Menu

Mykafungina – stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią to wyjątkowo wrażliwy temat, wymagający szczególnej ostrożności. Mykafungina to substancja przeciwgrzybicza, stosowana głównie w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida. Chociaż jej skuteczność została potwierdzona w wielu badaniach, bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży i matek karmiących budzi wątpliwości. Sprawdź, jakie są zalecenia dotyczące mykafunginy w tych wyjątkowych okresach życia oraz na co należy zwrócić szczególną uwagę.

Spis treści

Dlaczego ostrożność przy stosowaniu leków w ciąży i podczas karmienia piersią jest tak ważna?

Okres ciąży i karmienia piersią to wyjątkowy czas, w którym organizm kobiety oraz rozwijające się dziecko są szczególnie wrażliwe na działanie substancji leczniczych. Leki mogą przenikać przez łożysko do organizmu płodu lub do mleka matki, a ich wpływ na dziecko nie zawsze jest w pełni znany. Dlatego każda kobieta w ciąży powinna przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą, aby rozważyć potencjalne korzyści i ryzyko związane z leczeniem¹²³⁴.

Mykafungina w ciąży – czy można ją stosować?

Mykafungina (Micafunginum) jest lekiem przeciwgrzybiczym, który podaje się wyłącznie dożylnie. W przypadku kobiet w ciąży nie ma wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo jej stosowania. Dotychczas nie przeprowadzono odpowiednich badań u kobiet ciężarnych, dlatego wszelkie decyzje dotyczące jej użycia powinny być podejmowane bardzo ostrożnie⁴¹²³.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że mykafungina przenika przez barierę łożyska i może mieć szkodliwy wpływ na reprodukcję²⁴.
Nie wiadomo, czy te same działania niepożądane występują u ludzi, ale potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest wykluczone⁴¹.
Mykafungina powinna być stosowana w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne, czyli gdy korzyść dla matki wyraźnie przewyższa potencjalne ryzyko dla dziecka⁴¹²³.
Nie ma zaleceń różnicujących stosowanie mykafunginy w poszczególnych trymestrach – ostrożność dotyczy całego okresu ciąży⁴¹.

Ważne: Wszystkie dostępne preparaty mykafunginy podaje się wyłącznie dożylnie, niezależnie od producenta. Brak różnic w zaleceniach dotyczących bezpieczeństwa w zależności od postaci leku, drogi podania czy dawki – ostrożność jest konieczna w każdym przypadku. Zawsze decyzję o zastosowaniu mykafunginy w ciąży powinien podjąć lekarz po rozważeniu wszystkich za i przeciw⁴¹.

Mykafungina a karmienie piersią

Podobnie jak w przypadku ciąży, nie ma wystarczających informacji dotyczących przenikania mykafunginy do mleka kobiecego oraz jej wpływu na dziecko karmione piersią⁴¹. Badania na zwierzętach wykazały, że substancja ta może być wydzielana z mlekiem, jednak brak potwierdzonych danych dla ludzi⁴¹.

Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka matki u ludzi⁴¹.
W badaniach na zwierzętach wykazano wydzielanie tej substancji z mlekiem⁴.
W przypadku konieczności leczenia mykafunginą podczas karmienia piersią decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia, bądź leczenia, należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki z leczenia⁴¹.
Nie zaleca się rutynowego stosowania mykafunginy w okresie karmienia piersią bez uzasadnienia medycznego⁴.

Wpływ mykafunginy na płodność

W badaniach na zwierzętach wykazano, że mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u samców, głównie poprzez toksyczne oddziaływanie na jądra⁵⁶. Brak jest jednak danych dotyczących takiego działania u ludzi.

Mykafungina może mieć niekorzystny wpływ na płodność u mężczyzn (na podstawie badań na zwierzętach)⁵⁶.
Nie odnotowano specyficznych działań dotyczących płodności kobiet⁴.

Uwaga:

Decyzje dotyczące stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży i matek karmiących zawsze powinny być podejmowane indywidualnie.
W każdym przypadku należy dokładnie ocenić, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka.
Brak jednoznacznych dowodów na bezpieczeństwo lub szkodliwość mykafunginy u ludzi w tych okresach oznacza, że zawsze obowiązuje zasada szczególnej ostrożności.
Nie stosuj mykafunginy w ciąży i podczas karmienia piersią bez wyraźnych wskazań medycznych.

Tabela: Mykafungina – możliwość stosowania w okresie ciąży i laktacji

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Nie	Stosować tylko w razie bezwzględnej konieczności, brak danych o bezpieczeństwie u ludzi, potencjalne ryzyko dla płodu⁴¹
Karmienie piersią	Nie zaleca się	Brak danych o przenikaniu do mleka ludzkiego, decyzja powinna być podjęta po analizie korzyści i ryzyka⁴¹

Mykafungina – szczególna ostrożność w ciąży i podczas karmienia piersią

Podsumowując, mykafungina nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią, jeśli nie jest to absolutnie konieczne. Brak jest wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo tej substancji w tych szczególnych okresach, a badania na zwierzętach sugerują możliwość szkodliwego wpływu na płód oraz potencjalny wpływ na płodność mężczyzn⁴²³. Zawsze należy skonsultować się z lekarzem przed rozpoczęciem leczenia i rozważyć wszystkie dostępne informacje dotyczące korzyści i potencjalnego ryzyka.

Pytania i odpowiedzi

Czy mykafungina jest bezpieczna w ciąży?

Nie, mykafungina nie powinna być stosowana w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i nie ma innej opcji leczenia¹².

Czy można stosować mykafunginę podczas karmienia piersią?

Nie zaleca się stosowania mykafunginy podczas karmienia piersią, ponieważ brak jest danych na temat jej przenikania do mleka i wpływu na dziecko¹.

Czy mykafungina wpływa na płodność?

Badania na zwierzętach wykazały, że mykafungina może pogarszać płodność u mężczyzn, brak danych dla ludzi¹.

Czy można stosować mykafunginę w każdym trymestrze ciąży?

Nie, ostrożność dotyczy całego okresu ciąży, niezależnie od trymestru¹.

Co oznacza 'stosowanie tylko w razie bezwzględnej konieczności'?

Stosowanie mykafunginy w ciąży jest dopuszczalne jedynie wtedy, gdy nie ma innej możliwości leczenia, a zagrożenie dla zdrowia matki jest poważniejsze niż potencjalne ryzyko dla dziecka¹. Przykładem może być ciężka infekcja grzybicza zagrażająca życiu.

Mykafungina i karmienie piersią – co powinno się wziąć pod uwagę?

Jeśli konieczne jest leczenie mykafunginą podczas karmienia piersią, należy ocenić, czy korzyści z karmienia piersią dla dziecka są większe niż korzyści dla matki wynikające z leczenia¹. Decyzja powinna być podjęta wspólnie z lekarzem.

Wpływ mykafunginy na płodność mężczyzn

W badaniach na zwierzętach wykazano, że mykafungina może działać toksycznie na jądra, co może prowadzić do pogorszenia płodności u samców¹. Brak jest jednak danych potwierdzających taki efekt u ludzi.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Mykafungina to lek przeciwgrzybiczy stosowany głównie w leczeniu oraz profilaktyce zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida. Schemat dawkowania tej substancji jest precyzyjnie dostosowany do masy ciała, wieku pacjenta oraz wskazania, w jakim jest stosowana. Poznaj zasady dawkowania mykafunginy dla dorosłych, dzieci, osób starszych oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Mykafungina to substancja przeciwgrzybicza stosowana dożylnie, która może powodować różne działania niepożądane, choć większość z nich jest łagodna lub umiarkowana. Najczęściej zgłaszane objawy to nudności, zaburzenia wątroby, reakcje skórne czy zmiany w wynikach badań laboratoryjnych. Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe u dzieci, szczególnie najmłodszych, oraz u osób z innymi chorobami.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Mykafungina to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy stosowany głównie w leczeniu poważnych zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida. Jej mechanizm działania polega na blokowaniu budowy ściany komórkowej grzybów, co prowadzi do ich zniszczenia. Mykafungina działa selektywnie na komórki grzybów, nie uszkadzając komórek ludzkich, co czyni ją bezpieczną i skuteczną w terapii wielu pacjentów, w tym dzieci i osób starszych. Poznaj szczegółowe informacje o tym, jak lek jest wchłaniany, rozprowadzany, przetwarzany i wydalany z organizmu, a także jakie wyniki uzyskano w badaniach przedklinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Mykafungina, anidulafungina i kaspofungina należą do tej samej grupy leków przeciwgrzybiczych – echinokandyn. Wyróżniają się skutecznością w zwalczaniu inwazyjnych zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida oraz wykazują korzystny profil bezpieczeństwa. Jednak różnią się między sobą wskazaniami do stosowania, możliwością podawania u dzieci, a także szczegółami dotyczącymi dawkowania i działań niepożądanych. Poznaj najważniejsze podobieństwa i różnice pomiędzy tymi trzema substancjami, aby lepiej zrozumieć, kiedy są stosowane i na co zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Mykafungina to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy podawany dożylnie, stosowany głównie w leczeniu i zapobieganiu ciężkim zakażeniom wywołanym przez grzyby z rodzaju Candida. Wyróżnia się wysoką skutecznością i dobrą tolerancją, ale jej profil bezpieczeństwa wymaga uwzględnienia szczególnych środków ostrożności u wybranych grup pacjentów. Przed rozpoczęciem terapii lekarz zawsze bierze pod uwagę indywidualne czynniki, które mogą wpływać na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Mykafungina to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy stosowany głównie w leczeniu poważnych zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida. Mimo skuteczności i szerokiego zastosowania, nie każdy pacjent może z niej skorzystać. Niektóre sytuacje zdrowotne wykluczają jej użycie całkowicie, w innych wymagane jest zachowanie dużej ostrożności i ścisłe monitorowanie stanu pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie mykafunginy u dzieci wymaga szczególnej ostrożności ze względu na różnice w metabolizmie i reakcjach organizmu najmłodszych pacjentów. Substancja ta znajduje zastosowanie w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych, także u noworodków i młodszych dzieci, jednak jej bezpieczeństwo, dawkowanie oraz potencjalne ryzyko działań niepożądanych zależą od wielu czynników, takich jak wiek, stan zdrowia dziecka oraz choroby współistniejące. Poznaj szczegółowe zasady bezpiecznego stosowania mykafunginy w pediatrii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Mykafungina to substancja czynna stosowana w leczeniu poważnych zakażeń grzybiczych. Jej wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn jest zazwyczaj nieistotny, jednak niektóre osoby mogą doświadczyć zawrotów głowy. Dlatego warto wiedzieć, kiedy zachować szczególną ostrożność i na co zwrócić uwagę podczas terapii mykafunginą.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Mykafungina to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy, który stosowany jest zarówno u dorosłych, jak i dzieci, w tym u noworodków. Szczególnie sprawdza się w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida, a także w profilaktyce u osób narażonych na wysokie ryzyko rozwoju takich infekcji. Dzięki skuteczności i szerokiemu zastosowaniu, jest cenną opcją terapeutyczną w trudnych przypadkach zakażeń grzybiczych.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Mykafungina to nowoczesny lek przeciwgrzybiczy, stosowany głównie w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez drożdżaki. Jej podawanie odbywa się wyłącznie dożylnie, pod ścisłą kontrolą personelu medycznego. Przedawkowanie tej substancji jest rzadkością, a dostępne dane kliniczne wskazują na bardzo niskie ryzyko wystąpienia poważnych objawów nawet po przyjęciu dawek wielokrotnie przekraczających standardowe. Mimo to zawsze istnieje konieczność monitorowania pacjenta i wdrożenia odpowiednich działań w razie podejrzenia przedawkowania.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycamine 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Mycamine 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mycamine 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Mycamine 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały, spoisty proszek.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mycamine jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: – w leczeniu inwazyjnej kandydozy; – w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; – w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: – w leczeniu inwazyjnej kandydozy; – w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Mycamine należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Mycamine można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Mycamine powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków)
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
*Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Mycamine u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes ) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów pediatrycznych niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Mycamine nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Mycamine należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Mycamine. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego leukopenia, neutropenia, niedokrwistość pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia,hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrzpunkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienietwarzy wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia duszność
Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha niestrawność, zaparcia

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wynikibadań czynnościowych wątroby niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka, świąd, rumień toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostacio- wy, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolnośćnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzękobwodowy
Badaniadiagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów pediatrycznych z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często Trombocytopenia
Zaburzenia serca
Często Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  -D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300. W zalecanej dawce leczniczej produktu Mycamine, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi Progi EUCAST (obowiązuje od 2020-02-04)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Candida species Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe) > R (oporne)
Candida albicans 0,016 0,016
Candida glabrata 0,03 0,03
Candida parapsilosis 2 2
Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych.MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń.Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina Liposomalnaamfoterycyna B Różnica w % [95% CI]
N n (%) N n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80)
od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non- inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci pediatryczni: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26. tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy bezwodny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce : Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji : Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. P rodukt Mycamine nie zawiera konserwantów.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I, z korkiem z izobutylenu-izoprenu (pokrytym żywicą fluorową) i wieczkiem typu flip-off. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Zawartość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Mycamine nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Mycamine należy przygotowywać w następujący sposób: 1. Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka(mg) Liczba fiolek produktu Mycamine do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należydodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe
50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml
100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml
150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml
200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycamine 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Mycamine 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mycamine 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Mycamine 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały, spoisty proszek.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mycamine jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: – w leczeniu inwazyjnej kandydozy; – w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; – w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: – w leczeniu inwazyjnej kandydozy; – w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Mycamine należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Mycamine można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Mycamine powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków)
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
*Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Mycamine u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes ) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów pediatrycznych niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Mycamine nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Mycamine należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Mycamine. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego leukopenia, neutropenia, niedokrwistość pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia,hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrzpunkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienietwarzy wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia duszność
Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha niestrawność, zaparcia

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wynikibadań czynnościowych wątroby niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka, świąd, rumień toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostacio- wy, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolnośćnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzękobwodowy
Badaniadiagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów pediatrycznych z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często Trombocytopenia
Zaburzenia serca
Często Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  -D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300. W zalecanej dawce leczniczej produktu Mycamine, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi Progi EUCAST (obowiązuje od 2020-02-04)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Candida species Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe) > R (oporne)
Candida albicans 0,016 0,016
Candida glabrata 0,03 0,03
Candida parapsilosis 2 2
Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych.MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń.Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina Liposomalnaamfoterycyna B Różnica w % [95% CI]
N n (%) N n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80)
od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non- inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci pediatryczni: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26. tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy bezwodny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce : Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji : Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. P rodukt Mycamine nie zawiera konserwantów.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I, z korkiem z izobutylenu-izoprenu (pokrytym żywicą fluorową) i wieczkiem typu flip-off. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Zawartość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Mycamine nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Mycamine należy przygotowywać w następujący sposób: 1. Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany.
CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka(mg) Liczba fiolek produktu Mycamine do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należydodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe
50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml
100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml
150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml
200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Teva, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Teva, 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Teva 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po odtworzeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy. Micafungin Teva 100 mg Każda fiolka zawiera: 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po odtworzeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub prawie biały proszek
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Teva jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Teva należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Teva można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Teva powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 2 mg/kg/dobę* Masa ciała > 40 kg: Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie kandydozy przełyku 3 mg/kg/dobę Masa ciała > 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 1 mg/kg/dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 2 mg/kg/dobę* Masa ciała > 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 1 mg/kg/dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg/dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg/dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mykafunginy u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie podawania u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci w wieku dziecięcym < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i deoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie deoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena możliwych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i deoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na deoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i deoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie deoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Teva nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Teva należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Teva. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjenci powinni zostać jednak poinformowani, że podczas leczenia mykafunginą notowano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania. Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u starszych dzieci (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi dziećmi.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów w wieku dziecięcym z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku allogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawk ę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Działanie farmakodynamiczne W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300. W zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla szczepów Candida spp.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
typu dzikie go. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciw drobnoustrojom, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Wartości graniczne EUCAST [Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości. Tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla środków przeciwgrzybiczych]: Kliniczne wartości graniczne EUCAST minimalnych stężeń hamujących dla mykafunginy (Wersja 10.0 z dnia 4 lutego, 2020 r.) Candida species Progi MIC (mg/L) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans: 0,016 0,016 10 Candida glabrata: 0,03 0,03 Candida parapsilosis: 2 2 Candida tropicalis: Nie ma wystarczających danych Candida krusei: Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii: Nie ma wystarczających danych Wartości graniczne nie związane z gatunkiem Candida: Nie ma wystarczających danych 1 Obszar niepewności technicznej (ang.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Area of technical uncertainty, ATU) wynosi 0,03 mg/L. W przypadku wrażliwości (S) na anidulafunginę, należy raportować jako Wrażliwy (S) dodając następujący komentarz: “Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z wartością graniczną MIC dla mikrofunginy wynoszącą 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks powodującej oporność na echinokandyny.”. W przypadku braku wrażliwości (S) na anidulafunginę, należy raportować jako Oporny (R) i przekazać do laboratorium referencyjnego w celu sekwencjonowania fks i potwierdzenia wartości granicznych MIC. 2 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. 3 Wartości graniczne niezwiązane z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Mają one zastosowanie wyłącznie w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości granicznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia i inwazyjna kandydoza: mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności (ang.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority). Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność (ang. non-inferiority) udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1]† Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7]‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pacjenci w wieku dziecięcym Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9]§ < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C.glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów w wieku dziecięcym nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kandydoza przełyku w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności (ang. non-inferiority) wynoszącego – 10%, co potwierdzało równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyka w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów w wieku dziecięcym (N=84).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji z przełamania profilaktyki, ang breakthrough infections). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje z przełamania profilaktyki Aspergillus obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje z przełamania profilaktyki Candida były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia z przełamania profilaktyki były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci w wieku dziecięcym: U pacjentów w wieku dziecięcym wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 µg*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Znaczenie rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę dla jej zastosowania leczniczego u ludzi pozostaje nieznane. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów po dożylnym podawaniu przez 9 tygodni stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) podawaniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach podawania. W badaniu prowadzonym u młodych psów podawanie przez 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach przerwy w podawaniu zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w tych grupach, w których wznowiono podawanie po przerwie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu in vitro nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem a do rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem typu I z gumy butylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu flip-off z PP. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: opakowanie zawierające 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Teva nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Teva należy przygotowywać w następujący sposób: Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu Micafungin Teva (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Teva do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Teva, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Teva, 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Teva 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po odtworzeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy. Micafungin Teva 100 mg Każda fiolka zawiera: 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po odtworzeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub prawie biały proszek
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Teva jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Teva należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Teva można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Teva powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 2 mg/kg/dobę* Masa ciała > 40 kg: Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie kandydozy przełyku 3 mg/kg/dobę Masa ciała > 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 1 mg/kg/dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 2 mg/kg/dobę* Masa ciała > 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 1 mg/kg/dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg/dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg/dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mykafunginy u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie podawania u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci w wieku dziecięcym < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i deoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie deoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena możliwych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i deoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na deoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i deoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie deoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Teva nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Teva należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Teva. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjenci powinni zostać jednak poinformowani, że podczas leczenia mykafunginą notowano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania. Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u starszych dzieci (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi dziećmi.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów w wieku dziecięcym z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku allogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawk ę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Działanie farmakodynamiczne W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300. W zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla szczepów Candida spp.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
typu dzikie go. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciw drobnoustrojom, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Wartości graniczne EUCAST [Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości. Tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla środków przeciwgrzybiczych]: Kliniczne wartości graniczne EUCAST minimalnych stężeń hamujących dla mykafunginy (Wersja 10.0 z dnia 4 lutego, 2020 r.) Candida species Progi MIC (mg/L) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans: 0,016 0,016 10 Candida glabrata: 0,03 0,03 Candida parapsilosis: 2 2 Candida tropicalis: Nie ma wystarczających danych Candida krusei: Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii: Nie ma wystarczających danych Wartości graniczne nie związane z gatunkiem Candida: Nie ma wystarczających danych 1 Obszar niepewności technicznej (ang.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Area of technical uncertainty, ATU) wynosi 0,03 mg/L. W przypadku wrażliwości (S) na anidulafunginę, należy raportować jako Wrażliwy (S) dodając następujący komentarz: “Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z wartością graniczną MIC dla mikrofunginy wynoszącą 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks powodującej oporność na echinokandyny.”. W przypadku braku wrażliwości (S) na anidulafunginę, należy raportować jako Oporny (R) i przekazać do laboratorium referencyjnego w celu sekwencjonowania fks i potwierdzenia wartości granicznych MIC. 2 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. 3 Wartości graniczne niezwiązane z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Mają one zastosowanie wyłącznie w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości granicznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia i inwazyjna kandydoza: mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności (ang.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority). Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność (ang. non-inferiority) udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1]† Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7]‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pacjenci w wieku dziecięcym Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9]§ < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C.glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów w wieku dziecięcym nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kandydoza przełyku w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności (ang. non-inferiority) wynoszącego – 10%, co potwierdzało równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyka w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów w wieku dziecięcym (N=84).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji z przełamania profilaktyki, ang breakthrough infections). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje z przełamania profilaktyki Aspergillus obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje z przełamania profilaktyki Candida były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia z przełamania profilaktyki były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci w wieku dziecięcym: U pacjentów w wieku dziecięcym wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 µg*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Znaczenie rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę dla jej zastosowania leczniczego u ludzi pozostaje nieznane. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów po dożylnym podawaniu przez 9 tygodni stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) podawaniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach podawania. W badaniu prowadzonym u młodych psów podawanie przez 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach przerwy w podawaniu zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w tych grupach, w których wznowiono podawanie po przerwie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu in vitro nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem a do rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem typu I z gumy butylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu flip-off z PP. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkość opakowania: opakowanie zawierające 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Teva nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Teva należy przygotowywać w następujący sposób: Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu Micafungin Teva (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany.
CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Teva do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Day Zero, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Micafungin Day Zero, 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Day Zero, 50 mg Każda fiolka zawiera sól sodową mykafunginy w ilości odpowiadającej 50 mg mykafunginy. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Micafungin Day Zero, 100 mg Każda fiolka zawiera sól sodową mykafunginy w ilości odpowiadającej 100 mg mykafunginy. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub białawy proszek.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Day Zero, jest wskazany dla: Dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: W leczeniu inwazyjnej kandydozy; W leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni. Dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: W leczeniu inwazyjnej kandydozy; W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Day Zero, należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu, Micafungin Day Zero, można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Day Zero powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak, po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mykafunginy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Day Zero nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Day Zero należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Day Zero. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, należy uprzedzić pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierne pocenie się. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często trombocytopenia.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia serca: często tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie, niedociśnienie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często hiperbilirubinemia, hepatomegalia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkowanie. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Działanie farmakodynamiczne W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Candida species Progi MIC (mg/L) < S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 0,002 2 Candida tropicalis 1 – Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 – Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 – Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. – Nie ma wystarczających danych 1 MIC dla C.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz Tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki inne niż albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis. Kandydoza przełyku w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u osób w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej i wieczkiem typu flip-off. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Day Zero nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Day Zero należy przygotowywać w następujący sposób: Należy usunąć plastikowe wieczko z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki leku Micafungin Day Zero w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Po rozcieńczeniu roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, bez widocznych cząstek. Należy stosować wyłącznie przezroczysty i bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętej, nieprzezroczystej osłonie, w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Day Zero do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Day Zero, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Micafungin Day Zero, 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Day Zero, 50 mg Każda fiolka zawiera sól sodową mykafunginy w ilości odpowiadającej 50 mg mykafunginy. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Micafungin Day Zero, 100 mg Każda fiolka zawiera sól sodową mykafunginy w ilości odpowiadającej 100 mg mykafunginy. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub białawy proszek.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Day Zero, jest wskazany dla: Dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: W leczeniu inwazyjnej kandydozy; W leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni. Dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: W leczeniu inwazyjnej kandydozy; W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Day Zero, należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu, Micafungin Day Zero, można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Day Zero powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak, po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mykafunginy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Day Zero nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Day Zero należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Day Zero. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, należy uprzedzić pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia, neutropenia, niedokrwistość pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne bezsenność, lęk, splątanie Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku Zaburzenia serca tachykardia, kołatania serca, bradykardia Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha niestrawność, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka pokrzywka, świąd, rumień toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego często trombocytopenia Zaburzenia serca często tachykardia Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkowanie. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Działanie farmakodynamiczne W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Candida species Progi MIC (mg/L) < S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 0,002 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych MIC dla C.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz Tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki inne niż albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]. Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u osób w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej i wieczkiem typu flip-off. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Day Zero nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Day Zero należy przygotowywać w następujący sposób: Należy usunąć plastikowe wieczko z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki leku Micafungin Day Zero w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.
CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Po rozcieńczeniu roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, bez widocznych cząstek. Należy stosować wyłącznie przezroczysty i bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętej, nieprzezroczystej osłonie, w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Day Zero do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Sandoz, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Sandoz, 50 mg Każda fiolka zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 50 mg mykafunginy (Micafunginum). Po rekonstytucji każdy ml zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 10 mg mykafunginy. Micafungin Sandoz, 100 mg Każda fiolka zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 100 mg mykafunginy (Micafunginum). Po rekonstytucji każdy ml zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 20 mg mykafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub białawy liofilizowany proszek
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Micafungin Sandoz jest wskazany dla: dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Sandoz należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Sandoz można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i (lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Sandoz powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Schemat dawkowania mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta jak opisano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 miesięcy do < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę * W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 – 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Sandoz u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dotychczas dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób stosowania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać we wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące sposobu rekonstytucji/rozcieńczenia produktu do stosowania, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatne na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne: Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne: Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella].
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza: U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko zgłaszano przypadki hemolizy, w tym ostrą hemolizę śródnaczyniową lub niedokrwistość hemolityczną. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz ocenić u nich stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki: Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież: Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Produktu leczniczego Micafungin Sandoz nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy w mleku matki. Decyzję o kontynuacji i (lub) przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji i (lub) przerwaniu leczenia mykafunginą należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia mykafunginą. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV z cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Często (≥1/100 do <1/10): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie; Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność; Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia; Zaburzenia układu immunologicznego: wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt; Zaburzenia psychiczne: splątanie; Zaburzenia układu nerwowego: drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: kołatania serca, bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczna; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nasilenie niewydolności nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość hemolityczna, hemoliza; Zaburzenia układu immunologicznego: wstrząs anafilaktyczny; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ostra niewydolność nerek. Częstość nieznana: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkowanie. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem tej dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego. Kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Sandoz, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST Gatunki Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l) ≤W (wrażliwe) >O (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 ATU: 0,03 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. 2 Nie ma wystarczających danych 1 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na różnicę istotną klinicznie. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Komentarz dotyczący ATU Jeśli wykazano wrażliwość na anidulafunginę, należy zgłosić izolat jako wrażliwy z następującym komentarzem: „Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z MIC mykafunginy 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks odpowiedzialnej za oporność na echinokandyny”.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli nie wykazano wrażliwości na anidulafunginę, należy zgłosić izolat jako oporny i zwrócić się do laboratorium referencyjnego w celu uzyskania sekwencjonowania genu fks i potwierdzenia MIC. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach dzieci i młodzieży (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0.001) i mniejszą częstość reakcji związanych z podaniem dożylnym (p=0,001) niż liposomalna amfoterycyna B). Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna Amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem z uwzględnieniem występowania neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki inne niż albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych odpowiednio mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyka: Wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT] w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i brak potwierdzonego lub prawdopodobnego zakażenia grzybiczego do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, i stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym zmniejszenie stężeń mykafunginy ma charakter dwuwykładniczy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), wykryto 11,6% radioaktywnego izotopu w moczu i 71% w kale po 28 dniach. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w większej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./l, wymaganej do uzyskania maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) była podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (7-9 w skali Child-Pugh) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 w skali Child-Pugh) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [ang. glomerular filtration rate, GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć i (lub) rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po okresie wolnym od leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nieistotną).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i samczych narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzeń płodności samców ani samic szczurów.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: Micafungin Sandoz, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 3 lata Micafungin Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 30 miesięcy Koncentrat po przygotowaniu w fiolce wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25ºC po przygotowaniu z użyciem roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu dekstrozy 50 mg/ml (%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwór do infuzji (po rozcieńczeniu koncentratu) wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25ºC bez dostępu światła po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworem dekstrozy 50 mg/ml (%) do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt jest odporny na bezpośrednie działanie światła przez maksymalnie 60 dni (2 miesiące). Warunki przechowywania po przygotowaniu i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml ze szkła typu I, z szarym korkiem z gumy izobutylo-izoprenowej i aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim plastikowym wieczkiem typu flip-off (Micafungin Sandoz, 50 mg) lub czerwonym plastikowym wieczkiem typu flip-off (Micafungin Sandoz, 100 mg). Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowań: 1 fiolka. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt leczniczy Micafungin Sandoz należy przygotowywać i rozcieńczać w następujący sposób: Plastikowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu leczniczego Micafungin Sandoz (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki/worka z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Butelkę/worek z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę/worek z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamykanym, nieprzezroczystym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji: Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Sandoz do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml ok. 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml ok. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml ok. 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml ok.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Sandoz, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Sandoz, 50 mg Każda fiolka zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 50 mg mykafunginy (Micafunginum). Po rekonstytucji każdy ml zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 10 mg mykafunginy. Micafungin Sandoz, 100 mg Każda fiolka zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 100 mg mykafunginy (Micafunginum). Po rekonstytucji każdy ml zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 20 mg mykafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub białawy liofilizowany proszek
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Micafungin Sandoz jest wskazany dla: dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Sandoz należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Sandoz można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i (lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Sandoz powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Schemat dawkowania mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta jak opisano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 miesięcy do < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę * W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 – 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Sandoz u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dotychczas dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób stosowania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać we wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące sposobu rekonstytucji/rozcieńczenia produktu do stosowania, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatne na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella].
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko zgłaszano przypadki hemolizy, w tym ostrą hemolizę śródnaczyniową lub niedokrwistość hemolityczną. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz ocenić u nich stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Produktu leczniczego Micafungin Sandoz nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy w mleku matki. Decyzję o kontynuacji i (lub) przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji i (lub) przerwaniu leczenia mykafunginą należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia mykafunginą. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV z cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Często (≥1/100 do <1/10): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie; Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność; Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania; Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia; Zaburzenia układu immunologicznego: wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt; Zaburzenia układu nerwowego: senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczna; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nasilenie niewydolności nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość hemolityczna, hemoliza; Zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ostra niewydolność nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania. Częstość nieznana: Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież. Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawk ę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem tej dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV z cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Często (≥1/100 do <1/10): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie; Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność; Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania; Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia; Zaburzenia układu immunologicznego: wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt; Zaburzenia układu nerwowego: senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczna; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nasilenie niewydolności nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość hemolityczna, hemoliza; Zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ostra niewydolność nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania. Częstość nieznana: Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież. Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawk ę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem tej dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego. Kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Sandoz, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST Gatunki Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l) ≤W (wrażliwe) >O (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 ATU: 0,03 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. 2 Nie ma wystarczających danych MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na różnicę istotną klinicznie. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Komentarz dotyczący ATU Jeśli wykazano wrażliwość na anidulafunginę, należy zgłosić izolat jako wrażliwy z następującym komentarzem: „Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z MIC mykafunginy 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks odpowiedzialnej za oporność na echinokandyny”.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jeśli nie wykazano wrażliwości na anidulafunginę, należy zgłosić izolat jako oporny i zwrócić się do laboratorium referencyjnego w celu uzyskania sekwencjonowania genu fks i potwierdzenia MIC. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach dzieci i młodzieży (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0.001) i mniejszą częstość reakcji związanych z podaniem dożylnym (p=0,001) niż liposomalna amfoterycyna B). Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna Amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem z uwzględnieniem występowania neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki inne niż albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kandydoza przełyku w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych odpowiednio mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyka Wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT] w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i brak potwierdzonego lub prawdopodobnego zakażenia grzybiczego do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, i stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym zmniejszenie stężeń mykafunginy ma charakter dwuwykładniczy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), wykryto 11,6% radioaktywnego izotopu w moczu i 71% w kale po 28 dniach. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w większej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./l, wymaganej do uzyskania maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) była podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (7-9 w skali Child-Pugh) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 w skali Child-Pugh) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [ang. glomerular filtration rate, GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć i (lub) rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po okresie wolnym od leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nieistotną).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i samczych narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzeń płodności samców ani samic szczurów.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: Micafungin Sandoz, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 3 lata Micafungin Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 30 miesięcy Koncentrat po przygotowaniu w fiolce wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25ºC po przygotowaniu z użyciem roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu dekstrozy 50 mg/ml (%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Roztwór do infuzji (po rozcieńczeniu koncentratu) wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25ºC bez dostępu światła po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworem dekstrozy 50 mg/ml (%) do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt jest odporny na bezpośrednie działanie światła przez maksymalnie 60 dni (2 miesiące). Warunki przechowywania po przygotowaniu i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml ze szkła typu I, z szarym korkiem z gumy izobutylo-izoprenowej i aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim plastikowym wieczkiem typu flip-off (Micafungin Sandoz, 50 mg) lub czerwonym plastikowym wieczkiem typu flip-off (Micafungin Sandoz, 100 mg). Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowań: 1 fiolka. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt leczniczy Micafungin Sandoz należy przygotowywać i rozcieńczać w następujący sposób: Plastikowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka).
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu leczniczego Micafungin Sandoz (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki/worka z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Butelkę/worek z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę/worek z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamykanym, nieprzezroczystym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji: Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Sandoz do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml ok. 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml ok. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml ok. 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml ok.
CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Viatris 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Viatris 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Viatris 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rekonstytucji każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Micafungin Viatris 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany, biały lub prawie biały proszek.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Viatris jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Viatris należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Viatris można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i(lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Viatris powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Schemat dawkowania mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano go w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Viatris u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i(lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i(lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella].
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko odnotowywano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz ocenić u nich stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Viatris nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji albo przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji albo przerwaniu leczenia produktem Micafungin Viatris należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Viatris. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjenta, że w trakcie leczenia mykafunginą obserwowano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia neutropenia niedokrwistość pancytopenia trombocytopenia eozynofilia hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne i(lub) reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4) nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia hipomagnezemia hipokalcemia hiponatremia hiperkaliemia hipofosfatemia jadłowstręt Zaburzenia psychiczne bezsenność lęk splątanie Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność drżenie zawroty głowy zaburzenia smaku Zaburzenia serca tachykardia kołatania serca bradykardia Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie nadciśnienie nagłe zaczerwienienie twarzy wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty biegunka ból brzucha niestrawność zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi wydolność wątroby (patrz punkt 4.4) zwiększenie uszkodzenia komórek wątrobowych zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby aktywności gamma-glutamylotransferazy żółtaczka cholestaza powiększenie wątroby zapalenie wątroby zgony (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka pokrzywka świąd rumień toksyczne wykwity skórne rumień wielopostaciowy zespół Stevensa-Johnsona toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi nasilenie niewydolności nerek upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4) ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dreszcze zakrzep w miejscu podania zapalenie w miejscu podania bolesność w miejscu podania obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często trombocytopenia Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Viatris, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach FKS1 i FKS2 kodujących główną podjednostkę syntazy glukanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST Candida species Stężenia graniczne MIC (mg/l) ≤ S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 ATU: 0,03 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Brak wystarczających danych Candida krusei 1 Brak wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Brak wystarczających danych Inne Candida spp.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Brak wystarczających danych Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] N n (%) N n (%) Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pacjenci pediatryczni Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% CI (95% przedział ufności) w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą poza-nerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./l, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (7-9 w skali Child-Pugh) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 w skali Child-Pugh) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR (ang. Glomerular Filtration Rate)] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć i(lub) Rasa Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania kancerogennego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż nie istotną statystycznie).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek kancerogennego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznana. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i(lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: Micafungin Viatris 50 mg: 3 lata. Micafungin Viatris 100 mg: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt może wytrzymać bezpośrednie działanie światła przez okres 60 dni (2 miesiące). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy izobutylo-izoprenowej, aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim wieczkiem typu flip-off dla Micafungin Viatris 50 mg i czerwonym wieczkiem typu flip-off dla Micafungin Viatris 100 mg. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Micafungin Viatris należy przygotowywać w następujący sposób: Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek Micafungin Viatris (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki/worka z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. Butelkę/worek z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę/worek z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym, nieprzezroczystym opakowaniu chroniącym przed światłem.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Viatris do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Viatris 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Viatris 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Viatris 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rekonstytucji każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Micafungin Viatris 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany, biały lub prawie biały proszek.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Viatris jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Viatris należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Viatris można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i(lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Viatris powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Schemat dawkowania mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano go w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Viatris u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i(lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne: Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i(lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne: Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella].
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza: U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko odnotowywano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz ocenić u nich stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki: Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież: Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Viatris nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji albo przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji albo przerwaniu leczenia produktem Micafungin Viatris należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Viatris. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjenta, że w trakcie leczenia mykafunginą obserwowano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia neutropenia niedokrwistość pancytopenia trombocytopenia eozynofilia hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne i(lub) reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4) nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia hipomagnezemia hipokalcemia hiponatremia hiperkaliemia hipofosfatemia jadłowstręt Zaburzenia psychiczne bezsenność lęk splątanie Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność drżenie zawroty głowy zaburzenia smaku Zaburzenia serca tachykardia kołatania serca bradykardia Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie nadciśnienie nagłe zaczerwienienie twarzy wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty biegunka ból brzucha niestrawność zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi wydolność wątroby (patrz punkt 4.4) zwiększenie uszkodzenia komórek wątrobowych zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby aktywności gamma-glutamylotransferazy żółtaczka cholestaza powiększenie wątroby zapalenie wątroby zgony (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka pokrzywka świąd rumień toksyczne wykwity skórne rumień wielopostaciowy zespół Stevensa-Johnsona toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi nasilenie niewydolności nerek upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4) ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dreszcze zakrzep w miejscu podania zapalenie w miejscu podania bolesność w miejscu podania obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często trombocytopenia Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Viatris, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach FKS1 i FKS2 kodujących główną podjednostkę syntazy glukanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST Candida species Stężenia graniczne MIC (mg/l) ≤ S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 ATU: 0,03 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Brak wystarczających danych Candida krusei 1 Brak wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Brak wystarczających danych Inne Candida spp.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Brak wystarczających danych Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pacjenci pediatryczni Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% CI (95% przedział ufności) w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą poza-nerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./l, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (7-9 w skali Child-Pugh) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 w skali Child-Pugh) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR (ang. Glomerular Filtration Rate)] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć i(lub) Rasa Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania kancerogennego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż nie istotną statystycznie).
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek kancerogennego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznana. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i(lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: Micafungin Viatris 50 mg: 3 lata. Micafungin Viatris 100 mg: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt może wytrzymać bezpośrednie działanie światła przez okres 60 dni (2 miesiące). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy izobutylo-izoprenowej, aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim wieczkiem typu flip-off dla Micafungin Viatris 50 mg i czerwonym wieczkiem typu flip-off dla Micafungin Viatris 100 mg. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Micafungin Viatris należy przygotowywać w następujący sposób: Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek Micafungin Viatris (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki/worka z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. Butelkę/worek z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę/worek z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym, nieprzezroczystym opakowaniu chroniącym przed światłem.
CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Viatris do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Accord, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Accord, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Accord, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Micafungin Accord, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub prawie biały zbrylony proszek lub proszek. pH przygotowanego roztworu wynosi 5,0-7,0.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Accord jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Accord należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Accord można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i(lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Accord powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta jak podano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Accord u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą: Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne: Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne: Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka (zespół Lyella).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza: U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki: Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież: Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Accord nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Accord należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Accord. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (patrz punkt 4.4). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: trombocytopenia Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkê. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Accord, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi Progi EUCAST (wersja 10.0; obowiązuje od 04.02.2020) Candida species Progi MIC (mg/L) < S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kandydoza przełyku W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyka W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]. Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży wartości AUC w zakresie dawek 0,5- 4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (w wieku 4 miesiące- 5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (w wieku 12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (w wieku 12- 16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7- 9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć/Rasa Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 50 mg: 2 lata 100 mg: 3 lata Koncentrat przygotowany w fiolce: Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji: Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt Micafungin Accord nie zawiera konserwantów. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem z aluminiowym wieczkiem typu flip-off, z nakładką z PP, w tekturowym pudełku. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Zawartość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu, jak również materiały użyte do jego podania należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Accord nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Accord należy przygotowywać w następujący sposób: Plastikowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu Micafungin Accord (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat powinien być przezroczysty i bezbarwny. Koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Accord do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Accord, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Accord, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Accord, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Micafungin Accord, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub prawie biały zbrylony proszek lub proszek. pH przygotowanego roztworu wynosi 5,0-7,0.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Accord jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Accord należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Accord można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i(lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Accord powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta jak podano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Accord u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka (zespół Lyella). Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Accord nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Accord należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Accord. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (patrz punkt 4.4). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: trombocytopenia Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkê. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Accord, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi Progi EUCAST (wersja 10.0; obowiązuje od 04.02.2020) Candida species Progi MIC (mg/L) < S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kandydoza przełyku W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Profilaktyka W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]. Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (w wieku 4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (w wieku 12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (w wieku 12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć/Rasa Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 50 mg: 2 lata 100 mg: 3 lata Koncentrat przygotowany w fiolce: Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji: Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt Micafungin Accord nie zawiera konserwantów. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem z aluminiowym wieczkiem typu flip-off, z nakładką z PP, w tekturowym pudełku. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Zawartość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu, jak również materiały użyte do jego podania należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Accord nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Accord należy przygotowywać w następujący sposób: Plastikowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu Micafungin Accord (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat powinien być przezroczysty i bezbarwny. Koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.
CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Accord do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Pharmazac, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Pharmazac, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Pharmazac, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Micafungin Pharmazac, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji jest stałą substancją barwy białej lub białawej.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Pharmazac jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: – w leczeniu inwazyjnej kandydozy; – w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; – w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: – w leczeniu inwazyjnej kandydozy; – w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Pharmazac należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Pharmazac można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Pharmazac powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków)
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
*Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Pharmazac u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes ) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów pediatrycznych niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Pharmazac nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Pharmazac należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Pharmazac. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwii układu chłonnego leukopenia, neutropenia, niedokrwistość pancytopenia, trombocytopenia,eozynofilia, hipoalbuminemia niedokrwistośćhemolityczna,hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnionewykrzepianiewewnątrz- naczyniowe
Zaburzenia układuimmunologicznego reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidaln y (patrz punkt4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układunerwowego ból głowy senność, drżenie,zawroty głowy,zaburzenia smaku
Zaburzenia serca tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie, nadciśnienie, nagłezaczerwienienie twarzy wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia duszność
Zaburzenia żołądkai jelit nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha niestrawność, zaparcia

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowychwątroby niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka, świąd, rumień toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostacio- wy, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolnośćnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzękobwodowy
Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów pediatrycznych z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku allogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często trombocytopenia
Zaburzenia serca
Często tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  -D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Pharmazac, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Progi EUCAST Candida species Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe) > R (oporne)
Candida albicans 0,016 0,016
Candida glabrata 0,03 0,03
Candida parapsilosis 2 2
Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata . W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C . albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI]
N n (%) N n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80)
od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non- inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma character dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci pediatryczni: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26. tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Bezwodny kwas cytrynowy (E330) Sodu wodorotlenek (jako roztwór 0,1%) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie we wlewie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 30 miesięcy Koncentrat przygotowany w fiolce : Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji : Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. P rodukt Micafungin Pharmazac nie zawiera konserwantów.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lek Micafungin Pharmazac 50 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji pakowany jest w fiolkę ze szkła oranżowego 10R typu I, zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i zamykaną jednoczęściowym uszczelnieniem aluminiowym z niebieską plastikową nakładką typu flip-off (kapsel).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Micafungin Pharmazac 100 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji pakowany jest w fiolkę ze szkła oranżowego 10R typu I, zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i zamykaną jednoczęściowym uszczelnieniem aluminiowym z czerwoną plastikową nakładką typu flip-off (kapsel). Wielkość opakowania: opakowania po 1 fiolce. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Pharmazac nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Pharmazac należy przygotowywać w następujący sposób: 1. Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Pharmazac do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%),którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie)rozpuszczonego proszku Standardowyroztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml)Stężenie końcowe
50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml
100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml
150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml
200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Pharmazac, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Pharmazac, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Pharmazac, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Micafungin Pharmazac, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji jest stałą substancją barwy białej lub białawej.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Pharmazac jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: – w leczeniu inwazyjnej kandydozy; – w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; – w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: – w leczeniu inwazyjnej kandydozy; – w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Pharmazac należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Pharmazac można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Pharmazac powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków)
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
*Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Pharmazac u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes ) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów pediatrycznych niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Pharmazac nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Pharmazac należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Pharmazac. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwii układu chłonnego leukopenia, neutropenia, niedokrwistość pancytopenia, trombocytopenia,eozynofilia, hipoalbuminemia niedokrwistośćhemolityczna,hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnionewykrzepianiewewnątrz- naczyniowe
Zaburzenia układuimmunologicznego reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidaln y (patrz punkt4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układunerwowego ból głowy senność, drżenie,zawroty głowy,zaburzenia smaku
Zaburzenia serca tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie, nadciśnienie, nagłezaczerwienienie twarzy wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia duszność
Zaburzenia żołądkai jelit nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha niestrawność, zaparcia

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowychwątroby niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka, świąd, rumień toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostacio- wy, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolnośćnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzękobwodowy
Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów pediatrycznych z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku allogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często trombocytopenia
Zaburzenia serca
Często tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  -D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Pharmazac, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Progi EUCAST Candida species Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe) > R (oporne)
Candida albicans 0,016 0,016
Candida glabrata 0,03 0,03
Candida parapsilosis 2 2
Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata . W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C . albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI]
N n (%) N n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80)
od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non- inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma character dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci pediatryczni: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26. tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Bezwodny kwas cytrynowy (E330) Sodu wodorotlenek (jako roztwór 0,1%) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie we wlewie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 30 miesięcy Koncentrat przygotowany w fiolce : Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji : Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. P rodukt Micafungin Pharmazac nie zawiera konserwantów.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lek Micafungin Pharmazac 50 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji pakowany jest w fiolkę ze szkła oranżowego 10R typu I, zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i zamykaną jednoczęściowym uszczelnieniem aluminiowym z niebieską plastikową nakładką typu flip-off (kapsel).
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Micafungin Pharmazac 100 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji pakowany jest w fiolkę ze szkła oranżowego 10R typu I, zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i zamykaną jednoczęściowym uszczelnieniem aluminiowym z czerwoną plastikową nakładką typu flip-off (kapsel). Wielkość opakowania: opakowania po 1 fiolce. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Pharmazac nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Pharmazac należy przygotowywać w następujący sposób: 1. Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie.
CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Pharmazac do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%),którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie)rozpuszczonego proszku Standardowyroztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml)Stężenie końcowe
50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml
100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml
150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml
200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Reig Jofre, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Reig Jofre, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Reig Jofre, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Po rekonstytucji, każdy mL zawiera 10 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Micafungin Reig Jofre, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Po rekonstytucji, każdy mL zawiera 20 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Proszek o barwie białej do białawej.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre jest wskazany: U dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: – W leczeniu inwazyjnej kandydozy. – W leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego. – W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µL) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni. U dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: – W leczeniu inwazyjnej kandydozy. – W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µL) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu, produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy wziąć pod uwagę oficjalne/lokalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednakże, po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mikafunginy zależy od masy ciała pacjenta, jak podano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
* W razie niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: W leczeniu kandydozy przełyku mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : W profilaktyce zakażenia wywołanego Candida mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy i młodzieży w wieku < 16 lat
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
* W razie niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków)
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
* Po podaniu 4 mg/kg mc. mikafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mikafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : W profilaktyce zakażenia wywołanego Candida mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mikafunginy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Obecnie, nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mikafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania jej w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mikafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu, roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej, trwającej około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Szybsze podanie infuzji dożylnej może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Instrukcja dotycząca sposobu przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. Foci of Altered Hepatocytes , FAH) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mikafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mikafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby, stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mikafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mikafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać infuzję dożylną mikafunginy i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi wysypka, należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mikafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mikafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mikafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mikafunginą. Wpływ na nerki Mikafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mikafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mikafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mikafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mikafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mikafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mikafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mikafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mikafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mikafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mikafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mikafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mikafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mikafungina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie mikafunginy do mleka. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mikafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mikafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mikafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na podstawie doświadczeń z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego leukopenia, neutropenia, niedokrwistość pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne i (lub)anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzeniaendokrynologiczne nadmiernepocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia hiponatremia, hiperkaliemia,hipofosfatemia, jadłowstręt

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca tachykardia,kołatania serca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienietwarzy wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia duszność
Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha niestrawność, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubine- mia), nieprawidłowe wyniki badańczynnościowych wątroby niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gammaglutamylo- transferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka,świąd, rumień toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4),

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolnościnerek ostra niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze zakrzep w miejscu podania, zapaleniew miejscu podania, bolesność w miejscu podania,obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mikafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mikafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto, u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic, obserwowanych w badaniach klinicznych, było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często trombocytopenia Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mikafunginy. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mikafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mikafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mikafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mikafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania, zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej mikafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing )

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Candida species Progi MIC (mg/L)
≤ S (wrażliwe) > R (oporne)
Candida albicans 0,016 0,016
Candida glabrata 0,03 0,03
Candida parapsilosis 0,002 2
Candida tropicalis1 Nie ma wystarczających danych
Candida krusei1 Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii1 Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dlaC. albicans po zastosowaniu obu dawek mikafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże, różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dlaC. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mikafunginę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mikafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mikafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mikafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem ( ang . Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mikafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI]
N n (%) N n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] ‡
Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Dzieci i młodzież
Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3; 11,9] §
< 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
Noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80)
od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mikafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mikafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mikafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mikafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wykazano większą skuteczność mikafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µL). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mikafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mikafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mikafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% zakażeń po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mikafunginą i w grupie leczonej flukonazolem zakażenia Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne zakażenia Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne zakażenia, wywołane przerwaniem leczenia, były spowodowane przez Fusarium (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym, krzywa zmniejszania się stężenia mikafunginy w osoczu ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym, mikafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mikafunginy w osoczu (10-100 µg/mL). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym, mikafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mikafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mikafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mikafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mikafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 mL/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mikafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mikafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mikafunginy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące – 5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12 – 16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12 – 16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mikafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Osoby w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mikafunginy w pojedynczej, trwającej godzinę infuzji dożylnej, farmakokinetyka mikafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66 – 78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20 – 24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mikafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10 – 12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mikafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [ang. Glomerular Filtration Rate , GFR] < 30 mL/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mikafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mikafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów, rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mikafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mikafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mikafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mikafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mikafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu infuzji dożylnej powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów, wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mikafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mikafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mikafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mikafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów, leczonych dożylnie przez 9 tygodni, stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzenia płodności samców ani samic.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mikafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego lub nie podawać w infuzji dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego koncentratu przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego roztworu przez 96 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu, o ile metoda otwarcia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli roztwory nie zostaną podane natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca produkt leczniczy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 mL ze szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre nie wolno mieszać lub podawać w infuzji dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej, produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre należy przygotować w następujący sposób: 1. Należy usunąć plastikowe wieczko z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji (pobrane ze 100 mL butelki/worka). Pomimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Z tego względu, sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Nie wolno podawać roztworu, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem do infuzji należy umieścić w zamkniętym, nieprzezroczystym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka (mg) Liczba fiolek produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 mL) Stężenie końcowe
50 1 x 50 5 mL około 5 mL (10 mg/mL) 0,5 mg/mL
100 1 x 100 5 mL około 5 mL (20 mg/mL) 1,0 mg/mL
150 1 x 100 + 1 x 50 5 mL około 10 mL 1,5 mg/mL
200 2 x 100 5 mL około 10 mL 2,0 mg/mL

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej trwającej około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Reig Jofre, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Reig Jofre, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Reig Jofre, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Po rekonstytucji, każdy mL zawiera 10 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Micafungin Reig Jofre, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Po rekonstytucji, każdy mL zawiera 20 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Proszek o barwie białej do białawej.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre jest wskazany: U dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: – W leczeniu inwazyjnej kandydozy. – W leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego. – W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µL) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni. U dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: – W leczeniu inwazyjnej kandydozy. – W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µL) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu, produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy wziąć pod uwagę oficjalne/lokalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednakże, po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mikafunginy zależy od masy ciała pacjenta, jak podano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
* W razie niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: W leczeniu kandydozy przełyku mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : W profilaktyce zakażenia wywołanego Candida mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy i młodzieży w wieku < 16 lat
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
* W razie niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków)
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
* Po podaniu 4 mg/kg mc. mikafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mikafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : W profilaktyce zakażenia wywołanego Candida mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mikafunginy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenie czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Obecnie, nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mikafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania jej w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mikafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu, roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej, trwającej około 1 godziny.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Szybsze podanie infuzji dożylnej może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Instrukcja dotycząca sposobu przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. Foci of Altered Hepatocytes , FAH) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mikafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mikafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby, stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie mikafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mikafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać infuzję dożylną mikafunginy i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których wystąpi wysypka, należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mikafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mikafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mikafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mikafunginą. Wpływ na nerki Mikafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mikafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mikafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mikafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mikafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mikafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mikafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mikafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mikafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mikafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mikafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mikafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mikafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mikafungina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie mikafunginy do mleka. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mikafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mikafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mikafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na podstawie doświadczeń z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego leukopenia, neutropenia, niedokrwistość pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne i (lub)anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzeniaendokrynologiczne nadmiernepocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia hiponatremia, hiperkaliemia,hipofosfatemia, jadłowstręt

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca tachykardia,kołatania serca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienietwarzy wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia duszność
Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha niestrawność, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubine- mia), nieprawidłowe wyniki badańczynnościowych wątroby niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gammaglutamylo- transferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka,świąd, rumień toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4),

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolnościnerek ostra niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze zakrzep w miejscu podania, zapaleniew miejscu podania, bolesność w miejscu podania,obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mikafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mikafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto, u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic, obserwowanych w badaniach klinicznych, było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często trombocytopenia Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mikafunginy. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mikafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mikafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mikafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mikafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania, zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W zalecanej dawce leczniczej mikafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing )

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Candida species Progi MIC (mg/L)
≤ S (wrażliwe) > R (oporne)
Candida albicans 0,016 0,016
Candida glabrata 0,03 0,03
Candida parapsilosis 0,002 2
Candida tropicalis1 Nie ma wystarczających danych
Candida krusei1 Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii1 Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dlaC. albicans po zastosowaniu obu dawek mikafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże, różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dlaC. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mikafunginę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mikafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mikafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mikafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem ( ang . Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Mikafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI]
N n (%) N n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] ‡
Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3)
Dzieci i młodzież
Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3; 11,9] §
< 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4)
Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7)
Noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80)
od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9)
C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1)
C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5)
C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4)
C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7)

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mikafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mikafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mikafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mikafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wykazano większą skuteczność mikafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µL). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mikafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mikafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mikafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% zakażeń po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mikafunginą i w grupie leczonej flukonazolem zakażenia Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne zakażenia Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inne zakażenia, wywołane przerwaniem leczenia, były spowodowane przez Fusarium (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym, krzywa zmniejszania się stężenia mikafunginy w osoczu ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym, mikafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mikafunginy w osoczu (10-100 µg/mL). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym, mikafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mikafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mikafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mikafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mikafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 mL/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mikafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mikafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mikafunginy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące – 5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12 – 16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12 – 16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mikafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Osoby w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mikafunginy w pojedynczej, trwającej godzinę infuzji dożylnej, farmakokinetyka mikafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66 – 78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20 – 24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mikafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10 – 12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mikafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [ang. Glomerular Filtration Rate , GFR] < 30 mL/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mikafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mikafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów, rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mikafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mikafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mikafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mikafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mikafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu infuzji dożylnej powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów, wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mikafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mikafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mikafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mikafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów, leczonych dożylnie przez 9 tygodni, stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzenia płodności samców ani samic.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mikafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego lub nie podawać w infuzji dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego koncentratu przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego roztworu przez 96 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu, o ile metoda otwarcia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli roztwory nie zostaną podane natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca produkt leczniczy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 mL ze szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre nie wolno mieszać lub podawać w infuzji dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej, produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre należy przygotować w następujący sposób: 1. Należy usunąć plastikowe wieczko z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji (pobrane ze 100 mL butelki/worka). Pomimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
W celu uzyskania właściwej dawki produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Z tego względu, sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5.
CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Nie wolno podawać roztworu, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem do infuzji należy umieścić w zamkniętym, nieprzezroczystym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka (mg) Liczba fiolek produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 mL) Stężenie końcowe
50 1 x 50 5 mL około 5 mL (10 mg/mL) 0,5 mg/mL
100 1 x 100 5 mL około 5 mL (20 mg/mL) 1,0 mg/mL
150 1 x 100 + 1 x 50 5 mL około 10 mL 1,5 mg/mL
200 2 x 100 5 mL około 10 mL 2,0 mg/mL

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej trwającej około 1 godziny.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ECALTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg anidulafunginy. Roztwór po rekonstytucji zawiera 3,33 mg/ml anidulafunginy, a rozcieńczony roztwór zawiera 0,77 mg/ml anidulafunginy. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: produkt ECALTA zawiera 119 mg fruktozy w każdej fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek. pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 3,5 do 5,5.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o podjęciu leczenia produktem ECALTA powinien podjąć lekarz z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać materiał do posiewu na obecność grzybów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu, a następnie odpowiednio dostosować, gdy wyniki będą dostępne. Dorośli pacjenci (dawkowanie i czas trwania leczenia) W pierwszej dobie należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 200 mg, następnie stosuje się dawkę 100 mg na dobę. Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie reakcji klinicznej pacjenta. Zazwyczaj leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim posiewie. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie dawki 100 mg przez okres dłuższy niż 35 dni.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dostosowanie dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych, nie jest konieczne. Produkt ECALTA może być podawany bez względu na czas, jaki upłynął od hemodializy (patrz punkt 5.2). Pozostałe grupy specjalne pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów dorosłych ze względu na płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, zakażenie HIV ani wiek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) (dawkowanie i czas trwania leczenia) W 1. dniu należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc. (nieprzekraczającą 200 mg), a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (nieprzekraczającą 100 mg). Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej pacjenta.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Leczenie przeciwgrzybicze należy na ogół kontynuować przez co najmniej 14 dni od ostatniego wykonanego posiewu, który dał wynik dodatni. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu ECALTA nie zostały określone u noworodków (w wieku < 1 miesiąca życia) (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Produkt przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego. Produkt ECALTA należy przed podaniem rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml w celu uzyskania końcowego roztworu do infuzji. U pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym objętość roztworu do infuzji potrzebna do podania odpowiedniej dawki będzie się różnić w zależności od masy ciała dziecka. Instrukcja rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6). Zaleca się podawanie produktu ECALTA we wlewie nie szybszym niż 1,1 mg/minutę (co odpowiada 1,4 ml/minutę, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Działania niepożądane związane z wlewem występują rzadko, jeśli szybkość infuzji anidulafunginy nie przekracza 1,1 mg/minutę (patrz punkt 4.4). Produktu ECALTA nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań produktu ECALTA u pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Skuteczność produktu ECALTA oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu ECALTA u noworodków (w wieku < 1 miesiąca życia). Przy leczeniu noworodków pod uwagę należy wziąć zakres rozprzestrzeniania się kandydozy rozsianej w organizmie, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN); na podstawie nieklinicznych modeli zakażeń wykazano, że aby uzyskać odpowiednią penetrację leku do OUN, potrzebne są większe dawki anidulafunginy (patrz punkt 5.3), co w konsekwencji zwiększa podawane dawki polisorbatu 80, tj. substancji pomocniczej niniejszego produktu leczniczego.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jak podano w piśmiennictwie, stosowanie dużych dawek polisorbatu może wiązać się z potencjalnie zagrażającą życiu toksycznością u noworodków. Brak jest danych klinicznych, które potwierdzałyby skuteczność i bezpieczeństwo stosowania większych dawek anidulafunginy niż zalecane w punkcie 4.2. Wpływ na wątrobę U zdrowych ochotników oraz u pacjentów przyjmujących anidulafunginę obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z ciężką chorobą podstawową, otrzymujących anidulafunginę jednocześnie z kilkoma innymi lekami, występowały istotne klinicznie zaburzenia czynności wątroby. Przypadki wystąpienia w trakcie badań klinicznych znacznej niewydolności wątroby, zapalenia wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby były niezbyt częste. Pacjentów, u których podczas leczenia anidulafunginą wystąpi zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy monitorować w kierunku objawów pogorszenia czynności wątroby oraz oceniać stosunek ryzyka do korzyści z kontynuacji leczenia anidulafunginą.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje anafilaktyczne Po podaniu anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia tych reakcji, należy przerwać stosowanie anidulafunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działania niepożądane związane z podaniem wlewu Po podaniu anidulafunginy zgłaszano działania niepożądane związane z podaniem wlewu, w tym wysypkę, pokrzywkę, zaczerwienienie, świąd, duszność, skurcz oskrzeli i niedociśnienie. Jeżeli szybkość wlewu nie przekraczała 1,1 mg/minutę, działania niepożądane związane z jego podaniem nie były częste (patrz punkt 4.8). W badaniach nieklinicznych (na szczurach) obserwowano nasilenie występowania działań niepożądanych związanych z podaniem infuzji przy jednoczesnym podaniu środków znieczulających (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne powyższych reakcji nie jest znane. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość fruktozy Produkt ECALTA zawiera fruktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI, ang. hereditary fructose intolerance ) nie mogą przyjmować tego leku, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. U niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat) HFI może nie być jeszcze rozpoznana. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą zagrażać życiu i nie powinny być stosowane w tej populacji pacjentów, chyba że zachodzi ku temu konieczność kliniczna i nie ma dostępnych innych metod leczenia. Przed podaniem tego produktu leczniczego, w przypadku każdego pacjenta należy przeprowadzić szczegółowy wywiad lekarski w kierunku objawów HFI. Zawartość sodu Produkt ECALTA zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę. Pacjentów na diecie ubogosodowej należy poinformować, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt ECALTA może być rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, który zostanie podany pacjentowi.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Anidulafungina nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Należy jednak zwrócić uwagę, że badania in vitro nie wykluczają w pełni możliwych interakcji in vivo . Prowadzono badania interakcji pomiędzy anidulafunginą i innymi lekami, co do których istnieje prawdopodobieństwo, że mogą być stosowane jednocześnie. Podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub takrolimusem, nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z wymienionych leków, nie jest również konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas jednoczesnego podawania z amfoterycyną B lub ryfampicyną. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania anidulafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Ecalta nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt wykazano przenikanie anidulafunginy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu ECALTA, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach anidulafunginy przeprowadzonych z udziałem samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie dotyczy.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane związane z podawaniem anidulafunginy w postaci infuzji, zgłaszane podczas badań klinicznych, które obejmowały: wysypkę, świąd, duszność, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze (częste zdarzenia), nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca oraz pokrzywkę (niezbyt częste zdarzenia), wymieniono w tabeli 1 (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane niezależnie od przyczyny ich występowania (wg terminologii MedDRA), które były zgłaszane wśród 840 pacjentów otrzymujących anidulafunginę w dawce 100 mg z następującymi częstościami występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz zgłaszane spontanicznie z częstością nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacj a układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do<1/10) Niezbyt często (≥1/1000do<1/100) Rzadko (≥1/10 000do<1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana
Zaburzenia krwii układu chłonnego Koagulopatia
Zaburzenia układu immunologi cznego Wstrząs anafilaktyczny reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmui odżywiania Hipokaliemia Hiperglike- mia
Zaburzeniaukładu nerwowego Drgawki, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnie-nie tętnicze,Nadciśnie- nie tętnicze Nagłe zaczerwienie-nie twarzy, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowe- go, klatki piersioweji śródpiersia Skurcz oskrzeli, duszność
Zaburzenia żołądkai jelit Biegunka, nudności Wymioty Bólew nadbrzu- szu

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacj a układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100do<1/10) Niezbyt często (≥1/1000do<1/100) Rzadko (≥1/10 000do<1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych Zwiększo- na aktywność amino- transferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, amino- transferazy asparaginia-nowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, cholestaza Zwiększona aktywność gamma- glutamylo- transferazy
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Wysypka, świąd Pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zwiększo- ne stężenie kreatyninywe krwi
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania Bólw miejscu infuzji

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
* Patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania anidulafunginy oceniano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ICC (patrz punkt 5.1). Określone działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych, w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST), występowały w tej grupie dzieci i młodzieży częściej (7–10%) niż u pacjentów dorosłych (2%). Mimo, iż mogło być to przypadkowe lub spowodowane różnicami w nasileniu choroby podstawowej, nie można wykluczyć, że działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych występują u dzieci i młodzieży częściej niż u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane, wymienione w punkcie 4.8. Podczas badań klinicznych, pojedyncza dawka 400 mg anidulafunginy została przez nieuwagę podana jako dawka nasycająca. Nie obserwowano żadnych klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę po podaniu dawki nasycającej w wysokości 260 mg, a następnie 130 mg na dobę; u 3 spośród 10 ochotników wystąpiło przemijające, bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz (  3 x górna granica normy). Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży jeden pacjent otrzymał dwie dawki anidulafunginy, które stanowiły 143% oczekiwanej dawki. Nie zgłoszono żadnych klinicznych działań niepożądanych. Produkt ECALTA nie jest usuwany przez dializę.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, kod ATC: JO2AX06 Mechanizm działania Anidulafungina jest półsyntetyczną echinokandyną, lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans . Anidulafungina selektywnie hamuje syntazę beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, ale nieobecnego u ssaków. Powoduje to hamowanie powstawania beta-(1,3)-D- glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. Wykazano działanie grzybobójcze anidulafunginy na drożdżaki z rodzaju Candida oraz działanie przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus . Działanie in vitro Anidulafungina in vitro działa na grzyby C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Znaczenie kliniczne tych wyników, patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. W większości tych przypadków prowadzono leczenie kaspofunginą, jednak w badaniach na zwierzętach mutacje te powodowały oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Dlatego do czasu zgromadzenia większej ilości danych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”. Działanie anidulafunginy in vitro na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. W szczególności w przypadku C. parapsilosis wskaźnik MIC jest większy niż dla innych gatunków z rodzaju Candida . Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Stężenia graniczne zgodnie z EUCAST
Szczep z rodzaju Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe) >R (oporne)
Candida albicans 0,03 0,03
Candida glabrata 0,06 0,06
Candida tropicalis 0,06 0,06
Candida krusei 0,06 0,06
Candida parapsilosis 4 4
Inne Candida spp. 1 Brak wystarczających danych
1Wartości stężeń granicznych niezwiązanych z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Należy je stosować wyłącznie w przypadku organizmów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie in vivo Anidulafungina podawana drogą pozajelitową była skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida u myszy i królików z niewydolnością immunologiczną i immunologicznie kompetentnych. Podanie anidulafunginy przedłużyło przeżycie, a także zredukowało zajęcie narządów przez Candida , co zaobserwowano w odstępach od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku. Zakażenia leczone podczas eksperymentów obejmowały: grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią, zakażenie przełyku/części środkowej gardła u królików z neutropenią, wywołane przez C. albicans oporne na flukonazol oraz grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia oraz inne formy inwazyjnych kandydoz Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy oceniano w kluczowym badaniu fazy 3, randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym, wielonarodowym obejmującym pacjentów pierwotnie bez neutropenii i ograniczoną liczbę pacjentów z zakażeniem tkanek głębokich lub ropniami wywołanymi przez Candida .
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku, lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, oraz pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez C. krusei . Pacjenci byli wybierani losowo do grup otrzymujących anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub flukonazol (dożylna dawka nasycająca 800 mg, a następnie dawka dożylna 400 mg na dobę), następnie stratyfikowani według skali APACHE II (≤20 i >20) i w zależności od obecności (lub nie) neutropenii. Produkt podawano przez co najmniej 14 dni, ale nie dłużej niż przez 42 dni. Pacjenci w obu grupach mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol po co najmniej 10 dniach dożylnego podawania leku, pod warunkiem, że dobrze tolerowali produkty lecznicze podawane doustnie i nie mieli gorączki przez co najmniej 24 godziny, a ostatnio wykonany posiew na obecność Candida dał wynik ujemny.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów, którzy przed rozpoczęciem badania uzyskali pozytywny wynik posiewu na Candida z miejsca normalnie jałowego i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, włączono do grupy wyodrębnionej zgodnie ze zmodyfikowanym planem leczenia (ang. Modified Intention To Treat, MITT). W podstawowej analizie skuteczności, w której parametrem była ogólna odpowiedź na leczenie w populacji MITT po zakończeniu leczenia dożylnego, anidulafunginę porównano do flukonazolu zgodnie z ustalonym wcześniej schematem (warunek nie gorszej skuteczności, a w razie jego spełnienia – warunek większej skuteczności leku badanego). Odpowiedź uznawano za korzystną w przypadku jednoczesnej poprawy klinicznej i wyeliminowania zakażenia w badaniach mikrobiologicznych. Okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynosił sześć tygodni. Dwustu pięćdziesięciu sześciu pacjentów w wieku 16-91 lat, którym przydzielono losowo schemat leczenia, otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej izolowanymi gatunkami na początku badania były C. albicans (63,8% przyjmujących anidulafunginę, 59,3% przyjmujących flukonazol), następnie C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) i C. tropicalis (11,8%, 9,3%) przy odpowiednio 20, 13 i 15 izolatach ostatnich 3 gatunków w grupie przyjmującej anidulafunginę. U większości pacjentów wynik w skali Apache II wynosił ≤ 20, u bardzo niewielu pacjentów występowała neutropenia. Ogólne dane dotyczące skuteczności oraz dane dotyczące skuteczności w poszczególnych podgrupach przedstawiono w tabeli 3 poniżej.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Całkowita skuteczność w populacji MITT: pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe
Anidulafungina Flukonazol Różnica pomiędzy grupami a(95% CI)
Zakończenie leczenia dożylnego (1º punkt końcowy) 96/127 (75,6%) 71/118 (60,2%) 15,42 (3,9, 27,0)
Tylko kandydemia 88/116 (75,9%) 63/103 (61,2%) 14,7 (2,5, 26,9)
Zakażenie innych miejsc, normalnie jałowychb 8/11 (72,7%) 8/15 (53,3%) –
Zakażony płyn otrzewnowy/ropieńwewnątrzbrzusznyc 6/8 5/8
Inne 2/3 3/7
C. albicansd 60/74 (81,1%) 38/61 (62,3%) –
Gatunki non-albicansd 32/45 (71,1%) 27/45 (60,0%) –
Wynik wg skali Apache II ≤ 20 82/101 (81,2%) 60/98 (61,2%) –
Wynik wg skali Apache II  20 14/26 (53,8%) 11/20 (55,0%) –
Pacjenci bez neutropenii (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count),  500 komórek /mm3) 94/124 (75,8%) 69/114 (60,5%) –
Pacjenci z neutropenią (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count), ≤ 500 komórek/mm3) 2/3 2/4 –
Inne punkty końcowe
Zakończenie leczenia 94/127 (74,0%) 67/118 (56,8%) 17,24 (2,9, 31,6)e
2 tygodnie po zakończeniu leczenia 82/127 (64,6%) 58/118 (49,2%) 15,41 (0,4, 30,4)e
6 tygodni po zakończeniu leczenia 71/127 (55,9%) 52/118 (44,1%) 11.84 (-3,4, 27,0)e

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Rezultat uzyskany w wyniku różnicy: anidulafungina minus flukonazol b Z lub bez jednocześnie występującej kandydemii c Jama brzuszna d Dane dla pacjentów, u których na początku badania występował jeden patogen. e przedział ufności 98,3%, dostosowany post hoc do porównań wielokrotnych drugorzędowych punktów czasowych Dane dotyczące śmiertelności w grupach: otrzymującej anidulafunginę i flukonazol przedstawiono w tabeli 4 poniżej.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Śmiertelność
Anidulafungina Flukonazol
Śmiertelność całkowita 29/127 (22,8%) 37/118 (31,4%)
Śmiertelność podczas badania 10/127 (7,9%) 17/118 (14,4%)
Śmiertelność przypisywana zakażeniom wywołanym przez Candida 2/127 (1,6%) 5/118 (4,2%)

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowe dane u pacjentów z neutropenią Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili ≤ 500 komórek/mm 3 , liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm 3 lub zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania) i z potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym inwazyjną kandydozą oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych (1 badanie porównawcze z kaspofunginą i 4 otwarte badania nieporównawcze). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 46 pacjentów. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (84,8%; 39/46). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (34,8%; 16/46), C.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) i C. glabrata (15,2%; 7/46). Częstość pozytywnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 26/46 (56,5%), natomiast w momencie całkowitego zakończenia leczenia wynosiła 24/46 (52,2%). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do czasu zakończenia badania (wizyta kontrolna po 6 tygodniach) wynosiła 21/46 (45,7%). Skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm 3 na początku badania) i z inwazyjną kandydozą oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym. Pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub kaspofunginę (dożylna dawka nasycająca 70 mg, a następnie dawka dożylna 50 mg na dobę) (randomizacja 2:1).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 10 dniach leczenia w ramach badania. Do badania włączono ogółem 14 pacjentów z neutropenią (11 przyjmujących anidulafunginę; 3 przyjmujących kaspofunginę), z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT). U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia. Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badania były C. tropicalis (4 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę), C. parapsilosi s (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę), C. krusei (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę) i C. ciferrii (2 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła – 27,3; 95% CI: – 80,9; 40,3); częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia w ogóle wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła -27,3; 95% CI: -80,9; 40,3). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach wynosiła 4/11 (36,4%) w grupie przyjmującej anidulafunginę (populacja MITT) i 2/3 (66,7%) w grupie przyjmującej kaspofunginę. W analizie zbiorczej danych z 4 nieporównawczych, otwartych badań prospektywnych o podobnym projekcie wyselekcjonowano pacjentów z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT) i neutropenią.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) oceniono u 35 dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną u 22 pacjentów jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm 3 lub liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm 3 , natomiast u 13 pacjentów – przez zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania). Wszyscy pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (85,7%). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (12 pacjentów), C. albicans (7 pacjentów), C. glabrata (7 pacjentów), C. krusei (7 pacjentów) i C. parapsilosis (6 pacjentów).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 18/35 (51,4%), a w momencie zakończenia leczenia w ogóle – 16/35 (45,7%). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do dnia 28. wynosiła 10/35 (28,6%). U 13 pacjentów, zakwalifikowanych przez lekarza jako osoby z neutropenią, częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego oraz w momencie zakończenia całego leczenia wynosiła 7/13 (53,8%). Dodatkowe dane u pacjentów z zakażeniami tkanek głębokich Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z kandydozą tkanek głębokich, potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym, oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych o podobnym projekcie (1 badanie porównawcze i 4 badania otwarte). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 4 badaniach otwartych można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 129 pacjentów. U dwudziestu jeden (16,3%) pacjentów występowała jednocześnie kandydemia. Średni wynik w skali APACHE II wynosił 14,9 (zakres: 2–44). Do najczęstszych lokalizacji zakażenia należały: jama otrzewnej (54,3%; 70/129), drogi żółciowe (7,0%; 9/129), jama opłucnej (5,4%; 7/129) i nerki (3,1%; 4/129). Najczęściej izolowanymi patogenami z tkanek głębokich na początku badań były C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) i C. krusei (5,4%; 7/129). Częstość pozytywnych całkowitych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) i w momencie całkowitego zakończenia leczenia oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie a i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z kandydozą tkanek głębokich – analiza zbiorcza Populacja MITT n/N (%) Pozytywna ogólna odpowiedź na leczenie w momencie EOIVT b Ogółem 102/129 (79,1) Zakażenie jamy otrzewnej 51/70 (72,9) Zakażenie dróg żółciowych 7/9 (77,8) Zakażenie jamy opłucnej 6/7 (85,7) Zakażenie nerek 3/4 (75,0) Pozytywna ogólna odpowiedź w momencie EOT b 94/129 (72,9) Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny 40/129 (31,0) a Za pozytywną całkowitą odpowiedź na leczenie uznawano sukces zarówno kliniczny, jak i mikrobiologiczny b EOIVT (ang. End of Intravenous Treatment ) – zakończenie leczenia dożylnego; EOT (ang. End of All Treatment ) – całkowite zakończenie leczenia Dzieci i młodzież W prospektywnym, otwartym, nieporównawczym, międzynarodowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania anidulafunginy u 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym od 1 miesiąca do < 18 lat z kandydozą inwazyjną, w tym kandydemią (ICC).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów poddano stratyfikacji według wieku (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do < 18 lat) i podawano im anidulafunginę w postaci dożylnej raz na dobę (w dawce nasycającej 3,0 mg/kg mc. w 1. dniu a następnie w dawce podtrzymującej 1,5 mg/kg mc./dobę) przez okres do 35 dni, po czym pacjenci mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol (w dawce 6‒12 mg/kg mc./dobę, maksymalnie 800 mg/dobę). Pacjenci odbyli wizytę kontrolną po 2 i 6 tygodniach po całkowitym zakończeniu leczenia. Spośród 68 pacjentów, którzy otrzymywali anidulafunginę, u 64 osób występowało potwierdzone mikrobiologicznie zakażenie drobnoustrojami chorobotwórczymi rodzaju Candida . Pacjentów tych oceniano pod kątem skuteczności stosowania leku w zmodyfikowanej populacji ITT (MITT). Ogółem u 61 pacjentów (92,2%) patogen Candida był izolowany wyłącznie z krwi.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej izolowanymi patogenami były Candida albicans [u 25 (39,1%) pacjentów], Candida parapsilosis [u 17 (26,6%) pacjentów] i Candida tropicalis [u 9 (14,1%) pacjentów]. Ogólną pozytywną odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako pozytywną odpowiedź zarówno kliniczną (wyleczenie lub poprawę), jak i mikrobiologiczną (eradykacja lub domniemana eradykacja). Odsetki ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w populacji MITT przedstawiono w tabeli 6.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Podsumowanie ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w podziale na grupy wiekowe, populacja MITT
Ogólna pozytywna odpowiedź, n (%)
Punkt czasowy Ogólna odpowiedź 1 miesiąc do < 2 lat(N = 16)n (n/N, %) 2 do < 5 lat(N = 18)n (n/N, %) 5 do < 18 lat(N = 30)n (n/N, %) Ogółem (N = 64)n (n/N, %)
EOIVT Pozytywna 11 (68,8) 14 (77,8) 20 (66,7) 45 (70,3)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (47,2; 82,7) (57,6; 81,1)
EOT Pozytywna 11 (68,8) 14 (77,8) 21 (70,0) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (52,4; 93,6) (50,6; 85,3) (59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 2 tygodnie pozakończeniu leczenia Pozytywna 11 (68,8) 13 (72,2) 22 (73,3) 46 (71,9)
95% CI (41,3; 89,0) (46,5; 90,3) (54,1; 87,7) (59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 6 tygodni pozakończeniu leczenia Pozytywna 11 (68,8) 12 (66,7) 20 (66,7) 43 (67,2)
95% CI (41,3; 89,0) (41,0; 86,7) (47,2; 82,7) (54,3; 78,4)

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
95% CI = 95% przedział ufności z dokładnym rozkładem dwumianowym obliczony za pomocą metody Cloppera-Pearsona; EOIVT = zakończenie leczenia dożylnego (ang. end of intravenous treatment ); EOT = całkowite zakończenie leczenia (ang. end of all treatment ); MITT = zmodyfikowana populacja ITT (ang. modified intent-to-treat ); N = liczba pacjentów w populacji; n = liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka anidulafunginy została określona u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u pozostałych pacjentów. Zaobserwowano niewielką zmienność międzyosobniczą pod względem ekspozycji na lek (współczynnik zmienności ~25%). Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej). Dystrybucja Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją (t 0.5 0,5-1 godz.). Objętość dystrybucji wynosi 30-50 l i jest zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne. Metabolizm Nie obserwowano metabolizmu anidulafunginy w wątrobie.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Jest mało prawdopodobne, by anidulafungina miała klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przez enzymy układu cytochromu P450. Anidulafungina przechodzi powolny rozpad chemiczny w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Półokres rozpadu in vitro anidulafunginy w warunkach fizjologicznych wynosi około 24 godzin. In vivo , związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią. Eliminacja Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Anidulafungina charakteryzuje się głównym okresem półtrwania około 24 godzin, który w większości odpowiada za profil zależności stężenia w osoczu od czasu oraz końcowym okresem półtrwania 40-50 godzin, który opisuje końcową fazę wydalania.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu klinicznym, dotyczącym podania jednej dawki, zdrowi ochotnicy otrzymali znakowaną radioaktywnie ( 14 C) anidulafunginę (~88 mg). Około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Stężenie anidulafunginy spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych 6 dni po podaniu dawki. Śladową radioaktywność wykazano we krwi, moczu i kale 8 tygodni po podaniu dawki. Liniowość Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z infekcjami grzybiczymi Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można przyjąć, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych, które obserwowano u osób zdrowych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podawaniu dawek wg schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie C max stanu nasycenia i stężenie C min może osiągać odpowiednio 7 i 3 mg/l, ze średnią wartością AUC (ang. Area Under Curve , pole powierzchni pod krzywą) w stanie nasycenia około 110 mg  h/l. Masa ciała Mimo, że masa ciała była określana jako źródło zmienności klirensu w analizie farmakokinetyki populacyjnej, to jej wpływ na farmakokinetykę anidulafunginy ma niewielkie znaczenie kliniczne. Płeć Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone. W badaniach po podaniu wielokrotnym klirens leku był nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek < 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h), jednak zakres wartości klirensu był podobny.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pochodzenie etniczne Farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych. Zaburzenia czynności wątroby Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie. Farmakokinetyka anidulafunginy była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh. Stężenia anidulafunginy nie były podwyższone u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby. Mimo, że obserwowano niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh C, wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności nerek Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (<1%).
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu klinicznym, obejmującym pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub schyłkową (zależni od dializy) niewydolnością nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungina nie jest usuwana przez dializę i może być podawana bez względu na czas wykonania hemodializy. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy po co najmniej 5 dawkach dobowych były badane u 24 pacjentów pediatrycznych z obniżoną odpornością (w wieku od 2 do 11 lat) oraz u młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) z neutropenią. Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej), zaś C max i AUC ss w stanie nasycenia rosły w sposób proporcjonalny do dawki. Ekspozycja układowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w tej populacji była porównywalna do obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez tych pacjentów. Farmakokinetykę anidulafunginy analizowano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 66 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ICC, którym podano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 5.1). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną połączonych danych z populacji dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ICC, średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC 0-24,ss i C min,ss ) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do < 18 lat) były porównywalne do wartości uzyskanych u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę nasycającą 200 mg, a następnie dawkę podtrzymującą 100 mg/dobę.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens skorygowany względem masy ciała (l/h/kg) i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (l/kg) były podobne we wszystkich grupach wiekowych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających trzy miesiące u szczurów i małp, po zastosowaniu dawek 4- do 6-krotnie większych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne, obserwowano objawy hepatotoksyczności, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii krwi. Badania genotoksyczności anidulafunginy in vitro i in vivo nie dostarczyły żadnych dowodów na występowanie takiego działania. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania kancerogennego anidulafunginy. Podawanie anidulafunginy szczurom nie miało żadnego wpływu na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic. Anidulafungina przenikała przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu. Przeprowadzono badania dotyczące toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój płodu przy zastosowaniu dawek odpowiadających od 0,2 do 2-krotności (szczury) i od 1 do 4-krotności (króliki) zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anidulafungina w najwyższej zastosowanej dawce nie wykazywała działania toksycznego na rozwój u szczurów. Wpływ na rozwój u królików (niewielkie zmniejszenie masy płodu) obserwowano w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, powodującą toksyczność u matki. Po jednokrotnym podaniu anidulafunginy u zdrowych szczurów oraz osobników nowo narodzonych, stężenie leku w mózgu było małe (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,2). Zwiększenie stężenia w mózgu osobników nowo narodzonych obserwowano po podaniu pięciu dawek dobowych (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,7). W trakcie badań prowadzonych z zastosowaniem wielu dawek, u królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją ośrodkowego układu nerwowego (OUN), anidulafungina zmniejszała nasilenie infekcji w mózgu.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wyniki badań farmakokinetyczno-farmakodynamicznych na modelach kandydozy rozsianej i krwiopochodnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Candida u królików wykazały, że aby uzyskać optymalne wyniki leczenia zakażeń tkanek OUN, istnieje konieczność stosowania większych dawek anidulafunginy niż w przypadku leczenia tkanek innych niż OUN (patrz punkt 4.4). Szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę. U szczurów z grupy otrzymującej wysoką dawkę leku występowały działania niepożądane związane z podaniem infuzji, a środki znieczulające nasilały te reakcje. U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki leku występowały podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej niską dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających, ani reakcji związanych z infuzją w grupie otrzymującej średnie dawki leku w przypadku niepodania środków znieczulających. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach nie wykazano większej podatności na hepatotoksyczność anidulafunginy niż u osobników dorosłych.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fruktoza Mannitol Polisorbat 80 Kwas winowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie z innymi lekami lub elektrolitami, poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Dopuszczalne jest przechowywanie przez 96 godzin w temperaturze do 25ºC, następnie proszek należy umieścić ponownie w lodówce. Roztwór po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rekonstytucji przez 24 godziny w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia oraz zgodnie z zasadami aseptyki, po rekonstytucji roztwór może być wykorzystywany przez 24 godziny, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25ºC. Roztwór do infuzji (rozcieńczony) Nie zamrażać. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu do infuzji przez 48 godzin w temperaturze do 25ºC.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia oraz zgodnie z zasadami aseptyki, roztwór do infuzji może być wykorzystywany przez 48 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 30 ml ze szkła typu 1 z elastomerową zatyczką (guma butylowa powleczona polimerem gazowym w miejscu kontaktu z produktem i substancja nawilżająca znajdującą się na powierzchni zatyczki w celu łatwiejszego jej przebicia lub guma bromobutylowa z substancją nawilżającą) i aluminiowym kapslem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt ECALTA może być rozpuszczony wyłącznie w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony WYŁĄCZNIE roztworem 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań lub 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji. Zgodność produktu ECALTA po rekonstytucji z innymi lekami dożylnymi, substancjami pomocniczymi lub lekami innymi niż 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5%) roztwór glukozy do infuzji nie została ustalona. Roztworu do infuzji nie wolno zamrażać. Rekonstytucja Z zachowaniem zasad aseptyki, należy rozpuścić zawartość każdej fiolki w 30 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania koncentratu o stężeniu 3,33 mg/ml. Czas rozpuszczenia może wynosić do 5 minut. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty i nie powinien zawierać widocznych cząstek stałych. Jeśli po rozpuszczeniu widoczne są stałe cząstki lub zmiana zabarwienia, roztwór należy usunąć.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczenie i infuzja Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo, czy nie zawierają cząstek stałych i czy nie zmieniły zabarwienia, o ile jest to możliwe ze względu na postać roztworu i rodzaj opakowania. W przypadku stwierdzenia obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia roztwór należy wyrzucić. Dorośli pacjenci Zawartość rozpuszczonego w fiolce leku należy przenieść z zachowaniem zasad aseptyki do worka (lub butelki) do infuzji dożylnych, zawierającego roztwór 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji, aby uzyskać odpowiednie stężenie produktu ECALTA. W poniższej tabeli przedstawiono rozcieńczenie do stężenia 0,77 mg/ml dla końcowego roztworu do infuzji oraz instrukcje dotyczące infuzji dla każdej dawki. Wymagania dotyczące rozcieńczania produktu ECALTA przed podaniem

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka Liczba fiolek z proszkiem Całkowita objętość koncentratu Objętość rozpuszczalnika do infuzjiA Całkowita objętość płynu do infuzjiB Szybkość infuzji Minimalny czas trwania infuzji
100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/minlub 84 ml/h 90 min
200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/minlub 84 ml/h 180 min

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
A roztwór 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub roztwór 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji. B stężenie roztworu do infuzji wynosi 0,77 mg/ml Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min lub 84 ml/h, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież W przypadku dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat objętość roztworu do infuzji wymagana do podania odpowiedniej dawki będzie się różnić w zależności od masy ciała pacjenta. Roztwór po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do stężenia wynoszącego 0,77 mg/ml, aby uzyskać końcowy roztwór do infuzji. Zalecane jest użycie programowalnej strzykawki lub pompy do infuzji. Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min lub 84 ml/h, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2 i 4.4). 1.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Obliczyć dawkę dla pacjenta i poddać wymaganą(-ne) fiolkę(-ki) rekonstytucji zgodnie z instrukcją rekonstytucji, aby uzyskać stężenie wynoszące 3,33 mg/ml (patrz punkty 2 i 4.2). 2. Obliczyć wymaganą objętość (ml) anidulafunginy po rekonstytucji:  objętość anidulafunginy (ml) = dawka anidulafunginy (mg)  3,33 mg/ml 3. Obliczyć całkowitą objętość dozowanego roztworu (ml) wymaganą do uzyskania końcowego stężenia wynoszącego 0,77 mg/ml:  całkowita objętość roztworu do podania (ml) = dawka anidulafunginy (mg) ÷ 0,77 mg/ml 4. Obliczyć objętość rozcieńczalnika [5% roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, USP lub 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzyknięć, USP (sól fizjologiczna)] wymaganą do przygotowania roztworu do podania:  objętość rozcieńczalnika (ml) = całkowita objętość roztworu do podania (ml) – objętość anidulafunginy (ml) 5.
CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Przenieść z zastosowaniem techniki aseptycznej wymagane objętości (ml) anidulafunginy i 5% roztworu dekstrozy do wstrzykiwań, USP lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, USP (sól fizjologiczna) do strzykawki do infuzji lub worka infuzyjnego wymaganego do podania produktu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anidulafungin Synoptis, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg anidulafunginy. Roztwór po odtworzeniu zawiera 3,33 mg/ml anidulafunginy, a rozcieńczony roztwór zawiera 0,77 mg/ml anidulafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek. pH roztworu po odtworzeniu wynosi od 3,5 do 5,5.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o podjęciu leczenia produktem leczniczym Anidulafungin Synoptis powinien podjąć lekarz z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać materiał do posiewu na obecność grzybów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu, a następnie odpowiednio dostosować, gdy wyniki będą dostępne. W pierwszej dobie należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 200 mg, następnie stosuje się dawkę 100 mg na dobę. Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie reakcji klinicznej pacjenta. Czas trwania leczenia Zazwyczaj leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim posiewie. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie dawki 100 mg przez okres dłuższy niż 35 dni.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dostosowanie dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie, nie jest konieczne. Produkt Anidulafungin Synoptis może być podawany bez względu na czas, jaki upłynął od hemodializy (patrz punkt 5.2). Pozostałe grupy specjalne pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów ze względu na płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, zakażenie HIV ani wiek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności anidulafunginy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednakże nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie
Produkt Anidulafungin Synoptis należy odtworzyć rozpuszczając w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml. Instrukcja odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6). Roztwór po odtworzeniu jest klarowny, bezbarwny do żółtego. Zaleca się podawanie produktu Anidulafungin Synoptis we wlewie nie szybszym niż 1,1 mg/minutę (co odpowiada 1,4 ml/minutę, jeżeli produkt odtworzono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją). Działania niepożądane związane z wlewem występują rzadko, jeśli szybkość infuzji anidulafunginy nie przekracza 1,1 mg/minutę (patrz punkt 4.4). Produktu Anidulafungin Synoptis nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań produktu Anidulafungin Synoptis u pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Skuteczność produktu Anidulafungin Synoptis oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1). Wpływ na wątrobę U zdrowych ochotników oraz u pacjentów przyjmujących anidulafunginę obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z ciężką chorobą podstawową, otrzymujących anidulafunginę jednocześnie z kilkoma innymi lekami, występowały istotne klinicznie zaburzenia czynności wątroby. Przypadki wystąpienia w trakcie badań klinicznych znacznej niewydolności wątroby, zapalenia wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby były niezbyt częste.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów, u których podczas leczenia anidulafunginą wystąpi zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy monitorować w kierunku objawów pogorszenia czynności wątroby oraz oceniać u nich stosunek ryzyka do korzyści z kontynuacji leczenia anidulafunginą. Reakcje anafilaktyczne Po podaniu anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia tych reakcji, należy przerwać stosowanie anidulafunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działania niepożądane związane z podaniem wlewu Po podaniu anidulafunginy zgłaszano działania niepożądane związane z podaniem wlewu, w tym wysypkę, pokrzywkę, zaczerwienienie, świąd, duszność, skurcz oskrzeli i niedociśnienie. Jeżeli szybkość wlewu nie przekraczała 1,1 mg/minutę, działania niepożądane związane z jego podaniem nie były częste (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach nieklinicznych (na szczurach) obserwowano nasilenie występowania działań niepożądanych związanych z podaniem infuzji przy jednoczesnym podaniu środków znieczulających (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne powyższych reakcji nie jest znane. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Anidulafungina nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Należy jednak zwrócić uwagę, że badania in vitro nie wykluczają w pełni możliwych interakcji in vivo. Prowadzono badania interakcji pomiędzy anidulafunginą i innymi lekami, co do których istnieje prawdopodobieństwo, że mogą być stosowane jednocześnie. Podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub takrolimusem, nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z wymienionych leków, nie jest również konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas jednoczesnego podawania z amfoterycyną B lub ryfampicyną. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania anidulafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Anidulafungina nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wskazują na przenikanie anidulafunginy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Anidulafungin Synoptis, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach anidulafunginy przeprowadzonych z udziałem samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W tabeli 1 zestawiono działania niepożądane związane z podawaniem anidulafunginy w postaci infuzji zgłaszane podczas badań klinicznych, w tym: wysypkę, świąd, duszność, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze (częste zdarzenia), nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca oraz pokrzywkę (niezbyt częste zdarzenia) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane niezależnie od przyczyny ich występowania (wg terminologii MedDRA), które były zgłaszane wśród 840 pacjentów otrzymujących anidulafunginę w dawce 100 mg, z następującymi częstościami występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), oraz zgłaszane spontanicznie z częstością nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) koagulopatia Często (≥1/100 do <1/10) wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hiperglikemia Zaburzenia układu nerwowego drgawki, ból głowy Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia skurcz oskrzeli, duszność Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, wymioty, bóle w nadbrzuszu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd, pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ból w miejscu infuzji * Patrz punkt 4.4.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane, wymienione w punkcie 4.8. Podczas badań klinicznych, podano przez nieuwagę pojedynczą dawkę 400 mg anidulafunginy jako dawkę nasycającą. Nie obserwowano żadnych klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę po podaniu dawki nasycającej w wysokości 260 mg, a następnie 130 mg na dobę; u 3 spośród 10 ochotników wystąpiło przemijające, bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz (≤3 x górna granica normy). Produkt Anidulafungin Synoptis nie jest usuwany przez dializę.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, kod ATC: JO2AX06 Mechanizm działania Anidulafungina jest półsyntetyczną echinokandyną, lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans. Anidulafungina selektywnie hamuje syntazę beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, ale nieobecnego u ssaków. Powoduje to hamowanie powstawania beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. Wykazano działanie grzybobójcze anidulafunginy na drożdżaki z rodzaju Candida oraz działanie przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus. Działanie in vitro Anidulafungina in vitro działa na grzyby C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Znaczenie kliniczne tych wyników, patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. W większości tych przypadków prowadzono leczenie kaspofunginą, jednak w badaniach na zwierzętach mutacje te powodowały oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Dlatego do czasu zgromadzenia większej ilości danych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”. Działanie anidulafunginy in vitro na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. W szczególności w przypadku C. parapsilosis wskaźnik MIC jest większy niż dla innych gatunków z rodzaju Candida. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych. Tabela 2.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Szczep z rodzaju Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,002 4 Inne Candida spp. Brak wystarczających danych Działanie in vivo Anidulafungina podawana drogą pozajelitową była skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida u myszy i królików z niewydolnością immunologiczną i immunologicznie kompetentnych. Podanie anidulafunginy przedłużyło przeżycie, a także zredukowało zajęcie narządów przez Candida, co zaobserwowano w odstępach od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku. Zakażenia leczone podczas eksperymentów obejmowały: grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią, zakażenie przełyku/części środkowej gardła u królików z neutropenią, wywołane przez C.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
albicans oporne na flukonazol oraz grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę anidulafunginy określono u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u pozostałych pacjentów. Zaobserwowano niewielką zmienność międzyosobniczą pod względem ekspozycji na lek (współczynnik zmienności ~25%). Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej). Dystrybucja Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją (t0.5 0,5-1 godz.). Objętość dystrybucji wynosi 30-50 l i jest zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne. Metabolizm Nie obserwowano metabolizmu anidulafunginy w wątrobie.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Jest mało prawdopodobne, by anidulafungina miała klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przez enzymy układu cytochromu P450. Anidulafungina ulega powolnemu rozpadowi chemicznemu w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres połowicznego rozpadu in vitro anidulafunginy w warunkach fizjologicznych wynosi około 24 godzin. In vivo, związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią. Eliminacja Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Anidulafungina charakteryzuje się głównym okresem półtrwania około 24 godzin, który w większości odpowiada za profil zależności stężenia w osoczu od czasu oraz końcowym okresem półtrwania 40-50 godzin, który opisuje końcową fazę wydalania.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu klinicznym, dotyczącym podania jednej dawki, zdrowi ochotnicy otrzymali znakowaną radioaktywnie (14C) anidulafunginę (~88 mg). Około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Stężenie anidulafunginy spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych 6 dni po podaniu dawki. Liniowość Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z infekcjami grzybiczymi Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można przyjąć, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych, które obserwowano u osób zdrowych.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podawaniu dawek wg schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie Cmax stanu nasycenia i stężenie Cmin może osiągać odpowiednio 7 i 3 mg/l, ze średnią wartością AUC (ang. Area Under Curve, pole powierzchni pod krzywą) w stanie nasycenia około 110 mg·h/l. Masa ciała Mimo, że masa ciała była określana jako źródło zmienności klirensu w analizie farmakokinetyki populacyjnej, to jej wpływ na farmakokinetykę anidulafunginy ma niewielkie znaczenie kliniczne. Płeć Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone. W badaniach po podaniu wielokrotnym klirens leku był nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek < 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h), jednak zakres wartości klirensu był podobny.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pochodzenie etniczne Farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych. Zaburzenia czynności wątroby Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie. Farmakokinetyka anidulafunginy była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh. Stężenia anidulafunginy nie były podwyższone u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby. Mimo, że obserwowano niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh C, wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności nerek Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (<1%).
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu klinicznym, obejmującym pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub schyłkową (zależni od dializy) niewydolnością nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungina nie jest usuwana przez dializę i może być podawana bez względu na czas wykonania hemodializy. Dzieci Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy po co najmniej 5 dawkach dobowych były badane u 24 pacjentów w wieku dziecięcym z obniżoną odpornością (w wieku od 2 do 11 lat) oraz u młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) z neutropenią. Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej), zaś Cmax i AUCss w stanie nasycenia rosły w sposób proporcjonalny do dawki. Ekspozycja układowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w tej populacji była porównywalna do obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez tych pacjentów.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających trzy miesiące u szczurów i małp, po zastosowaniu dawek 4- do 6-krotnie większych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne, obserwowano objawy hepatotoksyczności, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii krwi. Badania genotoksyczności anidulafunginy in vitro i in vivo nie dostarczyły żadnych dowodów na występowanie takiego działania. Nie prowadzono długotokresowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego anidulafunginy. Podawanie anidulafunginy szczurom nie miało żadnego wpływu na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic. Anidulafungina przenikała przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu. Przeprowadzono badania dotyczące toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój płodu przy zastosowaniu dawek odpowiadających od 0,2 do 2-krotności (szczury) i od 1 do 4-krotności (króliki) zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anidulafungina w najwyższej zastosowanej dawce nie wykazywała działania toksycznego na rozwój u szczurów. Wpływ na rozwój u królików (niewielkie zmniejszenie masy płodu) obserwowano w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, powodującą toksyczność u matki. Po jednokrotnym podaniu anidulafunginy u nie zakażonych szczurów dorosłych oraz noworodków, stężenie leku w mózgu było małe (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,2). Zwiększenie stężenia w mózgu noworodków obserwowano po podaniu pięciu dawek dobowych (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,7). W trakcie badań prowadzonych z zastosowaniem wielu dawek, u królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją ośrodkowego układu nerwowego, anidulafungina zmniejszała nasilenie infekcji w mózgu. Szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów z grupy otrzymującej wysoką dawkę leku występowały działania niepożądane związane z podaniem infuzji, a środki znieczulające nasilały te reakcje. U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki leku występowały podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających. Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej niską dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających, ani reakcji związanych z infuzją w grupie otrzymującej średnie dawki leku w przypadku niepodania środków znieczulających.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Kwas winowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie z innymi lekami lub elektrolitami, poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Dopuszczalne jest przechowywanie przez 96 godzin w temperaturze do 25ºC, następnie proszek należy umieścić ponownie w lodówce. Roztwór po odtworzeniu Roztwór po odtworzeniu można przechowywać w temperaturze do 25ºC przez 24 godziny. Nie zamrażać. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po odtworzeniu przez 24 godziny w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła (typu I) z korkiem z gumy butylowej (typu I), z aluminiowym uszczelnieniem z nakładką z PP, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania. Produkt Anidulafungin Synoptis może być odtworzony wyłącznie przy użyciu wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony WYŁĄCZNIE roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Zgodność produktu Anidulafungin Synoptis po odtworzeniu z innymi lekami dożylnymi, substancjami pomocniczymi lub lekami innymi niż roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji nie została ustalona.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
Odtwarzanie Z zachowaniem zasad aseptyki, należy rozpuścić zawartość każdej fiolki w 30 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania koncentratu o stężeniu 3,33 mg/ml. Czas rozpuszczenia może wynosić do 5 minut. Jeśli po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu widoczne są stałe cząstki lub zmiana zabarwienia, roztwór należy usunąć. Roztwór powinien być klarowny, bezbarwny do żółtego. Rozcieńczenie i infuzja Zawartość rozpuszczonego w fiolce leku należy przenieść z zachowaniem zasad aseptyki do worka (lub butelki) do infuzji dożylnych, zawierającego roztwór 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji, otrzymując roztwór anidulafunginy o stężeniu 0,77 mg/ml. W poniższej tabeli podano objętość roztworów dla poszczególnych dawek. Wymagania dotyczące rozcieńczania produktu Anidulafungin Synoptis przed podaniem Dawka Liczba fiolek z proszkiem Całkowita objętość koncentratu Objętość rozpuszczalnika do infuzji A Całkowita objętość płynu do infuzji B Szybkość infuzji Minimalny czas trwania infuzji 100 mg 1 30 ml 100 ml 130 ml 1,4 ml/min 90 min 200 mg 2 60 ml 200 ml 260 ml 1,4 ml/min 180 min A roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.
CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dane farmaceutyczne
B stężenie roztworu do infuzji wynosi 0,77 mg/ml. Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Roztwór należy przed podaniem poddać ocenie wzrokowej na obecność cząstek stałych i zmiany zabarwienia. W przypadku obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia roztwór należy usunąć. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CANCIDAS 50 mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 50 mg kaspofunginy, co odpowiada 55,5 mg octanu kaspofunginy. Wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Fiolka zawiera biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania  Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych bez neutropenii.  Leczenie u pacjentów dorosłych inwazyjnej aspergilozy opornej na terapię. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych nietolerujących terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapię jest progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o rozpoczęciu leczenia preparatem CANCIDAS powinien podjąć lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Po rozpuszczeniu preparatu, roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Preparatu CANCIDAS nie wolno mieszać lub podawać w jednym wlewie z innymi lekami, ponieważ nie ma danych dotyczących zgodności preparatu CANCIDAS z innymi substancjami stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub produktami leczniczymi. NIE WOLNO STOSOWAĆ ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ CANCIDAS jest niestabilny w roztworach glukozy. Zalecenia dotyczące rozpuszczenia preparatu patrz punkt 6.6. Lek jest dostępny w fiolkach zawierających 70 mg lub 50 mg substancji czynnej. Inwazyjna kandydoza lub inwazyjna aspergiloza: W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy należy określić na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych wyników posiewów, można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy należy ustalać indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz od odpowiedzi klinicznej. Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywą zależności zmian stężeń leku we krwi w czasie (AUC) jest większe o około 30 %; jednak, zazwyczaj nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku. Doświadczenie w leczeniu kaspofunginą pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od płci, rasy lub w zaburzeniach czynności nerek (patrz punkt 5.2). W przypadku łagodnej niewydolności wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7 do 9 punktów wg Childa i Pugha) zalecane jest stosowanie preparatu CANCIDAS w dawce 35 mg na dobę. W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (więcej niż 9 punktów wg Childa i Pugha) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania octanu kaspofunginy u dzieci. Nie jest zalecane stosowanie leku u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Ograniczone dane wskazują, że należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki preparatu CANCIDAS do 70 mg, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, gdy stosuje się preparat CANCIDAS równocześnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujących leki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na octan kaspofunginy lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie preparatu CANCIDAS i cyklosporyny należy ograniczyć do pacjentów, u których spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.5). U niektórych zdrowych ochotników, którym podawano cyklosporynę w dawkach 3 mg/kg mc. łącznie z kaspofunginą, obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości mniejszej lub równej trzykrotnej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po przerwaniu leczenia. Podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS i cyklosporyny należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie AUC kaspofunginy odpowiednio o około 20 i 75 %. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35 mg na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Można spodziewać się większej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (w porównaniu z umiarkowaną) i dlatego należy zachować ostrożność stosując kaspofunginę w tej grupie chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku dłużej niż przez 2 tygodnie są ograniczone. Jednak dostępne dane wskazują na to, że kaspofungina jest dobrze tolerowana podczas dłuższych okresów leczenia (112 pacjentów otrzymywało lek przez okres 15 do 60 dni; 14 pacjentów otrzymywało lek przez 61 do 162 dni).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że octan kaspofunginy nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały, że istnieją interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niżej). W dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem osób zdrowych cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała wartość AUC kaspofunginy o około 35 %. Zwiększenie AUC było prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę. CANCIDAS nie powodował zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS i cyklosporyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotnej wartości górnej granicy zakresu wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po odstawieniu leków. Dlatego, ze względu na brak danych dotyczących równoczesnego stosowania cyklosporyny A i kaspofunginy u pacjentów, należy aktualnie ograniczyć jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny A. Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. CANCIDAS zmniejszał stężenie takrolimusa o 26 % w końcu przedziału jego dawkowania. U pacjentów przyjmujących oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusa we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek. Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspfunginy o 60 % oraz zwiększenie jej stężenia w końcu przedziału dawkowania o 170 %, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu leków.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Przy wielokrotnym podawaniu obu leków stężenia kaspofunginy w końcu przedziału dawkowania stopniowo zmniejszały się. Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC kaspofunginy, której stężenia w końcu przedziału dawkowania były jednak o 30 % mniejsze niż u pacjentów przyjmujących samą kaspofunginę. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych. Podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Ograniczona liczba danych z badań farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS z takimi lekami jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może wystąpić zmniejszenie AUC kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujących, należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej preparatu CANCIDAS do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg (patrz punkt 4.2). Badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że farmakokinetyka preparatu CANCIDAS nie ulega zmianie w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoteryczny B, mykofenolanu mofetylu, nelfinawiru lub takrolimusa. Kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu i mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych leków, jednak wydaje się, że nie jest konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem i mykofenolanem mofetylu. 4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na preparat CANCIDAS w okresie ciąży.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u kobiet w ciąży. Badania wpływu na rozwój potomstwa u zwierząt wykazały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Nie jest znane ryzyko stosowania dla ludzkiego płodu. Kaspofungina jest wydzielana z mlekiem u zwierząt. Nie wiadomo, czy jest wydzielana z mlekiem ludzkim. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma danych dotyczących wpływu preparatu CANCIDAS na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych 876 pacjentów przyjmowało CANCIDAS w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych II i III fazy wzięło udział 125 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 72 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 285 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida . Pozostałych 394 pacjentów włączono do badań klinicznych I fazy. U większości pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami wywołanymi przez Candida występowały poważne choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV) wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus , uczestniczących w badaniach nie-porównawczych, często występowały ciężkie, predysponujące do zakażenia przypadki medyczne (np. przeszczepy szpiku kostnego lub obwodowe przeszczepy komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u pacjentów leczonych preparatem CANCIDAS (łącznie 425) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: [Bardzo częste ( > 1/10), Częste ( > 1/100, <1/10)] Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częste : niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: Częste : ból głowy Zaburzenia naczyń: Częste : zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste : ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste : wysypka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo częste : gorączka Częste : ból, dreszcze, powikłania dotyczące żyły, w którą podawano lek Badania: Częste : zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Zgłaszano objawy związane prawdopodobnie z działaniem histaminy, w tym występującą w pojedynczych przypadkach wysypkę, obrzęk twarzy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą obserwowano obrzęk płuc, zespół zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS – adult respiratory distress syndrome) oraz nacieki w badaniu radiograficznym. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych : Inne, często ( > 1/100, <1/10) obserwowane zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: zmniejszenie stężenia albumin, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, zmniejszenie stężenia całkowitego białka w surowicy, zwiększenie wydalania białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia sodu w osoczu, zwiększenie liczby krwinek białych wydalanych w moczu, zmniejszenie stężenie wapnia w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje
Niezbyt często ( > 1/1 000, <1/100) obserwowano duże stężenie wapnia w osoczu. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do sprzedaży: Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk miejscowy i obrzęk obwodowy Badania : Hiperkalcemia 4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 140 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie podlega dializie.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na preparat CANCIDAS w okresie ciąży. Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u kobiet w ciąży. Badania wpływu na rozwój potomstwa u zwierząt wykazały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Nie jest znane ryzyko stosowania dla ludzkiego płodu. Kaspofungina jest wydzielana z mlekiem u zwierząt. Nie wiadomo, czy jest wydzielana z mlekiem ludzkim. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma danych dotyczących wpływu preparatu CANCIDAS na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych 876 pacjentów przyjmowało CANCIDAS w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. W badaniach klinicznych II i III fazy wzięło udział 125 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 72 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 285 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida . Pozostałych 394 pacjentów włączono do badań klinicznych I fazy. U większości pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami wywołanymi przez Candida występowały poważne choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV) wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus , uczestniczących w badaniach nie-porównawczych, często występowały ciężkie, predysponujące do zakażenia przypadki medyczne (np.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
przeszczepy szpiku kostnego lub obwodowe przeszczepy komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku. Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u pacjentów leczonych preparatem CANCIDAS (łącznie 425) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: [Bardzo częste ( > 1/10), Częste ( > 1/100, <1/10)] Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częste : niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: Częste : ból głowy Zaburzenia naczyń: Częste : zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste : ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste : wysypka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo częste : gorączka Częste : ból, dreszcze, powikłania dotyczące żyły, w którą podawano lek Badania: Częste : zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano objawy związane prawdopodobnie z działaniem histaminy, w tym występującą w pojedynczych przypadkach wysypkę, obrzęk twarzy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą obserwowano obrzęk płuc, zespół zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS – adult respiratory distress syndrome) oraz nacieki w badaniu radiograficznym. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych : Inne, często ( > 1/100, <1/10) obserwowane zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: zmniejszenie stężenia albumin, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, zmniejszenie stężenia całkowitego białka w surowicy, zwiększenie wydalania białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia sodu w osoczu, zwiększenie liczby krwinek białych wydalanych w moczu, zmniejszenie stężenie wapnia w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często ( > 1/1 000, <1/100) obserwowano duże stężenie wapnia w osoczu. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do sprzedaży: Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk miejscowy i obrzęk obwodowy Badania : Hiperkalcemia
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 140 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie podlega dializie.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwgrzybiczy działający ogólnie, kod ATC: J 02 AX 04 Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis . Octan kaspofunginy hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D- glukan nie występuje w komórkach ssaków. Wykazano działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki z rodzaju Candida . Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie następuje wzrost komórek i ich podział. In vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus ( Aspergillus fumigatus [N = 69], Aspergillus flavus [N = 91], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8] i Aspergillus terreus [N = 50]).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofungina wykazuje również in vitro aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Candida ( Candida albicans [N = 996], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 145], Candida guilliermondii [N = 65], Candida kefyr [N = 59], Candida krusei [N = 130], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 192], Candida rugosa [N = 1] i Candida tropialis [N = 246]), w tym izolatom grzybów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatom grzybów opornych, lub które nabyły oporność na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Badanie wrażliwości przeprowadzono modyfikowanymi metodami zgodnie z National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) M38-A (dla gatunków z rodzaju Aspergillus ) oraz M27-A (dla gatunków z rodzaju Candida ). U niektórych pacjentów podczas leczenia zidentyfikowano zmutowane szczepy Candida ze zmniejszoną opornością na kaspofunginę.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemniej jednak, nie określono standardowych technik badania wrażliwości na leki przeciwgrzybicze, w tym inhibitory syntezy beta-(1,3)-D-glukanu. Nie należy oceniać spodziewanej skuteczności klinicznej na podstawie wartości MIC kaspofunginy, ponieważ nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC i skutecznością kliniczną. Nie ustalono mechanizmu powstawania oporności na kaspofunginę gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro . Podczas ograniczonego stosowania klinicznego nie obserwowano powstawania oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Nie wiadomo, jaka jest częstość występowania oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus. Inwazyjna kandydoza : Do badania, w którym porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, włączono 239 pacjentów. U 24 pacjentów występowała neutropenia.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do najczęstszych diagnoz należały: zakażenia krwi (kandydemia) (77 %, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8 %, n=19); z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni, w zakresie od 1 do 28 dni. Odpowiedź uznawano za korzystną w razie jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów; wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73 % [80/109]) i amfoterycyny B (62 % [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6 % CI, od -0,7 do 26,0]).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72 % [66/92]) i amfoterycyny B (63 % [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) (% różnicy 10,0 [95,6 % CI od -4,5 do 24,5]). Dane pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 7/14 (50 %) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 4/10 (40 %) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B; nie można wyciągać wniosków dotyczących skuteczności leczenia z uwagi na zbyt małą liczbę pacjentów z neutropenią. Inwazyjna aspergiloza: Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) u 84 % pacjentów włączonych do badania, bądź źle tolerowana – u 16 % pacjentów włączonych do badania. U większości pacjentów występowały choroby zasadnicze (nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego [N = 24], stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych [N = 18], stan po przeszczepie narządu [N = 8], guz lity [N = 3] lub inne stany [N = 10]). Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie (odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych) zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia, w przedziale od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41 % pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50 % przypadków (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36 % (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70 % (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia. U 5 pacjentów włączonych do badania, w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48). Odsetek odpowiedzi wyniósł 47 % (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28 % (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których występowała potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5 % u zdrowych ochotników do 7,6 % u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja pełni ważną rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i decyduje o przebiegu fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni po podaniu, gdy do tkanek przeniknęło 92 % dawki. Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji. Dlatego aktualnie nie jest możliwe obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy. Metabolizm Kaspofungina ulega samoistnemu rozpadowi do związku z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu i N-acetylację.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W wyniku tego powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała, ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja i wydalanie Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po wlewie następuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja. Około 75 % podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41 % w moczu i 34 % w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie jest powolne, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4 % dawki). Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki. Szczególne populacje U osób z niewydolnością nerek i łagodną niewydolnością wątroby, u kobiet oraz u osób w wieku podeszłym stwierdzono zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. Na ogół zwiększenie ekspozycji było umiarkowane i nie wymagało dostosowania dawki leku.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub u pacjentów o dużej masie ciała może być konieczne dostosowanie dawki (patrz niżej). Masa ciała: W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z kandydozą stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na lek, pacjenta o masie ciała 80 kg jest o 23 % mniejsza niż pacjenta o masie ciała 60 kg (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona odpowiednio o około 20 i 75 %. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku w ciężkiej niewydolności wątroby. W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u ochotników z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowana (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowana (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i schyłkowa niewydolność nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależny od dializy) powodowały umiarkowany wzrost stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (od 30 do 49 % dla AUC). Jednakże u pacjentów z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych preparatu CANCIDAS 50 mg, łagodne do zaawansowanego upośledzenie czynności nerek nie miało znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie trzeba podawać dawek uzupełniających. Płeć: Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38 %. Osoby w wieku podeszłym: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28 %) i C 24 godz. (o 32 %) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku, w porównaniu do pacjentów młodszych. Rasa: Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przeprowadzonych na szczurach i małpach badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 7–8 mg/kg mc., u szczurów i małp obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy reakcji uwolnienia histaminy u szczurów oraz objawy niepożądanego działania na wątrobę u małp. Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów wykazały, że kaspofungina stosowana w dawkach 5 mg/kg mc. powodowała spadek masy ciała płodu oraz wzrost przypadków niepełnego kostnienia kręgów, kości mostka oraz kości czaszki. Było to związane z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u matek, takimi jak: uwalnianie histaminy u ciężarnych samic szczurów. Stwierdzano także zwiększenie częstości występowania żeber szyjnych. Kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego w testach in vitro, a także w przeprowadzonym in vivo teście dotyczącym chromosomów szpiku kostnego myszy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Mannitol Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek (do uzyskania właściwego pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z roztworami zawierającymi glukozę , ponieważ CANCIDAS nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. Nie mieszać ani nie podawać w jednym wlewie z innymi lekami, ponieważ nie ma danych dotyczących zgodności preparatu CANCIDAS z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub produktami leczniczymi. 6.3 Okres trwałości 18 miesięcy Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: powinien być zastosowany natychmiast. Badania trwałości wykazały, że produkt może być użyty w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25°C, bądź w ciągu 48 godzin, jeśli worek infuzyjny (butelka) jest przechowywany w lodówce (od 2°C do 8°C), a do sporządzenia roztworu do infuzji użyto roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %); 4,5 mg/ml (0,45 %) lub 2,25 mg/ml (0,225 %) lub roztworu Ringera z mleczanami.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nieotwarte fiolki: przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce). Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: powinien być zastosowany natychmiast. Wykazano, że chemiczna i fizyczna trwałość roztworu zachowana jest przez 24 godziny w temperaturze 25°C i przez 48 godzin podczas przechowywania w lodówce (od 2°C do 8°C). CANCIDAS nie zawiera środków konserwujących. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml fiolki ze szkła typu I z dołączonym jałowym łącznikiem stanowiącym zamknięcie, wyłącznie do jednorazowego zastosowania. Opakowanie zawiera 1 fiolkę z 1 łącznikiem. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Rozpuszczenie preparatu CANCIDAS NIE STOSOWAĆ ŻADNYCH ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ CANCIDAS nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. NIE MIESZAĆ ANI NIE PODAWAĆ W TYM SAMYM WLEWIE Z INNYMI LEKAMI, ponieważ nie ma danych dotyczących jednoczesnego podawania preparatu CANCIDAS z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub innymi produktami leczniczymi. Roztwór do infuzji należy obejrzeć czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie zmienia zabarwienia.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowanie dobowej infuzji 50 mg (z fiolki z łącznikiem) 1. Nieotwartą fiolkę zamkniętą łącznikiem doprowadzić do temperatury pokojowej 2. Zdjąć plastikową zakrywkę osłaniającą łącznik i połączyć fiolkę z końcówką worka infuzyjnego zawierającego 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztworu Ringera z mleczanami. Jeśli jest to wskazane, dawkę 50 mg można podać we wlewie o objętości zmniejszonej do 100 ml. Igła łącznika służącego do przeniesienia zawartości fiolki do worka infuzyjnego znajduje się w plastikowej osłonce. Jednocześnie z wprowadzeniem igły do worka ciśnienie wsteczne powoduje przekłucie korka w fiolce drugim końcem igły, pozwalając na swobodny przepływ płynu pomiędzy fiolką z lekiem a workiem infuzyjnym. 3. Produkt ulega wymieszaniu w wyniku ściskania worka infuzyjnego tak, aby płyn w nim zawarty wpływał do fiolki i rozpuszczał jej zawartość, a następnie rozpuszczony preparat wypływał z powrotem do worka infuzyjnego.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne
Po przeniesieniu całej ilości preparatu z fiolki, fiolkę zakończoną łącznikiem należy odłączyć od worka infuzyjnego. Roztwór do infuzji musi być zastosowany w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25°C bądź w ciągu 48 godzin jeśli jest przechowywany w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CANCIDAS 70 mg proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Każda fiolka zawiera 70 mg kaspofunginy, co odpowiada 77,7 mg octanu kaspofunginy. Wykaz substancji pomocniczych patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Fiolka zawiera biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania  Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych bez neutropenii.  Leczenie u pacjentów dorosłych inwazyjnej aspergilozy opornej na terapię. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych nietolerujących terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapię jest progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co najmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o rozpoczęciu leczenia preparatem CANCIDAS powinien podjąć lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu preparatu, roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Preparatu CANCIDAS nie wolno mieszać lub podawać w jednym wlewie z innymi lekami, ponieważ nie ma danych dotyczących zgodności preparatu CANCIDAS z innymi substancjami stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub produktami leczniczymi. Do rozcieńczania preparatu CANCIDAS NIE WOLNO STOSOWAĆ ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ CANCIDAS jest niestabilny w roztworach glukozy. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania preparatu patrz punkt 6.6. Lek jest dostępny w fiolkach zawierających 70 mg lub 50 mg substancji czynnej. Inwazyjna kandydoza lub inwazyjna aspergiloza: W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dawkowanie
U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy należy określić na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych wyników posiewów, można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy należy ustalać indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz od odpowiedzi klinicznej. Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywą zależności zmian stężeń leku we krwi w czasie (AUC) jest większe o około 30 %; jednak, zazwyczaj nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku. Doświadczenie w leczeniu kaspofunginą pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od płci, rasy lub w zaburzeniach czynności nerek (patrz punkt 5.2). W przypadku łagodnej niewydolności wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7 do 9 punktów wg Childa i Pugha) zalecane jest stosowanie preparatu CANCIDAS w dawce 35 mg na dobę. W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (więcej niż 9 punktów wg Childa i Pugha) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania octanu kaspofunginy u dzieci. Nie jest zalecane stosowanie leku u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Ograniczone dane wskazują, że należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki preparatu CANCIDAS do 70 mg, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, gdy stosuje się preparat CANCIDAS równocześnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujących leki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na octan kaspofunginy lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie preparatu CANCIDAS i cyklosporyny należy ograniczyć do pacjentów, u których spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.5). U niektórych zdrowych ochotników, którym podawano cyklosporynę w dawkach 3 mg/kg mc. łącznie z kaspofunginą, obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości mniejszej lub równej trzykrotnej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po przerwaniu leczenia. Podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS i cyklosporyny należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie AUC kaspofunginy odpowiednio o około 20 i 75 %. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35 mg na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Można spodziewać się większej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (w porównaniu z umiarkowaną) i dlatego należy zachować ostrożność stosując kaspofunginę w tej grupie chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku dłużej niż przez 2 tygodnie są ograniczone. Jednak dostępne dane wskazują na to, że kaspofungina jest dobrze tolerowana podczas dłuższych okresów leczenia (112 pacjentów otrzymywało lek przez okres 15 do 60 dni; 14 pacjentów otrzymywało lek przez 61 do 162 dni).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że octan kaspofunginy nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały, że istnieją interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niżej). W dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem osób zdrowych cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała wartość AUC kaspofunginy o około 35 %. Zwiększenie AUC było prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę. CANCIDAS nie powodował zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS i cyklosporyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotnej wartości górnej granicy zakresu wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po odstawieniu leków. Dlatego, ze względu na brak danych dotyczących równoczesnego stosowania cyklosporyny A i kaspofunginy, należy aktualnie ograniczyć jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny A. Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. CANCIDAS zmniejszał stężenie takrolimusa o 26 % w końcu przedziału jego dawkowania. U pacjentów przyjmujących oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusa we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek. Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspfunginy o 60 % oraz zwiększenie jej stężenia w końcu przedziału dawkowania o 170 %, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu leków.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Przy wielokrotnym podawaniu obu leków stężenia kaspofunginy w końcu przedziału dawkowania stopniowo zmniejszały się. Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC kaspofunginy, której stężenia w końcu przedziału dawkowania były jednak o 30 % mniejsze niż u pacjentów przyjmujących samą kaspofunginę. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych. Podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Ograniczona liczba danych z badań farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że podczas jednoczesnego stosowania preparatu CANCIDAS z takimi lekami jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może wystąpić zmniejszenie AUC kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujących, należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej preparatu CANCIDAS do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg (patrz punkt 4.2). Badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że farmakokinetyka preparatu CANCIDAS nie ulega zmianie w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoteryczny B, mykofenolanu mofetylu, nelfinawiru lub takrolimusa. Kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu i mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych leków, jednak wydaje się, że nie jest konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem i mykofenolanem mofetylu. 4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na preparat CANCIDAS w okresie ciąży.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u kobiet w ciąży. Badania wpływu na rozwój potomstwa u zwierząt wykazały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Nie jest znane ryzyko stosowania dla ludzkiego płodu. Kaspofungina jest wydzielana z mlekiem u zwierząt. Nie wiadomo, czy jest wydzielana z mlekiem ludzkim. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma danych dotyczących wpływu preparatu CANCIDAS na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. 4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych 876 pacjentów przyjmowało CANCIDAS w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
W badaniach klinicznych II i III fazy wzięło udział 125 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 72 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 285 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida . Pozostałych 394 pacjentów włączono do badań klinicznych I fazy. U większości pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami wywołanymi przez Candida występowały poważne choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV) wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus , uczestniczących w badaniach nie-porównawczych, często występowały poważne, predysponujące do zakażenia przypadki medyczne (np. przeszczepy szpiku kostnego lub obwodowe przeszczepy komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u pacjentów leczonych preparatem CANCIDAS (łącznie 425) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: [Bardzo częste ( > 1/10), Częste ( > 1/100, <1/10)] Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częste : niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: Częste : ból głowy Zaburzenia naczyń: Częste : zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste : ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste : wysypka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo częste : gorączka Częste : ból, dreszcze, powikłania dotyczące żyły, w którą podawano lek Badania: Częste : zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Zgłaszano objawy związane prawdopodobnie z działaniem histaminy, w tym występującą w pojedynczych przypadkach wysypkę, obrzęk twarzy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą obserwowano obrzęk płuc, zespół zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS – adult respiratory distress syndrome) oraz nacieki w badaniu radiograficznym. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych : Inne, często ( > 1/100, <1/10) obserwowane zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: zmniejszenie stężenia albumin, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, zmniejszenie stężenia całkowitego białka w surowicy, zwiększenie wydalania białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia sodu w osoczu, zwiększenie liczby krwinek białych wydalanych w moczu, zmniejszenie stężenie wapnia w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Interakcje
Niezbyt często ( > 1/1 000, <1/100) obserwowano duże stężenie wapnia w osoczu. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do sprzedaży: Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk miejscowy i obrzęk obwodowy Badania : Hiperkalcemia 4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 140 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie podlega dializie.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Ciąża i laktacja Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na preparat CANCIDAS w okresie ciąży. Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania kaspofunginy u kobiet w ciąży. Badania wpływu na rozwój potomstwa u zwierząt wykazały działania niepożądane (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach wykazano, że kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Nie jest znane ryzyko stosowania dla ludzkiego płodu. Kaspofungina jest wydzielana z mlekiem u zwierząt. Nie wiadomo, czy jest wydzielana z mlekiem ludzkim. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma danych dotyczących wpływu preparatu CANCIDAS na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych 876 pacjentów przyjmowało CANCIDAS w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. W badaniach klinicznych II i III fazy wzięło udział 125 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 72 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 285 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida . Pozostałych 394 pacjentów włączono do badań klinicznych I fazy. U większości pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami wywołanymi przez Candida występowały poważne choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV) wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus , uczestniczących w badaniach nie-porównawczych, często występowały poważne, predysponujące do zakażenia przypadki medyczne (np.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Działania niepożądane
przeszczepy szpiku kostnego lub obwodowe przeszczepy komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku. Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u pacjentów leczonych preparatem CANCIDAS (łącznie 425) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: [Bardzo częste ( > 1/10), Częste ( > 1/100, <1/10)] Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częste : niedokrwistość Zaburzenia układu nerwowego: Częste : ból głowy Zaburzenia naczyń: Częste : zapalenie żył lub zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: Częste : ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Częste : wysypka, świąd Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo częste : gorączka Częste : ból, dreszcze, powikłania dotyczące żyły, w którą podawano lek Badania: Częste : zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa), zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej i całkowitej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano objawy związane prawdopodobnie z działaniem histaminy, w tym występującą w pojedynczych przypadkach wysypkę, obrzęk twarzy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów z inwazyjną aspergilozą obserwowano obrzęk płuc, zespół zaburzeń oddychania u dorosłych (ARDS – adult respiratory distress syndrome) oraz nacieki w badaniu radiograficznym. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych : Inne, często ( > 1/100, <1/10) obserwowane zmiany w wynikach badań laboratoryjnych: zmniejszenie stężenia albumin, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby krwinek czerwonych wydalanych w moczu, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny, zmniejszenie stężenia całkowitego białka w surowicy, zwiększenie wydalania białka w moczu, wydłużenie czasu protrombinowego, zmniejszenie stężenia sodu w osoczu, zwiększenie liczby krwinek białych wydalanych w moczu, zmniejszenie stężenie wapnia w osoczu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często ( > 1/1 000, <1/100) obserwowano duże stężenie wapnia w osoczu. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do sprzedaży: Po wprowadzeniu leku do sprzedaży zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Obrzęk miejscowy i obrzęk obwodowy Badania : Hiperkalcemia
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 140 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie podlega dializie.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwgrzybiczy działający ogólnie, kod ATC: J 02 AX 04 Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis . Octan kaspofunginy hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D- glukan nie występuje w komórkach ssaków. Wykazano działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki z rodzaju Candida . Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że ekspozycja grzybów z rodzaju Aspergillus na kaspofunginę prowadzi do rozpadu i śmierci części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie następuje wzrost komórek i ich podział. In vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus ( Aspergillus fumigatus [N = 69], Aspergillus flavus [N = 91], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8] i Aspergillus terreus [N = 50]).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofungina wykazuje również in vitro aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Candida ( Candida albicans [N = 996], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 145], Candida guilliermondii [N = 65], Candida kefyr [N = 59], Candida krusei [N = 130], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 192], Candida rugosa [N = 1] i Candida tropialis [N = 246]), w tym izolatom grzybów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatom grzybów opornych, lub które nabyły oporność na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Badanie wrażliwości przeprowadzono modyfikowanymi metodami zgodnie z National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) M38-A (dla gatunków z rodzaju Aspergillus ) oraz M27-A (dla gatunków z rodzaju Candida ). U niektórych pacjentów podczas leczenia zidentyfikowano zmutowane szczepy Candida ze zmniejszoną opornością na kaspofunginę.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niemniej jednak, nie określono standardowych technik badania wrażliwości na leki przeciwgrzybicze, w tym inhibitory syntezy beta-(1,3)-D-glukanu. Nie należy oceniać spodziewanej skuteczności klinicznej na podstawie wartości MIC kaspofunginy, ponieważ nie ustalono korelacji pomiędzy wartościami MIC i skutecznością kliniczną. Nie ustalono mechanizmu powstawania oporności na kaspofunginę gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro . Podczas ograniczonego stosowania klinicznego nie obserwowano powstawania oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Nie wiadomo, jaka jest częstość występowania oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus. Inwazyjna kandydoza : Do badania, w którym porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, włączono 239 pacjentów. U 24 pacjentów występowała neutropenia.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do najczęstszych diagnoz należały: zakażenia krwi (kandydemia) (77 %, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8 %, n=19); z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dni, w zakresie od 1 do 28 dni. Odpowiedź uznawano za korzystną w razie jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów; wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73 % [80/109]) i amfoterycyny B (62 % [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6 % CI, od -0,7 do 26,0]).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72 % [66/92]) i amfoterycyny B (63 % [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) (% różnicy 10,0 [95,6 % CI od -4,5 do 24,5]). Dane pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 7/14 (50 %) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 4/10 (40 %) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B; nie można wyciągać wniosków dotyczących skuteczności leczenia z uwagi na zbyt małą liczbę pacjentów z neutropenią. Inwazyjna aspergiloza: Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) u 84 % pacjentów włączonych do badania, bądź źle tolerowana – u 16 % pacjentów włączonych do badania. U większości pacjentów występowały choroby zasadnicze (nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego [N = 24], stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych [N = 18], stan po przeszczepie narządu [N = 8], guz lity [N = 3] lub inne stany [N = 10]). Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie (odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych) zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia, w przedziale od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41 % pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50 % przypadków (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36 % (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70 % (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia. U 5 pacjentów włączonych do badania, w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48). Odsetek odpowiedzi wyniósł 47 % (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28 % (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których występowała potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5 % u zdrowych ochotników do 7,6 % u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja pełni ważną rolę w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i decyduje o przebiegu fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni od podania, gdy do tkanek przeniknęło 92 % dawki. Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji. Dlatego aktualnie nie jest możliwe obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy. Metabolizm Kaspofungina ulega samoistnemu rozpadowi do związku z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu i N-acetylację.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W wyniku tego powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała, ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja i wydalanie Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po wlewie następuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja. Około 75 % podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41 % w moczu i 34 % w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie jest powolne, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4 % dawki). Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki. Szczególne populacje U osób z niewydolnością nerek i łagodną niewydolnością wątroby, u kobiet oraz u osób w wieku podeszłym stwierdzono zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. Na ogół zwiększenie ekspozycji było umiarkowane i nie wymagało dostosowania dawki leku.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub u pacjentów o dużej masie ciała może być konieczne dostosowanie dawki (patrz niżej). Masa ciała: W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z kandydozą stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na lek, pacjenta o masie ciała 80 kg jest o 23 % mniejsza niż pacjenta o masie ciała 60 kg (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona odpowiednio o około 20 i 75 %. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku w ciężkiej niewydolności wątroby. W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u ochotników z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowana (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowana (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i schyłkowa niewydolność nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależny od dializy) powodowały umiarkowany wzrost stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (przedział: 30 do 49 % dla AUC). Jednakże u pacjentów z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych preparatu CANCIDAS 50 mg, łagodne do zaawansowanego upośledzenie czynności nerek nie miało znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie trzeba podawać dawek uzupełniających. Płeć: Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38 %. Osoby w wieku podeszłym: U mężczyzn w wieku podeszłym stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28 %) i C 24 godz. (o 32 %) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku, w porównaniu do pacjentów młodszych. Rasa: Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przeprowadzonych na szczurach i małpach badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 7–8 mg/kg mc., u szczurów i małp obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy reakcji uwolnienia histaminy u szczurów oraz objawy niepożądanego działania na wątrobę u małp. Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów wykazały, że kaspofungina stosowana w dawkach 5 mg/kg mc. powodowała spadek masy ciała płodu oraz wzrost przypadków niepełnego kostnienia kręgów, kości mostka oraz kości czaszki. Było to związane z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u matek, takimi jak: uwalnianie histaminy u ciężarnych samic szczurów. Stwierdzano także zwiększenie częstości występowania żeber szyjnych. Kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego w testach in vitro, a także w przeprowadzonym in vivo teście dotyczącym chromosomów szpiku kostnego myszy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego kaspofunginy.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Mannitol Kwas octowy lodowaty Sodu wodorotlenek (do uzyskania właściwego pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z roztworami zawierającymi glukozę , ponieważ CANCIDAS nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. Nie mieszać ani nie podawać w jednym wlewie z innymi lekami, ponieważ nie ma danych dotyczących zgodności preparatu CANCIDAS z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub produktami leczniczymi. 6.3 Okres trwałości 2 lata Przygotowany koncentrat: powinien być zastosowany natychmiast. Badania trwałości wykazały, że koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji może być przechowywany przez 24 godziny, jeżeli fiolki są przechowywane w temperaturze do 25°C, a do jego rozpuszczenia użyto wody do wstrzykiwań. Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: powinien być zastosowany natychmiast.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Badania trwałości wykazały, że produkt może być użyty w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25°C, bądź w ciągu 48 godzin, jeśli worek infuzyjny (butelka) jest przechowywany w lodówce (od 2°C do 8°C), a do sporządzenia roztworu do infuzji użyto roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %); 4,5 mg/ml (0,45 %) lub 2,25 mg/ml (0,225 %) lub roztworu Ringera z mleczanami. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nieotwarte fiolki: przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce). Przygotowany koncentrat: powinien być zastosowany natychmiast.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Wykazano, że trwałość chemiczna i fizyczna zachowana jest przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: powinien być zastosowany natychmiast. Wykazano, że chemiczna i fizyczna trwałość roztworu zachowana jest przez 24 godziny w temperaturze 25°C i przez 48 godzin podczas przechowywania w lodówce (od 2°C do 8°C). CANCIDAS nie zawiera środków konserwujących. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml fiolki ze szkła typu I zamknięte szarym korkiem butylowym oraz zakrywką z tworzywa sztucznego, z żółtą (pomarańczową) opaską aluminiową, wyłącznie do jednorazowego zastosowania.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania Rozpuszczenie preparatu CANCIDAS NIE STOSOWAĆ ŻADNYCH ROZTWORÓW ZAWIERAJĄCYCH GLUKOZĘ, ponieważ preparat CANCIDAS nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. NIE MIESZAĆ ANI NIE PODAWAĆ W TYM SAMYM WLEWIE Z INNYMI LEKAMI, ponieważ nie ma danych dotyczących jednoczesnego podawania preparatu CANCIDAS z innymi substancjami czynnymi stosowanymi dożylnie, substancjami pomocniczymi lub innymi produktami leczniczymi. Roztwór do infuzji należy obejrzeć czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie zmienia zabarwienia. Etap 1 Rozpuszczenie zawartości fiolki Aby rozpuścić proszek należy nieotwartą fiolkę doprowadzić do temperatury pokojowej, a następnie w sposób jałowy dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło: 7 mg/ml. Biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek rozpuścić mieszając delikatnie do uzyskania klarownego roztworu.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Przygotowany roztwór należy obejrzeć czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie zmienia zabarwienia. Przygotowany roztwór może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze do 25°C. Etap 2 Dodanie rozpuszczonego preparatu CANCIDAS do roztworu do infuzji dla pacjenta Do sporządzenia finalnego roztworu do infuzji można używać następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. Roztwór do infuzji należy sporządzić poprzez dodanie w sposób jałowy odpowiedniej objętości przygotowanego koncentratu (tak jak pokazano w tabeli poniżej) do worka lub butelki infuzyjnej o objętości 250 ml. Nie stosować roztworu jeśli występuje zmętnienie lub osad. Roztwór do infuzji musi być zastosowany w ciągu 24 godzin, o ile jest przechowywany w temperaturze do 25°C, bądź w ciągu 48 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C.
CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w jałowym roztworze Ringera z mleczanami i w roztworach chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), 2,25 mg/ml (0,225 %) przez 24 godziny w temperaturze 25°C i przez 48 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór musi być zastosowany natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania w temperaturze od 2°C do 8°C nie powinien przekraczać 24 godzin, o ile rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. SPORZĄDZANIE ROZTWORU DO INFUZJI

CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne

Dawka* Objętość rozpuszczonego preparatu CANCIDAS, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji Preparat standardowy (rozpuszczony preparat CANCIDAS dodany do 250 ml), stężenie końcowe Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony preparat CANCIDAS dodany do 100 ml),stężenie końcowe
70 mg 10 ml 0,27 mg/ml nie jest zalecane
70 mg (z dwóch fiolek po 50 mg)** 14 ml 0,27 mg/ml nie jest zalecane
70 mg w umiarkowanej niewydolności wątroby (z jednejfiolki 70 mg) 5 ml 0,14 mg/ml 0,33 mg/ml

CHPL leku Cancidas, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 70 mg
Dane farmaceutyczne
* Do rozpuszczenia zwartości każdej fiolki należy użyć 10,5 ml płynu. ** Jeśli nie jest dostępna fiolka zawierająca 70 mg, dawkę 70 mg można uzyskać z dwóch fiolek po 50 mg.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Caspofungin Solinea, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg kaspofunginy (Caspofunginum) w postaci kaspofunginy octanu. Po odtworzeniu w 10,5 ml wody do wstrzykiwań, 1 ml koncentratu zawiera 5,2 mg kaspofunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Przed rozpuszczeniem produkt ma postać białego lub prawie białego, spoistego proszku.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży, u których występuje oporność na terapię lub nietolerancja terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapię jest progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej co najmniej po 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. Leczenie empiryczne przy podejrzeniu zakażenia grzybiczego (jak zakażenia grzybami z rodzaju Candida lub Aspergillus) u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z gorączką i neutropenią.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o rozpoczęciu leczenia kaspofunginą powinien podjąć lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Dorośli W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę. U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od płci czy rasy pacjenta (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) U dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) wielkość dawki należy wyliczyć na podstawie pola powierzchni ciała pacjenta (patrz Instrukcja stosowania u dzieci i młodzieży, wzór Mostellera1). We wszystkich wskazaniach do stosowania, w dniu 1. należy podać jednorazową dawkę nasycającą 70 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
(nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg), a następnie 50 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Jeśli dawka wynosząca 50 mg/m2 pc. na dobę jest dobrze tolerowana, ale nie zapewnia zadowalającej odpowiedzi klinicznej, można ją zwiększyć do 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Nie przeprowadzono wystarczających badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kaspofunginy z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy. Zaleca się zachowanie środków ostrożności podczas leczenia tej grupy wiekowej. Ograniczone dane wskazują, że można rozważyć podawanie kaspofunginy w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę noworodkom i niemowlętom (w wieku poniżej 3 miesięcy) i w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę małym dzieciom (w wieku 3 do 11 miesięcy) (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia empirycznego należy określić na podstawie reakcji klinicznej u danego pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 72 godziny po ustąpieniu neutropenii (ANC≥500). Pacjenci ze zdiagnozowanym zakażeniem grzybiczym powinni być leczeni przez co najmniej 14 dni i leczenie należy kontynuować przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu zarówno neutropenii, jak i objawów klinicznych. Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy należy określić na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych wyników posiewów, można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy należy ustalać indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz od odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów. Informacje dotyczące bezpieczeństwa leczenia trwającego dłużej niż 4 tygodnie są ograniczone. Dostępne dane wskazują jednak na to, że kaspofungina stosowana przez dłuższy czas (do 162 dni u dorosłych oraz do 87 dni u dzieci i młodzieży) jest dobrze tolerowana. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywą zmian stężeń leku we krwi w czasie (AUC) jest większe o około 30%; jednak zazwyczaj nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. Doświadczenie w leczeniu kaspofunginą pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od występujących zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg Childa i Pugha), w oparciu o dane farmakokinetyczne, zalecane jest stosowanie kaspofunginy w dawce 35 mg na dobę. W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (więcej niż 9 punktów wg Childa i Pugha) oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów metabolicznych. Ograniczone dane wskazują, że należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki kaspofunginy do 70 mg, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, gdy stosuje się kaspofunginę u pacjentów dorosłych równocześnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujących leki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dawkowanie
W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z tymi samymi induktorami enzymów metabolicznych (patrz punkt 4.5), należy rozważyć podanie dawki wynoszącej 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki rzeczywistej wynoszącej 70 mg na dobę). Sposób podawania Po odtworzeniu i rozcieńczeniu, roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Odtworzony roztwór powinien być przezroczysty i należy go obejrzeć w celu wykrycia cząsteczek stałych lub zabarwienia. Wskazówki dotyczące sposobu przygotowania produktu do podania znajdują się w punkcie 6.6. Produkt dostępny jest w fiolkach po 70 mg i 50 mg. Kaspofunginę należy podawać we wlewie dożylnym raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aktywną substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie anafilaksji. W przypadku wystąpienia anafilaksji, należy przerwać podawanie kaspofunginy i zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano reakcje niepożądane, prawdopodobnie wywołane przez histaminę, w tym wysypkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. W razie wystąpienia takich reakcji, może być konieczne przerwanie podawania kaspofunginy i (lub) zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ograniczone dane wskazują na to, że kaspofungina nie działa na mniej rozpowszechnione drożdżaki inne niż z rodzaju Candida oraz pleśnie inne niż z rodzaju Aspergillus. Skuteczność kaspofunginy przeciwko tym patogenom nie została określona. Jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny oceniano na zdrowych dorosłych ochotnikach i pacjentach dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Specjalne środki ostrozności
U niektórych zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano cyklosporynę w dwóch dawkach 3 mg/kg mc. łącznie z kaspofunginą, obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości mniejszej lub równej trzykrotnej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po przerwaniu leczenia. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres od 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia). Dane te wskazują, że kaspofungina może być stosowana u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny należy rozważyć ścisłe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów dorosłych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie AUC kaspofunginy odpowiednio o około 20% i 75%. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35 mg na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Można spodziewać się większej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w porównaniu z umiarkowaną) i dlatego należy zachować ostrożność stosując kaspofunginę w tej grupie chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). U zdrowych ochotników oraz u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży leczonych kaspofunginą obserwowano nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężkimi chorobami podstawowymi, przyjmujących jednocześnie wiele leków i kaspofunginę, zgłaszano przypadki występowania istotnych klinicznie zaburzeń czynności wątroby, zapalenia wątroby lub uszkodzenia wątroby; nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego z przyjmowaniem kaspofunginy. Pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby odnotowanymi w trakcie leczenia kaspofunginą, należy monitorować czy nie występują u nich objawy pogorszenia czynności wątroby i ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści, z dalszego leczenia kaspofunginą. Po wprowadzeniu kaspofunginy do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i rozpływnej martwicy naskórka. Należy zachować ostrożność u pacjentów z reakcjami alergicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały, że zachodzą interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niżej). W dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem zdrowych dorosłych osób cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała AUC kaspofunginy o około 35%. Zwiększenie AUC było prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę. Kaspofungina nie powodowała zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotnej wartości górnej granicy zakresu wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po odstawieniu leków. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia) (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. Kaspofungina zmniejszała minimalne stężenie takrolimusu u zdrowych dorosłych ochotników o 26%. U pacjentów przyjmujących oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
Badania kliniczne z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wykazały, że farmakokinetyka kaspofunginy nie ulega zmianie w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoterycyny B, mykofenolanu, nelfinawiru lub takrolimusu. Kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu, ryfampicyny lub mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych leków, jednak wydaje się, że nie jest konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem, nelfinawirem lub mykofenolanem mofetylu. Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspofunginy o 60% oraz zwiększenie jej stężenia minimalnego o 170% u zdrowych dorosłych ochotników, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu leków. Przy wielokrotnym podawaniu obu leków minimalne stężenia kaspofunginy stopniowo zmniejszały się.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC kaspofunginy, której stężenia minimalne były jednak o 30% mniejsze niż u pacjentów dorosłych przyjmujących samą kaspofunginę. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych. Podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Ograniczona liczba danych z badań farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z takimi lekami, jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może wystąpić zmniejszenie AUC kaspofunginy. Podczas jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujących, u osób dorosłych należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej kaspofunginy do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Interakcje
Badania interakcji z lekami u dorosłych, opisane powyżej, przeprowadzono stosując dawki 50 lub 70 mg na dobę. Interakcji wyższych dawek kaspofunginy z innymi produktami leczniczymi nie badano w badaniach spełniających formalne kryteria. Wyniki uzyskane w analizach regresji danych farmakokinetycznych wskazują, że u dzieci i młodzieży stosowanie kaspofunginy jednocześnie z deksametazonem może spowodować znaczące klinicznie zmniejszenie wartości minimalnego stężenia kaspofunginy. Może to oznaczać, że zastosowanie induktorów enzymów u dzieci i młodzieży będzie wiązać się ze zmniejszeniem stężeń kaspofunginy, podobnie jak u osób dorosłych. W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z induktorami klirensu leków, takimi jak ryfampicyna, efawirenz, newirapina, fenytoina, deksametazon czy karbamazepina, należy rozważyć podanie dawki 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kaspofunginy u kobiet w okresie ciąży. Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozwój płodu (patrz punkt 5.3). U zwierząt kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kaspofungina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kaspofunginy do mleka. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu kaspofunginy na płodność zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych umożliwiających ocenę wpływu kaspofunginy na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości (anafilaksja i działania niepożądane prawdopodobnie spowodowane przez histaminę) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z inwazyjną postacią aspergilozy zgłaszano także występowanie obrzęku płuc, zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) oraz nacieków widocznych w badaniach radiologicznych. Pacjenci dorośli W badaniach klinicznych 1865 pacjentów dorosłych przyjmowało kaspofunginę w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych: 564 pacjentów z gorączką i neutropenią (badanie dotyczące leczenia empirycznego), 382 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 228 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 297 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida oraz 394 pacjentów włączonych do badań klinicznych I fazy.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Do badania dotyczącego leczenia empirycznego włączono pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego (w tym 39 pacjentów po przeszczepach allogenicznych). W badaniach z udziałem pacjentów z potwierdzonym zakażeniem Candida, u większości pacjentów z zakażeniami inwazyjnymi Candida występowały ciężkie choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus, uczestniczących w badaniach nieporównawczych, często występowały ciężkie, predysponujące do zakażenia sytuacje medyczne (np. przeszczepy szpiku kostnego lub przeszczepy obwodowych komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku. Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u wszystkich dorosłych osób leczonych kaspofunginą (łącznie 1 780) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: obniżone: hemoglobina, hematokryt, liczba białych ciałek krwi; niedokrwistość, zwiększenie/zmniejszenie liczby płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia, leukopenia; wzrost liczby leukocytów, eozynofili; spadek: liczby limfocytów, granulocytów obojętnochłonnych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, przewodnienie. Zaburzenia psychiczne: niepokój, dezorientacja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia czucia, senność, drżenia. Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, obrzęk spojówek, łzawienie. Zaburzenia serca: kołatanie serca, tachykardia, arytmia, migotanie przedsionków, przekrwienna niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia krwi do głowy, nadciśnienie, obniżone ciśnienie krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, przekrwienie nosa, ból gardła, przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, kaszel, napadowa duszność nocna, niedotlenienie, sapanie. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, suchość w ustach, dyspepsja, wodobrzusze.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: podwyższone wątrobowe wartości laboratoryjne (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza, zasadowa fosfataza, skonjugowana bilirubina, bilirubina we krwi); zastój żółci, powiększenie wątroby, bilirubinemia, żółtaczka, nieprawidłowe wartości wątrobowe, zatrucie wątroby, niewydolność wątroby, wzrost wartości gammaglutamylotransferazy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, rumień, nadmierne pocenie, rumień wielopostaciowy, wysypka plamista, wysypka swędząca, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka uogólniona, toksyczna, rozpływna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka rumieniowata, uszkodzenia skóry (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, osłabienie mięśniowe, mialgia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: hypertermia, dreszcze, świąd w miejscu podania, ból, ból w miejscu cewnika, zmęczenie, złe samopoczucie, rumień w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, ból w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania, zapalenie żyły w miejscu podania, obrzęk obwodowy, tkliwość, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, odczucie zmiany ciepłoty ciała, wynaczynienie w miejscu podania, świąd w miejscu podania, pokrzywka w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania, ból w miejscu podania, złe samopoczucie, obrzęk. Badania diagnostyczne: zwiększenie kreatyniny we krwi, obecność krwinek w moczu, albuminemia, białko w moczu, przedłużenie czasu protrombinowego, skrócenie czasu protrombinowego, obecność sodu w moczu, zwiększenie/zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zwiększenie/zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia magnezu we krwi, zwiększenie/zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, przedłużenie czasu tromboplastynowego, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi, zwiększenie stężenia chloru i potasu we krwi, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi, obecność krwi w moczu, nieprawidłowy oddech, zmniejszenie stężenia dwutlenku węgla, wałeczki w moczu, krwinki białe w moczu, zwiększenie pH moczu.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Przeprowadzono również ocenę kaspofunginy w dawce 150 mg/dobę (przez okres do 51 dni) u 100 dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu porównano dawkę 50 mg/dobę kaspofunginy (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) z dawką 150 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. W tej grupie pacjentów bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy w dużych dawkach ogólnie było podobne, jak u pacjentów otrzymujących 50 mg kaspofunginy na dobę. Odsetki pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane związane z przyjmowanym lekiem lub reakcje niepożądane związane z przyjmowanym lekiem, w wyniku których leczenie kaspofunginą zostało przerwane, były porównywalne w obu grupach leczenia. Dzieci i młodzież Dane z 5 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 171 dzieci i młodzieży wskazują, że występowanie klinicznych zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży (26,3%; 95% CI od 19,9 do 33,6) nie jest odnotowywane częściej niż u dorosłych przyjmujących kaspofunginę (43,1%; 95%CI od 40,0 do 46,2).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Prawdopodobnie jednak u dzieci i młodzieży profil działań niepożądanych jest inny niż u dorosłych. Najczęściej zgłaszanymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem kaspofunginy u dzieci i młodzieży były: gorączka (11,7%), wysypka (4,7%) oraz ból głowy (2,9%). Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększenie liczby eozynofili. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy. Zaburzenia serca: tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca, niedociśnienie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: dreszcze, ból w miejscu wprowadzenia cewnika. Badania diagnostyczne: zmniejszenie stężenia potasu i magnezu, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie/zmniejszenie stężenia fosforanów.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Działania niepożądane
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa. Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 400 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze stosowane ogólnoustrojowo, kod ATC: J02AX04. Mechanizm działania Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Octan kaspofunginy hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Wykazano działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki. Badania in vitro i in vivo wykazały, że kaspofungina powoduje rozpad i śmierć części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie dochodzi do wzrostu i podziału komórki. Efekty farmakodynamiczne In vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], i Aspergillus candidus [N = 3]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofungina jest także aktywna in vitro przeciwko grzybom z rodzaju Candida (Candida albicans [N = 1,032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1], i Candida tropicalis [N = 258]), w tym izolatom grzybów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatom grzybów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Badanie wrażliwości przeprowadzono modyfikowanymi metodami zgodnie z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, znanym wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) M38-A2 (dla gatunków z rodzaju Aspergillus) oraz M27-A3 (dla gatunków z rodzaju Candida).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Standardy oznaczania wrażliwości drożdżaków na leki zostały ustalone przez EUCAST, jednak nie zatwierdzono wartości granicznych dla kaspofunginy z powodu znacznej zmienności zakresu wartości MIC dla kaspofunginy w różnych laboratoriach. Przez ekstrapolację można uznać, że wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę Candida są wrażliwe na kaspofunginę. Podobnie, szczepy C. parapsilosis średnio wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę, można uznać za średnio wrażliwe na fusafunginę. Mechanizm oporności U niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano w trakcie leczenia izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę [zgłaszano wartości MIC kaspofunginy > 2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego)] przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacja w genach FKS1/FKS2. Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro. Podczas ograniczonego stosowania klinicznego obserwowano powstawanie oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Nie ustalono mechanizmu powstawania oporności. Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus występują rzadko. Obserwowano oporność Candida na kaspofunginę, ale występuje ona rzadko i jest zależna od szczepu lub regionu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych: Do początkowego badania, w którym porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, włączono 239 pacjentów. U 24 pacjentów występowała neutropenia. Do najczęstszych diagnoz należały: zakażenia krwi (kandydemia) (77%, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8%, n=19); z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dnia, w zakresie od 1 do 28 dni. Odpowiedź uznawano za korzystną w razie jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów; wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6% CI, od -0,7 do 26,0]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72% [66/92]) i amfoterycyny B (63% [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) (% różnicy 10,0 [95% CI od -4,5 do 24,5]). Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 7/14 (50%) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 4/10 (40%) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B. Te ograniczone dane zostały poparte wynikami badań dotyczących leczenia empirycznego. W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W tym badaniu dawka kaspofunginy była podawana w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanego wlewu 1-godzinnego).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego. Ponieważ było to badanie dotyczące oceny leczenia pierwszego rzutu, wykluczono również pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze. Liczba włączonych do badania pacjentów z neutropenią była także ograniczona (8%). Drugorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności leczenia. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia do badania i otrzymali jedną lub dwie dawki kaspofunginy, zostali włączeni do analizy skuteczności. Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w 2 grupach leczenia: 72% (73/102) i 78% (74/95), odpowiednio dla grupy leczonej kaspofunginą w dawce 50 mg i dla grupy stosującej lek w dawce 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy. Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) – miało to miejsce u 84% pacjentów włączonych do badania, bądź źle tolerowana – co miało miejsce u 16% pacjentów włączonych do badania. U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe (nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego [N = 24], stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych [N = 18], stan po przeszczepie narządu [N = 8], guz lity [N = 3] lub inne stany [N = 10]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie (odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych) zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia, w przedziale od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50% przypadków (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36% (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70% (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
U 5 pacjentów włączonych do badania w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48). Odsetek odpowiedzi wyniósł 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których wystąpiła potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego. Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z neutropenią i gorączk?
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 1 111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią włączono do badania klinicznego, w którym podawano kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg albo liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (<500 komórek/mm3 przez 96 godzin) i gorączka (>38°C) nieustępująca po ≥ 96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo. Pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Niemniej jednak, pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Jeżeli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów). W głównej, zmodyfikowanej, analizie skuteczności, zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane uzyskane od 1 095 pacjentów; stwierdzono porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica w %: 0,2 (95,2% przedział ufności: -5,6 do 6,0)]. Korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzano w przypadku spełnienia 5 kryteriów: (1) skutecznego wyleczenia zakażenia grzybiczego występującego podczas włączania do badania klinicznego (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalny preparat amfoterycyny B 25,9% [7/27]), (2) niewystępowania zakażeń grzybiczych z przełamania w okresie podawania leku badanego albo w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 95,5% [515/539]), (3) przeżycia przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku badanego (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 89,2% [481/539]), (4) nieprzerywania przyjmowania leku badanego z powodu jego działania toksycznego lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 85,5% [461/539]), (5) ustąpienia gorączki w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 41,4% [223/539]).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki odpowiedzi na leczenie kaspofunginą i liposomalnym preparatem amfoterycyny B w odniesieniu do zakażeń występujących podczas włączania do badania klinicznego, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły odpowiednio 41,7% (5/12) oraz 8,3% (1/12); odpowiednie wskaźniki w odniesieniu do zakażeń grzybami z rodzaju Candida wynosiły 66,7% (8/12) oraz 41,7% (5/12). U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano dołączające się zakażenia następującymi, rzadko spotykanymi drożdżakami i pleśniami: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1), Rhizopus species (1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwsze badanie, do którego włączono 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, było badaniem randomizowanym z podwójnie ślepą próbą, dotyczącym porównania działania kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki nasycającej 70 mg/m2 pc. [nie przekraczając dawki 70 mg na dobę]) i liposomalnej amfoterycyny B (podawanej dożylnie w dawce 3 mg/kg na dobę) w stosunku liczebności grup 2:1 (56 pacjentów przyjmujących kaspofunginę i 26 przyjmujących liposomalną amfoterycynę B) w leczeniu empirycznym dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł: 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B. Badanie drugie było to prospektywne, otwarte badanie nieporównawcze, dotyczące oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m2 pc. (nie przekraczać dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę. 48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. U 37 spośród nich stwierdzono inwazyjną postać drożdżycy, u 10 inwazyjną postać aspergilozy, a u 1 pacjenta drożdżycę przełyku. W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący: 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy, 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy i 100% (1/1) w drożdżycy przełyku.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja pełni ważną funkcję w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i decyduje o przebiegu fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni po podaniu, gdy do tkanek przeniknęło 92% dawki. Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji. Dlatego aktualnie nie jest możliwe obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy. Metabolizm Kaspofungina ulega samoistnemu rozpadowi do cząsteczki z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu i N-acetylację.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W wyniku tego powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała, ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po wlewie następuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja. Około 75% podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie jest powolne, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4% dawki). Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki. Specjalne grupy pacjentów U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek i łagodną niewydolnością wątroby, u kobiet oraz u pacjentów w wieku podeszłym stwierdzono zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. Na ogół zwiększenie ekspozycji było umiarkowane i nie wymagało dostosowania dawki leku.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub u pacjentów o dużej masie ciała może być konieczne dostosowanie dawki (patrz niżej). Masa ciała: W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych z kandydozą stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta dorosłego. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na lek, pacjenta dorosłego o masie ciała 80 kg jest o 23% mniejsza niż pacjenta dorosłego o masie ciała 60 kg (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona odpowiednio o około 20% i 75%. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależny od dializy) powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (przedział: 30 do 49% dla AUC).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże u pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych kaspofunginy w wysokości 50 mg, łagodne do zaawansowanych zaburzenia czynności nerek nie miały znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie trzeba podawać dawek uzupełniających. Płeć: Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38%. Osoby w wieku podeszłym: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C24 h. (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów leczonych empirycznie lub u starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku, w porównaniu do pacjentów młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa: Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów. Dzieci i młodzież U młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) stosującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą, od zera do 24 godz, (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego była na ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. Młodzież przyjmowała lek w dawce >50 mg na dobę, a faktycznie 6 na 8 osób przyjmowało lek w dawce maksymalnej 70 mg/dobę. U tej młodzieży stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu z obserwowanym u dorosłych, przyjmujących lek w dawce 70 mg na dobę (najczęściej stosowanej u młodzieży). U dzieci (w wieku 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego po podaniu kaspofunginy w dawkach wielokrotnych była porównywalna z wartością obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. U małych dzieci (w wieku 12 do 23 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24 h dla stężenia osoczowego kaspofunginy po podaniu leku w dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę i z obserwowaną u starszych dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę. Ogółem jednak ilość dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dzieci w wieku od 3 do 10 miesięcy jest ograniczona. Dane farmakokinetyczne pochodzące od 10-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
na dobę wskazują, że wartość AUC0-24 h znajdowała się w obrębie zakresu, jaki obserwowano u starszych dzieci i dorosłych przyjmujących odpowiednio kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. i 50 mg na dobę, podczas gdy u 6-miesięcznego dziecka przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę wykazano nieco wyższą wartość AUC0-24 h. U noworodków i niemowląt (<3 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę (odpowiadająca średnia dawka dobowa wynosząca 2,1 mg/kg mc.), szczytowa wartość stężenia kaspofunginy (C1 h) oraz najniższa wartość stężenia kaspofunginy (C24 h) po podaniu leku w dawkach wielokrotnych były porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę. W pierwszym dniu terapii wartość C1 h była u tych noworodków i niemowląt porównywalna, a wartość C24 h umiarkowanie wyższa (36%) niż u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano jednak zmienność zarówno wartości C1 h (w dniu 4, średnia geometryczna wynosiła 11,73 µg/ml, zakres 2,63 do 22,05 µg/ml), jak i C24 h (w dniu 4, średnia geometryczna wynosiła 3,55 µg/ml, zakres 0,13 do 7,17 µg/ml). W tym badaniu nie oznaczono wartości AUC0-24 h ze względu na rzadkie pobieranie próbek osocza. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia kaspofunginą z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przeprowadzonych na szczurach i małpach badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 7–8 mg/kg mc. obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy reakcji uwolnienia histaminy u szczurów oraz objawy niepożądanego działania na wątrobę u małp. Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów wykazały, że kaspofungina stosowana w dawkach 5 mg/kg mc. powodowała spadek masy ciała płodu oraz wzrost przypadków niepełnego kostnienia kręgów, kości mostka oraz kości czaszki. Było to związane z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u matek, takimi jak: uwalnianie histaminy u ciężarnych samic szczurów. Stwierdzano także zwiększenie częstości występowania żeber szyjnych. Kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego w testach in vitro, a także w przeprowadzonym in vivo teście dotyczącym chromosomów szpiku kostnego myszy.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego kaspofunginy. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie odnotowano wpływu stosowania kaspofunginy w dawkach wynoszących do 5 mg/kg na dobę na płodność zwierząt.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Mannitol Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Dwutlenek węgla (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z roztworami zawierającymi glukozę, ponieważ produkt leczniczy Caspofungin Solinea nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Koncentrat po odtworzeniu: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze do 25°C, gdy do odtworzenia użyto wody do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli nie zastosowano metod zabezpieczających przed ryzykiem zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zastosować natychmiast.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu dla pacjenta przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C, oraz przez 24 godziny w temperaturze 25°C lub niższej, gdy do rozcieńczenia użyto roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); 4,5 mg/ml (0,45%) lub 2,25 mg/ml (0,225%), albo roztworu Ringera z mleczanami. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że odtwarzanie i rozcieńczanie wykonywano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z nakładką z PP typu flip-off, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odtwarzanie produktu Caspofungin Solinea Caspofungin Solinea jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem, niezawierającym cząstek stałych. Roztwór do infuzji należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. INSTRUKCJA ZASTOSOWANIA U DOROSŁYCH Krok 1. Rozpuszczenie zawartości fiolki Aby rozpuścić proszek należy nieotwartą fiolkę doprowadzić do temperatury pokojowej, a następnie w sposób jałowy dodać 10,5 ml wody do iniekcji. Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło 5,2 mg/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek rozpuści się całkowicie. Należy mieszać delikatnie do uzyskania klarownego roztworu. Przygotowany roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Przygotowany roztwór może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze do 25°C. Krok 2. Dodanie rozpuszczonego produktu Caspofungin Solinea do roztworu do infuzji dla pacjenta Do sporządzenia końcowego roztworu do infuzji można używać następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. Roztwór do infuzji należy sporządzić poprzez dodanie w sposób jałowy odpowiedniej objętości przygotowanego koncentratu (tak jak pokazano w tabeli poniżej) do worka lub butelki infuzyjnej o objętości 250 ml. Dawkę dobową 50 mg lub 35 mg, jeśli jest to wskazane, można podać we wlewie o objętości zmniejszonej do 100 ml. Nie stosować roztworu, jeśli występuje zmętnienie lub osad.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
DAWKA* Objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji Preparat standardowy (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Solinea, dodany do 250 ml) stężenie końcowe Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Solinea, dodany do 100 ml) stężenie końcowe 50 mg – 10 ml – 0,20 mg/ml – 50 mg w zmniejszonej objętości – 10 ml – – 0,47 mg/ml 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 50 mg) – 7 ml – 0,14 mg/ml – 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 50 mg) w zmniejszonej objętości – 7 ml – – 0,34 mg/ml * do rozpuszczenia zawartości każdej fiolki należy użyć 10,5 ml płynu. INSTRUKCJA STOSOWANIA LEKU U DZIECI I MŁODZIEŻY Obliczanie pola powierzchni ciała (Body Surface Area, BSA) w celu ustalenia dawki u dzieci i młodzieży Przed przygotowaniem wlewu należy obliczyć pole powierzchni ciała pacjenta używając następującego wzoru (wzór Mostellera): BSA (m2) = √(Wzrost (cm) x Masa ciała (kg) / 3600) Przygotowanie wlewu dożylnego zawierającego dawkę 70 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 50 mg produktu) 1. Określić wielkość rzeczywistej dawki nasycającej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) i zgodnie z równaniem: BSA (m2) x 70 mg/m2 = dawka nasycająca Maksymalna dawka nasycająca podawana w pierwszym dniu terapii nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. 2. Przygotowanie roztworu Wyjąć z lodówki fiolkę produktu Caspofungin Solinea i ogrzać ją do temperatury pokojowej. Zachowując warunki aseptyki, dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę w stężeniu końcowym wynoszącym 5,2 mg/ml. 3. Pobranie produktu leczniczego Z fiolki należy pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dawce nasycającej (etap 1).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Zachowując warunki aseptyki, umieścić tę objętość (ml) rozcieńczonego produktu Caspofungin Solinea w worku (lub butelce) do wlewów dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Ewentualnie, podaną objętość (ml) rozcieńczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C (patrz punkt 6.3). 4. Przygotowanie wlewu dożylnego Przygotowanie wlewu dożylnego zawierającego dawkę 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy: Określić wielkość rzeczywistej dobowej dawki podtrzymującej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) i za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 50 mg/m2 = dobowa dawka podtrzymująca Dobowa dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Solinea i ogrzać ją do temperatury pokojowej. Zachowując warunki aseptyki, dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę w stężeniu końcowym wynoszącym 5,2 mg/ml. Z fiolki należy pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dobowej dawce podtrzymującej (etap 1).
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Zachowując warunki aseptyki, umieścić tę objętość (ml) rozcieńczonego produktu Caspofungin Solinea w worku (lub butelce) do wlewów dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie, podaną objętość (ml) rozcieńczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C (patrz punkt 6.3). 5. Uwagi dotyczące przygotowania leku Zbita substancja barwy białej lub prawie białej powinna rozpuścić się całkowicie.
CHPL leku o rpl_id: 100369140
Dane farmaceutyczne
Należy delikatnie mieszać zawartość do czasu uzyskania przejrzystego roztworu. Przygotowany roztwór w trakcie rozcieńczania oraz przed podaniem wlewu należy obejrzeć, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząsteczek lub czy nie jest zabarwiony. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad, nie należy go podawać. Produkt leczniczy Caspofungin Solinea przygotowywany jest tak, by umożliwić uzyskanie pełnej dawki podanej na etykiecie fiolki (50 mg) po pobraniu z fiolki 10 ml roztworu.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Caspofungin Solinea, 70 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 70 mg kaspofunginy (Caspofunginum) w postaci kaspofunginy octanu. Po odtworzeniu w 10,5 ml wody do wstrzykiwań, 1 ml koncentratu zawiera 7,2 mg kaspofunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Przed rozpuszczeniem produkt ma postać białego lub prawie białego, spoistego proszku.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży. Leczenie inwazyjnej aspergilozy u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży, u których występuje oporność na terapię lub nietolerancja terapii amfoterycyną B, preparatami lipidowymi amfoterycyny B i (lub) itrakonazolem. Brakiem odpowiedzi na terapię jest progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej co najmniej po 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych. Leczenie empiryczne przy podejrzeniu zakażenia grzybiczego (jak zakażenia grzybami z rodzaju Candida lub Aspergillus) u pacjentów dorosłych lub dzieci i młodzieży z gorączką i neutropenią.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o rozpoczęciu leczenia kaspofunginą powinien podjąć lekarz doświadczony w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Dorośli W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg, następnie stosuje się dawkę 50 mg na dobę. U pacjentów o masie ciała przekraczającej 80 kg, po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 70 mg, zalecane jest dalsze stosowanie leku w dawce 70 mg na dobę (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od płci czy rasy pacjenta (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 12 miesięcy do 17 lat) U dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) wielkość dawki należy wyliczyć na podstawie pola powierzchni ciała pacjenta (patrz Instrukcja stosowania u dzieci i młodzieży, wzór Mostellera1). We wszystkich wskazaniach do stosowania, w dniu 1. należy podać jednorazową dawkę nasycającą 70 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
(nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg), a następnie 50 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Jeśli dawka wynosząca 50 mg/m2 pc. na dobę jest dobrze tolerowana, ale nie zapewnia zadowalającej odpowiedzi klinicznej, można ją zwiększyć do 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę). Nie przeprowadzono wystarczających badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kaspofunginy z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy. Zaleca się zachowanie środków ostrożności podczas leczenia tej grupy wiekowej. Ograniczone dane wskazują, że można rozważyć podawanie kaspofunginy w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę noworodkom i niemowlętom (w wieku poniżej 3 miesięcy) i w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę małym dzieciom (w wieku 3 do 11 miesięcy) (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia empirycznego należy określić na podstawie reakcji klinicznej u danego pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
Leczenie należy kontynuować przez co najmniej 72 godziny po ustąpieniu neutropenii (ANC≥500). Pacjenci ze zdiagnozowanym zakażeniem grzybiczym powinni być leczeni przez co najmniej 14 dni i leczenie należy kontynuować przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu zarówno neutropenii, jak i objawów klinicznych. Czas trwania leczenia inwazyjnej kandydozy należy określić na podstawie reakcji klinicznej i mikrobiologicznej u danego pacjenta. Po uzyskaniu poprawy objawów podmiotowych i przedmiotowych w przebiegu inwazyjnej kandydozy oraz ujemnych wyników posiewów, można rozważyć zmianę na doustne leczenie przeciwgrzybicze. Na ogół leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim wyniku posiewu. Czas trwania leczenia inwazyjnej aspergilozy należy ustalać indywidualnie w zależności od stopnia nasilenia choroby zasadniczej, ustępowania immunosupresji oraz od odpowiedzi klinicznej.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
Na ogół leczenie powinno być kontynuowane przez co najmniej 7 dni po ustąpieniu objawów. Informacje dotyczące bezpieczeństwa leczenia trwającego dłużej niż 4 tygodnie są ograniczone. Dostępne dane wskazują jednak na to, że kaspofungina stosowana przez dłuższy czas (do 162 dni u dorosłych oraz do 87 dni u dzieci i młodzieży) jest dobrze tolerowana. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) pole powierzchni pod krzywą zmian stężeń leku we krwi w czasie (AUC) jest większe o około 30%; jednak zazwyczaj nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. Doświadczenie w leczeniu kaspofunginą pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od występujących zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów dorosłych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów wg Childa i Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg Childa i Pugha), w oparciu o dane farmakokinetyczne, zalecane jest stosowanie kaspofunginy w dawce 35 mg na dobę. W pierwszej dobie leczenia należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 70 mg. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (więcej niż 9 punktów wg Childa i Pugha) oraz u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z induktorami enzymów metabolicznych. Ograniczone dane wskazują, że należy rozważyć zwiększenie dobowej dawki kaspofunginy do 70 mg, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, gdy stosuje się kaspofunginę u pacjentów dorosłych równocześnie z niektórymi induktorami enzymów metabolizujących leki (patrz punkt 4.5).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dawkowanie
W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z tymi samymi induktorami enzymów metabolicznych (patrz punkt 4.5), należy rozważyć podanie dawki wynoszącej 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki rzeczywistej wynoszącej 70 mg na dobę). Sposób podawania Po odtworzeniu i rozcieńczeniu, roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Odtworzony roztwór powinien być przezroczysty i należy go obejrzeć w celu wykrycia cząsteczek stałych lub zabarwienia. Wskazówki dotyczące sposobu przygotowania produktu do podania znajdują się w punkcie 6.6. Produkt dostępny jest w fiolkach po 70 mg i 50 mg. Kaspofunginę należy podawać we wlewie dożylnym raz na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aktywną substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas podawania kaspofunginy odnotowano wystąpienie anafilaksji. W przypadku wystąpienia anafilaksji, należy przerwać podawanie kaspofunginy i zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano reakcje niepożądane, prawdopodobnie wywołane przez histaminę, w tym wysypkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, świąd, uczucie gorąca lub skurcz oskrzeli. W razie wystąpienia takich reakcji, może być konieczne przerwanie podawania kaspofunginy i (lub) zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ograniczone dane wskazują na to, że kaspofungina nie działa na mniej rozpowszechnione drożdżaki inne niż z rodzaju Candida oraz pleśnie inne niż z rodzaju Aspergillus. Skuteczność kaspofunginy przeciwko tym patogenom nie została określona. Jednoczesne stosowanie kaspofunginy i cyklosporyny oceniano na zdrowych dorosłych ochotnikach i pacjentach dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Specjalne środki ostrozności
U niektórych zdrowych dorosłych ochotników, którym podawano cyklosporynę w dwóch dawkach 3 mg/kg mc. łącznie z kaspofunginą, obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) do wartości mniejszej lub równej trzykrotnej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po przerwaniu leczenia. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres od 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia). Dane te wskazują, że kaspofungina może być stosowana u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny należy rozważyć ścisłe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów dorosłych z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono zwiększenie AUC kaspofunginy odpowiednio o około 20% i 75%. Zalecane jest zmniejszenie dawki do 35 mg na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia. Można spodziewać się większej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w porównaniu z umiarkowaną) i dlatego należy zachować ostrożność stosując kaspofunginę w tej grupie chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). U zdrowych ochotników oraz u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży leczonych kaspofunginą obserwowano nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży z ciężkimi chorobami podstawowymi, przyjmujących jednocześnie wiele leków i kaspofunginę, zgłaszano przypadki występowania istotnych klinicznie zaburzeń czynności wątroby, zapalenia wątroby lub uszkodzenia wątroby; nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego z przyjmowaniem kaspofunginy. Pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych wątroby odnotowanymi w trakcie leczenia kaspofunginą, należy monitorować czy nie występują u nich objawy pogorszenia czynności wątroby i ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści, z dalszego leczenia kaspofunginą. Po wprowadzeniu kaspofunginy do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i rozpływnej martwicy naskórka. Należy zachować ostrożność u pacjentów z reakcjami alergicznymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem żadnego enzymu układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała metabolizmu innych substancji poprzez CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Niemniej jednak badania farmakologiczne i kliniczne wykazały, że zachodzą interakcje kaspofunginy z innymi lekami (patrz niżej). W dwóch badaniach klinicznych, przeprowadzonych z udziałem zdrowych dorosłych osób cyklosporyna A (w dawce 4 mg/kg mc. lub w dwóch dawkach po 3 mg/kg mc. w odstępie 12 godzin) zwiększała AUC kaspofunginy o około 35%. Zwiększenie AUC było prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym wychwytem kaspofunginy przez wątrobę. Kaspofungina nie powodowała zwiększenia stężenia cyklosporyny w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy i cyklosporyny zaobserwowano przejściowe zwiększenie aktywności AlAT i AspAT do wartości mniejszych lub równych trzykrotnej wartości górnej granicy zakresu wartości uznanych za prawidłowe, które ustępowało po odstawieniu leków. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby. Nie obserwowano poważnych zaburzeń czynności wątroby w retrospektywnym badaniu 40 pacjentów leczonych kaspofunginą po wprowadzeniu jej do obrotu i cyklosporyną przez okres 1 do 290 dni (mediana 17,5 dnia) (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego podawania tych dwóch leków należy rozważyć monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. Kaspofungina zmniejszała minimalne stężenie takrolimusu u zdrowych dorosłych ochotników o 26%. U pacjentów przyjmujących oba leki konieczne jest standardowe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawek.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
Badania kliniczne z udziałem zdrowych dorosłych ochotników wykazały, że farmakokinetyka kaspofunginy nie ulega zmianie w stopniu istotnym klinicznie podczas stosowania itrakonazolu, amfoterycyny B, mykofenolanu, nelfinawiru lub takrolimusu. Kaspofungina nie miała wpływu na farmakokinetykę amfoterycyny B, itrakonazolu, ryfampicyny lub mykofenolanu mofetylu. Wprawdzie dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania tych leków, jednak wydaje się, że nie jest konieczne zachowywanie szczególnych środków ostrożności podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z amfoterycyną B, itrakonazolem, nelfinawirem lub mykofenolanem mofetylu. Ryfampicyna powodowała zwiększenie AUC kaspofunginy o 60% oraz zwiększenie jej stężenia minimalnego o 170% u zdrowych dorosłych ochotników, w pierwszym dniu jednoczesnego podawania obu leków. Przy wielokrotnym podawaniu obu leków minimalne stężenia kaspofunginy stopniowo zmniejszały się.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
Po dwóch tygodniach jednoczesnego podawania ryfampicyna miała ograniczony wpływ na AUC kaspofunginy, której stężenia minimalne były jednak o 30% mniejsze niż u pacjentów dorosłych przyjmujących samą kaspofunginę. Mechanizm interakcji prawdopodobnie polega na początkowym hamowaniu, a następnie indukcji białek transportowych. Podobnego efektu można spodziewać się podczas stosowania innych leków indukujących enzymy metabolizujące. Ograniczona liczba danych z badań farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że podczas jednoczesnego stosowania kaspofunginy z takimi lekami, jak: efawirenz, newirapina, ryfampicyna, deksametazon, fenytoina lub karbamazepina może wystąpić zmniejszenie AUC kaspofunginy. Podczas jednoczesnego podawania induktorów enzymów metabolizujących, u osób dorosłych należy rozważyć zwiększenie dawki dobowej kaspofunginy do 70 mg, po zastosowaniu zwykłej dawki nasycającej 70 mg (patrz punkt 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Interakcje
Badania interakcji z lekami u dorosłych, opisane powyżej, przeprowadzono stosując dawki 50 lub 70 mg na dobę. Interakcji wyższych dawek kaspofunginy z innymi produktami leczniczymi nie badano w badaniach spełniających formalne kryteria. Wyniki uzyskane w analizach regresji danych farmakokinetycznych wskazują, że u dzieci i młodzieży stosowanie kaspofunginy jednocześnie z deksametazonem może spowodować znaczące klinicznie zmniejszenie wartości minimalnego stężenia kaspofunginy. Może to oznaczać, że zastosowanie induktorów enzymów u dzieci i młodzieży będzie wiązać się ze zmniejszeniem stężeń kaspofunginy, podobnie jak u osób dorosłych. W przypadku stosowania kaspofunginy u dzieci i młodzieży (w wieku 12 miesięcy do 17 lat) jednocześnie z induktorami klirensu leków, takimi jak ryfampicyna, efawirenz, newirapina, fenytoina, deksametazon czy karbamazepina, należy rozważyć podanie dawki 70 mg/m2 pc. na dobę (nie przekraczać dawki wynoszącej 70 mg na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania kaspofunginy u kobiet w okresie ciąży. Kaspofunginy nie należy stosować u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozwój płodu (patrz punkt 5.3). U zwierząt kaspofungina przenika przez barierę łożyskową. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kaspofungina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kaspofunginy do mleka. Kobiety przyjmujące kaspofunginę nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach przeprowadzonych na samcach i samicach szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu kaspofunginy na płodność zwierząt (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych umożliwiających ocenę wpływu kaspofunginy na płodność.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości (anafilaksja i działania niepożądane prawdopodobnie spowodowane przez histaminę) (patrz punkt 4.4). U pacjentów z inwazyjną postacią aspergilozy zgłaszano także występowanie obrzęku płuc, zespołu ostrej niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS) oraz nacieków widocznych w badaniach radiologicznych. Pacjenci dorośli W badaniach klinicznych 1865 pacjentów dorosłych przyjmowało kaspofunginę w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych: 564 pacjentów z gorączką i neutropenią (badanie dotyczące leczenia empirycznego), 382 pacjentów z inwazyjną kandydozą, 228 pacjentów z inwazyjną aspergilozą oraz 297 pacjentów ze zlokalizowanym zakażeniem wywołanym przez Candida oraz 394 pacjentów włączonych do badań klinicznych I fazy.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Do badania dotyczącego leczenia empirycznego włączono pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego (w tym 39 pacjentów po przeszczepach allogenicznych). W badaniach z udziałem pacjentów z potwierdzonym zakażeniem Candida, u większości pacjentów z zakażeniami inwazyjnymi Candida występowały ciężkie choroby zasadnicze (np. nowotwór krwi lub inny nowotwór złośliwy, niedawno przebyty duży zabieg chirurgiczny, zakażenie HIV), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków. U pacjentów z zakażeniem Aspergillus, uczestniczących w badaniach nieporównawczych, często występowały ciężkie, predysponujące do zakażenia sytuacje medyczne (np. przeszczepy szpiku kostnego lub przeszczepy obwodowych komórek macierzystych, nowotwór krwi, guzy lite lub przeszczepy narządu), wymagające jednoczesnego stosowania wielu leków.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
We wszystkich grupach pacjentów często obserwowaną reakcją niepożądaną było zapalenie żyły w miejscu podania leku. Do innych reakcji miejscowych należały: rumień, ból lub wrażliwość na dotyk, świąd, wydzielina i uczucie pieczenia. Zaburzenia kliniczne oraz laboratoryjne zgłaszane u wszystkich dorosłych osób leczonych kaspofunginą (łącznie 1 780) były na ogół łagodne i rzadko wymagały przerwania leczenia. Zgłaszano występowanie następujących działań niepożądanych: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: obniżone: hemoglobina, hematokryt, liczba białych ciałek krwi; niedokrwistość, zwiększenie/zmniejszenie liczby płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia, leukopenia; wzrost liczby leukocytów, eozynofili; spadek: liczby limfocytów, granulocytów obojętnochłonnych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, przewodnienie. Zaburzenia psychiczne: niepokój, dezorientacja, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia czucia, senność, drżenia.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, obrzęk spojówek, łzawienie. Zaburzenia serca: kołatanie serca, tachykardia, arytmia, migotanie przedsionków, przekrwienna niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia krwi do głowy, nadciśnienie, obniżone ciśnienie krwi. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, przekrwienie nosa, ból gardła, przyspieszony oddech, skurcz oskrzeli, kaszel, napadowa duszność nocna, niedotlenienie, sapanie. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, suchość w ustach, dyspepsja, wodobrzusze. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: podwyższone wątrobowe wartości laboratoryjne (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza, zasadowa fosfataza, skonjugowana bilirubina, bilirubina we krwi); zastój żółci, powiększenie wątroby, bilirubinemia, żółtaczka, nieprawidłowe wartości wątrobowe, zatrucie wątroby, niewydolność wątroby, wzrost wartości gammaglutamylotransferazy.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, rumień, nadmierne pocenie, rumień wielopostaciowy, wysypka plamista, wysypka swędząca, pokrzywka, alergiczne zapalenie skóry, wysypka uogólniona, toksyczna, rozpływna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka rumieniowata, uszkodzenia skóry (patrz punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle kończyn, bóle kości, osłabienie mięśniowe, mialgia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: hypertermia, dreszcze, świąd w miejscu podania, ból, ból w miejscu cewnika, zmęczenie, złe samopoczucie, rumień w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, ból w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania, zapalenie żyły w miejscu podania, obrzęk obwodowy, tkliwość, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, odczucie zmiany ciepłoty ciała, wynaczynienie w miejscu podania, świąd w miejscu podania, pokrzywka w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania, ból w miejscu podania, złe samopoczucie, obrzęk.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne: zwiększenie kreatyniny we krwi, obecność krwinek w moczu, albuminemia, białko w moczu, przedłużenie czasu protrombinowego, skrócenie czasu protrombinowego, obecność sodu w moczu, zwiększenie/zmniejszenie stężenia sodu we krwi, zwiększenie/zmniejszenie stężenia wapnia we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia magnezu we krwi, zwiększenie/zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, przedłużenie czasu tromboplastynowego, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi, zwiększenie stężenia chloru i potasu we krwi, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie stężenia kwasu moczowego we krwi, obecność krwi w moczu, nieprawidłowy oddech, zmniejszenie stężenia dwutlenku węgla, wałeczki w moczu, krwinki białe w moczu, zwiększenie pH moczu. Przeprowadzono również ocenę kaspofunginy w dawce 150 mg/dobę (przez okres do 51 dni) u 100 dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
W badaniu porównano dawkę 50 mg/dobę kaspofunginy (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) z dawką 150 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. W tej grupie pacjentów bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy w dużych dawkach ogólnie było podobne, jak u pacjentów otrzymujących 50 mg kaspofunginy na dobę. Odsetki pacjentów, u których wystąpiły ciężkie reakcje niepożądane związane z przyjmowanym lekiem lub reakcje niepożądane związane z przyjmowanym lekiem, w wyniku których leczenie kaspofunginą zostało przerwane, były porównywalne w obu grupach leczenia. Dzieci i młodzież Dane z 5 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem 171 dzieci i młodzieży wskazują, że występowanie klinicznych zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży (26,3%; 95% CI od 19,9 do 33,6) nie jest odnotowywane częściej niż u dorosłych przyjmujących kaspofunginę (43,1%; 95%CI od 40,0 do 46,2). Prawdopodobnie jednak u dzieci i młodzieży profil działań niepożądanych jest inny niż u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszanymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem kaspofunginy u dzieci i młodzieży były: gorączka (11,7%), wysypka (4,7%) oraz ból głowy (2,9%). Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10): zwiększenie liczby eozynofili. Często (≥1/100 do <1/10): ból głowy, tachykardia, uderzenia gorąca, niedociśnienie, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT), wysypka, świąd, dreszcze, ból w miejscu wprowadzenia cewnika. Badania diagnostyczne: zmniejszenie stężenia potasu i magnezu, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie/zmniejszenie stężenia fosforanów. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa. Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Odnotowano niezamierzone podanie kaspofunginy w dawce dobowej do 400 mg. W wyniku tych zdarzeń nie odnotowano wystąpienia klinicznie istotnych działań niepożądanych. Kaspofungina nie ulega dializie.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze stosowane ogólnoustrojowo, kod ATC: J02AX04. Mechanizm działania Octan kaspofunginy jest półsyntetycznym lipopeptydem (echinokandyna), syntetyzowanym z produktu fermentacji Glarea lozoyensis. Octan kaspofunginy hamuje syntezę beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej wielu grzybów pleśniowych i drożdżaków. Beta-(1,3)-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Wykazano działanie grzybobójcze kaspofunginy na drożdżaki. Badania in vitro i in vivo wykazały, że kaspofungina powoduje rozpad i śmierć części szczytowej grzybni i miejsc jej rozgałęziania, gdzie dochodzi do wzrostu i podziału komórki. Efekty farmakodynamiczne In vitro kaspofungina wykazuje aktywność przeciwko grzybom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52], i Aspergillus candidus [N = 3]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofungina jest także aktywna in vitro przeciwko grzybom z rodzaju Candida (Candida albicans [N = 1,032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1], i Candida tropicalis [N = 258]), w tym izolatom grzybów z mutacjami transportowymi (powodującymi oporność na wiele leków), a także izolatom grzybów z nabytą lub naturalną opornością na flukonazol, amfoterycynę B i 5-flucytozynę. Badanie wrażliwości przeprowadzono modyfikowanymi metodami zgodnie z Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, znanym wcześniej jako National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) M38-A2 (dla gatunków z rodzaju Aspergillus) oraz M27-A3 (dla gatunków z rodzaju Candida).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Standardy oznaczania wrażliwości drożdżaków na leki zostały ustalone przez EUCAST, jednak nie zatwierdzono wartości granicznych dla kaspofunginy z powodu znacznej zmienności zakresu wartości MIC dla kaspofunginy w różnych laboratoriach. Przez ekstrapolację można uznać, że wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę Candida są wrażliwe na kaspofunginę. Podobnie, szczepy C. parapsilosis średnio wrażliwe na anidulafunginę i mykafunginę, można uznać za średnio wrażliwe na fusafunginę. Mechanizm oporności U niewielkiej liczby pacjentów zidentyfikowano w trakcie leczenia izolaty drożdżaków z rodzaju Candida o zmniejszonej wrażliwości na kaspofunginę [zgłaszano wartości MIC kaspofunginy > 2 mg/l (zwiększenie wartości MIC czterokrotne do trzydziestokrotnego)] przy zastosowaniu standaryzowanej techniki oznaczania wartości MIC, zatwierdzonej przez CLSI). Zidentyfikowany mechanizm powstawania oporności to mutacja w genach FKS1/FKS2. Przypadki te wiązały się ze złymi wynikami klinicznymi.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono powstawanie oporności na kaspofunginę u gatunków z rodzaju Aspergillus w warunkach in vitro. Podczas ograniczonego stosowania klinicznego obserwowano powstawanie oporności na kaspofunginę u pacjentów z inwazyjną aspergilozą. Nie ustalono mechanizmu powstawania oporności. Przypadki oporności na kaspofunginę różnych klinicznych izolatów Candida i Aspergillus występują rzadko. Obserwowano oporność Candida na kaspofunginę, ale występuje ona rzadko i jest zależna od szczepu lub regionu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Inwazyjna kandydoza u pacjentów dorosłych: Do początkowego badania, w którym porównano skuteczność kaspofunginy i amfoterycyny B w leczeniu inwazyjnej kandydozy, włączono 239 pacjentów. U 24 pacjentów występowała neutropenia. Do najczęstszych diagnoz należały: zakażenia krwi (kandydemia) (77%, n=186) oraz zapalenie otrzewnej z zakażeniem Candida (8%, n=19); z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem szpiku kostnego lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Kaspofunginę stosowano w dawce 50 mg raz na dobę, po podaniu dawki nasycającej 70 mg, podczas gdy amfoterycyna B stosowana była w dawce od 0,6 mg/kg mc. do 0,7 mg/kg mc. na dobę u pacjentów bez neutropenii lub w dawce od 0,7 mg/kg mc. do 1,0 mg/kg mc. na dobę u pacjentów z neutropenią. Średni czas trwania terapii dożylnej wynosił 11,9 dnia, w zakresie od 1 do 28 dni. Odpowiedź uznawano za korzystną w razie jednoczesnego ustąpienia objawów i wyeliminowania zakażenia Candida w badaniach mikrobiologicznych. W podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) po zakończeniu leczenia dożylnego uwzględniono 224 pacjentów; wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie inwazyjnej kandydozy były porównywalne dla kaspofunginy (73% [80/109]) i amfoterycyny B (62% [71/115]) (% różnicy 12,7 [95,6% CI, od -0,7 do 26,0]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z kandydemią, wskaźniki korzystnej odpowiedzi po zakończeniu leczenia dożylnego były porównywalne dla kaspofunginy (72% [66/92]) i amfoterycyny B (63% [59/94]) w podstawowej analizie skuteczności (analiza MITT) (% różnicy 10,0 [95% CI od -4,5 do 24,5]). Dane dotyczące pacjentów z innymi zakażeniami niż zakażenie krwi były bardziej ograniczone. Wskaźniki korzystnej odpowiedzi na leczenie u pacjentów z neutropenią wynosiły: 7/14 (50%) w grupie pacjentów otrzymujących kaspofunginę oraz 4/10 (40%) w grupie pacjentów otrzymujących amfoterycynę B. Te ograniczone dane zostały poparte wynikami badań dotyczących leczenia empirycznego. W drugim badaniu pacjenci z inwazyjną kandydozą otrzymali kaspofunginę w dawce 50 mg/dobę (po podaniu nasycającej dawki 70 mg w dniu 1) lub kaspofunginę w dawce 150 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W tym badaniu dawka kaspofunginy była podawana w ciągu 2 godzin (zamiast rutynowo stosowanego wlewu 1-godzinnego).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z podejrzeniem wywołanego przez Candida zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia szpiku kostnego. Ponieważ było to badanie dotyczące oceny leczenia pierwszego rzutu, wykluczono również pacjentów opornych na wcześniej stosowane leki przeciwgrzybicze. Liczba włączonych do badania pacjentów z neutropenią była także ograniczona (8%). Drugorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności leczenia. Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia do badania i otrzymali jedną lub dwie dawki kaspofunginy, zostali włączeni do analizy skuteczności. Na koniec okresu leczenia kaspofunginą stwierdzono ogólnie korzystne wyniki odpowiedzi, które były podobne w 2 grupach leczenia: 72% (73/102) i 78% (74/95), odpowiednio dla grupy leczonej kaspofunginą w dawce 50 mg i dla grupy stosującej lek w dawce 150 mg (różnica 6,3% [95% CI -5,9, 18,4]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Inwazyjna aspergiloza u pacjentów dorosłych Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie oceniające skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo stosowania kaspofunginy. Do badania włączono 69 dorosłych pacjentów (wiek 18-80 lat) z inwazyjną aspergilozą, u których dotychczasowa standardowa terapia przeciwgrzybicza była nieskuteczna (progresja choroby lub brak działania innych leków przeciwgrzybiczych po co najmniej 7 dniach leczenia) – miało to miejsce u 84% pacjentów włączonych do badania, bądź źle tolerowana – co miało miejsce u 16% pacjentów włączonych do badania. U większości pacjentów występowały dodatkowo choroby podstawowe (nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego [N = 24], stan po przeszczepie allogenicznym szpiku kostnego lub po przeszczepie komórek macierzystych [N = 18], stan po przeszczepie narządu [N = 8], guz lity [N = 3] lub inne stany [N = 10]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Do rozpoznania inwazyjnej aspergilozy oraz określenia odpowiedzi na leczenie (odpowiedź klasyfikowano jako korzystną w przypadku znamiennej klinicznie poprawy w badaniu radiologicznym oraz ustępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych) zastosowano ścisłe kryteria opracowane według Mycoses Study Group Criteria. Średni okres leczenia wyniósł 33,7 dnia, w przedziale od 1 do 162 dni. Niezależna grupa ekspertów stwierdziła, że korzystna odpowiedź na leczenie wystąpiła u 41% pacjentów (26/63), którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę kaspofunginy. W grupie pacjentów, którzy przyjmowali kaspofunginę przez ponad 7 dni korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzono w 50% przypadków (26/52). Korzystną odpowiedź odnotowano u 36% (19/53) pacjentów, u których występowała oporność na poprzednio stosowane leczenie oraz u 70% (7/10) pacjentów, u których wystąpiła nietolerancja poprzednio stosowanego leczenia.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
U 5 pacjentów włączonych do badania w związku z opornością na stosowane dotychczasowe leczenie przeciwgrzybicze, dawki stosowanych pierwotnie leków przeciwgrzybiczych były niższe od dawek zazwyczaj stosowanych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy. Pomimo to, wskaźnik korzystnej odpowiedzi podczas leczenia kaspofunginą był zbliżony do wskaźników obserwowanych u pozostałych pacjentów opornych na leczenie (odpowiednio 2/5 vs. 17/48). Odsetek odpowiedzi wyniósł 47% (21/45) u pacjentów z lokalizacją infekcji w płucach oraz 28% (5/18) w przypadku lokalizacji pozapłucnej. Korzystną odpowiedź na leczenie uzyskano u 2 z 8 pacjentów z infekcją pozapłucną, u których wystąpiła potwierdzona, prawdopodobna lub przypuszczalna infekcja ośrodkowego układu nerwowego. Leczenie empiryczne pacjentów dorosłych z neutropenią i gorączk?
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 1 111 pacjentów z utrzymującą się gorączką i neutropenią włączono do badania klinicznego, w którym podawano kaspofunginę w dawce 50 mg raz na dobę, po dawce nasycającej 70 mg albo liposomalny preparat amfoterycyny B w dawce 3 mg/kg mc. na dobę. Pacjenci, którzy mogli zostać włączeni do badania, otrzymywali chemioterapię z powodu nowotworu złośliwego lub zostali poddani przeszczepowi komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Występowała u nich neutropenia (<500 komórek/mm3 przez 96 godzin) i gorączka (>38°C) nieustępująca po ≥ 96 godzinach stosowania leków przeciwbakteryjnych, podawanych pozajelitowo. Pacjenci mieli być leczeni do 72 godzin po ustąpieniu neutropenii, maksymalnie do 28 dni. Niemniej jednak, pacjenci z potwierdzonym zakażeniem grzybiczym mogli być leczeni dłużej.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Jeżeli lek był dobrze tolerowany, ale gorączka nie ustępowała a stan kliniczny ulegał pogorszeniu po 5 dniach leczenia, można było zwiększyć dawkę do 70 mg kaspofunginy na dobę (13,3% leczonych pacjentów) albo do 5 mg/kg mc. na dobę liposomalnego preparatu amfoterycyny B (14,3% leczonych pacjentów). W głównej, zmodyfikowanej, analizie skuteczności, zgodnej z zaplanowanym leczeniem (MITT), opartej na ogólnym kryterium korzystnej odpowiedzi na leczenie, uwzględniono dane uzyskane od 1 095 pacjentów; stwierdzono porównywalną skuteczność kaspofunginy (33,9%) i liposomalnego preparatu amfoterycyny B (33,7%) [różnica w %: 0,2 (95,2% przedział ufności: -5,6 do 6,0)]. Korzystną odpowiedź na leczenie stwierdzano w przypadku spełnienia 5 kryteriów: (1) skutecznego wyleczenia zakażenia grzybiczego występującego podczas włączania do badania klinicznego (kaspofungina 51,9% [14/27], liposomalny preparat amfoterycyny B 25,9% [7/27]), (2) niewystępowania zakażeń grzybiczych z przełamania w okresie podawania leku badanego albo w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia (kaspofungina 94,8% [527/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 95,5% [515/539]), (3) przeżycia przez 7 dni po zakończeniu przyjmowania leku badanego (kaspofungina 92,6% [515/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 89,2% [481/539]), (4) nieprzerywania przyjmowania leku badanego z powodu jego działania toksycznego lub braku skuteczności (kaspofungina 89,7% [499/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 85,5% [461/539]), (5) ustąpienia gorączki w okresie neutropenii (kaspofungina 41,2% [229/556], liposomalny preparat amfoterycyny B 41,4% [223/539]).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Wskaźniki odpowiedzi na leczenie kaspofunginą i liposomalnym preparatem amfoterycyny B w odniesieniu do zakażeń występujących podczas włączania do badania klinicznego, spowodowanych przez grzyby z rodzaju Aspergillus, wynosiły odpowiednio 41,7% (5/12) oraz 8,3% (1/12); odpowiednie wskaźniki w odniesieniu do zakażeń grzybami z rodzaju Candida wynosiły 66,7% (8/12) oraz 41,7% (5/12). U pacjentów leczonych kaspofunginą obserwowano dołączające się zakażenia następującymi, rzadko spotykanymi drożdżakami i pleśniami: Trichosporon species (1), Fusarium species (1), Mucor species (1), Rhizopus species (1). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kaspofunginy oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat w dwóch wieloośrodkowych badaniach prospektywnych. Projekt badania, kryteria diagnostyczne oraz kryteria oceny skuteczności były podobne jak w odpowiednich badaniach prowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwsze badanie, do którego włączono 82 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat, było badaniem randomizowanym z podwójnie ślepą próbą, dotyczącym porównania działania kaspofunginy (podawanej dożylnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę po podaniu w dniu 1. dawki nasycającej 70 mg/m2 pc. [nie przekraczając dawki 70 mg na dobę]) i liposomalnej amfoterycyny B (podawanej dożylnie w dawce 3 mg/kg na dobę) w stosunku liczebności grup 2:1 (56 pacjentów przyjmujących kaspofunginę i 26 przyjmujących liposomalną amfoterycynę B) w leczeniu empirycznym dzieci i młodzieży z uporczywą gorączką i neutropenią. Współczynnik powodzenia w analizie MITT po skorygowaniu według warstw ryzyka wyniósł: 46,6% (26/56) dla kaspofunginy oraz 32,2% (8/25) dla liposomalnej amfoterycyny B. Badanie drugie było to prospektywne, otwarte badanie nieporównawcze, dotyczące oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia kaspofunginą dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat) z inwazyjną postacią drożdżycy, drożdżycą przełyku oraz inwazyjną postacią aspergilozy (w ramach terapii ratunkowej).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 49 pacjentów, którym w dniu 1. podano dożylnie kaspofunginę w dawce nasycającej 70 mg/m2 pc. (nie przekraczając dawki 70 mg na dobę), a następnie w dawce 50 mg/m2 pc. raz na dobę. 48 spośród tych pacjentów włączono do analizy MITT. U 37 spośród nich stwierdzono inwazyjną postać drożdżycy, u 10 inwazyjną postać aspergilozy, a u 1 pacjenta drożdżycę przełyku. W analizie MITT na zakończenie leczenia kaspofunginą korzystny współczynnik odpowiedzi na leczenie według wskazań był następujący: 81% (30/37) w inwazyjnej postaci drożdżycy, 50% (5/10) w inwazyjnej postaci aspergilozy i 100% (1/1) w drożdżycy przełyku.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Kaspofungina w znacznym stopniu wiąże się z albuminami. Frakcja niezwiązanej kaspofunginy w osoczu waha się od 3,5% u zdrowych ochotników do 7,6% u pacjentów z inwazyjną kandydozą. Dystrybucja pełni ważną funkcję w farmakokinetyce kaspofunginy w osoczu i decyduje o przebiegu fazy alfa i beta. Maksymalna dystrybucja do tkanek następuje po 1,5 do 2 dni po podaniu, gdy do tkanek przeniknęło 92% dawki. Prawdopodobnie jedynie niewielka frakcja kaspofunginy, która przeniknęła do tkanek, powraca później do osocza w postaci substancji macierzystej. Z tego względu eliminacja zachodzi przy braku równowagi dystrybucji. Dlatego aktualnie nie jest możliwe obliczenie rzeczywistej objętości dystrybucji kaspofunginy. Metabolizm Kaspofungina ulega samoistnemu rozpadowi do cząsteczki z otwartym pierścieniem. Dalszy metabolizm obejmuje hydrolizę peptydu i N-acetylację.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Dwa związki pośrednie, powstające podczas rozpadu kaspofunginy do związku z otwartym pierścieniem wiążą się kowalencyjnie z białkami osocza. W wyniku tego powstaje niewielka ilość nieodwracalnych połączeń z białkami osocza. Badania in vitro wykazały, że kaspofungina nie jest inhibitorem izoenzymów 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4 cytochromu P450. W badaniach klinicznych kaspofungina nie indukowała, ani nie hamowała metabolizmu innych leków z udziałem CYP3A4. Kaspofungina nie jest substratem dla glikoproteiny P i wykazuje słabe powinowactwo do enzymów cytochromu P450. Eliminacja Eliminacja kaspofunginy z osocza zachodzi powoli, a klirens wynosi 10–12 ml/min. Stężenia kaspofunginy w osoczu po jednorazowym, 1-godzinnym wlewie dożylnym zmniejszają się wielofazowo. Bezpośrednio po wlewie następuje krótka faza alfa, po której następuje faza beta z okresem półtrwania od 9 do 11 godzin. Występuje także dodatkowa faza gamma z okresem półtrwania wynoszącym 45 godzin.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Decydującym mechanizmem wpływającym na klirens osoczowy leku jest dystrybucja, a nie wydalanie lub biotransformacja. Około 75% podanej dawki radioaktywnej odzyskiwano w ciągu 27 dni: 41% w moczu i 34% w kale. W pierwszych 30 godzinach po podaniu wydalanie lub biotransformacja kaspofunginy są nieznaczne. Wydalanie jest powolne, a okres półtrwania radioaktywności w końcowej fazie eliminacji wynosił od 12 do 15 dni. Niewielka ilość kaspofunginy jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej (około 1,4% dawki). Farmakokinetyka kaspofunginy jest umiarkowanie nieliniowa. Kumulacja leku zwiększa się w miarę zwiększania dawki. Czas osiągnięcia stanu równowagi po podaniu wielokrotnym zależy od dawki. Specjalne grupy pacjentów U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek i łagodną niewydolnością wątroby, u kobiet oraz u pacjentów w wieku podeszłym stwierdzono zwiększoną ekspozycję na kaspofunginę. Na ogół zwiększenie ekspozycji było umiarkowane i nie wymagało dostosowania dawki leku.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby lub u pacjentów o dużej masie ciała może być konieczne dostosowanie dawki (patrz niżej). Masa ciała: W analizie farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów dorosłych z kandydozą stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę kaspofunginy. Stężenia leku w osoczu maleją wraz ze zwiększeniem masy ciała pacjenta dorosłego. Przewiduje się, że średnia ekspozycja na lek, pacjenta dorosłego o masie ciała 80 kg jest o 23% mniejsza niż pacjenta dorosłego o masie ciała 60 kg (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC jest zwiększona odpowiednio o około 20% i 75%. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby dowolnego stopnia.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach z wielokrotnym dawkowaniem, zmniejszenie dobowej dawki podtrzymującej do 35 mg u pacjentów dorosłych z umiarkowaną niewydolnością wątroby zapewniło uzyskanie wartości AUC zbliżonych do występujących u pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością wątroby, u których stosowano zalecane dawkowanie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek: W badaniu klinicznym dotyczącym pojedynczej dawki 70 mg, farmakokinetyka kaspofunginy była zbliżona u dorosłych ochotników z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) do farmakokinetyki obserwowanej w grupie kontrolnej. Umiarkowane (klirens kreatyniny 31-49 ml/min), zaawansowane (klirens kreatyniny 5-30 ml/min) i krańcowe zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min i zależny od dializy) powodowały umiarkowane zwiększenie stężenia kaspofunginy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (przedział: 30 do 49% dla AUC).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Jednakże u pacjentów dorosłych z inwazyjną kandydozą, kandydozą przełyku lub inwazyjną aspergilozą, którzy otrzymali wiele dawek dobowych kaspofunginy w wysokości 50 mg, łagodne do zaawansowanych zaburzenia czynności nerek nie miały znaczącego wpływu na stężenia kaspofunginy. U pacjentów dorosłych z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Kaspofungina nie jest usuwana za pomocą dializy, dlatego po hemodializie nie trzeba podawać dawek uzupełniających. Płeć: Stężenia kaspofunginy w osoczu u kobiet były większe niż u mężczyzn średnio o około 17-38%. Osoby w wieku podeszłym: U mężczyzn w podeszłym wieku stwierdzono umiarkowane zwiększenie AUC (o 28%) i C24 h. (o 32%) w porównaniu do młodych mężczyzn. U starszych pacjentów leczonych empirycznie lub u starszych pacjentów z inwazyjną kandydozą obserwowano podobny, nieznaczny wpływ wieku, w porównaniu do pacjentów młodszych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa: Dane dotyczące farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów wskazują na brak klinicznie znamiennych różnic w farmakokinetyce kaspofunginy u osób rasy białej, czarnej, Latynosów oraz Metysów. Dzieci i młodzież U młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) stosującej kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą, od zera do 24 godz, (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego była na ogół porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. Młodzież przyjmowała lek w dawce >50 mg na dobę, a faktycznie 6 na 8 osób przyjmowało lek w dawce maksymalnej 70 mg/dobę. U tej młodzieży stężenie kaspofunginy w osoczu było niższe w porównaniu z obserwowanym u dorosłych, przyjmujących lek w dawce 70 mg na dobę (najczęściej stosowanej u młodzieży). U dzieci (w wieku 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę) wartość pola pod krzywą (AUC0-24 h) dla stężenia osoczowego po podaniu kaspofunginy w dawkach wielokrotnych była porównywalna z wartością obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę. U małych dzieci (w wieku 12 do 23 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę (maksymalnie 70 mg na dobę), wartość AUC0-24 h dla stężenia osoczowego kaspofunginy po podaniu leku w dawkach wielokrotnych była porównywalna z obserwowaną u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce wynoszącej 50 mg na dobę i z obserwowaną u starszych dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę. Ogółem jednak ilość dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dzieci w wieku od 3 do 10 miesięcy jest ograniczona. Dane farmakokinetyczne pochodzące od 10-miesięcznego dziecka, przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
na dobę wskazują, że wartość AUC0-24 h znajdowała się w obrębie zakresu, jaki obserwowano u starszych dzieci i dorosłych przyjmujących odpowiednio kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. i 50 mg na dobę, podczas gdy u 6-miesięcznego dziecka przyjmującego kaspofunginę w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę wykazano nieco wyższą wartość AUC0-24 h. U noworodków i niemowląt (<3 miesięcy) przyjmujących kaspofunginę w dawce 25 mg/m2 pc. na dobę (odpowiadająca średnia dawka dobowa wynosząca 2,1 mg/kg mc.), szczytowa wartość stężenia kaspofunginy (C1 h) oraz najniższa wartość stężenia kaspofunginy (C24 h) po podaniu leku w dawkach wielokrotnych były porównywalne do wartości obserwowanych u dorosłych przyjmujących kaspofunginę w dawce 50 mg na dobę. W pierwszym dniu terapii wartość C1 h była u tych noworodków i niemowląt porównywalna, a wartość C24 h umiarkowanie wyższa (36%) niż u dorosłych.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowano jednak zmienność zarówno wartości C1 h (w dniu 4, średnia geometryczna wynosiła 11,73 µg/ml, zakres 2,63 do 22,05 µg/ml), jak i C24 h (w dniu 4, średnia geometryczna wynosiła 3,55 µg/ml, zakres 0,13 do 7,17 µg/ml). W tym badaniu nie oznaczono wartości AUC0-24 h ze względu na rzadkie pobieranie próbek osocza. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono odpowiednich prospektywnych badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia kaspofunginą z udziałem noworodków i niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przeprowadzonych na szczurach i małpach badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 7–8 mg/kg mc. obserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy reakcji uwolnienia histaminy u szczurów oraz objawy niepożądanego działania na wątrobę u małp. Badania toksycznego wpływu na rozwój potomstwa u szczurów wykazały, że kaspofungina stosowana w dawkach 5 mg/kg mc. powodowała spadek masy ciała płodu oraz wzrost przypadków niepełnego kostnienia kręgów, kości mostka oraz kości czaszki. Było to związane z działaniami niepożądanymi obserwowanymi u matek, takimi jak: uwalnianie histaminy u ciężarnych samic szczurów. Stwierdzano także zwiększenie częstości występowania żeber szyjnych. Kaspofungina nie wykazywała działania genotoksycznego w testach in vitro, a także w przeprowadzonym in vivo teście dotyczącym chromosomów szpiku kostnego myszy.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach w celu oceny działania rakotwórczego kaspofunginy. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie odnotowano wpływu stosowania kaspofunginy w dawkach wynoszących do 5 mg/kg na dobę na płodność zwierząt.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Mannitol Kwas solny stężony (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Dwutlenek węgla (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać z roztworami zawierającymi glukozę, ponieważ produkt leczniczy Caspofungin Solinea nie jest stabilny w roztworach zawierających glukozę. Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Koncentrat po odtworzeniu: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze do 25°C, gdy do odtworzenia użyto wody do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli nie zastosowano metod zabezpieczających przed ryzykiem zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zastosować natychmiast.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór do infuzji dla pacjenta: wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu dla pacjenta przez 48 godzin w temperaturze 2°C do 8°C, oraz przez 24 godziny w temperaturze 25°C lub niższej, gdy do rozcieńczenia użyto roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); 4,5 mg/ml (0,45%) lub 2,25 mg/ml (0,225%), albo roztworu Ringera z mleczanami. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że odtwarzanie i rozcieńczanie wykonywano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem z nakładką z PP typu flip-off, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odtwarzanie produktu Caspofungin Solinea Caspofungin Solinea jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem, niezawierającym cząstek stałych. Roztwór do infuzji należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. INSTRUKCJA ZASTOSOWANIA U DOROSŁYCH Krok 1. Rozpuszczenie zawartości fiolki Aby rozpuścić proszek należy nieotwartą fiolkę doprowadzić do temperatury pokojowej, a następnie w sposób jałowy dodać 10,5 ml wody do iniekcji. Stężenie otrzymanego koncentratu będzie wynosiło 7,2 mg/ml.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Biały lub prawie biały, spoisty, liofilizowany proszek rozpuści się całkowicie. Należy mieszać delikatnie do uzyskania klarownego roztworu. Przygotowany roztwór należy obejrzeć, czy nie zawiera cząstek stałych oraz czy nie jest zabarwiony. Przygotowany roztwór może być przechowywany przez 24 godziny w temperaturze do 25°C. Krok 2. Dodanie rozpuszczonego produktu Caspofungin Solinea do roztworu do infuzji dla pacjenta Do sporządzenia końcowego roztworu do infuzji można używać następujących roztworów: roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań lub roztwór Ringera z mleczanami. Roztwór do infuzji należy sporządzić poprzez dodanie w sposób jałowy odpowiedniej objętości przygotowanego koncentratu (tak jak pokazano w tabeli poniżej) do worka lub butelki infuzyjnej o objętości 250 ml. Dawkę dobową 50 mg lub 35 mg, jeśli jest to wskazane, można podać we wlewie o objętości zmniejszonej do 100 ml. Nie stosować roztworu, jeśli występuje zmętnienie lub osad.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
DAWKA* Objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji Preparat standardowy (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Solinea, dodany do 250 ml) stężenie końcowe Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony produkt leczniczy Caspofungin Solinea, dodany do 100 ml) stężenie końcowe 70 mg: 10 ml, 0,28 mg/ml, niezalecane 70 mg (z dwóch fiolek 50 mg): 14 ml, 0,28 mg/ml, niezalecane 35 mg w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (z jednej fiolki 70 mg): 5 ml, 0,14 mg/ml, 0,34 mg/ml * do rozpuszczenia zawartości każdej fiolki należy użyć 10,5 ml płynu. ** Jeśli fiolka 70 mg jest niedostępna, należy przygotować dawkę 70 mg z dwóch fiolek 50 mg. INSTRUKCJA STOSOWANIA LEKU U DZIECI I MŁODZIEŻY Obliczanie pola powierzchni ciała (Body Surface Area, BSA) w celu ustalenia dawki u dzieci i młodzieży Przed przygotowaniem wlewu należy obliczyć pole powierzchni ciała pacjenta używając następującego wzoru (wzór Mostellera): BSA (m2) = √(Wzrost (cm) x Masa ciała (kg) / 3600) Przygotowanie wlewu dożylnego zawierającego dawkę 70 mg/m2 pc.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy (z użyciem fiolki zawierającej 70 mg produktu) 1. Określić wielkość rzeczywistej dawki nasycającej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) i zgodnie z równaniem: BSA (m2) x 70 mg/m2 = dawka nasycająca Maksymalna dawka nasycająca podawana w pierwszym dniu terapii nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu Caspofungin Solinea i ogrzać ją do temperatury pokojowej. 3. Zachowując warunki aseptyki dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę w stężeniu końcowym wynoszącym 7,2 mg/ml. 4. Z fiolki należy pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dawce nasycającej (etap 1).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Zachowując warunki aseptyki umieścić tę objętość (ml) rozcieńczonego produktu Caspofungin Solinea w worku (lub butelce) do wlewów dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań. Ewentualnie, podaną objętość (ml) rozcieńczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwań, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C (patrz punkt 6.3). 5. Przygotowanie wlewu dożylnego zawierającego dawkę 50 mg/m2 pc. dla dzieci i młodzieży w wieku >3 miesięcy 1.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Określić wielkość rzeczywistej dobowej dawki podtrzymującej stosowanej u dzieci i młodzieży na podstawie wielkości pola powierzchni ciała (wyliczonej w sposób podany powyżej) i za pomocą następującego równania: BSA (m2) x 50 mg/m2 = dobowa dawka podtrzymująca Dobowa dawka podtrzymująca nie powinna przekraczać 70 mg, niezależnie od dawki wyliczonej dla danego pacjenta. 2. Wyjąć z lodówki fiolkę produktu leczniczego Caspofungin Solinea i ogrzać ją do temperatury pokojowej. Zachowując warunki aseptyki, dodać 10,5 ml wody do wstrzykiwań. Tak przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. W ten sposób w fiolce uzyskuje się kaspofunginę w stężeniu końcowym wynoszącym 7,2 mg/ml. 3. Z fiolki należy pobrać produkt leczniczy w objętości równej wyliczonej dobowej dawce podtrzymującej (etap 1).
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Zachowując warunki aseptyki, umieścić tę objętość (ml) rozcieńczonego produktu Caspofungin Solinea w worku (lub butelce) do wlewów dożylnych zawierającym 250 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225%, albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania. Ewentualnie, podaną objętość (ml) rozcieńczonego produktu leczniczego Caspofungin Solinea można dodać do mniejszej ilości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwania o stężeniu 0,9%, 0,45% lub 0,225% albo roztworu Ringera z mleczanami do wstrzykiwania, nie przekraczając stężenia końcowego wynoszącego 0,5 mg/ml. Gotowy roztwór do wlewów należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli przechowywany jest w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w ciągu 48 godzin, jeśli przechowywany jest w lodówce w temperaturze od 2 do 8°C (patrz punkt 6.3). 6. Uwagi dotyczące przygotowania leku Zbita substancja barwy białej lub prawie białej powinna rozpuścić się całkowicie.
CHPL leku o rpl_id: 100369156
Dane farmaceutyczne
Należy delikatnie mieszać zawartość do czasu uzyskania przejrzystego roztworu. Przygotowany roztwór w trakcie rozcieńczania oraz przed podaniem wlewu należy obejrzeć, czy nie zawiera nierozpuszczonych cząsteczek lub czy nie jest zabarwiony. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad, nie należy go podawać. Produkt leczniczy Caspofungin Solinea przygotowywany jest tak, by umożliwić uzyskanie pełnej dawki podanej na etykiecie fiolki (70 mg) po pobraniu z fiolki 10 ml roztworu.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Wskazanie
	Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku	150 mg/dobę	3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy	4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	2 mg/kg mc./dobę

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia,hipoalbuminemia	niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrzpunkt 4.4)	uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego		reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne		nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne		bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	zapalenie żył	niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienietwarzy		wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha	niestrawność, zaparcia

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Trombocytopenia
Zaburzenia serca
Często	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często	nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

Candida species	Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe)	> R (oporne)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	2	2
Candida tropicalis 1	Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1	Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1	Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp.	Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych.MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń.Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków.

	Mykafungina	Liposomalnaamfoterycyna B	Różnica w % [95% CI]
N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

Dawka(mg)	Liczba fiolek produktu Mycamine do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należydodać do fiolki	Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku	Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 ml	około 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	około 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	około 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	około 10 ml	2,0 mg/ml

Zaburzenia krwii układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, trombocytopenia,eozynofilia, hipoalbuminemia	niedokrwistośćhemolityczna,hemoliza (patrz punkt 4.4)	uogólnionewykrzepianiewewnątrz- naczyniowe
Zaburzenia układuimmunologicznego		reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidaln y (patrz punkt4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne		nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne		bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układunerwowego	ból głowy	senność, drżenie,zawroty głowy,zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	zapalenie żył	niedociśnienie, nadciśnienie, nagłezaczerwienienie twarzy		wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		duszność
Zaburzenia żołądkai jelit	nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha	niestrawność, zaparcia

Klasyfikacjaukładów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowychwątroby	niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby		uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka, świąd, rumień		toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostacio- wy, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek		upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolnośćnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze	zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzękobwodowy
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi

Progi EUCAST Candida species	Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe)	> R (oporne)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	2	2
Candida tropicalis 1	Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1	Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1	Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp.	Nie ma wystarczających danych

	Mykafungina	Liposomalna amfoterycyna B	Różnica w % [95% CI]
N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

Dawka (mg)	Liczba fiolek produktu Micafungin Pharmazac do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%),którą należy dodać do fiolki	Objętość (stężenie)rozpuszczonego proszku	Standardowyroztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml)Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 ml	około 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	około 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	około 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	około 10 ml	2,0 mg/ml

Klasyfikacja układówi narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia	niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4)	uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego		reakcje anafilaktyczne i (lub)anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzeniaendokrynologiczne		nadmiernepocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia,hipofosfatemia, jadłowstręt

		krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolnościnerek	ostra niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze	zakrzep w miejscu podania, zapaleniew miejscu podania, bolesność w miejscu podania,obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi

Candida species	Progi MIC (mg/L)
≤ S (wrażliwe)	> R (oporne)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	0,002	2
Candida tropicalis1	Nie ma wystarczających danych
Candida krusei1	Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii1	Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp.	Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dlaC. albicans po zastosowaniu obu dawek mikafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże, różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dlaC. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mikafunginę.

	Mikafungina	Liposomalna amfoterycyna B	Różnica w % [95% CI]
N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9; 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
Początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3; 6,7] ‡
Początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Dzieci i młodzież
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3; 11,9] §
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
Noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

Dawka (mg)	Liczba fiolek produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należy dodać do fiolki	Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku	Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 mL) Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 mL	około 5 mL (10 mg/mL)	0,5 mg/mL
100	1 x 100	5 mL	około 5 mL (20 mg/mL)	1,0 mg/mL
150	1 x 100 + 1 x 50	5 mL	około 10 mL	1,5 mg/mL
200	2 x 100	5 mL	około 10 mL	2,0 mg/mL

Klasyfikacj a układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do<1/10)	Niezbyt często (≥1/1000do<1/100)	Rzadko (≥1/10 000do<1/1000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstość nieznana
Zaburzenia krwii układu chłonnego			Koagulopatia
Zaburzenia układu immunologi cznego						Wstrząs anafilaktyczny reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipokaliemia	Hiperglike- mia
Zaburzeniaukładu nerwowego		Drgawki, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnie-nie tętnicze,Nadciśnie- nie tętnicze	Nagłe zaczerwienie-nie twarzy, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowe- go, klatki piersioweji śródpiersia		Skurcz oskrzeli, duszność
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka, nudności	Wymioty	Bólew nadbrzu- szu

Tabela 2. Stężenia graniczne zgodnie z EUCAST
Szczep z rodzaju Candida	Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe)	>R (oporne)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis	4	4
Inne Candida spp. 1	Brak wystarczających danych
1Wartości stężeń granicznych niezwiązanych z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Należy je stosować wyłącznie w przypadku organizmów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.

Tabela 3. Całkowita skuteczność w populacji MITT: pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe
	Anidulafungina	Flukonazol	Różnica pomiędzy grupami a(95% CI)
Zakończenie leczenia dożylnego (1º punkt końcowy)	96/127 (75,6%)	71/118 (60,2%)	15,42 (3,9, 27,0)
Tylko kandydemia	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26,9)
Zakażenie innych miejsc, normalnie jałowychb	8/11 (72,7%)	8/15 (53,3%)	–
Zakażony płyn otrzewnowy/ropieńwewnątrzbrzusznyc	6/8	5/8
Inne	2/3	3/7

C. albicansd	60/74 (81,1%)	38/61 (62,3%)	–
Gatunki non-albicansd	32/45 (71,1%)	27/45 (60,0%)	–

Wynik wg skali Apache II ≤ 20	82/101 (81,2%)	60/98 (61,2%)	–
Wynik wg skali Apache II  20	14/26 (53,8%)	11/20 (55,0%)	–

Pacjenci bez neutropenii (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count),  500 komórek /mm3)	94/124 (75,8%)	69/114 (60,5%)	–
Pacjenci z neutropenią (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count), ≤ 500 komórek/mm3)	2/3	2/4	–
Inne punkty końcowe
Zakończenie leczenia	94/127 (74,0%)	67/118 (56,8%)	17,24 (2,9, 31,6)e
2 tygodnie po zakończeniu leczenia	82/127 (64,6%)	58/118 (49,2%)	15,41 (0,4, 30,4)e
6 tygodni po zakończeniu leczenia	71/127 (55,9%)	52/118 (44,1%)	11.84 (-3,4, 27,0)e

Mykafungina – stosowanie w ciąży

Spis treści

Dlaczego ostrożność przy stosowaniu leków w ciąży i podczas karmienia piersią jest tak ważna?

Mykafungina w ciąży – czy można ją stosować?

Mykafungina a karmienie piersią

Wpływ mykafunginy na płodność

Tabela: Mykafungina – możliwość stosowania w okresie ciąży i laktacji

Mykafungina – szczególna ostrożność w ciąży i podczas karmienia piersią

Pytania i odpowiedzi

Czy mykafungina jest bezpieczna w ciąży?

Czy można stosować mykafunginę podczas karmienia piersią?

Czy mykafungina wpływa na płodność?

Czy można stosować mykafunginę w każdym trymestrze ciąży?

Co oznacza 'stosowanie tylko w razie bezwzględnej konieczności'?

Mykafungina i karmienie piersią – co powinno się wziąć pod uwagę?

Wpływ mykafunginy na płodność mężczyzn

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgInterakcje

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mgDawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Dawkowanie

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Interakcje

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg
Działania niepożądane

Tabela 4. Śmiertelność
	Anidulafungina	Flukonazol
Śmiertelność całkowita	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
Śmiertelność podczas badania	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
Śmiertelność przypisywana zakażeniom wywołanym przez Candida	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)

Tabela 6. Podsumowanie ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w podziale na grupy wiekowe, populacja MITT
	Ogólna pozytywna odpowiedź, n (%)
Punkt czasowy	Ogólna odpowiedź	1 miesiąc do < 2 lat(N = 16)n (n/N, %)	2 do < 5 lat(N = 18)n (n/N, %)	5 do < 18 lat(N = 30)n (n/N, %)	Ogółem (N = 64)n (n/N, %)
EOIVT	Pozytywna	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
95% CI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(47,2; 82,7)	(57,6; 81,1)
EOT	Pozytywna	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70,0)	46 (71,9)
95% CI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(50,6; 85,3)	(59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 2 tygodnie pozakończeniu leczenia	Pozytywna	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
95% CI	(41,3; 89,0)	(46,5; 90,3)	(54,1; 87,7)	(59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 6 tygodni pozakończeniu leczenia	Pozytywna	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
95% CI	(41,3; 89,0)	(41,0; 86,7)	(47,2; 82,7)	(54,3; 78,4)

Dawka	Liczba fiolek z proszkiem	Całkowita objętość koncentratu	Objętość rozpuszczalnika do infuzjiA	Całkowita objętość płynu do infuzjiB	Szybkość infuzji	Minimalny czas trwania infuzji
100 mg	1	30 ml	100 ml	130 ml	1,4 ml/minlub 84 ml/h	90 min
200 mg	2	60 ml	200 ml	260 ml	1,4 ml/minlub 84 ml/h	180 min

Dawka*	Objętość rozpuszczonego preparatu CANCIDAS, jaką należy przenieść do worka lub butelki do infuzji	Preparat standardowy (rozpuszczony preparat CANCIDAS dodany do 250 ml), stężenie końcowe	Zmniejszona objętość infuzji (rozpuszczony preparat CANCIDAS dodany do 100 ml),stężenie końcowe
70 mg	10 ml	0,27 mg/ml	nie jest zalecane
70 mg (z dwóch fiolek po 50 mg)**	14 ml	0,27 mg/ml	nie jest zalecane
70 mg w umiarkowanej niewydolności wątroby (z jednejfiolki 70 mg)	5 ml	0,14 mg/ml	0,33 mg/ml