płuca. Donoszono także o pojedynczych przypadkach śródmiąższowych chorób płuc (patrz punkt 4.8). Zaleca się przebadanie pacjentów, u których występują uporczywe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, w kierunku śródmiąższowych chorób płuc. Zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV) u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym kwasem mykofenolowym (MPA), pochodnymi produktu leczniczego Myfortic i mykofenolanem mofetylu (MMF). Zaleca się monitorowanie zakażonych pacjentów z objawami klinicznymi i laboratoryjnymi czynnego zakażenia HBV lub HCV. Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA, (które obejmują mykofenolan mofetylu i mykofenolan sodu) w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Specjalne środki ostrozności
Mechanizm wywoływania PRCA przez pochodne MPA jest nieznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu leczenia. Decyzję o zmianach w leczeniu produktem leczniczym Myfortic należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepów w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.8). Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Myfortic powinni być monitorowani w kierunku nieprawidłowego obrazu krwi obwodowej (np. neutropenii lub niedokrwistości – patrz punkt 4.8), który może mieć związek z przyjmowaniem samego MPA, innych leków, z zakażeniami wirusowymi lub współistnieniem tych czynników. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Myfortic należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu podczas pierwszego miesiąca leczenia, dwa razy w miesiącu w drugim i trzecim miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu do końca pierwszego roku terapii. Jeśli u pacjenta wystąpi nieprawidłowy obraz krwi (np.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Specjalne środki ostrozności
neutropenia z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych < 1,5 x 103/μl lub niedokrwistość) może być konieczne przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Myfortic. Należy poinformować pacjentów, że w trakcie leczenia MPA skuteczność szczepień może być zmniejszona oraz, że należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek (patrz punkt 4.5). Pomocne może być stosowanie szczepień przeciwko grypie. Lekarze powinni przestrzegać krajowych wytycznych dotyczących szczepień przeciwko grypie. Stosowanie pochodnych MPA wiązało się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym niezbyt częstych przypadków owrzodzeń, krwawień i perforacji. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Myfortic pacjentom z czynną ciężką chorobą układu pokarmowego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, by nie podawać produktu leczniczego Myfortic jednocześnie z azatiopryną, ponieważ równoczesne stosowanie tych leków nie zostało zbadane. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) i mykofenolan mofetylu nie powinny być bez rozróżnienia wzajemnie zastępowane, ponieważ mają różny profil farmakokinetyczny. Produkt leczniczy Myfortic podawano w skojarzeniu z kortykosteroidami i cyklosporyną. Dostępne są ograniczone dane dotyczące jednoczesnego jego stosowania wraz z terapią indukcyjną, taką jak globulina skierowana przeciwko limfocytom T lub bazyliksymab. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Myfortic z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym (np. takrolimusem) nie zostało zbadane. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Myfortic z lekami wpływającymi na krążenie jelitowo-wątrobowe, takimi jak cholestyramina lub węgiel aktywowany może spowodować zmniejszenie wielkości AUC kwasu mykofenolowego do poziomu subterapeutycznego i zmniejszyć jego skuteczność.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Specjalne środki ostrozności
Myfortic jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu), dlatego należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadko występującym dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT), np. w zespole Lesch-Nyhana i Kelly-Seegmillera. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Myfortic przed uzyskaniem negatywnego wyniku testu ciążowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie terapii, a także przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia należy stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pomiędzy kwasem mykofenolowym (MPA) a innymi lekami opisywano następujące interakcje: Acyklowir i gancyklowir Potencjalne działanie hamujące na szpik kostny u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myfortic jednocześnie z acyklowirem lub gancyklowirem nie zostało zbadane. Należy spodziewać się zwiększenia stężenia glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG) oraz acyklowiru/gancyklowiru, gdy leki te są stosowane jednocześnie z produktem leczniczym Myfortic. Zwiększenie to jest prawdopodobnie skutkiem konkurowania obu substancji o sekrecję kanalikową. Jest mało prawdopodobne, aby zmiany w farmakokinetyce MPAG miały znaczenie kliniczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W przypadku zaburzenia czynności nerek, istnieje ryzyko zwiększenia stężenia MPAG i acyklowiru/gancyklowiru w osoczu; należy wówczas stosować się do odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania acyklowiru/gancyklowiru i starannie monitorować pacjentów.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Leki gastroprotekcyjne Leki zobojętniające zawierające związki magnezu i glinu: AUC i wartości Cmax dla MPA zmniejszyły się odpowiednio o około 37% i 25%, po podaniu pojedynczej dawki leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu z produktem leczniczym Myfortic. Wspomniane związki magnezu i glinu można stosować z przerwami w leczeniu sporadycznie występującej niestrawności. Nie zaleca się natomiast długotrwałego, codziennego zażywania leków zobojętniających, zawierających związki magnezu i glinu wraz z produktem leczniczym Myfortic ze względu na możliwe zmniejszenie wielkości AUC kwasu mykofenolowego i skuteczności leczenia. Inhibitory pompy protonowej U zdrowych ochotników, nie obserwowano zmian w farmakokinetyce MPA po jednoczesnym podaniu produktu leczniczego Myfortic i pantoprazolu podawanego w dawce 40 mg dwa razy na dobę w ciągu czterech poprzednich dni. Brak danych dotyczących innych inhibitorów pompy protonowej podawanych w dużych dawkach.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne Badania interakcji pomiędzy MMF (mykofenolan mofetylu) i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wykazały żadnych interakcji. Biorąc pod uwagę metabolizm MPA, interakcje pomiędzy produktem leczniczym Myfortic a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi są mało prawdopodobne. Cholestyramina i leki wiążące kwasy żółciowe Należy zachować ostrożność, jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak sekwestranty kwasów żółciowych lub węgiel aktywowany w postaci doustnej, ponieważ istnieje ryzyko zmniejszenia pola pod krzywą stężeń MPA i w konsekwencji zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Myfortic. Cyklosporyna Badania z zastosowaniem cyklosporyny u pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu wykazały, że farmakokinetyka cyklosporyny nie była zmieniona przy dawkowaniu produktu leczniczego Myfortic w stanie równowagi stacjonarnej.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Jednocześnie stosowana cyklosporyna z mykofenolanem mofetylu powoduje zmniejszenie pola pod krzywą MPA. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny i produktu leczniczego Myfortic może również skutkować zmniejszeniem stężenia MPA (zmniejszenie o około 20%, na podstawie danych uzyskanych dla mykofenolanu mofetylu). Dokładny zakres tego zmniejszenia jest nieznany, ponieważ nie badano tej interakcji. Jednak badania skuteczności leczenia skojarzonego z cyklosporyną nie wskazują na konieczność modyfikacji zalecanego dawkowania produktu leczniczego Myfortic. W przypadku czasowego przerwania lub całkowitego zaprzestania podawania cyklosporyny, należy ponownie oszacować dawkę produktu leczniczego Myfortic, w zależności od stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Takrolimus W próbie krzyżowej z inhibitorami kalcyneuryny prowadzonej u pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, oceniano farmakokinetykę produktu leczniczego Myfortic w stanie równowagi, zarówno podczas leczenia produktem Sandimmun Neoral, jak i podczas leczenia takrolimusem.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Średnie wartości AUC dla MPA były o 19% większe (90% CI: -3, +47), podczas gdy średnie wartości AUC dla MPAG były około 30% mniejsze (90% CI:16, 42) u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z grupą produktu Sandimmun Neoral. Ponadto, zmienność wielkości AUC dla MPA u tego samego pacjenta była zdwojona po zmianie z leczenia produktem Sandimmun Neoral na takrolimus. Klinicyści powinni wziąć pod uwagę to zwiększenie, zarówno w wielkości AUC dla MPA jak i zwiększenie zmienności, a dostosowanie dawki produktu leczniczego Myfortic powinno być podyktowane sytuacją kliniczną. Należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną, jeśli planowana jest zmiana jednego inhibitora kalcyneuryny na inny. Żywe szczepionki atenuowane Pacjenci z zaburzeniami odpowiedzi immunologicznej nie powinni otrzymywać żywych szczepionek. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt leczniczy Myfortic jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Myfortic, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Należy omówić z pacjentką wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych: Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 do 3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadkach pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa; nieprawidłowości nerek.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: małoocze; wrodzona torbiel splotu naczyniówki; niewykształcenie przegrody przezroczystej; niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym. Karmienie piersi? Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Myfortic jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono dokładnych badań dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Myfortic na płodność. W badaniach u samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność po zastosowaniu dawek odpowiednio do 40 mg/kg mc. i 20 mg/kg mc.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
(patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Myfortic wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Poniżej podano działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych: Nowotwory złośliwe Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym MPA, są grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 2 pacjentów de novo (0,9%) i u 2 pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą (1,3%) leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku. Raka skóry, innego niż czerniaka rozpoznano u 0,9% pacjentów de novo i u 1,8% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku; inne rodzaje nowotworów złośliwych stwierdzono u 0,5% pacjentów de novo i 0,6% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Zakażenia oportunistyczne U wszystkich pacjentów po przeszczepieniu narządów zwiększa się ryzyko zakażeń oportunistycznych; ryzyko to jest większe, w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo otrzymujących produkt Myfortic z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych badaniach klinicznych przez okres do 1 roku należały zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe i zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia wirusem cytomegalii (serologia, wiremia lub choroba) stwierdzono u 21,6% pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u 1,9% pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących terapię podtrzymującą. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą ogólnie stanowić grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych z powodu immunosupresji.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Inne działania niepożądane Tabela 1 poniżej zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Myfortic, pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki, w których produkt leczniczy Myfortic podawano jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami w dawce 1 440 mg/dobę przez 12 miesięcy. Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane uporządkowano według następujących kategorii: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze Często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc Niezbyt często: Zakażenia ran, posocznica*, zapalenie szpiku* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Brodawczak skóry*, rak podstawnokomórkowy*, mięsak Kaposiego*, choroba limfoproliferacyjna, rak płaskonabłonkowy* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Leukopenia Często: Niedokrwistość, trombocytopenia Niezbyt często: Limfopenia*, neutropenia*, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipokalcemia, hipokaliemia, hiperurykemia Często: Hiperkaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: Jadłowstręt, hiperlipidemia, cukrzyca*, hipercholesterolemia*, hipofosfatemia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Lęk Niezbyt często: Nieprawidłowe sny*, urojenia*, bezsenność* Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: Drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: Zapalenie spojówek*, nieostre widzenie* Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia, skurcz dodatkowy komorowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Nadciśnienie Często: Niedociśnienie Niezbyt często: Torbiel limfatyczna* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, duszność Niezbyt często: Śródmiąższowe choroby płuc, przekrwienie płuc*, sapanie*, obrzęk płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Często: Wzdęcie brzucha, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zapalenie żołądka, nudności, wymioty Niezbyt często: Tkliwość brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, cuchnący oddech*, niedrożność jelita*, owrzodzenie wargi*, zapalenie przełyku*, podniedrożność jelita*, odbarwienie języka*, suchość jamy ustnej*, refluks żołądkowo-przełykowy*, przerost dziąseł*, zapalenie trzustki, zamknięcie kanału ślinianki*, owrzodzenie trawienne*, zapalenie otrzewnej* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często: Trądzik, świąd Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni Niezbyt często: Zapalenie stawów*, ból pleców*, kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Niezbyt często: Krwiomocz*, martwica kanalików nerkowych*, zwężenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Impotencja* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia, zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka Niezbyt często: Objawy grypopodobne, obrzęk kończyn dolnych*, ból, dreszcze*, pragnienie*, osłabienie* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Urazy* * działanie zgłoszone tylko u jednego pacjenta (z 372).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Uwaga: Pacjenci po przeszczepieniu nerki otrzymywali produkt Myfortic w dawce 1 440 mg na dobę przez okres do 1 roku. Działania niepożądane były podobne u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u chorych podczas terapii podtrzymującej, jednak częstość występowania tych działań była mniejsza w grupie z terapią podtrzymującą. Działania niepożądane na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wysypka oraz agranulocytoza zostały uznane za działania niepożądane. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, występujący z częstością „niezbyt często“, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego. Poniżej zestawiono inne, dodatkowe działania niepożądane przypisywane pochodnym MPA jako efekt klasy: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz zakażenia wywołane przez atypowe prątki (Mycobacterium). U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic zgłaszano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC (patrz punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia, pancytopenia. Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano hipogammaglobulinemię. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Donoszono o pojedynczych przypadkach śródmiąższowych chorób płuc u pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Donoszono także o rozstrzeniach oskrzeli, podczas przyjmowania z innymi lekami immunosupresyjnymi. U pacjentów leczonych pochodnymi MPA obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te nie są powiązane z upośledzoną czynnością białych krwinek obojętnochłonnych. Zmiany te mogą sugerować w badaniach hematologicznych „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu komórek macierzystych w kierunku neutrofili, co może być błędnie interpretowane jako sygnał infekcji u pacjentów poddanych immunosupresji, w tym także tych otrzymujących produkt leczniczy Myfortic.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka wywołane przez CMV, perforacja jelita, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie dwunastnicy. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy U pacjentek narażonych na działanie mykofenolanu zgłaszano przypadki samoistnego poronienia, głównie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.6). Wady wrodzone Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.6). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Istnieją doniesienia o celowym lub niezamierzonym przedawkowaniu produktu leczniczego Myfortic, natomiast nie u wszystkich pacjentów wystąpiły związane z tym zdarzenia niepożądane. W przypadkach przedawkowania z wystąpieniem zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te są zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa klasy (głównie nieprawidłowy skład krwi, posocznica…) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Chociaż dializa może okazać się przydatna w usunięciu nieczynnego metabolitu MPAG, jednak nie spowoduje usunięcia z ustroju klinicznie istotnych ilości czynnej cząstki MPA. Ma to głównie związek z bardzo dużym (97%) stopniem wiązania MPA z białkami osocza.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Interakcje
Zaburzając krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina mogą zmniejszać pole pod krzywą stężenia MPA.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy unikać zajścia w ciążę podczas przyjmowania mykofenolanu. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Myfortic, w trakcie leczenia i przez 6 tygodni po jego zakończeniu muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.3), chyba że wybraną jej formą jest całkowite powstrzymywanie się od współżycia. Poleca się jednoczesne stosowanie dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji. Ciąża Produkt leczniczy Myfortic jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie jest dostępna odpowiednia, alternatywna metoda zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Aby uniknąć niezamierzonego stosowania produktu podczas ciąży, nie należy rozpoczynać leczenia bez uzyskania od pacjentki ujemnego wyniku testu ciążowego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rozpoczynając terapię kobiety w wieku rozrodczym muszą być świadome zwiększonego ryzyka utraty ciąży i wad wrodzonych dziecka oraz uzyskać zalecenia dotyczące zapobiegania i planowania ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Myfortic, pacjentki w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik dwóch testów ciążowych o czułości przynajmniej 25 mIU/ml, z surowicy lub moczu, aby wykluczyć niezamierzone narażenie płodu na mykofenolan. Zaleca się wykonanie drugiego testu 8-10 dni po pierwszym. Jeśli przeszczepiany narząd pochodzi od zmarłego dawcy i nie jest możliwe wykonanie dwóch testów w odstępie 8-10 dni przed rozpoczęciem leczenia (ze względu na termin uzależniony od dostępności narządu do transplantacji), test ciążowy musi zostać wykonany bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a kolejny test 8-10 dni później. Testy ciążowe powinny być powtarzane zgodnie z wymogami klinicznymi (np. po zgłoszeniu jakichkolwiek nieprawidłowości związanych z antykoncepcją).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy omówić z pacjentką wyniki każdego testu ciążowego. Należy poinformować pacjentkę o potrzebie niezwłocznego zgłoszenia się do lekarza, gdy zauważy objawy ciąży. Mykofenolan jest substancją o silnym działaniu teratogennym na człowieka, podawany w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień i wad wrodzonych: Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u 45-49% kobiet w ciąży narażonych na mykofenolan mofetylu, wobec 12 do 33% u pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu. W oparciu o dane z piśmiennictwa medycznego, wady wrodzone występowały w 23 do 27% przypadków żywych urodzeń, jeśli matka była narażona w czasie ciąży na mykofenolan mofetylu, (w porównaniu do 2 do 3% żywych urodzeń w całkowitej populacji i około 4 do 5% żywych urodzeń w przypadkach pacjentek po przeszczepieniu narządów miąższowych, leczonych lekami immunosupresyjnymi innymi niż mykofenolan mofetylu).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Po dopuszczeniu produktu do obrotu, u dzieci pacjentek przyjmujących w czasie ciąży produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zaobserwowano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym przypadki licznych wad rozwojowych. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone: nieprawidłowości ucha (np. nieprawidłowo uformowane lub brak ucha zewnętrznego), zarośnięcie zewnętrznego kanału słuchowego (ucho środkowe); wady twarzy, takie jak rozszczep wargi, rozszczep podniebienia, małożuchwie oraz hiperteloryzm oczny; nieprawidłowości oka (np. szczelina; coloboma); wrodzone wady serca, takie jak ubytki przegrody przedsionka i komory; wady palców (np. polidaktylia, syndaktylia); wady tchawicy i przełyku (np. zarośnięcie przełyku); wady układu nerwowego, takie jak rozszczep kręgosłupa; nieprawidłowości nerek.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponadto odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad: małoocze; wrodzona torbiel splotu naczyniówki; niewykształcenie przegrody przezroczystej; niewykształcenie nerwu węchowego. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczne działanie leku na rozród (patrz punkt 5.3). Mężczyźni Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych u dziecka lub poronienia po ekspozycji ojca na mykofenolan mofetylu. MPA ma silne działanie teratogenne. Nie wiadomo, czy MPA jest obecny w nasieniu. Obliczenia dokonane w oparciu o dane pochodzące od zwierząt wykazują, że maksymalna ilość MPA, która może zostać przeniesiona do organizmu kobiety jest tak mała, że jego działanie jest mało prawdopodobne. W badaniach na zwierzętach wykazano tylko niewielkie genotoksyczne działanie mykofenolanu stosowanego w stężeniach większych niż stężenia uzyskane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego działania na komórki nasienia.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z tego względu zaleca się następujące środki ostrożności: seksualnie aktywni mężczyźni lub ich partnerki powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu mofetylu. Mężczyźni w wieku reprodukcyjnym powinni mieć świadomość zagrożeń związanych z poczęciem dziecka i omówić je z wykwalifikowanym personelem medycznym. Karmienie piersi? Ograniczone dane pokazują, że kwas mykofenolowy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych wywołanych przez kwas mykofenolowy u dzieci karmionych piersią, stosowanie produktu leczniczego Myfortic jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono dokładnych badań dotyczących wpływu stosowania produktu leczniczego Myfortic na płodność. W badaniach u samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność po zastosowaniu dawek odpowiednio do 40 mg/kg mc. i 20 mg/kg mc.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
(patrz punkt 5.3).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Myfortic wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Poniżej podano działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych: Nowotwory złośliwe Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym MPA, są grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 2 pacjentów de novo (0,9%) i u 2 pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą (1,3%) leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku. Raka skóry, innego niż czerniaka rozpoznano u 0,9% pacjentów de novo i u 1,8% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku; inne rodzaje nowotworów złośliwych stwierdzono u 0,5% pacjentów de novo i 0,6% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zakażenia oportunistyczne U wszystkich pacjentów po przeszczepieniu narządów zwiększa się ryzyko zakażeń oportunistycznych; ryzyko to jest większe, w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo otrzymujących produkt Myfortic z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych badaniach klinicznych przez okres do 1 roku należały zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe i zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia wirusem cytomegalii (serologia, wiremia lub choroba) stwierdzono u 21,6% pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u 1,9% pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących terapię podtrzymującą. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą ogólnie stanowić grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych z powodu immunosupresji.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Inne działania niepożądane Tabela 1 poniżej zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Myfortic, pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki, w których produkt leczniczy Myfortic podawano jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami w dawce 1 440 mg/dobę przez 12 miesięcy. Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane uporządkowano według następujących kategorii: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze Często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc Niezbyt często: Zakażenia ran, posocznica*, zapalenie szpiku* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Brodawczak skóry*, rak podstawnokomórkowy*, mięsak Kaposiego*, choroba limfoproliferacyjna, rak płaskonabłonkowy* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Leukopenia Często: Niedokrwistość, trombocytopenia Niezbyt często: Limfopenia*, neutropenia*, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipokalcemia, hipokaliemia, hiperurykemia Często: Hiperkaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: Jadłowstręt, hiperlipidemia, cukrzyca*, hipercholesterolemia*, hipofosfatemia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Lęk Niezbyt często: Nieprawidłowe sny*, urojenia*, bezsenność* Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: Drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: Zapalenie spojówek*, nieostre widzenie* Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia, skurcz dodatkowy komorowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Nadciśnienie Często: Niedociśnienie Niezbyt często: Torbiel limfatyczna* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, duszność Niezbyt często: Śródmiąższowe choroby płuc, przekrwienie płuc*, sapanie*, obrzęk płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Często: Wzdęcie brzucha, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zapalenie żołądka, nudności, wymioty Niezbyt często: Tkliwość brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, cuchnący oddech*, niedrożność jelita*, owrzodzenie wargi*, zapalenie przełyku*, podniedrożność jelita*, odbarwienie języka*, suchość jamy ustnej*, refluks żołądkowo-przełykowy*, przerost dziąseł*, zapalenie trzustki, zamknięcie kanału ślinianki*, owrzodzenie trawienne*, zapalenie otrzewnej* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często: Trądzik, świąd Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni Niezbyt często: Zapalenie stawów*, ból pleców*, kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Niezbyt często: Krwiomocz*, martwica kanalików nerkowych*, zwężenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Impotencja* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia, zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka Niezbyt często: Objawy grypopodobne, obrzęk kończyn dolnych*, ból, dreszcze*, pragnienie*, osłabienie* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Urazy* * działanie zgłoszone tylko u jednego pacjenta (z 372).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Uwaga: Pacjenci po przeszczepieniu nerki otrzymywali produkt Myfortic w dawce 1 440 mg na dobę przez okres do 1 roku. Działania niepożądane były podobne u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u chorych podczas terapii podtrzymującej, jednak częstość występowania tych działań była mniejsza w grupie z terapią podtrzymującą. Działania niepożądane na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wysypka oraz agranulocytoza zostały uznane za działania niepożądane. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, występujący z częstością „niezbyt często“, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego. Poniżej zestawiono inne, dodatkowe działania niepożądane przypisywane pochodnym MPA jako efekt klasy: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz zakażenia wywołane przez atypowe prątki (Mycobacterium). U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic zgłaszano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC (patrz punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia, pancytopenia. Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano hipogammaglobulinemię. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Donoszono o pojedynczych przypadkach śródmiąższowych chorób płuc u pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Donoszono także o rozstrzeniach oskrzeli, podczas przyjmowania z innymi lekami immunosupresyjnymi. U pacjentów leczonych pochodnymi MPA obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te nie są powiązane z upośledzoną czynnością białych krwinek obojętnochłonnych. Zmiany te mogą sugerować w badaniach hematologicznych „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu komórek macierzystych w kierunku neutrofili, co może być błędnie interpretowane jako sygnał infekcji u pacjentów poddanych immunosupresji, w tym także tych otrzymujących produkt leczniczy Myfortic.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka wywołane przez CMV, perforacja jelita, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie dwunastnicy. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy U pacjentek narażonych na działanie mykofenolanu zgłaszano przypadki samoistnego poronienia, głównie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.6). Wady wrodzone Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.6). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Istnieją doniesienia o celowym lub niezamierzonym przedawkowaniu produktu leczniczego Myfortic, natomiast nie u wszystkich pacjentów wystąpiły związane z tym zdarzenia niepożądane. W przypadkach przedawkowania z wystąpieniem zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te są zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa klasy (głównie nieprawidłowy skład krwi, posocznica…) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Chociaż dializa może okazać się przydatna w usunięciu nieczynnego metabolitu MPAG, jednak nie spowoduje usunięcia z ustroju klinicznie istotnych ilości czynnej cząstki MPA. Ma to głównie związek z bardzo dużym (97%) stopniem wiązania MPA z białkami osocza.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
Zaburzając krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina mogą zmniejszać pole pod krzywą stężenia MPA.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Poniżej podano działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych: Nowotwory złośliwe Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym MPA, są grupą podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). Choroba limfoproliferacyjna lub chłoniak rozwinęły się u 2 pacjentów de novo (0,9%) i u 2 pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą (1,3%) leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku. Raka skóry, innego niż czerniaka rozpoznano u 0,9% pacjentów de novo i u 1,8% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą leczonych produktem leczniczym Myfortic przez okres do 1 roku; inne rodzaje nowotworów złośliwych stwierdzono u 0,5% pacjentów de novo i 0,6% pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Działania niepożądane
Zakażenia oportunistyczne U wszystkich pacjentów po przeszczepieniu narządów zwiększa się ryzyko zakażeń oportunistycznych; ryzyko to jest większe, w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych zakażeń oportunistycznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo otrzymujących produkt Myfortic z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych badaniach klinicznych przez okres do 1 roku należały zakażenia wirusem cytomegalii (CMV), zakażenia drożdżakowe i zakażenia wirusem Herpes simplex. Zakażenia wirusem cytomegalii (serologia, wiremia lub choroba) stwierdzono u 21,6% pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u 1,9% pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących terapię podtrzymującą. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą ogólnie stanowić grupę zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych z powodu immunosupresji.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Działania niepożądane
Inne działania niepożądane Tabela 1 poniżej zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Myfortic, pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów po przeszczepieniu nerki, w których produkt leczniczy Myfortic podawano jednocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji i kortykosteroidami w dawce 1 440 mg/dobę przez 12 miesięcy. Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane uporządkowano według następujących kategorii: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Tabela 1 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze Często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc Niezbyt często: Zakażenia ran, posocznica*, zapalenie szpiku* Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: Brodawczak skóry*, rak podstawnokomórkowy*, mięsak Kaposiego*, choroba limfoproliferacyjna, rak płaskonabłonkowy* Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Leukopenia Często: Niedokrwistość, trombocytopenia Niezbyt często: Limfopenia*, neutropenia*, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hipokalcemia, hipokaliemia, hiperurykemia Często: Hiperkaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: Jadłowstręt, hiperlipidemia, cukrzyca*, hipercholesterolemia*, hipofosfatemia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Lęk Niezbyt często: Nieprawidłowe sny*, urojenia*, bezsenność* Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: Drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: Zapalenie spojówek*, nieostre widzenie* Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia, skurcz dodatkowy komorowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Nadciśnienie Często: Niedociśnienie Niezbyt często: Torbiel limfatyczna* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, duszność Niezbyt często: Śródmiąższowe choroby płuc, przekrwienie płuc*, sapanie*, obrzęk płuc* Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Często: Wzdęcie brzucha, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zapalenie żołądka, nudności, wymioty Niezbyt często: Tkliwość brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, odbijanie się, cuchnący oddech*, niedrożność jelita*, owrzodzenie wargi*, zapalenie przełyku*, podniedrożność jelita*, odbarwienie języka*, suchość jamy ustnej*, refluks żołądkowo-przełykowy*, przerost dziąseł*, zapalenie trzustki, zamknięcie kanału ślinianki*, owrzodzenie trawienne*, zapalenie otrzewnej* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często: Trądzik, świąd Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle stawów Często: Bóle mięśni Niezbyt często: Zapalenie stawów*, ból pleców*, kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Niezbyt często: Krwiomocz*, martwica kanalików nerkowych*, zwężenie cewki moczowej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Impotencja* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia, zmęczenie, obrzęki obwodowe, gorączka Niezbyt często: Objawy grypopodobne, obrzęk kończyn dolnych*, ból, dreszcze*, pragnienie*, osłabienie* Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często: Urazy* * działanie zgłoszone tylko u jednego pacjenta (z 372).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Działania niepożądane
Uwaga: Pacjenci po przeszczepieniu nerki otrzymywali produkt Myfortic w dawce 1 440 mg na dobę przez okres do 1 roku. Działania niepożądane były podobne u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo oraz u chorych podczas terapii podtrzymującej, jednak częstość występowania tych działań była mniejsza w grupie z terapią podtrzymującą. Działania niepożądane na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, wysypka oraz agranulocytoza zostały uznane za działania niepożądane. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu opisywano ostry zespół zapalny związany z hamowaniem syntezy puryn de novo, występujący z częstością „niezbyt często“, jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną ze stosowaniem mykofenolanu mofetylu oraz kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, bólem stawów, zapaleniem stawów, bólem mięśni oraz podwyższonymi markerami stanu zapalnego.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Działania niepożądane
Opublikowane opisy przypadków wskazały na szybką poprawę po odstawieniu produktu leczniczego. Poniżej zestawiono inne, dodatkowe działania niepożądane przypisywane pochodnym MPA jako efekt klasy: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz zakażenia wywołane przez atypowe prątki (Mycobacterium). U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem leczniczym Myfortic zgłaszano przypadki nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC (patrz punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia, pancytopenia. Donoszono o przypadkach wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA, ang. pure red cell aplasia) u pacjentów leczonych pochodnymi MPA (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano hipogammaglobulinemię. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Donoszono o pojedynczych przypadkach śródmiąższowych chorób płuc u pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Donoszono także o rozstrzeniach oskrzeli, podczas przyjmowania z innymi lekami immunosupresyjnymi. U pacjentów leczonych pochodnymi MPA obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii białych krwinek obojętnochłonnych, włączając nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Zmiany te nie są powiązane z upośledzoną czynnością białych krwinek obojętnochłonnych. Zmiany te mogą sugerować w badaniach hematologicznych „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu komórek macierzystych w kierunku neutrofili, co może być błędnie interpretowane jako sygnał infekcji u pacjentów poddanych immunosupresji, w tym także tych otrzymujących produkt leczniczy Myfortic.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka wywołane przez CMV, perforacja jelita, owrzodzenie żołądka, owrzodzenie dwunastnicy. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy U pacjentek narażonych na działanie mykofenolanu zgłaszano przypadki samoistnego poronienia, głównie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.6). Wady wrodzone Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wady wrodzone u dzieci pacjentek narażonych na mykofenolan w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.6). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Istnieją doniesienia o celowym lub niezamierzonym przedawkowaniu produktu leczniczego Myfortic, natomiast nie u wszystkich pacjentów wystąpiły związane z tym zdarzenia niepożądane. W przypadkach przedawkowania z wystąpieniem zdarzeń niepożądanych, zdarzenia te są zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa klasy (głównie nieprawidłowy skład krwi, posocznica…) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Chociaż dializa może okazać się przydatna w usunięciu nieczynnego metabolitu MPAG, jednak nie spowoduje usunięcia z ustroju klinicznie istotnych ilości czynnej cząstki MPA. Ma to głównie związek z bardzo dużym (97%) stopniem wiązania MPA z białkami osocza. Zaburzając krążenie jelitowo-wątrobowe MPA, sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina mogą zmniejszać pole pod krzywą stężenia MPA.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA06 Kwas mykofenolowy (MPA) jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. MPA hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych, bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T i B jest w znacznym stopniu zależna od syntezy puryn de novo, natomiast inne typy komórek mogą wykorzystać alternatywną drogę syntezy. Z tego względu cytostatyczne działanie MPA jest silniejsze w stosunku do limfocytów niż innych komórek.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym mykofenolan sodu wchłania się w znacznym stopniu. Ze względu na swoją postać farmaceutyczną – tabletki dojelitowe, czas do uzyskania maksymalnego stężenia MPA (tmax) wynosił około 1,5-2 godziny. Około 10% wszystkich przeanalizowanych profilów farmakokinetycznych w godzinach porannych wykazywało opóźnienie tmax, wynoszące niekiedy nawet kilka godzin, jednak wahania te nie miały wpływu na 24 godz./dobową wielkość AUC dla MPA. U pacjentów ze stabilną czynnością przeszczepionej nerki, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, wchłanianie MPA z przewodu pokarmowego wynosiło 93%, a bezwzględna dostępność biologiczna 72%. W analizowanym przedziale dawek od 180 mg do 2 160 mg, farmakokinetyka produktu leczniczego Myfortic jest liniowa i zależna od dawki.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W porównaniu ze stanem na czczo, przyjęcie pojedynczej dawki 720 mg produktu leczniczego Myfortic wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem (55 g tłuszczu, 1 000 kalorii) nie miało żadnego wpływu na pole pod krzywą (AUC) MPA, które jest najistotniejszym parametrem farmakokinetycznym, związanym ze skutecznością leku. Obserwowano jednak 33% zmniejszenie maksymalnego stężenia MPA (Cmax). Ponadto, wartości tlag i tmax były wydłużone średnio o 3-5 godzin, a u kilku pacjentów tmax był większy niż 15 godzin. Wpływ pokarmu na produkt leczniczy Myfortic może spowodować nakładanie się okresów wchłaniania poszczególnych dawek, jednak efekt ten nie miał znaczenia klinicznego. Dystrybucja Objętość dystrybucji MPA w stanie stacjonarnym wynosi 50 litrów. Zarówno kwas mykofenolowy jak i glukuronid kwasu mykofenolowego (MPAG) wiążą się w znacznym stopniu z białkami (odpowiednio w 97% i 82%).
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenia wolnego MPA mogą zwiększyć się w warunkach zmniejszonego wiązania z białkami (mocznica, niewydolność wątroby, hipoalbuminemia, jednoczesne stosowanie leków o dużym stopniu wiązania z białkami). W tej sytuacji ryzyko działań niepożądanych związanych z MPA może być większe. Metabolizm MPA jest metabolizowany głównie przez glukuronylotransferazę do postaci fenolowego glukuronidu MPA, glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG). MPAG jest głównym metabolitem kwasu mykofenolowego, niewykazującym aktywności biologicznej. U pacjentów ze stabilną czynnością nerki po przeszczepieniu, otrzymujących leczenie immunosupresyjne na bazie cyklosporyny, około 28% doustnej dawki produktu leczniczego Myfortic ulega przekształceniu do MPAG w wyniku efektu pierwszego przejścia. Okres półtrwania MPAG jest dłuższy niż okres półtrwania MPA i wynosi około 16 godzin, zaś klirens MPAG 0,45 l/godz. Eliminacja Okres półtrwania MPA wynosi około 12 godzin, a klirens 8,6 l/godz.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Większość MPA jest wydalana w moczu w postaci MPAG, jedynie niewielka ilość MPA obecna jest w moczu (<1,0%). Wydalanie MPAG z żółcią umożliwia proces dekoniugacji przez florę bakteryjną jelit. Uwolniony w procesie dekoniugacji MPA może podlegać reabsorbcji. Po około 6-8 godzinach od momentu podania produktu Myfortic występuje drugi szczyt stężenia MPA, związany z reabsorpcją uwolnionego MPA. Minimalne stężenia MPA właściwe dla preparatów MPA charakteryzują się dużą zmiennością, a wysokie wartości minimalnych stężeń porannych (C0 > 10 µg/ml) obserwowano u około 2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Myfortic. Jednakże, na podstawie wyników całego programu klinicznego, wykazano, że wartość AUC w stanie równowagi stacjonarnej (0-12 h) jest mniej zróżnicowana niż odpowiadająca jej wartość Ctrough.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nad toksycznością powtarzanych dawek mykofenolanu sodu podawanego myszom i szczurom stwierdzono, że w pierwszym rzędzie dochodziło do uszkodzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego. U gryzoni poddanych ekspozycji nadziałanie MPA działaniem toksycznym ograniczającym dawkę możliwą do stosowania była regeneratywna niedokrwistość aplastyczna. Analiza mielogramów wykazała znaczne zmniejszenie liczby komórek układu czerwonokrwinkowego szpiku (polichromatycznych erytroblastów inormoblastów) oraz zależne od dawki powiększenie śledziony i nasilenie hematopoezy pozaszpikowej. Działanie to występowało w przypadku ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych po podaniu zalecanej dawki produktu leczniczego Myfortic 1,44 g/dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Objawy ze strony układu pokarmowego obserwowano u psów w przypadku ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku. Działania toksyczne kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) obserwowane w badaniach nieklinicznych wydają się być zgodne z działaniami niepożądanymi leku obserwowanymi w badaniach klinicznych u ludzi, które obecnie są źródłem bardziej istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów (patrz punkt 4.8). Trzy badania genotoksyczności (in vitro – na komórkach chłoniaka myszy, test mikrojądrowy na komórkach chomików chińskich V79 oraz in vivo – test mikrojądrowy na komórkach szpiku myszy) wykazały, że mykofenolan sodu może potencjalnie wywoływać aberracje chromosomowe. Działania te mogą mieć związek z farmakodynamiką mykofenolanu sodu, tzn. hamowaniem syntezy nukleotydu w komórkach wrażliwych.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Inne testy in vitro w kierunku genotoksycznego działania mykofenolanu sodu nie wykazały takiego wpływu leku. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie działał rakotwórczo u szczurów i myszy. Największa dawka testowana w nieklinicznych badaniach nad rakotwórczym działaniem leku powodowała około 0,6–5-krotne zwiększenie układowej ekspozycji na lek (AUC lub Cmax) w porównaniu z analogicznymi wartościami u pacjentów po przeszczepieniu nerek leczonych zalecanymi dawkami 1,44 g/dobę. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) nie wykazywał wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano dawki leku do poziomu powodującego toksyczność ogólną i działania embriotoksyczne. W badaniach nad teratogennym działaniem kwasu mykofenolowego (w postaci soli sodowej) na szczury otrzymujące dawki 1 mg/kg stwierdzano wady rozwojowe u potomstwa, takie jak wrodzony brak oczu, wrodzony częściowy brak kości czaszki i przepuklina pępkowa.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Układowa ekspozycja na lek po zastosowaniu tej dawki odpowiada 0,05 ekspozycji na lek u ludzi po zażyciu dawki 1,44 g/dobę produktu leczniczego Myfortic (patrz punkt 4.6). W badaniu przed i pourodzeniowego rozwoju szczura, kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) powodował opóźnienia rozwoju (nieprawidłowy odruch źreniczny u samic i oddzielenie napletka u samców) przy największej dawce 3 mg/kg mc., która także indukowała wady rozwojowe. Kwas mykofenolowy (w postaci soli sodowej) wprowadzał w próbie fototoksyczności in vitro 3T3 NRU potencjał fototoksyczny.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Skrobia kukurydziana Powidon Krospowidon Laktoza Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromelozy ftalan Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z poliamidu/aluminium/PVC/aluminium zawierające po 10 tabletek. W kartonowym pudełku znajduje się 20, 50, 100, 120 lub 250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Myfortic, tabletki dojelitowe, 180 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletek Myfortic nie należy rozkruszać, ponieważ wówczas dochodzi do uszkodzenia otoczki tabletki (patrz punkt 4.2). Kwas mykofenolowy wykazuje działanie teratogenne (patrz punkt 4.6). W przypadku konieczności rozkruszenia tabletek Myfortic należy unikać wdychania proszku lub jego bezpośredniego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Imuran, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Imuran, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie pomarańczowej, oznaczone napisem „IM 2”. Imuran, 50 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, oznaczone napisem „IM 5”.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Azatiopryna jest stosowana jako antymetabolit o właściwościach immunosupresyjnych w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (zwykle kortykosteroidami) i innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze azatiopryny może ujawnić się dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania i może obejmować efekt oszczędzania steroidów, tym samym zmniejszając toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek i długotrwałym podawaniem kortykosteroidów. Azatiopryna, w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi oraz metodami leczenia jest wskazana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba. Zmniejsza również zapotrzebowanie na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki. Azatiopryna jest wskazana w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
inflammatory bowel disease, IBD) (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Azatiopryna, w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi i metodami leczenia, była stosowana przynosząc korzyść kliniczną (która może obejmować zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kortykosteroidów) u części pacjentów z: ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pęcherzycą zwykłą, guzkowym zapaleniem tętnic, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, przewlekłą oporną samoistną plamicą małopłytkową.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować produktu doustnie, azatioprynę można podawać tylko dożylnie. Jednak, gdy tylko podanie doustne stanie się możliwe, należy zaprzestać podawania dożylnego. W celu zapoznania się z doświadczeniem klinicznym w poszczególnych wskazaniach należy skorzystać z odpowiedniej literatury specjalistycznej. Populacje Dorośli Przeszczepienie narządów W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę. Dawka podtrzymująca powinna wynosić od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Należy ją dostosować w zależności od wymagań klinicznych i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować w ramach tego zakresu, w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie być widoczna w ciągu tygodni lub miesięcy) oraz tolerancji hematologicznej. Po uzyskaniu wyraźnej odpowiedzi terapeutycznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie stosowania azatiopryny. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. na dobę do 3 mg/kg mc. na dobę w zależności od wskazania klinicznego oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie u danego pacjenta, w tym tolerancji hematologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Przeszczepienie narządów Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Przeszczepienie narządów”). Inne wskazania Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Inne wskazania”). Dzieci z nadwag? Dzieci, u których stwierdzono nadwagę, mogą wymagać podawania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu dawek i dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania azatiopryny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Wprawdzie dostępne dane nie wykazują, aby u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u innych pacjentów leczonych azatiopryną, ale zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w razie zaburzenia czynności tych narządów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Ponieważ zaburzenie czynności nerek może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, dlatego należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine methyltransferase, TPMT) U pacjentów z dziedzicznym brakiem lub małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny, ryzyko ciężkiego działania toksycznego azatiopryny podawanej w konwencjonalnych dawkach jest większe i zwykle wymaga to znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować azatioprynę w zalecanych dawkach, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, niezbędne jest podawanie tylko 25% zwykle stosowanej dawki azatiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Podanie doustne. Azatiopryna może być przyjmowana z jedzeniem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności po pierwszym podaniu azatiopryny.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie tabletek po posiłkach wydaje się łagodzić nudności występujące po podaniu doustnym. Jednakże, podawanie tabletek azatiopryny po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.8). Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Azatiopryna powinna być przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie dla lekarza przed prawdopodobną nadwrażliwością na azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może spowodować zakażenie u gospodarzy mających obniżoną odporność. Dlatego zaleca się, aby pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i zwiększać toksyczność azatiopryny (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Istnieją potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem azatiopryny. Produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych przez cały okres leczenia. Należy szczególnie uważnie monitorować odpowiedź hematologiczną i zmniejszyć dawkę podtrzymującą do możliwie najmniejszej dawki koniecznej do uzyskania odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia wskazane jest wykonywanie pełnego badania morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tygodniu, a nawet częściej, jeśli podaje się duże dawki produktu leczniczego oraz w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, ale zaleca się, aby pełne badanie morfologii krwi wykonywać co miesiąc lub nie rzadziej niż raz na 3 miesiące. Przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek należy niezwłocznie przerwać leczenie, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal zmniejszać się po przerwaniu leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli podawanie azatiopryny zostanie wstrzymane wystarczająco wcześnie.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne dlatego podczas leczenia należy rutynowo kontrolować czynność wątroby. Częstsze kontrole mogą być wskazane u osób z uprzednio istniejącą chorobą wątroby lub otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Należy poinformować pacjenta o konieczności odstawienia azatiopryny natychmiast po wystąpieniu objawów żółtaczki. W związku z leczeniem azatiopryną sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie oceny indywidualnie dla każdej pacjentki, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego (możliwe przerwanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki). S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Osoby z dziedzicznym niedoborem enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być bardziej wrażliwe na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatne na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie mielosupresyjne może być nasilone przez jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto istnieją doniesienia o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) razem z innymi produktami leczniczymi cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8). Niektóre laboratoria oferują oznaczanie niedoboru TPMT, nie wykazano jednak by za pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów z ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki azatiopryny, jeśli jest stosowana jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których głównym lub wtórnym działaniem toksycznym jest mielosupresja (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Nadwrażliwość Pacjenci, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie powinni otrzymywać azatiopryny pro-lekowej, i na odwrót, chyba że nadwrażliwość na produkt leczniczy, który ją wywołuje została potwierdzona u pacjenta w testach alergologicznych oraz wynik testu był negatywny w przypadku innego produktu leczniczego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów i uważnie kontrolować odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na brak skuteczności azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u tych pacjentów. Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno jest ustalić rolę azatiopryny w rozwoju tych zmian. Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kasposi) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zaburzenia limfoproliferacyjnego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu należy zachować ostrożność stosując schemat leczenia zawierający kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie jednocześnie podawanych produktów leczniczych immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Pacjenci otrzymujący kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych mogą być narażeni na zwiększoną immunosupresję, dlatego takie leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem najmniejszych skutecznych dawek. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV a pacjenci powinni nosić odzież chroniącą skórę oraz stosować kremy o wysokim współczynniku ochrony.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania azatiopryny w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami TNF lub innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Chociaż większość zgłoszonych przypadków wystąpiła w populacji pacjentów z IBD, zdarzały się również przypadki poza tą populacją (patrz punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może być związane ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najszybciej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryny, azatiopryny i merkaptopuryny, może wpływać na szlak niacyny, a to może prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano kilka takich przypadków podczas stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Należy rozważyć rozpoznanie pelagry u pacjenta, u którego występuje miejscowa wysypka barwnikowa (zapalenie skóry), zapalenie żołądka i jelit (biegunka) lub deficyty neurologiczne, w tym zaburzenie funkcji poznawczych (demencja). Należy rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i połpaśca Stosowanie produktów leczniczych immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, zwłaszcza w następujących przypadkach: Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego lekarz powinien upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Do ustalenia wcześniejszej ekspozycji przydatne mogą być badania serologiczne. Pacjenci, którzy nigdy nie byli narażeni na VZV powinni unikać kontaktu z osobami z ospą wietrzną lub półpaścem. Jeśli pacjent był narażony na VZV, należy go otoczyć szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się ospy wietrznej lub półpaśca. Należy także rozważyć bierną immunizację przez podanie immunoglobuliny (Varicella Zoster Immunoglobulin, VZIG). Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie przeciwwirusowe i wspomagające. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszano u pacjentów otrzymujących azatioprynę jednocześnie z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Leczenie immunosupresyjne należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML oraz należy podjąć odpowiednie działania w celu ustalenia rozpoznania (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B [definiowani jako pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przez ponad sześć miesięcy], lub pacjenci z udokumentowanym wcześniej zakażaniem wirusem HBV, którzy otrzymują produkty lecznicze immunosupresyjne znajdują się grupie ryzyka reaktywacji replikacji wirusa HBV, z bezobjawowym wzrostem poziomu HBV DNA w surowicy i aktywności ALT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy wziąć pod uwagę lokalne wytyczne, w tym leczenie profilaktyczne doustnymi produktami leczniczymi przeciw HBV. Leki zwiotczające Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak: atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pokarm, mleko i produkty mleczne Przyjmowanie azatiopryny z pokarmem może nieznacznie zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową, ale jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.8). Dlatego, azatioprynę można przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia 6-merkaptopuryny w osoczu (patrz punkt 4.2 i 5.2). Szczepionki Aktywność immunosupresyjna azatiopryny może wywołać nietypową i potencjalnie szkodliwą dla pacjenta reakcję na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Dlatego u pacjentów nie należy stosować „żywych” szczepionek przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Prawdopodobne jest osłabienie odpowiedzi na szczepionki inaktywowane i taką reakcję na szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B obserwowano u pacjentów leczonych azatiopryną w skojarzeniu z kortykosteroidami. Niewielkie badanie kliniczne wykazało, że azatiopryna w standardowych dawkach leczniczych nie ma niekorzystnego wpływu na odpowiedź organizmu na poliwalentną szczepionkę przeciw zakażeniom wywołanym przez dwoinki zapalenia płuc. Oceniono to na podstawie średniego miana swoistych przeciwciał przeciw otoczce. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna Rybawiryna hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), prowadząc do mniejszego wytwarzania aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Zgłaszano występowanie ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podawaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie należy stosować leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Cytostatyki i (lub) produkty lecznicze hamujące czynność szpiku kostnego Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania cytostatyków lub produktów leczniczych mogących mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych na skutek interakcji azatiopryny z trimetoprimem/sulfametoksazolem. Donoszono również o możliwości wystąpienia zaburzeń hematologicznych na skutek jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów ACE. Istnieją sugestie, że cymetydyna i indometacyna mogą działać mielosupresyjne, a działanie to może być nasilone przez jednoczesne stosowanie azatiopryny. Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co ogranicza przekształcanie biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki (patrz punkt 4.2). Na podstawie danych nieklinicznych uważa się, że inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać działanie azatiopryny, co prawdopodobnie prowadzi do nasilenia supresji szpiku kostnego. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane do określenia odpowiedniego zmniejszenia dawki azatiopryny. Aminosalicylany Wykazano w warunkach in vitro i in vivo, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują aktywność TPMT. Dlatego może być konieczne rozważenie zastosowania mniejszych dawek azatiopryny w przypadku jednoczesnego podawania z pochodnymi aminosalicylanów (patrz również punkt 4.4). Metotreksat Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m2 pc.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o około 31% a metotreksat podawany dożylnie w dawkach 2 mg/m2 pc. lub 5 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%. Infliksymab Obserwowano interakcję azatiopryny z infliksymabem. U pacjentów otrzymujących azatioprynę wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, czynnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliksymabu; zmiany te ustępowały po upływie 3 miesięcy. Leki zwiotczające Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Interakcje
Wpływ azatiopryny na inne produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe Opisano przypadki zahamowania przeciwzakrzepowego działania warfaryny i acenokumarolu podawanych jednocześnie z azatiopryną, dlatego konieczne może być zastosowanie większych dawek produktu leczniczego przeciwzakrzepowego. Zaleca się, aby podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych i azatiopryny ściśle kontrolować parametry krzepnięcia.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Specyficzny wpływ stosowania azatiopryny na płodność u ludzi nie jest znany. Ciąża Wykazano, że azatiopryna i jej metabolity przenikają w znaczących ilościach przez łożysko i płyn owodniowy od matki do płodu. Azatiopryny nie należy stosować u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę w najbliższej przyszłości bez dokładnej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. Dowody na teratogenne działanie azatiopryny u ludzi są niejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, gdy którykolwiek z partnerów otrzymuje azatioprynę. Sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej w związku z leczeniem azatiopryną. Wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia azatiopryną może zminimalizować wpływ na płód.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak w przypadku potwierdzenia cholestazy ciążowej należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki względem wpływu na płód (patrz punkt 4.4). Mutagenność Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki porodów przedwczesnych i urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową przez matki przyjmujące azatioprynę, szczególnie w połączeniu z kortykosteroidami. Zgłaszano również przypadki poronień samoistnych w sytuacjach, kiedy matka lub ojciec przyjmowali azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U części noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę podczas ciąży, odnotowano wystąpienie leukopenii i (lub) małopłytkowości. Należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie morfologii krwi u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? W siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną wykryto 6-merkaptopurynę. Dostępne dane wykazały, że 6-merkaptopuryna przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Z ograniczonych dostępnych danych wynika, że ryzyko dla noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią jest małe, ale nie można go wykluczyć. Kobiety przyjmujące azatioprynę nie powinny karmić piersią, chyba że spodziewane korzyści z karmienia piersią dla dziecka przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku podjęcia decyzji o karmieniu piersią oraz biorąc pod uwagę, że 6-merkaptopuryna jest silnym produktem leczniczym immunosupresyjnym, należy ściśle monitorować niemowlę karmione piersią w celu wykrycia objawów immunosupresji, leukopenii, trombocytopenii, hepatotoksyczności, zapalenia trzustki lub innych objawów ekspozycji na 6-merkaptopurynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Na podstawie właściwości farmakologicznych azatiopryny nie przewiduje się niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wykonywanie tych czynności.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dla tego produktu leczniczego nie ma współczesnej dokumentacji klinicznej, która byłaby pomocna w określeniu częstości działań niepożądanych. Działania niepożądane mogą różnić się częstością występowania w zależności od wskazania. Najważniejsze działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, co objawia się najczęściej jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość; wirusowe, grzybicze i bakteryjne zakażenia; zagrażające życiu uszkodzenie wątroby; nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po przeszczepach otrzymujących azatioprynę w połączeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pozostałych pacjentów Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki PML związane z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, nowotwory skóry (czerniak i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi) oraz rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (patrz punkt 4.4) Nieznana Hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego Często Małopłytkowość Niezbyt często Niedokrwistość Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Przemijające śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Niezbyt często Zapalenie trzustki.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Rzadko Zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z chorobą zapalną jelit (IBD) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zastój żółci i cholestaza ciążowa Rzadko Zagrażające życiu uszkodzenie wątroby Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a), nadwrażliwość na światło Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazano większą podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie i atypowe zakażenia, a także oraz ponowną aktywację zakażenia wirusem VZV, wirusem zapalenia wątroby typu B i innych czynników zakaźnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre związane z aberracjami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Podczas stosowania azatiopryny może wystąpić zależne od dawki, zwykle przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, a w rzadkich przypadkach agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak: osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu. Poczas stosowania azotiopryny obserwowano odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Obserwowano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego Opisywano nieliczne przypadki wystąpienia kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się być spowodowane indywidualnymi reakcjami nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmują: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze krwi, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i zastój żółci (patrz: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z produktem leczniczym.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz w razie konieczności, wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powodowało ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki zakończone zgonem, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia żołądka i jelit U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach. Jednakże podawanie azatiopryny w tabletkach po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
U pacjentów po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; powodem mogą być duże dawki kortykosteroidów. U pacjentów azatiopryną z powodu choroby zapalnej jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego. Podczas leczenia takich pacjentów, należy mieć na uwadze możliwość zaostrzenia objawów przez produkt leczniczy. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz pacjentów z zapalną chorobą jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W nielicznych przypadkach, w związku ze stosowaniem azatiopryny, odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po jej odstawieniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, obecność licznych jamek z krwią, chorobę zarostową żył wątrobowych oraz guzkowy przerost regeneracyjny wątroby. W niektórych przypadkach, odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia. Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u osób dorosłych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zakażenia nieznanego pochodzenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia są głównymi objawami przedawkowania azatiopryny i wynikają z hamującego działania produktu leczniczego na szpik kostny, które może osiągnąć największe stężenie po 9-14 dniach. Wystąpienie powyższych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki produktu leczniczego. Istnieje doniesienie o przypadku jednorazowego zażycia 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu produktu leczniczego wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne komplikacje. Leczenie Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, należy ściśle monitorować liczbę krwinek i w razie potrzeby wdrożyć ogólne działania podtrzymujące czynności życiowe, razem z odpowiednią transfuzją krwi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedawkowanie
Aktywne działania (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) mogą nie być skuteczne w przypadku przedawkowania azatiopryny, chyba że zabieg można przeprowadzić w ciągu 60 minut od spożycia. Dalsze postępowanie powinno być zgodne z zaleceniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum ds. zatruć, jeśli jest dostępne. Wartość dializy u pacjentów po przedawkowaniu azatiopryny nie jest znana, chociaż azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotwore i immunomodulujące. Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny (6-MP). 6-MP jest nieaktywna, ale działa jako antagonista puryn i wymaga wychwytu komórkowego i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaniny w celu immunosupresji. Nukleotydy tioguaniny i ich metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-mekaptopuryny) hamują de novo syntezę puryn i przemiany wzajemne nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również włączane do kwasów nukleinowych i przyczynia się to do działania immunosupresyjnego leku. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują następujące mechanizmy: hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu i wzmacnianiu odpowiedzi immunologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na mechanizm działania azatiopryny, działanie terapeutyczne produktu leczniczego widoczne jest dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Aktywność komponenty metylonitroimidazolowej, pochodnej azatiopryny, ale nie 6-MP, nie została wyraźnie ustalona. Jednak w różnych układach wydaje się, że modyfikuje aktywność azatiopryny w porównaniu z aktywnością 6-MP.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym azatiopryną jest dobrze wchłaniana. Chociaż brak jest badań wpływu pokarmu na azatioprynę, przeprowadzono badania farmakokinetyczne 6-MP, które są odpowiednie dla azatiopryny. Średnia względna dostępność biologiczna 6-MP wynosiła około 26% mniej po podaniu z jedzeniem i mlekiem w porównaniu z poszczeniem nocnym. 6-MP nie jest stabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz punkt 4.2). Azatioprynę należy przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Po podaniu doustnym azatiopryny znakowanej 35S, maksymalna radioaktywność w osoczu występuje po 1-2 godzinach i rozpada się z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest to oszacowanie okresu półtrwania samej azatiopryny, ale odzwierciedla eliminację azatiopryny i metabolitów produktu leczniczego zawierających [35S] z osocza. W wyniku szybkiego i zwiększonego metabolizmu azatiopryny, tylko ułamek radioaktywności mierzonej w osoczu składa się z produktu leczniczego niezmetabolizowanego. Badania, w których stężenie azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu zostały określone po dożylnym podaniu azatiopryny, oszacowały średnią wartość t1/2 w osoczu dla azatiopryny na 6-28 minut, a średnia t1/2 w osoczu 6-merkaptopuryny mieści się w zakresie 38-114 minut po podaniu dożylnym produktu leczniczego. Azatiopryna jest głównie wydalana w postaci kwasu 6-tiomoczowego z moczem. 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol został również wykryty w moczu jako produkt wydalany w niewielkim stopniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
To wskazywałoby na to, że azatiopryna jest wyłącznie rozszczepiona w wyniku substytucji nukleofilowej do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5 w celu wytworzenia 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo) imidazolu. Niewielką część produktu leczniczego można rozszczepić między atomem S i pierścieniem purynowym. Jedynie niewielka ilość podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej z moczem. Metabolizm S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia w erytrocytach nukleotydu tioguaniny, pochodnej 6-MP, co prowadzi do większego zmniejszenia liczby białych krwinek i neutrofilów. U osób z niedoborem TPMT stwierdza się bardzo duże stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny. Oznaczanie genotypu może określić wzór alleli pacjenta. Obecnie 3 allele—TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C—występują u około 95% osób ze zmniejszoną aktywnością TPMT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT i niewielką lub niewykrywalną aktywność enzymu. Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel TPMT (niedobór heterozygotyczny), co jest przyczyną małej lub umiarkowanej aktywności TPMT, a 90% osób ma dwa funkcjonalne allele i prawidłową aktywność TPMT. Może również istnieć grupa około 2% osób z bardzo dużą aktywnością TPMT. Testowanie fenotypu określa poziom nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych i może być źródłem ważnych informacji (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Populacja pediatryczna – Dzieci z nadwagą W amerykańskim badaniu klinicznym, 18 dzieci (w wieku 3-14 lat) podzielono równo na dwie grupy; ze stosunkiem wagi do wzrostu powyżej lub poniżej 75. percentyla. Wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie obliczono na podstawie powierzchni ciała. Średnie wartość AUC (0-) 6-MP w grupie powyżej 75.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
percentyla była 2,4 razy mniejsza niż w grupie poniżej 75. percentyla. Z tego powodu, dzieci z nadwagą mogą wymagać dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania i zalecane jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Badania z azatiopryną nie wykazały, aby farmakokinetyka 6-MP różniła się u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ niewiele wiadomo o czynnych metabolitach azatiopryny w zaburzeniu czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane metodą hemodializy. Ośmiogodzinna dializa usuwa około 45% radioaktywnych metabolitów. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Badanie z zastosowaniem azatiopryny przeprowadzono w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki: bez choroby wątroby, z zaburzeniem czynności wątroby (ale nie z marskością) oraz zaburzeniem czynności wątroby i marskością.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie wykazało, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę była 1,6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) i 6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby. Dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Teratogenność Badania na ciężarnych szczurach, myszach i królikach, które otrzymywały azatioprynę w dawkach od 5 do 15 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy wykazywały występowanie wad wrodzonych płodów o różnym stopniu nasilenia. Działanie teratogenne obserwowano również u królików po podaniu dawki 10 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Imuran, 50 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku (100 szt. – 4 blistry po 25 sztuk).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Imuran Bezpieczne postępowanie z produktem leczniczym. Pracownicy służby zdrowia, którzy obchodzą się z niepowlekanymi tabletkami azatiopryny, powinni przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. Kontakt z tabletkami powlekanymi zawierającymi azatioprynę nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Tabletek powlekanych azatiopryny nie należy dzielić i kontakt z nimi nie wymaga zachowania żadnych specjalnych środków ostrożności pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Usuwanie Tabletki azatipryny należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania substancji niebezpiecznych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Imuran, 50 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera odpowiednio 25 mg lub 50 mg azatiopryny (Azathioprinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka powlekana 25 mg zawiera 37 mg laktozy jednowodnej. Jedna tabletka powlekana 50 mg zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Imuran, 25 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie pomarańczowej, oznaczone napisem „IM 2”. Imuran, 50 mg: okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o barwie żółtej, oznaczone napisem „IM 5”.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Azatiopryna jest stosowana jako antymetabolit o właściwościach immunosupresyjnych w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi (zwykle kortykosteroidami) i innymi metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź układu odpornościowego. Działanie lecznicze azatiopryny może ujawnić się dopiero po tygodniach lub miesiącach stosowania i może obejmować efekt oszczędzania steroidów, tym samym zmniejszając toksyczność związaną ze stosowaniem dużych dawek i długotrwałym podawaniem kortykosteroidów. Azatiopryna, w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi oraz metodami leczenia jest wskazana w celu wydłużenia czasu przeżycia przeszczepianych narządów, takich jak: nerki, serce i wątroba. Zmniejsza również zapotrzebowanie na kortykosteroidy u biorców przeszczepu nerki. Azatiopryna jest wskazana w leczeniu umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wskazania do stosowania
inflammatory bowel disease, IBD) (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Azatiopryna, w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z kortykosteroidami i (lub) innymi produktami leczniczymi i metodami leczenia, była stosowana przynosząc korzyść kliniczną (która może obejmować zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kortykosteroidów) u części pacjentów z: ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów, toczniem rumieniowatym układowym, zapaleniem skórno-mięśniowym i zapaleniem wielomięśniowym, autoimmunologicznym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, pęcherzycą zwykłą, guzkowym zapaleniem tętnic, autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną, przewlekłą oporną samoistną plamicą małopłytkową.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jeśli pacjent nie jest w stanie przyjmować produktu doustnie, azatioprynę można podawać tylko dożylnie. Jednak, gdy tylko podanie doustne stanie się możliwe, należy zaprzestać podawania dożylnego. W celu zapoznania się z doświadczeniem klinicznym w poszczególnych wskazaniach należy skorzystać z odpowiedniej literatury specjalistycznej. Populacje Dorośli Przeszczepienie narządów W zależności od przyjętego schematu leczenia immunosupresyjnego, w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę. Dawka podtrzymująca powinna wynosić od 1 do 4 mg/kg mc. na dobę. Należy ją dostosować w zależności od wymagań klinicznych i tolerancji hematologicznej. Doświadczenie wskazuje, że ze względu na niebezpieczeństwo odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić stale, nawet jeśli konieczne są tylko małe dawki. Inne wskazania Zwykle dawka początkowa wynosi od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dawkę należy dostosować w ramach tego zakresu, w zależności od odpowiedzi klinicznej (która może nie być widoczna w ciągu tygodni lub miesięcy) oraz tolerancji hematologicznej. Po uzyskaniu wyraźnej odpowiedzi terapeutycznej, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki utrzymującej działanie lecznicze. Jeśli w ciągu 3 miesięcy stan pacjenta nie poprawi się, należy rozważyć przerwanie stosowania azatiopryny. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 miesięcy a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 miesiącach leczenia. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. na dobę do 3 mg/kg mc. na dobę w zależności od wskazania klinicznego oraz indywidualnej odpowiedzi na leczenie u danego pacjenta, w tym tolerancji hematologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Przeszczepienie narządów Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Przeszczepienie narządów”). Inne wskazania Dawkowanie u dzieci jest takie same jak u osób dorosłych (patrz punkt 4.2 „Dorośli – Inne wskazania”). Dzieci z nadwag? Dzieci, u których stwierdzono nadwagę, mogą wymagać podawania dawek z górnej granicy zalecanego zakresu dawek i dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie dotyczące stosowania azatiopryny u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Wprawdzie dostępne dane nie wykazują, aby u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane występowały częściej niż u innych pacjentów leczonych azatiopryną, ale zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz rozważenie zmniejszenia dawki w razie zaburzenia czynności tych narządów (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności nerek Ponieważ nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Ponieważ zaburzenie czynności nerek może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby może powodować zmniejszenie szybkości eliminacji azatiopryny i jej metabolitów, dlatego należy rozważyć zmniejszenie początkowych dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych zależnych od dawki (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny (ang. thiopurine methyltransferase, TPMT) U pacjentów z dziedzicznym brakiem lub małą aktywnością S-metylotransferazy tiopuryny, ryzyko ciężkiego działania toksycznego azatiopryny podawanej w konwencjonalnych dawkach jest większe i zwykle wymaga to znacznego zmniejszenia dawki. Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Większość pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT może tolerować azatioprynę w zalecanych dawkach, ale niektórzy mogą wymagać zmniejszenia dawki. Dostępne są testy do oznaczania genotypu i fenotypu TPMT (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopryny należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Interakcje z innymi produktami leczniczymi W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, niezbędne jest podawanie tylko 25% zwykle stosowanej dawki azatiopryny, ponieważ allopurynol zmniejsza szybkość katabolizmu azatiopryny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Podanie doustne. Azatiopryna może być przyjmowana z jedzeniem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci odczuwają nudności po pierwszym podaniu azatiopryny.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie tabletek po posiłkach wydaje się łagodzić nudności występujące po podaniu doustnym. Jednakże, podawanie tabletek azatiopryny po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.8). Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.5). Azatiopryna powinna być przyjmowana co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po spożyciu mleka lub produktów mlecznych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na azatioprynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na 6-merkaptopurynę stanowi ostrzeżenie dla lekarza przed prawdopodobną nadwrażliwością na azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe organizmy może spowodować zakażenie u gospodarzy mających obniżoną odporność. Dlatego zaleca się, aby pacjenci nie otrzymywali szczepionek zawierających żywe drobnoustroje przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność i zwiększać toksyczność azatiopryny (patrz punkt 4.5). Monitorowanie Istnieją potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem azatiopryny. Produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe jest odpowiednie monitorowanie działań toksycznych przez cały okres leczenia. Należy szczególnie uważnie monitorować odpowiedź hematologiczną i zmniejszyć dawkę podtrzymującą do możliwie najmniejszej dawki koniecznej do uzyskania odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas pierwszych 8 tygodni leczenia wskazane jest wykonywanie pełnego badania morfologii krwi wraz z oznaczaniem liczby płytek raz w tygodniu, a nawet częściej, jeśli podaje się duże dawki produktu leczniczego oraz w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, ale zaleca się, aby pełne badanie morfologii krwi wykonywać co miesiąc lub nie rzadziej niż raz na 3 miesiące. Przy pierwszych objawach nieprawidłowego zmniejszenia liczby krwinek należy niezwłocznie przerwać leczenie, ponieważ liczba leukocytów i płytek może nadal zmniejszać się po przerwaniu leczenia. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów zakażenia, wybroczyn bez znanych przyczyn, krwawień lub innych objawów mielosupresji. Supresja szpiku kostnego jest odwracalna, jeśli podawanie azatiopryny zostanie wstrzymane wystarczająco wcześnie.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne dlatego podczas leczenia należy rutynowo kontrolować czynność wątroby. Częstsze kontrole mogą być wskazane u osób z uprzednio istniejącą chorobą wątroby lub otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym. Należy poinformować pacjenta o konieczności odstawienia azatiopryny natychmiast po wystąpieniu objawów żółtaczki. W związku z leczeniem azatiopryną sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie oceny indywidualnie dla każdej pacjentki, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego (możliwe przerwanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki). S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Osoby z dziedzicznym niedoborem enzymu S-metylotransferazy tiopuryny (TPMT) mogą być bardziej wrażliwe na mielosupresyjne działanie azatiopryny i podatne na gwałtowne zahamowanie czynności szpiku kostnego po rozpoczęciu leczenia azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Działanie mielosupresyjne może być nasilone przez jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność TPMT, takich jak olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna. Ponadto istnieją doniesienia o możliwym związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórnymi białaczkami i mielodysplazją u pacjentów otrzymujących 6-merkaptopurynę (czynny metabolit azatiopryny) razem z innymi produktami leczniczymi cytotoksycznymi (patrz punkt 4.8). Niektóre laboratoria oferują oznaczanie niedoboru TPMT, nie wykazano jednak by za pomocą takich badań można było zidentyfikować wszystkich pacjentów z ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dlatego nadal konieczna jest częsta kontrola parametrów krwi obwodowej. Może być konieczne zmniejszenie dawki azatiopryny, jeśli jest stosowana jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których głównym lub wtórnym działaniem toksycznym jest mielosupresja (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności azatiopryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi około 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Nadwrażliwość Pacjenci, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na 6-merkaptopurynę, nie powinni otrzymywać azatiopryny pro-lekowej, i na odwrót, chyba że nadwrażliwość na produkt leczniczy, który ją wywołuje została potwierdzona u pacjenta w testach alergologicznych oraz wynik testu był negatywny w przypadku innego produktu leczniczego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania azatiopryny u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i (lub) wątroby. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u tych pacjentów i uważnie kontrolować odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na brak skuteczności azatiopryny u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Ze względu na zaburzony metabolizm nie zaleca się stosowania azatiopryny u tych pacjentów. Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano nieprawidłowości chromosomalne. Trudno jest ustalić rolę azatiopryny w rozwoju tych zmian. Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne, w tym azatioprynę, zwiększa się ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaków i nowotworów nieczerniakowych), mięsaków (Kaposiego i non-Kasposi) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji. Opisywano, że przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zaburzenia limfoproliferacyjnego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Z tego względu należy zachować ostrożność stosując schemat leczenia zawierający kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) ponieważ może to prowadzić do zaburzeń limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie jednocześnie podawanych produktów leczniczych immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Pacjenci otrzymujący kilka produktów leczniczych immunosupresyjnych mogą być narażeni na zwiększoną immunosupresję, dlatego takie leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem najmniejszych skutecznych dawek. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworu, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV a pacjenci powinni nosić odzież chroniącą skórę oraz stosować kremy o wysokim współczynniku ochrony.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki hepatosplenicznego chłoniaka T-komórkowego podczas stosowania azatiopryny w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami TNF lub innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi. Chociaż większość zgłoszonych przypadków wystąpiła w populacji pacjentów z IBD, zdarzały się również przypadki poza tą populacją (patrz punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znaną, zagrażającą życiu chorobą, która może się rozwinąć u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, szczególnie z zapalną chorobą jelit (IBD), przy czym stosowanie azatiopryny może być związane ze zwiększoną podatnością na rozwój tego stanu. Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najszybciej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryny, azatiopryny i merkaptopuryny, może wpływać na szlak niacyny, a to może prowadzić do niedoboru kwasu nikotynowego (pelagry). Zgłaszano kilka takich przypadków podczas stosowania azatiopryny, szczególnie u pacjentów z chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Należy rozważyć rozpoznanie pelagry u pacjenta, u którego występuje miejscowa wysypka barwnikowa (zapalenie skóry), zapalenie żołądka i jelit (biegunka) lub deficyty neurologiczne, w tym zaburzenie funkcji poznawczych (demencja). Należy rozpocząć odpowiednią opiekę medyczną z suplementacją niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i połpaśca Stosowanie produktów leczniczych immunosupresyjnych może zaostrzyć przebieg zakażenia wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność, zwłaszcza w następujących przypadkach: Przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego lekarz powinien upewnić się, czy pacjent przebył zakażenie VZV. Do ustalenia wcześniejszej ekspozycji przydatne mogą być badania serologiczne. Pacjenci, którzy nigdy nie byli narażeni na VZV powinni unikać kontaktu z osobami z ospą wietrzną lub półpaścem. Jeśli pacjent był narażony na VZV, należy go otoczyć szczególną opieką, aby uniknąć rozwinięcia się ospy wietrznej lub półpaśca. Należy także rozważyć bierną immunizację przez podanie immunoglobuliny (Varicella Zoster Immunoglobulin, VZIG). Jeżeli pacjent jest zakażony VZV, należy zastosować odpowiednie postępowanie, które może obejmować leczenie przeciwwirusowe i wspomagające. Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML) PML, zakażenie oportunistyczne wywołane wirusem JC, zgłaszano u pacjentów otrzymujących azatioprynę jednocześnie z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie immunosupresyjne należy przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML oraz należy podjąć odpowiednie działania w celu ustalenia rozpoznania (patrz punkt 4.8). Wirusowe zapalenie wątroby typu B Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B [definiowani jako pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) przez ponad sześć miesięcy], lub pacjenci z udokumentowanym wcześniej zakażaniem wirusem HBV, którzy otrzymują produkty lecznicze immunosupresyjne znajdują się grupie ryzyka reaktywacji replikacji wirusa HBV, z bezobjawowym wzrostem poziomu HBV DNA w surowicy i aktywności ALT. Należy wziąć pod uwagę lokalne wytyczne, w tym leczenie profilaktyczne doustnymi produktami leczniczymi przeciw HBV. Leki zwiotczające Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak: atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pokarm, mleko i produkty mleczne Przyjmowanie azatiopryny z pokarmem może nieznacznie zmniejszyć ekspozycję ogólnoustrojową, ale jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.8). Dlatego, azatioprynę można przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi, ponieważ zawierają one oksydazę ksantynową, enzym metabolizujący 6-merkaptopurynę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia 6-merkaptopuryny w osoczu (patrz punkt 4.2 i 5.2). Szczepionki Aktywność immunosupresyjna azatiopryny może wywołać nietypową i potencjalnie szkodliwą dla pacjenta reakcję na szczepionki zawierające żywe drobnoustroje. Dlatego u pacjentów nie należy stosować „żywych” szczepionek przez co najmniej 3 miesiące po zakończeniu leczenia azatiopryną (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Prawdopodobne jest osłabienie odpowiedzi na szczepionki inaktywowane i taką reakcję na szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B obserwowano u pacjentów leczonych azatiopryną w skojarzeniu z kortykosteroidami. Niewielkie badanie kliniczne wykazało, że azatiopryna w standardowych dawkach leczniczych nie ma niekorzystnego wpływu na odpowiedź organizmu na poliwalentną szczepionkę przeciw zakażeniom wywołanym przez dwoinki zapalenia płuc. Oceniono to na podstawie średniego miana swoistych przeciwciał przeciw otoczce. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna: Rybawiryna hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy inozynomonofosforanu (IMPDH), prowadząc do mniejszego wytwarzania aktywnych nukleotydów 6-tioguaniny. Zgłaszano występowanie ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podawaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie należy stosować leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Cytostatyki i (lub) produkty lecznicze hamujące czynność szpiku kostnego: Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania cytostatyków lub produktów leczniczych mogących mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych na skutek interakcji azatiopryny z trimetoprimem/sulfametoksazolem. Inhibitory ACE: Donoszono również o możliwości wystąpienia zaburzeń hematologicznych na skutek jednoczesnego stosowania azatiopryny i inhibitorów ACE. Cymetydyna i indometacyna: Istnieją sugestie, że cymetydyna i indometacyna mogą działać mielosupresyjne, a działanie to może być nasilone przez jednoczesne stosowanie azatiopryny. Allopurynol, oksypurynol, tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej: Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co ogranicza przekształcanie biologicznie aktywnego kwasu 6-tioinozynowego do biologicznie nieaktywnego kwasu 6-tiomoczowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 25% zwykłej dawki (patrz punkt 4.2). Aminosalicylany: Wykazano w warunkach in vitro i in vivo, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) hamują aktywność TPMT. Dlatego może być konieczne rozważenie zastosowania mniejszych dawek azatiopryny w przypadku jednoczesnego podawania z pochodnymi aminosalicylanów (patrz również punkt 4.4). Metotreksat: Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o około 31% a metotreksat podawany dożylnie w dawkach 2 mg/m2 pc. lub 5 mg/m2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%. Infliksymab: Obserwowano interakcję azatiopryny z infliksymabem.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
U pacjentów otrzymujących azatioprynę wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia 6-TGN (nukleotydu 6-tioguaniny, czynnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po infuzji infliksymabu; zmiany te ustępowały po upływie 3 miesięcy. Leki zwiotczające: Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące (patrz punkt 4.4). Wpływ azatiopryny na inne produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe: Opisano przypadki zahamowania przeciwzakrzepowego działania warfaryny i acenokumarolu podawanych jednocześnie z azatiopryną, dlatego konieczne może być zastosowanie większych dawek produktu leczniczego przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Interakcje
Zaleca się, aby podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych przeciwzakrzepowych i azatiopryny ściśle kontrolować parametry krzepnięcia.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Specyficzny wpływ stosowania azatiopryny na płodność u ludzi nie jest znany. Ciąża Wykazano, że azatiopryna i jej metabolity przenikają w znaczących ilościach przez łożysko i płyn owodniowy od matki do płodu. Azatiopryny nie należy stosować u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę w najbliższej przyszłości bez dokładnej oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. Dowody na teratogenne działanie azatiopryny u ludzi są niejednoznaczne. Tak jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych cytotoksycznych, należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, gdy którykolwiek z partnerów otrzymuje azatioprynę. Sporadycznie zgłaszano występowanie cholestazy ciążowej w związku z leczeniem azatiopryną. Wczesne rozpoznanie i przerwanie leczenia azatiopryną może zminimalizować wpływ na płód.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednak w przypadku potwierdzenia cholestazy ciążowej należy przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki względem wpływu na płód (patrz punkt 4.4). Mutagenność Nieprawidłowości chromosomalne, które ustępują z czasem, wykazano w limfocytach potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami, nie obserwowano u nich widocznych wad fizycznych spowodowanych tymi nieprawidłowościami (patrz punkt 4.6). Wykazano synergiczne klastogenne działanie azatiopryny i długofalowego światła ultrafioletowego u pacjentów otrzymujących azatioprynę w leczeniu szeregu zaburzeń (patrz punkt 4.4). Opisywano przypadki porodów przedwczesnych i urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową przez matki przyjmujące azatioprynę, szczególnie w połączeniu z kortykosteroidami. Zgłaszano również przypadki poronień samoistnych w sytuacjach, kiedy matka lub ojciec przyjmowali azatioprynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U części noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę podczas ciąży, odnotowano wystąpienie leukopenii i (lub) małopłytkowości. Należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie morfologii krwi u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? W siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną wykryto 6-merkaptopurynę. Dostępne dane wykazały, że 6-merkaptopuryna przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach. Z ograniczonych dostępnych danych wynika, że ryzyko dla noworodków i (lub) niemowląt karmionych piersią jest małe, ale nie można go wykluczyć. Kobiety przyjmujące azatioprynę nie powinny karmić piersią, chyba że spodziewane korzyści z karmienia piersią dla dziecka przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku podjęcia decyzji o karmieniu piersią oraz biorąc pod uwagę, że 6-merkaptopuryna jest silnym produktem leczniczym immunosupresyjnym, należy ściśle monitorować niemowlę karmione piersią w celu wykrycia objawów immunosupresji, leukopenii, trombocytopenii, hepatotoksyczności, zapalenia trzustki lub innych objawów ekspozycji na 6-merkaptopurynę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu azatiopryny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Na podstawie właściwości farmakologicznych azatiopryny nie przewiduje się niekorzystnego wpływu produktu leczniczego na wykonywanie tych czynności.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dla tego produktu leczniczego nie ma współczesnej dokumentacji klinicznej, która byłaby pomocna w określeniu częstości działań niepożądanych. Działania niepożądane mogą różnić się częstością występowania w zależności od wskazania. Najważniejsze działania niepożądane obejmują zahamowanie czynności szpiku kostnego, co objawia się najczęściej jako leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość; wirusowe, grzybicze i bakteryjne zakażenia; zagrażające życiu uszkodzenie wątroby; nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥ 1/1000 do <1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działanie niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne u pacjentów po przeszczepach otrzymujących azatioprynę w połączeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne w populacji pozostałych pacjentów Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki PML związane z wirusem JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4) Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, nowotwory skóry (czerniak i nowotwory nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i non-Kaposi) oraz rak szyjki macicy in situ, ostra białaczka szpikowa i mielodysplazja (patrz punkt 4.4) Nieznana Hepatospleniczny chłoniak T-komórkowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego Często Małopłytkowość Niezbyt często Niedokrwistość Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość megaloblastyczna, hipoplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Przemijające śródmiąższowe zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Niezbyt często Zapalenie trzustki.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Rzadko Zapalenie jelita grubego i uchyłków, perforacja jelit u pacjentów po przeszczepach, ciężka biegunka u pacjentów z chorobą zapalną jelit (IBD) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zastój żółci i cholestaza ciążowa Rzadko Zagrażające życiu uszkodzenie wątroby Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a), nadwrażliwość na światło Opis wybranych działań niepożądanych U pacjentów otrzymujących azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazano większą podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie i atypowe zakażenia, a także oraz ponowną aktywację zakażenia wirusem VZV, wirusem zapalenia wątroby typu B i innych czynników zakaźnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko zgłaszano przypadki ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (niektóre związane z aberracjami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Podczas stosowania azatiopryny może wystąpić zależne od dawki, zwykle przemijające zahamowanie czynności szpiku kostnego, objawiające się najczęściej leukopenią, lecz niekiedy również niedokrwistością i małopłytkowością, a w rzadkich przypadkach agranulocytozą, pancytopenią i niedokrwistością aplastyczną. Działanie to występuje zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do toksycznego uszkodzenia szpiku, takich jak: osoby z niedoborem metylotransferazy tiopuryny (TPMT), zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz u pacjentów, którym nie zmniejszono dawek azatiopryny podczas jednoczesnego stosowania allopurynolu. Poczas stosowania azotiopryny obserwowano odwracalny, zależny od dawki wzrost średniej objętości krwinek i zawartości hemoglobiny w krwinkach czerwonych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Obserwowano również megaloblastyczne zmiany w szpiku kostnym, lecz ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytrocytarnego występują rzadko. Zaburzenia układu immunologicznego Opisywano nieliczne przypadki wystąpienia kilku różnych zespołów klinicznych po podaniu azatiopryny, które wydają się być spowodowane indywidualnymi reakcjami nadwrażliwości. Objawy kliniczne obejmują: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, nudności, wymioty, biegunkę, gorączkę, dreszcze, wykwity skórne, wysypkę, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni i stawów, niedociśnienie tętnicze krwi, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i zastój żółci (patrz: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych). W wielu przypadkach ponowne podanie azatiopryny potwierdziło związek tych objawów z produktem leczniczym.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
W większości przypadków natychmiastowe odstawienie azatiopryny oraz w razie konieczności, wdrożenie leczenia podtrzymującego krążenie powodowało ustąpienie objawów. Bardzo rzadko opisywano przypadki zakończone zgonem, w których inne ciężkie choroby towarzyszące przyczyniły się do zgonu pacjenta. Jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości na azatioprynę, należy w każdym przypadku szczegółowo rozważyć konieczność dalszego stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia żołądka i jelit U nielicznych pacjentów występują nudności po pierwszym podaniu azatiopryny. Można temu zapobiec podając tabletki po posiłkach. Jednakże podawanie azatiopryny w tabletkach po posiłkach może zmniejszać wchłanianie po podaniu doustnym, dlatego należy rozważyć monitorowanie skuteczności terapeutycznej po podaniu azatiopryny w ten sposób (patrz punkt 4.2, 4.5 i 5.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
U pacjentów po przeszczepieniu narządów leczonych immunosupresyjnie odnotowano przypadki ciężkich powikłań, w tym zapalenie jelita grubego i uchyłków oraz perforację jelit. Etiologia tych powikłań pozostaje niewyjaśniona; powodem mogą być duże dawki kortykosteroidów. U pacjentów azatiopryną z powodu choroby zapalnej jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownym podaniu produktu leczniczego. Podczas leczenia takich pacjentów, należy mieć na uwadze możliwość zaostrzenia objawów przez produkt leczniczy. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych azatiopryną odnotowano zapalenie trzustki, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz pacjentów z zapalną chorobą jelit. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W nielicznych przypadkach, w związku ze stosowaniem azatiopryny, odnotowano zastój żółci i zaburzenie czynności wątroby, które zwykle przemijały po jej odstawieniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Objawy te mogą być związane z reakcją nadwrażliwości (patrz: Zaburzenia układu immunologicznego). W związku z długotrwałym stosowaniem azatiopryny, szczególnie u pacjentów po przeszczepieniu narządów, odnotowano rzadkie przypadki uszkodzenia wątroby stanowiące zagrożenie dla życia pacjenta. Zmiany histologiczne obejmowały poszerzenie zatok naczyniowych, obecność licznych jamek z krwią, chorobę zarostową żył wątrobowych oraz guzkowy przerost regeneracyjny wątroby. W niektórych przypadkach, odstawienie azatiopryny powodowało tymczasowe lub stałe ustąpienie objawów i poprawę histologicznego obrazu wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej U niektórych pacjentów leczonych azatiopryną oraz innymi produktami leczniczymi immunosupresyjnymi opisywano przypadki łysienia. W wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie pomimo kontynuowania leczenia. Dzieci i młodzież Przewiduje się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u osób dorosłych.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Zakażenia nieznanego pochodzenia, owrzodzenie gardła, wybroczyny i krwawienia są głównymi objawami przedawkowania azatiopryny i wynikają z hamującego działania produktu leczniczego na szpik kostny, które może osiągnąć największe stężenie po 9-14 dniach. Wystąpienie powyższych objawów jest bardziej prawdopodobne po przedawkowaniu przewlekłym niż po przyjęciu pojedynczej, dużej dawki produktu leczniczego. Istnieje doniesienie o przypadku jednorazowego zażycia 7,5 g azatiopryny. Bezpośrednio po przyjęciu produktu leczniczego wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, później odnotowano nieznaczną leukopenię i niewielkie zmiany czynności wątroby. W trakcie powrotu do zdrowia nie wystąpiły inne komplikacje. Leczenie Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, należy ściśle monitorować liczbę krwinek i w razie potrzeby wdrożyć ogólne działania podtrzymujące czynności życiowe, razem z odpowiednią transfuzją krwi.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przedawkowanie
Aktywne działania (takie jak zastosowanie węgla aktywowanego) mogą nie być skuteczne w przypadku przedawkowania azatiopryny, chyba że zabieg można przeprowadzić w ciągu 60 minut od spożycia. Dalsze postępowanie powinno być zgodne z zaleceniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum ds. zatruć, jeśli jest dostępne. Wartość dializy u pacjentów po przedawkowaniu azatiopryny nie jest znana, chociaż azatioprynę można częściowo usunąć z organizmu za pomocą dializy.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotwore i immunomodulujące. Leki immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna jest prolekiem 6-merkaptopuryny (6-MP). 6-MP jest nieaktywna, ale działa jako antagonista puryn i wymaga wychwytu komórkowego i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaniny w celu immunosupresji. Nukleotydy tioguaniny i ich metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylo-mekaptopuryny) hamują de novo syntezę puryn i przemiany wzajemne nukleotydów purynowych. Nukleotydy tioguaniny są również włączane do kwasów nukleinowych i przyczynia się to do działania immunosupresyjnego leku. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują następujące mechanizmy: hamowanie licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, a w efekcie zapobieganie proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu i wzmacnianiu odpowiedzi immunologicznej.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na mechanizm działania azatiopryny, działanie terapeutyczne produktu leczniczego widoczne jest dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Aktywność komponenty metylonitroimidazolowej, pochodnej azatiopryny, ale nie 6-MP, nie została wyraźnie ustalona. Jednak w różnych układach wydaje się, że modyfikuje aktywność azatiopryny w porównaniu z aktywnością 6-MP.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym azatiopryną jest dobrze wchłaniana. Chociaż brak jest badań wpływu pokarmu na azatioprynę, przeprowadzono badania farmakokinetyczne 6-MP, które są odpowiednie dla azatiopryny. Średnia względna dostępność biologiczna 6-MP wynosiła około 26% mniej po podaniu z jedzeniem i mlekiem w porównaniu z poszczeniem nocnym. 6-MP nie jest stabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz punkt 4.2). Azatioprynę należy przyjmować z posiłkiem lub na pusty żołądek, ale pacjenci powinni stosować jedną metodę przyjmowania produktu leczniczego. Dawki nie należy przyjmować z mlekiem lub produktami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Po podaniu doustnym azatiopryny znakowanej 35S, maksymalna radioaktywność w osoczu występuje po 1-2 godzinach i rozpada się z okresem półtrwania wynoszącym 4-6 godzin.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie jest to oszacowanie okresu półtrwania samej azatiopryny, ale odzwierciedla eliminację azatiopryny i metabolitów produktu leczniczego zawierających [35S] z osocza. W wyniku szybkiego i zwiększonego metabolizmu azatiopryny, tylko ułamek radioaktywności mierzonej w osoczu składa się z produktu leczniczego niezmetabolizowanego. Badania, w których stężenie azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu zostały określone po dożylnym podaniu azatiopryny, oszacowały średnią wartość t1/2 w osoczu dla azatiopryny na 6-28 minut, a średnia t1/2 w osoczu 6-merkaptopuryny mieści się w zakresie 38-114 minut po podaniu dożylnym produktu leczniczego. Azatiopryna jest głównie wydalana w postaci kwasu 6-tiomoczowego z moczem. 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazol został również wykryty w moczu jako produkt wydalany w niewielkim stopniu.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
To wskazywałoby na to, że azatiopryna jest wyłącznie rozszczepiona w wyniku substytucji nukleofilowej do pierścienia nitroimidazolowego w pozycji 5 w celu wytworzenia 6-merkaptopuryny i 1-metylo-4-nitro-5-(S-glutationinylo) imidazolu. Niewielką część produktu leczniczego można rozszczepić między atomem S i pierścieniem purynowym. Jedynie niewielka ilość podanej dawki azatiopryny jest wydalana w postaci niezmetabolizowanej z moczem. Metabolizm S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia w erytrocytach nukleotydu tioguaniny, pochodnej 6-MP, co prowadzi do większego zmniejszenia liczby białych krwinek i neutrofilów. U osób z niedoborem TPMT stwierdza się bardzo duże stężenia cytotoksycznego nukleotydu tioguaniny. Oznaczanie genotypu może określić wzór alleli pacjenta. Obecnie 3 allele—TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C—występują u około 95% osób ze zmniejszoną aktywnością TPMT.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Około 0,3% (1:300) pacjentów ma dwa niefunkcjonalne allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT i niewielką lub niewykrywalną aktywność enzymu. Około 10% pacjentów ma jeden niefunkcjonalny allel TPMT (niedobór heterozygotyczny), co jest przyczyną małej lub umiarkowanej aktywności TPMT, a 90% osób ma dwa funkcjonalne allele i prawidłową aktywność TPMT. Może również istnieć grupa około 2% osób z bardzo dużą aktywnością TPMT. Testowanie fenotypu określa poziom nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych i może być źródłem ważnych informacji (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Populacja pediatryczna – Dzieci z nadwagą W amerykańskim badaniu klinicznym, 18 dzieci (w wieku 3-14 lat) podzielono równo na dwie grupy; ze stosunkiem wagi do wzrostu powyżej lub poniżej 75. percentyla. Wszystkie dzieci otrzymywały leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkowanie obliczono na podstawie powierzchni ciała. Średnie wartość AUC (0-) 6-MP w grupie powyżej 75.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
percentyla była 2,4 razy mniejsza niż w grupie poniżej 75. percentyla. Z tego powodu, dzieci z nadwagą mogą wymagać dawek azatiopryny z górnego zakresu dawkowania i zalecane jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Badania z azatiopryną nie wykazały, aby farmakokinetyka 6-MP różniła się u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ niewiele wiadomo o czynnych metabolitach azatiopryny w zaburzeniu czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane metodą hemodializy. Ośmiogodzinna dializa usuwa około 45% radioaktywnych metabolitów. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Badanie z zastosowaniem azatiopryny przeprowadzono w trzech grupach pacjentów po przeszczepieniu nerki: bez choroby wątroby, z zaburzeniem czynności wątroby (ale nie z marskością) oraz zaburzeniem czynności wątroby i marskością.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie wykazało, że ekspozycja na 6-merkaptopurynę była 1,6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (ale bez marskości) i 6 razy większa u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby i marskością w porównaniu z pacjentami bez choroby wątroby. Dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Teratogenność Badania na ciężarnych szczurach, myszach i królikach, które otrzymywały azatioprynę w dawkach od 5 do 15 mg/kg mc. na dobę przez cały okres organogenezy wykazywały występowanie wad wrodzonych płodów o różnym stopniu nasilenia. Działanie teratogenne obserwowano również u królików po podaniu dawki 10 mg/kg mc. na dobę.
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Imuran, 25 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Imuran, 50 mg, tabletki powlekane Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Magnezu stearynian Kwas stearynowy Otoczka Hypromeloza Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25C. Chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku (100 szt. – 4 blistry po 25 sztuk).
CHPL leku Imuran, tabletki powlekane, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Środki bezpieczeństwa konieczne podczas kontaktu z produktem leczniczym Imuran Bezpieczne postępowanie z produktem leczniczym. Pracownicy służby zdrowia, którzy obchodzą się z niepowlekanymi tabletkami azatiopryny, powinni przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. Kontakt z tabletkami powlekanymi zawierającymi azatioprynę nie stwarza zagrożenia, pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Tabletek powlekanych azatiopryny nie należy dzielić i kontakt z nimi nie wymaga zachowania żadnych specjalnych środków ostrożności pod warunkiem, że zewnętrzna warstwa powlekająca nie została naruszona. Usuwanie Tabletki azatipryny należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi usuwania substancji niebezpiecznych.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jayempi 10 mg/ml zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiesiny zawiera 10 mg azatiopryny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 ml zawiesiny zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu (E211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Żółta, lepka zawiesina
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u pacjentów po allogenicznych przeszczepach nerki, wątroby, serca, płuc lub trzustki. Azatiopryna jest wskazana do stosowania w schematach leczenia immunosupresyjnego jako lek wspomagający leki immunosupresyjne będące podstawą leczenia. Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany jako antymetabolit immunosupresyjny w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zwykle kortykosteroidami) i (lub) metodami leczenia wpływającymi na odpowiedź immunologiczną. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania u pacjentów z nietolerancją glikokortykosteroidów lub u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca mimo stosowania dużych dawek glikokortykosteroidów w następujących chorobach: – ciężka, aktywna postać reumatoidalnego zapalenia stawów (przewlekłe zapalenie wielostawowe), która nie jest dobrze kontrolowana za pomocą mniej toksycznych środków (leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, DMARD); – autoimmunologiczne zapalenie wątroby; – toczeń rumieniowaty układowy; – zapalenie skórno-mięśniowe ( dermatomyositis ); – guzkowe zapalenie tętnic; – pęcherzyca zwykła oraz pemfigoid pęcherzowy; – choroba Behçeta; – oporna na leczenie, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna wywoływana przez przeciwciała klasy IgG typu ciepłego; – przewlekła, oporna na leczenie, idiopatyczna małopłytkowość immunologiczna.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt leczniczy Jayempi jest stosowany w leczeniu umiarkowanie ciężkich do ciężkich postaci przewlekłych zapalnych chorób jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie glikokortykosteroidów, ale nie są one dobrze tolerowane, albo u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innych standardowych leków pierwszego rzutu. Produkt leczniczy jest także wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z nawrotową postacią stwardnienia rozsianego, jeśli wskazane jest stosowanie leczenia immunomodulującego, ale nie ma możliwości stosowania leczenia interferonem beta, lub jeśli w ramach wcześniejszego leczenia azatiopryną ustabilizowano przebieg choroby. Produkt leczniczy Jayempi jest wskazany do stosowania w leczeniu miastenii uogólnionej.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
W zależności od stopnia nasilenia choroby produkt Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami ze względu na długi początek działania w momencie rozpoczynania leczenia, a po kilku miesiącach leczenia dawkę glikokortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Jayempi powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w podawaniu immunosupresyjnych produktów leczniczych i monitorowaniu skutków ich podania. Dawkowanie Przeszczep W zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego w pierwszym dniu leczenia można podać dawkę do 5 mg/kg mc. na dobę Dawka podtrzymująca może wynosić 1–4 mg/kg mc. na dobę i musi być dostosowana zgodnie z wymaganiami klinicznymi i tolerancją hematologiczną. Leczenie azatiopryną należy stosować cały czas, nawet jeśli konieczne są wyłącznie małe dawki, ze względu na ryzyko odrzucenia przeszczepu. Stwardnienie rozsiane (wyłącznie dorośli) Zwykle stosowana dawka w leczeniu nawrotowych postaci stwardnienia rozsianego wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Do uzyskania działania może być konieczne stosowanie leczenia przez ponad rok, a do uzyskania kontroli choroby — stosowanie leczenia przez co najmniej 2 lata.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Miastenia Zalecana dawka w leczeniu miastenii wynosi 2 do 3 mg/kg mc. na dobę. Powodzenie leczenia obserwuje się najwcześniej po 2 do 6 miesiącach od jego rozpoczęcia. W zależności od ciężkości choroby i ze względu na długi początek działania produkt leczniczy Jayempi należy podawać w skojarzeniu z glikokortykosteroidami w momencie rozpoczynania leczenia. W okresie kilku miesięcy można stopniowo zmniejszać dawkę glikokortykosteroidów. Leczenie produktem leczniczym Jayempi należy kontynuować przez co najmniej 2–3 lata. Przewlekłe, aktywne, autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawka początkowa zwykle wynosi od 1,0 do 1,5 mg/kg mc. na dobę, a dawka podtrzymująca do 2 mg/kg mc. na dobę. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Na ogół dawka początkowa wynosi 1 do 3 mg/kg mc. na dobę i należy ją dostosować zgodnie z odpowiedzią kliniczną (która może nie być obserwowana nawet przez kilka tygodni albo miesięcy) i tolerancją hematologiczną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do najmniejszej dawki pozwalającej na utrzymanie takiej odpowiedzi. Jeśli stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 3 do 6 miesięcy, należy rozważyć przerwanie podawania tego produktu leczniczego. Wymagana dawka podtrzymująca może wynosić od poniżej 1 do 3 mg/kg mc. na dobę, w zależności od leczonego stanu klinicznego i indywidualnej odpowiedzi pacjenta, w tym od tolerancji hematologicznej. U pacjentów z zapalnymi chorobami jelit należy jednak rozważyć stosowanie leczenia przez co najmniej 12 miesięcy, ponieważ odpowiedź na leczenie można rozpoznać klinicznie dopiero po 3–4 miesiącach. Interakcje z inhibitorami oksydazy ksantynowej W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej, takich jak allopurynol, oksypurynol i tiopurynol, dawkę azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki normalnej, ponieważ allopurynol, oksypurynol i tiopurynol zmniejszają metabolizm azatiopryny (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Poniższa tabela zawiera przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych dla grup wiekowych, wartości masy ciała i dawek. Tabela 1. Przeliczenie dawki (mg) na objętość (ml) z wykorzystaniem dwóch strzykawek doustnych

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie

Wiek (lata) Masa ciała* (kg) Dawka†
1 mg/kg 2 mg/kg 3 mg/kg 4 mg/kg 5 mg/kg
mg ml mg ml mg ml mg ml mg ml
0 3,3 3,3 0,3 6,6 0,7 9,9 1,0 13,2 1,3 16,5 1,7
1miesiąc 4,5 4,5 0,5 9,0 0,9 13,5 1,4 18,0 1,8 22,5 2,3
2miesiące 5,6 5,6 0,6 11,2 1,1 16,8 1,7 22,4 2,2 28,0 2,8
3miesiące 6,4 6,4 0,6 12,8 1,3 19,2 1,9 25,6 2,6 32,0 3,25
4miesiące 7,0 7,0 0,7 14,0 1,4 21,0 2,1 28,0 2,8 35,0 3,50
5miesięcy 7,5 7,5 0,8 15,0 1,5 22,5 2,3 30,0 3,0 37,5 3,75
6miesięcy 7,9 7,9 0,8 15,8 1,6 23,7 2,4 31,6 3,25 39,5 4,00
1,0 9,6 9,6 1,0 19,2 1,9 28,8 2,9 38,4 3,75 48,0 4,75
1,5 10,9 10,9 1,1 21,8 2,2 32,7 3,25 43,6 4,25 54,5 5,50
2,0 12,2 12,2 1,2 24,4 2,4 36,6 3,75 48,8 5,00 61,0 6,00
3,0 14,3 14,3 1,4 28,6 2,9 42,9 4,25 57,2 5,75 71,5 7,25
4,0 16,3 16,3 1,6 32,6 3,25 48,9 5,00 65,2 6,50 81,5 8,25
5,0 18,3 18,3 1,8 36,6 3,75 54,9 5,50 73,2 7,25 91,5 9,25
6,0 20,5 20,5 2,1 41,0 4,00 61,5 6,25 82,0 8,25 102,5 10,25
7,0 22,9 22,9 2,3 45,8 4,50 68,7 7,00 91,6 9,25 114,5 11,50
8,0 25,4 25,4 2,5 50,8 5,00 76,2 7,50 101,6 10,25 127,0 12,75
9,0 28,1 28,1 2,8 56,2 5,50 84,3 8,50 112,4 11,25 140,5 14,00
10,0 31,2 31,2 3,0 62,4 6,25 93,6 9,25 124,8 12,50 156,0 15,50
12,0 38,2 38,2 3,75 76,4 7,75 114,6 11,50 152,8 15,25 191,0 19,00
15,0 55,5 55,5 5,50 111,0 11,00 166,5 16,75 222,0 22,25 277,5 27,75
18,0 67,0 67,0 6,75 134,0 13,50 201,0 20,00 268,0 26,75 335,0 33,50

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
* 50. percentyl w przypadku chłopców uzyskano z siatek centylowych WHO (0–10 lat) i UK (11–18 lat). † Dawki mniejsze niż lub równe 30 mg należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 3 ml ze skalą co 0,1 ml (1 mg). Dawki większe niż 30 mg (zacienione komórki w tabeli) należy pobierać strzykawką doustną o pojemności 10 ml ze skalą co 0,25 ml (2,5 mg). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Przeszczep Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Miastenia Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Przewlekłe, aktywne autoimmunologiczne zapalenie wątroby Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Dawkowanie w przypadku innych schorzeń Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u osób dorosłych. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Jayempi u dzieci (w wieku 0 do 16 lat). Dane nie są dostępne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Stwardnienie rozsiane Stosowanie produktu leczniczego Jayempi nie jest właściwe w leczeniu stwardnienia rozsianego u dzieci i młodzieży. Dzieci z nadwagą U dzieci z nadwagą może być konieczne stosowanie dawek z górnego zakresu dawkowania. Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Zaleca się monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń czynności tych narządów (patrz punkt 4.2). Stosowana dawka powinna być w dolnej części normalnego zakresu. Kontrolowanie obrazu krwi, patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek należy zmniejszyć dawkę i stosować dawkowanie z dolnej części normalnego zakresu (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niedoborem TPMT U pacjentów z wrodzoną małą aktywnością lub brakiem aktywności S-metylotransferazy tiopurynowa (TPMT) występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny w przypadku stosowania jej w konwencjonalnych dawkach i na ogół wymagane jest u nich znaczne zmniejszenie dawki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Nie ustalono optymalnej dawki początkowej dla pacjentów z homozygotycznym niedoborem tego enzymu (patrz punkty 4.4 i 5.2). U większości pacjentów z heterozygotycznym niedoborem TPMT zalecane dawki azatiopryny są tolerowane, choć u niektórych może być konieczne zmniejszenie dawki. Dostępne są testy pozwalające na genotypowanie i fenotypowanie TPMT (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje podwyższone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny (patrz punkt 4.4). Na ogół u takich pacjentów wymagane jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Przed rozpoczęciem leczenia azatiopryną można rozważyć wykonanie genotypowania wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest dokładne monitorowanie morfologii krwi (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Jayempi jest przeznaczony do podawania doustnego i wymaga przed podaniem dawki redyspersji przez wstrząsanie. W celu odmierzenia zalecanej dawki w mililitrach w opakowaniu znajdują się dwie strzykawki doustne o pojemnościach 3 ml i 10 ml. Strzykawki doustne są wyskalowane odpowiednio z podziałką co 0,1 ml (1 mg) i 0,25 ml (2,5 mg). Personel medyczny powinien poinformować pacjenta lub opiekuna o tym, którą strzykawkę należy stosować, aby zapewnić podanie właściwej objętości leku. U osób dorosłych, które nie mają trudności z przełykaniem, odpowiedniejsze i dogodniejsze mogą być stałe doustne postacie produktu. Produkt leczniczy Jayempi należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka bądź 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka. Po przyjęciu każdej dawki należy wypić wodę, aby mieć pewność, że do żołądka zawsze trafia cała podana dawka.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną (azatiopryna), 6-merkaptopurynę (metabolit azatiopryny) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Przyjęcie żywej szczepionki, zwłaszcza BCG, przeciwko ospie prawdziwej, żółtej gorączce (patrz punkt 4.5). – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie Leczenie produktem Jayempi w przypadku występujących ciężkich zakażeń, ciężkich zaburzeń czynności wątroby i szpiku kostnego oraz w przypadku występowania zapalenia trzustki należy rozpoczynać jedynie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka i z uwzględnieniem poniższych środków ostrożności. Należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie obrazu krwi. W razie konieczności należy możliwie jak najbardziej zmniejszyć dawkę podtrzymującą, z utrzymaniem występowania odpowiedzi klinicznej. Leczenie azatiopryną należy zalecać wyłącznie w przypadku możliwości właściwego monitorowania pacjenta pod kątem skutków hematologicznych i oddziaływania na wątrobę przez cały czas trwania leczenia. W czasie pierwszych 8 tygodni leczenia należy wykonywać co najmniej raz w tygodniu morfologię krwi obwodowej z oznaczeniem liczby płytek krwi.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Badanie należy wykonywać częściej w następujących przypadkach: – jeśli stosowane są duże dawki; – u pacjentów w podeszłym wieku; – jeśli występują zaburzenia czynności nerek. W przypadku wystąpienia hematologicznych działań toksycznych należy zmniejszyć dawkę (patrz też punkty 4.2 i 5.2); – jeśli występują zaburzenia czynności wątroby. W takim przypadku należy regularnie monitorować czynność wątroby, a w przypadku wystąpienia wątrobowych lub hematologicznych działań toksycznych należy zmniejszyć dawkę (patrz też punkty 4.2 i 5.2). Specjalne monitorowanie czynności wątroby podczas stosowania azatiopryny jest konieczne zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu, ponieważ zgłaszano występowanie zagrażających życiu przypadków uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Ma to szczególne znaczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i azatioprynę należy stosować jedynie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową (patrz punkt 4.6). W przypadku wystąpienia cholestazy ciążowej konieczne jest przeprowadzenie indywidualnej oceny każdego z uwzględnieniem profilu ryzyka i korzyści produktu (możliwe odstawienie / zmniejszenie dawki). Azatiopryna jest hepatotoksyczna, dlatego w czasie leczenia należy regularnie powtarzać badania czynności wątroby. Częstsze wykonywanie badań zaleca się u pacjentów z chorobą wątroby, otrzymujących leczenie mogące powodować wystąpienie hepatotoksycznych działań niepożądanych. Takim pacjentom należy zalecić natychmiastowe odstawienie azatiopryny w przypadku wystąpienia żółtaczki. Po upływie 8 tygodni częstość badań krwi można zmniejszyć i wykonywać je co miesiąc lub w dłuższych, ale nie przekraczających 3 miesięcy odstępach (maksymalnie co kwartał).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W momencie wystąpienia pierwszych nieprawidłowości w obrazie krwi należy natychmiast przerwać leczenie, ponieważ nawet po jego zakończeniu liczba leukocytów i płytek krwi może nadal się zmniejszać. Pacjentom otrzymującym azatioprynę należy zalecić, by natychmiast informowali swoich lekarzy o wszelkich oznakach zakażeń, występowaniu nieoczekiwanych zasinień lub krwawień bądź o innych objawach mielosupresji. Mielosupresja jest odwracalna, jeśli leczenie azatiopryną zostanie natychmiast przerwane. Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) W wyniku polimorfizmu genów u około 10% pacjentów występuje zmniejszona aktywność enzymu TPMT. Zwłaszcza u osób homozygotycznych rozpad azatiopryny jest zmniejszony, a ryzyko wystąpienia działań mielotoksycznych jest zwiększone. Działanie to może być wzmacniane przez jednocześnie stosowane produkty lecznicze hamujące enzym TPMT, np. olsalazynę, mesalazynę i sulfasalazynę (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pojedynczych pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę (aktywny metabolit azatiopryny) w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi zgłaszano wystąpienie potencjalnego związku między zmniejszoną aktywnością TPMT a wtórną białaczką oraz mielodysplazją (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania w kierunku niedoboru TPMT, zwłaszcza w przypadku leczenia azatiopryną w dużych dawkach lub szybkiego zmniejszania się liczby krwinek. Pacjenci z wariantem genu NUDT15 U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 przy stosowaniu konwencjonalnych dawek leków z grupy tiopuryn występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań toksycznych azatiopryny, takich jak wczesna leukopenia i łysienie. U takich pacjentów zwykle konieczne jest zmniejszenie dawki, zwłaszcza u osób będących homozygotycznymi nosicielami wariantów genu NUDT15 (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Częstość występowania mutacji genu NUDT15 c.415C>T jest zmienna etnicznie i wynosi około 10% u mieszkańców Azji Wschodniej, 4% u Latynosów, 0,2% u Europejczyków i 0% u Afrykanów. W każdym przypadku zaleca się dokładne monitorowanie obrazu krwi. Zespół Lescha-Nyhana Ograniczone dane wskazują na to, że azatiopryna jest nieskuteczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespołem Lescha-Nyhana). W związku z tym nie należy stosować azatiopryny u takich pacjentów. Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca W czasie podawania leków immunosupresyjnych zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) może przybrać ciężką postać (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania leków immunosupresyjnych lekarz zlecający leczenie powinien sprawdzić występowanie zakażenia VZV w wywiadzie pacjenta. W określaniu wcześniejszej ekspozycji na ten czynnik zakaźny pomocne mogą być testy serologiczne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci wcześniej nienarażeni na tego wirusa ani nieprzechodzący tego zakażenia powinni unikać kontaktu z osobami chorymi na ospę wietrzną lub półpasiec. W przypadku ekspozycji pacjenta na VZV należy w szczególności zapobiec rozwinięciu się u pacjenta ospy wietrznej lub półpaśca i można rozważyć pasywną immunizację za pomocą immunoglobuliny VZIG. W przypadku wystąpienia u pacjenta zakażenia VZV należy podjąć odpowiednie działania, które mogą obejmować zastosowanie leczenia przeciwwirusowego, przerwanie leczenia azatiopryną i stosowanie leczenia wspomagającego. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PWL) Przypadki PWL, oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, były zgłaszane u pacjentów przyjmujących azatioprynę z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 4.8). W momencie wystąpienia pierwszych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PWL należy wstrzymać leczenie immunosupresyjne i wykonać odpowiednie badania pozwalające na postawienie diagnozy.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mutagenność Zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn leczonych azatiopryną wykazano występowanie zaburzeń chromosomalnych. Ocena roli azatiopryny w ich powstawaniu jest trudna. Wykazano występowanie zanikających z czasem zaburzeń chromosomalnych w limfocytach u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami nie obserwowano występowania ewidentnych fizycznych skutków takich zaburzeń u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Wykazano, że u pacjentów leczonych azatiopryną z powodu różnych schorzeń lek ten i światło ultrafioletowe (UV) o długich falach mają synergistyczne działanie klastogenne. Rakotwórczość U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym azatioprynę, występuje zwiększone ryzyko powstania zaburzeń limfoproliferacyjnych i innych zmian nowotworowych, a zwłaszcza raków skóry (czerniak i nieczerniak), mięsaków (Kaposiego i nie-Kaposiego) oraz raka in situ szyjki macicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wydaje się, że zwiększone ryzyko jest związane z intensywnością i długością stosowania immunosupresji. Zgłaszano, że przerwanie stosowania immunosupresji może wywołać częściową regresję zaburzeń limfoproliferacyjnych. W związku z tym należy ostrożnie stosować schemat leczenia z wieloma lekami immunosupresyjnymi (w tym tiopurynami), ponieważ może on prowadzić do wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych, w tym niektórych prowadzących, zgodnie ze zgłaszanymi przypadkami, do zgonu. Skojarzenie wielu leków immunosupresyjnych podawanych jednocześnie zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Zgłaszano przypadki występowania chłoniaka wątroby i śledziony z limfocytów T u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących azatioprynę jednocześnie z innymi lekami anty-TNF. U pacjentów stosujących wiele leków immunosupresyjnych może występować ryzyko nadmiernej immunosupresji.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym leczenie należy stosować w najmniejszych skutecznych dawkach. Podobnie jak u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia raka skóry należy ograniczać narażenie na światło słoneczne i promieniowanie UV, a pacjenci powinni stosować odzież ochronną i kremy z filtrem o wysokim współczynniku ochrony, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia raka skóry i nadwrażliwości na światło (patrz też punkt 4.8). Zespół aktywacji makrofagów Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znanym, zagrażającym życiu zaburzeniem, które może występować u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza nieswoistymi zapaleniami jelit. Stosowanie azatiopryny potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia tego zespołu. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia MAS należy jak najszybciej rozpocząć proces diagnostyczny i zastosować leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarze powinni zwracać uwagę na występowanie objawów zakażeń, np.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
zakażeń EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wiadomo, że czynniki te mogą wywoływać MAS. Teratogenność, antykoncepcja W badaniach przedklinicznych stwierdzono działanie mutagenne i teratogenne azatiopryny (patrz punkt 5.3). Ponieważ dostępne są sprzeczne wyniki na temat działania teratogennego azatiopryny u ludzi, zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję w czasie leczenia azatiopryną i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia takiego leczenia. Dotyczy to także pacjentów z zaburzeniami płodności z powodu przewlekłej mocznicy, ponieważ po przeszczepie zaburzenia płodności zwykle mijają. Zgłaszano, że azatiopryna negatywnie wpływa na skuteczność domacicznych środków antykoncepcyjnych (spirali lub miedzianych wkładek w kształcie litery T). W związku z tym zaleca się stosowanie innych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.6).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania azatiopryny i leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, takich jak atrakurium, rokuronium, cisatrakurium czy suksametonium (nazywane też sukcynylocholiną) (patrz punkt 4.5). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien sprawdzić, czy pacjent stosuje azatioprynę. Szczepienia U pacjentów z obniżoną odpornością szczepienia żywymi szczepionkami mogą wywoływać zakażenia. Dlatego też zaleca się, aby do upływu co najmniej 3 miesięcy od zakończenia leczenia azatiopryną nie podawać pacjentom żadnych żywych szczepionek (patrz punkt 4.5). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Podawanie analogów puryn (azatiopryny i merkaptopuryny) może zakłócać szlak niacyny, potencjalnie prowadząc do niedoboru kwasu nikotynowego / pelagry.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono kilka przypadków przy stosowaniu azatiopryny, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą chorobą zapalną jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Rozpoznanie pelagry należy rozważyć u pacjentów z miejscową wysypką barwnikową (zapaleniem skóry), zapaleniem żołądka i jelit (biegunką) oraz rozległymi zaburzeniami neurologicznymi, w tym pogorszeniem funkcji poznawczych (demencją). Należy rozpocząć odpowiednią farmakoterapię w postaci suplementacji niacyny/nikotynamidu i rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania azatiopryny. Rybawiryna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rybawiryny i azatiopryny. Rybawiryna może zmniejszać skuteczność azatiopryny i nasilać jej działania toksyczne (patrz punkt 4.5). Leki mielosupresyjne W przypadku jednoczesnego stosowania azatiopryny i leków mielosupresyjnych należy zmniejszyć dawkę.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Sodu benzoesan Ten produkt leczniczy zawiera 1,5 mg sodu benzoesanu w każdym 1 ml, co odpowiada stężeniu 300 mg/200 ml. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w każdej dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Szczepionki Działanie immunosupresyjne azatiopryny może powodować występowanie nietypowych, potencjalnie szkodliwych odpowiedzi na żywe szczepionki. Dlatego też zaleca się, aby do upływu co najmniej 3 miesięcy od zakończenia leczenia azatiopryną nie podawać pacjentom jakichkolwiek żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Pacjentów poddawanych immunosupresji nie należy szczepić żywymi szczepionkami, ponieważ u takich osób występuje ryzyko pojawienia się zakażeń wskutek podania żywych szczepionek (patrz punkt 4.4). Prawdopodobne jest wystąpienie zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepionki inaktywowane lub toksoidowe. Działanie takie zaobserwowano w przypadku szczepionki przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, podawanej pacjentom leczonym skojarzeniem azatiopryny i kortykosteroidów. W związku z tym należy zawsze sprawdzać powodzenie zaszczepienia przez oznaczenie miana przeciwciał.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
W małym badaniu klinicznym stwierdzono, że stosowane standardowo w leczeniu dawki azatiopryny nie mają szkodliwego wpływu na odpowiedź immunologiczną na poliwalentną szczepionkę przeciw pneumokokom (co oceniano na podstawie średniego stężenia swoistych przeciwciał przeciwko otoczce). Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na azatioprynę Rybawiryna Rybawiryna hamuje enzym dehydrogenazę monofosforanu inozyny (IMPDH), co prowadzi do zmniejszenia powstawania aktywnych nukleotydów 6-tioguaninowych. Zgłaszano przypadki ciężkiej mielosupresji po jednoczesnym podaniu azatiopryny i rybawiryny, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkty 4.4 i 5.2). Leki cytostatyczne/mielosupresyjne Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania cytostatycznych produktów leczniczych lub produktów leczniczych, które mogą mieć działanie mielosupresyjne, takich jak penicylamina (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne na temat interakcji azatiopryny z trimetoprymem/sulfametoksazolem, prowadzących do wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych. Zgłaszano przypadki sugerujące powstawanie zaburzeń hematologicznych w związku z jednoczesnym podaniem azatiopryny i inhibitorów ACE. Sugerowano, że cymetydyna i indometacyna mogą mieć działanie mielosupresyjne, które może być nasilone przez jednoczesne podawanie azatiopryny. Allopurynol/oksypurynol/tiopurynol i inne inhibitory oksydazy ksantynowej Allopurynol, oksypurynol i tiopurynol hamują aktywność oksydazy ksantynowej, co powoduje zmniejszenie konwersji aktywnego biologicznie kwasu 6-tioinozynowego do nieaktywnego biologicznie kwasu 6-tiomoczowego. W przypadku jednoczesnego podawania allopurynolu, oksypurynolu i (lub) tiopurynolu z 6-merkaptopuryną lub azatiopryną dawkę 6-merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do jednej czwartej dawki początkowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Zgodnie z danymi nieklinicznymi inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać czas działania azatiopryny, co może prowadzić do nadmiernej supresji szpiku kostnego. Nie zaleca się ich jednoczesnego podawania, ponieważ dane pozwalające określić odpowiednie zmniejszenie dawki azatiopryny są niewystarczające. Pochodne aminosalicylanów Dane z badań in vitro oraz in vivo wskazują na to, że pochodne aminosalicylanów (np. olsalazyna, mesalazyna i sulfasalazyna) hamują enzym TPMT. W związku z tym należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek azatiopryny, jeśli jest ona podawana jednocześnie z pochodnymi aminosalicylanów (patrz także punkt 4.4). Metotreksat Metotreksat podawany doustnie w dawce 20 mg/m 2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny o mniej więcej 31%, a metotreksat podawany dożylnie w dawce 2 albo 5 mg/m 2 pc. zwiększał wartość AUC 6-merkaptopuryny odpowiednio o 69% i 93%.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Dlatego podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny i metotreksatu w dużych dawkach należy dostosować dawkę, tak by utrzymać odpowiednią liczbę białych krwinek. Infliksymab Zaobserwowano interakcję między azatiopryną i infliksymabem. U pacjentów otrzymujących ciągłe leczenie azatiopryną wystąpiło przemijające zwiększenie stężenia nukleotydów tioguaniny (aktywnego metabolitu azatiopryny) oraz zmniejszenie średniej liczby leukocytów w pierwszych tygodniach po wlewie infliksymabu, która powróciła do poprzedniego poziomu po 3 miesiącach. Wpływ azatiopryny na jednocześnie podawane produkty lecznicze Leki przeciwzakrzepowe Opisywano zmniejszenie działania przeciwzakrzepowego warfaryny w przypadku jej jednoczesnego stosowania z azatiopryną. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe Istnieją dowody kliniczne na antagonistyczne działanie azatiopryny wobec niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Interakcje
Dane doświadczalne potwierdzają, że azatiopryna odwraca blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną zastosowaniem leków niedepolaryzujących, oraz wykazują, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową powstającą na skutek zastosowania leków depolaryzujących (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach na skutek stosowania azatiopryny obserwowano występowanie wad rozwojowych. W badaniach na zwierzętach azatiopryna miała działanie teratogenne i embriotoksyczne (patrz punkt 5.3). Istnieją sprzeczne doniesienia dotyczące działania teratogennego azatiopryny u ludzi. Azatioprynę w czasie ciąży należy stosować wyłącznie po dokładnej analizie stosunku korzyści do ryzyka. Podczas leczenia azatiopryną zarówno mężczyźni, jak i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować antykoncepcję. W okresie leczenia i do upływu 6 miesięcy od jego zakończenia mężczyźni nie powinni płodzić dziecka. Dotyczy to także pacjentek z obniżeniem płodności z powodu przewlekłej mocznicy, ponieważ po przeszczepie zaburzenia płodności zwykle mijają. Opisy przypadków wskazują, że w czasie leczenia azatiopryną wkładki domaciczne (IUD, spirala lub miedziana wkładka w kształcie litery T) są nieskuteczne.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dlatego należy zalecić pacjentom stosowanie innych lub dodatkowych metod antykoncepcji. Wiadomo, że znaczne ilości azatiopryny i jej metabolitów przenikają przez łożysko i worek owodniowy, a wobec tego są przenoszone z matki na płód. U wielu noworodków, których matki przyjmowały azatioprynę w czasie ciąży, zgłaszano zmiany w obrazie krwi (leukopenię i (lub) małopłytkowość). W czasie ciąży zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie parametrów hematologicznych u matki. U noworodków po ekspozycji na skojarzenie azatiopryny i prednizonu w macicy wykrywano okresowe osłabienie odpowiedzi immunologicznej. Zgłaszano przypadki wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu, przedwczesnych porodów i niskiej masy urodzeniowej w związku ze stosowaniem azatiopryny, zwłaszcza w skojarzeniu z kortykosteroidami. Ponadto dostępne są dane dotyczące samoistnych poronień po ekspozycji zarówno matki, jak i ojca.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wykazano występowanie zanikających z czasem zaburzeń chromosomalnych w limfocytach u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. Poza wyjątkowo rzadkimi przypadkami nie obserwowano występowania ewidentnych fizycznych skutków takich zaburzeń u potomstwa pacjentów leczonych azatiopryną. W związku ze stosowaniem azatiopryny zgłaszano sporadycznie cholestazę ciążową. Wczesne rozpoznanie i przerwanie stosowania azatiopryny może zminimalizować wpływ na płód. Należy jednak przeprowadzić dokładną ocenę korzyści dla matki i wpływu na płód, jeśli potwierdzono cholestazę ciążową (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią 6-merkaptopuryna, będąca aktywnym metabolitem azatiopryny, została zidentyfikowana w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną. Przeciwwskazane jest stosowanie azatiopryny podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Jeśli nie można uniknąć leczenia azatiopryną, należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie są dostępne dane przedkliniczne ani kliniczne na temat potencjalnego wpływu azatiopryny na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Jayempi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najistotniejszych działań niepożądanych należą: zahamowanie czynności szpiku kostnego (najczęściej przejawiające się jako leukopenia i małopłytkowość), zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, zagrażające życiu uszkodzenie wątroby, nadwrażliwość, zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna martwica naskórka. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u biorców przeszczepu leczonych azatiopryną w skojarzeniuz innymi lekami immunosupresyjnymi)
Niezbyt często Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u pozostałych pacjentów)
Bardzo rzadko Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej przez wirusa JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, raki skóry (złośliwe nowotwory czerniakowe i nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i nie-Kaposiego), rak macicy, rak szyjki macicy, ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne (patrz też punkt4.4)
Bardzo rzadko Chłoniak wątroby i śledziony z limfocytów T (u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących jednocześnie inne leki anty-TNF)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Leukopenia, zahamowanie czynnościszpiku kostnego
Często Małopłytkowość
Niezbyt często Niedokrwistość
Rzadko Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna,niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja erytroidalna
Bardzo rzadko Niedokrwistość hemolityczna

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Nadwrażliwość
Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Pelagra (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Zapalenie płuc (odwracalne)
Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, wymioty
Niezbyt często Zapalenie trzustki
Bardzo rzadko Zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforacja jelita u biorców przeszczepu, biegunka (ciężka) u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Niezbyt często Cholestaza
Rzadko Uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łysienie
Nieznana Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta), reakcja nadwrażliwości na światło
Badania diagnostyczne Niezbyt często Nieprawidłowe wyniki testówczynności wątroby

CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Pacjenci przyjmujący azatioprynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zwłaszcza kortykosteroidami, wykazywali zwiększoną podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe zakażenia ospą wietrzną, półpaścem i innymi patogenami zakaźnymi (patrz punkt 4.4). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, zwłaszcza u agresywnie leczonych pacjentów po przeszczepach, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka nieziarniczego i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza raka skóry (czerniaka i nieczerniaka), mięsaków (Kaposiego i nie- Kaposiego) oraz raka in situ szyjki macicy. Należy stosować możliwie najmniejsze dawki leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków nieziarniczych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stosujących leki immunosupresyjne, w porównaniu z ogółem populacji, wydaje się przynajmniej częściowo związane z samą chorobą. Rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia ostrej białaczki szpikowej i mielodysplazji (czasami z towarzyszącymi zaburzeniami chromosomalnymi). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Najczęstszym działaniem niepożądanym azatiopryny jest zależne od dawki, zwykle odwracalne zahamowanie czynności szpiku kostnego, najczęściej przejawiające się jako leukopenia, ale czasem także jako małopłytkowość i niedokrwistość, rzadziej jako agranulocytoza, pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna. Występują one zwłaszcza u pacjentów predysponowanych do mielosupresji, takich jak pacjenci z niedoborem TPMT i zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów, u których nie udało się zmniejszyć dawki azatiopryny podczas jednoczesnego leczenia allopurynolem.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
W związku z leczeniem azatiopryną występowały odwracalna, zależna od dawki makrocytoza i zwiększenie stężenia hemoglobiny w krwinkach czerwonych. Obserwowano także zmiany megaloblastyczne w szpiku kostnym, ale ciężka niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja układu erytroidalnego są rzadkie. Zaburzenia układu immunologicznego Po podaniu azatiopryny opisywano sporadyczne występowanie kilku różnych zespołów klinicznych, które wydają się być idiosynkratycznymi objawami nadwrażliwości. Objawami klinicznymi są: ogólne złe samopoczucie, zawroty głowy, nudności, wymioty, biegunka, gorączka, dreszcze, wykwity skórne, rumień guzowaty, zapalenie naczyń, bóle mięśni, bóle stawów, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby i cholestaza. W wielu przypadkach związek z azatiopryną potwierdzało wystąpienie objawów po ponownym zastosowaniu leku.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości i inne znaczne, leżące u ich podstaw zmiany patologiczne mogły przyczynić się do bardzo rzadko zgłaszanych zgonów. Natychmiastowe przerwanie leczenia azatiopryną i zapewnienie, jeśli to konieczne, wspomagania krążenia w wielu przypadkach prowadziło do wyzdrowienia. Po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na azatioprynę należy dokładnie, indywidualnie ocenić potrzebę jej dalszego podawania. Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit występują głównie w postaci nudności po doustnym przyjęciu azatiopryny. U niewielkiej liczby pacjentów po pierwszym podaniu azatiopryny występowały nudności. W celu zmniejszenia nasilenia nudności dawkę produktu leczniczego należy przyjmować po posiłku. U pacjentów leczonych azatiopryną, zwłaszcza u pacjentów po przeszczepie nerki oraz u pacjentów ze zdiagnozowanymi nieswoistymi zapaleniami jelit, zgłaszano przypadki zapalenia trzustki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Trudno jest powiązać zapalenie trzustki z podaniem jednego, konkretnego produktu leczniczego, choć ponowne zastosowanie azatiopryny potwierdziło w niektórych przypadkach występowanie związku z leczeniem. U pacjentów po przeszczepach otrzymujących leczenie immunosupresyjne zgłaszano ciężkie powikłania, w tym zapalenie jelita grubego, zapalenie uchyłków i perforację jelita grubego. Nie ustalono jednak jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego, a pewien wpływ na wystąpienie takich powikłań mogą mieć stosowane w dużych dawkach kortykosteroidy. U pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit leczonych azatiopryną zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki, nawracającej po ponownej ekspozycji na produkt leczniczy. W przypadku jakiegokolwiek zaostrzenia objawów u takich pacjentów należy rozważyć możliwy związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem azatiopryną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Sporadycznie zgłaszano przypadki cholestazy i pogorszenia czynności wątroby zależnych od dawki i występujących podczas leczenia azatiopryną; zwykle ustępowały one po przerwaniu leczenia. Mogą być związane z obrazem reakcji nadwrażliwości. Przede wszystkim u pacjentów po przeszczepach opisywano występowanie rzadkich, lecz zagrażających życiu przypadków uszkodzenia wątroby, związanych z przewlekłym podawaniem azatiopryny. W badaniach histologicznych stwierdzano uszkodzenie zatok żylnych wątroby, prosowate wylewy krwawe, chorobę zarostową żył i guzkowy przerost regeneracyjny. W niektórych przypadkach przerwanie stosowania azatiopryny powodowało chwilową lub trwałą poprawę obrazu histologicznego wątroby oraz objawów. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W przypadku stosowania azatiopryny zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu opisywano występowanie łysienia. W wielu przypadkach stan ten ustępował samoistnie mimo kontynuowania leczenia.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Związek między łysieniem a stosowaniem leczenia azatiopryną wciąż jest niejasny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Najczęstszym objawem przedawkowania azatiopryny jest mielosupresja z zaburzeniami liczby krwinek, których maksymalne nasilenie może wystąpić po 9–14 dniach. Głównymi objawami mielosupresji są: owrzodzenia jamy ustnej i gardła, zasinienia, gorączka o nieznanej etiologii i niewyjaśnione zakażenia. Ponadto mogą wystąpić samoistne krwawienie oraz znaczne zmęczenie. Objawy takie częściej występują w przypadku długotrwałego, łagodnego przedawkowania niż w przypadku pojedynczego, znacznego przedawkowania. Opisywano przypadek pacjenta, który przyjął pojedynczą dawkę 7,5 g azatiopryny. Ostre objawy obejmowały nudności, wymioty i biegunkę, po których wystąpiły umiarkowana leukopenia i łagodne zaburzenia czynności wątroby. Powrót do zdrowia przebiegał bez następstw. Postępowanie Ponieważ nie jest dostępna swoista odtrutka, należy ściśle monitorować obraz krwi, jeśli to konieczne wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe i dokonać przetoczenia krwi.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania aktywne przeciwdziałanie (np. zastosowanie węgla aktywnego) prawdopodobnie okaże się skuteczne, jeśli zostanie zastosowane w ciągu 60 minut od spożycia. Azatiopryna częściowo podlega dializie. Niemniej jednak korzyści z dializy u pacjentów, którzy przedawkowali azatioprynę, są nieznane.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX01 Mechanizm działania Azatiopryna to nieaktywny prolek 6-merkaptopuryny (6-MP) działającej jako antagonista puryny, ale wymagającej wychwytu do komórki i anabolizmu wewnątrzkomórkowego do nukleotydów tioguaninowych (TGN) w celu wywierania działania immunosupresyjnego. TGN i inne metabolity (np. rybonukleotydy 6-metylomerkaptopurynowe) hamują syntezę puryny de novo i wzajemne przemiany nukleotydów purynowych. TGN są również włączane do kwasów nukleinowych, co przyczynia się do immunosupresyjnego działania produktu leczniczego. Inne potencjalne mechanizmy działania azatiopryny obejmują: – hamowanie szeregu szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych, co zapobiega proliferacji komórek uczestniczących w powstawaniu odpowiedzi odpornościowej (limfocyty B i T) oraz znosi ich aktywność Ze względu na ten mechanizm działanie lecznicze azatiopryny może występować dopiero po upływie kilku tygodni, a nawet miesięcy leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W odróżnieniu od 6-MP nie określono jednoznacznie aktywności 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu, będącego metabolitem azatiopryny. W porównaniu z 6-MP wydaje się jednak, że wpływa on na aktywność azatiopryny w różnych układach. W kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów z miastenią azatiopryna (2,5 mg/kg mc. na dobę) w skojarzeniu z prednizolonem działała o wiele korzystniej w porównaniu z prednizolonem i placebo w kontekście niepowodzenia leczenia. Ponadto po 15 miesiącach możliwe było zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu. Po 36 miesiącach 63% pacjentów w grupie azatiopryny nie wymagało dalszego stosowania glikokortykosteroidu w porównaniu z tylko 20% w grupie placebo.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie azatiopryny jest niepełne i zmienne. Średnia bezwzględna biodostępność 6-MP po podaniu azatiopryny w dawce 50 mg wynosi 47% (zakres: 27–80%). Stopień wchłaniania azatiopryny w całym przewodzie pokarmowym, w tym w żołądku, jelicie czczym i kątnicy, jest zbliżony. Stopień wchłaniania 6-MP po zastosowaniu azatiopryny zmienia się jednak w zależności od miejsca wchłaniania — najwyższe wartości osiąga w jelicie czczym, a następnie w żołądku i kątnicy. W porównawczym badaniu biodostępności z udziałem zdrowych ochotników dorosłych (n = 29) wykazano, że azatiopryna w dawce 50 mg w postaci zawiesiny doustnej jest biorównoważna referencyjnej tabletce 50 mg pod względem AUC, ale nie C max . Średnia wartość (90% CI) C max w przypadku zawiesiny doustnej była o 12% (93–135%) większa od wartości w przypadku tabletki, chociaż zakres obserwowanych wartości C max był mniej więcej taki sam w przypadku zawiesiny doustnej i tabletki i wynosił odpowiednio 5,7–40,0 oraz 4,4–39,5 ng/ml.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Chociaż nie badano interakcji z pokarmem, przeprowadzono badania farmakokinetyki 6- merkaptopuryny, które mają znaczenie także w przypadku azatiopryny. Średnia względna biodostępność 6-merkaptopuryny była o mniej więcej 26% mniejsza po podaniu z pokarmem i mlekiem w porównaniu z przyjęciem na czczo. 6-merkaptopuryna jest niestabilna w mleku ze względu na obecność oksydazy ksantynowej (30% rozkład w ciągu 30 minut) (patrz „Metabolizm”). Azatioprynę należy przyjmować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub wypiciem mleka lub 2 godziny po posiłku lub wypiciu mleka (patrz punkt 4.2). Nie ma korelacji między stężeniami azatiopryny i 6-merkaptopuryny w osoczu a skutecznością terapeutyczną lub toksycznością azatiopryny. Dystrybucja Azatiopryna ulega szybkiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji azatiopryny w stanie stacjonarnym (Vdss) jest nieznana.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia (±SD) pozorna Vdss 6-MP wynosi 0,9 (±0,8) l/kg, chociaż wartość ta jest prawdopodobnie za mała, gdyż 6-MP jest metabolizowana w całym organizmie, a nie tylko w wątrobie. Około 30% azatiopryny wiąże się z białkami osocza. Azatiopryna i jej metabolity przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Stężenie 6-MP w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu dożylnym lub doustnym jest małe lub pomijalne. Metabolizm Azatiopryna jest w warunkach in vivo szybko metabolizowana przez S-transferazę glutationową do metabolitów: 6-MP oraz 1-metylo-4-nitro-5-tioimidazolu. 6-MP szybko przenika przez błony komórkowe i jest w znacznym stopniu metabolizowana w licznych, wieloetapowych procesach metabolicznych z wytworzeniem aktywnych i nieaktywnych metabolitów, przy czym żaden enzym nie wykazuje w tych procesach głównej aktywności. Ze względu na złożoność metabolizmu wszystkich przypadków braku skuteczności lub mielosupresji nie da się wyjaśnić jako związanych z hamowaniem pojedynczego enzymu.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Główne enzymy odpowiedzialne za metabolizm 6-MP i jej metabolitów to: polimorficzny enzym metylotransferaza tiopurynowa (patrz punkty 4.4 i 4.5), oksydaza ksantynowa (patrz punkty 4.5 i 5.2), dehydrogenaza monofosforanu inozyny (IMPDH) (patrz punkt 4.5) oraz fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa (HPRT). Inne enzymy uczestniczące w powstawaniu aktywnych i nieaktywnych metabolitów to: syntetaza monofosforanu guanozyny (GMPS, która powoduje powstawanie TGN) oraz pirofosfataza trójfosforanu inozyny (ITPaza). Azatiopryna jest również metabolizowana przez oksydazę aldehydową do postaci prawdopodobnie aktywnej 8-hydroksyazatiopryny. Ponadto w kolejnych procesach metabolicznych powstają różne nieaktywne metabolity. Istnieją dowody, że polimorfizm w genach kodujących różne układy enzymatyczne uczestniczące w metabolizmie azatiopryny może pozwolić przewidywać działania niepożądane w związku z leczeniem azatiopryną.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metylotransferaza tiopurynowa (TPMT) Aktywność TPMT jest odwrotnie proporcjonalna do stężenia nukleotydów tioguaninowych będących pochodną 6-merkaptopuryny w krwinkach czerwonych, przy czym wyższe stężenia nukleotydów tioguaninowych powodują większe zmniejszenie liczby krwinek białych i neutrofili. U osób z niedoborem TPMT występują bardzo wysokie, cytotoksyczne stężenia TGN. Za pomocą genotypowania można ustalić wzór alleli u pacjenta. Obecnie za zmniejszenie aktywności TPMT u 95% osób odpowiadają trzy allele: TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C. U około 0,3% (1:300) pacjentów występują dwa niefunkcjonalny allele (niedobór homozygotyczny) genu TPMT, a aktywność enzymu jest minimalna lub niewykrywalna. U około 10% pacjentów występuje jeden niefunkcjonalny allel TPMT (heterozygoty), co prowadzi do małej lub średniej aktywności TPMT, podczas gdy u 90% osób występują normalna aktywność TPMT z dwoma funkcjonalnymi allelami.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W przypadku grupy około 2% osób może to też skutkować bardzo dużą aktywnością TPMT. Fenotypowanie pozwala określić ilość nukleotydów tiopurynowych lub aktywność TPMT w krwinkach czerwonych, a także dostarczyć innych informacji (patrz punkt 4.4). Eliminacja Okres półtrwania w osoczu wynosi 3 do 5 godzin. Po doustnym podaniu 100 mg 35 S-azatiopryny 50% radioaktywnego związku jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a 12% w kale w ciągu 48 godzin. Głównym składnikiem w moczu jest nieaktywny, utleniony metabolit, tj. tiomocznik. Mniej niż 2% jest wydalane z moczem w postaci azatiopryny lub 6-MP. U zdrowych osób azatiopryna jest eliminowana szybko, a całkowity klirens jest większy niż 3 l/min. Nie są dostępne dane na temat eliminacji nerkowej ani okresu półtrwania azatiopryny. Klirens nerkowy 6-MP i okres jej półtrwania wynoszą odpowiednio 191 ml/min/m 2 oraz 0,9 godziny.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
6-merkaptopurynę wykrywano w siarze i mleku kobiet leczonych azatiopryną (6-merkaptopuryna jest wydalana z mlekiem w stężeniu 3,4–18 ng/ml). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie prowadzono specjalnych badań w grupie osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Dzieci z nadwagą W badaniu klinicznym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych 18 dzieci w wieku 3–14 lat podzielono równo na dwie grupy; kluczowym czynnikiem podziału był stosunek masy ciała do wzrostu większy lub mniejszy od 75. percentyla. Każde dziecko otrzymywało leczenie podtrzymujące 6-MP, a dawkę obliczano na podstawie powierzchni ciała. Średnia wartość AUC (0–∞) w przypadku 6-MP w grupie powyżej 75. percentyla była 2,4 razy mniejsza od wartości w grupie poniżej 75. percentyla. Dlatego w pewnych okolicznościach u dzieci z nadwagą konieczne jest stosowanie dawek azatiopryny z górnej części zakresu dawkowania oraz dokładne monitorowanie odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Badania azatiopryny nie wykazały różnic w farmakokinetyce 6-MP u pacjentów z mocznicą w porównaniu z pacjentami po przeszczepie nerki. Ponieważ rola aktywnych metabolitów azatiopryny w przypadku zaburzeń czynności nerek jest bardzo słabo poznana, należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Azatiopryna i (lub) jej metabolity są usuwane w wyniku hemodializy; podczas 8-godzinnej dializy jest usuwane około 45% radioaktywnych metabolitów. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmieniają metabolizm azatiopryny. Konwersja azatiopryny do aktywnych metabolitów jest ograniczona. Zmniejszona jest jednak eliminacja metabolitów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Przeprowadzono badanie azatiopryny w grupie pacjentów po przeszczepie nerki.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Podzielono ich na trzy grupy: pacjentów bez chorób wątroby, pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby. W badaniu wykazano, że stężenie 6-merkaptopuryny było 1,6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bez marskości i 6-krotnie większe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z marskością wątroby w porównaniu z pacjentami bez chorób wątroby. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczny wpływ na rozrodczość W badaniach embriotoksyczności azatiopryna wykazywała działanie teratogenne lub powodowała obumieranie zarodków u różnych gatunków zwierząt. U królików dawka 5–15 mg/kg mc. na dobę powodowała wady szkieletu. U myszy i szczurów dawki 1–2 mg/kg mc. na dobę były śmiertelne dla zarodków. Mutagenność Azatiopryna wykazywała działanie mutagenne w wielu badaniach genotoksyczności w warunkach in vitro oraz in vivo . Rakotwórczość W długoterminowych badaniach rakotwórczości azatiopryny u myszy i szczurów otrzymujących dawki nawet 2-krotnie większe od dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi oraz u myszy z obniżoną odpornością otrzymujących mniejsze dawki obserwowano zwiększoną częstość występowania mięsaków limfatycznych (u myszy) oraz guzów i raków płaskonabłonkowych (u szczurów).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu benzoesan (E211) Sukraloza (E955) Aromat bananowy Kwas cytrynowy jednowodny Celuloza mikrokrystaliczna i kroskarmeloza sodowa Guma ksantanowa Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Po pierwszym otwarciu: 12 tygodni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce (patrz punkt 6.6). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego typu III z zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci (z HDPE z warstwą wyściełającą ze spienionego polietylenu), zawierająca 200 ml zawiesiny doustnej. Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, łącznik do butelki wykonany z LDPE, strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 3 ml wykonaną z (skala dawkowania co 0,1 ml) oraz strzykawkę do dawkowania doustnego o pojemności 10 ml wykonaną z (skala dawkowania co 0,25 ml).
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda osoba mająca styczność z produktem leczniczym Jayempi powinna umyć ręce przed podaniem i po podaniu dawki. Aby zmniejszyć ryzyko ekspozycji, rodzice i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawiczek podczas podawania produktu Jayempi. Należy unikać kontaktu ze skórą i z błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu produktu Jayempi ze skórą lub z błonami śluzowymi należy niezwłocznie i dokładnie umyć skażone miejsce wodą z mydłem. Rozlany płyn należy natychmiast wytrzeć. Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub karmiące piersią nie powinny mieć kontaktu z produktem Jayempi. Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali produkt Jayempi w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe spożycie może być śmiertelne dla dzieci.
CHPL leku Jayempi, zawiesina doustna, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą, aby zachować integralność produktu i zmniejszyć ryzyko przypadkowego rozlania. Aby dobrze wymieszać zawiesinę doustną, butelką należy wstrząsnąć. Usuwanie Produkt leczniczy Jayempi jest cytotoksyczny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Działanie niepożądane	Przeszczepienie nerki	Przeszczepieniewątroby	Przeszczepienie serca
Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Częstość występowania	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia bakteryjne	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenia grzybicze	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zakażenia pierwotniacze	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Zakażenia wirusowe	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Łagodny nowotwórskóry	Często	Często	Często
Chłoniak	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Chorobalimfoproliferacyjna	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Nowotwór	Często	Często	Często
Rak skóry	Często	Niezbyt często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Wybiórcza aplazjaczerwonokrwinkowa	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Niewydolność szpikukostnego	Niezbyt często	Niezbyt często	Niezbyt często
Krwawy wylewpodskórny	Często	Często	Bardzo często
Leukocytoza	Często	Bardzo często	Bardzo często
Leukopenia	Bardzo często	Bardzo często	Bardzo często
Pancytopenia	Często	Często	Niezbyt często
Chłoniak rzekomy	Niezbyt często	Niezbyt często	Często
Małopłytkowość	Często	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Kwasica	Często	Często	Bardzo często
Hipercholesterolemia	Bardzo często	Często	Bardzo często
Hiperglikemia	Często	Bardzo często	Bardzo często
Hiperkaliemia	Często	Bardzo często	Bardzo często

Wiek (lata)	Masa ciała* (kg)	Dawka†
1 mg/kg	2 mg/kg	3 mg/kg	4 mg/kg	5 mg/kg
mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml	mg	ml
0	3,3	3,3	0,3	6,6	0,7	9,9	1,0	13,2	1,3	16,5	1,7
1miesiąc	4,5	4,5	0,5	9,0	0,9	13,5	1,4	18,0	1,8	22,5	2,3
2miesiące	5,6	5,6	0,6	11,2	1,1	16,8	1,7	22,4	2,2	28,0	2,8
3miesiące	6,4	6,4	0,6	12,8	1,3	19,2	1,9	25,6	2,6	32,0	3,25
4miesiące	7,0	7,0	0,7	14,0	1,4	21,0	2,1	28,0	2,8	35,0	3,50
5miesięcy	7,5	7,5	0,8	15,0	1,5	22,5	2,3	30,0	3,0	37,5	3,75
6miesięcy	7,9	7,9	0,8	15,8	1,6	23,7	2,4	31,6	3,25	39,5	4,00
1,0	9,6	9,6	1,0	19,2	1,9	28,8	2,9	38,4	3,75	48,0	4,75
1,5	10,9	10,9	1,1	21,8	2,2	32,7	3,25	43,6	4,25	54,5	5,50
2,0	12,2	12,2	1,2	24,4	2,4	36,6	3,75	48,8	5,00	61,0	6,00
3,0	14,3	14,3	1,4	28,6	2,9	42,9	4,25	57,2	5,75	71,5	7,25
4,0	16,3	16,3	1,6	32,6	3,25	48,9	5,00	65,2	6,50	81,5	8,25
5,0	18,3	18,3	1,8	36,6	3,75	54,9	5,50	73,2	7,25	91,5	9,25
6,0	20,5	20,5	2,1	41,0	4,00	61,5	6,25	82,0	8,25	102,5	10,25
7,0	22,9	22,9	2,3	45,8	4,50	68,7	7,00	91,6	9,25	114,5	11,50
8,0	25,4	25,4	2,5	50,8	5,00	76,2	7,50	101,6	10,25	127,0	12,75
9,0	28,1	28,1	2,8	56,2	5,50	84,3	8,50	112,4	11,25	140,5	14,00
10,0	31,2	31,2	3,0	62,4	6,25	93,6	9,25	124,8	12,50	156,0	15,50
12,0	38,2	38,2	3,75	76,4	7,75	114,6	11,50	152,8	15,25	191,0	19,00
15,0	55,5	55,5	5,50	111,0	11,00	166,5	16,75	222,0	22,25	277,5	27,75
18,0	67,0	67,0	6,75	134,0	13,50	201,0	20,00	268,0	26,75	335,0	33,50

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u biorców przeszczepu leczonych azatiopryną w skojarzeniuz innymi lekami immunosupresyjnymi)
Niezbyt często	Zakażenia wirusowe, grzybicze i bakteryjne (u pozostałych pacjentów)
Bardzo rzadko	Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii wywołanej przez wirusa JC po zastosowaniu azatiopryny w skojarzeniu z innymi lekamiimmunosupresyjnymi (patrz punkt 4.4)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Rzadko	Nowotwory, w tym zaburzenia limfoproliferacyjne, raki skóry (złośliwe nowotwory czerniakowe i nieczerniakowe), mięsaki (Kaposiego i nie-Kaposiego), rak macicy, rak szyjki macicy, ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne (patrz też punkt4.4)
Bardzo rzadko	Chłoniak wątroby i śledziony z limfocytów T (u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit stosujących jednocześnie inne leki anty-TNF)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Leukopenia, zahamowanie czynnościszpiku kostnego
Często	Małopłytkowość
Niezbyt często	Niedokrwistość
Rzadko	Agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna,niedokrwistość megaloblastyczna i hipoplazja erytroidalna
Bardzo rzadko	Niedokrwistość hemolityczna

Mykofenolan mofetylu – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Działania niepożądane mykofenolanu mofetylu – wprowadzenie

Bardzo częste działania niepożądane (≥1 na 10 pacjentów)

Częste działania niepożądane (≥1 na 100, <1 na 10 pacjentów)

Niezbyt częste, rzadkie i bardzo rzadkie działania niepożądane

Działania niepożądane zależne od postaci leku i drogi podania

Działania niepożądane u dzieci, osób starszych i innych grup szczególnego ryzyka

Możliwość zgłaszania działań niepożądanych

Tabela działań niepożądanych według układów narządowych i częstości

Mykofenolan mofetylu – działania niepożądane w praktyce klinicznej

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane mykofenolanu mofetylu?

Czy działania niepożądane mykofenolanu mofetylu mogą być poważne?

Czy skutki uboczne zależą od postaci leku?

Jak często należy wykonywać badania kontrolne podczas leczenia?

Czy dzieci są bardziej narażone na działania niepożądane?

Różnice w działaniach niepożądanych w zależności od przeszczepionego narządu

Najpoważniejsze powikłania terapii

Znaczenie monitorowania laboratoryjnego podczas leczenia

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWskazania do stosowania

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgInterakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgInterakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgInterakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgInterakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgInterakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgInterakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgInterakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgInterakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgInterakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgPrzedawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Interakcje

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedawkowanie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku CellCept, kapsułki twarde, 250 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Dawkowanie

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku CellCept, tabletki powlekane, 500 mg
Specjalne środki ostrozności