Mykafungina – dawkowanie leku

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycamine 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Mycamine 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mycamine 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Mycamine 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały, spoisty proszek.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mycamine jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: - w leczeniu inwazyjnej kandydozy; - w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; - w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: - w leczeniu inwazyjnej kandydozy; - w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Mycamine należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Mycamine można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Mycamine powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Wskazanie
	Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku	150 mg/dobę	3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy	4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	2 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

*Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Mycamine u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes ) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów pediatrycznych niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Mycamine nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Mycamine należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Mycamine. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia,hipoalbuminemia	niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrzpunkt 4.4)	uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego		reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne		nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne		bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	zapalenie żył	niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienietwarzy		wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha	niestrawność, zaparcia

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wynikibadań czynnościowych wątroby	niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby		uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka, świąd, rumień		toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostacio- wy, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek		upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolnośćnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze	zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzękobwodowy
Badaniadiagnostyczne		zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów pediatrycznych z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Trombocytopenia
Zaburzenia serca
Często	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często	nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  -D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300. W zalecanej dawce leczniczej produktu Mycamine, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi Progi EUCAST (obowiązuje od 2020-02-04)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Candida species	Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe)	> R (oporne)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	2	2
Candida tropicalis 1	Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1	Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1	Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp.	Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych.MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń.Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mykafungina	Liposomalnaamfoterycyna B	Różnica w % [95% CI]
N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non- inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci pediatryczni: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26. tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy bezwodny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce : Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji : Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. P rodukt Mycamine nie zawiera konserwantów.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I, z korkiem z izobutylenu-izoprenu (pokrytym żywicą fluorową) i wieczkiem typu flip-off. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Zawartość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Mycamine nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Mycamine należy przygotowywać w następujący sposób: 1. Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka(mg)	Liczba fiolek produktu Mycamine do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należydodać do fiolki	Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku	Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 ml	około 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	około 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	około 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	około 10 ml	2,0 mg/ml

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycamine 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Mycamine 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mycamine 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Mycamine 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały, spoisty proszek.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mycamine jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: - w leczeniu inwazyjnej kandydozy; - w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; - w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: - w leczeniu inwazyjnej kandydozy; - w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Mycamine należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Mycamine można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Mycamine powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie
	Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku	150 mg/dobę	3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy	4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	2 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

*Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Mycamine u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes ) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów pediatrycznych niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Mycamine nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Mycamine należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Mycamine. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia,hipoalbuminemia	niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrzpunkt 4.4)	uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego		reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne		nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne		bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	zapalenie żył	niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienietwarzy		wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha	niestrawność, zaparcia

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wynikibadań czynnościowych wątroby	niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby		uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka, świąd, rumień		toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostacio- wy, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (patrzpunkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek		upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolnośćnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze	zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzękobwodowy
Badaniadiagnostyczne		zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów pediatrycznych z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Trombocytopenia
Zaburzenia serca
Często	Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często	nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  -D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300. W zalecanej dawce leczniczej produktu Mycamine, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi Progi EUCAST (obowiązuje od 2020-02-04)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Candida species	Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe)	> R (oporne)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	2	2
Candida tropicalis 1	Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1	Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1	Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp.	Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych.MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń.Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mykafungina	Liposomalnaamfoterycyna B	Różnica w % [95% CI]
N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non- inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci pediatryczni: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26. tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy bezwodny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce : Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji : Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. P rodukt Mycamine nie zawiera konserwantów.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I, z korkiem z izobutylenu-izoprenu (pokrytym żywicą fluorową) i wieczkiem typu flip-off. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Zawartość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Mycamine nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Mycamine należy przygotowywać w następujący sposób: 1. Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany.

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka(mg)	Liczba fiolek produktu Mycamine do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należydodać do fiolki	Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku	Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 ml	około 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	około 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	około 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	około 10 ml	2,0 mg/ml

CHPL leku Mycamine, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Teva, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Teva, 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Teva 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po odtworzeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy. Micafungin Teva 100 mg Każda fiolka zawiera: 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po odtworzeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub prawie biały proszek

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Teva jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Teva należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Teva można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Teva powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 2 mg/kg/dobę* Masa ciała > 40 kg: Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie kandydozy przełyku 3 mg/kg/dobę Masa ciała > 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 1 mg/kg/dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 2 mg/kg/dobę* Masa ciała > 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 1 mg/kg/dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg/dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg/dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mykafunginy u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie podawania u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci w wieku dziecięcym < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i deoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie deoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena możliwych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i deoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na deoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i deoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie deoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Teva nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Teva należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Teva. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjenci powinni zostać jednak poinformowani, że podczas leczenia mykafunginą notowano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania. Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u starszych dzieci (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi dziećmi.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów w wieku dziecięcym z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku allogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawk ę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Działanie farmakodynamiczne W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300. W zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla szczepów Candida spp.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

typu dzikie go. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciw drobnoustrojom, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Wartości graniczne EUCAST [Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości. Tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla środków przeciwgrzybiczych]: Kliniczne wartości graniczne EUCAST minimalnych stężeń hamujących dla mykafunginy (Wersja 10.0 z dnia 4 lutego, 2020 r.) Candida species Progi MIC (mg/L) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans: 0,016 0,016 10 Candida glabrata: 0,03 0,03 Candida parapsilosis: 2 2 Candida tropicalis: Nie ma wystarczających danych Candida krusei: Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii: Nie ma wystarczających danych Wartości graniczne nie związane z gatunkiem Candida: Nie ma wystarczających danych 1 Obszar niepewności technicznej (ang.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Area of technical uncertainty, ATU) wynosi 0,03 mg/L. W przypadku wrażliwości (S) na anidulafunginę, należy raportować jako Wrażliwy (S) dodając następujący komentarz: “Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z wartością graniczną MIC dla mikrofunginy wynoszącą 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks powodującej oporność na echinokandyny.”. W przypadku braku wrażliwości (S) na anidulafunginę, należy raportować jako Oporny (R) i przekazać do laboratorium referencyjnego w celu sekwencjonowania fks i potwierdzenia wartości granicznych MIC. 2 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. 3 Wartości graniczne niezwiązane z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Mają one zastosowanie wyłącznie w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości granicznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia i inwazyjna kandydoza: mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności (ang.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority). Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność (ang. non-inferiority) udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1]† Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7]‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pacjenci w wieku dziecięcym Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9]§ < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C.glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów w wieku dziecięcym nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kandydoza przełyku w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności (ang. non-inferiority) wynoszącego - 10%, co potwierdzało równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów w wieku dziecięcym (N=84).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji z przełamania profilaktyki, ang breakthrough infections). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje z przełamania profilaktyki Aspergillus obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje z przełamania profilaktyki Candida były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia z przełamania profilaktyki były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci w wieku dziecięcym: U pacjentów w wieku dziecięcym wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 µg*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Znaczenie rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę dla jej zastosowania leczniczego u ludzi pozostaje nieznane. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów po dożylnym podawaniu przez 9 tygodni stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) podawaniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach podawania. W badaniu prowadzonym u młodych psów podawanie przez 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach przerwy w podawaniu zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w tych grupach, w których wznowiono podawanie po przerwie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu in vitro nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem a do rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem typu I z gumy butylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu flip-off z PP. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: opakowanie zawierające 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Teva nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Teva należy przygotowywać w następujący sposób: Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu Micafungin Teva (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Teva do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Teva, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Teva, 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Teva 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po odtworzeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy. Micafungin Teva 100 mg Każda fiolka zawiera: 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po odtworzeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub prawie biały proszek

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Teva jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Teva należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Teva można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Teva powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 2 mg/kg/dobę* Masa ciała > 40 kg: Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie kandydozy przełyku 3 mg/kg/dobę Masa ciała > 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 1 mg/kg/dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* Masa ciała ≤ 40 kg: Leczenie inwazyjnej kandydozy 2 mg/kg/dobę* Masa ciała > 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę Masa ciała ≤ 40 kg: Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 1 mg/kg/dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg/dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg/dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mykafunginy u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie podawania u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci w wieku dziecięcym < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i deoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie deoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena możliwych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i deoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na deoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i deoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie deoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Teva nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Teva należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Teva. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjenci powinni zostać jednak poinformowani, że podczas leczenia mykafunginą notowano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania. Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów w wieku dziecięcym niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u starszych dzieci (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi dziećmi.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów w wieku dziecięcym z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku allogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawk ę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Działanie farmakodynamiczne W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300. W zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla szczepów Candida spp.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

typu dzikie go. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciw drobnoustrojom, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Wartości graniczne EUCAST [Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości. Tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla środków przeciwgrzybiczych]: Kliniczne wartości graniczne EUCAST minimalnych stężeń hamujących dla mykafunginy (Wersja 10.0 z dnia 4 lutego, 2020 r.) Candida species Progi MIC (mg/L) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans: 0,016 0,016 10 Candida glabrata: 0,03 0,03 Candida parapsilosis: 2 2 Candida tropicalis: Nie ma wystarczających danych Candida krusei: Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii: Nie ma wystarczających danych Wartości graniczne nie związane z gatunkiem Candida: Nie ma wystarczających danych 1 Obszar niepewności technicznej (ang.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Area of technical uncertainty, ATU) wynosi 0,03 mg/L. W przypadku wrażliwości (S) na anidulafunginę, należy raportować jako Wrażliwy (S) dodając następujący komentarz: “Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z wartością graniczną MIC dla mikrofunginy wynoszącą 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks powodującej oporność na echinokandyny.”. W przypadku braku wrażliwości (S) na anidulafunginę, należy raportować jako Oporny (R) i przekazać do laboratorium referencyjnego w celu sekwencjonowania fks i potwierdzenia wartości granicznych MIC. 2 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. 3 Wartości graniczne niezwiązane z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Mają one zastosowanie wyłącznie w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych wartości granicznych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia i inwazyjna kandydoza: mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności (ang.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-inferiority). Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność (ang. non-inferiority) udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1]† Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7]‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pacjenci w wieku dziecięcym Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9]§ < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C.glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów w wieku dziecięcym nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kandydoza przełyku w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności (ang. non-inferiority) wynoszącego - 10%, co potwierdzało równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów w wieku dziecięcym (N=84).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji z przełamania profilaktyki, ang breakthrough infections). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje z przełamania profilaktyki Aspergillus obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje z przełamania profilaktyki Candida były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia z przełamania profilaktyki były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci w wieku dziecięcym: U pacjentów w wieku dziecięcym wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 µg*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Znaczenie rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę dla jej zastosowania leczniczego u ludzi pozostaje nieznane. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów po dożylnym podawaniu przez 9 tygodni stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) podawaniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach podawania. W badaniu prowadzonym u młodych psów podawanie przez 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach przerwy w podawaniu zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w tych grupach, w których wznowiono podawanie po przerwie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu in vitro nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem a do rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem typu I z gumy butylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i nakładką typu flip-off z PP. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkość opakowania: opakowanie zawierające 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Teva nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Teva należy przygotowywać w następujący sposób: Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu Micafungin Teva (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany.

CHPL leku Micafungin Teva, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Teva do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Day Zero, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Micafungin Day Zero, 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Day Zero, 50 mg Każda fiolka zawiera sól sodową mykafunginy w ilości odpowiadającej 50 mg mykafunginy. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Micafungin Day Zero, 100 mg Każda fiolka zawiera sól sodową mykafunginy w ilości odpowiadającej 100 mg mykafunginy. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub białawy proszek.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Day Zero, jest wskazany dla: Dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: W leczeniu inwazyjnej kandydozy; W leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni. Dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: W leczeniu inwazyjnej kandydozy; W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Day Zero, należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu, Micafungin Day Zero, można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Day Zero powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak, po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mykafunginy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Day Zero nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Day Zero należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Day Zero. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, należy uprzedzić pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierne pocenie się. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często trombocytopenia.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca: często tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie, niedociśnienie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często hiperbilirubinemia, hepatomegalia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkowanie. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Działanie farmakodynamiczne W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Candida species Progi MIC (mg/L) < S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 0,002 2 Candida tropicalis 1 - Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 - Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 - Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. - Nie ma wystarczających danych 1 MIC dla C.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz Tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki inne niż albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis. Kandydoza przełyku w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u osób w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej i wieczkiem typu flip-off. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Day Zero nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Day Zero należy przygotowywać w następujący sposób: Należy usunąć plastikowe wieczko z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki leku Micafungin Day Zero w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Po rozcieńczeniu roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, bez widocznych cząstek. Należy stosować wyłącznie przezroczysty i bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętej, nieprzezroczystej osłonie, w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Day Zero do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Day Zero, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji Micafungin Day Zero, 100 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Day Zero, 50 mg Każda fiolka zawiera sól sodową mykafunginy w ilości odpowiadającej 50 mg mykafunginy. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Micafungin Day Zero, 100 mg Każda fiolka zawiera sól sodową mykafunginy w ilości odpowiadającej 100 mg mykafunginy. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Biały lub białawy proszek.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Day Zero, jest wskazany dla: Dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: W leczeniu inwazyjnej kandydozy; W leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni. Dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: W leczeniu inwazyjnej kandydozy; W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/μl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Day Zero, należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu, Micafungin Day Zero, można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Day Zero powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak, po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mykafunginy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym, trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Day Zero nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Day Zero należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Day Zero. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, należy uprzedzić pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia, neutropenia, niedokrwistość pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne bezsenność, lęk, splątanie Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku Zaburzenia serca tachykardia, kołatania serca, bradykardia Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha niestrawność, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka pokrzywka, świąd, rumień toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego często trombocytopenia Zaburzenia serca często tachykardia Zaburzenia naczyniowe często nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkowanie. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Działanie farmakodynamiczne W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej mykafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Candida species Progi MIC (mg/L) < S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 0,002 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych MIC dla C.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz Tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki inne niż albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]. Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/μl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u osób w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy butylowej i wieczkiem typu flip-off. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Day Zero nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Day Zero należy przygotowywać w następujący sposób: Należy usunąć plastikowe wieczko z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki leku Micafungin Day Zero w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.

CHPL leku Micafungin Day Zero, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Po rozcieńczeniu roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, bez widocznych cząstek. Należy stosować wyłącznie przezroczysty i bezbarwny roztwór, bez widocznych cząstek. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętej, nieprzezroczystej osłonie, w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Day Zero do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Sandoz, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Sandoz, 50 mg Każda fiolka zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 50 mg mykafunginy (Micafunginum). Po rekonstytucji każdy ml zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 10 mg mykafunginy. Micafungin Sandoz, 100 mg Każda fiolka zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 100 mg mykafunginy (Micafunginum). Po rekonstytucji każdy ml zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 20 mg mykafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub białawy liofilizowany proszek

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Micafungin Sandoz jest wskazany dla: dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Sandoz należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Sandoz można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i (lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Sandoz powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Schemat dawkowania mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta jak opisano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 miesięcy do < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę * W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 - 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Sandoz u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dotychczas dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób stosowania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać we wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące sposobu rekonstytucji/rozcieńczenia produktu do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatne na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne: Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne: Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella].

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza: U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko zgłaszano przypadki hemolizy, w tym ostrą hemolizę śródnaczyniową lub niedokrwistość hemolityczną. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz ocenić u nich stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki: Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież: Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Produktu leczniczego Micafungin Sandoz nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy w mleku matki. Decyzję o kontynuacji i (lub) przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji i (lub) przerwaniu leczenia mykafunginą należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia mykafunginą. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV z cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Często (≥1/100 do <1/10): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie; Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność; Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia; Zaburzenia układu immunologicznego: wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt; Zaburzenia psychiczne: splątanie; Zaburzenia układu nerwowego: drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: kołatania serca, bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczna; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nasilenie niewydolności nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość hemolityczna, hemoliza; Zaburzenia układu immunologicznego: wstrząs anafilaktyczny; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ostra niewydolność nerek. Częstość nieznana: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niewydolność wątroby; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkowanie. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem tej dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego. Kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Sandoz, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST Gatunki Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l) ≤W (wrażliwe) >O (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 ATU: 0,03 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. 2 Nie ma wystarczających danych 1 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na różnicę istotną klinicznie. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Komentarz dotyczący ATU Jeśli wykazano wrażliwość na anidulafunginę, należy zgłosić izolat jako wrażliwy z następującym komentarzem: „Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z MIC mykafunginy 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks odpowiedzialnej za oporność na echinokandyny”.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli nie wykazano wrażliwości na anidulafunginę, należy zgłosić izolat jako oporny i zwrócić się do laboratorium referencyjnego w celu uzyskania sekwencjonowania genu fks i potwierdzenia MIC. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach dzieci i młodzieży (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0.001) i mniejszą częstość reakcji związanych z podaniem dożylnym (p=0,001) niż liposomalna amfoterycyna B). Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna Amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem z uwzględnieniem występowania neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki inne niż albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych odpowiednio mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka: Wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT] w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i brak potwierdzonego lub prawdopodobnego zakażenia grzybiczego do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, i stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym zmniejszenie stężeń mykafunginy ma charakter dwuwykładniczy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), wykryto 11,6% radioaktywnego izotopu w moczu i 71% w kale po 28 dniach. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w większej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./l, wymaganej do uzyskania maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) była podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (7-9 w skali Child-Pugh) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 w skali Child-Pugh) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [ang. glomerular filtration rate, GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć i (lub) rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po okresie wolnym od leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nieistotną).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i samczych narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzeń płodności samców ani samic szczurów.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: Micafungin Sandoz, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 3 lata Micafungin Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 30 miesięcy Koncentrat po przygotowaniu w fiolce wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25ºC po przygotowaniu z użyciem roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu dekstrozy 50 mg/ml (%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór do infuzji (po rozcieńczeniu koncentratu) wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25ºC bez dostępu światła po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworem dekstrozy 50 mg/ml (%) do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt jest odporny na bezpośrednie działanie światła przez maksymalnie 60 dni (2 miesiące). Warunki przechowywania po przygotowaniu i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml ze szkła typu I, z szarym korkiem z gumy izobutylo-izoprenowej i aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim plastikowym wieczkiem typu flip-off (Micafungin Sandoz, 50 mg) lub czerwonym plastikowym wieczkiem typu flip-off (Micafungin Sandoz, 100 mg). Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowań: 1 fiolka. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt leczniczy Micafungin Sandoz należy przygotowywać i rozcieńczać w następujący sposób: Plastikowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu leczniczego Micafungin Sandoz (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki/worka z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Butelkę/worek z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę/worek z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamykanym, nieprzezroczystym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji: Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Sandoz do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml ok. 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml ok. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml ok. 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml ok.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Sandoz, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Sandoz, 50 mg Każda fiolka zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 50 mg mykafunginy (Micafunginum). Po rekonstytucji każdy ml zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 10 mg mykafunginy. Micafungin Sandoz, 100 mg Każda fiolka zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 100 mg mykafunginy (Micafunginum). Po rekonstytucji każdy ml zawiera mykafunginę sodową w ilości odpowiadającej 20 mg mykafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub białawy liofilizowany proszek

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Micafungin Sandoz jest wskazany dla: dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów <500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Sandoz należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Sandoz można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i (lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Sandoz powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Schemat dawkowania mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta jak opisano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 miesięcy do < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę * W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 - 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Sandoz u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dotychczas dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób stosowania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać we wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące sposobu rekonstytucji/rozcieńczenia produktu do stosowania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki zakończone zgonem. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatne na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella].

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko zgłaszano przypadki hemolizy, w tym ostrą hemolizę śródnaczyniową lub niedokrwistość hemolityczną. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz ocenić u nich stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest nieznane. Produktu leczniczego Micafungin Sandoz nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy w mleku matki. Decyzję o kontynuacji i (lub) przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji i (lub) przerwaniu leczenia mykafunginą należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia mykafunginą. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3). Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV z cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Często (≥1/100 do <1/10): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie; Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność; Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania; Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia; Zaburzenia układu immunologicznego: wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt; Zaburzenia układu nerwowego: senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczna; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nasilenie niewydolności nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość hemolityczna, hemoliza; Zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ostra niewydolność nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania. Częstość nieznana: Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież. Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawk ę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem tej dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV z cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Często (≥1/100 do <1/10): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość; Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia; Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie; Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność; Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania; Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: pancytopenia, małopłytkowość, eozynofilia, hipoalbuminemia; Zaburzenia układu immunologicznego: wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt; Zaburzenia układu nerwowego: senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku; Zaburzenia serca: bradykardia; Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczna; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nasilenie niewydolności nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość hemolityczna, hemoliza; Zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów; Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ostra niewydolność nerek; Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania. Częstość nieznana: Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne i (lub) reakcje anafilaktoidalne; Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież. Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: małopłytkowość Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawk ę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem tej dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego. Kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Sandoz, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST Gatunki Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l) ≤W (wrażliwe) >O (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 ATU: 0,03 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. 2 Nie ma wystarczających danych MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na różnicę istotną klinicznie. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Komentarz dotyczący ATU Jeśli wykazano wrażliwość na anidulafunginę, należy zgłosić izolat jako wrażliwy z następującym komentarzem: „Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z MIC mykafunginy 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks odpowiedzialnej za oporność na echinokandyny”.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli nie wykazano wrażliwości na anidulafunginę, należy zgłosić izolat jako oporny i zwrócić się do laboratorium referencyjnego w celu uzyskania sekwencjonowania genu fks i potwierdzenia MIC. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach dzieci i młodzieży (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0.001) i mniejszą częstość reakcji związanych z podaniem dożylnym (p=0,001) niż liposomalna amfoterycyna B). Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna Amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem z uwzględnieniem występowania neutropenii początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki inne niż albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kandydoza przełyku w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych odpowiednio mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka Wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT] w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i brak potwierdzonego lub prawdopodobnego zakażenia grzybiczego do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, i stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym zmniejszenie stężeń mykafunginy ma charakter dwuwykładniczy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), wykryto 11,6% radioaktywnego izotopu w moczu i 71% w kale po 28 dniach. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w większej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./l, wymaganej do uzyskania maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) była podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (7-9 w skali Child-Pugh) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 w skali Child-Pugh) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [ang. glomerular filtration rate, GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć i (lub) rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po okresie wolnym od leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nieistotną).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i samczych narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzeń płodności samców ani samic szczurów.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: Micafungin Sandoz, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 3 lata Micafungin Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: 30 miesięcy Koncentrat po przygotowaniu w fiolce wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25ºC po przygotowaniu z użyciem roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu dekstrozy 50 mg/ml (%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór do infuzji (po rozcieńczeniu koncentratu) wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25ºC bez dostępu światła po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworem dekstrozy 50 mg/ml (%) do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt jest odporny na bezpośrednie działanie światła przez maksymalnie 60 dni (2 miesiące). Warunki przechowywania po przygotowaniu i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml ze szkła typu I, z szarym korkiem z gumy izobutylo-izoprenowej i aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim plastikowym wieczkiem typu flip-off (Micafungin Sandoz, 50 mg) lub czerwonym plastikowym wieczkiem typu flip-off (Micafungin Sandoz, 100 mg). Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowań: 1 fiolka. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt leczniczy Micafungin Sandoz należy przygotowywać i rozcieńczać w następujący sposób: Plastikowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka).

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu leczniczego Micafungin Sandoz (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki/worka z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 24 godziny w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Butelkę/worek z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę/worek z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamykanym, nieprzezroczystym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji: Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Sandoz do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml ok. 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml ok. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml ok. 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml ok.

CHPL leku Micafungin Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Viatris 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Viatris 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Viatris 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rekonstytucji każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Micafungin Viatris 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany, biały lub prawie biały proszek.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Viatris jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Viatris należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Viatris można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i(lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Viatris powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Schemat dawkowania mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano go w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Dawkowanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Viatris u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i(lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i(lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella].

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko odnotowywano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz ocenić u nich stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Viatris nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji albo przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji albo przerwaniu leczenia produktem Micafungin Viatris należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Viatris. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjenta, że w trakcie leczenia mykafunginą obserwowano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia neutropenia niedokrwistość pancytopenia trombocytopenia eozynofilia hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne i(lub) reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4) nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia hipomagnezemia hipokalcemia hiponatremia hiperkaliemia hipofosfatemia jadłowstręt Zaburzenia psychiczne bezsenność lęk splątanie Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność drżenie zawroty głowy zaburzenia smaku Zaburzenia serca tachykardia kołatania serca bradykardia Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie nadciśnienie nagłe zaczerwienienie twarzy wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty biegunka ból brzucha niestrawność zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi wydolność wątroby (patrz punkt 4.4) zwiększenie uszkodzenia komórek wątrobowych zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby aktywności gamma-glutamylotransferazy żółtaczka cholestaza powiększenie wątroby zapalenie wątroby zgony (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka pokrzywka świąd rumień toksyczne wykwity skórne rumień wielopostaciowy zespół Stevensa-Johnsona toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi nasilenie niewydolności nerek upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4) ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dreszcze zakrzep w miejscu podania zapalenie w miejscu podania bolesność w miejscu podania obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często trombocytopenia Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Viatris, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach FKS1 i FKS2 kodujących główną podjednostkę syntazy glukanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST Candida species Stężenia graniczne MIC (mg/l) ≤ S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 ATU: 0,03 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Brak wystarczających danych Candida krusei 1 Brak wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Brak wystarczających danych Inne Candida spp.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Brak wystarczających danych Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] N n (%) N n (%) Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pacjenci pediatryczni Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% CI (95% przedział ufności) w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą poza-nerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./l, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (7-9 w skali Child-Pugh) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 w skali Child-Pugh) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR (ang. Glomerular Filtration Rate)] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć i(lub) Rasa Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania kancerogennego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż nie istotną statystycznie).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek kancerogennego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznana. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i(lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: Micafungin Viatris 50 mg: 3 lata. Micafungin Viatris 100 mg: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt może wytrzymać bezpośrednie działanie światła przez okres 60 dni (2 miesiące). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy izobutylo-izoprenowej, aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim wieczkiem typu flip-off dla Micafungin Viatris 50 mg i czerwonym wieczkiem typu flip-off dla Micafungin Viatris 100 mg. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Micafungin Viatris należy przygotowywać w następujący sposób: Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek Micafungin Viatris (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki/worka z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. Butelkę/worek z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę/worek z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym, nieprzezroczystym opakowaniu chroniącym przed światłem.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Viatris do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Viatris 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Viatris 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Viatris 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rekonstytucji każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Micafungin Viatris 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany, biały lub prawie biały proszek.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Viatris jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Viatris należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Viatris można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i(lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Viatris powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio dostosować leczenie przeciwgrzybicze. Schemat dawkowania mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano go w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Viatris u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. foci of altered hepatocytes, FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i(lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne: Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i(lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne: Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella].

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza: U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko odnotowywano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz ocenić u nich stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki: Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież: Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem szlaków, w których pośredniczy izoenzym CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Viatris nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji albo przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji albo przerwaniu leczenia produktem Micafungin Viatris należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Viatris. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjenta, że w trakcie leczenia mykafunginą obserwowano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego leukopenia neutropenia niedokrwistość pancytopenia trombocytopenia eozynofilia hipoalbuminemia niedokrwistość hemolityczna hemoliza (patrz punkt 4.4) uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego reakcje anafilaktyczne i(lub) reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4) nadwrażliwość wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4) Zaburzenia endokrynologiczne nadmierne pocenie się Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia hipomagnezemia hipokalcemia hiponatremia hiperkaliemia hipofosfatemia jadłowstręt Zaburzenia psychiczne bezsenność lęk splątanie Zaburzenia układu nerwowego ból głowy senność drżenie zawroty głowy zaburzenia smaku Zaburzenia serca tachykardia kołatania serca bradykardia Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył niedociśnienie nadciśnienie nagłe zaczerwienienie twarzy wstrząs Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty biegunka ból brzucha niestrawność zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi wydolność wątroby (patrz punkt 4.4) zwiększenie uszkodzenia komórek wątrobowych zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia) nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby aktywności gamma-glutamylotransferazy żółtaczka cholestaza powiększenie wątroby zapalenie wątroby zgony (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka pokrzywka świąd rumień toksyczne wykwity skórne rumień wielopostaciowy zespół Stevensa-Johnsona toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi zwiększenie stężenia mocznika we krwi nasilenie niewydolności nerek upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4) ostra niewydolność nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dreszcze zakrzep w miejscu podania zapalenie w miejscu podania bolesność w miejscu podania obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u dzieci i młodzieży w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często trombocytopenia Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Viatris, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach FKS1 i FKS2 kodujących główną podjednostkę syntazy glukanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST Candida species Stężenia graniczne MIC (mg/l) ≤ S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 ATU: 0,03 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Brak wystarczających danych Candida krusei 1 Brak wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Brak wystarczających danych Inne Candida spp.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Brak wystarczających danych Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Pacjenci pediatryczni Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% CI (95% przedział ufności) w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]). Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą poza-nerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./l, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (7-9 w skali Child-Pugh) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (10-12 w skali Child-Pugh) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej [GFR (ang. Glomerular Filtration Rate)] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć i(lub) Rasa Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i nowotworów wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania kancerogennego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż nie istotną statystycznie).

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek kancerogennego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznana. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i(lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźne i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: Micafungin Viatris 50 mg: 3 lata. Micafungin Viatris 100 mg: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Produkt może wytrzymać bezpośrednie działanie światła przez okres 60 dni (2 miesiące). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy izobutylo-izoprenowej, aluminiowym uszczelnieniem z niebieskim wieczkiem typu flip-off dla Micafungin Viatris 50 mg i czerwonym wieczkiem typu flip-off dla Micafungin Viatris 100 mg. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Micafungin Viatris należy przygotowywać w następujący sposób: Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek Micafungin Viatris (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki/worka z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. Butelkę/worek z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę/worek z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym, nieprzezroczystym opakowaniu chroniącym przed światłem.

CHPL leku Micafungin Viatris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Viatris do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) lub glukozy 50 mg/ml (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Accord, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Accord, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Accord, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Micafungin Accord, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub prawie biały zbrylony proszek lub proszek. pH przygotowanego roztworu wynosi 5,0-7,0.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Accord jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Accord należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Accord można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i(lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Accord powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta jak podano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Accord u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą: Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne: Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne: Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka (zespół Lyella).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy. Hemoliza: U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki: Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi: Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież: Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Accord nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Accord należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Accord. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrz-naczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (patrz punkt 4.4). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: trombocytopenia Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkê. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Accord, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi Progi EUCAST (wersja 10.0; obowiązuje od 04.02.2020) Candida species Progi MIC (mg/L) < S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kandydoza przełyku W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]. Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży wartości AUC w zakresie dawek 0,5- 4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (w wieku 4 miesiące- 5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (w wieku 12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (w wieku 12- 16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7- 9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć/Rasa Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 50 mg: 2 lata 100 mg: 3 lata Koncentrat przygotowany w fiolce: Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji: Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt Micafungin Accord nie zawiera konserwantów. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem z aluminiowym wieczkiem typu flip-off, z nakładką z PP, w tekturowym pudełku. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Zawartość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu, jak również materiały użyte do jego podania należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Accord nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Accord należy przygotowywać w następujący sposób: Plastikowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu Micafungin Accord (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat powinien być przezroczysty i bezbarwny. Koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Accord do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Accord, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Accord, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Accord, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Micafungin Accord, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci mykafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Biały lub prawie biały zbrylony proszek lub proszek. pH przygotowanego roztworu wynosi 5,0-7,0.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Accord jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: w leczeniu inwazyjnej kandydozy; w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Accord należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Accord można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych i(lub) lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Accord powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta jak podano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Leczenie kandydozy przełyku 150 mg/dobę 3 mg/kg mc./dobę Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat Wskazanie Masa ciała > 40 kg Masa ciała ≤ 40 kg Leczenie inwazyjnej kandydozy 100 mg/dobę* 2 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 50 mg/dobę 1 mg/kg mc./dobę *W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków) Wskazanie Leczenie inwazyjnej kandydozy 4 do 10 mg/kg mc./dobę* Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida 2 mg/kg mc./dobę *Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Accord u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny. Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes) i nowotworów wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka (zespół Lyella). Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Accord nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Accord należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Accord. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mykafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często ≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100 Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia, niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4), uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość, wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia endokrynologiczne: nadmierna potliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: bezsenność, lęk, splątanie. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia serca: tachykardia, kołatania serca, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe: zapalenie żył, niedociśnienie, nadciśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, wstrząs. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, pokrzywka, świąd, rumień, toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka [zespół Lyella] (patrz punkt 4.4). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek, upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, dreszcze, zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzęk obwodowy. Badania diagnostyczne: zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4). Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często: trombocytopenia Zaburzenia serca: Często: tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często: nadciśnienie, niedociśnienie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często: ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Fax: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkê. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-β-D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus. Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Accord, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego. Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi Progi EUCAST (wersja 10.0; obowiązuje od 04.02.2020) Candida species Progi MIC (mg/L) < S (wrażliwe) > R (oporne) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 2 2 Candida tropicalis 1 Nie ma wystarczających danych Candida krusei 1 Nie ma wystarczających danych Candida guilliermondii 1 Nie ma wystarczających danych Inne Candida spp. Nie ma wystarczających danych MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę. Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B. Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Per Protocol Set); badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy Mykafungina Liposomalna amfoterycyna B Różnica w % [95% CI] Dorośli pacjenci Powodzenie leczenia ogółem 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii Początkowo z neutropenią 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Początkowo bez neutropenii 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Dzieci i młodzież Powodzenie leczenia ogółem 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni) 7 7 (100) 5 4 (80) od 2 do 15 lat 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Gatunki nie-albicans¶: wszystkie 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kandydoza przełyku W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT]. Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów. Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha). Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (w wieku 4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (w wieku 12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (w wieku 12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych. Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć/Rasa Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego lub nie podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 50 mg: 2 lata 100 mg: 3 lata Koncentrat przygotowany w fiolce: Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji: Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt Micafungin Accord nie zawiera konserwantów. Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej pokrytym fluoropolimerem z aluminiowym wieczkiem typu flip-off, z nakładką z PP, w tekturowym pudełku. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Zawartość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu, jak również materiały użyte do jego podania należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Accord nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Accord należy przygotowywać w następujący sposób: Plastikowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek produktu Micafungin Accord (patrz tabela poniżej). Fiolkę należy delikatnie obrócić. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat powinien być przezroczysty i bezbarwny. Koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej.

CHPL leku Micafungin Accord, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji Dawka (mg) Liczba fiolek produktu Micafungin Accord do użycia (mg/fiolkę) Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lub glukozy (5%), którą należy dodać do fiolki Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml) Stężenie końcowe 50 1 x 50 5 ml około 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 x 100 5 ml około 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 x 100 + 1 x 50 5 ml około 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 x 100 5 ml około 10 ml 2,0 mg/ml Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Pharmazac, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Pharmazac, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Pharmazac, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Micafungin Pharmazac, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji jest stałą substancją barwy białej lub białawej.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Pharmazac jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: - w leczeniu inwazyjnej kandydozy; - w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; - w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: - w leczeniu inwazyjnej kandydozy; - w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Pharmazac należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Pharmazac można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Pharmazac powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Wskazanie
	Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku	150 mg/dobę	3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy	4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	2 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

*Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Pharmazac u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes ) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów pediatrycznych niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Pharmazac nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Pharmazac należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Pharmazac. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów

Często≥ 1/100 do < 1/10

Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100

Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwii układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, trombocytopenia,eozynofilia, hipoalbuminemia	niedokrwistośćhemolityczna,hemoliza (patrz punkt 4.4)	uogólnionewykrzepianiewewnątrz- naczyniowe
Zaburzenia układuimmunologicznego		reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidaln y (patrz punkt4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne		nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne		bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układunerwowego	ból głowy	senność, drżenie,zawroty głowy,zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	zapalenie żył	niedociśnienie, nadciśnienie, nagłezaczerwienienie twarzy		wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		duszność
Zaburzenia żołądkai jelit	nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha	niestrawność, zaparcia

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowychwątroby	niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby		uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka, świąd, rumień		toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostacio- wy, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek		upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolnośćnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze	zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzękobwodowy
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów pediatrycznych z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku allogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	trombocytopenia
Zaburzenia serca
Często	tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często	nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  -D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Pharmazac, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progi EUCAST Candida species	Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe)	> R (oporne)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	2	2
Candida tropicalis 1	Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1	Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1	Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp.	Nie ma wystarczających danych

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata . W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C . albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mykafungina	Liposomalna amfoterycyna B	Różnica w % [95% CI]
N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non- inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma character dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci pediatryczni: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26. tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Bezwodny kwas cytrynowy (E330) Sodu wodorotlenek (jako roztwór 0,1%) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie we wlewie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 30 miesięcy Koncentrat przygotowany w fiolce : Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji : Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. P rodukt Micafungin Pharmazac nie zawiera konserwantów.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lek Micafungin Pharmazac 50 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji pakowany jest w fiolkę ze szkła oranżowego 10R typu I, zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i zamykaną jednoczęściowym uszczelnieniem aluminiowym z niebieską plastikową nakładką typu flip-off (kapsel).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Micafungin Pharmazac 100 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji pakowany jest w fiolkę ze szkła oranżowego 10R typu I, zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i zamykaną jednoczęściowym uszczelnieniem aluminiowym z czerwoną plastikową nakładką typu flip-off (kapsel). Wielkość opakowania: opakowania po 1 fiolce. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Pharmazac nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Pharmazac należy przygotowywać w następujący sposób: 1. Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka (mg)	Liczba fiolek produktu Micafungin Pharmazac do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%),którą należy dodać do fiolki	Objętość (stężenie)rozpuszczonego proszku	Standardowyroztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml)Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 ml	około 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	około 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	około 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	około 10 ml	2,0 mg/ml

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Pharmazac, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Pharmazac, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Pharmazac, 50 mg Każda fiolka zawiera 50 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Micafungin Pharmazac, 100 mg Każda fiolka zawiera 100 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 20 mg mykafunginy (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji jest stałą substancją barwy białej lub białawej.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Pharmazac jest wskazany: u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: - w leczeniu inwazyjnej kandydozy; - w leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego; - w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni; u dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: - w leczeniu inwazyjnej kandydozy; - w profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µl) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Pharmazac należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu Micafungin Pharmazac można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy przestrzegać oficjalnych/lokalnych wytycznych dotyczących właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Micafungin Pharmazac powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednak po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mykafunginy zależy od masy ciała pacjenta i podano je w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i pacjentów w podeszłym wieku

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie
	Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku	150 mg/dobę	3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Stosowanie u dzieci ≥ 4 miesięcy życia i młodzieży w wieku < 16 lat

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

*W przypadku niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci < 4 miesięcy życia (w tym u noworodków)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy	4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	2 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

*Po podaniu 4 mg/kg mc. mykafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mykafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : mykafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Micafungin Pharmazac u pacjentów poniżej 2 lat jest ograniczone.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Obecnie nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mykafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Populacja pediatryczna Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mykafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy życia (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2). Sposób podawania Podanie dożylne Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Szybsze podanie wlewów może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Zalecenia dotyczące sposobu przygotowania produktu do stosowania patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. FAH, foci of altered hepatocytes ) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. W trakcie leczenia mykafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mykafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mykafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Pacjenci pediatryczni w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mykafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać wlew i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczno-rozpływną martwicę naskórka. Pacjentów, u których wystąpi wysypka należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mykafunginy.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemoliza U pacjentów leczonych mykafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mykafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mykafunginą. Wpływ na nerki Mykafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Populacja pediatryczna Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u pacjentów pediatrycznych niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mykafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z lekami metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mykafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mykafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mykafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mykafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mykafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mykafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mykafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mykafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Pharmazac nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mykafungina przenika do mleka kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono wydzielanie mykafunginy z mlekiem. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem Micafungin Pharmazac należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem Micafungin Pharmazac. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mykafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mykafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o doświadczenia z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów

Często≥ 1/100 do < 1/10

Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100

Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwii układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, trombocytopenia,eozynofilia, hipoalbuminemia	niedokrwistośćhemolityczna,hemoliza (patrz punkt 4.4)	uogólnionewykrzepianiewewnątrz- naczyniowe
Zaburzenia układuimmunologicznego		reakcje anafilaktyczne/reakcje anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidaln y (patrz punkt4.4)
Zaburzenia endokrynologiczne		nadmierne pocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia, hipofosfatemia,jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne		bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układunerwowego	ból głowy	senność, drżenie,zawroty głowy,zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		tachykardia, kołataniaserca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	zapalenie żył	niedociśnienie, nadciśnienie, nagłezaczerwienienie twarzy		wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		duszność
Zaburzenia żołądkai jelit	nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha	niestrawność, zaparcia

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), nieprawidłowe wyniki badań czynnościowychwątroby	niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby		uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka, świąd, rumień		toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostacio- wy, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolności nerek		upośledzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4), ostra niewydolnośćnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze	zakrzep w miejscu podania, zapalenie w miejscu podania, bolesność w miejscu podania, obrzękobwodowy
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mykafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mykafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Populacja pediatryczna Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych. Ponadto u pacjentów pediatrycznych w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic obserwowanych w badaniach klinicznych było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek pacjentów pediatrycznych z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku allogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8.7%).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	trombocytopenia
Zaburzenia serca
Często	tachykardia
Zaburzenia naczyniowe
Często	nadciśnienie, niedociśnienie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	hiperbilirubinemia, hepatomegalia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mykafunginy. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mykafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mykafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  -D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mykafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależność PK/PD W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Pharmazac, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Progi

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progi EUCAST Candida species	Progi MIC (mg/L)
< S (wrażliwe)	> R (oporne)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	2	2
Candida tropicalis 1	Nie ma wystarczających danych
Candida krusei 1	Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii 1	Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp.	Nie ma wystarczających danych

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata . W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C . albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mykafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mykafungina	Liposomalna amfoterycyna B	Różnica w % [95% CI]
N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9, 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3, 6,7] ‡
początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Pacjenci pediatryczni
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3,11,9] §
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non- inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mykafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mykafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Nie stwierdza się kumulacji leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym krzywa zmniejszania się stężenia mykafunginy w surowicy ma character dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym mykafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mykafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mykafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mykafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja i wydalanie Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mykafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy. Szczególne populacje Pacjenci pediatryczni: U pacjentów pediatrycznych wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) były około 1,35 raza większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 raza większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12-16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu u wcześniaków (urodzone około 26. tygodnia) były około 5-krotnie większe niż u dorosłych. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66-78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20-24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mykafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mykafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mykafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Bezwodny kwas cytrynowy (E330) Sodu wodorotlenek (jako roztwór 0,1%) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie we wlewie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 30 miesięcy Koncentrat przygotowany w fiolce : Sporządzony koncentrat zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 48 godzin w temperaturze 25°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji : Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji. P rodukt Micafungin Pharmazac nie zawiera konserwantów.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie zostaną bezzwłocznie podane, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca lek. Czas przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, chyba że rozpuszczenie i rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych aseptycznych warunkach. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lek Micafungin Pharmazac 50 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji pakowany jest w fiolkę ze szkła oranżowego 10R typu I, zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i zamykaną jednoczęściowym uszczelnieniem aluminiowym z niebieską plastikową nakładką typu flip-off (kapsel).

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Micafungin Pharmazac 100 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji pakowany jest w fiolkę ze szkła oranżowego 10R typu I, zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i zamykaną jednoczęściowym uszczelnieniem aluminiowym z czerwoną plastikową nakładką typu flip-off (kapsel). Wielkość opakowania: opakowania po 1 fiolce. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Pharmazac nie wolno mieszać lub podawać we wlewie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej produkt leczniczy Micafungin Pharmazac należy przygotowywać w następujący sposób: 1. Plastykowe wieczko należy usunąć z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/ml (5%) do infuzji (pobrane ze 100 ml butelki/worka). Mimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza. W celu uzyskania właściwej dawki leku w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obrócić wzdłuż dłuższej osi. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie.

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5. Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Roztworu nie należy podawać, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem należy umieścić w zamkniętym opakowaniu chroniącym przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka (mg)	Liczba fiolek produktu Micafungin Pharmazac do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%),którą należy dodać do fiolki	Objętość (stężenie)rozpuszczonego proszku	Standardowyroztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 ml)Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 ml	około 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 x 100	5 ml	około 5 ml (20 mg/ml)	1,0 mg/ml
150	1 x 100 + 1 x 50	5 ml	około 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 x 100	5 ml	około 10 ml	2,0 mg/ml

CHPL leku Micafungin Pharmazac, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnym wlewie dożylnym trwającym około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Reig Jofre, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Reig Jofre, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Reig Jofre, 50 mg  Każda fiolka zawiera 50 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Po rekonstytucji, każdy mL zawiera 10 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Micafungin Reig Jofre, 100 mg  Każda fiolka zawiera 100 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Po rekonstytucji, każdy mL zawiera 20 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Proszek o barwie białej do białawej.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre jest wskazany: U dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: - W leczeniu inwazyjnej kandydozy. - W leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego. - W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µL) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni. U dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: - W leczeniu inwazyjnej kandydozy. - W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µL) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu, produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy wziąć pod uwagę oficjalne/lokalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednakże, po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mikafunginy zależy od masy ciała pacjenta, jak podano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Wskazanie
	Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku	150 mg/dobę	3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

* W razie niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: W leczeniu kandydozy przełyku mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : W profilaktyce zakażenia wywołanego Candida mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy i młodzieży w wieku < 16 lat

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

* W razie niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków)

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy	4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	2 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

* Po podaniu 4 mg/kg mc. mikafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mikafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : W profilaktyce zakażenia wywołanego Candida mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mikafunginy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Obecnie, nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mikafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania jej w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mikafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu, roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej, trwającej około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Szybsze podanie infuzji dożylnej może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Instrukcja dotycząca sposobu przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. Foci of Altered Hepatocytes , FAH) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mikafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mikafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby, stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mikafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mikafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać infuzję dożylną mikafunginy i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpi wysypka, należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mikafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mikafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mikafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mikafunginą. Wpływ na nerki Mikafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mikafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mikafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mikafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mikafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mikafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mikafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mikafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mikafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mikafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mikafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mikafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mikafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mikafungina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie mikafunginy do mleka. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mikafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mikafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mikafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na podstawie doświadczeń z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia	niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4)	uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego		reakcje anafilaktyczne i (lub)anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzeniaendokrynologiczne		nadmiernepocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia,hipofosfatemia, jadłowstręt

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne		bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		tachykardia,kołatania serca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	zapalenie żył	niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienietwarzy		wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha	niestrawność, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubine- mia), nieprawidłowe wyniki badańczynnościowych wątroby	niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gammaglutamylo- transferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby		uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka,świąd, rumień		toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększenie stężenia kreatyniny we		zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4),

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

		krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolnościnerek		ostra niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze	zakrzep w miejscu podania, zapaleniew miejscu podania, bolesność w miejscu podania,obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mikafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mikafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto, u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic, obserwowanych w badaniach klinicznych, było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często trombocytopenia Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mikafunginy. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mikafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mikafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mikafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mikafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania, zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej mikafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing )

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Candida species	Progi MIC (mg/L)
≤ S (wrażliwe)	> R (oporne)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	0,002	2
Candida tropicalis1	Nie ma wystarczających danych
Candida krusei1	Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii1	Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp.	Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dlaC. albicans po zastosowaniu obu dawek mikafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże, różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dlaC. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mikafunginę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mikafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mikafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mikafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem ( ang . Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mikafungina	Liposomalna amfoterycyna B	Różnica w % [95% CI]
N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9; 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
Początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3; 6,7] ‡
Początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Dzieci i młodzież
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3; 11,9] §
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
Noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mikafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mikafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mikafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mikafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wykazano większą skuteczność mikafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µL). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mikafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mikafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mikafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% zakażeń po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mikafunginą i w grupie leczonej flukonazolem zakażenia Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne zakażenia Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne zakażenia, wywołane przerwaniem leczenia, były spowodowane przez Fusarium (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym, krzywa zmniejszania się stężenia mikafunginy w osoczu ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym, mikafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mikafunginy w osoczu (10-100 µg/mL). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym, mikafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mikafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mikafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mikafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mikafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja  Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 mL/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mikafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mikafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mikafunginy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące - 5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12 - 16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12 - 16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mikafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Osoby w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mikafunginy w pojedynczej, trwającej godzinę infuzji dożylnej, farmakokinetyka mikafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66 - 78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20 - 24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mikafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10 - 12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mikafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [ang. Glomerular Filtration Rate , GFR] < 30 mL/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mikafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mikafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów, rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mikafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mikafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mikafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mikafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mikafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu infuzji dożylnej powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów, wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mikafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mikafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mikafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mikafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów, leczonych dożylnie przez 9 tygodni, stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzenia płodności samców ani samic.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mikafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego lub nie podawać w infuzji dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego koncentratu przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego roztworu przez 96 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu, o ile metoda otwarcia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli roztwory nie zostaną podane natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca produkt leczniczy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 mL ze szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre nie wolno mieszać lub podawać w infuzji dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej, produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre należy przygotować w następujący sposób: 1. Należy usunąć plastikowe wieczko z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji (pobrane ze 100 mL butelki/worka). Pomimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Z tego względu, sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Nie wolno podawać roztworu, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem do infuzji należy umieścić w zamkniętym, nieprzezroczystym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka (mg)	Liczba fiolek produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należy dodać do fiolki	Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku	Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 mL) Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 mL	około 5 mL (10 mg/mL)	0,5 mg/mL
100	1 x 100	5 mL	około 5 mL (20 mg/mL)	1,0 mg/mL
150	1 x 100 + 1 x 50	5 mL	około 10 mL	1,5 mg/mL
200	2 x 100	5 mL	około 10 mL	2,0 mg/mL

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej trwającej około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Micafungin Reig Jofre, 50 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Micafungin Reig Jofre, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Micafungin Reig Jofre, 50 mg  Każda fiolka zawiera 50 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Po rekonstytucji, każdy mL zawiera 10 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Micafungin Reig Jofre, 100 mg  Każda fiolka zawiera 100 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Po rekonstytucji, każdy mL zawiera 20 mg mikafunginy (w postaci mikafunginy sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Proszek o barwie białej do białawej.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre jest wskazany: U dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku: - W leczeniu inwazyjnej kandydozy. - W leczeniu kandydozy przełyku u pacjentów, u których właściwe jest zastosowanie leczenia dożylnego. - W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µL) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni. U dzieci (w tym noworodków) i młodzieży w wieku < 16 lat: - W leczeniu inwazyjnej kandydozy. - W profilaktyce zakażeń wywołanych Candida u pacjentów poddawanych zabiegom przeszczepiania alogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych lub u pacjentów, u których przewiduje się wystąpienie neutropenii (bezwzględna liczba neutrofilów < 500 komórek/µL) utrzymującej się przez 10 lub więcej dni.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Podczas podejmowania decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre należy uwzględnić potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów wątroby (patrz punkt 4.4). Z tego względu, produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre można stosować wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych leków przeciwgrzybiczych nie jest właściwe. Należy wziąć pod uwagę oficjalne/lokalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń grzybiczych. Dawkowanie W celu izolacji i identyfikacji szczepów chorobotwórczych przed rozpoczęciem leczenia zaleca się pobranie próbek w celu wykonania posiewów mikologicznych oraz innych badań laboratoryjnych (w tym badania histopatologicznego). Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewów i innych badań. Jednakże, po uzyskaniu wyników tych badań należy odpowiednio skorygować leczenie przeciwgrzybicze. Dawkowanie mikafunginy zależy od masy ciała pacjenta, jak podano w tabelach poniżej: Stosowanie u dorosłych, młodzieży w wieku ≥ 16 lat i osób w podeszłym wieku

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie
	Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Leczenie kandydozy przełyku	150 mg/dobę	3 mg/kg mc./dobę
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

* W razie niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Kandydoza przełyku: W leczeniu kandydozy przełyku mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : W profilaktyce zakażenia wywołanego Candida mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci w wieku ≥ 4 miesięcy i młodzieży w wieku < 16 lat

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Masa ciała > 40 kg	Masa ciała ≤ 40 kg
Leczenie inwazyjnej kandydozy	100 mg/dobę*	2 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	50 mg/dobę	1 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

* W razie niezadowalającej odpowiedzi na leczenie, np. utrzymywania się dodatnich wyników posiewów lub braku poprawy klinicznej, dawkę można zwiększyć do 200 mg/dobę u pacjentów ważących > 40 kg lub do 4 mg/kg mc./dobę u pacjentów ważących ≤ 40 kg. Stosowanie u dzieci w wieku < 4 miesięcy (w tym u noworodków)

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Wskazanie
Leczenie inwazyjnej kandydozy	4 do 10 mg/kg mc./dobę*
Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida	2 mg/kg mc./dobę

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

* Po podaniu 4 mg/kg mc. mikafunginy dzieciom w wieku poniżej 4 miesięcy osiąga się podobną ekspozycję jak u dorosłych po podaniu 100 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Jeżeli podejrzewa się zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), należy zastosować większą dawkę (np. 10 mg/kg mc.), ze względu na zależne od dawki przenikanie mikafunginy do OUN (patrz punkt 5.2). Czas trwania leczenia Inwazyjna kandydoza: Czas trwania leczenia zakażenia wywołanego Candida powinien wynosić co najmniej 14 dni. Leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować co najmniej przez tydzień po uzyskaniu dwóch kolejnych ujemnych wyników posiewów krwi oraz po ustąpieniu przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Profilaktyka zakażeń wywołanych Candida : W profilaktyce zakażenia wywołanego Candida mikafunginę należy podawać co najmniej przez tydzień po stwierdzeniu normalizacji liczby neutrofilów. Doświadczenie dotyczące stosowania mikafunginy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat jest ograniczone.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Obecnie, nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania mikafunginy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie zaleca się stosowania jej w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono w wystarczającym stopniu bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mikafunginy w dawkach 4 mg/kg mc. i 10 mg/kg mc. w leczeniu inwazyjnej kandydozy z zakażeniem OUN u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy (w tym u noworodków). Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2. Sposób podawania Podanie dożylne. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu, roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej, trwającej około 1 godziny.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Szybsze podanie infuzji dożylnej może spowodować częstsze występowanie reakcji, których mediatorem jest histamina. Instrukcja dotycząca sposobu przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne echinokandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę: Obserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (ang. Foci of Altered Hepatocytes , FAH) i raków wątrobowokomórkowych po 3-miesięcznym lub dłuższym okresie leczenia u szczurów. Zakładany próg dla rozwoju nowotworów u szczurów w przybliżeniu mieści się w zakresie ekspozycji klinicznej. Nie można wykluczyć znaczenia tej obserwacji dla stosowania terapeutycznego u ludzi. W trakcie leczenia mikafunginą należy dokładnie monitorować czynność wątroby. W celu zminimalizowania ryzyka regeneracji adaptacyjnej i, w następstwie, możliwości tworzenia się nowotworów wątroby, zaleca się wczesne przerwanie leczenia w przypadku wystąpienia istotnego i utrzymującego się zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. Leczenie mikafunginą należy prowadzić po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub przewlekłymi chorobami wątroby, stanowiącymi stany przednowotworowe, takimi jak zaawansowane włóknienie wątroby, marskość wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, choroba wątroby u noworodków lub wrodzone niedobory enzymatyczne, lub u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki o właściwościach hepatotoksycznych i (lub) genotoksycznych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie mikafunginą wiązało się z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej > 3 razy niż wynosi górna granica normy) zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. U niektórych pacjentów obserwowano cięższe zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby, w tym przypadki śmiertelne. Dzieci w wieku < 1 roku mogą być bardziej podatni na uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.8). Reakcje anafilaktyczne Podczas stosowania mikafunginy mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne i (lub) anafilaktoidalne, w tym wstrząs. W razie wystąpienia powyższych reakcji należy przerwać infuzję dożylną mikafunginy i zastosować odpowiednie leczenie. Reakcje skórne Zgłaszano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczną nekrolizę naskórka.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których wystąpi wysypka, należy dokładnie monitorować, a jeżeli zmiany postępują, należy przerwać stosowanie mikafunginy. Hemoliza U pacjentów leczonych mikafunginą rzadko obserwowano powikłania hemolityczne, takie jak ostra hemoliza śródnaczyniowa lub niedokrwistość hemolityczna. Pacjentów, u których podczas leczenia mikafunginą stwierdza się kliniczne objawy hemolizy lub hemolizę w badaniach laboratoryjnych, należy dokładnie monitorować w kierunku nasilenia się tych objawów oraz rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia mikafunginą. Wpływ na nerki Mikafungina może powodować choroby nerek, niewydolność nerek i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych nerek. Należy dokładnie monitorować pacjentów w kierunku pogorszenia czynności nerek. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Mikafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.5). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mikafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Częstość występowania niektórych działań niepożądanych była większa u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Mikafungina ma mały potencjał wchodzenia w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A. Celem badań dotyczących interakcji, przeprowadzonych u osób zdrowych, była ocena potencjalnych interakcji mikafunginy z mykofenolanem mofetylu, cyklosporyną, takrolimusem, prednizolonem, syrolimusem, nifedypiną, flukonazolem, rytonawirem, ryfampicyną, itrakonazolem, worykonazolem i amfoterycyną B. W badaniach tych nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mikafunginy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki mikafunginy podczas jednoczesnego stosowania wyżej wymienionych leków. Biodostępność (wartość AUC) itrakonazolu, syrolimusu i nifedypiny zwiększyła się w niewielkim stopniu w obecności mikafunginy (odpowiednio: 22%, 21% i 18%). Jednoczesne podawanie mikafunginy i dezoksycholanu amfoterycyny B wiązało się z 30% zwiększeniem ekspozycji na dezoksycholan amfoterycyny B.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ponieważ może to mieć znaczenie kliniczne, mikafunginę i dezoksycholan amfoterycyny B powinno się podawać jednocześnie tylko wówczas, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko stosowania. Należy dokładnie monitorować toksyczne działanie dezoksycholanu amfoterycyny B (patrz punkt 4.4). Pacjentów, którzy stosują syrolimus, nifedypinę lub itrakonazol jednocześnie z mikafunginą, należy monitorować w kierunku toksycznego działania syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu i, jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawki syrolimusu, nifedypiny lub itrakonazolu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania mikafunginy u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach mikafungina przenikała przez barierę łożyska i obserwowano jej szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy mikafungina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie mikafunginy do mleka. Decyzję o kontynuacji/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuacji/przerwaniu leczenia produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre należy podjąć po uwzględnieniu korzyści dla dziecka wynikających z karmienia piersią i korzyści dla matki, wynikających z leczenia produktem leczniczym Micafungin Reig Jofre. Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mikafungina może niekorzystnie wpływać na płodność u mężczyzn.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mikafungina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia mikafunginą zgłaszano zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Na podstawie doświadczeń z badań klinicznych działania niepożądane wystąpiły łącznie u 32,2% pacjentów. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: nudności (2,8%), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi (2,7%), zapalenie żył (2,5%, przede wszystkim u pacjentów z zakażeniem HIV i cewnikami założonymi do żył obwodowych), wymioty (2,5%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz terminologii MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Często≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko≥ 1/10 000 do< 1/1 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	leukopenia, neutropenia, niedokrwistość	pancytopenia, trombocytopenia, eozynofilia, hipoalbuminemia	niedokrwistość hemolityczna, hemoliza (patrz punkt 4.4)	uogólnione wykrzepianie wewnątrznaczyniowe
Zaburzenia układu immunologicznego		reakcje anafilaktyczne i (lub)anafilaktoidalne (patrz punkt 4.4), nadwrażliwość		wstrząs anafilaktyczny i anafilaktoidalny (patrz punkt 4.4)
Zaburzeniaendokrynologiczne		nadmiernepocenie się
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipomagnezemia, hipokalcemia	hiponatremia, hiperkaliemia,hipofosfatemia, jadłowstręt

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne		bezsenność, lęk, splątanie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	senność, drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		tachykardia,kołatania serca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe	zapalenie żył	niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienietwarzy		wstrząs
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		duszność
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha	niestrawność, zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (w tym hiperbilirubine- mia), nieprawidłowe wyniki badańczynnościowych wątroby	niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4), zwiększenie aktywności gammaglutamylo- transferazy, żółtaczka, cholestaza, powiększenie wątroby, zapalenie wątroby		uszkodzenie komórek wątrobowych, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka,świąd, rumień		toksyczne wykwity skórne, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		zwiększenie stężenia kreatyniny we		zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4),

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

		krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, nasilenie niewydolnościnerek		ostra niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze	zakrzep w miejscu podania, zapaleniew miejscu podania, bolesność w miejscu podania,obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne		zwiększenie aktywności dehydrogenazymleczanowej we krwi

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Możliwe objawy alergicznopodobne W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie takich objawów, jak wysypka i dreszcze. W większości przypadków były to objawy o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu i nie stanowiły ograniczenia w leczeniu. Ciężkie działania niepożądane (np. reakcje anafilaktoidalne 0,2%, 6/3028) podczas leczenia mikafunginą zgłaszano niezbyt często i jedynie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi (np. zaawansowany AIDS, nowotwory złośliwe), wymagającymi jednoczesnego stosowania wielu innych leków. Działania niepożądane ze strony wątroby W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych mikafunginą działania niepożądane ze strony wątroby wystąpiły łącznie u 8,6% (260/3028) pacjentów. W większości przypadków były to działania niepożądane o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej stwierdzano zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (2,7%), AspAT (2,3%), AlAT (2,0%), zwiększenie stężenia bilirubiny (1,6%) we krwi oraz nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (1,5%). U kilku pacjentów przerwano leczenie ze względu na zdarzenie niepożądane dotyczące wątroby (1,1%; 0,4% ciężkie). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby występowały niezbyt często (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu podania Żadna z reakcji w miejscu podania nie spowodowała ograniczenia w leczeniu. Dzieci i młodzież Niektóre działania niepożądane (wymienione w poniższej tabeli) występowały częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Ponadto, u dzieci w wieku < 1 roku dwukrotnie częściej występowało zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i fosfatazy zasadowej niż u pacjentów pediatrycznych w starszym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najbardziej prawdopodobną przyczyną tych różnic, obserwowanych w badaniach klinicznych, było występowanie innych chorób podstawowych w tej grupie pacjentów w porównaniu z dorosłymi i starszymi pacjentami pediatrycznymi. W chwili włączenia do badania, odsetek dzieci i młodzieży z neutropenią był kilkakrotnie większy niż odsetek pacjentów dorosłych (40,2% dzieci i 7,3% dorosłych); podobnie było w przypadku alogenicznego HSCT (odpowiednio 29,4% i 13,4%) oraz nowotworów złośliwych krwi (odpowiednio 29,1% i 8,7%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często trombocytopenia Zaburzenia serca Często tachykardia Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często hiperbilirubinemia, hepatomegalia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów po podaniu wielokrotnym dawki dobowej do 8 mg/kg mc. (maksymalna dawka całkowita 896 mg) nie stwierdzono toksyczności ograniczającej dawkę. Zgłoszono pojedynczy przypadek podania noworodkowi dawki 16 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono u niego działań niepożądanych związanych z podaniem dużej dawki. Brak doświadczenia z przedawkowaniem mikafunginy. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne środki wspomagające i wdrożyć leczenie objawowe. Mikafungina silnie wiąże się z białkami osocza i nie da się jej usunąć z organizmu poprzez dializę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05 Mechanizm działania Mikafungina niekompetycyjnie hamuje syntezę 1,3-  -D-glukanu, zasadniczego składnika ściany komórkowej grzybów. 1,3-  D-glukan nie występuje w komórkach ssaków. Mikafungina wykazuje działanie grzybobójcze na większość drożdżaków z rodzaju Candida i silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus . Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) W badaniach kandydozy na modelach zwierzęcych obserwowano korelację między ekspozycją na mikafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania, zdefiniowaną jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach tych wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, a dla C. glabrata około 1300.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zalecanej dawce leczniczej mikafunginy, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji Candida spp. typu dzikiego . Mechanizm(y) oporności Jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności i nie można wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2 kodujących główną podjednostkę syntazy glikanu. Stężenia graniczne Stężenia graniczne EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing )

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Candida species	Progi MIC (mg/L)
≤ S (wrażliwe)	> R (oporne)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	0,002	2
Candida tropicalis1	Nie ma wystarczających danych
Candida krusei1	Nie ma wystarczających danych
Candida guilliermondii1	Nie ma wystarczających danych
Inne Candida spp.	Nie ma wystarczających danych
1MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dlaC. albicans po zastosowaniu obu dawek mikafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże, różnica nie była znacząca i nie wiadomo, czy przekłada się ona na odpowiednią różnicę w warunkach klinicznych. MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dlaC. albicans i, podobnie, dla C. guilliermondii MIC jest w przybliżeniu większe o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków. Oznacza to, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mikafunginę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badań klinicznych Kandydemia i inwazyjna kandydoza: Mikafungina (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) była równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg mc.) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności. Mediana czasu podawania mikafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność udowodniono w grupie pacjentów dorosłych i podobne wyniki uzyskano w podgrupach pediatrycznych (w tym u noworodków i wcześniaków). Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida , pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii (patrz tabela). Mikafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) i rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) niż w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem ( ang . Per Protocol Set) ; badanie dotyczące leczenia inwazyjnej kandydozy

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mikafungina	Liposomalna amfoterycyna B	Różnica w % [95% CI]
N	n (%)	N	n (%)
Dorośli pacjenci
Powodzenie leczenia ogółem	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9; 6,1] †
Powodzenie leczenia ogółem po dokonaniu korekty uwzględniającej występowanie neutropenii
Początkowo z neutropenią	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3; 6,7] ‡
Początkowo bez neutropenii	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Dzieci i młodzież
Powodzenie leczenia ogółem	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3; 11,9] §
< 2 lat	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Wcześniaki	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
Noworodki (od 0 dni do< 4 tygodni)	7	7 (100)	5	4 (80)
od 2 do 15 lat	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Dorośli i dzieci łącznie, ogólne powodzenie leczenia wg gatunku Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Gatunki nie-albicans¶: wszystkie	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mikafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby. ‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy. § Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). ¶ Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida : C. guilliermondii , C. famata , C. lusitaniae , C. utilis , C. inconspicua i C. dubliniensis . Kandydoza przełyku: W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu, w którym porównywano stosowanie mikafunginy i flukonazolu jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mikafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258). Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano odpowiednio u 87,7% (228/260) i 88,0% (227/258) pacjentów leczonych mikafunginą i flukonazolem (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% CI była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, potwierdzając tym samym równoważność tych leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach. Profilaktyka: W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wykazano większą skuteczność mikafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej (pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych [HSCT].

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µL). Mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. Podawano stałą dawkę dobową mikafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mikafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84). Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mikafunginy, w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% zakażeń po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mikafunginą i w grupie leczonej flukonazolem zakażenia Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne zakażenia Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne zakażenia, wywołane przerwaniem leczenia, były spowodowane przez Fusarium (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg i od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Brak dowodów na kumulację leku w ustroju po podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskuje się na ogół po 4 do 5 dniach. Dystrybucja Po podaniu dożylnym, krzywa zmniejszania się stężenia mikafunginy w osoczu ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek. W krążeniu ogólnym, mikafungina niemal całkowicie (> 99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mikafunginy w osoczu (10-100 µg/mL). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów. Metabolizm W krążeniu ogólnym, mikafungina występuje głównie w stanie niezmienionym. Wykazano, że mikafungina jest metabolizowana do wielu związków, z których w układzie krążenia wykrywano pochodne M-1 (katecholowe), M-2 (metoksylowa pochodna M-1) i M-5 (po hydroksylacji bocznego łańcucha).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Narażenie na te metabolity jest niewielkie i nie mają one znaczenia dla całkowitej skuteczności działania mikafunginy. Pomimo że w warunkach in vitro mikafungina jest substratem dla CYP3A, hydroksylacja przez CYP3A nie jest głównym szlakiem metabolizmu mikafunginy w warunkach in vivo. Eliminacja  Średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił około 10-17 godzin i nie zmieniał się w zakresie dawek do 8 mg/kg mc. zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens wynosił 0,15-0,3 mL/min/kg mc. u osób zdrowych i u dorosłych pacjentów i był niezależny od dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej mikafunginy, znakowanej izotopem 14 C (25 mg), przez 28 dni oznaczono 11,6% izotopu w moczu i 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mikafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu tylko w ilościach śladowych, a występujący w największej ilości metabolit M-5 stanowił 6,5% początkowej dawki mikafunginy. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży wartości AUC w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki. Masa ciała pacjentów miała wpływ na klirens, którego średnie wartości, w zależności od masy ciała, u młodszych dzieci (4 miesiące - 5 lat) były około 1,35 razy większe, a u dzieci w wieku od 6 do 11 lat 1,14 razy większe. Średnie wartości klirensu u dzieci starszych (12 - 16 lat) były zbliżone do tych, które stwierdza się u dorosłych pacjentów. Średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy były około 2,6 razy większe niż u dzieci starszych (12 - 16 lat) i 2,3 razy większe niż u dorosłych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania pomostowe PK/PD wykazały zależne od dawki przenikanie mikafunginy do ośrodkowego układu nerwowego o minimalnej wartości AUC 170 ug*godz./L, wymaganej do maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wykazały, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego. Osoby w podeszłym wieku: Po podaniu 50 mg mikafunginy w pojedynczej, trwającej godzinę infuzji dożylnej, farmakokinetyka mikafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 66 - 78 lat) jest podobna, jak u osób młodych (w wieku 20 - 24 lata). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z umiarkowanego stopnia zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) (n=8) farmakokinetyka mikafunginy nie różniła się znacząco w porównaniu do zdrowych osób (n=8).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu, nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10 - 12) (n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mikafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dane te nie są wystarczające do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [ang. Glomerular Filtration Rate , GFR] < 30 mL/min) nie wpływały znacząco na farmakokinetykę mikafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Płeć/Rasa: Płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływały znacząco na parametry farmakokinetyczne mikafunginy. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć lub rasę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów, rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) i raków wątrobowokomórkowych był zależny zarówno od dawki jak i czasu trwania leczenia mikafunginą. FAH obserwowane po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej utrzymywały się po trwającym 13 tygodni odstawieniu leku i rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe po przerwaniu okresu leczenia, który obejmował pozostałą długość życia szczurów. Nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, ale rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania podawania leku, które trwało 3 miesiące, i w okresie do 18 miesięcy po 6 miesiącach leczenia. W obu badaniach obserwowano zwiększoną częstość występowania/liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (chociaż statystycznie nie istotną).

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne. Związek rakotwórczego działania mikafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany. W badaniach toksykologicznych mikafunginy po podaniu wielokrotnych dawek dożylnych u szczurów i (lub) psów stwierdzono działania niepożądane ze strony wątroby, dróg moczowych, krwinek czerwonych i męskich narządów płciowych. Stężenia, przy których działania te nie wystąpiły (NOAEL) mieściły się w tym samym zakresie, co stężenia kliniczne lub były mniejsze. Z tego względu, podczas stosowania klinicznego mikafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia tych działań niepożądanych.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mikafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Wydłużenie czasu infuzji dożylnej powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się zmniejszać powyższe działanie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów działanie hepatotoksyczne polegało na zwiększeniu aktywności enzymów wątrobowych i występowaniu zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów, wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy i koncentryczny przerost zrazików; nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach. W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę, obserwowano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W drugim badaniu trwającym 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Wyniki te wskazują na odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Czas trwania leczenia mikafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mikafunginy u pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniach w warunkach in vitro mikafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mikafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). W badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców szczurów, leczonych dożylnie przez 9 tygodni, stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%); jednakże w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu u dorosłych psów stwierdzono zanik kanalików nasiennych i wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach; zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia. W badaniu prowadzonym u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach po zakończeniu leczenia, ale po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, w których nastąpiło wyleczenie. W badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano zaburzenia płodności samców ani samic.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W standardowych badaniach w warunkach in vitro oraz in vivo mikafungina nie powodowała działania mutagennego ani klastogennego, w tym w badaniu w warunkach in vitro w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Kwas cytrynowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego lub nie podawać w infuzji dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata. Koncentrat przygotowany w fiolce Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego koncentratu przez 48 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeśli do jego przygotowania zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji. Rozcieńczony roztwór do infuzji Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną sporządzonego roztworu przez 96 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i do jego rozcieńczenia zastosowano roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztwór glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, sporządzone i rozcieńczone roztwory należy podać natychmiast po przygotowaniu, o ile metoda otwarcia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeżeli roztwory nie zostaną podane natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada osoba podająca produkt leczniczy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Zamknięte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki o pojemności 10 mL ze szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym wieczkiem. Fiolka jest owinięta folią zabezpieczającą przed promieniowaniem UV. Wielkość opakowania: opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre nie wolno mieszać lub podawać w infuzji dożylnej jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. W warunkach aseptycznych i w temperaturze pokojowej, produkt leczniczy Micafungin Reig Jofre należy przygotować w następujący sposób: 1. Należy usunąć plastikowe wieczko z fiolki i zdezynfekować korek alkoholem. 2. W warunkach aseptycznych do każdej fiolki należy wstrzyknąć powoli, po ściance wewnętrznej, 5 mL roztworu chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do infuzji lub roztworu glukozy 50 mg/mL (5%) do infuzji (pobrane ze 100 mL butelki/worka). Pomimo że koncentrat się spieni, należy dołożyć wszelkich starań, żeby ilość tworzącej się piany była możliwie jak najmniejsza.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uzyskania właściwej dawki produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre w mg należy sporządzić koncentrat, używając odpowiedniej liczby fiolek (patrz tabela poniżej). 3. Fiolkę należy delikatnie obracać. NIE WSTRZĄSAĆ! Proszek rozpuści się całkowicie. Sporządzony koncentrat należy użyć niezwłocznie. Fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Z tego względu, sporządzony, lecz niezużyty koncentrat należy natychmiast usunąć. 4. Całą ilość sporządzonego koncentratu należy przenieść z fiolek do butelki (worka) z roztworem do infuzji, z której roztwór został pierwotnie pobrany. Rozcieńczony roztwór do infuzji należy podać niezwłocznie. Sporządzony roztwór zachowuje chemiczną i fizyczną stabilność przez 96 godzin w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli jest chroniony przed światłem i został rozcieńczony zgodnie z instrukcją podaną powyżej. 5.

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Butelkę (worek) z roztworem do infuzji należy delikatnie odwrócić w celu dokładnego wymieszania się rozcieńczonego roztworu i NIE wstrząsać, aby uniknąć powstawania piany. Nie wolno podawać roztworu, jeżeli jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 6. Butelkę (worek) z rozcieńczonym roztworem do infuzji należy umieścić w zamkniętym, nieprzezroczystym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przygotowanie roztworu do infuzji

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka (mg)	Liczba fiolek produktu leczniczego Micafungin Reig Jofre do użycia (mg/fiolkę)	Objętość roztworu chlorku sodu (0,9%) lubglukozy (5%), którą należy dodać do fiolki	Objętość (stężenie) rozpuszczonego proszku	Standardowy roztwór do infuzji (po uzupełnieniu do 100 mL) Stężenie końcowe
50	1 x 50	5 mL	około 5 mL (10 mg/mL)	0,5 mg/mL
100	1 x 100	5 mL	około 5 mL (20 mg/mL)	1,0 mg/mL
150	1 x 100 + 1 x 50	5 mL	około 10 mL	1,5 mg/mL
200	2 x 100	5 mL	około 10 mL	2,0 mg/mL

CHPL leku Micafungin Reig Jofre, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór należy podawać w powolnej infuzji dożylnej trwającej około 1 godziny.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ECALTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg anidulafunginy. Roztwór po rekonstytucji zawiera 3,33 mg/ml anidulafunginy, a rozcieńczony roztwór zawiera 0,77 mg/ml anidulafunginy. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: produkt ECALTA zawiera 119 mg fruktozy w każdej fiolce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek. pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 3,5 do 5,5.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o podjęciu leczenia produktem ECALTA powinien podjąć lekarz z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać materiał do posiewu na obecność grzybów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu, a następnie odpowiednio dostosować, gdy wyniki będą dostępne. Dorośli pacjenci (dawkowanie i czas trwania leczenia) W pierwszej dobie należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 200 mg, następnie stosuje się dawkę 100 mg na dobę. Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie reakcji klinicznej pacjenta. Zazwyczaj leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim posiewie. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie dawki 100 mg przez okres dłuższy niż 35 dni.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dostosowanie dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych, nie jest konieczne. Produkt ECALTA może być podawany bez względu na czas, jaki upłynął od hemodializy (patrz punkt 5.2). Pozostałe grupy specjalne pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów dorosłych ze względu na płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, zakażenie HIV ani wiek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) (dawkowanie i czas trwania leczenia) W 1. dniu należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc. (nieprzekraczającą 200 mg), a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (nieprzekraczającą 100 mg). Czas trwania leczenia powinien zależeć od odpowiedzi klinicznej pacjenta.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie przeciwgrzybicze należy na ogół kontynuować przez co najmniej 14 dni od ostatniego wykonanego posiewu, który dał wynik dodatni. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu ECALTA nie zostały określone u noworodków (w wieku < 1 miesiąca życia) (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Produkt przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego. Produkt ECALTA należy przed podaniem rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml w celu uzyskania końcowego roztworu do infuzji. U pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym objętość roztworu do infuzji potrzebna do podania odpowiedniej dawki będzie się różnić w zależności od masy ciała dziecka. Instrukcja rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6). Zaleca się podawanie produktu ECALTA we wlewie nie szybszym niż 1,1 mg/minutę (co odpowiada 1,4 ml/minutę, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane związane z wlewem występują rzadko, jeśli szybkość infuzji anidulafunginy nie przekracza 1,1 mg/minutę (patrz punkt 4.4). Produktu ECALTA nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań produktu ECALTA u pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Skuteczność produktu ECALTA oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu ECALTA u noworodków (w wieku < 1 miesiąca życia). Przy leczeniu noworodków pod uwagę należy wziąć zakres rozprzestrzeniania się kandydozy rozsianej w organizmie, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN); na podstawie nieklinicznych modeli zakażeń wykazano, że aby uzyskać odpowiednią penetrację leku do OUN, potrzebne są większe dawki anidulafunginy (patrz punkt 5.3), co w konsekwencji zwiększa podawane dawki polisorbatu 80, tj. substancji pomocniczej niniejszego produktu leczniczego.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jak podano w piśmiennictwie, stosowanie dużych dawek polisorbatu może wiązać się z potencjalnie zagrażającą życiu toksycznością u noworodków. Brak jest danych klinicznych, które potwierdzałyby skuteczność i bezpieczeństwo stosowania większych dawek anidulafunginy niż zalecane w punkcie 4.2. Wpływ na wątrobę U zdrowych ochotników oraz u pacjentów przyjmujących anidulafunginę obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z ciężką chorobą podstawową, otrzymujących anidulafunginę jednocześnie z kilkoma innymi lekami, występowały istotne klinicznie zaburzenia czynności wątroby. Przypadki wystąpienia w trakcie badań klinicznych znacznej niewydolności wątroby, zapalenia wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby były niezbyt częste. Pacjentów, u których podczas leczenia anidulafunginą wystąpi zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy monitorować w kierunku objawów pogorszenia czynności wątroby oraz oceniać stosunek ryzyka do korzyści z kontynuacji leczenia anidulafunginą.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje anafilaktyczne Po podaniu anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia tych reakcji, należy przerwać stosowanie anidulafunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działania niepożądane związane z podaniem wlewu Po podaniu anidulafunginy zgłaszano działania niepożądane związane z podaniem wlewu, w tym wysypkę, pokrzywkę, zaczerwienienie, świąd, duszność, skurcz oskrzeli i niedociśnienie. Jeżeli szybkość wlewu nie przekraczała 1,1 mg/minutę, działania niepożądane związane z jego podaniem nie były częste (patrz punkt 4.8). W badaniach nieklinicznych (na szczurach) obserwowano nasilenie występowania działań niepożądanych związanych z podaniem infuzji przy jednoczesnym podaniu środków znieczulających (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne powyższych reakcji nie jest znane. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość fruktozy Produkt ECALTA zawiera fruktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI, ang. hereditary fructose intolerance ) nie mogą przyjmować tego leku, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. U niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat) HFI może nie być jeszcze rozpoznana. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą zagrażać życiu i nie powinny być stosowane w tej populacji pacjentów, chyba że zachodzi ku temu konieczność kliniczna i nie ma dostępnych innych metod leczenia. Przed podaniem tego produktu leczniczego, w przypadku każdego pacjenta należy przeprowadzić szczegółowy wywiad lekarski w kierunku objawów HFI. Zawartość sodu Produkt ECALTA zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę. Pacjentów na diecie ubogosodowej należy poinformować, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt ECALTA może być rozcieńczany roztworami zawierającymi sód (patrz punkt 6.6) i należy to rozpatrywać w odniesieniu do całkowitej zawartości sodu ze wszystkich źródeł, który zostanie podany pacjentowi.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Anidulafungina nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Należy jednak zwrócić uwagę, że badania in vitro nie wykluczają w pełni możliwych interakcji in vivo . Prowadzono badania interakcji pomiędzy anidulafunginą i innymi lekami, co do których istnieje prawdopodobieństwo, że mogą być stosowane jednocześnie. Podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub takrolimusem, nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z wymienionych leków, nie jest również konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas jednoczesnego podawania z amfoterycyną B lub ryfampicyną. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania anidulafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Ecalta nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt wykazano przenikanie anidulafunginy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu ECALTA, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach anidulafunginy przeprowadzonych z udziałem samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie dotyczy.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane związane z podawaniem anidulafunginy w postaci infuzji, zgłaszane podczas badań klinicznych, które obejmowały: wysypkę, świąd, duszność, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze (częste zdarzenia), nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca oraz pokrzywkę (niezbyt częste zdarzenia), wymieniono w tabeli 1 (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane niezależnie od przyczyny ich występowania (wg terminologii MedDRA), które były zgłaszane wśród 840 pacjentów otrzymujących anidulafunginę w dawce 100 mg z następującymi częstościami występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz zgłaszane spontanicznie z częstością nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacj a układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do<1/10)	Niezbyt często (≥1/1000do<1/100)	Rzadko (≥1/10 000do<1/1000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstość nieznana
Zaburzenia krwii układu chłonnego			Koagulopatia
Zaburzenia układu immunologi cznego						Wstrząs anafilaktyczny reakcja anafilaktyczna*
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Hipokaliemia	Hiperglike- mia
Zaburzeniaukładu nerwowego		Drgawki, ból głowy
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnie-nie tętnicze,Nadciśnie- nie tętnicze	Nagłe zaczerwienie-nie twarzy, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowe- go, klatki piersioweji śródpiersia		Skurcz oskrzeli, duszność
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka, nudności	Wymioty	Bólew nadbrzu- szu

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacj a układów i narządów	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100do<1/10)	Niezbyt często (≥1/1000do<1/100)	Rzadko (≥1/10 000do<1/1000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstość nieznana
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych		Zwiększo- na aktywność amino- transferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, amino- transferazy asparaginia-nowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, cholestaza	Zwiększona aktywność gamma- glutamylo- transferazy
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka, świąd	Pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zwiększo- ne stężenie kreatyninywe krwi
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania			Bólw miejscu infuzji

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

* Patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania anidulafunginy oceniano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ICC (patrz punkt 5.1). Określone działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych, w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST), występowały w tej grupie dzieci i młodzieży częściej (7–10%) niż u pacjentów dorosłych (2%). Mimo, iż mogło być to przypadkowe lub spowodowane różnicami w nasileniu choroby podstawowej, nie można wykluczyć, że działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych występują u dzieci i młodzieży częściej niż u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane, wymienione w punkcie 4.8. Podczas badań klinicznych, pojedyncza dawka 400 mg anidulafunginy została przez nieuwagę podana jako dawka nasycająca. Nie obserwowano żadnych klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę po podaniu dawki nasycającej w wysokości 260 mg, a następnie 130 mg na dobę; u 3 spośród 10 ochotników wystąpiło przemijające, bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz (  3 x górna granica normy). Podczas badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży jeden pacjent otrzymał dwie dawki anidulafunginy, które stanowiły 143% oczekiwanej dawki. Nie zgłoszono żadnych klinicznych działań niepożądanych. Produkt ECALTA nie jest usuwany przez dializę.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, kod ATC: JO2AX06 Mechanizm działania Anidulafungina jest półsyntetyczną echinokandyną, lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans . Anidulafungina selektywnie hamuje syntazę beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, ale nieobecnego u ssaków. Powoduje to hamowanie powstawania beta-(1,3)-D- glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. Wykazano działanie grzybobójcze anidulafunginy na drożdżaki z rodzaju Candida oraz działanie przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus . Działanie in vitro Anidulafungina in vitro działa na grzyby C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Znaczenie kliniczne tych wyników, patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. W większości tych przypadków prowadzono leczenie kaspofunginą, jednak w badaniach na zwierzętach mutacje te powodowały oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Dlatego do czasu zgromadzenia większej ilości danych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”. Działanie anidulafunginy in vitro na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. W szczególności w przypadku C. parapsilosis wskaźnik MIC jest większy niż dla innych gatunków z rodzaju Candida . Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Stężenia graniczne zgodnie z EUCAST
Szczep z rodzaju Candida	Stężenie graniczne MIC (mg/l)
≤S (wrażliwe)	>R (oporne)
Candida albicans	0,03	0,03
Candida glabrata	0,06	0,06
Candida tropicalis	0,06	0,06
Candida krusei	0,06	0,06
Candida parapsilosis	4	4
Inne Candida spp. 1	Brak wystarczających danych
1Wartości stężeń granicznych niezwiązanych z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Należy je stosować wyłącznie w przypadku organizmów, które nie mają określonych wartości stężeń granicznych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie in vivo Anidulafungina podawana drogą pozajelitową była skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida u myszy i królików z niewydolnością immunologiczną i immunologicznie kompetentnych. Podanie anidulafunginy przedłużyło przeżycie, a także zredukowało zajęcie narządów przez Candida , co zaobserwowano w odstępach od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku. Zakażenia leczone podczas eksperymentów obejmowały: grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią, zakażenie przełyku/części środkowej gardła u królików z neutropenią, wywołane przez C. albicans oporne na flukonazol oraz grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kandydemia oraz inne formy inwazyjnych kandydoz Bezpieczeństwo i skuteczność anidulafunginy oceniano w kluczowym badaniu fazy 3, randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym, wielonarodowym obejmującym pacjentów pierwotnie bez neutropenii i ograniczoną liczbę pacjentów z zakażeniem tkanek głębokich lub ropniami wywołanymi przez Candida .

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczono pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku, lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, oraz pacjentów z zakażeniami wywołanymi przez C. krusei . Pacjenci byli wybierani losowo do grup otrzymujących anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub flukonazol (dożylna dawka nasycająca 800 mg, a następnie dawka dożylna 400 mg na dobę), następnie stratyfikowani według skali APACHE II (≤20 i >20) i w zależności od obecności (lub nie) neutropenii. Produkt podawano przez co najmniej 14 dni, ale nie dłużej niż przez 42 dni. Pacjenci w obu grupach mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol po co najmniej 10 dniach dożylnego podawania leku, pod warunkiem, że dobrze tolerowali produkty lecznicze podawane doustnie i nie mieli gorączki przez co najmniej 24 godziny, a ostatnio wykonany posiew na obecność Candida dał wynik ujemny.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów, którzy przed rozpoczęciem badania uzyskali pozytywny wynik posiewu na Candida z miejsca normalnie jałowego i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego, włączono do grupy wyodrębnionej zgodnie ze zmodyfikowanym planem leczenia (ang. Modified Intention To Treat, MITT). W podstawowej analizie skuteczności, w której parametrem była ogólna odpowiedź na leczenie w populacji MITT po zakończeniu leczenia dożylnego, anidulafunginę porównano do flukonazolu zgodnie z ustalonym wcześniej schematem (warunek nie gorszej skuteczności, a w razie jego spełnienia – warunek większej skuteczności leku badanego). Odpowiedź uznawano za korzystną w przypadku jednoczesnej poprawy klinicznej i wyeliminowania zakażenia w badaniach mikrobiologicznych. Okres obserwacji po zakończeniu leczenia wynosił sześć tygodni. Dwustu pięćdziesięciu sześciu pacjentów w wieku 16-91 lat, którym przydzielono losowo schemat leczenia, otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej izolowanymi gatunkami na początku badania były C. albicans (63,8% przyjmujących anidulafunginę, 59,3% przyjmujących flukonazol), następnie C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) i C. tropicalis (11,8%, 9,3%) przy odpowiednio 20, 13 i 15 izolatach ostatnich 3 gatunków w grupie przyjmującej anidulafunginę. U większości pacjentów wynik w skali Apache II wynosił ≤ 20, u bardzo niewielu pacjentów występowała neutropenia. Ogólne dane dotyczące skuteczności oraz dane dotyczące skuteczności w poszczególnych podgrupach przedstawiono w tabeli 3 poniżej.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Całkowita skuteczność w populacji MITT: pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe
	Anidulafungina	Flukonazol	Różnica pomiędzy grupami a(95% CI)
Zakończenie leczenia dożylnego (1º punkt końcowy)	96/127 (75,6%)	71/118 (60,2%)	15,42 (3,9, 27,0)
Tylko kandydemia	88/116 (75,9%)	63/103 (61,2%)	14,7 (2,5, 26,9)
Zakażenie innych miejsc, normalnie jałowychb	8/11 (72,7%)	8/15 (53,3%)	-
Zakażony płyn otrzewnowy/ropieńwewnątrzbrzusznyc	6/8	5/8
Inne	2/3	3/7
C. albicansd	60/74 (81,1%)	38/61 (62,3%)	-
Gatunki non-albicansd	32/45 (71,1%)	27/45 (60,0%)	-
Wynik wg skali Apache II ≤ 20	82/101 (81,2%)	60/98 (61,2%)	-
Wynik wg skali Apache II  20	14/26 (53,8%)	11/20 (55,0%)	-
Pacjenci bez neutropenii (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count),  500 komórek /mm3)	94/124 (75,8%)	69/114 (60,5%)	-
Pacjenci z neutropenią (ANC (bezwzględna liczba neutrofili, ang.absolute neutrophil count), ≤ 500 komórek/mm3)	2/3	2/4	-
Inne punkty końcowe
Zakończenie leczenia	94/127 (74,0%)	67/118 (56,8%)	17,24 (2,9, 31,6)e
2 tygodnie po zakończeniu leczenia	82/127 (64,6%)	58/118 (49,2%)	15,41 (0,4, 30,4)e
6 tygodni po zakończeniu leczenia	71/127 (55,9%)	52/118 (44,1%)	11.84 (-3,4, 27,0)e

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Rezultat uzyskany w wyniku różnicy: anidulafungina minus flukonazol b Z lub bez jednocześnie występującej kandydemii c Jama brzuszna d Dane dla pacjentów, u których na początku badania występował jeden patogen. e przedział ufności 98,3%, dostosowany post hoc do porównań wielokrotnych drugorzędowych punktów czasowych Dane dotyczące śmiertelności w grupach: otrzymującej anidulafunginę i flukonazol przedstawiono w tabeli 4 poniżej.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Śmiertelność
	Anidulafungina	Flukonazol
Śmiertelność całkowita	29/127 (22,8%)	37/118 (31,4%)
Śmiertelność podczas badania	10/127 (7,9%)	17/118 (14,4%)
Śmiertelność przypisywana zakażeniom wywołanym przez Candida	2/127 (1,6%)	5/118 (4,2%)

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane u pacjentów z neutropenią Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili ≤ 500 komórek/mm 3 , liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm 3 lub zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania) i z potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym inwazyjną kandydozą oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych (1 badanie porównawcze z kaspofunginą i 4 otwarte badania nieporównawcze). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 46 pacjentów. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (84,8%; 39/46). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (34,8%; 16/46), C.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) i C. glabrata (15,2%; 7/46). Częstość pozytywnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 26/46 (56,5%), natomiast w momencie całkowitego zakończenia leczenia wynosiła 24/46 (52,2%). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do czasu zakończenia badania (wizyta kontrolna po 6 tygodniach) wynosiła 21/46 (45,7%). Skuteczność anidulafunginy u dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm 3 na początku badania) i z inwazyjną kandydozą oceniano w prospektywnym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym. Pacjenci spełniający kryteria włączenia otrzymywali anidulafunginę (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) lub kaspofunginę (dożylna dawka nasycająca 70 mg, a następnie dawka dożylna 50 mg na dobę) (randomizacja 2:1).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 10 dniach leczenia w ramach badania. Do badania włączono ogółem 14 pacjentów z neutropenią (11 przyjmujących anidulafunginę; 3 przyjmujących kaspofunginę), z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT). U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia. Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badania były C. tropicalis (4 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę), C. parapsilosi s (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę), C. krusei (2 przyjmujących anidulafunginę, 1 przyjmujący kaspofunginę) i C. ciferrii (2 przyjmujących anidulafunginę, 0 przyjmujących kaspofunginę).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła - 27,3; 95% CI: - 80,9; 40,3); częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia w ogóle wynosiła 8/11 (72,7%) w grupie przyjmującej anidulafunginę i 3/3 (100,0%) w grupie przyjmującej kaspofunginę (różnica wynosiła -27,3; 95% CI: -80,9; 40,3). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach wynosiła 4/11 (36,4%) w grupie przyjmującej anidulafunginę (populacja MITT) i 2/3 (66,7%) w grupie przyjmującej kaspofunginę. W analizie zbiorczej danych z 4 nieporównawczych, otwartych badań prospektywnych o podobnym projekcie wyselekcjonowano pacjentów z potwierdzoną w badaniach mikrobiologicznych inwazyjną kandydozą (populacja MITT) i neutropenią.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) oceniono u 35 dorosłych pacjentów z neutropenią (definiowaną u 22 pacjentów jako bezwzględna liczba neutrofili wynosząca ≤ 500 komórek/mm 3 lub liczba leukocytów ≤ 500 komórek/mm 3 , natomiast u 13 pacjentów - przez zakwalifikowanie pacjenta przez lekarza jako osoby z neutropenią na początku badania). Wszyscy pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni. U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. U większości pacjentów występowała wyłącznie kandydemia (85,7%). Najczęściej izolowanymi patogenami na początku badań były C. tropicalis (12 pacjentów), C. albicans (7 pacjentów), C. glabrata (7 pacjentów), C. krusei (7 pacjentów) i C. parapsilosis (6 pacjentów).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 18/35 (51,4%), a w momencie zakończenia leczenia w ogóle - 16/35 (45,7%). Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do dnia 28. wynosiła 10/35 (28,6%). U 13 pacjentów, zakwalifikowanych przez lekarza jako osoby z neutropenią, częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego oraz w momencie zakończenia całego leczenia wynosiła 7/13 (53,8%). Dodatkowe dane u pacjentów z zakażeniami tkanek głębokich Skuteczność anidulafunginy (dożylna dawka nasycająca 200 mg, a następnie dawka dożylna 100 mg na dobę) u dorosłych pacjentów z kandydozą tkanek głębokich, potwierdzoną w badaniu mikrobiologicznym, oceniano w analizie zbiorczej danych z 5 badań prospektywnych o podobnym projekcie (1 badanie porównawcze i 4 badania otwarte). Pacjenci byli leczeni przez co najmniej 14 dni.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 4 badaniach otwartych można było zmienić leczenie na podawany doustnie lek azolowy po co najmniej 5–10 dniach leczenia anidulafunginą. Do analizy włączono ogółem 129 pacjentów. U dwudziestu jeden (16,3%) pacjentów występowała jednocześnie kandydemia. Średni wynik w skali APACHE II wynosił 14,9 (zakres: 2–44). Do najczęstszych lokalizacji zakażenia należały: jama otrzewnej (54,3%; 70/129), drogi żółciowe (7,0%; 9/129), jama opłucnej (5,4%; 7/129) i nerki (3,1%; 4/129). Najczęściej izolowanymi patogenami z tkanek głębokich na początku badań były C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) i C. krusei (5,4%; 7/129). Częstość pozytywnych całkowitych odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenia leczenia dożylnego (pierwszorzędowy punkt końcowy) i w momencie całkowitego zakończenia leczenia oraz śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny do wizyty kontrolnej po 6 tygodniach przedstawiono w tabeli 5. Tabela 5.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość pozytywnych ogólnych odpowiedzi na leczenie a i śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z kandydozą tkanek głębokich - analiza zbiorcza Populacja MITT n/N (%) Pozytywna ogólna odpowiedź na leczenie w momencie EOIVT b Ogółem 102/129 (79,1) Zakażenie jamy otrzewnej 51/70 (72,9) Zakażenie dróg żółciowych 7/9 (77,8) Zakażenie jamy opłucnej 6/7 (85,7) Zakażenie nerek 3/4 (75,0) Pozytywna ogólna odpowiedź w momencie EOT b 94/129 (72,9) Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny 40/129 (31,0) a Za pozytywną całkowitą odpowiedź na leczenie uznawano sukces zarówno kliniczny, jak i mikrobiologiczny b EOIVT (ang. End of Intravenous Treatment ) - zakończenie leczenia dożylnego; EOT (ang. End of All Treatment ) - całkowite zakończenie leczenia Dzieci i młodzież W prospektywnym, otwartym, nieporównawczym, międzynarodowym badaniu klinicznym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania anidulafunginy u 68 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym od 1 miesiąca do < 18 lat z kandydozą inwazyjną, w tym kandydemią (ICC).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów poddano stratyfikacji według wieku (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do < 18 lat) i podawano im anidulafunginę w postaci dożylnej raz na dobę (w dawce nasycającej 3,0 mg/kg mc. w 1. dniu a następnie w dawce podtrzymującej 1,5 mg/kg mc./dobę) przez okres do 35 dni, po czym pacjenci mogli zmienić lek na doustnie podawany flukonazol (w dawce 6‒12 mg/kg mc./dobę, maksymalnie 800 mg/dobę). Pacjenci odbyli wizytę kontrolną po 2 i 6 tygodniach po całkowitym zakończeniu leczenia. Spośród 68 pacjentów, którzy otrzymywali anidulafunginę, u 64 osób występowało potwierdzone mikrobiologicznie zakażenie drobnoustrojami chorobotwórczymi rodzaju Candida . Pacjentów tych oceniano pod kątem skuteczności stosowania leku w zmodyfikowanej populacji ITT (MITT). Ogółem u 61 pacjentów (92,2%) patogen Candida był izolowany wyłącznie z krwi.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej izolowanymi patogenami były Candida albicans [u 25 (39,1%) pacjentów], Candida parapsilosis [u 17 (26,6%) pacjentów] i Candida tropicalis [u 9 (14,1%) pacjentów]. Ogólną pozytywną odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako pozytywną odpowiedź zarówno kliniczną (wyleczenie lub poprawę), jak i mikrobiologiczną (eradykacja lub domniemana eradykacja). Odsetki ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w populacji MITT przedstawiono w tabeli 6.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Podsumowanie ogólnej pozytywnej odpowiedzi na leczenie w podziale na grupy wiekowe, populacja MITT
	Ogólna pozytywna odpowiedź, n (%)
Punkt czasowy	Ogólna odpowiedź	1 miesiąc do < 2 lat(N = 16)n (n/N, %)	2 do < 5 lat(N = 18)n (n/N, %)	5 do < 18 lat(N = 30)n (n/N, %)	Ogółem (N = 64)n (n/N, %)
EOIVT	Pozytywna	11 (68,8)	14 (77,8)	20 (66,7)	45 (70,3)
95% CI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(47,2; 82,7)	(57,6; 81,1)
EOT	Pozytywna	11 (68,8)	14 (77,8)	21 (70,0)	46 (71,9)
95% CI	(41,3; 89,0)	(52,4; 93,6)	(50,6; 85,3)	(59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 2 tygodnie pozakończeniu leczenia	Pozytywna	11 (68,8)	13 (72,2)	22 (73,3)	46 (71,9)
95% CI	(41,3; 89,0)	(46,5; 90,3)	(54,1; 87,7)	(59,2; 82,4)
Wizyta kontrolna 6 tygodni pozakończeniu leczenia	Pozytywna	11 (68,8)	12 (66,7)	20 (66,7)	43 (67,2)
95% CI	(41,3; 89,0)	(41,0; 86,7)	(47,2; 82,7)	(54,3; 78,4)

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

95% CI = 95% przedział ufności z dokładnym rozkładem dwumianowym obliczony za pomocą metody Cloppera-Pearsona; EOIVT = zakończenie leczenia dożylnego (ang. end of intravenous treatment ); EOT = całkowite zakończenie leczenia (ang. end of all treatment ); MITT = zmodyfikowana populacja ITT (ang. modified intent-to-treat ); N = liczba pacjentów w populacji; n = liczba pacjentów, u których uzyskano odpowiedź

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka anidulafunginy została określona u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u pozostałych pacjentów. Zaobserwowano niewielką zmienność międzyosobniczą pod względem ekspozycji na lek (współczynnik zmienności ~25%). Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej). Dystrybucja Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją (t 0.5 0,5-1 godz.). Objętość dystrybucji wynosi 30-50 l i jest zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne. Metabolizm Nie obserwowano metabolizmu anidulafunginy w wątrobie.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Jest mało prawdopodobne, by anidulafungina miała klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przez enzymy układu cytochromu P450. Anidulafungina przechodzi powolny rozpad chemiczny w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Półokres rozpadu in vitro anidulafunginy w warunkach fizjologicznych wynosi około 24 godzin. In vivo , związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią. Eliminacja Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Anidulafungina charakteryzuje się głównym okresem półtrwania około 24 godzin, który w większości odpowiada za profil zależności stężenia w osoczu od czasu oraz końcowym okresem półtrwania 40-50 godzin, który opisuje końcową fazę wydalania.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym, dotyczącym podania jednej dawki, zdrowi ochotnicy otrzymali znakowaną radioaktywnie ( 14 C) anidulafunginę (~88 mg). Około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Stężenie anidulafunginy spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych 6 dni po podaniu dawki. Śladową radioaktywność wykazano we krwi, moczu i kale 8 tygodni po podaniu dawki. Liniowość Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z infekcjami grzybiczymi Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można przyjąć, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych, które obserwowano u osób zdrowych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu dawek wg schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie C max stanu nasycenia i stężenie C min może osiągać odpowiednio 7 i 3 mg/l, ze średnią wartością AUC (ang. Area Under Curve , pole powierzchni pod krzywą) w stanie nasycenia około 110 mg  h/l. Masa ciała Mimo, że masa ciała była określana jako źródło zmienności klirensu w analizie farmakokinetyki populacyjnej, to jej wpływ na farmakokinetykę anidulafunginy ma niewielkie znaczenie kliniczne. Płeć Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone. W badaniach po podaniu wielokrotnym klirens leku był nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek < 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h), jednak zakres wartości klirensu był podobny.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pochodzenie etniczne Farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych. Zaburzenia czynności wątroby Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie. Farmakokinetyka anidulafunginy była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh. Stężenia anidulafunginy nie były podwyższone u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby. Mimo, że obserwowano niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh C, wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności nerek Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (<1%).

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym, obejmującym pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub schyłkową (zależni od dializy) niewydolnością nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungina nie jest usuwana przez dializę i może być podawana bez względu na czas wykonania hemodializy. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy po co najmniej 5 dawkach dobowych były badane u 24 pacjentów pediatrycznych z obniżoną odpornością (w wieku od 2 do 11 lat) oraz u młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) z neutropenią. Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej), zaś C max i AUC ss w stanie nasycenia rosły w sposób proporcjonalny do dawki. Ekspozycja układowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w tej populacji była porównywalna do obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oba schematy dawkowania były dobrze tolerowane przez tych pacjentów. Farmakokinetykę anidulafunginy analizowano w prospektywnym, otwartym, nieporównawczym badaniu klinicznym z udziałem 66 pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym (w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat) z ICC, którym podano dawkę nasycającą 3,0 mg/kg mc., a następnie dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc./dobę (patrz punkt 5.1). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną połączonych danych z populacji dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z ICC, średnie wartości parametrów ekspozycji (AUC 0-24,ss i C min,ss ) w stanie stacjonarnym u wszystkich pacjentów w wieku dziecięcym i młodzieńczym we wszystkich grupach wiekowych (od 1 miesiąca do < 2 lat, od 2 do < 5 lat i od 5 do < 18 lat) były porównywalne do wartości uzyskanych u pacjentów dorosłych, którzy otrzymali dawkę nasycającą 200 mg, a następnie dawkę podtrzymującą 100 mg/dobę.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens skorygowany względem masy ciała (l/h/kg) i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (l/kg) były podobne we wszystkich grupach wiekowych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających trzy miesiące u szczurów i małp, po zastosowaniu dawek 4- do 6-krotnie większych niż przewidywane kliniczne dawki terapeutyczne, obserwowano objawy hepatotoksyczności, w tym zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych oraz zmiany w morfologii krwi. Badania genotoksyczności anidulafunginy in vitro i in vivo nie dostarczyły żadnych dowodów na występowanie takiego działania. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny działania kancerogennego anidulafunginy. Podawanie anidulafunginy szczurom nie miało żadnego wpływu na reprodukcję, w tym na płodność samców i samic. Anidulafungina przenikała przez łożysko u szczurów i była wykrywalna w osoczu płodu. Przeprowadzono badania dotyczące toksycznego wpływu anidulafunginy na rozwój płodu przy zastosowaniu dawek odpowiadających od 0,2 do 2-krotności (szczury) i od 1 do 4-krotności (króliki) zalecanej dawki podtrzymującej 100 mg/dobę.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Anidulafungina w najwyższej zastosowanej dawce nie wykazywała działania toksycznego na rozwój u szczurów. Wpływ na rozwój u królików (niewielkie zmniejszenie masy płodu) obserwowano w grupie otrzymującej najwyższą dawkę, powodującą toksyczność u matki. Po jednokrotnym podaniu anidulafunginy u zdrowych szczurów oraz osobników nowo narodzonych, stężenie leku w mózgu było małe (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,2). Zwiększenie stężenia w mózgu osobników nowo narodzonych obserwowano po podaniu pięciu dawek dobowych (proporcja stężenia w mózgu do stężenia w osoczu wynosiła około 0,7). W trakcie badań prowadzonych z zastosowaniem wielu dawek, u królików z rozsianą kandydozą oraz u myszy z infekcją ośrodkowego układu nerwowego (OUN), anidulafungina zmniejszała nasilenie infekcji w mózgu.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań farmakokinetyczno-farmakodynamicznych na modelach kandydozy rozsianej i krwiopochodnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez Candida u królików wykazały, że aby uzyskać optymalne wyniki leczenia zakażeń tkanek OUN, istnieje konieczność stosowania większych dawek anidulafunginy niż w przypadku leczenia tkanek innych niż OUN (patrz punkt 4.4). Szczurom podawano anidulafunginę w trzech różnych dawkach, a następnie w ciągu godziny stosowano środki znieczulające: ketaminę i ksylazynę. U szczurów z grupy otrzymującej wysoką dawkę leku występowały działania niepożądane związane z podaniem infuzji, a środki znieczulające nasilały te reakcje. U niektórych szczurów z grupy otrzymującej średnie dawki leku występowały podobne reakcje, ale tylko po podaniu środków znieczulających.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano działań niepożądanych w grupie otrzymującej niską dawkę, bez względu na podawanie środków znieczulających, ani reakcji związanych z infuzją w grupie otrzymującej średnie dawki leku w przypadku niepodania środków znieczulających. W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach nie wykazano większej podatności na hepatotoksyczność anidulafunginy niż u osobników dorosłych.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fruktoza Mannitol Polisorbat 80 Kwas winowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać lub podawać jednocześnie z innymi lekami lub elektrolitami, poza wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Dopuszczalne jest przechowywanie przez 96 godzin w temperaturze do 25ºC, następnie proszek należy umieścić ponownie w lodówce. Roztwór po rekonstytucji Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu po rekonstytucji przez 24 godziny w temperaturze 25ºC. Z mikrobiologicznego punktu widzenia oraz zgodnie z zasadami aseptyki, po rekonstytucji roztwór może być wykorzystywany przez 24 godziny, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25ºC. Roztwór do infuzji (rozcieńczony) Nie zamrażać. Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu do infuzji przez 48 godzin w temperaturze do 25ºC.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia oraz zgodnie z zasadami aseptyki, roztwór do infuzji może być wykorzystywany przez 48 godzin, jeśli jest przechowywany w temperaturze do 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC - 8ºC). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka 30 ml ze szkła typu 1 z elastomerową zatyczką (guma butylowa powleczona polimerem gazowym w miejscu kontaktu z produktem i substancja nawilżająca znajdującą się na powierzchni zatyczki w celu łatwiejszego jej przebicia lub guma bromobutylowa z substancją nawilżającą) i aluminiowym kapslem typu flip-off. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt ECALTA może być rozpuszczony wyłącznie w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony WYŁĄCZNIE roztworem 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do wstrzykiwań lub 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji. Zgodność produktu ECALTA po rekonstytucji z innymi lekami dożylnymi, substancjami pomocniczymi lub lekami innymi niż 9 mg/ml (0,9%) roztwór chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5%) roztwór glukozy do infuzji nie została ustalona. Roztworu do infuzji nie wolno zamrażać. Rekonstytucja Z zachowaniem zasad aseptyki, należy rozpuścić zawartość każdej fiolki w 30 ml wody do wstrzykiwań w celu uzyskania koncentratu o stężeniu 3,33 mg/ml. Czas rozpuszczenia może wynosić do 5 minut. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty i nie powinien zawierać widocznych cząstek stałych. Jeśli po rozpuszczeniu widoczne są stałe cząstki lub zmiana zabarwienia, roztwór należy usunąć.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczenie i infuzja Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego należy przed podaniem sprawdzić wzrokowo, czy nie zawierają cząstek stałych i czy nie zmieniły zabarwienia, o ile jest to możliwe ze względu na postać roztworu i rodzaj opakowania. W przypadku stwierdzenia obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia roztwór należy wyrzucić. Dorośli pacjenci Zawartość rozpuszczonego w fiolce leku należy przenieść z zachowaniem zasad aseptyki do worka (lub butelki) do infuzji dożylnych, zawierającego roztwór 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji, aby uzyskać odpowiednie stężenie produktu ECALTA. W poniższej tabeli przedstawiono rozcieńczenie do stężenia 0,77 mg/ml dla końcowego roztworu do infuzji oraz instrukcje dotyczące infuzji dla każdej dawki. Wymagania dotyczące rozcieńczania produktu ECALTA przed podaniem

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka	Liczba fiolek z proszkiem	Całkowita objętość koncentratu	Objętość rozpuszczalnika do infuzjiA	Całkowita objętość płynu do infuzjiB	Szybkość infuzji	Minimalny czas trwania infuzji
100 mg	1	30 ml	100 ml	130 ml	1,4 ml/minlub 84 ml/h	90 min
200 mg	2	60 ml	200 ml	260 ml	1,4 ml/minlub 84 ml/h	180 min

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

A roztwór 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub roztwór 50 mg/ml (5%) glukozy do infuzji. B stężenie roztworu do infuzji wynosi 0,77 mg/ml Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min lub 84 ml/h, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież W przypadku dzieci i młodzieży w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat objętość roztworu do infuzji wymagana do podania odpowiedniej dawki będzie się różnić w zależności od masy ciała pacjenta. Roztwór po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do stężenia wynoszącego 0,77 mg/ml, aby uzyskać końcowy roztwór do infuzji. Zalecane jest użycie programowalnej strzykawki lub pompy do infuzji. Szybkość infuzji nie powinna przekraczać 1,1 mg/min (co odpowiada 1,4 ml/min lub 84 ml/h, jeżeli produkt rozpuszczono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją) (patrz punkty 4.2 i 4.4). 1.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Obliczyć dawkę dla pacjenta i poddać wymaganą(-ne) fiolkę(-ki) rekonstytucji zgodnie z instrukcją rekonstytucji, aby uzyskać stężenie wynoszące 3,33 mg/ml (patrz punkty 2 i 4.2). 2. Obliczyć wymaganą objętość (ml) anidulafunginy po rekonstytucji:  objętość anidulafunginy (ml) = dawka anidulafunginy (mg)  3,33 mg/ml 3. Obliczyć całkowitą objętość dozowanego roztworu (ml) wymaganą do uzyskania końcowego stężenia wynoszącego 0,77 mg/ml:  całkowita objętość roztworu do podania (ml) = dawka anidulafunginy (mg) ÷ 0,77 mg/ml 4. Obliczyć objętość rozcieńczalnika [5% roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, USP lub 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzyknięć, USP (sól fizjologiczna)] wymaganą do przygotowania roztworu do podania:  objętość rozcieńczalnika (ml) = całkowita objętość roztworu do podania (ml) - objętość anidulafunginy (ml) 5.

CHPL leku Ecalta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Przenieść z zastosowaniem techniki aseptycznej wymagane objętości (ml) anidulafunginy i 5% roztworu dekstrozy do wstrzykiwań, USP lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, USP (sól fizjologiczna) do strzykawki do infuzji lub worka infuzyjnego wymaganego do podania produktu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Anidulafungin Synoptis, 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg anidulafunginy. Roztwór po odtworzeniu zawiera 3,33 mg/ml anidulafunginy, a rozcieńczony roztwór zawiera 0,77 mg/ml anidulafunginy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały proszek. pH roztworu po odtworzeniu wynosi od 3,5 do 5,5.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie inwazyjnej kandydozy u pacjentów dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o podjęciu leczenia produktem leczniczym Anidulafungin Synoptis powinien podjąć lekarz z doświadczeniem w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych. Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać materiał do posiewu na obecność grzybów. Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu, a następnie odpowiednio dostosować, gdy wyniki będą dostępne. W pierwszej dobie należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 200 mg, następnie stosuje się dawkę 100 mg na dobę. Czas trwania leczenia należy ustalić na podstawie reakcji klinicznej pacjenta. Czas trwania leczenia Zazwyczaj leczenie przeciwgrzybicze należy kontynuować przez co najmniej 14 dni po ostatnim dodatnim posiewie. Brak wystarczających danych uzasadniających stosowanie dawki 100 mg przez okres dłuższy niż 35 dni.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dostosowanie dawki u pacjentów z jakimikolwiek zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie, nie jest konieczne. Produkt Anidulafungin Synoptis może być podawany bez względu na czas, jaki upłynął od hemodializy (patrz punkt 5.2). Pozostałe grupy specjalne pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów ze względu na płeć, masę ciała, pochodzenie etniczne, zakażenie HIV ani wiek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności anidulafunginy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednakże nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Produkt Anidulafungin Synoptis należy odtworzyć rozpuszczając w wodzie do wstrzykiwań do stężenia 3,33 mg/ml, a następnie rozcieńczyć do stężenia 0,77 mg/ml. Instrukcja odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6). Roztwór po odtworzeniu jest klarowny, bezbarwny do żółtego. Zaleca się podawanie produktu Anidulafungin Synoptis we wlewie nie szybszym niż 1,1 mg/minutę (co odpowiada 1,4 ml/minutę, jeżeli produkt odtworzono i rozcieńczono zgodnie z instrukcją). Działania niepożądane związane z wlewem występują rzadko, jeśli szybkość infuzji anidulafunginy nie przekracza 1,1 mg/minutę (patrz punkt 4.4). Produktu Anidulafungin Synoptis nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na inne produkty lecznicze z grupy echinokandyn.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie przeprowadzono badań produktu Anidulafungin Synoptis u pacjentów z wywołanym przez Candida zapaleniem wsierdzia, zapaleniem kości i szpiku lub zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Skuteczność produktu Anidulafungin Synoptis oceniano tylko u ograniczonej liczby pacjentów z neutropenią (patrz punkt 5.1). Wpływ na wątrobę U zdrowych ochotników oraz u pacjentów przyjmujących anidulafunginę obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów z ciężką chorobą podstawową, otrzymujących anidulafunginę jednocześnie z kilkoma innymi lekami, występowały istotne klinicznie zaburzenia czynności wątroby. Przypadki wystąpienia w trakcie badań klinicznych znacznej niewydolności wątroby, zapalenia wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby były niezbyt częste.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których podczas leczenia anidulafunginą wystąpi zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy monitorować w kierunku objawów pogorszenia czynności wątroby oraz oceniać u nich stosunek ryzyka do korzyści z kontynuacji leczenia anidulafunginą. Reakcje anafilaktyczne Po podaniu anidulafunginy zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny. W przypadku wystąpienia tych reakcji, należy przerwać stosowanie anidulafunginy i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działania niepożądane związane z podaniem wlewu Po podaniu anidulafunginy zgłaszano działania niepożądane związane z podaniem wlewu, w tym wysypkę, pokrzywkę, zaczerwienienie, świąd, duszność, skurcz oskrzeli i niedociśnienie. Jeżeli szybkość wlewu nie przekraczała 1,1 mg/minutę, działania niepożądane związane z jego podaniem nie były częste (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach nieklinicznych (na szczurach) obserwowano nasilenie występowania działań niepożądanych związanych z podaniem infuzji przy jednoczesnym podaniu środków znieczulających (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne powyższych reakcji nie jest znane. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy i środków znieczulających.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Anidulafungina nie jest klinicznie istotnym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Należy jednak zwrócić uwagę, że badania in vitro nie wykluczają w pełni możliwych interakcji in vivo. Prowadzono badania interakcji pomiędzy anidulafunginą i innymi lekami, co do których istnieje prawdopodobieństwo, że mogą być stosowane jednocześnie. Podczas jednoczesnego podawania anidulafunginy z cyklosporyną, worykonazolem lub takrolimusem, nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z wymienionych leków, nie jest również konieczne dostosowanie dawki anidulafunginy podczas jednoczesnego podawania z amfoterycyną B lub ryfampicyną. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania anidulafunginy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Anidulafungina nie jest zalecany do stosowania u kobiet w okresie ciąży, chyba że korzyści dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy anidulafungina przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wskazują na przenikanie anidulafunginy do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowląt karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Anidulafungin Synoptis, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach anidulafunginy przeprowadzonych z udziałem samców i samic szczurów nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W tabeli 1 zestawiono działania niepożądane związane z podawaniem anidulafunginy w postaci infuzji zgłaszane podczas badań klinicznych, w tym: wysypkę, świąd, duszność, skurcz oskrzeli, niedociśnienie tętnicze (częste zdarzenia), nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca oraz pokrzywkę (niezbyt częste zdarzenia) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane niezależnie od przyczyny ich występowania (wg terminologii MedDRA), które były zgłaszane wśród 840 pacjentów otrzymujących anidulafunginę w dawce 100 mg, z następującymi częstościami występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), oraz zgłaszane spontanicznie z częstością nieznaną (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) koagulopatia Często (≥1/100 do <1/10) wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipokaliemia, hiperglikemia Zaburzenia układu nerwowego drgawki, ból głowy Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze nagłe zaczerwienienie twarzy, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia skurcz oskrzeli, duszność Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, wymioty, bóle w nadbrzuszu Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, cholestaza Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka, świąd, pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ból w miejscu infuzji * Patrz punkt 4.4.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić działania niepożądane, wymienione w punkcie 4.8. Podczas badań klinicznych, podano przez nieuwagę pojedynczą dawkę 400 mg anidulafunginy jako dawkę nasycającą. Nie obserwowano żadnych klinicznych działań niepożądanych. W badaniu z udziałem 10 zdrowych ochotników nie obserwowano toksyczności ograniczającej dawkę po podaniu dawki nasycającej w wysokości 260 mg, a następnie 130 mg na dobę; u 3 spośród 10 ochotników wystąpiło przemijające, bezobjawowe podwyższenie aktywności transaminaz (≤3 x górna granica normy). Produkt Anidulafungin Synoptis nie jest usuwany przez dializę.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania wewnętrznego, kod ATC: JO2AX06 Mechanizm działania Anidulafungina jest półsyntetyczną echinokandyną, lipopeptydem syntetyzowanym z produktu fermentacji Aspergillus nidulans. Anidulafungina selektywnie hamuje syntazę beta-(1,3)-D-glukanu, enzymu obecnego w ścianie komórkowej grzybów, ale nieobecnego u ssaków. Powoduje to hamowanie powstawania beta-(1,3)-D-glukanu, istotnego składnika ściany komórkowej grzybów. Wykazano działanie grzybobójcze anidulafunginy na drożdżaki z rodzaju Candida oraz działanie przeciwko obszarom aktywnego wzrostu komórek grzybni Aspergillus fumigatus. Działanie in vitro Anidulafungina in vitro działa na grzyby C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei oraz C. tropicalis. Znaczenie kliniczne tych wyników, patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Izolaty z mutacjami w kluczowych obszarach genu docelowego powiązano z przypadkami niepowodzeń klinicznych lub występowaniem zakażeń z przełamania. W większości tych przypadków prowadzono leczenie kaspofunginą, jednak w badaniach na zwierzętach mutacje te powodowały oporność krzyżową względem wszystkich trzech echinokandyn. Dlatego do czasu zgromadzenia większej ilości danych dotyczących anidulafunginy, izolaty te określa się mianem „opornych na echinokandyny”. Działanie anidulafunginy in vitro na poszczególne gatunki Candida nie jest jednakowe. W szczególności w przypadku C. parapsilosis wskaźnik MIC jest większy niż dla innych gatunków z rodzaju Candida. Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) opracował standaryzowaną technikę testowania wrażliwości grzybów z rodzaju Candida na anidulafunginę oraz interpretację dotyczącą stężeń granicznych. Tabela 2.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST) Szczep z rodzaju Candida Stężenie graniczne MIC (mg/l) ≤S (wrażliwe) >R (oporne) Candida albicans 0,03 0,03 Candida glabrata 0,06 0,06 Candida tropicalis 0,06 0,06 Candida krusei 0,06 0,06 Candida parapsilosis 0,002 4 Inne Candida spp. Brak wystarczających danych Działanie in vivo Anidulafungina podawana drogą pozajelitową była skuteczna w leczeniu zakażeń wywołanych przez drożdżaki z rodzaju Candida u myszy i królików z niewydolnością immunologiczną i immunologicznie kompetentnych. Podanie anidulafunginy przedłużyło przeżycie, a także zredukowało zajęcie narządów przez Candida, co zaobserwowano w odstępach od 24 do 96 godzin po podaniu ostatniej dawki leku. Zakażenia leczone podczas eksperymentów obejmowały: grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. albicans u królików z neutropenią, zakażenie przełyku/części środkowej gardła u królików z neutropenią, wywołane przez C.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

albicans oporne na flukonazol oraz grzybicę rozsianą, wywołaną przez C. glabrata oporne na flukonazol u myszy z neutropenią.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólne właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę anidulafunginy określono u zdrowych ochotników, w specjalnych grupach pacjentów oraz u pozostałych pacjentów. Zaobserwowano niewielką zmienność międzyosobniczą pod względem ekspozycji na lek (współczynnik zmienności ~25%). Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dobowej dawki podtrzymującej). Dystrybucja Anidulafungina charakteryzuje się szybką dystrybucją (t0.5 0,5-1 godz.). Objętość dystrybucji wynosi 30-50 l i jest zbliżona do całkowitej objętości płynów ustrojowych. Anidulafungina w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza u ludzi. Nie prowadzono u ludzi szczegółowych badań dystrybucji anidulafunginy do tkanek. W związku z tym, informacje o przenikaniu anidulafunginy do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i (lub) przez barierę krew-mózg nie są dostępne. Metabolizm Nie obserwowano metabolizmu anidulafunginy w wątrobie.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Anidulafungina nie jest klinicznie znaczącym substratem, induktorem lub inhibitorem izoenzymów układu cytochromu P450. Jest mało prawdopodobne, by anidulafungina miała klinicznie istotny wpływ na metabolizm leków metabolizowanych przez enzymy układu cytochromu P450. Anidulafungina ulega powolnemu rozpadowi chemicznemu w warunkach fizjologicznej temperatury i pH do peptydu z otwartym pierścieniem, który nie wykazuje aktywności przeciwgrzybiczej. Okres połowicznego rozpadu in vitro anidulafunginy w warunkach fizjologicznych wynosi około 24 godzin. In vivo, związek z otwartym pierścieniem jest następnie przekształcany do peptydowych produktów rozkładu i wydalany głównie z żółcią. Eliminacja Klirens anidulafunginy wynosi około 1 l/h. Anidulafungina charakteryzuje się głównym okresem półtrwania około 24 godzin, który w większości odpowiada za profil zależności stężenia w osoczu od czasu oraz końcowym okresem półtrwania 40-50 godzin, który opisuje końcową fazę wydalania.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym, dotyczącym podania jednej dawki, zdrowi ochotnicy otrzymali znakowaną radioaktywnie (14C) anidulafunginę (~88 mg). Około 30% radioaktywnej dawki było wydalane z kałem w ciągu 9 dni, z czego mniej niż 10% stanowił lek w postaci niezmienionej. Mniej niż 1% podanej dawki radioaktywnej było wydalane z moczem, co wskazuje na nieistotny klirens nerkowy. Stężenie anidulafunginy spadało poniżej limitu oznaczeń ilościowych 6 dni po podaniu dawki. Liniowość Anidulafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie pojedynczych dawek dobowych (15-130 mg). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z infekcjami grzybiczymi Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej można przyjąć, że właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy u pacjentów z infekcjami grzybiczymi są zbliżone do tych, które obserwowano u osób zdrowych.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu dawek wg schematu dawkowania 200/100 mg w infuzji z szybkością 1,1 mg/min, stężenie Cmax stanu nasycenia i stężenie Cmin może osiągać odpowiednio 7 i 3 mg/l, ze średnią wartością AUC (ang. Area Under Curve, pole powierzchni pod krzywą) w stanie nasycenia około 110 mg·h/l. Masa ciała Mimo, że masa ciała była określana jako źródło zmienności klirensu w analizie farmakokinetyki populacyjnej, to jej wpływ na farmakokinetykę anidulafunginy ma niewielkie znaczenie kliniczne. Płeć Stężenia anidulafunginy w osoczu u zdrowych mężczyzn i kobiet są zbliżone. W badaniach po podaniu wielokrotnym klirens leku był nieco szybszy (o około 22%) u mężczyzn. Pacjenci w podeszłym wieku Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że mediana klirensu różni się nieco pomiędzy grupą pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 65 lat, mediana CL = 1,07 l/h) i pacjentów młodszych (wiek < 65 lat, mediana CL = 1,22 l/h), jednak zakres wartości klirensu był podobny.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pochodzenie etniczne Farmakokinetyka anidulafunginy była podobna u pacjentów rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów. Pacjenci zakażeni wirusem HIV Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów zakażonych HIV, niezależnie od jednocześnie stosowanych leków antyretrowirusowych. Zaburzenia czynności wątroby Anidulafungina nie jest metabolizowana w wątrobie. Farmakokinetyka anidulafunginy była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh. Stężenia anidulafunginy nie były podwyższone u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności wątroby. Mimo, że obserwowano niewielkie obniżenie wartości AUC u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh C, wartość ta mieściła się w zakresie obserwowanym u zdrowych ochotników. Zaburzenia czynności nerek Anidulafungina ma nieistotny klirens nerkowy (<1%).

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu klinicznym, obejmującym pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub schyłkową (zależni od dializy) niewydolnością nerek, parametry farmakokinetyczne anidulafunginy były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Anidulafungina nie jest usuwana przez dializę i może być podawana bez względu na czas wykonania hemodializy. Dzieci Właściwości farmakokinetyczne anidulafunginy po co najmniej 5 dawkach dobowych były badane u 24 pacjentów w wieku dziecięcym z obniżoną odpornością (w wieku od 2 do 11 lat) oraz u młodzieży (w wieku 12 do 17 lat) z neutropenią. Stan stacjonarny osiągano pierwszego dnia po podaniu dawki nasycającej (dwukrotność dawki podtrzymującej), zaś Cmax i AUCss w stanie nasycenia rosły w sposób proporcjonalny do dawki. Ekspozycja układowa po podawaniu dawki podtrzymującej 0,75 i 1,5 mg/kg mc./dobę w tej populacji była porównywalna do obserwowanej u dorosłych po dawkach odpowiednio 50 i 100 mg/dobę.

CHPL leku Anidulafungin Synoptis, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne