Miglustat – stosowanie w ciąży

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zavesca 100 mg kapsułki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg miglustatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Białe kapsułki z czarnym nadrukiem „OGT 918” na wieczku i z czarnym nadrukiem „100” na korpusie.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zavesca jest wskazany do stosowania doustnego w leczeniu łagodnej i umiarkowanej choroby Gauchera typu I u pacjentów dorosłych. Produkt Zavesca może być stosowany wyłącznie w leczeniu pacjentów, u których nie może być prowadzona enzymatyczna terapia zastępcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt Zavesca jest wskazany do stosowania w leczeniu postępujących objawów neurologicznych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobą Gauchera lub chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawkowanie Dawkowanie w chorobie Gauchera typu I Dorośli Zalecana dawka początkowa w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Gauchera typu I wynosi 100 mg trzy razy na dobę. U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki do 100 mg raz lub dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie ustalono skuteczności produktu Zavesca u dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu I w wieku od 0 do 17 lat. Brak dostępnych danych. Dawkowanie w chorobie Niemanna-Picka typu C Dorośli Zalecana dawka w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka w leczeniu młodzieży (w wieku 12 lat i powyżej) z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat należy ustalić w zależności od powierzchni ciała, jak przedstawiono poniżej:

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (m2)	Zalecana dawka
	200 mg trzy razy na dobę
	200 mg dwa razy na dobę
	100 mg trzy razy na dobę
	100 mg dwa razy na dobę
 0,47	100 mg raz na dobę

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

 1,25  0,88 – 1,25  0,73 – 0,88  0,47 – 0,73 U niektórych pacjentów konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki z powodu biegunki. Skuteczność leczenia produktem Zavesca należy regularnie oceniać u każdego pacjenta (patrz punkt 4.4). Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Zavesca u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w wieku poniżej 4 lat jest ograniczone. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu Zavesca u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenie czynności nerek Dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na miglustat u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 50–70 ml/min/1,73 m 2 , leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 200 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 30– 50 ml/min/1,73 m 2 pc., leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg raz na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz dawki 100 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie przeprowadzono oceny produktu Zavesca u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Produkt Zavesca można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Drżenie U około 37% pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 58% pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C, uczestniczących w badaniach klinicznych, zanotowano drżenie w trakcie leczenia. Tego rodzaju drżenie w przypadku choroby Gauchera typu I opisano jako nadmierne drżenie fizjologiczne rąk. Drżenie zazwyczaj rozpoczyna się w pierwszym miesiącu leczenia i w wielu przypadkach ustępuje po 1 do 3 miesiącach leczenia. Zmniejszenie dawki zwykle w ciągu kilku dni może złagodzić drżenie, lecz czasami konieczne może być przerwanie leczenia. Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego Zdarzenia związane z przewodem pokarmowym, głównie biegunkę, obserwowano u ponad 80% pacjentów na początku leczenia lub okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Etiologia biegunki jest najprawdopodobniej związana z jelitowym hamowaniem aktywności jelitowych disacharydaz, takich jak sacharaza-izomaltaza w obrębie przewodu pokarmowego, prowadząc do zmniejszenia wchłaniania disacharydów z pokarmu. Z obserwacji klinicznych wynika, że wywołane przez miglustat działania dotyczące układu pokarmowego ustępowały po indywidualnej zmianie diety (np. zmniejszeniu spożycia sacharozy, laktozy i innych węglowodanów), zażywaniu produktu Zavesca pomiędzy posiłkami i (lub) po podaniu leków przeciwbiegunkowych, np. loperamidu. U niektórych pacjentów konieczne może być przejściowe zmniejszenie dawki. U pacjentów z przewlekłą biegunką lub innego rodzaju uporczywymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, u których opisane postępowanie nie przyniosło poprawy, należy przeprowadzić diagnostykę zgodnie z zasadami praktyki klinicznej.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie prowadzono badań produktu Zavesca u pacjentów, u których w przeszłości rozpoznano ciężkie choroby przewodu pokarmowego, w tym chorobę zapalną jelita grubego. Wpływ na spermatogenezę Podczas stosowania produktu leczniczego Zavesca przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Zavesca i stosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez następne 3 miesiące przed podjęciem próby zapłodnienia (patrz punkty 4.6 i 5.3). Badania na szczurach wykazały, że miglustat wywiera szkodliwy wpływ na spermatogenezę i właściwości spermy oraz zmniejsza płodność (patrz punkty 4.6 i 5.3). Specjalne populacje pacjentów Z powodu ograniczonego doświadczenia, produkt Zavesca należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Istnieje ścisła zależność między czynnością nerek, a klirensem miglustatu.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na miglustat znacznie zwiększa się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Niewystarczające obecnie doświadczenie kliniczne nie pozwala na określenie zalecanego dawkowania dla tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Zavesca u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Choroba Gauchera typu I Mimo, że nie przeprowadzono żadnych bezpośrednich porównań z enzymatyczną terapią zastępczą (ETZ) w terapii nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą Gauchera typu I, nie ma dowodu na przewagę tak skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania produktu Zavesca nad enzymatyczną terapią zastępczą. Enzymatyczna terapia zastępcza to standardowy sposób opieki nad pacjentami, którzy wymagają leczenia w chorobie Gauchera typu I (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono konkretnych badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Zavesca u pacjentów z ciężką postacią choroby Gauchera.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne monitorowanie stężenia witaminy B 12 w związku z często występującym niedoborem witaminy B 12 u pacjentów z chorobą Gauchera typu I. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zavesca z równocześnie występującymi stanami, takimi jak niedobór witaminy B 12 i monoklonalna gammopatia lub bez takich stanów. Neuropatia obwodowa wydaje się występować częściej u pacjentów z chorobą Gauchera typu I w porównaniu do populacji ogólnej. U wszystkich pacjentów należy wykonać ocenę neurologiczną przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia. U pacjentów z chorobą Gauchera typu I zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. U pacjentów z chorobą Gauchera typu I, u których zmieniono leczenie ETZ na produkt Zavesca, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z występowaniem krwawień.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba Niemanna-Picka typu C Skuteczność leczenia objawów neurologicznych produktem Zavesca u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C powinna być badana regularnie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna być ponownie zatwierdzona po upływie co najmniej 1 roku leczenia produktem Zavesca. U niektórych pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C leczonych produktem Zavesca, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi, niezwiązane z występowaniem krwawień. Liczba płytek krwi u 40-50% pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym, była mniejsza na początku badania niż dolna granica normy. U takich pacjentów zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. Dzieci i młodzież U niektórych dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C we wczesnej fazie leczenia miglustatem zaobserwowano mniejsze tempo wzrostu, które może towarzyszyć lub następować po zmniejszonym przyroście masy ciała. Należy monitorować wzrost dzieci i młodzieży leczonych produktem Zavesca.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku kontynuowania leczenia należy ponownie poddać indywidualnej ocenie stosunek korzyści do ryzyka. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane sugerują, że jednoczesne podawanie produktów Zavesca i imiglucerazy w ramach enzymatycznej terapii zastępczej pacjentom z chorobą Gauchera typu I, może powodować zmniejszoną ekspozycję na miglustat (w czasie badania w małych grupach równoległych zaobserwowano zmniejszenie wartości C max o około 22% i wartości AUC o ok. 14%). To badanie wskazało również, że Zavesca nie wywiera żadnego wpływu lub wywiera ograniczony wpływ na farmakokinetykę imiglucerazy.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania miglustatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na matkę oraz zarodek i płód, w tym zmniejszoną przeżywalność zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Miglustat przenika przez barierę łożyskową i nie należy go stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy miglustat przenika do mleka kobiet. Produktu Zavesca nie należy przyjmować w czasie karmienia piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały niekorzystne działania miglustatu na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię), prowadzące do zmniejszenia płodności (patrz punkty 4.4 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas stosowania produktu leczniczego Zavesca przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Zavesca wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Często obserwowanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy i pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych produktu leczniczego Zavesca były: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drżenie (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym podczas leczenia produktem leczniczym Zavesca w badaniach klinicznych była neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4). W 11 badaniach klinicznych w różnych wskazaniach 247 pacjentów było leczonych produktem Zavesca w dawkach 50–200 mg trzy razy na dobę, średnio przez okres 2,1 roku. Spośród tych pacjentów 132 miało chorobę Gauchera typu I, natomiast 40 chorobę Niemanna-Picka typu C. Działania niepożądane na ogół były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u >1% pacjentów, są wymienione w poniższej tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania (bardzo często:  1/10, często:  1/100, <1/10, niezbyt często:  1/1000 do <1/100, rzadko:  1/10 000 do <1/1000, bardzo rzadko: <1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Często depresja, bezsenność, osłabienie libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często drżenie neuropatia obwodowa, ataksja, niepamięć, parestezje, niedoczulica, ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bóle brzucha nudności, wymioty, wzdęcia brzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często skurcze mięśni, osłabienie mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często zmęczenie, astenia, dreszcze i złe samopoczucie Badania diagnostyczne Często nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego Opis wybranych działań niepożądanych U 55% pacjentów zgłaszano zmniejszenie masy ciała.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej było ono obserwowane pomiędzy 6. i 12. miesiącem. Produkt Zavesca badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe/podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.*

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania. W czasie badań klinicznych produkt Zavesca podawano w dawkach do 3000 mg/dobę przez okres do sześciu miesięcy pacjentom zakażonym wirusem HIV. Zaobserwowane działania niepożądane to: granulocytopenia, zawroty głowy oraz parestezje. Leukopenię i neutropenię zaobserwowano także w podobnej grupie pacjentów, którym podawano dawkę 800 mg na dobę lub większą. Leczenie W razie przedawkowania zaleca się ogólną opiekę medyczną.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty lecznicze wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Kod ATC: A16AX06 Choroba Gauchera typu I Choroba Gauchera jest wrodzonym zaburzeniem metabolicznym, spowodowanym przez niemożność rozkładu glukozyloceramidu, co powoduje jego odkładanie się w lizosomach i wielonarządowe zmiany chorobowe. Miglustat jest inhibitorem syntazy glukozyloceramidu, enzymu odpowiedzialnego za pierwszy etap syntezy większości glikolipidów. In vitro syntaza glukozyloceramidu jest hamowana przez miglustat z IC 50 wynoszącym 20-37 µM. Dodatkowo zostało wykazane eksperymentalnie in vitro działanie hamujące nielizosomalną glikozyloceramidazę. Działanie hamujące syntazę glukozyloceramidu jest podstawą terapii polegającej na redukcji substratów w chorobie Gauchera. Decydujące badanie produktu Zavesca przeprowadzono u pacjentów, którzy nie byli w stanie lub poddawali się niechętnie enzymatycznej terapii zastępczej.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodem niepoddania się enzymatycznej terapii zastępczej było obciążenie wlewami dożylnymi oraz trudności z dostępem do żył. W tych 12-miesięcznych nieporównawczych badaniach wzięło udział dwudziestu ośmiu pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą Gauchera typu I; badania ukończyło 22 pacjentów. W 12. miesiącu zaobserwowano średnie zmniejszenie objętości wątroby o 12,1% oraz średnie zmniejszenie objętości śledziony o 19,0%. Zaobserwowano średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,26 g/dl i średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 8,29  10 9 /l. Następnie, osiemnastu pacjentów nadal przyjmowało produkt Zavesca zgodnie z protokołem przewidzianym dla opcjonalnego rozszerzenia badania. Ocenę korzyści klinicznych sporządzono w 24. i 36. miesiącu u 13 pacjentów. Po 3 latach nieprzerwanego leczenia produktem Zavesca, średnie zmniejszenie objętości wątroby i śledziony wynosiło, odpowiednio, 17,5% oraz 29,6%.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 22,2  10 9 /l oraz średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dl. W drugim otwartym badaniu z grupą kontrolną 36 pacjentów, których poddawano trwającemu minimum 2 lata leczeniu za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej, przydzielono losowo do trzech grup leczenia: kontynuacja za pomocą imiglucerazy, imigluceraza w skojarzeniu z produktem Zavesca lub zmiana na produkt Zavesca. To badanie przeprowadzano w randomizowanym 6-miesięcznym okresie porównawczym, po którym nastąpiło 18-miesięczne rozszerzenie badania, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Zavesca w monoterapii. W trakcie pierwszych 6 miesięcy u pacjentów, którzy przeszli na produkt Zavesca, objętość wątroby i śledziony oraz stężenia hemoglobiny pozostały bez zmian.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U niektórych pacjentów zaobserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi oraz zwiększenie aktywności chitotriozydazy, co wskazuje, że monoterapia produktem Zavesca może nie zapewniać utrzymania takiej samej kontroli aktywności choroby u wszystkich pacjentów. W badaniu rozszerzonym udział kontynuowało 29 pacjentów. W porównaniu z danymi zgromadzonymi po 6 miesiącach, kontrola choroby pozostała bez zmian po 18 i 24 miesiącach monoterapii produktem Zavesca (odpowiednio, 20 i 6 pacjentów). U żadnego pacjenta nie nastąpiło gwałtowne pogorszenie się choroby Gauchera typu I po zmianie na monoterapię produktem Zavesca. W dwóch wymienionych wyżej badaniach zastosowano całkowitą dawkę dobową 300 mg produktu Zavesca, podawaną w trzech dawkach podzielonych. U 18 pacjentów zastosowano dodatkową monoterapię z całkowitą dawką dobową 150 mg, której wyniki wskazują na zmniejszoną skuteczność w porównaniu do całkowitej dawki dobowej 300 mg.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do otwartego, nieporównawczego, trwającego 2 lata badania włączono 42 pacjentów z chorobą Gauchera typu I, którzy przez minimum 3 lata byli leczeni ETZ i spełniali kryteria stabilnej choroby przez co najmniej 2 lata. U pacjentów zmieniono leczenie na monoterapię miglustatem w dawce 100 mg trzy razy na dobę. Objętość wątroby (podstawowa zmienna skuteczności) pozostawała niezmieniona od pomiaru początkowego do zakończenia leczenia. U sześciu pacjentów przerwano leczenie miglustatem przed terminem w związku z potencjalnym nasileniem choroby, jak określono w badaniu. Trzynastu pacjentów przerwało leczenie w związku z działaniem niepożądanym. Niewielkie zmniejszenie średniej wartości hemoglobiny [–0,95 g/dl (95% CI: –1,38, –0,53)] i liczby płytek [-44,1 × 10 9 /l (95% CI: –57,6, –30,7)] obserwowano pomiędzy pomiarem początkowym, a zakończeniem badania. Dwudziestu jeden pacjentów ukończyło 24 miesiące leczenia miglustatem.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

18 z nich w pomiarze początkowym mieściło się w ustalonych celach terapeutycznych objętości wątroby i śledziony, stężenia hemoglobiny i liczby płytek, a 16 pacjentów pozostawało w zakresie tych celów terapeutycznych po 24 miesiącach. Objawy kostne choroby Gauchera typu I oceniono w 3 otwartych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych miglustatem w dawce 100 mg 3 razy na dobę przez okres do 2 lat (n = 72). W połączonej analizie niepoddanych kontroli danych, wyniki Z-score gęstości mineralnej kości dla kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej zwiększyły się o ponad 0,1 jednostki w porównaniu z wartością wyjściową u 27 (57%) i 28 (65%) pacjentów, u których prowadzono przez dłuższy czas pomiary gęstości mineralnej kości. W okresie leczenia nie wystąpiły kryzy kostne, martwica wywołana brakiem unaczynienia lub złamania.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba Niemanna-Picka typu C Choroba Niemanna-Picka typu C jest bardzo rzadką, w każdym przypadku postępującą i ostatecznie prowadzącą do śmieci chorobą neurodegeneracyjną, spowodowaną zaburzeniem wewnątrzkomórkowego transportu lipidów. Objawy neurologiczne uważa się za wtórne w stosunku do nieprawidłowego gromadzenia glikosfingolipidów w komórkach nerwowych i glejowych. Dane potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Zavesca w leczeniu choroby Niemanna-Picka typu C pochodzą z prospektywnego, otwartego badania klinicznego oraz badania retrospektywnego. Badanie kliniczne obejmowało 29 pacjentów dorosłych i małoletnich w ciągu kontrolowanego okresu 12 miesięcy, a następnie leczenia przedłużonego, o średniej długości całkowitej wynoszącej od 3,9 roku i do 5,6 roku. Ponadto, do niekontrolowanego badania, trwającego średnio od 3,1 roku i do 4,4 roku, włączono podgrupę 12 dzieci.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 41 pacjentów zakwalifikowanych do badania, 14 pacjentów leczono produktem Zavesca przez okres dłuższy niż 3 lata. Badanie objęło 66 pacjentów leczonych produktem Zavesca poza badaniem klinicznym przez średni okres 1,5 roku. Oba zestawy danych dotyczyły dzieci, młodzieży i pacjentów dorosłych w przedziale wiekowym od 1 roku do 43 lat. Zwykle stosowana dawka produktu Zavesca u pacjentów dorosłych wynosiła 200 mg trzy razy na dobę i była przeliczana na powierzchnię ciała w przypadku dzieci. Zgromadzone dane wykazały, że leczenie produktem Zavesca może zmniejszyć postęp klinicznie istotnych objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Skuteczność leczenia produktem Zavesca objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C należy regularnie poddawać ocenie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna zostać ponownie zatwierdzona po co najmniej 1 roku leczenia produktem Zavesca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne miglustatu poddano ocenie u zdrowych pacjentów, w małej grupie pacjentów z chorobą Gauchera typu I, chorobą Fabry’ego, pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C lub chorobą Gauchera typu III. Kinetyka miglustatu wydaje się być zależna liniowo od dawki i niezależna od czasu. Miglustat jest szybko wchłaniany u zdrowych pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu występuje około 2 godziny po zażyciu dawki. Nie określano bezwzględnej dostępności biologicznej. Jednoczesne podawanie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania (C max zmniejszyło się o 36%, a t max wydłużył się o 2 godziny), lecz nie ma statystycznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania miglustatu (wartość AUC zmniejszyła się o 14%). Pozorna objętość dystrybucji miglustatu wynosi 83 l. Miglustat nie wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Miglustat jest głównie wydalany przez nerki z moczem zawierającym 70-80% dawki leku w niezmienionej postaci. Pozorny klirens (CL/F) po doustnym podaniu wynosi 230 ± 39 ml/min. Średni okres półtrwania wynosi 6–7 godzin. Po podaniu jednej dawki 100 mg 14 C-miglustatu zdrowym ochotnikom 83% radioaktywności zostało wydalone z moczem i 12% z kałem. W moczu i kale zidentyfikowano kilka metabolitów. Najwięcej w moczu było glukuronidu miglustatu - 5% dawki. Końcowy okres połowicznego rozpadu w osoczu wynosił 150 godzin, co sugeruje obecność jednego lub więcej metabolitów o bardzo długim okresie półtrwania. Nie zidentyfikowano tego metabolitu, lecz stwierdzono, że może być gromadzony i osiągać stężenia przekraczające stężenie miglustatu w stanie stacjonarnym. Dane farmakokinetyczne miglustatu są podobne u pacjentów z chorobą Gauchera typu I i pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w porównaniu do zdrowych pacjentów.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane od dzieci w wieku 3-15 lat z chorobą Gauchera typu III oraz od pacjentów w wieku 5-16 lat z chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawka 200 mg trzy razy na dobę u dzieci, po przeliczeniu na powierzchnię ciała, powodowała wartości C max i AUC  około dwa razy większe niż w przypadku dawki 100 mg trzy razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I, co jest zgodne z liniową farmakokinetyką dawki miglustatu. W stanie stacjonarnym stężenie miglustatu w płynie mózgowo-rdzeniowym sześciorga pacjentów z chorobą Gauchera typu III wynosiło 31,4–67,2% stężenia w osoczu. Ograniczone dane u pacjentów z chorobą Fabry’ego i zaburzeniem czynności nerek wykazały, że CL/F zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek. Chociaż liczba badanych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek była bardzo mała, dane sugerują przybliżone zmniejszenie CL/F, odpowiednio, o 40% i 60%, w przypadku łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (patrz: punkt 4.2).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące ciężkiego zaburzenia czynności nerek są ograniczone do dwóch pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 18–29 ml/min i nie można zastosować ekstrapolacji poniżej tego zakresu. Dane te sugerują zmniejszenie CL/F o co najmniej 70% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Poza zakresem dostępnych danych, nie zanotowano znaczących zależności ani tendencji między parametrami farmakokinetycznymi miglustatu, a zmiennymi demograficznymi (wiekiem, wskaźnikiem masy ciała, płcią czy rasą). Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby oraz u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat).

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównymi działaniami niepożądanymi wspólnymi dla wszystkich gatunków były: zmniejszenie masy ciała i biegunka, a w większych dawkach, uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit (nadżerki i owrzodzenie). Dalszymi działaniami obserwowanymi u zwierząt, po dawkach powodujących narażenie podobne lub umiarkowanie większe niż narażenie po zastosowaniu dawek klinicznych, były: zmiany w narządach limfatycznych u wszystkich badanych gatunków, zmiany aktywności aminotransferaz, wakuolizacja tarczycy i trzustki, zaćma, nefropatia i zmiany w mięśniu sercowym u szczurów. Te zmiany potraktowano jako wtórne w stosunku do osłabienia. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic szczurów szczepu Sprague-Dawley przez okres 2 lat w dawkach 30, 60 i 180 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwiększenie częstości występowania hiperplazji komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga) oraz gruczolaków u samców szczura.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ten efekt obserwowano we wszystkich grupach dawkowania. Na podstawie wartości AUC 0-  ustalono, że ekspozycja układowa po podaniu najmniejszej dawki była mniejsza lub porównywalna do ekspozycji u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Nie ustalono dawki, po której nie występuje działanie szkodliwe (ang. No Observed Effect Level , NOEL). Działanie to nie było zależne od dawki. Nie stwierdzono związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów u samców i samic szczurów. Badania mechanistyczne wykazały mechanizm swoisty u szczurów uważany za mało istotny dla ludzi. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic myszy szczepu CD1 przez okres 2 lat w dawkach 210, 420 i 840/500 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie dawki po upływie pół roku) stwierdzono zwiększenie częstości występowania zmian zapalnych i hiperplastycznych w obrębie jelita grubego u obu płci.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uwzględniając wartości w mg/kg/dobę, skorygowane względem różnic wydalania z kałem ustalono, że dawki były 8, 16 i 33/19 razy większe od największej zalecanej dawki u ludzi (200 mg trzy razy na dobę). Nowotwory jelita grubego sporadycznie występowały we wszystkich grupach dawkowania; statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania stwierdzono w grupie otrzymującej dużą dawkę. Nie można wykluczyć znaczenia tego mechanizmu u ludzi. Nie stwierdzono związanego z lekiem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów. Miglustat nie wykazywał potencjalnego działania mutagennego ani klastogennego w standardowym zestawie testów badających genotoksyczność. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wykazały zwyrodnienie i zanik kanalików nasiennych. Inne badania wykazały zmiany we właściwościach spermy (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) zgodne z obserwowanym zmniejszeniem płodności.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te działania występowały po dawkach dostosowanych do powierzchni ciała, podobnych do tych u pacjentów, lecz wykazywały odwracalność. Miglustat zmniejszał przeżywalność zarodka/płodu u szczurów i królików. Obserwowano przedłużający się poród, zwiększyły się straty po implantacji oraz częściej występowały nieprawidłowości naczyniowe u królików. Te działania można częściowo powiązać z toksycznością leku u samic. W czasie rocznego badania zaobserwowano zmiany w laktacji u samic szczura. Mechanizm tego działania jest nieznany.

CHPL leku Zavesca, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Karboksymetyloskrobia sodowa Powidon (K30) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Żelaza tlenek czarny (E172) Szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry ACLAR/Al dostarczane w pudełkach zawierających po 4 blistry, każdy blister zawiera 21 kapsułek, co daje łącznie 84 kapsułki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Bez szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yargesa 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg miglustatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułka twarda składająca się z nieprzezroczystego białego wieczka i korpusu z czarnym nadrukiem „708” na korpusie. Wielkość kapsułki: 4 (14,3 mm x 5,3 mm)

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yargesa jest wskazany do stosowania doustnego w leczeniu łagodnej i umiarkowanej choroby Gauchera typu I u pacjentów dorosłych. Produkt Yargesa może być stosowany wyłącznie w leczeniu pacjentów, u których nie może być prowadzona enzymatyczna terapia zastępcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt Yargesa jest wskazany do stosowania w leczeniu postępujących objawów neurologicznych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobą Gauchera lub chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawkowanie Dawka w chorobie Gauchera typu I Dorośli Zalecana dawka początkowa w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Gauchera Typu I wynosi 100 mg trzy razy na dobę. U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki do 100 mg raz lub dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie ustalono skuteczności miglustatu w populacji dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu I w wieku od 0 do 17 lat. Brak dostępnych danych. Dawka w chorobie Niemanna-Picka typu C Dorośli Zalecana dawka w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka w leczeniu młodzieży (w wieku 12 lat i starszej) z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat należy ustalić w zależności od powierzchni ciała, jak przedstawiono poniżej:

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (m2)	Zalecana dawka
> 1.25	200 mg trzy razy na dobę
> 0.88 - 1.25	200 mg dwa razy na dobę
> 0.73 - 0.88	100 mg trzy razy na dobę
> 0.47 - 0.73	100 mg dwa razy na dobę
≤ 0.47	100 mg raz na dobę

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki z powodu biegunki. Skuteczność leczenia miglustatem należy regularnie oceniać u każdego pacjenta (patrz punkt 4.4). Doświadczenie związane ze stosowaniem miglustatu u pacjentów z chorobą Niemanna-Pickatypu C w wieku poniżej 4 lat jest ograniczone. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma doświadczenia w stosowaniu miglustatu u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenie czynności nerek Dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na miglustat u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 50–70 mL/min/1,73 m 2 , leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 200 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 30– 50 mL/min/1,73 m 2 pc., leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg raz na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz dawki 100 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min/1,73 m 2 pc.), (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie przeprowadzono oceny miglustatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Yargesa można przyjmować z posiłkiem lub bez.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Drżenie U około 37% pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 58% pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C, uczestniczących w badaniach klinicznych zanotowano drżenie w trakcie leczenia. Tego rodzaju drżenie w przypadku choroby Gauchera typu I opisano jako nadmierne drżenie fizjologiczne rąk. Drżenie zazwyczaj rozpoczyna się w pierwszym miesiącu leczenia i w wielu przypadkach ustępuje po 1. do 3 miesiącach leczenia. Zmniejszenie dawki zwykle w ciągu kilku dni może złagodzić drżenie, lecz czasami konieczne może być przerwanie leczenia. Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego Zdarzenia związane z przewodem pokarmowym, głównie biegunkę, obserwowano u ponad 80% pacjentów na początku leczenia lub okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Etiologia biegunki jest najprawdopodobniej związana z jelitowym hamowaniem aktywności jelitowych disacharydaz, takich jak sacharaza-izomaltaza w obrębie przewodu pokarmowego prowadząc do zmniejszenia wchłaniania disacharydaz z pokarmu. Z obserwacji klinicznych wynika, że wywołane przez miglustat działania dotyczące układu pokarmowego ustępowały po indywidualnej zmianie diety (np. zmniejszeniu spożycia sacharozy, laktozy i innych węglowodanów), zażywaniu miglustatu pomiędzy posiłkami i (lub) po podaniu leków przeciwbiegunkowych, np. loperamidu. U niektórych pacjentów konieczne może być przejściowe zmniejszenie dawki. U pacjentów z przewlekłą biegunką lub innego rodzaju uporczywymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, u których opisane postępowanie nie przyniosło poprawy, należy przeprowadzić diagnostykę zgodnie z zasadami praktyki klinicznej.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie prowadzono badań dotyczących miglustatu u pacjentów, u których w przeszłości rozpoznano ciężkie choroby przewodu pokarmowego, w tym chorobę zapalną jelita grubego. Wpływ na spermatogenezę Podczas stosowania produktu leczniczego Yargesa prezez mezczyzn oraz przez 3- miesiace po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjine. Nalezy przerwac stosowanie produktu leczniczego Yargesa I stosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez następne 3 miesiące przed podjęciem próby zapłodnienia (patrz punkty 4.6 i 5.3). Badania na szczurach wykazały, że miglustat wywiera szkodliwy wpływ na spermatogenezę i właściwości spermy oraz zmniejsza płodność (patrz punkty 4.6 i 5.3). Specjalne grupy pacjentów Z powodu ograniczonego doświadczenia, miglustat należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieje ścisła zależność między czynnością nerek i klirensem miglustatu, a ekspozycja na miglustat znacznie zwiększa się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Niewystarczające obecnie doświadczenie kliniczne nie pozwala na określenie zalecanego dawkowania dla tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Yargesa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Choroba Gauchera typu I Mimo że nie przeprowadzono żadnych bezpośrednich porównań z enzymatyczną terapią zastępczą (ETZ) w terapii nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą Gauchera typu I, nie ma dowodu na przewagę tak skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania miglustatu nad enzymatyczną terapią zastępczą. Enzymatyczna terapia zastępcza to standardowy sposób opieki nad pacjentami, którzy wymagają leczenia w chorobie Gauchera typu I (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono konkretnych badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania miglustatu u pacjentów z ciężką postacią choroby Gauchera. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia witaminy B 12 w związku z często występującym niedoborem witaminy B 12 u pacjentów z chorobą Gauchera typu I. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych miglustatem z równocześnie występującymi stanami, takimi jak niedobór witaminy B 12 i monoklonalna gammopatia lub bez takich stanów. Neuropatia obwodowa wydaje się występować częściej u pacjentów z chorobą Gauchera typu I w porównaniu do ogólnej populacji. U wszystkich pacjentów należy wykonać ocenę neurologiczną przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia. U pacjentów z chorobą Gauchera typu I zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. U pacjentów z chorobą Gauchera typu I, u których zmieniono leczenie ETZ na miglustat zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z krwawieniem.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba Niemanna-Picka typu C Skuteczność leczenia objawów neurologicznych, miglustatem u pacjentów z chorobą Niemanna- Picka typu C, powinna być badana regularnie, np. co 6 miesięcy, a kontynuacja leczenia powinna być ponownie zatwierdzona po upływie co najmniej 1 roku leczenia miglustatem. U niektórych pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C leczonych miglustatem zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi, niezwiązane z występowaniem krwawień. Liczba płytek krwi u 40-50% pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym była mniejsza na początku badania niż dolna granica normy. U takich pacjentów zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. Dzieci i młodzież U niektórych dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C we wczesnej fazie leczenia miglustatem zaobserwowano mniejsze tempo wzrostu, które może towarzyszyć lub następować po zmniejszonym przyroście masy ciała. Należy monitorować wzrost dzieci i młodzieży leczonych miglustatem.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku kontynuowania leczenia należy ponownie poddać indywidualnej ocenie stosunek korzyści do ryzyka. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza, że zasadniczo jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane sugerują, że jednoczesne podawanie miglustatu i imiglucerazy w ramach enzymatycznej terapii zastępczej pacjentom z chorobą Gauchera typu I może powodować zmniejszoną ekspozycję na miglustat (w czasie badania w małych grupach równoległych zaobserwowano zmniejszenie wartości C max o około 22% i wartości AUC o ok. 14%). To badanie wskazało również, że miglustat nie wywiera żadnego wpływu lub wywiera ograniczony wpływ na farmakokinetykę imiglucerazy.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania miglustatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na matkę oraz zarodek i płód, w tym zmniejszoną przeżywalność zarodka I płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Miglustat przenika przez barierę łożyskową i nie należy go stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy miglustat przenika do mleka kobiet. Produktu Yargesa nie należy przyjmować w czasie karmienia piersią. Płodność Badania na szczurach wykazal niekorzystne działania miglustatu na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię) prowadzące do zmniejszenia płodności (patrz punkty 4.4 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne. Podczas stosowania produktu leczniczego Yargesa przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

(patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Yargesa wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Często obserwowanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy i pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych miglustatu były: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drżenie (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym podczas leczenia miglustatem w badaniach klinicznych była neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4). W 11 badaniach klinicznych w różnych wskazaniach 247 pacjentów było leczonych produktem Yargesa w dawkach 50–200 mg trzy razy na dobę, średnio przez okres 2,1 roku. Spośród tych pacjentów 132 miało chorobę Gauchera typu I, natomiast 40 chorobę Niemanna-Picka typu C. Działania niepożądane na ogół były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u >1% pacjentów, są wymienione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania (bardzo często:  1/10, często:  1/100, <1/10, niezbyt często:  /1 000 do <1/100, rzadko:  1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko: <1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu
Zaburzenia psychiczne
Często	depresja, bezsenność, osłabienie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	drżenie
Często	neuropatia obwodowa, ataksja, niepamięć, parestezje, niedoczulica, ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bóle brzucha
Często	nudności, wymioty, wzdęcia brzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	skurcze mięśni, osłabienie mięśni

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	zmęczenie, astenia, dreszcze i złe samopoczucie
Badania diagnostyczne
Często	nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych U 55% pacjentów stosujących miglustat zgłaszano zmniejszenie masy ciała. Najczęściej było ono obserwowane pomiędzy 6. i 12. miesiącem. Miglustat badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe/podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania. W czasie badań klinicznych miglustat podawano w dawkach do 3000 mg/dobę przez okres do sześciu miesięcy pacjentom zakażonym wirusem HIV. Zaobserwowane działania niepożądane to: granulocytopenia, zawroty głowy oraz parestezje. Leukopenię i neutropenię zaobserwowano także w podobnej grupie pacjentów, którym podawano dawkę 800 mg na dobę lub większą. Leczenie W razie przedawkowania zaleca się ogólną opiekę medyczną.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm. Kod ATC: A16AX06 Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Choroba Gauchera typu I Choroba Gauchera jest wrodzonym zaburzeniem metabolicznym, spowodowanym przez niemożność rozkładu glukozyloceramidu, co powoduje jego odkładanie się w lizosomach i wielonarządowe zmiany chorobowe. Miglustat jest inhibitorem syntazy glukozyloceramidu, enzymu odpowiedzialnego za pierwszy etap syntezy większości glikolipidów. In vitro syntaza glukozyloceramidu jest hamowana przez miglustat z IC 50 wynoszącym 20-37 µM. Dodatkowo zostało wykazane eksperymentalnie in vitro działanie hamujące nielizosomalną glikozyloceramidazę. Działanie hamujące syntazę glukozyloceramidu jest podstawą terapii polegającej na redukcji substratów w chorobie Gauchera.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe badanie kliniczne miglustatu przeprowadzono u pacjentów, którzy nie byli w stanie lub poddawali się niechętnie enzymatycznej terapii zastępczej. Powodem niepoddania się enzymatycznej terapii zastępczej było obciążenie wlewami dożylnymi oraz trudności z dostępem do żył. W tych 12-miesięcznych nieporównawczych badaniach wzięło udział dwudziestu ośmiu pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą Gauchera typu I; badania ukończyło 22 pacjentów. W 12. miesiącu zaobserwowano średnie zmniejszenie objętości wątroby o 12,1% oraz średnie zmniejszenie objętości śledziony o 19,0%. Zaobserwowano średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,26 g/dL i średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 8,29  10 9 /L. Następnie osiemnastu pacjentów nadal przyjmowało miglustat zgodnie z protokołem przewidzianym dla opcjonalnego rozszerzenia badania. Ocenę korzyści klinicznych sporządzono w 24. i 36. miesiącu u 13 pacjentów.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 3 latach nieprzerwanego leczenia miglustatem, średnie zmniejszenie objętości wątroby i śledziony wynosiło odpowiednio 17,5% oraz 29,6%. Zaobserwowano średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 22,2  10 9 /L oraz średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dL. W drugim otwartym badaniu miglustatu z grupą kontrolną 36 pacjentów, których poddawano trwającemu minimum 2 lata leczeniu za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej, przydzielono losowo do trzech grup leczenia: kontynuacja za pomocą imiglucerazy, imigluceraza w skojarzeniu z miglustatem lub zmiana na miglustat. To badanie przeprowadzano w randomizowanym 6- miesięcznym okresie porównawczym, po którym nastąpiło 18-miesięczne rozszerzenie badania, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali miglustat w monoterapii. W trakcie pierwszych 6 miesięcy u pacjentów, którzy przeszli na miglustat, objętość wątroby i śledziony oraz stężenia hemoglobiny pozostały bez zmian.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U niektórych pacjentów zaobserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi oraz zwiększenie aktywności chitotriozydazy, co wskazuje, że monoterapia miglustatem może nie zapewniać utrzymania takiej samej kontroli aktywności choroby u wszystkich pacjentów. W badaniu rozszerzonym udział kontynuowało 29 pacjentów. W porównaniu z danymi zgromadzonymi po 6 miesiącach kontrola choroby pozostała bez zmian po 18 i 24 miesiącach monoterapii miglustatem (odpowiednio 20 i 6 pacjentów). U żadnego pacjenta nie nastąpiło gwałtowne pogorszenie się choroby Gauchera typu I po zmianie na monoterapię miglustatem. W dwóch wymienionych wyżej badaniach zastosowano całkowitą dawkę dobową 300 mg miglustatu, podawaną w trzech dawkach podzielonych. U 18 pacjentów zastosowano dodatkową monoterapię z całkowitą dawką dobową 150 mg, której wyniki wskazują na zmniejszoną skuteczność w porównaniu do całkowitej dawki dobowej 300 mg.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do otwartego, nieporównawczego, trwającego 2 lata badania włączono 42 pacjentów z chorobą Gauchera typu I, którzy przez minimum 3 lata byli leczeni ETZ i spełniali kryteria stabilnej choroby przez co najmniej 2 lata. U pacjentów zmieniono leczenie na monoterapię miglustatem w dawce 100 mg trzy razy na dobę. Objętość wątroby (podstawowa zmienna skuteczności) pozostawała niezmieniona od pomiaru początkowego do zakończenia leczenia. U sześciu pacjentów przerwano leczenie miglustatem przed terminem w związku z potencjalnym nasileniem choroby, jak określono w badaniu. Trzynastu pacjentów przerwało leczenie w związku z wystąpieniem działania niepożądanego. Niewielkie zmniejszenie średniej wartości hemoglobiny [–0,95 g/dl (95% CI: –1,38, – 0,53)] i liczby płytek [-44,1 × 10 9 /l (95% CI: –57,6, –30,7)] obserwowano pomiędzy pomiarem początkowym, a zakończeniem badania. Dwudziestu jeden pacjentów ukończyło 24 miesiące leczenia miglustatem.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

18 z nich w pomiarze początkowym mieściło się w ustalonych celach terapeutycznych objętości wątroby i śledziony, stężenia hemoglobiny i liczby płytek, a 16 pacjentów pozostawało w zakresie tych celów terapeutycznych po 24 miesiącach. Objawy kostne choroby Gauchera typu I oceniono w 3 otwartych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych miglustatem w dawce 100 mg 3 razy na dobę przez okres do 2 lat (n = 72). W zbiorczej analizie niekontrolowanych danych, wyniki Z-score gęstości mineralnej kości dla kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej zwiększyły się o ponad 0,1 jednostki w porównaniu z wartością wyjściową u 27(57%) i 28 (65%) pacjentów, u których prowadzono przez dłuższy czas pomiary gęstości mineralnej kości. W okresie leczenia nie wystąpiły kryzy kostne, martwica wywołana brakiem unaczynienia lub złamania.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba Niemanna-Picka typu C Choroba Niemanna-Picka typu C jest bardzo rzadką, w każdym przypadku postępującą i ostatecznie prowadzącą do śmieci chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną zaburzeniem wewnątrzkomórkowego transportu lipidów. Objawy neurologiczne uważa się za wtórne w stosunku do nieprawidłowego gromadzenia glikosfingolipidów w komórkach nerwowych i glejowych. Dane potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność miglustatu w leczeniu choroby Niemanna-Picka typu C pochodzą z prospektywnego, otwartego badania klinicznego oraz badania retrospektywnego. Badanie kliniczne obejmowało 29 pacjentów dorosłych i małoletnich w ciągu kontrolowanego okresu 12 miesięcy, a następnie leczenia przedłużonego o średniej długości całkowitej wynoszącej od 3,9 roku i do 5,6 roku. Ponadto do niekontrolowanego badania trwającego średnio od 3,1 roku i do 4,4 roku włączono podgrupę 12 dzieci.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 41 pacjentów zakwalifikowanych do badania 14 pacjentów leczono miglustatem przez okres dłuższy niż 3 lata. Badanie objęło 66 pacjentów leczonych miglustatem poza badaniem klinicznym przez średni okres 1,5 roku. Oba zestawy danych dotyczyły dzieci, młodzieży i pacjentów dorosłych w przedziale wiekowym od 1 roku do 43 lat. Zwykle stosowana dawka miglustatu u pacjentów dorosłych wynosiła 200 mg trzy razy na dobę i była przeliczana na powierzchnię ciała w przypadku dzieci. Zgromadzone dane wykazały, że leczenie miglustatem może zmniejszyć postęp klinicznie istotnych objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Skuteczność leczenia objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C z użyciem miglustatu należy regularnie poddawać ocenie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna zostać ponownie zatwierdzona po co najmniej 1 roku leczenia miglustatem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne miglustatu poddano ocenie u zdrowych pacjentów, w małej grupie pacjentów z chorobą Gauchera typu I, chorobą Fabry’ego, pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C lub chorobą Gauchera typu III. Kinetyka miglustatu wydaje się być zależna liniowo od dawki i niezależna od czasu. Miglustat jest szybko wchłaniany u zdrowych pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu występuje około 2 godziny po zażyciu dawki. Nie określano bezwzględnej dostępności biologicznej. Jednoczesne podawanie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania (C max zmniejszyło się o 36%, a t max opóźnił się o 2 godziny), lecz nie ma statystycznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania miglustatu (wartość AUC zmniejszyła się o 14%). Pozorna objętość dystrybucji miglustatu wynosi 83 L. Miglustat nie wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Miglustat jest wydalany głównie przez nerki, przy czym odzysk niezmienionej substancji czynnej w moczu stanowi 70-80% dawki. Pozorny klirens doustny (CL/F) wynosi 230 ± 39 ml/min. Średni okres półtrwania wynosi 6 7 godzin. Po podaniu jednej dawki 100 mg 14 C-miglustatu zdrowym ochotnikom 83% radioaktywności zostało wydalone z moczem i 12% z kałem. W moczu i kale zidentyfikowano kilka metabolitów. Najwięcej w moczu było glukuronidu miglustatu - 5% dawki. Końcowy okres połowicznego rozpadu w osoczu wynosił 150 godzin, co sugeruje obecność jednego lub więcej metabolitów o bardzo długim okresie półtrwania. Nie zidentyfikowano tego metabolitu, lecz stwierdzono, że może być gromadzony i osiągać stężenia przekraczające stężenie miglustatu w stanie stacjonarnym. Dane farmakokinetyczne miglustatu są podobne u pacjentów z chorobą Gauchera typu I i pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w porównaniu do zdrowych pacjentów.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane od dzieci w wieku 3-15 lat z chorobą Gauchera typu III oraz od pacjentów w wieku 5-16 lat z chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawka 200 mg trzy razy na dobę u dzieci, po przeliczeniu na powierzchnię ciała, powodowała wartości Cmax i AUCτ około dwa razy większe niż w przypadku dawki 100 mg trzy razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I, co jest zgodne z liniową farmakokinetyką dawki miglustatu. W stanie stacjonarnym stężenie miglustatu w płynie mózgowo-rdzeniowym sześciorga pacjentów z chorobą Gauchera typu III wynosiło 31,4–67,2% stężenia w osoczu. Ograniczone dane u pacjentów z chorobą Fabry’ego i zaburzeniem czynności nerek wykazały, że CL/F zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek. Chociaż liczba badanych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek była bardzo mała, dane sugerują przybliżone zmniejszenie CL/F odpowiednio o 40% i 60%, w przypadku łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (patrz: punkt 4.2).

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące ciężkiego zaburzenia czynności nerek są ograniczone do dwóch pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 18–29 mL/min i nie można zastosować ekstrapolacji poniżej tego zakresu. Dane te sugerują zmniejszenie CL/F o co najmniej 70% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Poza zakresem dostępnych danych, nie zanotowano znaczących zależności ani tendencji między parametrami farmakokinetycznymi miglustatu, a zmiennymi demograficznymi (wiekiem, wskaźnikiem masy ciała, płcią czy rasą). Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, u dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu I oraz u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat).

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównymi działaniami niepożądanymi wspólnymi dla wszystkich gatunków były: zmniejszenie masy ciała i biegunka, a w większych dawkach, uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit (nadżerki i owrzodzenie). Dalszymi działaniami obserwowanymi u zwierząt, po dawkach powodujących narażenie podobne lub umiarkowanie większe niż narażenie po zastosowaniu dawek klinicznych, były: zmiany w narządach limfatycznych u wszystkich badanych gatunków, zmiany aktywności aminotransferaz, wakuolizacja tarczycy i trzustki, zaćma, nefropatia i zmiany w mięśniu sercowym u szczurów. Te zmiany potraktowano jako wtórne w stosunku do osłabienia. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic szczurów szczepu Sprague-Dawley przez okres 2 lat w dawkach 30, 60 i 180 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwiększenie częstości występowania hiperplazji komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga) oraz gruczolaków u samców szczura.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ten efekt obserwowano we wszystkich grupach dawkowania. Na podstawie wartości AUC 0-  ustalono, że ekspozycja układowa po podaniu najmniejszej dawki była mniejsza lub porównywalna do ekspozycji u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Nie ustalono dawki, po której nie występuje działanie szkodliwe (ang. No Observed Effect Level , NOEL). Działanie to nie było zależne od dawki. Nie stwierdzono związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów u samców i samic szczurów. Badania mechanistyczne wykazały mechanizm swoisty u szczurów uważany za mało istotny dla ludzi. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic myszy szczepu CD1 przez okres 2 lat w dawkach 210, 420 i 840/500 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie dawki po upływie pół roku) stwierdzono zwiększenie częstości występowania zmian zapalnych i hiperplastycznych w obrębie jelita grubego u obu płci.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uwzględniając wartości w mg/kg/dobę skorygowane względem różnic wydalania z kałem ustalono, że dawki były 8, 16 i 33/19 razy większe od największej zalecanej dawki u ludzi (200 mg trzy razy na dobę). Nowotwory jelita grubego sporadycznie występowały we wszystkich grupach dawkowania; statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania stwierdzono w grupie otrzymującej dużą dawkę. Nie można wykluczyć znaczenia tego mechanizmu u ludzi. Nie stwierdzono związanego z lekiem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów. Miglustat nie wykazywał potencjalnego działania mutagennego ani klastogennego ) w standardowym zestawie testów badających genotoksyczność. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wykazały zwyrodnienie i zanik kanalików nasiennych. Inne badania wykazały zmiany we właściwościach spermy (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) zgodne z obserwowanym zmniejszeniem płodności.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te działania występowały po dawkach dostosowanych do powierzchni ciała, podobnych do tych u pacjentów, lecz wykazywały odwracalność. Miglustat zmniejszał przeżywalność zarodka/płodu u szczurów i królików. Obserwowano przedłużający się poród, zwiększyły się straty po implantacji oraz częściej występowały nieprawidłowości naczyniowe u królików. Te działania można częściowo powiązać z toksycznością leku u samic. W czasie rocznego badania zaobserwowano zmiany w laktacji u samic szczura. Mechanizm tego działania jest nieznany.

CHPL leku Yargesa, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobi glikolan sodowy (Typ A) Powidon (K-29/32) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelakowa Żelaza tlenek czarny Glikol propylenowy (E172) Woda amoniakalna stężona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister jednodawkowy PVC/polichlorotrifluoroetylen (PCTFE), zamknięty folią aluminiową. Każdy blister zawiera 21 kapsułek. Wielkość opakowania: 84 x 1 kapsułka, twarda. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Bez specjalnych wymagań <dotyczących usuwania

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Miglustat Accord, 100 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg miglustatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Białe, nieprzejrzyste, żelatynowe kapsułki twarde, rozmiar 4, wypełnione granulatem koloru białego do białawego.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Miglustat Accord jest wskazany do stosowania doustnego w leczeniu łagodnej i umiarkowanej choroby Gauchera typu I u pacjentów dorosłych. Produkt Miglustat Accord może być stosowany wyłącznie w leczeniu pacjentów, u których nie może być prowadzona enzymatyczna terapia zastępcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt Miglustat Accord jest wskazany do stosowania w leczeniu postępujących objawów neurologicznych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobą Gauchera lub chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawkowanie Dawkowanie w chorobie Gauchera typu I Dorośli Zalecana dawka początkowa w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Gauchera typu I wynosi 100 mg trzy razy na dobę. U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki do 100 mg raz lub dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności produktu leczniczego Miglustat Accord u dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu 1 w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Dawkowanie w chorobie Niemanna-Picka typu C Dorośli Zalecana dawka w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka w leczeniu młodzieży (w wieku 12 lat i powyżej) z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat należy ustalić w zależności od powierzchni ciała, jak przedstawiono poniżej: Powierzchnia ciała (m2) > 1,25: 200 mg trzy razy na dobę Powierzchnia ciała (m2) > 0,88 – 1,25: 200 mg dwa razy na dobę Powierzchnia ciała (m2) > 0,73 – 0,88: 100 mg trzy razy na dobę Powierzchnia ciała (m2) > 0,47 – 0,73: 100 mg dwa razy na dobę Powierzchnia ciała (m2) ≤ 0,47: 100 mg raz na dobę U niektórych pacjentów, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki z powodu biegunki. Skuteczność leczenia produktem Miglustat Accord należy regularnie oceniać u każdego pacjenta (patrz punkt 4.4). Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu Miglustat Accord u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w wieku poniżej 4 lat jest ograniczone. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Miglustat Accord u pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na miglustat u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 50–70 mL/min/1,73 m2 pc., leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 200 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 30-50 mL/min/1,73 m2 pc., leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg raz na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz dawki 100 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min/1,73 m2 pc.) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oceny produktu leczniczego Miglustat Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Produkt Miglustat Accord można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Drżenie U około 37% pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 oraz 58% pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C, uczestniczących w badaniach klinicznych zanotowano drżenie w trakcie leczenia. Tego rodzaju drżenie w przypadku choroby Gauchera typu I opisano jako nadmierne drżenie fizjologiczne rąk. Drżenie zazwyczaj rozpoczyna się w pierwszym miesiącu leczenia i w wielu przypadkach ustępuje po 1 do 3 miesięcach leczenia. Zmniejszenie dawki zwykle w ciągu kilku dni może złagodzić drżenie, lecz czasami konieczne może być przerwanie leczenia. Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego Zdarzenia związane z przewodem pokarmowym, głównie biegunkę, obserwowano u ponad 80% pacjentów na początku leczenia lub okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Etiologia biegunki jest najprawdopodobniej związana z jelitowym hamowaniem aktywności disacharydaz, takich jak sacharaza-izomaltaza w obrębie przewodu pokarmowego prowadząc do zmniejszenia wchłaniania disacharydów z pokarmu. Z obserwacji klinicznych wynika, że wywołane przez miglustat działania dotyczące układu pokarmowego ustępowały po indywidualnej zmianie diety (np. zmniejszenie spożycia sacharozy, laktozy i innych węglowodanów), przyjmowania miglustatu pomiędzy posiłkami i (lub) po podaniu leków przeciwbiegunkowych, np. loperamidu. U niektórych pacjentów konieczne może być przejściowe zmniejszenie dawki. U pacjentów z przewlekłą biegunką lub innego rodzaju uporczywymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, u których opisane postępowanie nie przyniosło poprawy, należy przeprowadzić diagnostykę zgodnie z zasadami praktyki klinicznej.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie prowadzono badań miglustatu u pacjentów, u których w przeszłości rozpoznano ciężkie choroby przewodu pokarmowego, w tym chorobę zapalną jelita grubego. Wpływ na spermatogenezę Podczas stosowania produktu leczniczego Miglustat Accord przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Miglustat Accord i stosować skuteczne metody antykoncepcji przez następne 3 miesiące przed podjęciem próby zapłodnienia (patrz punkty 4.6 i 5.3). Badania na szczurach wykazały, że miglustat wywiera szkodliwy wpływ na spermatogenezę i właściwości spermy oraz zmniejsza płodność (patrz punkty 4.6 i 5.3). Specjalne grupy pacjentów Z powodu ograniczonego doświadczenia, produkt Miglustat Accord należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieje ścisła zależność między czynnością nerek i klirensem miglustatu, a ekspozycja na miglustat znacznie zwiększa się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Niewystarczające obecnie doświadczenie kliniczne nie pozwala na określenie zalecanego dawkowania dla tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Miglustat Accord u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min/1,73 m2 pc.).

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane sugerują, że jednoczesne podawanie miglustatu i imiglucerazy w ramach enzymatycznej terapii zastępczej pacjentom z chorobą Gauchera typu I może powodować zmniejszoną ekspozycję na miglustat (w czasie badania w małych grupach równoległych zaobserwowano zmniejszenie wartości Cmax o około 22% i wartości AUC o ok. 14%). To badanie wskazało również, że miglustat nie wywiera żadnego wpływu lub wywiera ograniczony wpływ na farmakokinetykę imiglucerazy. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania miglustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na matkę oraz zarodek i płód, w tym zmniejszoną przeżywalność zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Miglustat przenika przez barierę łożyskową i nie należy go stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi?

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Nie wiadomo, czy miglustat jest wydzielany z mlekiem kobiet. Produktu leczniczego Miglustat Accord nie należy przyjmować w czasie karmienia piersią. Płodność Badania na szczurach wykazują niekorzystne działania miglustatu na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię), prowadzące do zmniejszenia płodności (patrz punkty 4.4 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne. Podczas stosowania produktu leczniczego Miglustat Accord przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (patrz punkty 4.4 i 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Miglustat Accord wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Często obserwowanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy i pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych miglustatu były: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drgawki (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym podczas leczenia miglustatem w badaniach klinicznych była neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4). W 11 badaniach klinicznych w różnych wskazaniach 247 pacjentów było leczonych miglustatem w dawkach 50–200 mg trzy razy na dobę, średnio przez okres 2,1 roku. Spośród tych pacjentów 132 miało chorobę Gauchera typu I, natomiast 40 chorobę Niemanna-Picka typu C. Działania niepożądane na ogół były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u >1% pacjentów, są wymienione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania (bardzo często: ≥1/10, często: ≥1/100, <1/10, niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100, rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko: <1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne: często depresja, bezsenność, osłabienie libido Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często drżenie; często neuropatia obwodowa, ataksja, niepamięć, parestezje, niedoczulica, ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bóle brzucha; często nudności, wymioty, wzdęcia brzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często skurcze mięśni, osłabienie mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często zmęczenie, astenia, dreszcze i złe samopoczucie Badania diagnostyczne: często nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego Opis wybranych działań niepożądanych U 55% pacjentów zgłaszano zmniejszenie masy ciała.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Najczęściej było ono obserwowane pomiędzy 6 i 12 miesiącem. Miglustat badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania. W czasie badań klinicznych miglustat podawano w dawkach do 3000 mg/dobę przez okres do sześciu miesięcy pacjentom zakażonym wirusem HIV. Zaobserwowane działania niepożądane to: granulocytopenia, zawroty głowy oraz parestezja. Leukopenię i neutropenię zaobserwowano także w podobnej grupie pacjentów, którym podawano dawkę 800 mg na dobę lub większą. Leczenie W razie przedawkowania zaleca się ogólną opiekę medyczną.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania miglustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na matkę oraz zarodek i płód, w tym zmniejszoną przeżywalność zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Miglustat przenika przez barierę łożyskową i nie należy go stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy miglustat jest wydzielany z mlekiem kobiet. Produktu leczniczego Miglustat Accord nie należy przyjmować w czasie karmienia piersią. Płodność Badania na szczurach wykazują niekorzystne działania miglustatu na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię), prowadzące do zmniejszenia płodności (patrz punkty 4.4 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas stosowania produktu leczniczego Miglustat Accord przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Miglustat Accord wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Często obserwowanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy i pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych miglustatu były: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drgawki (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym podczas leczenia miglustatem w badaniach klinicznych była neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4). W 11 badaniach klinicznych w różnych wskazaniach 247 pacjentów było leczonych miglustatem w dawkach 50–200 mg trzy razy na dobę, średnio przez okres 2,1 roku.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Spośród tych pacjentów 132 miało chorobę Gauchera typu I, natomiast 40 chorobę Niemanna-Picka typu C. Działania niepożądane na ogół były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u >1% pacjentów, są wymienione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania (bardzo często: ≥1/10, często: ≥1/100, <1/10, niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100, rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko: <1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne: często depresja, bezsenność, osłabienie libido Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często drżenie; często neuropatia obwodowa, ataksja, niepamięć, parestezje, niedoczulica, ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bóle brzucha; często nudności, wymioty, wzdęcia brzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często skurcze mięśni, osłabienie mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często zmęczenie, astenia, dreszcze i złe samopoczucie Badania diagnostyczne: często nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego Opis wybranych działań niepożądanych U 55% pacjentów zgłaszano zmniejszenie masy ciała. Najczęściej było ono obserwowane pomiędzy 6 i 12 miesiącem.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Miglustat badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Objawy Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania. W czasie badań klinicznych miglustat podawano w dawkach do 3000 mg/dobę przez okres do sześciu miesięcy pacjentom zakażonym wirusem HIV. Zaobserwowane działania niepożądane to: granulocytopenia, zawroty głowy oraz parestezja. Leukopenię i neutropenię zaobserwowano także w podobnej grupie pacjentów, którym podawano dawkę 800 mg na dobę lub większą. Leczenie W razie przedawkowania zaleca się ogólną opiekę medyczną.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych miglustatu były: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drgawki (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym podczas leczenia miglustatem w badaniach klinicznych była neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4). W 11 badaniach klinicznych w różnych wskazaniach 247 pacjentów było leczonych miglustatem w dawkach 50–200 mg trzy razy na dobę, średnio przez okres 2,1 roku. Spośród tych pacjentów 132 miało chorobę Gauchera typu I, natomiast 40 chorobę Niemanna-Picka typu C. Działania niepożądane na ogół były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u >1% pacjentów, są wymienione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania (bardzo często: ≥1/10, często: ≥1/100, <1/10, niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100, rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko: <1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne: często depresja, bezsenność, osłabienie libido Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często drżenie; często neuropatia obwodowa, ataksja, niepamięć, parestezje, niedoczulica, ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bóle brzucha; często nudności, wymioty, wzdęcia brzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często skurcze mięśni, osłabienie mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często zmęczenie, astenia, dreszcze i złe samopoczucie Badania diagnostyczne: często nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego Opis wybranych działań niepożądanych U 55% pacjentów zgłaszano zmniejszenie masy ciała.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej było ono obserwowane pomiędzy 6 i 12 miesiącem. Miglustat badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania. W czasie badań klinicznych miglustat podawano w dawkach do 3000 mg/dobę przez okres do sześciu miesięcy pacjentom zakażonym wirusem HIV. Zaobserwowane działania niepożądane to: granulocytopenia, zawroty głowy oraz parestezja. Leukopenię i neutropenię zaobserwowano także w podobnej grupie pacjentów, którym podawano dawkę 800 mg na dobę lub większą. Leczenie W razie przedawkowania zaleca się ogólną opiekę medyczną.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Kod ATC: A16A X06 Choroba Gauchera typu I Choroba Gauchera jest wrodzonym zaburzeniem metabolicznym, spowodowanym przez niemożność rozkładu glukozyloceramidu, co powoduje jego odkładanie się w lizosomach i wielonarządowe zmiany chorobowe. Miglustat jest inhibitorem syntazy glukozyloceramidu, enzymu odpowiedzialnego za pierwszy etap syntezy większości glikolipidów. In vitro syntaza glukozyloceramidu jest hamowana przez miglustat z IC50 wynoszącym 20-37 μM. Dodatkowo zostało wykazane eksperymentalnie in vitro działanie hamujące nielizosomalną glikozyloceramidazę. Działanie hamujące syntazę glukozyloceramidu jest podstawą terapii polegającej na redukcji substratów w chorobie Gauchera. Decydujące badanie miglustatu przeprowadzono u pacjentów, którzy nie byli w stanie lub poddawali się niechętnie enzymatycznej terapii zastępczej.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodem niepoddania się enzymatycznej terapii zastępczej było obciążenie wlewami dożylnymi oraz trudności z dostępem do żył. W tych 12-miesięcznych nieporównawczych badaniach wzięło udział dwudziestu ośmiu pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą Gauchera typu I; badania ukończyło 22 pacjentów. W 12 miesiącu zaobserwowano średnie zmniejszenie objętości wątroby o 12,1% oraz średnie zmniejszenie objętości śledziony o 19,0%. Zaobserwowano średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,26 g/dL i średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 8,29 × 109/L. Następnie osiemnastu pacjentów nadal przyjmowało miglustat zgodnie, z protokołem przewidzianym dla opcjonalnego rozszerzenia badania. Ocenę korzyści klinicznych sporządzono w 24. i 36. miesiącu u 13 pacjentów. Po 3 latach nieprzerwanego leczenia miglustatem, średnie zmniejszenie objętości wątroby i śledziony wynosiło odpowiednio 17,5% oraz 29,6%.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 22,2 × 109/L oraz średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dL. W drugim otwartym badaniu z grupą kontrolną 36 pacjentów, których poddawano trwającemu minimum 2 lata leczeniu za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej, przydzielono losowo do trzech grup leczenia: kontynuacja za pomocą imiglucerazy, imigluceraza w skojarzeniu z miglustatem lub zmiana na miglustat. To badanie przeprowadzano w randomizowanym 6-miesięcznym okresie porównawczym, po którym nastąpiło 18-miesięczne rozszerzenie badania, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali miglustat w monoterapii. W trakcie pierwszych 6 miesięcy u pacjentów, którzy przeszli na miglustat, objętość wątroby i śledziony oraz stężenia hemoglobiny pozostały bez zmian. U niektórych pacjentów zaobserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi oraz zwiększenie aktywności chitotriozydazy, co wskazuje, że monoterapia miglustatem może nie zapewniać utrzymania takiej samej kontroli aktywności choroby u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu rozszerzonym udział kontynuowało 29 pacjentów. W porównaniu z danymi zgromadzonymi po 6 miesiącach kontrola choroby pozostała bez zmian po 18 i 24 miesiącach monoterapii miglustatem (odpowiednio 20 i 6 pacjentów). U żadnego pacjenta nie nastąpiło gwałtowne pogorszenie się choroby Gauchera typu I po zmianie na monoterapię miglustatem. W dwóch wymienionych wyżej badaniach zastosowano całkowitą dawkę dobową 300 mg miglustatu, podawaną w trzech dawkach podzielonych. U 18 pacjentów zastosowano dodatkową monoterapię z całkowitą dawką dobową 150 mg, której wyniki wskazują na zmniejszoną skuteczność w porównaniu do całkowitej dawki dobowej 300 mg. Do otwartego, nieporównawczego, trwającego 2 lata badania włączono 42 pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, którzy przez minimum 3 lata byli leczeni ETZ i spełniali kryteria stabilnej choroby przez co najmniej 2 lata. U pacjentów zmieniono leczenie na monoterapię miglustatem w dawce 100 mg trzy razy na dobę.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objętość wątroby (podstawowa zmienna skuteczności) pozostawała niezmieniona od pomiaru początkowego do zakończenia leczenia. U sześciu pacjentów przerwano leczenie miglustatem przed terminem w związku z potencjalnym nasileniem choroby, jak określono w badaniu. Trzynastu pacjentów przerwało leczenie w związku z działaniem niepożądanym. Niewielkie zmniejszenie średniej wartości hemoglobiny [–0,95 g/dL (95% CI: –1,38, –0,53)] i liczby płytek [-44,1 × 109/L (95% CI: –57,6, –30,7)] obserwowano pomiędzy pomiarem początkowym, a zakończeniem badania. Dwudziestu jeden pacjentów ukończyło 24 miesiące leczenia miglustatem. 18 z nich w pomiarze początkowym mieściło się w ustalonych celach terapeutycznych objętości wątroby i śledziony, stężenia hemoglobiny i liczby płytek, a 16 pacjentów pozostawało w zakresie tych celów terapeutycznych po 24 miesiącach.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy kostne choroby Gauchera typu I oceniono w 3 otwartych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych miglustatem 100 mg 3 razy na dobę przez okres do 2 lat (n = 72). W połączonej analizie danych bez kontroli, wyniki Z-score gęstości mineralnej kości dla kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej zwiększyły się o ponad 0,1 jednostki w porównaniu z wartością wyjściową u 27 (57%) i 28 (65%) pacjentów, u których prowadzono przez dłuższy czas pomiary gęstości mineralnej kości. W okresie leczenia nie wystąpiły kryzy kostne, martwica wywołana brakiem unaczynienia lub złamania. Choroba Niemanna-Picka typu C Choroba Niemanna-Picka typu C jest bardzo rzadką, w każdym przypadku postępującą i ostatecznie prowadzącą do śmieci chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną zaburzeniem wewnątrzkomórkowego transportu lipidów. Objawy neurologiczne uważa się za wtórne w stosunku do nieprawidłowego gromadzenia glikosfingolipidów w komórkach nerwowych i glejowych.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Miglustat Accord w leczeniu choroby Niemanna-Picka typu C pochodzą z prospektywnego, otwartego badania klinicznego oraz badania retrospektywnego. Badanie kliniczne obejmowało 29 pacjentów dorosłych i małoletnich w ciągu kontrolowanego okresu 12 miesięcy, a następnie leczenia przedłużonego o średniej długości całkowitej wynoszącej od 3,9 roku i do 5,6 roku. Ponadto do niekontrolowanego badania trwającego średnio od 3,1 roku i do 4,4 roku włączono podgrupę 12 dzieci. Spośród 41 pacjentów zakwalifikowanych do badania 14 pacjentów leczono produktem Miglustat Accord przez okres dłuższy niż 3 lata. Badanie objęło 66 pacjentów leczonych produktem Miglustat Accord poza badaniem klinicznym przez średni okres 1,5 roku. Oba zestawy danych dotyczyły dzieci, młodzieży i pacjentów dorosłych w przedziale wiekowym od 1 roku do 43 lat.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwykle stosowana dawka produktu Miglustat Accord u pacjentów dorosłych wynosiła 200 mg trzy razy na dobę i była przeliczana na powierzchnię ciała w przypadku dzieci. Zgromadzone dane wykazały, że leczenie produktem Miglustat Accord może zmniejszyć postęp klinicznie istotnych objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Skuteczność leczenia produktem Miglustat Accord objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C należy regularnie poddawać ocenie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna zostać ponownie zatwierdzona po co najmniej 1 roku leczenia produktem Miglustat Accord (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne miglustatu poddano ocenie u zdrowych pacjentów, w małej grupie pacjentów z chorobą Gauchera typu I, chorobą Fabry’ego, pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C i chorobą Gauchera typu III. Kinetyka miglustatu wydaje się być zależna liniowo od dawki i niezależna od czasu. Miglustat jest szybko wchłaniany u zdrowych pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu występuje około 2 godziny po zażyciu dawki. Nie określano bezwzględnej dostępności biologicznej. Jednoczesne podawanie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania (Cmax zmniejszyło się o 36%, a tmax opóźnił się o 2 godziny), lecz nie ma statystycznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania miglustatu (wartość AUC zmniejszyła się o 14%). Pozorna objętość dystrybucji miglustatu wynosi 83 L. Miglustat nie wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Miglustat jest głównie wydalany przez nerki z moczem zawierającym 70-80% dawki leku w niezmienionej postaci. Pozorny klirens (CL/F) po doustnym podaniu wynosi 230 ± 39 mL/min. Średni okres półtrwania wynosi 6–7 godzin. Po podaniu jednej dawki 100 mg 14C-miglustatu zdrowym ochotnikom 83% radioaktywności zostało wydalone z moczem i 12% z kałem. W moczu i kale zidentyfikowano kilka metabolitów. Najwięcej w moczu było glukuronidu miglustatu - 5% dawki. Końcowy okres połowicznego rozpadu w osoczu wynosił 150 godzin, co sugeruje obecność jednego lub więcej metabolitów o bardzo długim okresie półtrwania. Nie zidentyfikowano tego metabolitu, lecz stwierdzono, że może być gromadzony i osiągać stężenia przekraczające stężenie miglustatu w stanie stacjonarnym. Dane farmakokinetyczne miglustatu są podobne u pacjentów z chorobą Gauchera typu I i pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w porównaniu do zdrowych pacjentów.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskano od dzieci i młodzieży w wieku 3 do 15 lat z chorobą Gauchera typu III oraz od pacjentów w wieku 5-16 lat z chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawka 200 mg trzy razy na dobę u dzieci, po przeliczeniu na powierzchnię ciała, powodowała wartości Cmax i AUCτ około dwa razy większe niż dawka 100 mg trzy razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I, co jest zgodne z liniową farmakokinetyką dawki miglustatu. W stanie stacjonarnym stężenie miglustatu w płynie mózgowo-rdzeniowym u sześciu pacjentów z chorobą Gauchera typu III stanowiło 31,4-67,2% stężenia w osoczu. Ograniczone dane u pacjentów z chorobą Fabry’ego i zaburzeniami czynności nerek wykazały, że CL/F zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek. Chociaż liczba badanych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była bardzo mała, dane sugerują przybliżone zmniejszenie CL/F odpowiednio o 40% i 60% w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz: punkt 4.2).

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są ograniczone do dwóch pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 18–29 mL/min i nie można zastosować ekstrapolacji poniżej tego zakresu. Dane te sugerują zmniejszenie CL/F o co najmniej 70% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Poza zakresem dostępnych danych, nie zanotowano znaczących zależności ani tendencji między parametrami farmakokinetycznymi miglustatu a zmiennymi demograficznymi (wiekiem, wskaźnikiem masy ciała, płcią czy rasą). Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat).

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównymi działaniami niepożądanymi wspólnymi dla wszystkich gatunków były: zmniejszenie masy ciała i biegunka, a w większych dawkach, uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit (nadżerki i owrzodzenie). Dalszymi działaniami obserwowanymi u zwierząt, po dawkach powodujących narażenie podobne lub umiarkowanie większe niż narażenie po zastosowaniu dawek klinicznych, były: zmiany w narządach limfatycznych u wszystkich badanych gatunków, zmiany aktywności aminotransferaz, wakuolizacja tarczycy i trzustki, zaćma, nefropatia i zmiany w mięśniu sercowym u szczurów. Te zmiany potraktowano jako wtórne w stosunku do osłabienia. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic szczurów szczepu Sprague-Dawley przez okres 2 lat w dawkach 30, 60 i 180 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwiększenie częstości występowania hiperplazji komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga) oraz gruczolaków u samców szczura.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ten efekt obserwowano we wszystkich grupach dawkowania. Na podstawie wartości AUC0-∞ ustalono, że ekspozycja układowa po podaniu najmniejszej dawki była mniejsza lub porównywalna do ekspozycji u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Nie ustalono dawki, po której nie występuje działanie szkodliwe (ang. No Observed Effect Level, NOEL). Działanie to nie było zależne od dawki. Nie stwierdzono związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów u samców i samic szczurów. Badania mechanistyczne wykazały mechanizm swoisty u szczurów uważany za mało istotny dla ludzi. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic myszy szczepu CD1 przez okres 2 lat w dawkach 210, 420 i 840/500 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie dawki po upływie pół roku) stwierdzono zwiększenie częstości występowania zmian zapalnych i hiperplastycznych w obrębie jelita grubego u obu płci.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uwzględniając wartości w mg/kg/dobę skorygowane względem różnic wydalania z kałem ustalono, że dawki były 8, 16 i 33/19 razy większe od największej zalecanej dawki u ludzi (200 mg trzy razy na dobę). Nowotwory jelita grubego sporadycznie występowały we wszystkich grupach dawkowania; statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania stwierdzono w grupie otrzymującej dużą dawkę. Nie można wykluczyć znaczenia tego mechanizmu u ludzi. Nie stwierdzono związanego z lekiem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów. Miglustat nie wykazywał potencjalnego działania mutagennego ani klastogennego w standardowym zestawie testów badających genotoksyczność. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wykazały zwyrodnienie i zanik kanalików nasiennych. Inne badania wykazały zmiany we właściwościach spermy (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) zgodne z obserwowanym zmniejszeniem płodności.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te działania występowały po dawkach dostosowanych do powierzchni ciała, podobnych do tych u pacjentów, lecz wykazywały odwracalność. Miglustat zmniejszał przeżywalność zarodka/płodu u szczurów i królików. Obserwowano przedłużający się poród, zwiększyły się straty po implantacji oraz częściej występowały nieprawidłowości naczyniowe u królików. Te działania można częściowo powiązać z toksycznością leku u samic. W czasie rocznego badania zaobserwowano zmiany w laktacji u samic szczura. Mechanizm tego działania jest nieznany.

CHPL leku Miglustat Accord, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Otoczka kapsułki: Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Powidon K30 Magnezu stearynian Wieczko: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Korpus: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PE/PCTFE/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 14 lub 84 kapsułki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Miglustat Gen.Orph 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg miglustatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 4 i długości około 14 mm, z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i korpusem.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Miglustat Gen.Orph jest wskazany do stosowania doustnego w leczeniu łagodnej i umiarkowanej choroby Gauchera typu I u pacjentów dorosłych. Produkt Miglustat Gen.Orph może być stosowany wyłącznie w leczeniu pacjentów, u których nie może być prowadzona enzymatyczna terapia zastępcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt Miglustat Gen.Orph jest wskazany do stosowania w leczeniu postępujących objawów neurologicznych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera lub choroby Niemanna-Picka typu C. Dawkowanie Dawka w chorobie Gauchera typu I Dorośli Zalecana dawka początkowa w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Gauchera typu I wynosi 100 mg trzy razy na dobę. U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki do 100 mg raz lub dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności miglustatu u dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu I w wieku od 0 do 17 lat. Brak dostępnych danych. Dawka w chorobie Niemanna-Picka typu C Dorośli Zalecana dawka w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka w leczeniu młodzieży (w wieku 12 lat i powyżej) z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat należy ustalić w zależności od powierzchni ciała, jak przedstawiono poniżej: Tabela 1. – Dzieci i młodzież

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (m2)	Zalecana dawka
> 1.25	200 mg trzy razy na dobę
> 0.88 – 1.25	200 mg dwa razy na dobę
> 0.73 – 0.88	100 mg trzy razy na dobę
> 0.47 – 0.73	100 mg dwa razy na dobę
≤ 0.47	100 mg raz na dobę

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki z powodu biegunki. Skuteczność leczenia miglustatem należy regularnie oceniać u każdego pacjenta (patrz punkt 4.4). Doświadczenie związane ze stosowaniem miglustatu u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w wieku poniżej 4 lat jest ograniczone. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma doświadczenia w stosowaniu miglustatu u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na miglustat u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 50–70 ml/min/1,73 m 2 pc., leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 200 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 30– 50 ml/min/1,73 m 2 pc., leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg raz na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz dawki 100 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono oceny miglustatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Podanie doustne. Miglustatu można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Drżenie U około 37% pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 oraz 58% pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C, uczestniczących w badaniach klinicznych zanotowano drżenie w trakcie leczenia. Tego rodzaju drżenie w przypadku choroby Gauchera typu I opisano jako nadmierne drżenie fizjologiczne rąk. Drżenie zazwyczaj rozpoczynało się w pierwszym miesiącu leczenia i w wielu przypadkach ustępowało po 1 do 3 miesiącach leczenia. Zmniejszenie dawki może złagodzić drżenie zwykle w ciągu kilku dni, lecz czasami konieczne może być przerwanie leczenia. Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego Zdarzenia związane z przewodem pokarmowym, głównie biegunkę, obserwowano u ponad 80% pacjentów na początku leczenia lub okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Etiologia biegunki jest najprawdopodobniej związana z jelitowym hamowaniem aktywności jelitowych disacharydaz, takich jak sacharaza-izomaltaza w obrębie przewodu pokarmowego, prowadząc do zmniejszenia wchłaniania disacharydów z pokarmu. Z praktyki klinicznej wynika, że wywołane przez miglustat działania dotyczące układu pokarmowego ustępowały po indywidualnej zmianie diety (np. zmniejszeniu spożycia sacharozy, laktozy i innych węglowodanów), zażywaniu miglustatu pomiędzy posiłkami i (lub) po podaniu leków przeciwbiegunkowych, np. loperamidu. U niektórych pacjentów konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki. U pacjentów z przewlekłą biegunką lub innego rodzaju uporczywymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, u których opisane postępowanie nie przyniosło poprawy, należy przeprowadzić diagnostykę zgodnie z zasadami praktyki klinicznej.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie prowadzono badań miglustatu u pacjentów, u których w przeszłości występowała ciężka choroba przewodu pokarmowego, w tym choroba zapalna jelita grubego. Wpływ na spermatogenezę Podczas stosowania produktu leczniczego miglustatu przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego miglustatu i stosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez następne 3 miesiące przed podjęciem próby zapłodnienia (patrz punkty 4.6 i 5.3). Badania na szczurach wykazały, że miglustat wywiera szkodliwy wpływ na spermatogenezę i parametry nasienia oraz zmniejsza płodność (patrz punkty 4.6 i 5.3). Szczególne populacje pacjentów Z powodu ograniczonego doświadczenia miglustat należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Istnieje ścisła zależność między czynnością nerek, a klirensem miglustatu.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na miglustat znacznie zwiększa się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Niewystarczające obecnie doświadczenie kliniczne nie pozwala na określenie zalecanego dawkowania dla tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania miglustatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Choroba Gauchera typu I Mimo że nie przeprowadzono żadnych bezpośrednich porównań z enzymatyczną terapią zastępczą (ETZ) w terapii nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą Gauchera typu I, nie ma dowodu na przewagę tak skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania miglustatu nad enzymatyczną terapią zastępczą. Enzymatyczna terapia zastępcza to standardowy sposób opieki nad pacjentami, którzy wymagają leczenia w chorobie Gauchera typu I (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono konkretnych badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania miglustatu u pacjentów z ciężką postacią choroby Gauchera.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne monitorowanie stężenia witaminy B 12 w związku z często występującym niedoborem witaminy B 12 u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych miglustatem z równocześnie występującymi stanami, takimi jak niedobór witaminy B 12 i monoklonalna gammopatia lub bez takich stanów. Neuropatia obwodowa wydaje się występować częściej u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 w porównaniu do populacji ogólnej. U wszystkich pacjentów należy wykonać ocenę neurologiczną przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia. U pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. U pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, u których zmieniono ETZ na leczenie miglustatem, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z występowaniem krwawień.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba Niemanna-Picka typu C Skuteczność leczenia objawów neurologicznych miglustatem u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C powinna być badana regularnie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna być ponownie zatwierdzona po upływie co najmniej 1 roku leczenia miglustatem. U niektórych pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C leczonych miglustatem zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi, niezwiązane z występowaniem krwawień. Liczba płytek krwi u 40-50% pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym była mniejsza na początku badania niż dolna granica normy. U takich pacjentów zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. Dzieci i młodzież U niektórych dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C we wczesnej fazie leczenia miglustatem zaobserwowano mniejsze tempo wzrostu, które może towarzyszyć lub następować po zmniejszonym przyroście masy ciała. Należy monitorować wzrost dzieci i młodzieży leczonych miglustatem.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku kontynuowania leczenia należy ponownie poddać indywidualnej ocenie stosunek korzyści do ryzyka. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę twardą, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane sugerują, że jednoczesne podawanie miglustatu i imiglucerazy w ramach enzymatycznej terapii zastępczej pacjentom z chorobą Gauchera typu I może powodować zmniejszoną ekspozycję na miglustat (w czasie badania w małych grupach równoległych zaobserwowano zmniejszenie wartości C max o około 22% i wartości AUC o około 14%). To badanie wskazało również, że miglustat nie wywiera żadnego wpływu lub wywiera ograniczony wpływ na farmakokinetykę imiglucerazy.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania miglustatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na matkę oraz zarodek i płód, w tym zmniejszoną przeżywalność zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Miglustat przenika przez barierę łożyskową i nie należy go stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy miglustat przenika do mleka kobiecego. Produktu Miglustat Gen.Orph nie należy przyjmować w czasie karmienia piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały niekorzystne działania miglustatu na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię) prowadzące do zmniejszenia płodności (patrz punkty 4.4 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas stosowania produktu leczniczego miglustatu przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Miglustat wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Często obserwowanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy i pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych miglustatu były: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drżenie (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym podczas leczenia miglustatem w badaniach klinicznych była neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4). W 11 badaniach klinicznych w różnych wskazaniach 247 pacjentów było leczonych miglustatem w dawkach 50–200 mg trzy razy na dobę, średnio przez okres 2,1 roku. Spośród tych pacjentów 132 miało chorobę Gauchera typu I, natomiast 40 chorobę Niemanna-Picka typu C. Działania niepożądane na ogół były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u > 1% pacjentów, są wymienione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania (bardzo często:  1/10, często:  1/100, < 1/10, niezbyt często:  1/1 000 do < 1/100, rzadko:  1/10 000 do < 1/1 000, bardzo rzadko: < 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2. – Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu
Zaburzenia psychiczne	Często	depresja, bezsenność, osłabienie libido
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	drżenie
	Często	neuropatia obwodowa, ataksja, zanik pamięci, parestezje, niedoczulica, ból

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

		głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bóle brzucha
	Często	nudności, wymioty, wzdęciabrzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	skurcze mięśni, osłabienie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	zmęczenie, astenia, dreszcze i złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych U 55% pacjentów zgłaszano zmniejszenie masy ciała. Najczęściej było ono obserwowane między 6. i 12. miesiącem. Miglustat badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe/podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania. W czasie badań klinicznych miglustat podawano w dawkach do 3000 mg/dobę przez okres do sześciu miesięcy pacjentom zakażonym wirusem HIV. Zaobserwowane działania niepożądane to: granulocytopenia, zawroty głowy oraz parestezja. Leukopenię i neutropenię zaobserwowano także w podobnej grupie pacjentów, którym podawano dawkę 800 mg na dobę lub większą. Leczenie W razie przedawkowania zaleca się ogólną opiekę medyczną.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty lecznicze wpływające na układ pokarmowy i metabolizm, różne produkty lecznicze wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Kod ATC: A16AX06 Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Choroba Gauchera typu I Choroba Gauchera jest wrodzonym zaburzeniem metabolicznym, spowodowanym przez niemożność rozkładu glukozyloceramidu, co powoduje jego odkładanie się w lizosomach i wielonarządowe zmiany chorobowe. Miglustat jest inhibitorem syntazy glukozyloceramidu, enzymu odpowiedzialnego za pierwszy etap syntezy większości glikolipidów. In vitro syntaza glukozyloceramidu jest hamowana przez miglustat z IC 50 wynoszącym 20-37 µM. Dodatkowo zostało wykazane eksperymentalnie in vitro działanie hamujące nielizosomalną glikozyloceramidazę. Działanie hamujące syntazę glukozyloceramidu jest podstawą terapii polegającej na redukcji substratów w chorobie Gauchera.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe badanie miglustatu przeprowadzono u pacjentów, którzy nie byli w stanie lub poddawali się niechętnie enzymatycznej terapii zastępczej. Powodem niepoddania się enzymatycznej terapii zastępczej było obciążenie wlewami dożylnymi oraz trudności z dostępem do żył. W tym 12-miesięcznym, nieporównawczym badaniu wzięło udział dwudziestu ośmiu pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą Gauchera typu I; badanie ukończyło 22 pacjentów. W 12. miesiącu zaobserwowano średnie zmniejszenie objętości wątroby o 12,1% oraz średnie zmniejszenie objętości śledziony o 19,0%. Zaobserwowano średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,26 g/dl i średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 8,29  10 9 /l. Następnie osiemnastu pacjentów nadal przyjmowało miglustat zgodnie z protokołem przewidzianym dla opcjonalnego rozszerzenia badania. Ocenę korzyści klinicznych sporządzono w 24. i 36. miesiącu u 13 pacjentów.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 3 latach nieprzerwanego leczenia miglustatem średnie zmniejszenie objętości wątroby i śledziony wynosiło odpowiednio 17,5% oraz 29,6%. Zaobserwowano średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 22,2  10 9 /l oraz średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dl. W drugim otwartym badaniu z grupą kontrolną 36 pacjentów, których poddawano trwającemu minimum 2 lata leczeniu za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej, przydzielono losowo do trzech grup leczenia: kontynuacja za pomocą imiglucerazy, imigluceraza w skojarzeniu z miglustatem lub zmiana na miglustat. To badanie przeprowadzano w randomizowanym 6-miesięcznym okresie porównawczym, po którym nastąpiło 18-miesięczne rozszerzenie badania, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali miglustat w monoterapii. W trakcie pierwszych 6 miesięcy u pacjentów, którzy przeszli na miglustat, objętość wątroby i śledziony oraz stężenia hemoglobiny pozostały bez zmian.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U niektórych pacjentów zaobserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi oraz zwiększenie aktywności chitotriozydazy, co wskazuje, że monoterapia miglustatem może nie zapewniać utrzymania takiej samej kontroli aktywności choroby u wszystkich pacjentów. W badaniu rozszerzonym udział kontynuowało 29 pacjentów. W porównaniu z danymi zgromadzonymi po 6 miesiącach kontrola choroby pozostała bez zmian po 18 i 24 miesiącach monoterapii miglustatem (odpowiednio 20 i 6 pacjentów). U żadnego pacjenta nie nastąpiło gwałtowne pogorszenie się choroby Gauchera typu I po zmianie na monoterapię miglustatem. W dwóch wymienionych wyżej badaniach zastosowano całkowitą dawkę dobową 300 mg miglustatu, podawaną w trzech dawkach podzielonych. U 18 pacjentów zastosowano dodatkową monoterapię z całkowitą dawką dobową 150 mg, której wyniki wskazują na zmniejszoną skuteczność w porównaniu do całkowitej dawki dobowej 300 mg.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do otwartego, nieporównawczego, trwającego 2 lata badania włączono 42 pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, którzy przez minimum 3 lata byli leczeni ETZ i spełniali kryteria stabilnej choroby przez co najmniej 2 lata. U pacjentów zmieniono leczenie na monoterapię miglustatem w dawce 100 mg trzy razy na dobę. Objętość wątroby (podstawowa zmienna skuteczności) pozostawała niezmieniona od pomiaru początkowego do zakończenia leczenia. U sześciu pacjentów przerwano leczenie miglustatem przed terminem w związku z potencjalnym nasileniem choroby, jak określono w badaniu. Trzynastu pacjentów przerwało leczenie w związku z działaniem niepożądanym. Niewielkie zmniejszenie średniej wartości hemoglobiny [–0,95 g/dl (95% CI: –1,38, –0,53)] i liczby płytek [-44,1 × 10 9 /l (95% CI: –57,6, –30,7)] obserwowano pomiędzy pomiarem początkowym, a zakończeniem badania. Dwudziestu jeden pacjentów ukończyło 24 miesiące leczenia miglustatem.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

18 z nich w pomiarze początkowym mieściło się w ustalonych celach terapeutycznych objętości wątroby i śledziony, stężenia hemoglobiny i liczby płytek, a 16 pacjentów pozostawało w zakresie tych celów terapeutycznych po 24 miesiącach. Objawy dotyczące kości w chorobie Gauchera typu I oceniono w 3 otwartych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych miglustatem w dawce 100 mg 3 razy na dobę przez okres do 2 lat (n = 72). W połączonej analizie niepoddanych kontroli danych wyniki Z-score gęstości mineralnej kości dla kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej zwiększyły się o ponad 0,1 jednostki w porównaniu z wartością początkową u 27 (57%) i 28 (65%) pacjentów, u których prowadzono przez dłuższy czas pomiary gęstości mineralnej kości. W okresie leczenia nie wystąpiły kryzy kostne, martwica wywołana brakiem unaczynienia ani złamania.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba Niemanna-Picka typu C Choroba Niemanna-Picka typu C jest bardzo rzadką, w każdym przypadku postępującą i ostatecznie prowadzącą do śmieci chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną zaburzeniem wewnątrzkomórkowego transportu lipidów. Objawy neurologiczne uważa się za wtórne w stosunku do nieprawidłowego gromadzenia glikosfingolipidów w komórkach nerwowych i glejowych. Dane potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu miglustat w leczeniu choroby Niemanna-Picka typu C pochodzą z prospektywnego, otwartego badania klinicznego oraz badania retrospektywnego. Badanie kliniczne obejmowało 29 pacjentów dorosłych i małoletnich w ciągu kontrolowanego okresu 12 miesięcy, a następnie leczenia przedłużonego o średniej długości całkowitej wynoszącej od 3,9 roku i do 5,6 roku. Ponadto do niekontrolowanego badania trwającego średnio od 3,1 roku i do 4,4 roku włączono podgrupę 12 dzieci.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 41 pacjentów zakwalifikowanych do badania 14 pacjentów leczono miglustatem przez okres dłuższy niż 3 lata. Badanie objęło 66 pacjentów leczonych miglustatem poza badaniem klinicznym przez średni okres 1,5 roku. Oba zestawy danych dotyczyły dzieci, młodzieży i pacjentów dorosłych w przedziale wiekowym od 1 roku do 43 lat. Zwykle stosowana dawka miglustatu u pacjentów dorosłych wynosiła 200 mg trzy razy na dobę i była przeliczana na powierzchnię ciała w przypadku dzieci. Zgromadzone dane wykazały, że leczenie miglustatem może zmniejszyć postęp klinicznie istotnych objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Skuteczność leczenia objawów neurologicznych miglustatem u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C należy regularnie poddawać ocenie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna zostać ponownie zatwierdzona po co najmniej 1 roku leczenia miglustatem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne miglustatu poddano ocenie u zdrowych pacjentów, w małej grupie pacjentów z chorobą Gauchera typu 1, chorobą Fabry’ego, pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C lub chorobą Gauchera typu III. Kinetyka miglustatu wydaje się być zależna liniowo od dawki i niezależna od czasu. Miglustat jest szybko wchłaniany u zdrowych pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu występuje około 2 godziny po zażyciu dawki. Nie określano bezwzględnej dostępności biologicznej. Jednoczesne podawanie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania (C max zmniejszyło się o 36%, a t max wydłużył się o 2 godziny), lecz nie ma statystycznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania miglustatu (wartość AUC zmniejszyła się o 14%). Pozorna objętość dystrybucji miglustatu wynosi 83 l. Miglustat nie wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Miglustat jest wydalany głównie przez nerki, przy czym odzysk niezmienionej substancji czynnej w moczu stanowi 70-80% dawki. Pozorny klirens (CL/F) po doustnym podaniu wynosi 230 ± 39 ml/min. Średni okres półtrwania wynosi 6–7 godzin. Po podaniu jednej dawki 100 mg 14 C-miglustatu zdrowym ochotnikom 83% radioaktywności zostało wydalone z moczem i 12% z kałem. W moczu i kale zidentyfikowano kilka metabolitów. Najwięcej w moczu było glukuronidu miglustatu - 5% dawki. Końcowy okres półtrwania znacznika radioaktywnego w osoczu wynosił 150 godzin, co sugeruje obecność jednego lub więcej metabolitów o bardzo długim okresie półtrwania. Nie zidentyfikowano tego metabolitu, lecz stwierdzono, że może być gromadzony i osiągać stężenia przekraczające stężenie miglustatu w stanie stacjonarnym. Dane farmakokinetyczne miglustatu są podobne u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w porównaniu do zdrowych pacjentów.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskano u dzieci i młodzieży w wieku 3–15 lat z chorobą Gauchera typu III oraz od pacjentów w wieku 5-16 lat z chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawka 200 mg trzy razy na dobę u dzieci, po przeliczeniu na powierzchnię ciała, skutkowała wartościami C max i AUC τ około dwukrotnie większymi niż w przypadku dawki 100 mg trzy razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I, co jest zgodne z liniową farmakokinetyką dawki miglustatu. W stanie stacjonarnym stężenie miglustatu w płynie mózgowo-rdzeniowym u sześciorga pacjentów z chorobą Gauchera typu III wynosiło 31,4–67,2% stężenia w osoczu. Ograniczone dane u pacjentów z chorobą Fabry’ego i zaburzeniami czynności nerek wskazują, że CL/F zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek. Chociaż liczba badanych pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek była bardzo mała, dane sugerują przybliżone zmniejszenie CL/F odpowiednio o 40% i 60%, w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące ciężkich zaburzeń czynności nerek są ograniczone do dwóch pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 18–29 ml/min i nie można zastosować ekstrapolacji poniżej tego zakresu. Dane te sugerują zmniejszenie CL/F o co najmniej 70% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Poza zakresem dostępnych danych nie zanotowano znaczących zależności ani tendencji między parametrami farmakokinetycznymi miglustatu a zmiennymi demograficznymi (wiekiem, wskaźnikiem masy ciała, płcią czy rasą). Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, oraz u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat).

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównymi działaniami niepożądanymi wspólnymi dla wszystkich gatunków były: zmniejszenie masy ciała i biegunka, a w większych dawkach, uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit (nadżerki i owrzodzenie). Dalszymi działaniami obserwowanymi u zwierząt, po dawkach powodujących narażenie podobne lub umiarkowanie większe niż narażenie po zastosowaniu dawek klinicznych, były: zmiany w narządach limfatycznych u wszystkich badanych gatunków, zmiany aktywności aminotransferaz, wakuolizacja tarczycy i trzustki, zaćma, nefropatia i zmiany w mięśniu sercowym u szczurów. Te zmiany potraktowano jako wtórne w stosunku do osłabienia. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic szczurów szczepu Sprague-Dawley przez okres 2 lat w dawkach 30, 60 i 180 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwiększenie częstości występowania hiperplazji komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga) oraz gruczolaków u samców szczura.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ten efekt obserwowano we wszystkich grupach dawkowania. Na podstawie wartości AUC 0-∞ ustalono, że ekspozycja układowa po podaniu najmniejszej dawki była mniejsza lub porównywalna do ekspozycji u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Nie ustalono dawki, po której nie występuje działanie szkodliwe (ang. No Observed Effect Level , NOEL). Działanie to nie było zależne od dawki. Nie stwierdzono związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów u samców i samic szczurów. Badania mechanistyczne wykazały mechanizm swoisty u szczurów uważany za mało istotny dla ludzi. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic myszy szczepu CD1 przez okres 2 lat w dawkach 210, 420 i 840/500 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie dawki po upływie pół roku) stwierdzono zwiększenie częstości występowania zmian zapalnych i hiperplastycznych w obrębie jelita grubego u obu płci.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uwzględniając wartości w mg/kg/dobę skorygowane względem różnic wydalania z kałem ustalono, że dawki były 8, 16 i 33/19 razy większe od największej zalecanej dawki u ludzi (200 mg trzy razy na dobę). Nowotwory jelita grubego sporadycznie występowały we wszystkich grupach dawkowania; statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania stwierdzono w grupie otrzymującej dużą dawkę. Nie można wykluczyć znaczenia tego mechanizmu u ludzi. Nie stwierdzono związanego z lekiem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów. Miglustat nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w standardowym zestawie testów badających genotoksyczność. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wykazały zwyrodnienie i zanik kanalików nasiennych. Inne badania wykazały zmiany we właściwościach nasienia (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) zgodne z obserwowanym zmniejszeniem płodności.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te działania występowały po dawkach dostosowanych do powierzchni ciała, podobnego do występującego u pacjentów, lecz wykazywały odwracalność. Miglustat zmniejszał przeżywalność zarodka/płodu u szczurów i królików. Obserwowano przedłużający się poród, zwiększyły się straty po implantacji oraz częściej występowały nieprawidłowości naczyniowe u królików. Te działania można częściowo powiązać z toksycznością leku u samic. W czasie rocznego badania zaobserwowano zmiany w laktacji u samic szczura. Mechanizm tego działania jest nieznany.

CHPL leku Miglustat Gen.Orph, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon (K30) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry poliamid/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 7 (dawka jednostkowa w blistrze perforowanym) lub 7 kapsułek (w blistrze nieperforowanym). Opakowanie zawiera 84 kapsułki twarde w nieperforowanych blistrach. Opakowanie zawiera 84 x 1 kapsułka twarda w perforowanym blistrze jednodawkowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Miglustat Dipharma 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 100 mg miglustatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Białe nieprzejrzyste kapsułki (rozmiar 4, 14.3 ± 0.3 mm) z nadrukiem "DPH02" na wieczku i czarnym nadrukiem "100" na korpusie.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Miglustat Dipharma jest wskazany do stosowania doustnego w leczeniu łagodnej i umiarkowanej choroby Gauchera typu I u pacjentów dorosłych. Produkt Miglustat Dipharma może być stosowany wyłącznie w leczeniu pacjentów, u których nie może być prowadzona enzymatyczna terapia zastępcza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt Miglustat Dipharma jest wskazany do stosowania w leczeniu postępujących objawów neurologicznych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobą Gauchera lub chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawkowanie Dawkowanie w chorobie Gauchera typu I Dorośli Zalecana dawka początkowa w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Gauchera typu I wynosi 100 mg trzy razy na dobę. U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki do 100 mg raz lub dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Nie ustalono skuteczności produktu miglustat u dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu I w wieku od 0 do 17 lat. Brak dostępnych danych. Dawkowanie w chorobie Niemanna-Picka typu C Dorośli Zalecana dawka w leczeniu pacjentów dorosłych z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę. Dzieci i młodzież Zalecana dawka w leczeniu młodzieży (w wieku 12 lat i powyżej) z chorobą Niemanna-Picka typu C wynosi 200 mg trzy razy na dobę.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Dawkowanie u pacjentów w wieku poniżej 12 lat należy ustalić w zależności od powierzchni ciała, jak przedstawiono poniżej:

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Powierzchnia ciała (m2)	Zalecana dawka
> 1,25	200 mg trzy razy na dobę
> 0,88 – 1,25	200 mg dwa razy na dobę
> 0,73 – 0,88	100 mg trzy razy na dobę
> 0,47 – 0,73	100 mg dwa razy na dobę
≤ 0,47	100 mg raz na dobę

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów, konieczne może być tymczasowe zmniejszenie dawki z powodu biegunki. Skuteczność leczenia produktem miglustat należy regularnie oceniać u każdego pacjenta (patrz punkt 4.4). Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu miglustat u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w wieku poniżej 4 lat jest ograniczone. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma doświadczenia w stosowaniu miglustatu u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Zaburzenie czynności nerek Dane farmakokinetyczne wskazują na zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na miglustat u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 50–70 mL/min/1.73 m 2 , leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 200 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których klirens kreatyniny w przeliczeniu na powierzchnię ciała wynosi 30– 50 mL/min/1,73 m 2 pc., leczenie rozpoczyna się od podania dawki 100 mg raz na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz dawki 100 mg dwa razy na dobę (u pacjentów w wieku poniżej 12 lat w przeliczeniu na powierzchnię ciała) u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min/1,73 m 2 pc.), (patrz punkty 4.4 i5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie przeprowadzono oceny miglustatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Miglustat Dipharma można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Drżenie U około 37% pacjentów z chorobą Gauchera typu I oraz 58% pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C, uczestniczących w badaniach klinicznych zanotowano drżenie w trakcie leczenia. Tego rodzaju drżenie w przypadku choroby Gauchera typu I opisano jako nadmierne drżenie fizjologiczne rąk. Drżenie zazwyczaj rozpoczyna się w pierwszym miesiącu leczenia i w wielu przypadkach ustępuje po 1 do 3 miesiącach leczenia. Zmniejszenie dawki zwykle w ciągu kilku dni może złagodzić drżenie, lecz czasami konieczne może być przerwanie leczenia. Zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego Zdarzenia związane z przewodem pokarmowym, głównie biegunkę, obserwowano u ponad 80% pacjentów na początku leczenia lub okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Etiologia biegunki jest najprawdopodobniej związana z jelitowym hamowaniem aktywności jelitowych disacharydaz, takich jak sacharaza-izomaltaza w obrębie przewodu pokarmowego, prowadząc do zmniejszenia wchłaniania disacharydów z pokarmu. Z obserwacji klinicznych wynika, że wywołane przez miglustat działania dotyczące układu pokarmowego ustępowały po indywidualnej zmianie diety (np. zmniejszeniu spożycia sacharozy, laktozy i innych węglowodanów), zażywaniu miglustatu pomiędzy posiłkami i (lub) po podaniu leków przeciwbiegunkowych, np. loperamidu. U niektórych pacjentów konieczne może być przejściowe zmniejszenie dawki. U pacjentów z przewlekłą biegunką lub innego rodzaju uporczywymi objawami ze strony przewodu pokarmowego, u których opisane postępowanie nie przyniosło poprawy, należy przeprowadzić diagnostykę zgodnie z zasadami praktyki klinicznej.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie prowadzono badań miglustatu u pacjentów, u których w przeszłości występowała ciężka choroba przewodu pokarmowego, w tym choroba zapalna jelita grubego. Wpływ na spermatogenezę Podczas stosowania produktu leczniczego Miglustat Dipharma przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Miglustat Dipharma i stosować skuteczne metody antykoncepcyjne przez następne 3 miesiące przed podjęciem próby zapłodnienia (patrz punkty 4.6 i 5.3). Badania na szczurach wykazały, że miglustat wywiera szkodliwy wpływ na spermatogenezę i właściwości nasienia oraz zmniejsza płodność (patrz punkty 4.6 i 5.3). Specjalne populacje pacjentów Z powodu ograniczonego doświadczenia miglustat należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Istnieje ścisła zależność między czynnością nerek, a klirensem miglustatu.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na miglustat znacznie zwiększa się u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Niewystarczające obecnie doświadczenie kliniczne nie pozwala na określenie zalecanego dawkowania dla tych pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Miglustat Dipharma u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min/1,73 m 2 pc.). Choroba Gauchera typu I Mimo że nie przeprowadzono żadnych bezpośrednich porównań z enzymatyczną terapią zastępczą (ETZ) w terapii nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą Gauchera typu I, nie ma dowodu na przewagę tak skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania miglustatu nad enzymatyczną terapią zastępczą. Enzymatyczna terapia zastępcza to standardowy sposób opieki nad pacjentami, którzy wymagają leczenia w chorobie Gauchera typu I (patrz punkt 5.1). Nie przeprowadzono konkretnych badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania miglustatu u pacjentów z ciężką postacią choroby Gauchera.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się regularne monitorowanie stężenia witaminy B 12 w związku z często występującym niedoborem witaminy B 12 u pacjentów z chorobą Gauchera typu I. Zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych miglustatem z równocześnie występującymi stanami, takimi jak niedobór witaminy B 12 i monoklonalna gammopatia lub bez takich stanów. Neuropatia obwodowa wydaje się występować częściej u pacjentów z chorobą Gauchera typu I w porównaniu do populacji ogólnej. U wszystkich pacjentów należy wykonać ocenę neurologiczną przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia. U pacjentów z chorobą Gauchera typu I zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. U pacjentów z chorobą Gauchera typu I, u których zmieniono leczenie ETZ na miglustatem, zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z występowaniem krwawień.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba Niemanna-Picka typu C Skuteczność leczenia objawów neurologicznych produktem miglustat u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C powinna być badana regularnie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna być ponownie zatwierdzona po upływie co najmniej 1 roku leczenia produktem miglustat. U niektórych pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C leczonych produktem miglustat zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z występowaniem krwawień. Liczba płytek krwi u 40-50% pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym była mniejsza na początku badania niż dolna granica normy. U takich pacjentów zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. Dzieci i młodzież U niektórych dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C we wczesnej fazie leczenia miglustatem zaobserwowano mniejsze tempo wzrostu, które może towarzyszyć lub następować po zmniejszonym przyroście masy ciała. Należy monitorować wzrost dzieci i młodzieży leczonych produktem miglustat.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku kontynuowania leczenia należy ponownie poddać indywidualnej ocenie stosunek korzyści do ryzyka.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ograniczone dane sugerują, że jednoczesne podawanie miglustatu i imiglucerazy w ramach enzymatycznej terapii zastępczej pacjentom z chorobą Gauchera typu I może powodować zmniejszoną ekspozycję na miglustat (w czasie badania w małych grupach równoległych zaobserwowano zmniejszenie wartości C max o około 22% i wartości AUC o ok. 14%). To badanie wskazało również, że miglustat nie wywiera żadnego wpływu lub wywiera ograniczony wpływ na farmakokinetykę imiglucerazy.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania miglustatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na matkę oraz zarodek i płód, w tym zmniejszoną przeżywalność zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Miglustat przenika przez barierę łożyskową i nie należy go stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy miglustat przenika do mleka kobiet. Produktu Miglustat Dipharma nie należy przyjmować w czasie karmienia piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały niekorzystne działania miglustatu na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię) prowadzące do zmniejszenia płodności (patrz punkty 4.4 i 5.3). Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas stosowania produktu leczniczego Miglustat Dipharma przez mężczyzn oraz przez 3 miesiące po jego odstawieniu należy stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Miglustat Dipharma wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Często obserwowanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy i pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych miglustatu były: biegunka, wzdęcia, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała i drżenie (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym podczas leczenia miglustatem w badaniach klinicznych była neuropatia obwodowa (patrz punkt 4.4). W 11 badaniach klinicznych w różnych wskazaniach 247 pacjentów było leczonych miglustatem w dawkach 50–200 mg trzy razy na dobę, średnio przez okres 2,1 roku. Spośród tych pacjentów 132 miało chorobę Gauchera typu I, natomiast 40 chorobę Niemanna-Picka typu C. Działania niepożądane na ogół były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i występowały z podobną częstością w poszczególnych wskazaniach i badanych dawkach.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, występujące u >1% pacjentów, są wymienione w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i częstością występowania (bardzo często:  1/10, często:  1/100, <1/10, niezbyt często:  1/1 000 do <1/100, rzadko:  1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko: <1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu Zaburzenia psychiczne Często Depresja, bezsenność, spadek libido Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często drżenie Często neuropatia obwodowa, ataksja, zanik pamięci, parestezje, niedoczulica, ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często biegunka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, bóle brzucha nudności, wymioty, wzdęcia brzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często skurcze mięśni, osłabienie mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często zmęczenie, astenia, dreszcze i złe samopoczucie Badania diagnostyczne Często nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego Opis wybranych działań niepożądanych U 55% pacjentów zgłaszano zmniejszenie masy ciała.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej było ono obserwowane pomiędzy 6. i 12. miesiącem. Miglustat badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane, takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe/podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość, mogą być również spowodowane chorobą podstawową. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania. W czasie badań klinicznych miglustat podawano w dawkach do 3000 mg/dobę przez okres do sześciu miesięcy pacjentom zakażonym wirusem HIV. Zaobserwowane działania niepożądane to: granulocytopenia, zawroty głowy oraz parestezje. Leukopenię i neutropenię zaobserwowano także w podobnej grupie pacjentów, którym podawano dawkę 800 mg na dobę lub większą. Leczenie W razie przedawkowania zaleca się ogólną opiekę medyczną.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, Kod ATC: A16AX06 Choroba Gauchera typu I Choroba Gauchera jest wrodzonym zaburzeniem metabolicznym, spowodowanym przez niemożność rozkładu glukozyloceramidu, co powoduje jego odkładanie się w lizosomach i wielonarządowe zmiany chorobowe. Miglustat jest inhibitorem syntazy glukozyloceramidu, enzymu odpowiedzialnego za pierwszy etap syntezy większości glikolipidów. In vitro syntaza glukozyloceramidu jest hamowana przez miglustat z IC 50 wynoszącym 20-37 µM. Dodatkowo zostało wykazane eksperymentalnie in vitro działanie hamujące nielizosomalną glikozyloceramidazę. Działanie hamujące syntazę glukozyloceramidu jest podstawą terapii polegającej na redukcji substratów w chorobie Gauchera. Decydujące badanie miglustatu przeprowadzono u pacjentów, którzy nie byli w stanie lub poddawali się niechętnie enzymatycznej terapii zastępczej.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Powodem niepoddania się enzymatycznej terapii zastępczej było obciążenie wlewami dożylnymi oraz trudności z dostępem do żył. W tych 12- miesięcznych nieporównawczych badaniach wzięło udział dwudziestu ośmiu pacjentów z łagodną lub umiarkowaną chorobą Gauchera typu I; badania ukończyło 22 pacjentów. W 12. miesiącu zaobserwowano średnie zmniejszenie objętości wątroby o 12,1% oraz średnie zmniejszenie objętości śledziony o 19,0%. Zaobserwowano średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,26 g/dL i średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 8,29  10 9 /L. Następnie osiemnastu pacjentów nadal przyjmowało miglustat zgodnie z protokołem przewidzianym dla opcjonalnego rozszerzenia badania. Ocenę korzyści klinicznych sporządzono w 24. i 36. miesiącu u 13 pacjentów. Po 3 latach nieprzerwanego leczenia miglustatem średnie zmniejszenie objętości wątroby i śledziony wynosiło odpowiednio 17,5% oraz 29.6%.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano średnie zwiększenie liczby płytek krwi o 22,2  10 9 /l oraz średnie zwiększenie stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dL. W drugim otwartym badaniu z grupą kontrolną 36 pacjentów, których poddawano trwającemu minimum 2 lata leczeniu za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej, przydzielono losowo do trzech grup leczenia: kontynuacja za pomocą imiglucerazy, imigluceraza w skojarzeniu z miglustatem lub zmiana na miglustat. To badanie przeprowadzano w randomizowanym 6-miesięcznym okresie porównawczym, po którym nastąpiło 18-miesięczne rozszerzenie badania, w którym wszyscy pacjenci otrzymywali miglustat w monoterapii. W trakcie pierwszych 6 miesięcy u pacjentów, którzy przeszli na miglustat, objętość wątroby i śledziony oraz stężenia hemoglobiny pozostały bez zmian. U niektórych pacjentów zaobserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi oraz zwiększenie aktywności chitotriozydazy, co wskazuje, że monoterapia miglustatem może nie zapewniać utrzymania takiej samej kontroli aktywności choroby u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu rozszerzonym udział kontynuowało 29 pacjentów. W porównaniu z danymi zgromadzonymi po 6 miesiącach kontrola choroby pozostała bez zmian po 18 i 24 miesiącach monoterapii miglustatem (odpowiednio 20 i 6 pacjentów). U żadnego pacjenta nie nastąpiło gwałtowne pogorszenie się choroby Gauchera typu I po zmianie na monoterapię miglustatem. W dwóch wymienionych wyżej badaniach zastosowano całkowitą dawkę dobową 300 mg miglustatu, podawaną w trzech dawkach podzielonych. U 18 pacjentów zastosowano dodatkową monoterapię z całkowitą dawką dobową 150 mg, której wyniki wskazują na zmniejszoną skuteczność w porównaniu do całkowitej dawki dobowej 300 mg. Do otwartego, nieporównawczego, trwającego 2 lata badania włączono 42 pacjentów z chorobą Gauchera typu I, którzy przez minimum 3 lata byli leczeni ETZ i spełniali kryteria stabilnej choroby przez co najmniej 2 lata. U pacjentów zmieniono leczenie na monoterapię miglustatem w dawce 100 mg trzy razy na dobę.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objętość wątroby (podstawowa zmienna skuteczności) pozostawała niezmieniona od pomiaru początkowego do zakończenia leczenia. U sześciu pacjentów przerwano leczenie miglustatem przed terminem w związku z potencjalnym nasileniem choroby, jak określono w badaniu. Trzynastu pacjentów przerwało leczenie w związku z działaniem niepożądanym. Niewielkie zmniejszenie średniej wartości hemoglobiny [–0,95 g/dL (95% CI: –1,38, –0,53)] i liczby płytek [-44,1× 10 9 /L (95% CI: –57,6, –30,7)] obserwowano pomiędzy pomiarem początkowym, a zakończeniem badania. Dwudziestu jeden pacjentów ukończyło 24 miesiące leczenia miglustatem. 18 z nich w pomiarze początkowym mieściło się w ustalonych celach terapeutycznych objętości wątroby i śledziony, stężenia hemoglobiny i liczby płytek, a 16 pacjentów pozostawało w zakresie tych celów terapeutycznych po 24 miesiącach.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy kostne choroby Gauchera typu I oceniono w 3 otwartych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych miglustatem w dawce 100 mg 3 razy na dobę przez okres do 2 lat (n = 72). W połączonej analizie niepoddanych kontroli danych wyniki Z-score gęstości mineralnej kości dla kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej zwiększyły się o ponad 0,1 jednostki w porównaniu z wartością wyjściową u 27 (57%) i 28 (65%) pacjentów, u których prowadzono przez dłuższy czas pomiary gęstości mineralnej kości. W okresie leczenia nie wystąpiły kryzy kostne, martwica wywołana brakiem unaczynienia lub złamania. Choroba Niemanna-Picka typu C Choroba Niemanna-Picka typu C jest bardzo rzadką, w każdym przypadku postępującą i ostatecznie prowadzącą do śmieci chorobą neurodegeneracyjną, spowodowaną zaburzeniem wewnątrzkomórkowego transportu lipidów. Objawy neurologiczne uważa się za wtórne w stosunku do nieprawidłowego gromadzenia glikosfingolipidów w komórkach nerwowych i glejowych.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu miglustat w leczeniu choroby Niemanna-Picka typu C pochodzą z prospektywnego, otwartego badania klinicznego oraz badania retrospektywnego. Badanie kliniczne obejmowało 29 pacjentów dorosłych i małoletnich w ciągu kontrolowanego okresu 12 miesięcy, a następnie leczenia przedłużonego o średniej długości całkowitej wynoszącej od 3,9 roku i do 5,6 roku. Ponadto do niekontrolowanego badania trwającego średnio od 3,1 roku i do 4,4 roku włączono podgrupę 12 dzieci. Spośród 41 pacjentów zakwalifikowanych do badania 14 pacjentów leczono produktem miglustat przez okres dłuższy niż 3 lata. Badanie objęło 66 pacjentów leczonych produktem miglustat poza badaniem klinicznym przez średni okres 1,5 roku. Oba zestawy danych dotyczyły dzieci, młodzieży i pacjentów dorosłych w przedziale wiekowym od 1 roku do 43 lat.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwykle stosowana dawka produktu miglustat u pacjentów dorosłych wynosiła 200 mg trzy razy na dobę i była przeliczana na powierzchnię ciała w przypadku dzieci. Zgromadzone dane wykazały, że leczenie produktem miglustat może zmniejszyć postęp klinicznie istotnych objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C. Skuteczność leczenia produktem miglustat objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C należy regularnie poddawać ocenie, np. co 6 miesięcy; kontynuacja leczenia powinna zostać ponownie zatwierdzona po co najmniej 1 roku leczenia produktem miglustat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne miglustatu poddano ocenie u zdrowych pacjentów, w małej grupie pacjentów z chorobą Gauchera typu I, chorobą Fabry’ego, pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz pacjentów dorosłych, młodzieży i dzieci z chorobą Niemanna-Picka typu C lub chorobą Gauchera typu III. Kinetyka miglustatu wydaje się być zależna liniowo od dawki i niezależna od czasu. Miglustat jest szybko wchłaniany u zdrowych pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu występuje około 2 godziny po zażyciu dawki. Nie określano bezwzględnej dostępności biologicznej. Jednoczesne podawanie pokarmu zmniejsza szybkość wchłaniania (C max zmniejszyło się o 36%, a t max wydłużył się o 2 godziny), lecz nie ma statystycznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania miglustatu (wartość AUC zmniejszyła się o 14%). Pozorna objętość dystrybucji miglustatu wynosi 83 L. Miglustat nie wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Miglustat jest głównie wydalany przez nerki z moczem zawierającym 70-80% dawki leku w niezmienionej postaci. Pozorny klirens (CL/F) po doustnym podaniu wynosi 230 ± 39 mL/min. Średni okres półtrwania wynosi 6–7 godzin. Po podaniu jednej dawki 100 mg 14 C-miglustatu zdrowym ochotnikom 83% radioaktywności zostało wydalone z moczem i 12% z kałem. W moczu i kale zidentyfikowano kilka metabolitów. Najwięcej w moczu było glukuronidu miglustatu - 5% dawki. Końcowy okres połowicznego rozpadu w osoczu wynosił 150 godzin, co sugeruje obecność jednego lub więcej metabolitów o bardzo długim okresie półtrwania. Nie zidentyfikowano tego metabolitu, lecz stwierdzono, że może być gromadzony i osiągać stężenia przekraczające stężenie miglustatu w stanie stacjonarnym. Dane farmakokinetyczne miglustatu są podobne u pacjentów z chorobą Gauchera typu I i pacjentów z chorobą Niemanna-Picka typu C w porównaniu do zdrowych pacjentów.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane od dzieci w wieku 3–15 lat z chorobą Gauchera typu III oraz od pacjentów w wieku 5-16 lat z chorobą Niemanna-Picka typu C. Dawka 200 mg trzy razy na dobę u dzieci, po przeliczeniu na powierzchnię ciała, powodowała wartości Cmax i AUCτ około dwukrotnie większe niż w przypadku dawki 100 mg trzy razy na dobę u pacjentów z chorobą Gauchera typu I, co jest zgodne z liniową farmakokinetyką dawki miglustatu. W stanie stacjonarnym stężenie miglustatu w płynie mózgowo-rdzeniowym u sześciorga pacjentów z chorobą Gauchera typu III wynosiło 31,4–67,2% stężenia w osoczu. Ograniczone dane u pacjentów z chorobą Fabry’ego i zaburzeniem czynności nerek wykazały, że CL/F zmniejsza się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek. Chociaż liczba badanych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek była bardzo mała, dane sugerują przybliżone zmniejszenie CL/F odpowiednio o 40% i 60%, w przypadku łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące ciężkiego zaburzenia czynności nerek są ograniczone do dwóch pacjentów z klirensem kreatyniny w zakresie 18–29 mL/min i nie można zastosować ekstrapolacji poniżej tego zakresu. Dane te sugerują zmniejszenie CL/F o co najmniej 70% u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Poza zakresem dostępnych danych nie zanotowano znaczących zależności ani tendencji między parametrami farmakokinetycznymi miglustatu a zmiennymi demograficznymi (wiekiem, wskaźnikiem masy ciała, płcią czy rasą). Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, oraz u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat).

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównymi działaniami niepożądanymi wspólnymi dla wszystkich gatunków były: zmniejszenie masy ciała i biegunka, a w większych dawkach, uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit (nadżerki i owrzodzenie). Dalszymi działaniami obserwowanymi u zwierząt, po dawkach powodujących narażenie podobne lub umiarkowanie większe niż narażenie po zastosowaniu dawek klinicznych, były: zmiany w narządach limfatycznych u wszystkich badanych gatunków, zmiany aktywności aminotransferaz, wakuolizacja tarczycy i trzustki, zaćma, nefropatia i zmiany w mięśniu sercowym u szczurów. Te zmiany potraktowano jako wtórne w stosunku do osłabienia. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic szczurów szczepu Sprague-Dawley przez okres 2 lat w dawkach 30, 60 i 180 mg/kg mc./dobę stwierdzono zwiększenie częstości występowania hiperplazji komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga) oraz gruczolaków u samców szczura.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ten efekt obserwowano we wszystkich grupach dawkowania. Na podstawie wartości AUC 0-∞ ustalono, że ekspozycja układowa po podaniu najmniejszej dawki była mniejsza lub porównywalna do ekspozycji u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Nie ustalono dawki, po której nie występuje działanie szkodliwe (ang. No Observed Effect Level , NOEL). Działanie to nie było zależne od dawki. Nie stwierdzono związanego z leczeniem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów u samców i samic szczurów. Badania mechanistyczne wykazały mechanizm swoisty u szczurów uważany za mało istotny dla ludzi. Po zastosowaniu miglustatu wprowadzanego do żołądka przez zgłębnik u samców i samic myszy szczepu CD1 przez okres 2 lat w dawkach 210, 420 i 840/500 mg/kg mc./dobę (zmniejszenie dawki po upływie pół roku) stwierdzono zwiększenie częstości występowania zmian zapalnych i hiperplastycznych w obrębie jelita grubego u obu płci.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Uwzględniając wartości w mg/kg/dobę skorygowane względem różnic wydalania z kałem ustalono, że dawki były 8, 16 i 33/19 razy większe od największej zalecanej dawki u ludzi (200 mg trzy razy na dobę). Nowotwory jelita grubego sporadycznie występowały we wszystkich grupach dawkowania; statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania stwierdzono w grupie otrzymującej dużą dawkę. Nie można wykluczyć znaczenia tego mechanizmu u ludzi. Nie stwierdzono związanego z lekiem zwiększenia częstości występowania nowotworów innych narządów. Miglustat nie wykazywał potencjalnego działania mutagennego ani klastogennego w standardowym zestawie testów badających genotoksyczność. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wykazały zwyrodnienie i zanik kanalików nasiennych. Inne badania wykazały zmiany we właściwościach nasienia (liczba plemników, ruchliwość i morfologia) zgodne z obserwowanym zmniejszeniem płodności.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te działania występowały po dawkach dostosowanych do powierzchni ciała podobnych do tych u pacjentów, lecz wykazywały odwracalność. Miglustat zmniejszał przeżywalność zarodka/płodu u szczurów i królików. Obserwowano przedłużający się poród, zwiększyły się straty po implantacji oraz częściej występowały nieprawidłowości naczyniowe u królików. Te działania można częściowo powiązać z toksycznością leku u samic. W czasie rocznego badania zaobserwowano zmiany w laktacji u samic szczura. Mechanizm tego działania jest nieznany.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Żelaza tlenek czarny (E172) Wodorotlenek potasu Szelak Glikol propylenowy (E1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania blistrowe PCTFE/PVC i Aluminium zawierające 12 (dawka jednostkowa w blistrze perforowanym) lub 21 kapsułek (w blistrze nieperforowanym). Opakowanie zawiera 84 kapsułki twarde w nieperforowanych blistrach w pudełku. Opakowanie zawiera 84 x 1 kapsułki twarde w perforowanym blistrze jednodawkowym w pudełku. Opakowanie zawiera 84 kapsułki twarde w nieperforowanych blistrach w dodatkowych uszczelnianych opakowaniach podręcznych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Miglustat Dipharma, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opfolda 65 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 65 mg miglustatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułka twarda w rozmiarze 2 (6,35x18,0 mm), z szarym nieprzezroczystym wieczkiem i białym nieprzezroczystym korpusem z czarnym nadrukiem „AT2221”, zawierająca proszek o barwie białej do białawej.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Opfolda (miglustat) jest stabilizatorem enzymu w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej z zastosowaniem cypaglukozydazy alfa u osób dorosłych z późną postacią choroby Pompego (niedobór kwaśnej alfa-glukozydazy [GAA]).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą Pompego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi lub nerwowo-mięśniowymi. Miglustat 65 mg kapsułki twarde należy stosować w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa. Przed przyjęciem miglustatu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) dla cypaglukozydazy alfa. Dawkowanie Zalecana dawka jest przeznaczona do stosowania doustnie co drugi tydzień u dorosłych w wieku co najmniej 18 lat i zależy ona od masy ciała:  U pacjentów o masie ciała ≥ 50 kg zalecana dawka wynosi 260 mg (4 kapsułki 65 mg).  U pacjentów o masie ciała ≥ 40 kg do < 50 kg zalecana dawka wynosi 195 mg (3 kapsułki 65 mg). Miglustat 65 mg kapsułki twarde należy przyjmować około 1 godzinę, lecz nie wcześniej niż 3 godziny przed rozpoczęciem infuzji cypaglukozydazy alfa. Rysunek 1. Harmonogram dawkowania

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

* Miglustat 65 mg kapsułki twarde należy przyjmować około 1 godzinę, lecz nie wcześniej niż 3 godziny przed rozpoczęciem infuzji cypaglukozydazy alfa. Odpowiedź pacjenta na leczenie powinna być rutynowo oceniana na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerowanego zagrożenia bezpieczeństwa należy rozważyć odstawienie miglustatu 65 mg kapsułki twarde w skojarzeniu z leczeniem cypaglukozydazą alfa. Należy kontynuować lub przerwać stosowanie obu produktów leczniczych. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki miglustatu należy go przyjąć możliwie jak najszybciej. Jeśli dawka nie zostanie przyjęta, nie należy rozpoczynać infuzji cypaglukozydazy alfa. Infuzję cypaglukozydazy alfa można rozpocząć po upłynięciu 1 godziny od przyjęcia miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności miglustatu w skojarzeniu z terapią cypaglukozydazą alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. W przypadku podawania co drugi tydzień nie oczekuje się, aby zwiększone stężenie miglustatu w osoczu, wynikające z umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek lub wątroby, miało wyraźny wpływ na ekspozycję na cypaglukozydazę alfa i nie przewiduje się, aby miało wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cypaglukozydazy alfa w znaczący klinicznie sposób. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Miglustat jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułka twarda zawierająca miglustat ma zacisk zapobiegający otwarciu otoczki kapsułki i należy ją przyjmować na czczo, połykając w całości. Pacjenci powinni pozostawać na czczo przez 2 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu miglustatu kapsułki twarde 65 mg (patrz punkt 5.2). Podczas 4-godzinnego okresu pozostawania na czczo można spożywać wodę, beztłuszczowe (odtłuszczone) mleko krowie, herbatę lub kawę bez śmietanki, cukru lub słodzików. Pacjent może powrócić do normalnego spożywania pokarmów i napojów po 2 godzinach od przyjęcia miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwwskazanie do stosowania cypaglukozydazy alfa.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Po zastosowaniu miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa mogą wystąpić działania niepożądane (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji związanych ze stosowaniem miglustatu. Interakcje z żywnością Wiadomo, że miglustat ma bezpośredni wpływ na enzymatyczną czynność głównych disacharydaz nabłonka jelitowego. W szczególności miglustat hamuje disacharydazy z wiązaniami alfa- glikozydowymi, w tym sacharazę, maltazę i izomaltazę. Siła potencjalnych interakcji może natychmiast zakłócać czynności trawienne sacharozy, maltozy i izomaltozy, prowadząc do nieprawidłowego trawienia, osmotycznego przepływu wody, zwiększonej fermentacji i wytwarzania drażniących metabolitów. Pacjenci powinni pozostawać na czczo przez 2 godziny przed i przez 2 godziny po przyjęciu miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia miglustatem w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa u kobiet w okresie ciąży. Miglustat przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach ze stosowaniem miglustatu w monoterapii, jak również w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Miglustat w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy miglustat i cypaglukozydaza alfa przenikają do mleka ludzkiego (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie/wydzielanie miglustatu i cypaglukozydazy alfa do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu stosowania miglustatu w skojarzeniu z terapią cypaglukozydazą alfa na płodność. Dane przedkliniczne u szczurów wykazały, że stosowanie miglustatu ma negatywny wpływ na parametry nasienia (ruchliwość i morfologię), prowadzące do zmniejszenia płodności (patrz punkt 5.3). Nie zaobserwowano jednak wpływu na stężenie, ruchliwość ani morfologię nasienia u 7 zdrowych dorosłych mężczyzn, którzy otrzymywali miglustat w dawce 100 mg doustnie, dwa razy na dobę przez 6 tygodni.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Miglustat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, przypisywanym tylko stosowaniu miglustatu 65 mg, były zaparcia (1,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na informacjach uzyskanych od pacjentów leczonych miglustatem w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa z zbiorczej analizy bezpieczeństwa w 3 badaniach klinicznych. Całkowity średni czas ekspozycji wynosił 17,2 miesiąca. Działania niepożądane, obserwowane w badaniach klinicznych, wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA w tabeli 1. Odpowiednie kategorie częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Zestawienie działań niepożądanych, obserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem uczestników leczonych miglustatem

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość	Działanie niepożądane (preferowanytermin)
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Bóle głowy
Często	Drżenie, zaburzenia smaku
Niezbyt często	Zaburzenia równowagi, migrena4
Zaburzenia serca	Często	Częstoskurcz6
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Niedociśnienie tętnicze, bladość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność
Niezbyt często	Astma
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Biegunka, nudności, ból brzucha1, wzdęcia,rozdęcie brzucha, wymioty, zaparcia†
Niezbyt często	Dyskomfort w jamie brzusznej†, skurcz przełyku, ból w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Pokrzywka3, wysypka2, świąd, nadmierna potliwość
Niezbyt często	Przebarwienia skóry
	Często	Skurcze mięśni, ból mięśni, osłabienie mięśni

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość	Działanie niepożądane (preferowanytermin)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Bóle stawów, ból w okolicy lędźwiowej, zmęczenie mięśni, sztywność mięśniowo- szkieletowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie, gorączka, dreszcze
Niezbyt często	Astenia, ból twarzy, roztrzęsienie†, niesercowy ból w klatce piersiowej, obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Często	Podwyższone ciśnienie krwi5
Niezbyt często	Zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie liczby płytek krwi†

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Działania niepożądane

† Zgłoszone tylko w przypadku miglustatu 1. Ból brzucha, ból w nadbrzuszy i ból w podbrzuszu są skategoryzowane jako ból brzucha. 2. Wysypka i wysypka rumieniowata są skategoryzowane jako wysypka. 3. Pokrzywka, wysypka pokrzywkowa i pokrzywka fizykalna są skategoryzowane jako pokrzywka. 4. Migrena i migrena z aurą są skategoryzowane jako migrena. 5. Nadciśnienie tętnicze i podwyższone ciśnienie krwi są skategoryzowane jako podwyższone ciśnienie krwi. 6. Tachykardia i częstoskurcz zatokowy są skategoryzowane jako częstoskurcz. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy U pacjentów z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), przyjmujących miglustat w dawce 800 mg/dobę lub większej, obserwowano leukopenię, granulocytopenię, neutropenię, zawroty głowy i parestezję. Postępowanie W przypadku przedawkowania należy niezwłocznie zapewnić wspomagającą opiekę medyczną. Należy monitorować morfologię krwi pod kątem zmniejszenia liczby białych krwinek.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm, różne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Kod ATC: A16AX06 Mechanizm działania Miglustat jest farmakokinetycznym stabilizatorem enzymu cypaglukozydazy alfa. Miglustat wiąże się selektywnie z cypaglukozydazą alfa we krwi podczas infuzji; w ten sposób stabilizując konformację cypaglukozydazy alfa i minimalizując utratę aktywności enzymu w krążeniu. To selektywne wiązanie pomiędzy cypaglukozydazą alfa a miglustatem jest przejściowe z deasocjacją następującą w lizosomie. Sam miglustat nie ma wpływu na zmniejszenie stężenia glikogenu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Opfolda w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby spichrzeniowej glikogenu typu II (choroby Pompego) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Szybkość wchłaniania (t max ) miglustatu wynosiła około 2 do 3 godzin. W dawce klinicznej 260 mg miglustat w osoczu osiągnął wartość C max około 3000 ng/ml i AUC 0-∞ około 25 000 ng h/ml. Wpływ pokarmu Zaobserwowano znaczny wpływ pokarmu, który powodował zmniejszenie C max o 36% i opóźnienie wchłaniania o około 2 godziny (patrz punkt 4.2). Metabolizm Miglustat jest w dużym stopniu niemetabolizowany - odzyskano < 5% znakowanej radioaktywnie dawki w postaci glukuronidów. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji miglustatu wynosił około 6 godzin. Klirens po podaniu doustnym wynosił około 10,5 l/h, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wynosiła około 90 l. Liniowość Miglustat wykazał kinetykę proporcjonalną do dawki. Szczególne grupy pacjentów Płeć, wiek i rasa/pochodzenie etniczne Na podstawie zbiorczej analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć, wiek (od 18 do 74 lat) oraz rasa/pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na miglustat w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie oceniano farmakokinetyki miglustatu w skojarzeniu z terapią cypaglukozydazą alfa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Wartość AUC 0-24hr dla miglustatu zwiększyła się o 21%, 32% i 41% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny [ CLcr] od 60 do 89 ml/minutę, oszacowanym wg wzoru Cockcrofta- Gaulta), umiarkowanymi (CLcr od 30 do 59 ml/minutę) i ciężkimi (CLcr od 15 do 29 ml/minutę) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie jest znany wpływ schyłkowej choroby nerek na farmakokinetykę miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, genotoksyczności i mutagenności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. U myszy sporadycznie występowały nowotwory jelita grubego w okresie 2 lat po otrzymaniu doustnego leczenia miglustatem w dawce 210, 420 i 840/500 mg/kg mc./dobę. Dawki te odpowiadają 8, 16 i 33/19-krotności stosowanej u ludzi dawki wynoszącej 200 mg trzy razy na dobę. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi przyjmujących miglustat w znacznie mniejszych badanych dawkach, wynoszących 195 do 260 mg co drugi tydzień w przypadku choroby Pompego. Bezpłodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu miglustatu w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa na spermatogenezę.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak u szczurów leczonych miglustatem w skojarzeniu z cypaglukozydazą alfa obserwowano zmniejszenie ruchliwości plemników, co wydawało się być związane z miglustatem. U szczurów miglustat podawany doustnie w dawkach 60 mg/kg mc./dobę i większych powodował atrofię/zwyrodnienie kanalików nasiennych i jąder. U szczurów, którym podawano doustnie miglustat w dawce 20 mg/kg mc./dobę na 14 dni przed kopulacją w dawkach powodujących ekspozycją poniżej ogólnoustrojowej ekspozycji terapeutycznej u ludzi na podstawie porównania powierzchni ciała (mg/m 2 ), obserwowano zmniejszoną spermatogenezę ze zmienioną morfologią i ruchliwością plemników oraz zmniejszoną płodność. Zmniejszona spermatogeneza była odwracalna u szczurów po 6 tygodniach od odstawienia substancji czynnej. Toksykologia i (lub) farmakologia zwierząt W badaniu segmentu I, dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju zarodkowego u szczurów, zaobserwowano poronienia w okresie przedimplantacyjnym u samic w części badania dotyczącej płodności zarówno w grupie osobników otrzymujących miglustat w monoterapii (60 mg/kg mc.), jak i w grupie osobników otrzymujących leczenie skojarzone (cypaglukozydaza alfa w dawce 400 mg/kg mc.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

z miglustatem przyjmowanym doustnie w dawce 60 mg/kg mc.), i uznano to za związane ze stosowaniem miglustatu.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia żelowana (kukurydziana) Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E-460i) Sukraloza (E955) Krzemionka koloidalna Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Tusz drukarski jadalny Żelaza tlenek czarny (E172) Potasu wodorotlenek (E525) Glikol propylenowy (E1520) Szelak (E904) Amonowy wodorotlenek stężony (E527) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) 40 ml, z 33-mm białą, zabezpieczoną przed dostępem dzieci nakrętką z polipropylenu z etykietą. Otwór butelki jest uszczelniony zgrzewaną indukcyjnie wkładką foliową. Butelki zawierające 4 i 24 kapsułki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Opfolda, kapsułki twarde, 65 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cerezyme 400 jednostek proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 400 jednostek* imiglucerazy**. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 40 jednostek (ok. 1 mg) imiglucerazy (400 j./10 ml). Przed użyciem każda fiolka wymaga dalszego rozcieńczania (patrz punkt 6.6). * Jednostka aktywności enzymu (j.) jest definiowana jako ilość enzymu, która katalizuje hydrolizę jednego mikromola syntetycznego substratu para-nitrofenylo- β -D-glukopiranozydu (pNP-Glc) na minutę w temperaturze 37°C. ** Imigluceraza to zmodyfikowana postać ludzkiej kwaśnej β -glukozydazy wytwarzanej technologią rekombinacji DNA w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, Chinese Hamster Ovary), z modyfikacją mannozy zapewniającej powinowactwo do makrofagów. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 41 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Cerezyme jest białym lub białawym proszkiem.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cerezyme (imigluceraza) jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (bez neuropatii) lub typu 3 (z przewlekłą neuropatią), u których występują klinicznie znaczące objawy tej choroby, niezwiązane z układem nerwowym. Objawy choroby Gauchera niezwiązane z układem nerwowym obejmują jeden lub więcej spośród wymienionych stanów: • niedokrwistość, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór żelaza • małopłytkowość • choroba kości, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór witaminy D • powiększenie wątroby lub śledziony

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Dawkowanie Z uwagi na heterogeniczny i wieloukładowy charakter choroby Gauchera, dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. Po uzyskaniu wyraźnej indywidualnej odpowiedzi na leczenie obejmującej wszystkie istotne objawy kliniczne, dawkę i częstość podawania można zmodyfikować, aby zapewnić utrzymanie osiągniętych optymalnych parametrów objawów klinicznych lub uzyskać dalszą poprawę tych parametrów, które nadal są nieprawidłowe. Została potwierdzona skuteczność pełnego zakresu schematów dawkowania wobec niektórych lub wszystkich objawów choroby, niezwiązanych z układem nerwowym. Początkowe dawki 60 jednostek/kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

raz na 2 tygodnie przyniosły poprawę parametrów hematologicznych i narządowych w ciągu 6 miesięcy leczenia, a dalsze stosowanie doprowadziło albo do zatrzymania progresji, albo do poprawy zmian kostnych. Wykazano, że podawanie leku w dawkach zaledwie 15 jednostek/kg mc. raz na dwa tygodnie powodowało poprawę parametrów hematologicznych i ustępowanie powiększenia narządów wewnętrznych, lecz nie doprowadziło do poprawy parametrów zmian kostnych. Infuzje podaje się zazwyczaj z częstością raz na 2 tygodnie; dla takiej częstości podawania dostępnych jest najwięcej danych. Dzieci i młodzież Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Gauchera z przewlekłą neuropatią i nie można zalecić żadnego specjalnego schematu dawkowania w przypadku takich objawów klinicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

Sposób podawania Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu produkt leczniczy podaje się w infuzji dożylnej. Podczas pierwszych infuzji produktu leczniczego Cerezyme szybkość infuzji nie powinna być większa niż 0,5 j./kg mc./min. Podczas kolejnych podań leku szybkość infuzji można zwiększyć maksymalnie do 1 j./kg mc./min. Zwiększanie szybkości infuzji powinien nadzorować lekarz. Infuzję domową produktu leczniczego Cerezyme można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje przez kilka miesięcy. Decyzję o przejściu pacjenta na infuzję domową należy podjąć po ocenie i zaleceniach lekarza prowadzącego. Infuzje produktu leczniczego Cerezyme wykonywane przez pacjenta lub opiekuna wymagają przeszkolenia przez pracownika ochrony zdrowia w warunkach klinicznych. Pacjent lub opiekun zostaną poinstruowani w zakresie technik infuzji i prowadzenia dzienniczka leczenia.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dawkowanie

Pacjenci, u których podczas infuzji występują działania niepożądane powinni natychmiast przerwać infuzję i zgłosić się po pomoc do pracowników ochrony zdrowia. Konieczne może być wykonywanie kolejnych infuzji w warunkach klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostawać stałe i nie zmieniane bez nadzoru pracowników ochrony zdrowia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Zachęca się lekarzy i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera do „Rejestru ICGG choroby Gauchera” (patrz punkt 5.1), włącznie z pacjentami z przewlekłymi objawami neuropatycznymi.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Aktualne dane uzyskane na podstawie testów przesiewowych ELISA, dodatkowo potwierdzane metodą radioimmunoprecypitacji wskazują, że podczas pierwszego roku leczenia przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko imiglucerazie tworzą się u około 15% leczonych pacjentów. Wydaje się, że jeśli u pacjentów mają się wytworzyć przeciwciała IgG, to zwykle tworzą się one w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia, natomiast tworzenie się przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Cerezyme po 12 miesiącach leczenia zdarza się rzadko. Zaleca się, aby pacjenci, u których podejrzewa się zmniejszoną reakcję na leczenie byli okresowo monitorowani w celu wykrycia przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko imiglucerazie. Pacjenci z przeciwciałami przeciw imiglucerazie są w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta stwierdza się reakcje wskazujące na nadwrażliwość, zaleca się przeprowadzenie dodatkowych badań przeciwciał przeciwko imiglucerazie. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających białko, podawanych dożylnie, możliwe jest wystąpienie (jednak niezbyt często) poważnych reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Jeśli takie reakcje wystąpią, zaleca się natychmiastowe przerwanie infuzji produktu leczniczego Cerezyme i podanie odpowiednich leków. Należy przestrzegać aktualnych standardów leczenia doraźnego. Pacjenci, u których powstały przeciwciała lub objawy nadwrażliwości na produkt leczniczy Ceredase (alglucerazę), powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności przy podawaniu produktu leczniczego Cerezyme (imiglucerazy). Sód Produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Podawany jest w 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Powinni to uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak jest danych na temat interakcji.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne ograniczone doświadczenie dotyczące 150 pacjentek w ciąży (obejmujące głównie spontaniczne zgłoszenia i przegląd literatury) sugeruje, że stosowanie produktu leczniczego Cerezyme jest korzystne w leczeniu zasadniczej choroby Gauchera w czasie ciąży. Ponadto, dane te wskazują na brak toksyczności produktu leczniczego Cerezyme, powodującej deformacje u płodu, chociaż dowody nie są statystycznie silne. Śmierć płodu zgłaszano rzadko, przy czym nie jest jasne, czy miała ona związek ze stosowaniem produktu leczniczego Cerezyme, czy z zasadniczą chorobą Gauchera. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach, dotyczących oceny działania produktu leczniczego Cerezyme na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Cerezyme przenika przez łożysko do rozwijającego się płodu.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentek z chorobą Gauchera będących w ciąży lub planujących ciążę, w każdym przypadku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. U pacjentek z chorobą Gauchera, które zajdą w ciążę, może dojść do nasilenia choroby w czasie ciąży i połogu. Obejmuje to zwiększone ryzyko wystąpienia objawów kostnych, nasilenia cytopenii, krwawienia i konieczności transfuzji. Wiadomo, że zarówno ciąża jak i karmienie wpływają na hemostazę wapniową u matki i przyspieszają obrót kostny. Może to przyczyniać się do nasilenia choroby układu szkieletowego w chorobie Gauchera. U kobiet, które wcześniej nie były leczone, zaleca się rozważenie rozpoczęcia leczenia przed poczęciem, w celu zapewnienia jak najlepszego stanu zdrowia. U kobiet stosujących produkt leczniczy Cerezyme należy rozważyć kontynuację leczenia przez cały okres ciąży.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu indywidualnego doboru dawki w zależności od potrzeb pacjentki i odpowiedzi na leczenie, należy ściśle monitorować ciążę i objawy kliniczne choroby Gauchera. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ta substancja czynna przenika do mleka kobiecego, jednak prawdopodobnie enzym jest trawiony w przewodzie pokarmowym dziecka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cerezyme nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości (często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100) i rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000)). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowy, parestezje*
Zaburzenia serca		Częstoskurcz*,sinica*
Zaburzenia naczyniowe		Zaczerwienienie*, niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność*, kaszel*
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty, nudności,spastyczne bóle brzucha, biegunka
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości		Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka/obrzęknaczynioruchowy*, świąd*, wysypka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Ból stawów, ból pleców*

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i		Dyskomfort w
stany w miejscu podania	miejscu infuzji,
	pieczenie w miejscu
	infuzji, obrzęk w
	miejscu infuzji,
	jałowy ropień w
	miejscu infuzji,
	dyskomfort w klatce
	piersiowej*,
	gorączka, dreszcze,
	zmęczenie

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Działania niepożądane

Objawy świadczące o reakcji nadwrażliwości (zaznaczone * w tabeli powyżej) odnotowano ogółem u około 3% pacjentów. Początek występowania tych objawów był obserwowany podczas lub wkrótce po infuzji. Objawy te zwykle ustępowały po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. W razie wystąpienia ww. objawów, pacjentom zaleca się przerwanie infuzji i skontaktowanie się z lekarzem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania. W leczeniu pacjentów stosowano dawki do 240 j./kg mc. raz na dwa tygodnie.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: enzymy – imigluceraza (rekombinowana β -glukocerebrozydaza ukierunkowana na makrofagi), kod ATC: A16AB02. Mechanizm działania Choroba Gauchera jest dziedziczonym recesywnie, rzadkim zaburzeniem metabolicznym spowodowanym niedoborem enzymu lizosomalnego, kwaśnej β -glukozydazy. Ten enzym rozkłada glukozyloceramid (główny składnik tłuszczowy błon komórkowych) na glukozę i ceramid. U pacjentów z chorobą Gauchera dochodzi do zaburzenia rozkładu glukozyloceramidu, co prowadzi do nagromadzenia znacznych ilości substratu w obrębie lizosomów makrofagów (komórki Gauchera) oraz do wtórnych, rozległych zmian chorobowych. Komórki Gauchera najczęściej występują w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym oraz niekiedy również w płucach, nerkach i jelitach. Choroba Gauchera charakteryzuje się heterogennym, zróżnicowanym fenotypem klinicznym. Najczęstsze objawy choroby to hepatosplenomegalia, małopłytkowość, niedokrwistość i zaburzenia kostne.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Powikłania ze strony układu kostnego często są najbardziej obciążającymi objawami choroby Gauchera, upośledzającymi sprawność pacjenta. Do powikłań kostnych zalicza się nacieki szpiku kostnego, martwicę kości, ból kości i przełomy kostne, osteopenię i osteoporozę, złamania patologiczne i upośledzenie wzrostu. W przebiegu choroby Gauchera wytwarzane są nadmierne ilości glukozy i zwiększa się wydatek energetyczny w spoczynku, co może wywoływać przewlekłe zmęczenie i wyniszczenie pacjentów. U pacjentów cierpiących na chorobę Gauchera mogą również występować przewlekłe odczyny zapalne o niewielkim nasileniu. Poza tym chorobie Gauchera towarzyszy zwiększenie ryzyka zaburzeń dotyczących immunoglobulin, np. hiperimmunoglobulinemia, gammapatia poliklonalna, gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS) oraz szpiczak mnogi. Choroba Gauchera na ogół przebiega w sposób postępujący, a wraz z postępem choroby narasta ryzyko nieodwracalnych powikłań narządowych.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Objawy kliniczne choroby Gauchera mogą niekorzystnie wpływać na jakość życia pacjentów. Choroba Gauchera wiąże się ze zwiększoną chorobowością i umieralnością pacjentów w młodym wieku. Jeśli w dzieciństwie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe, zwykle sugeruje to chorobę Gauchera o cięższym przebiegu. Choroba Gauchera może prowadzić do spowolnienia wzrostu i opóźnienia dojrzewania płciowego u dzieci. Wiadomo, że chorobie Gauchera może towarzyszyć nadciśnienie płucne. Ryzyko nadciśnienia płucnego zwiększa się po splenektomii. W większości przypadków stosowanie produktu leczniczego Cerezyme zmniejsza konieczność wykonywania splenektomii, a rozpoczęcie leczenia tym lekiem we wczesnym okresie choroby wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka nadciśnienia płucnego. Po rozpoznaniu choroby Gauchera i w trakcie jej leczenia zaleca się rutynowe badania w kierunku nadciśnienia płucnego.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy stosować odpowiednie dawki produktu leczniczego Cerezyme, zapewniające kontrolę objawów choroby Gauchera. W takim przypadku należy również ocenić potrzebę swoistego leczenia nadciśnienia płucnego. Działanie farmakodynamiczne Podanie imiglucerazy (rekombinowana, kwaśna ß-glukozydaza z powinowactwem do makrofagów) uzupełnia niedobór enzymatyczny i umożliwia hydrolizę glukozyloceramidu. Przeciwdziała to pierwotnym zaburzeniom patofizjologicznym i zapobiega wtórnym zmianom chorobowym. Produkt leczniczy Cerezyme zapewnia zmniejszenie rozmiarów śledziony i wątroby, poprawę lub normalizację małopłytkowości, niedokrwistości, gęstości mineralnej kości i obciążenia szpiku kostnego oraz łagodzi lub usuwa ból kości i przełomy kostne. Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza spoczynkowy wydatek energetyczny. Wykazano, że produkt leczniczy Cerezyme korzystnie wpływa na aspekty psychiczne i fizyczne jakości życia w chorobie Gauchera.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza stężenie chitotriozydazy, bioznacznika odpowiedzi na leczenie i przeładowania makrofagów glukozyloceramidem. Wykazano, że u dzieci produkt leczniczy Cerezyme umożliwia prawidłowy rozwój, powoduje przyspieszenie wzrostu i umożliwia osiągnięcie prawidłowego wzrostu i gęstości mineralnej kości po osiągnięciu wieku dorosłego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Szybkość i zakres odpowiedzi na leczenie zależy od zastosowanej dawki produktu leczniczego Cerezyme. Na ogół poprawę można szybciej zaważyć w układach narządów o szybszym metabolizmie (np. układ krwiotwórczy) niż w układach o wolniejszym metabolizmie (np. układ kostny). W analizie dużej grupy pacjentów z rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (Rejestr ICGG choroby Gauchera, n=528) stwierdzono, że podawanie produktu leczniczego Cerezyme w dawkach 15, 30 i 60 j./kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na 2 tygodnie wpływa na parametry krwiotwórcze i trzewne (liczba płytek krwi, stężenie hemoglobiny, objętość śledziony i wątroby) w sposób zależny od dawki i czasu leczenia. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących dawkę 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie nastąpiła szybsza poprawa i większy maksymalny efekt leczenia niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Analogicznie, na podstawie analizy gęstości mineralnej kości metodą DXA u 342 pacjentów (rejestr ICGG choroby Gauchera) prawidłową gęstość mineralną kości po 8 latach leczenia uzyskano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie, a nie stwierdzono w grupach otrzymujących mniejsze dawki 15 i 30 j./kg mc. raz na 2 tygodnie (Wenstrup i wsp. 2007). W badaniu oceniającym 2 grupy pacjentów leczonych średnią dawką 80 j./mc. raz na 4 tygodnie oraz średnią dawką 30 j./kg mc.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na 4 tygodnie, u pacjentów z obciążeniem szpiku kostnego  6 po 24 miesiącach stosowania produktu leczniczego Cerezyme, zmniejszenie obciążenia o 2 pkt osiągnięto u większej liczby osób w grupie leczonej większą dawką (33%; n=22) niż w grupie otrzymującej mniejsze dawki (10%; n=13) (de Fost i wsp. 2006). Stosowanie produktu leczniczego Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie powoduje złagodzenie bólu kości już po 3 miesiącach, zmniejszenie nasilenia przełomów kostnych w ciągu 12 miesięcy oraz poprawę gęstości mineralnej kości po 24 miesiącach leczenia (Sims i wsp. 2008). Infuzje najczęściej wykonuje się raz na 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, w leczeniu podtrzymującym badano dawkowanie raz na 4 tygodnie w takiej samej dawce sumarycznej jak w schemacie dwutygodniowym.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu do wartości wyjściowych, zmiany parametrów hemoglobiny, płytek, wielkości wątroby i śledziony, przełomu kostnego i choroby kostnej zawarte we wcześniej zdefiniowanym łącznym punkcie końcowym: celu leczniczym polegającym na osiągnięciu lub utrzymaniu choroby Gauchera o stabilnym przebiegu dotyczącym parametrów hematologicznych i trzewnych, zawierały dodatkowy punkt końcowy. W 24. miesiącu badania 63% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 81% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało łączny punkt końcowy; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,357 – 0,058). 89% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 100% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało punkt końcowy dotyczący celu leczniczego; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,231 – 0,060).

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat infuzji polegający na podaniu dawki leku raz na 4 tygodnie może stanowić opcję leczniczą dla niektórych dorosłych pacjentów z utrzymującą się chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, chociaż dane kliniczne są ograniczone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych choroby. Dlatego nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do wpływu enzymatycznej terapii zastępczej na objawy neurologiczne tej choroby. Zachęca się personel medyczny i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera, również tych z przewlekłymi objawami neurologicznymi, do „Rejestru ICGG choroby Gauchera“. Dane pacjenta w tym rejestrze są zbierane anonimowo. Celem „Rejestru ICGG choroby Gauchera“ jest przyczynienie się do lepszego zrozumienia choroby Gauchera i ocena skuteczności enzymatycznej terapii zastępczej, co docelowo pozwoli na skuteczniejsze i bardziej bezpieczne stosowanie produktu leczniczego Cerezyme.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W trakcie trwających jedną godzinę infuzji dożylnych 4 dawek imiglucerazy (7,5, 15, 30, 60 jednostek/kg mc.) stan równowagi aktywności enzymatycznej był osiągany w ciągu 30 minut. Po infuzji aktywność enzymatyczna w osoczu gwałtownie malała, a okres półtrwania wynosił od 3,6 do 10,4 minut. Osoczowy klirens leku wynosił od 9,8 do 20,3 ml/min/kg, (wartość średnia ± odchylenie standardowe (SD): 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Objętość dystrybucji skorygowana w stosunku do masy ciała zawierała się pomiędzy 0,09 a 0,15 l/kg (wartość średnia ± SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Zmienne te nie wydawały się zależeć od dawki lub czasu trwania infuzji, jednakże trzeba zaznaczyć, że dla każdej z dawek i czasu infuzji oceniano zaledwie 1-2 pacjentów.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian (do ustalenia pH) Kwas cytrynowy jednowodny (do ustalenia pH) Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 3 lata Rozcieńczony roztwór: Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty zaraz po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za jego przechowywanie i stan przed użyciem odpowiada użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z dala od źródeł światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 ° C – 8 ° C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Cerezyme jest dostarczany w fiolkach ze szkła borokrzemianowego (bezbarwnego) typu I, zawierających 20 ml. Zamknięcie fiolki stanowi silikonowany korek polibutylowy z zabezpieczającym kapslem ze zrywalną częścią. Aby zapewnić wystarczającą objętość potrzebną do dokładnego dawkowania, w każdej fiolce znajduje się 0,6 ml nadmiaru. Wielkość opakowania: 1, 5 lub 25 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka produktu leczniczego Cerezyme jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podawać w infuzji dożylnej.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Na podstawie indywidualnego schematu dawkowania dla danego pacjenta należy wyliczyć liczbę fiolek przeznaczonych do rozpuszczania i wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Można dokonać niewielkiej korekty dawkowania, aby uniknąć konieczności wyrzucania fiolek wykorzystanych tylko częściowo. Dawki można zaokrąglać do najbliższej pełnej fiolki w taki sposób, by w rozliczeniu miesięcznym podana dawka leku nie odbiegała znacząco od zaplanowanej. Wykonywać w warunkach aseptycznych . Rozpuszczanie Każdą fiolkę należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań w ilości 10,2 ml, unikając gwałtownego uderzenia strumienia wody do wstrzykiwań w proszek, zaś podczas ostrożnego mieszania należy unikać pienienia się roztworu. Łączna ilość płynu po rozpuszczeniu wynosi 10,6 ml. Wartość pH otrzymanego roztworu wynosi w przybliżeniu 6,2. Po rozpuszczeniu jest to przezroczysty, bezbarwny płyn, niezawierający nierozpuszczonych cząstek. Powstały roztwór należy dodatkowo rozcieńczyć.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Przed dalszym rozcieńczaniem należy wizualnie sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze w żadnej z fiolek nie występują dodatkowo nierozpuszczone cząstki i czy roztwór jest bezbarwny. Nie stosować fiolek, w których widoczne są nierozpuszczone cząstki lub zabarwienie. Po rozpuszczeniu należy natychmiast rozcieńczyć zawartość fiolek i nie przechowywać ich do późniejszego wykorzystania. Rozcieńczanie Uzyskany roztwór zawiera 40 jednostek imiglucerazy/ml. Z każdej fiolki z otrzymanej ilości roztworu można pobrać dokładnie objętość 10,0 ml (co odpowiada 400 jednostkom). Pobrać po 10,0 ml roztworu z każdej fiolki i połączyć ze sobą pobrane roztwory. Następnie rozcieńczyć połączone roztwory 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do łącznej objętości 100 do 200 ml. Ostrożnie wymieszać przygotowany roztwór. Podanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez podłączony szeregowo filtr 0,2 µm wiążący niskocząsteczkowe białko, w celu usunięcia wszelkich cząstek białka.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.

Dane farmaceutyczne

Nie spowoduje to utraty aktywności imiglucerazy. Zaleca się, by rozcieńczony roztwór podać przed upływem 3 godzin. Produkt rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji zachowuje stabilność chemiczną przy przechowywaniu do 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C pod warunkiem ochrony przed światłem; jednak czystość mikrobiologiczna leku będzie zależeć od tego, czy rozpuszczanie i rozcieńczanie prowadzono w warunkach jałowych. Produkt leczniczy Cerezyme nie zawiera żadnych środków konserwujących. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cerdelga 84 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 84,4 mg eliglustatu (w postaci winianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera 106 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułka z perłowym niebieskozielonym, nieprzezroczystym wieczkiem i perłowym białym, nieprzezroczystym denkiem z czarnym napisem „GZ02” nadrukowanym na denku kapsułki. Rozmiar kapsułki to „rozmiar 2” (wymiary: 18,0 x 6,4 mm).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cerdelga jest wskazany do długotrwałego leczenia dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 (GD1, ang. Gaucher disease type 1 ) ze słabym (PM, ang. poor metabolisers ), średnim (IM, ang. intermediate metaboliser ) lub szybkim (EM, ang. extensive metaboliser ) metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Cerdelga powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Dawkowanie U pacjentów ze średnim (IM) i szybkim metabolizmem (EM) zalecana dawka eliglustatu to 84 mg dwa razy na dobę. U pacjentów ze słabym metabolizmem (PM) zalecana dawka eliglustatu to 84 mg raz na dobę. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć przepisaną dawkę w porze przewidzianej na kolejną dawkę; nie należy podwajać kolejnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby o ultraszybkim (URM, ang. ultra-rapid metaboliser ) lub nieokreślonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 Eliglustatu nie należy stosować u pacjentów z ultraszybkim (URM) lub nieokreślonym metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6 (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Stosowanie eliglustatu jest przeciwwskazane u pacjentów o szybkim metabolizmie (ang.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Dawkowanie

extensive metabolisers , EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie jest zalecane stosowanie eliglustatu u pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują zaburzenia czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A według klasyfikacji Childa-Pugha), nie jest konieczne dostosowanie dawki, a zalecana dawka eliglustatu wynosi 84 mg dwa razy na dobę. Nie jest zalecane stosowanie eliglustatu u pacjentów o średnim (ang. intermediate metabolisers , IM) lub słabym metabolizmie (ang. poor metabolisers , PM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują zaburzenia czynności wątroby o dowolnym nasileniu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Cerdelga jest przeciwwskazane u pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 (patrz punkty 4.3 i 5.2). W przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, przyjmujących słaby inhibitor CYP2D6 bądź też silny, umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A, należy rozważyć podanie eliglustatu w dawce 84 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, nie jest konieczne dostosowanie dawki, a zalecana dawka eliglustatu wynosi 84 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Dawkowanie

W przypadku osób z szybkim metabolizmem (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występuje schyłkowa niewydolność nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD), stosowanie eliglustatu nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku osób o średnim (IM) lub słabym (PM) metabolizmie przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek lub ESRD, stosowanie eliglustatu nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie w leczeniu eliglustatem pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cerdelga u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Cerdelga należy przyjmować doustnie.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Dawkowanie

Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą; nie wolno ich rozgniatać, rozpuszczać ani otwierać. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku z grejpfrutów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujący silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 jednocześnie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A oraz pacjenci o słabym metabolizmie (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujący silny inhibitor CYP3A. W takim przypadku stosowanie produktu leczniczego Cerdelga powoduje znaczne podwyższenie stężenia eliglustatu w osoczu (patrz punkt 4.4 i 4.5). W związku z istotnie podwyższonym stężeniem eliglustatu w osoczu, produkt leczniczy Cerdelga jest przeciwwskazany u pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, a także u przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozpoczęcie leczenia: oznaczanie genotypu CYP2D6 Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cerdelga, u pacjentów należy określić genotyp izoenzymu CYP2D6 w celu ustalenia aktywności metabolicznej CYP2D6 (patrz punkt 4.2, Specjalne grupy pacjentów). Interakcje typu produkt leczniczy-produkt leczniczy Stosowanie produktu leczniczego Cerdelga jest przeciwwskazane u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 jednocześnie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A oraz pacjenci o słabym metabolizmie (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujący silny inhibitor CYP3A (patrz punkt 4.3). W celu uzyskania informacji na temat jednoczesnego stosowania eliglustatu z jednym silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 lub CYP3A, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie eliglustatu z silnymi induktorami CYP3A znacznie zmniejsza ekspozycję na eliglustat, co może obniżyć skuteczność leczniczą eliglustatu; dlatego ich jednoczesne stosowanie jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Pacjenci z chorobami serca w wywiadzie W trakcie badań klinicznych nie badano stosowania eliglustatu u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Ponieważ przewiduje się, że eliglustat przy znacznie zwiększonym stężeniu w osoczu powoduje łagodne zwiększenie odstępów w badaniu EKG, należy unikać stosowania eliglustatu u pacjentów z chorobami serca (niewydolność serca, niedawno przebyty ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia, blok serca, komorowe zaburzenie rytmu serca) lub zespołem długiego QT, jak również w skojarzeniu z przeciwarytmicznymi produktami leczniczymi klasy IA (np. chinidyna) i klasy III (np. amiodaron, sotalol).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest zalecane stosowanie eliglustatu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów o średnim (IM) lub słabym metabolizmie (PM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują zaburzenia czynności wątroby o dowolnym nasileniu. Nie jest zalecane stosowanie eliglustatu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie eliglustatu z inhibitorami CYP2D6 lub CYP3A4 w przypadku pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, może skutkować dalszym podwyższeniem poziomu eliglustatu w osoczu; skala tego zjawiska zależy od hamowanego enzymu oraz od siły inhibitora.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, przyjmujących słaby inhibitor CYP2D6 bądź też silny, umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A, należy rozważyć podanie eliglustatu w dawce 84 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów o szybkim (EM), średnim (IM) lub słabym metabolizmie (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występuje ESRD, oraz na temat pacjentów o średnim (IM) i słabym (PM) metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują zaburzenia czynności nerek o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim; stosowanie eliglustatu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie odpowiedzi klinicznej U niektórych pacjentów wcześniej nieleczonych, zaobserwowano poniżej 20% zmniejszenie objętości śledziony (niepełne wyniki) po 9 miesiącach leczenia (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie dalszej poprawy lub zastosowanie alternatywnego sposobu leczenia. U pacjentów ze stabilną chorobą, u których zmieniono sposób leczenia z enzymatycznej terapii zastępczej na leczenie eliglustatem, należy monitorować postęp choroby (np. po 6 miesiącach z dalszą regularną kontrolą) dla wszystkich domen choroby, celem oceny stabilności choroby. Ponowne zastosowanie enzymatycznej terapii zastępczej lub alternatywnego sposobu leczenia należy rozważyć u poszczególnych pacjentów, u których uzyskano niepełną odpowiedź na leczenie. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozo-galaktozy.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Eliglustat jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymu CYP2D6 i w mniejszym stopniu przy udziale izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie substancji mających wpływ na aktywność izoenzymu CYP2D6 lub CYP3A4 może spowodować zmianę stężenia eliglustatu w osoczu. W warunkach in vitro eliglustat jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) i izoenzymu CYP2D6 ; jednoczesne podawanie eliglustatu z substancjami będącymi substratami P-gp lub izoenzymu CYP2D6 może zwiększać stężenia tych substancji w osoczu. Wykaz substancji w punkcie 4.5 nie jest listą zamkniętą i dlatego zaleca się, aby lekarz przepisujący lek zapoznał się z treściami ChPL wszystkich innych przepisywanych produktów leczniczych w celu sprawdzenia możliwych interakcji typu produkt leczniczy-produkt leczniczy z eliglustatem.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

Produkty lecznicze mogące zwiększyć ekspozycję na eliglustat Stosowanie produktu leczniczego Cerdelga jest przeciwwskazane u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 jednocześnie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A oraz u pacjentów o słabym metabolizmie (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujących silny inhibitor CYP3A (patrz punkt 4.3). W takim przypadku stosowanie produktu leczniczego Cerdelga powoduje znaczne zwiększenie stężenia eliglustatu w osoczu. Inhibitory CYP2D6 Średni metabolizm (IM) i intensywny metabolizm (EM ): U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, po wielokrotnym podaniu eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę jednocześnie z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, podawaną wielokrotnie w dawce 30 mg raz na dobę, obserwowano zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio 7,3- i 8,9-krotnie.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

Należy rozważyć zastosowanie eliglustatu w dawce 84 mg raz na dobę w przypadku, gdy jest on stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP2D6 (np. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, bupropion) u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM). W przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę u pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, przewiduje się, że jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 (np. duloksetyny, terbinafiny, moklobemidu, mirabegronu, cynakalcetu, dronedaronu) spowodowałoby zwiększenie ekspozycji na eliglustat do około 4-krotnie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM). Pacjenci z szybkim metabolizmem (EM) i z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby: patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4. Pacjenci z szybkim metabolizmem (EM) i z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: patrz punkty 4.2 i 4.3.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A Średni metabolizm (IM) i intensywny metabolizm (EM): U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, po wielokrotnym podaniu eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę jednocześnie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, podawanym wielokrotnie w dawce 400 mg raz na dobę, obserwowano zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio 3,8- i 4,3-krotnie; podobnych efektów można spodziewać się dla pozostałych silnych inhibitorów CYP3A (np. klarytromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, kobicystatu, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, tipranawiru, posakonazolu, worykonazolu, telitromycyny, koniwaptanu, boceprewiru). Należy zachować ostrożność podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, w przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę przewiduje się, że jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. erytromycyny, cyprofloksacyny, flukonazolu, diltiazemu, werapamilu, aprepitantu, atazanawiru, darunawiru, fosamprenawiru, imatynibu, cymetydyny) spowodowałoby zwiększenie ekspozycji na eliglustat do około 3-krotnie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM). Pacjenci z szybkim metabolizmem (EM) i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby: patrz punkty 4.2 i 4.4. Pacjenci z szybkim metabolizmem (EM) i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: patrz punkty 4.2 i 4.3. Słaby metabolizm (PM): U pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm, w przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę, przewiduje się, że jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A (np.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

ketokonazolu, klarytromycyny, itrakonazolu, kobicystatu, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, tipranawiru, posakonazolu, worykonazolu, telitromycyny, koniwaptanu, boceprewiru) spowodowałoby zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio 4,3- i 6,2-krotnie. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A jest przeciwwskazane u pacjentów o słabym metabolizmie (PM). U pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm, w przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę przewiduje się, że jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. erytromycyny, cyprofloksacyny, flukonazolu, diltiazemu, werapamilu, aprepitantu, atazanawiru, darunawiru, fosamprenawiru, imatynibu, cymetydyny) spowodowałoby zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio 2,4- i 3,0-krotnie. Stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A nie jest zalecane u pacjentów o słabym metabolizmie (PM). Należy zachować ostrożność stosując słabe inhibitory CYP3A [np.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

amlodypina, cylostazol, fluwoksamina, ziele Gorzknika kanadyjskiego ( Hydrastis canadenesis ), izoniazyd, ranitydyna, ranolazyna] u pacjentów o słabym metabolizmie (PM). Inhibitory CYP2D6 stosowane jednocześnie z inhibitorami CYP3A Średni metabolizm (IM) i intensywny metabolizm (EM): U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, w przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę, przewiduje się, że jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 oraz silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A spowodowałoby zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio do 17- i 25-krotnie. Stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM). Produkty grejpfrutowe zawierają co najmniej jeden składnik hamujący CYP3A i mogą zwiększyć stężenie eliglustatu w osoczu.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku z grejpfrutów. Produkty lecznicze mogące zmniejszyć ekspozycję na eliglustat Silne induktory CYP3A U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, po wielokrotnym podaniu eliglustatu w dawce 127 mg dwa razy na dobę jednocześnie z ryfampicyną [silnym induktorem CYP3A oraz nośnika błonowego glikoproteiny P (P-gp)], podawaną wielokrotnie w dawce 600 mg raz na dobę, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na eliglustat o około 85%. U pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm (PM), po wielokrotnym podaniu eluglistatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę jednocześnie z ryfampicyną podawaną wielokrotnie w dawce 600 mg raz na dobę, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na eliglustat o około 95%. Nie należy stosować silnych induktorów CYP3A (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny i ziela dziurawca zwyczajnego) z eliglustatem u pacjentów o średnim, szybkim i słabym metabolizmie.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, na które eliglustat może zwiększyć ekspozycję Substraty glikoproteiny P (P-gp) Jednokrotne podanie digoksyny (substratu P-gp) w dawce 0,25 mg jednocześnie z eliglustatem w dawce 127 mg dwa razy na dobę, spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC last digoksyny odpowiednio 1,7- i 1,5-krotnie. Może być konieczne podawanie niższych dawek substancji będących substratami P-gp (np. digoksyny, kolchicyny, dabigatranu, fenytoiny, prawastatyny). Substraty CYP2D6 Jednokrotne podanie metoprololu (substratu CYP2D6) w dawce 50 mg jednocześnie z eliglustatem w wielokrotnej dawce 127 mg dwa razy na dobę spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC metoprololu odpowiednio 1,5- i 2,1-krotnie. Może być konieczne podawanie niższych dawek produktów leczniczych będących substratami CYP2D6. Do takich produktów należą niektóre leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – np.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Interakcje

nortryptylina, amitryptylina, imipramina i dezypramina, pochodne fenotiazyny, dekstrometorfan i atomoksetyna).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eliglustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Cerdelga w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eliglustat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie eliglustatu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Cerdelga, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność U szczurów obserwowano wpływ na jądra i odwracalne zahamowanie spermatogenezy (patrz punkt 5.3). Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cerdelga nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil działań niepożądanych produktu leczniczego Cerdelga został opracowany na podstawie analizy 1400 pacjento-lat ekspozycji na leczenie, zbiorczych wyników z okresów pierwotnych analiz oraz okresów rozszerzenia dwóch głównych badań fazy III (badania ENGAGE oraz ENCORE), jednego 8-letniego długoterminowego badania fazy II (Badanie 304) i jednego badania uzupełniającego fazy IIIb (badanie EDGE). W tych czterech badaniach, eliglustat otrzymywało łącznie 393 pacjentów w wieku od 16 do 75 lat, mediana czasu leczenia wyniosła 3,5 lat (maksymalny czas leczenia - do 9,3 lat). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym po zastosowaniu produktu leczniczego Cerdelga była niestrawność (około 6% pacjentów uczestniczących w badaniach).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania ([bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000)]). Działania niepożądane pochodzące z danych z długoterminowych badań klinicznych, które zgłoszono u co najmniej 4 pacjentów, są przedstawione w tabeli 1. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*, dysgeuzja
Zaburzenia serca	Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Podrażnienie gardła, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność, ból w nadbrzuszu*, biegunka*, nudności, zaparcia, ból brzucha*, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha*, zapalenie żołądka, dysfagia, wymioty*, suchość w jamie ustnej, wzdęcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Sucha skóra, pokrzywka*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Artralgia, bóle kończyn*, ból pleców*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Działania niepożądane

*Częstość występowania działań niepożądanych była taka sama lub wyższa w przypadku stosowania placebo w porównaniu z produktem leczniczym Cerdelga w badaniu głównym kontrolowanym placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najwyższe dotychczas zaobserwowane stężenie eliglustatu w osoczu stwierdzono u pacjenta przyjmującego dawkę równą około 21-krotności zalecanej dawki dla pacjentów z GD1, podawaną w ramach badania fazy I z zastosowaniem pojedynczej dawki i ze stopniowym zwiększaniem dawki u zdrowych pacjentów. W momencie osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (59-krotnie wyższego niż w normalnych warunkach leczenia) u uczestnika badania wystąpiły zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego z następującymi objawami: zaburzenie równowagi, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, nudności i wymioty. W przypadku ostrego przedawkowania, należy uważnie monitorować pacjenta oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm, różne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX10. Mechanizm działania Eliglustat jest silnym i swoistym inhibitorem syntazy glukozyloceramidu i w przypadku GD1 działa na zasadzie SRT (ang, substrate reduction therapy ) - terapii redukcji substratu. Celem SRT jest ograniczenie tempa syntezy głównego substratu – glukozyloceramidu (GL-1) w celu dopasowania do zaburzonego tempa katabolizmu u pacjentów z GD1, zapobiegając w ten sposób nagromadzeniu się glukozyloceramidu i łagodząc objawy kliniczne. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych przeprowadzanych z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z GD1, stężenie GL-1 w osoczu było zwiększone u większości z tych pacjentów i zmniejszyło się po zastosowaniu produktu leczniczego Cerdelga.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo, w badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów z GD1 ustabilizowanych po enzymatycznej terapii zastępczej (ERT, ang. enzyme replacement therapy ) (tj. u których osiągnięto cele lecznicze ERT przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cerdelga), stężenie GL-1 w osoczu było prawidłowe u większości z nich i zmniejszyło się po zastosowaniu produktu leczniczego Cerdelga. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zalecane schematy dawkowania (patrz punkt 4.2) określono na podstawie modelowania, albo danych PK/PD uzyskanych ze schematów stopniowego zwiększania dawki zastosowanych w badaniach klinicznych dla średniego lub szybkiego metabolizmu, albo opartych na fizjologicznych danych PK dla słabego metabolizmu. Badanie główne produktu leczniczego Cerdelga z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z GD1 – badanie 02507 (ENGAGE) Badanie 02507 było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z udziałem 40 pacjentów z GD1.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga, 3 pacjentom (15%) podawano początkową dawkę 42 mg eliglustatu dwa razy na dobę podczas 9-miesięcznej pierwotnej analizy, a 17 (85%) pacjentów otrzymywało produkt leczniczy w dawce zwiększanej do dawki 84 mg dwa razy na dobę na podstawie minimalnej wartości stężenia w osoczu. Tabela 2: Zmiana po 9 miesiącach względem wartości początkowych (okres analizy pierwotnej) u wcześniej nieleczonych pacjentów z GD1 przyjmujących produkt leczniczy Cerdelga w badaniu 02507

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo* (n=20)a	Cerdelga (n=20)a	Różnica(Cerdelga – placebo) [95% CI]	p- wartośćb
Procentowa zmiana objętości śledziony MN (%)(pierwszorzędowy punkt końcowy)	2,26	-27,77	-30,0[-36,8, -23,2]	<0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia hemoglobiny (g/dl)(drugorzędowy punkt końcowy)	-0,54	0,69	1,22[0,57, 1,88]	0,0006
Procentowa zmiana objętości wątroby MN (%) (drugorzędowy punkt końcowy)	1,44	-5,20	-6,64[-11,37, -1,91]	0,0072
Procentowa zmiana liczby płytek krwi (%)(drugorzędowy punkt końcowy)	-9,06	32,00	41,06[23,95, 58,17]	<0,0001

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MN = wielokrotność normy (ang. Multiples of Normal ), CI = przedział ufności (ang. confidence interval ) a W punkcie wyjściowym, średnia objętość śledziony wynosiła 12,5 MN w grupie otrzymującej placebo i 13,9 MN w grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga, a średnia objętość wątroby wynosiła 1,4 MN w obydwu grupach. Średnie stężenie hemoglobiny wynosiło odpowiednio 12,8 i 12,1 g/dl, a liczba płytek krwi 78,5 i 75,1 x 10 9 /l. b Szacunki i p-wartości określono na podstawie modelu ANCOVA. * Wszyscy pacjenci, którzy przeszli na leczenie produktem leczniczym Cerdelga po 9 miesiącach. W trakcie otwartego, długoterminowego okresu stosowania produktu leczniczego Cerdelga (faza przedłużenia), u wszystkich pacjentów dla których uzyskano pełne dane i którzy nadal otrzymywali produkt leczniczy Cerdelga odnotowano dalszą poprawę podczas fazy przedłużonej.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki (zmiana względem wartości początkowych) punktów końcowych po 18 miesiącach, 30 miesiącach i 4,5 roku ekspozycji na produkt leczniczy Cerdelga były następujące: całkowita zmiana w zakresie stężenia hemoglobiny (g/dl) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35] oraz 1,4 (1,31) [n=12]; średni wzrost liczby płytek krwi (mm 3 ) 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] i 86,8% (54,20%) [n=12]; średnie zmniejszenie objętości śledziony (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] i 65,6% (7,43%) [n=13]; oraz średnie zmniejszenie objętości wątroby (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] i 23,4% (10,59%) [n=13]. Długoterminowe wyniki kliniczne u wcześniej nieleczonych pacjentów z GD1 – badanie 304 Badanie 304 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem jednoramiennym produktu leczniczego Cerdelga z udziałem 26 pacjentów. Dziewiętnastu pacjentów ukończyło 4-letni okres leczenia.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Piętnastu (79%) z tych pacjentów przyjmowało dawkę zwiększaną do 84 mg eliglustatu dwa razy na dobę; 4 (21%) pacjentów przyjmowało nadal 42 mg dwa razy na dobę. Osiemnastu pacjentów ukończyło 8-letni okres leczenia. Jeden pacjent (6%) otrzymywał dawkę zwiększoną do 127 mg dwa razy na dobę. Czternastu pacjentów (78%) kontynuowało leczenie produktem leczniczym Cerdelga w dawce 84 mg dwa razy na dobę. Trzech pacjentów (17%) otrzymywało nadal dawkę 42 mg dwa razy na dobę. Szesnastu pacjentów osiągnęło punkt końcowy skuteczności w 8 roku leczenia. W trakcie 8-letniego okresu leczenia produkt leczniczy Cerdelga wykazał trwałą poprawę w zakresie objętości narządów i parametrów hematologicznych (patrz tabela 3.). Tabela 3.: Zmiana po 8 latach względem wartości początkowych w badaniu 304

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Wartośćpoczątkowa (średnia)	Zmiana względemwartości początkowej (średnia)	Odchylenie standardowe
Objętość śledziony (MN)	15	17,34	-67,9%	17,11

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie hemoglobiny (g/dl)	16	11,33	2,08	1,75
Objętość wątroby (MN)	15	1,60	-31,0%	13,51
Liczba płytek krwi (x 109/l)	16	67,53	109,8%	114,73

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MN = wielokrotność normy Badanie główne produktu leczniczego Cerdelga z udziałem pacjentów z GD1 wcześniej leczonych ERT – badanie 02607 (ENCORE) Badanie 02607 było wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniem, z założeniem wykazania, że produkt jest równoważny (ang. non-inferiority) z udziałem 159 pacjentów ustabilizowanych za pomocą ERT. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga 34 (32%) pacjentów otrzymywało dawkę zwiększaną do 84 mg eliglustatu dwa razy na dobę, 51 (48%) pacjentów dawkę zwiększaną do 127 mg dwa razy na dobę podczas 12-miesięcznego okresu analizy pierwotnej a 21 (20%) pacjentów przyjmowało nadal 42 mg dwa razy na dobę. Na podstawie zbiorczych danych ze wszystkich dawek badanych w tym badaniu stwierdzono, że produkt leczniczy Cerdelga spełnił kryteria badania umożliwiające stwierdzenie, że jest równoważny do produktu leczniczego Cerezyme (imigluceraza) pod względem utrzymywania stabilności pacjentów.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 miesiącach leczenia odsetek pacjentów, którzy osiągnęli złożony pierwszorzędowy punkt końcowy (składający się ze wszystkich czterech składników podanych w tabeli 4.) wynosił 84,8% [95% przedział ufności 76,2% - 91,3%] w grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga, w porównaniu do 93,6% [95% przedział ufności 82,5% - 98,7%] w grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerezyme. Spośród pacjentów, którzy nie spełnili kryteriów stabilności dla poszczególnych składników, 12 z 15 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga i 3 z 3 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Cerezyme pozostało w granicach celów leczniczych dla GD1. Między grupami nie wystąpiły żadne klinicznie istotne różnice w poszczególnych czterech parametrach choroby (patrz tabela 4.). Tabela 4.: Zmiany po 12 miesiącach względem wartości początkowych (okres analizy pierwotnej) u pacjentów z GD1, którzy przeszli na leczenie produktem leczniczym Cerdelga w badaniu 02607

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cerezyme (n=47)**Średnia [95% CI]	Cerdelga (n=99)Średnia [95% CI]
Objętość śledziony
Odsetek pacjentów o stabilnej objętościśledziony*a	100%	95,8%
Procentowa zmiana objętości śledziony MN (%)*	-3,01 [-6,41, 0,40]	-6,17[-9,54, -2,79]
Stężenie hemoglobiny
Odsetek pacjentów o stabilnym stężeniu hemoglobinya	100%	94,9%
Bezwzględna zmiana stężenia hemoglobiny (g/dl)	0,038 [-0,16, 0,23]	-0,21[-0,35, -0,07]
Objętość wątroby
Odsetek pacjentów o stabilnej objętości wątrobya	93,6%	96,0%
Procentowa zmiana objętości wątroby MN (%)	3,57 [0,57, 6,58]	1,78 [-0,15, 3,71]
Liczba płytek krwi
Odsetek pacjentów o stabilnej liczbie płytek krwia	100%	92,9%
Procentowa zmiana liczby płytek krwi (%)	2,93 [-0,56, 6,42]	3,79 [0,01, 7,57]

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MN = wielokrotność normy CI = przedział ufności * Wyklucza pacjentów z całkowicie usuniętą śledzioną. ** Wszyscy pacjenci, którzy przeszli na leczenie produktem leczniczym Cerdelga po 52 tygodniach a Kryteria stabilności na podstawie zmian po 12 miesiącach względem wartości początkowych: obniżenie stężenia hemoglobiny o ≤ 1,5 g/dl, obniżenie liczby płytek krwi o ≤ 25%, zwiększenie objętości wątroby o ≤ 20% i zwiększenie objętości śledziony o ≤ 25%. Liczba wszystkich pacjentów (N)= W populacji zgodnej z protokołem W trakcie otwartego długoterminowego stosowania produktu leczniczego Cerdelga (faza przedłużenia), odsetek pacjentów z pełnymi danymi, którzy osiągnęli złożony punkt końcowy stabilności utrzymywał się na poziomie 84,6% (n=136) po 2 latach, 84,4% (n=109) po 3 latach i 91,1% (n=45) po 4 latach. Zaprzestania stosowania w fazie przedłużenia były w większości spowodowane zmianą polegającą na komercyjnym dostępie do produktu począwszy od 3 roku.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poszczególne parametry choroby (objętość śledziony, objętość wątroby, stężenie hemoglobiny i liczba płytek krwi) pozostawały stabilne przez 4 lata (patrz Tabela 5). Tabela 5: Zmiany po 24 miesiącach względem 12 miesięcy (okres analizy pierwotnej) u pacjentów z GD1 podczas długoterminowego stosowania produktu leczniczego Cerdelga w badaniu 02607

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Rok 2	Rok 3	Rok 4
	Cerezyme/Cerdelgaa Średnia [95% CI]	CerdelgabŚrednia [95% CI])	Cerezyme/Cerdelgaa Średnia [95% CI]	CerdelgabŚrednia [95% CI]	Cerezyme/Cerdelgaa Średnia [95% CI]	CerdelgabŚrednia [95% CI]
Liczba pacjentów na początku roku (N)	51	101	46	98	42	96
Liczba pacjentów na koniec roku (N)	46	98	42	96	21	44
Liczba pacjentów, dla których są dostępne dane (N)	39	97	16	93	3	42
Objętość śledziony
Pacjenci o stabilnej objętości śledziony (%)*	31/33 (93,9)[0,798, 0,993]	69/72 (95,8)[0,883, 0,991]	12/12 (100,0)[0,735, 1,000]	65/68 (95,6)[0,876, 0,991]	2/2 (100,0)[0,158, 1,000]	28/30 (93,3)[0,779, 0,992]
Zmiana w objętościśledziony MN (%)*	-3,946[-8,80,0,91]	-6,814[-10,61, -3,02]	-10,267[-20,12, -0,42]	-7,126[-11,70, -2,55]	-27,530[-89,28, 34,22]	-13,945[-20,61, -7,28]
Stężenie hemoglobiny
Pacjenci o stabilnym stężeniu hemoglobiny (%)	38/39 (97,4)[0,865, 0,999]	95/97 (97,9)[0,927, 0,997]	16/16 (100,0)[0,794, 1,000]	90/93 (96,8)[0,909, 0,993]	3/3 (100,0)(0,292, 1,000]	42/42 (100,0)[0,916, 1,000]
Zmiana stężenia hemoglobiny względem wartości początkowych(g/dl)	0,034[-0,31,0,38]	-0,112[-0,26,0,04]	0,363[-0,01,0,74]	-0,103[-0,27,0,07]	0,383[-1,62,2,39]	0,290[0,06,0,53]
Objętość wątroby
Pacjenci o stabilnej objętości wątroby (%)	38/39 (97,4)(0,865, 0,999)	94/97 (96,9)(0,912, 0,994)	15/16 (93,8)[0,698, 0,998]	87/93 (93,5)(0,865, 0,976)	3/3 (100,0)[0,292, 1,000]	40/42 (95,2)[0,838, 0,994]
Zmiana objętości wątroby względem wartości początkowych MN (%)	0,080[-3,02,3,18]	2,486[0,50,4,47]	-4,908[-11,53,1,71]	3,018[0,52,5,52]	-14,410[-61,25, 32,43]	-1,503[-5,27,2,26]
Liczba płytek krwi

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci o stabilnej liczbie płytek krwi (%)	33/39 (84,6)[0,695, 0,941]	92/97 (94,8)[0,884, 0,983]	13/16 (81,3)[0,544, 0,960]	87/93 (93,5)[0,865, 0,976]	3/3 (100,0)[0,292, 1,000]	40/42 (95,2)[0,838, 0,994]
Zmiana liczby płytek krwi (%)	-0,363[-6,60,5,88]	2,216[-1,31,5,74]	0,719[-8,20,9,63]	5,403[1,28,9,52]	-0,163[-35,97,35,64]	7,501[1,01,13,99]
Złożony punkt końcowy stabilności
Pacjenci ustabilizowaniproduktem leczniczym Cerdelga (%)	30/39 (76,9)[0,607, 0,889]	85/97 (87,6)[0,794, 0,934]	12/16 (75,0)[0,476, 0,927]	80/93 (86,0)[0,773, 0,923]	3/3 (100,0)[0,292, 1,000]	38/42 (90,5)[0,774, 0,973]

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MN = wielokrotność normy CI = przedział ufności * Wyklucza pacjentów z całkowicie usuniętą śledzioną. a Cerezyme/Cerdelga – początkowo randomizowani do Cerezyme b Cerdelga - początkowo randomizowani do Cerdelga Doświadczenie kliniczne u pacjentów o słabym metabolizmie (PM) lub ultraszybkim metabolizmie (URM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego Cerdelga u pacjentów, u których występuje słaby (PM) lub ultraszybki metabolizm (URM). W okresach pierwotnych analiz trzech badań klinicznych, łącznie 5 pacjentów o słabym metabolizmie i 5 o ultraszybkim metabolizmie leczono produktem leczniczym Cerdelga. Wszyscy pacjenci o słabym metabolizmie otrzymywali 42 mg eliglustatu dwa razy na dobę i u 4 z nich (80%) uzyskano właściwą odpowiedź kliniczną.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów o ultraszybkim metabolizmie (80%) otrzymywało dawkę zwiększaną do 127 mg eliglustatu dwa razy na dobę, i u każdego z tych pacjentów uzyskano właściwą odpowiedź kliniczną. U jednego pacjenta o ultraszybkim metabolizmem, który otrzymywał dawkę 84 mg dwa razy na dobę, nie uzyskano właściwej odpowiedzi klinicznej. Przewidywana ekspozycja po zastosowaniu 84 mg eliglustatu raz na dobę u pacjentów, u których występuje słaby metabolizm (PM), wydaje się być podobna do ekspozycji obserwowanej po zastosowaniu 84 mg eliglustatu dwa razy na dobę u pacjentów ze średnim metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6. Pacjenci, u których występuje ultraszybki metabolizm (URM), mogą nie osiągnąć pożądanego stężenia w osoczu do uzyskania efektu leczniczego. Nie można zalecić dawkowania dla pacjentów, u których metabolizm jest ultraszybki.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na patologię układu szkieletowego Po 9 miesiącach leczenia, w badaniu 02507, naciek szpiku kostnego komórkami Gauchera, określony na podstawie wyniku całkowitego obciążenia szpiku kostnego (BMB, ang. Bone Marrow Burden ) (uzyskany za pomocą rezonansu magnetycznego części lędźwiowej kręgosłupa i kości udowej) zmniejszył się średnio o 1,1 punktu u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cerdelga (n=19) w porównaniu do braku zmiany, u pacjentów przyjmujących placebo (n=20). Pięciu pacjentów leczonych produktem leczniczym Cerdelga (26%) osiągnęło zmniejszenie wyniku całkowitego BMB o co najmniej 2 punkty. Po 18 i 30 miesiącach leczenia, wynik całkowitego BMB zmniejszył się średnio, odpowiednio o 2,2 punktu (n=18) i 2,7 (n=15), wśród pacjentów pierwotnie, losowo przydzielonych do grupy leczonej produktem leczniczym Cerdelga, w porównaniu do średniego zmniejszenia o 1 punkt (n=20) i 0,8 (n=16) wśród tych, których pierwotnie, losowo przydzielono do grupy przyjmującej placebo.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 18 miesiącach, otwartego stosowania w fazie przedłużenia, produktu leczniczego Cerdelga, średni (SD) wskaźnik gęstości mineralnej kości (T-score BMD, ang. bone mineral density ) wzrósł z -1,14 (1,0118) dla wartości początkowej (n=34) do -0,918 (1,1601) (n=33) w granicach wartości prawidłowych. Po 30 miesiącach i 4,5 roku leczenia, wskaźnik gęstości mineralnej kości wzrósł odpowiednio do -0,722 (1,1250) (n=27) i -0,533 (0,8031) (n=9). Wyniki badania 304 wskazują, że uzyskana poprawa w zakresie parametrów szkieletowych utrzymuje się lub następuje dalsza poprawa, podczas 8 lat leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Cerdelga. W badaniu 02607 wskaźnik gęstości mineralnej kości (BMD T- and Z-scores) dla części lędźwiowej kręgosłupa i kości udowej został utrzymany w prawidłowym zakresie u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cerdelga przez okres do 4 lat.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena elektrokardiograficzna Nie zaobserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu eliglustatu na wydłużenie odstępów QTc w przypadku podawania pojedynczych dawek do 675 mg. Odstęp QT skorygowany względem częstości pracy serca wg wzoru Fridericia (QTcF) był oceniany w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną (moksyfloksacyna 400 mg) badaniem przeprowadzonym w układzie naprzemiennym z zastosowaniem pojedynczej dawki u 47 zdrowych pacjentów. W tym badaniu, z udokumentowaną zdolnością wykrywania małych wpływów, górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego odstępu QTcF, skorygowanego względem wartości wyjściowej i placebo, znajdowała się poniżej 10 ms, czyli progu wymagającego działań regulacyjnych. Chociaż nie stwierdzono żadnego widocznego wpływu na częstość pracy serca, zanotowano wydłużenie związane ze stężeniem dla zmiany korygowanej przez placebo od punktu wyjściowego w odstępach PR, QRS i QTc.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie modelowania PK/PD można przewidzieć, że stężenie eliglustatu w osoczu na poziomie 11-krotności przewidywanej wartości C max u ludzi spowoduje średnio (górna granica 95% przedziału ufności) wydłużenie w odstępach PR, QRS i QTcF, odpowiednio o 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) i 12,3 (14,2) ms. Pacjenci w podeszłym wieku Do badań klinicznych włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat (n=10) i starszych. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cerdelga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cerdelga w podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wieku od 24 miesięcy do 18 roku życia z chorobą Gauchera typu 1 i 3 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas od przyjęcia dawki do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1,5 do 6 godzin, z niską biodostępnością po podaniu doustnym (<5%) z powodu znacznego efektu pierwszego przejścia. Eliglustat jest substratem nośnika błonowego P (P-gp). Przyjmowanie pokarmu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę eliglustatu. Po zastosowaniu wielokrotnych dawek eliglustatu 84 mg dwa razy na dobę u pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu i raz na dobę u pacjentów o słabym metabolizmie (PM), stan stacjonarny osiągnięto w dniu 4., ze współczynnikiem kumulacji na poziomie 3-krotnym lub niższym. Dystrybucja Eliglustat wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (od 76 do 83%) i jest głównie dystrybuowany z osoczem. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji wynosiła 816 L, wskazując na znaczną dystrybucję do tkanek ludzkich.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach nieklinicznych wykazano znaczną dystrybucję eliglustatu do tkanek, w tym również do szpiku kostnego. Metabolizm Eliglustat jest szybko metabolizowany z dużym klirensem, głównie przez CYP2D6 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Podstawowe szlaki metaboliczne eliglustatu obejmują sekwencyjne utlenienie grupy funkcyjnej oktanoilowej, a następnie utlenienie grupy funkcyjnej 2,3-dihydro-1,4-benzodioksanowej, lub połączenie obydwu szlaków, skutkując powstaniem wielu metabolitów będących wynikiem utleniania. Eliminacja Po podaniu doustnym, większość przyjętej dawki jest wydalana z moczem (41,8%) i kałem (51,4%), głównie w postaci metabolitów. Po podaniu dożylnym, całkowity klirens eliglustatu wynosił 86 l/godz. Po wielokrotnym doustnym podaniu eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę okres połowicznej eliminacji eliglustatu z organizmu wynosi około 4–7 godzin u pacjentów, u których nie występuje słaby metabolizm i 9 godzin u pacjentów o słabym metabolizmie (PM).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w określonych grupach Fenotyp CYP2D6 Populacyjna analiza farmakokinetyczna pokazuje, iż fenotyp CYP2D6 przewidywany na podstawie genotypu jest najważniejszym czynnikiem mającym wpływ na zmienność właściwości farmakokinetycznych. Osoby o przewidywanym fenotypie CYP2D6 typu wolno metabolizującego (ok. 5 do 10% populacji) wykazują wyższe stężenie eliglustatu niż osoby o pośrednim lub szybkim metabolizmie przy udziale izoenzymu CYP2D6. Płeć, masa ciała, wiek i rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wykazano, że płeć, masa ciała, wiek i rasa mają ograniczony wpływ lub nie mają wpływu na farmakokinetykę eliglustatu. Zaburzenia czynności wątroby: Wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby obserwowano w badaniu fazy I oceniającym pojedynczą dawkę leku.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 84 mg, wartości C max oraz AUC dla eliglustatu były odpowiednio 1,2 razy i 1,2 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, oraz 2,8 razy i 5,2 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występowały umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, niż u zdrowych osób z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6. Przewiduje się, że po wielokrotnym podaniu dawki 84 mg produktu leczniczego Cerdelga dwa razy na dobę wartości C max oraz AUC 0-12 będą odpowiednio 2,4 razy i 2,9 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, oraz 6,4 razy i 8,9 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, niż u zdrowych osób z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewiduje się, że po wielokrotnym podaniu dawki 84 mg produktu leczniczego Cerdelga raz na dobę wartości C max oraz AUC 0-12 będą odpowiednio 3,1 razy i 3,2 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, niż u zdrowych osób z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 otrzymujących produkt leczniczy Cerdelga w dawce 84 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Z powodu braku lub ograniczonej ilości danych na temat podania pojedynczych dawek nie można było przewidzieć ekspozycji w stanie stacjonarnym w przypadku pacjentów ze średnim (IM) i słabym (PM) metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby nie był oceniany u pacjentów z żadnym fenotypem CYP2D6 (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek: Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek obserwowano w badaniu fazy I oceniającym pojedynczą dawkę leku. Po podaniu pojedynczej dawki 84 mg, wartości C max oraz AUC dla eliglustatu były podobne w przypadku pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, oraz osób zdrowych z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów z ESRD i osób ze średnim (IM) lub słabym metabolizmem (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównymi narządami docelowymi eliglustatu w badaniach toksykologicznych są: przewód pokarmowy, narządy limfatyczne, wątroba (tylko u szczurów) i układ rozrodczy (tylko u samców szczurów). Działania eliglustatu obserwowane w badaniach toksykologicznych były przemijające i nie wskazywały na opóźnioną lub nawracającą toksyczność. Marginesy bezpieczeństwa w badaniach przewlekłej toksyczności przeprowadzanych na szczurach i psach znajdowały się w zakresie od 8-krotności do 15-krotności dla całkowitej ekspozycji w osoczu oraz od 1-krotności do 2-krotności dla ekspozycji na niezwiązany produkt leczniczy (wolną frakcję) w osoczu. Eliglustat nie wpływał na działanie ośrodkowego układu nerwowego ani układu oddechowego. W badaniach nieklinicznych zaobserwowano działanie na mięsień sercowy zależne od stężenia: hamowanie kanałów jonowych (potasowego, sodowego i wapniowego) w ludzkim sercu przy stężeniu ≥ 7-krotności przewidywanej wartości C max ; działanie za pośrednictwem jonowego kanału sodowego w badaniu elektrofizjologicznym przeprowadzanym ex-vivo na włóknach Purkiniego psa (2-krotność przewidywanej wartości C max niezwiązanego produktu leczniczego w ludzkim osoczu); oraz wydłużenie odstępów QRS i PR w badaniach telemetrycznych i badaniach przewodnictwa mięśnia sercowego przeprowadzanych na znieczulonych psach, z widocznym działaniem przy stężeniu na poziomie 14-krotności przewidywanego całkowitego stężenia C max w ludzkim osoczu lub 2-krotności przewidywanego stężenia C max niezwiązanego produktu leczniczego w ludzkim osoczu.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonym standardowym zestawie badań genotoksyczności nie stwierdzono mutagenności eliglustatu oraz nie zaobserwowano żadnego potencjału rakotwórczego w standardowych próbach biologicznych na myszach i szczurach, obejmujących ich całe życie. Ekspozycja w badaniach rakotwórczości była ok. 4-krotnie i 3-krotnie większa, odpowiednio u myszy i szczurów, niż średnia przewidywana całkowita ekspozycja na eliglustat w osoczu lub mniejsza od 1-krotności dla ekspozycji na niezwiązany produkt leczniczy w osoczu. U samców szczurów nie zaobserwowano żadnego wpływu na właściwości plemników w przypadku stosowania dawek nietoksycznych ogólnoustrojowo. Odwracalne hamowanie spermatogenezy zaobserwowano u szczurów przy 10-krotności przewidywanej ekspozycji u człowieka na podstawie AUC (dawka toksyczna ogólnoustrojowo).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego i częściową hipoplazję jąder w przypadku 10-krotności przewidywanej ekspozycji u człowieka na podstawie AUC. U szczurów zanotowano przenikanie eliglustatu i jego metabolitów przez łożysko. W 2. i 24. godzinie po przyjęciu dawki wykryto odpowiednio 0,034% i 0,013% oznaczonej dawki w tkance płodowej. Po dawkach toksycznych dla matki, u szczurów stwierdzono większą częstość występowania poszerzenia komór mózgowych, nieprawidłowej liczby żeber lub kręgów lędźwiowych i słabego kostnienia wielu kości. Podawanie produktu leczniczego nie wpływało na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików aż do klinicznie istotnej ekspozycji (na podstawie AUC). W badaniu laktacji u szczurów stwierdzono, że 0,23% oznaczonej dawki było przekazywane młodym szczurom w trakcie 24 godzin po przyjęciu dawki, co oznacza, że eliglustat lub substancje z nim powiązane są wydzielane z mlekiem.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 84 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Hypromeloza Dibehenian glicerolu Otoczka kapsułki Żelatyna Krzemian glinowo-potasowy (E555) Dwutlenek tytanu (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E132) Tusz nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Roztwór amoniaku, stężony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium – PETG/COC.PETG/PCTFE Każdy blister zbiorczy zawiera 14 twardych kapsułek. Każde opakowanie zawiera 14, 56 lub 196 twardych kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cerdelga 84 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 84,4 mg eliglustatu (w postaci winianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera 106 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułka z perłowym niebieskozielonym, nieprzezroczystym wieczkiem i perłowym białym, nieprzezroczystym denkiem z czarnym napisem „GZ02” nadrukowanym na denku kapsułki. Rozmiar kapsułki to „rozmiar 2” (wymiary: 18,0 x 6,4 mm).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cerdelga jest wskazany do długotrwałego leczenia dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 (GD1, ang. Gaucher disease type 1 ) ze słabym (PM, ang. poor metabolisers ), średnim (IM, ang. intermediate metaboliser ) lub szybkim (EM, ang. extensive metaboliser ) metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Cerdelga powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Dawkowanie U pacjentów ze średnim (IM) i szybkim metabolizmem (EM) zalecana dawka eliglustatu to 84 mg dwa razy na dobę. U pacjentów ze słabym metabolizmem (PM) zalecana dawka eliglustatu to 84 mg raz na dobę. Pominięta dawka W przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć przepisaną dawkę w porze przewidzianej na kolejną dawkę; nie należy podwajać kolejnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby o ultraszybkim (URM, ang. ultra-rapid metaboliser ) lub nieokreślonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6 Eliglustatu nie należy stosować u pacjentów z ultraszybkim (URM) lub nieokreślonym metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6 (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Stosowanie eliglustatu jest przeciwwskazane u pacjentów o szybkim metabolizmie (ang.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Dawkowanie

extensive metabolisers , EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Nie jest zalecane stosowanie eliglustatu u pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują zaburzenia czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby (klasa A według klasyfikacji Childa-Pugha), nie jest konieczne dostosowanie dawki, a zalecana dawka eliglustatu wynosi 84 mg dwa razy na dobę. Nie jest zalecane stosowanie eliglustatu u pacjentów o średnim (ang. intermediate metabolisers , IM) lub słabym metabolizmie (ang. poor metabolisers , PM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują zaburzenia czynności wątroby o dowolnym nasileniu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Cerdelga jest przeciwwskazane u pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 (patrz punkty 4.3 i 5.2). W przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, przyjmujących słaby inhibitor CYP2D6 bądź też silny, umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A, należy rozważyć podanie eliglustatu w dawce 84 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, nie jest konieczne dostosowanie dawki, a zalecana dawka eliglustatu wynosi 84 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Dawkowanie

W przypadku osób z szybkim metabolizmem (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występuje schyłkowa niewydolność nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD), stosowanie eliglustatu nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku osób o średnim (IM) lub słabym (PM) metabolizmie przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek lub ESRD, stosowanie eliglustatu nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie w leczeniu eliglustatem pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cerdelga u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Cerdelga należy przyjmować doustnie.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Dawkowanie

Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą; nie wolno ich rozgniatać, rozpuszczać ani otwierać. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku z grejpfrutów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujący silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 jednocześnie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A oraz pacjenci o słabym metabolizmie (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujący silny inhibitor CYP3A. W takim przypadku stosowanie produktu leczniczego Cerdelga powoduje znaczne podwyższenie stężenia eliglustatu w osoczu (patrz punkt 4.4 i 4.5). W związku z istotnie podwyższonym stężeniem eliglustatu w osoczu, produkt leczniczy Cerdelga jest przeciwwskazany u pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, a także u przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozpoczęcie leczenia: oznaczanie genotypu CYP2D6 Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cerdelga, u pacjentów należy określić genotyp izoenzymu CYP2D6 w celu ustalenia aktywności metabolicznej CYP2D6 (patrz punkt 4.2, Specjalne grupy pacjentów). Interakcje typu produkt leczniczy-produkt leczniczy Stosowanie produktu leczniczego Cerdelga jest przeciwwskazane u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 jednocześnie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A oraz pacjenci o słabym metabolizmie (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujący silny inhibitor CYP3A (patrz punkt 4.3). W celu uzyskania informacji na temat jednoczesnego stosowania eliglustatu z jednym silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 lub CYP3A, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie eliglustatu z silnymi induktorami CYP3A znacznie zmniejsza ekspozycję na eliglustat, co może obniżyć skuteczność leczniczą eliglustatu; dlatego ich jednoczesne stosowanie jest niezalecane (patrz punkt 4.5). Pacjenci z chorobami serca w wywiadzie W trakcie badań klinicznych nie badano stosowania eliglustatu u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Ponieważ przewiduje się, że eliglustat przy znacznie zwiększonym stężeniu w osoczu powoduje łagodne zwiększenie odstępów w badaniu EKG, należy unikać stosowania eliglustatu u pacjentów z chorobami serca (niewydolność serca, niedawno przebyty ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia, blok serca, komorowe zaburzenie rytmu serca) lub zespołem długiego QT, jak również w skojarzeniu z przeciwarytmicznymi produktami leczniczymi klasy IA (np. chinidyna) i klasy III (np. amiodaron, sotalol).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest zalecane stosowanie eliglustatu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów o średnim (IM) lub słabym metabolizmie (PM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują zaburzenia czynności wątroby o dowolnym nasileniu. Nie jest zalecane stosowanie eliglustatu w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie eliglustatu z inhibitorami CYP2D6 lub CYP3A4 w przypadku pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, może skutkować dalszym podwyższeniem poziomu eliglustatu w osoczu; skala tego zjawiska zależy od hamowanego enzymu oraz od siły inhibitora.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) przy udziale izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, przyjmujących słaby inhibitor CYP2D6 bądź też silny, umiarkowany lub słaby inhibitor CYP3A, należy rozważyć podanie eliglustatu w dawce 84 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów o szybkim (EM), średnim (IM) lub słabym metabolizmie (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występuje ESRD, oraz na temat pacjentów o średnim (IM) i słabym (PM) metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują zaburzenia czynności nerek o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim; stosowanie eliglustatu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie odpowiedzi klinicznej U niektórych pacjentów wcześniej nieleczonych, zaobserwowano poniżej 20% zmniejszenie objętości śledziony (niepełne wyniki) po 9 miesiącach leczenia (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów należy rozważyć monitorowanie dalszej poprawy lub zastosowanie alternatywnego sposobu leczenia. U pacjentów ze stabilną chorobą, u których zmieniono sposób leczenia z enzymatycznej terapii zastępczej na leczenie eliglustatem, należy monitorować postęp choroby (np. po 6 miesiącach z dalszą regularną kontrolą) dla wszystkich domen choroby, celem oceny stabilności choroby. Ponowne zastosowanie enzymatycznej terapii zastępczej lub alternatywnego sposobu leczenia należy rozważyć u poszczególnych pacjentów, u których uzyskano niepełną odpowiedź na leczenie. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozo-galaktozy.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Eliglustat jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymu CYP2D6 i w mniejszym stopniu przy udziale izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne podawanie substancji mających wpływ na aktywność izoenzymu CYP2D6 lub CYP3A4 może spowodować zmianę stężenia eliglustatu w osoczu. W warunkach in vitro eliglustat jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) i izoenzymu CYP2D6 ; jednoczesne podawanie eliglustatu z substancjami będącymi substratami P-gp lub izoenzymu CYP2D6 może zwiększać stężenia tych substancji w osoczu. Wykaz substancji w punkcie 4.5 nie jest listą zamkniętą i dlatego zaleca się, aby lekarz przepisujący lek zapoznał się z treściami ChPL wszystkich innych przepisywanych produktów leczniczych w celu sprawdzenia możliwych interakcji typu produkt leczniczy-produkt leczniczy z eliglustatem.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

Produkty lecznicze mogące zwiększyć ekspozycję na eliglustat Stosowanie produktu leczniczego Cerdelga jest przeciwwskazane u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujących silny lub umiarkowany inhibitor CYP2D6 jednocześnie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A oraz u pacjentów o słabym metabolizmie (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 przyjmujących silny inhibitor CYP3A (patrz punkt 4.3). W takim przypadku stosowanie produktu leczniczego Cerdelga powoduje znaczne zwiększenie stężenia eliglustatu w osoczu. Inhibitory CYP2D6 Średni metabolizm (IM) i intensywny metabolizm (EM ): U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, po wielokrotnym podaniu eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę jednocześnie z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, podawaną wielokrotnie w dawce 30 mg raz na dobę, obserwowano zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio 7,3- i 8,9-krotnie.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

Należy rozważyć zastosowanie eliglustatu w dawce 84 mg raz na dobę w przypadku, gdy jest on stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP2D6 (np. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, bupropion) u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM). W przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę u pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, przewiduje się, że jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 (np. duloksetyny, terbinafiny, moklobemidu, mirabegronu, cynakalcetu, dronedaronu) spowodowałoby zwiększenie ekspozycji na eliglustat do około 4-krotnie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM). Pacjenci z szybkim metabolizmem (EM) i z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby: patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4. Pacjenci z szybkim metabolizmem (EM) i z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: patrz punkty 4.2 i 4.3.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A Średni metabolizm (IM) i intensywny metabolizm (EM): U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, po wielokrotnym podaniu eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę jednocześnie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, podawanym wielokrotnie w dawce 400 mg raz na dobę, obserwowano zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio 3,8- i 4,3-krotnie; podobnych efektów można spodziewać się dla pozostałych silnych inhibitorów CYP3A (np. klarytromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, kobicystatu, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, tipranawiru, posakonazolu, worykonazolu, telitromycyny, koniwaptanu, boceprewiru). Należy zachować ostrożność podczas stosowania silnych inhibitorów CYP3A u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, w przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę przewiduje się, że jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. erytromycyny, cyprofloksacyny, flukonazolu, diltiazemu, werapamilu, aprepitantu, atazanawiru, darunawiru, fosamprenawiru, imatynibu, cymetydyny) spowodowałoby zwiększenie ekspozycji na eliglustat do około 3-krotnie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM). Pacjenci z szybkim metabolizmem (EM) i z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby: patrz punkty 4.2 i 4.4. Pacjenci z szybkim metabolizmem (EM) i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby: patrz punkty 4.2 i 4.3. Słaby metabolizm (PM): U pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm, w przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę, przewiduje się, że jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A (np.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

ketokonazolu, klarytromycyny, itrakonazolu, kobicystatu, indynawiru, lopinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telaprewiru, tipranawiru, posakonazolu, worykonazolu, telitromycyny, koniwaptanu, boceprewiru) spowodowałoby zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio 4,3- i 6,2-krotnie. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A jest przeciwwskazane u pacjentów o słabym metabolizmie (PM). U pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm, w przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę przewiduje się, że jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. erytromycyny, cyprofloksacyny, flukonazolu, diltiazemu, werapamilu, aprepitantu, atazanawiru, darunawiru, fosamprenawiru, imatynibu, cymetydyny) spowodowałoby zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio 2,4- i 3,0-krotnie. Stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A nie jest zalecane u pacjentów o słabym metabolizmie (PM). Należy zachować ostrożność stosując słabe inhibitory CYP3A [np.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

amlodypina, cylostazol, fluwoksamina, ziele Gorzknika kanadyjskiego ( Hydrastis canadenesis ), izoniazyd, ranitydyna, ranolazyna] u pacjentów o słabym metabolizmie (PM). Inhibitory CYP2D6 stosowane jednocześnie z inhibitorami CYP3A Średni metabolizm (IM) i intensywny metabolizm (EM): U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, w przypadku stosowania eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę, przewiduje się, że jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 oraz silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A spowodowałoby zwiększenie wartości C max i AUC 0-12 eliglustatu odpowiednio do 17- i 25-krotnie. Stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2D6 jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A jest przeciwwskazane u pacjentów o średnim (IM) lub szybkim metabolizmie (EM). Produkty grejpfrutowe zawierają co najmniej jeden składnik hamujący CYP3A i mogą zwiększyć stężenie eliglustatu w osoczu.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku z grejpfrutów. Produkty lecznicze mogące zmniejszyć ekspozycję na eliglustat Silne induktory CYP3A U pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu, po wielokrotnym podaniu eliglustatu w dawce 127 mg dwa razy na dobę jednocześnie z ryfampicyną [silnym induktorem CYP3A oraz nośnika błonowego glikoproteiny P (P-gp)], podawaną wielokrotnie w dawce 600 mg raz na dobę, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na eliglustat o około 85%. U pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm (PM), po wielokrotnym podaniu eluglistatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę jednocześnie z ryfampicyną podawaną wielokrotnie w dawce 600 mg raz na dobę, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na eliglustat o około 95%. Nie należy stosować silnych induktorów CYP3A (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny i ziela dziurawca zwyczajnego) z eliglustatem u pacjentów o średnim, szybkim i słabym metabolizmie.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, na które eliglustat może zwiększyć ekspozycję Substraty glikoproteiny P (P-gp) Jednokrotne podanie digoksyny (substratu P-gp) w dawce 0,25 mg jednocześnie z eliglustatem w dawce 127 mg dwa razy na dobę, spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC last digoksyny odpowiednio 1,7- i 1,5-krotnie. Może być konieczne podawanie niższych dawek substancji będących substratami P-gp (np. digoksyny, kolchicyny, dabigatranu, fenytoiny, prawastatyny). Substraty CYP2D6 Jednokrotne podanie metoprololu (substratu CYP2D6) w dawce 50 mg jednocześnie z eliglustatem w wielokrotnej dawce 127 mg dwa razy na dobę spowodowało zwiększenie wartości C max i AUC metoprololu odpowiednio 1,5- i 2,1-krotnie. Może być konieczne podawanie niższych dawek produktów leczniczych będących substratami CYP2D6. Do takich produktów należą niektóre leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – np.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Interakcje

nortryptylina, amitryptylina, imipramina i dezypramina, pochodne fenotiazyny, dekstrometorfan i atomoksetyna).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eliglustatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Cerdelga w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eliglustat lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i (lub) toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie eliglustatu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Cerdelga, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność U szczurów obserwowano wpływ na jądra i odwracalne zahamowanie spermatogenezy (patrz punkt 5.3). Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cerdelga nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil działań niepożądanych produktu leczniczego Cerdelga został opracowany na podstawie analizy 1400 pacjento-lat ekspozycji na leczenie, zbiorczych wyników z okresów pierwotnych analiz oraz okresów rozszerzenia dwóch głównych badań fazy III (badania ENGAGE oraz ENCORE), jednego 8-letniego długoterminowego badania fazy II (Badanie 304) i jednego badania uzupełniającego fazy IIIb (badanie EDGE). W tych czterech badaniach, eliglustat otrzymywało łącznie 393 pacjentów w wieku od 16 do 75 lat, mediana czasu leczenia wyniosła 3,5 lat (maksymalny czas leczenia - do 9,3 lat). Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym po zastosowaniu produktu leczniczego Cerdelga była niestrawność (około 6% pacjentów uczestniczących w badaniach).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania ([bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000)]). Działania niepożądane pochodzące z danych z długoterminowych badań klinicznych, które zgłoszono u co najmniej 4 pacjentów, są przedstawione w tabeli 1. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*, dysgeuzja
Zaburzenia serca	Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Podrażnienie gardła, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność, ból w nadbrzuszu*, biegunka*, nudności, zaparcia, ból brzucha*, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha*, zapalenie żołądka, dysfagia, wymioty*, suchość w jamie ustnej, wzdęcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Sucha skóra, pokrzywka*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej	Artralgia, bóle kończyn*, ból pleców*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Działania niepożądane

*Częstość występowania działań niepożądanych była taka sama lub wyższa w przypadku stosowania placebo w porównaniu z produktem leczniczym Cerdelga w badaniu głównym kontrolowanym placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najwyższe dotychczas zaobserwowane stężenie eliglustatu w osoczu stwierdzono u pacjenta przyjmującego dawkę równą około 21-krotności zalecanej dawki dla pacjentów z GD1, podawaną w ramach badania fazy I z zastosowaniem pojedynczej dawki i ze stopniowym zwiększaniem dawki u zdrowych pacjentów. W momencie osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu (59-krotnie wyższego niż w normalnych warunkach leczenia) u uczestnika badania wystąpiły zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego z następującymi objawami: zaburzenie równowagi, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, nudności i wymioty. W przypadku ostrego przedawkowania, należy uważnie monitorować pacjenta oraz zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm, różne produkty wpływające na układ pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX10. Mechanizm działania Eliglustat jest silnym i swoistym inhibitorem syntazy glukozyloceramidu i w przypadku GD1 działa na zasadzie SRT (ang, substrate reduction therapy ) - terapii redukcji substratu. Celem SRT jest ograniczenie tempa syntezy głównego substratu – glukozyloceramidu (GL-1) w celu dopasowania do zaburzonego tempa katabolizmu u pacjentów z GD1, zapobiegając w ten sposób nagromadzeniu się glukozyloceramidu i łagodząc objawy kliniczne. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych przeprowadzanych z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z GD1, stężenie GL-1 w osoczu było zwiększone u większości z tych pacjentów i zmniejszyło się po zastosowaniu produktu leczniczego Cerdelga.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo, w badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów z GD1 ustabilizowanych po enzymatycznej terapii zastępczej (ERT, ang. enzyme replacement therapy ) (tj. u których osiągnięto cele lecznicze ERT przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Cerdelga), stężenie GL-1 w osoczu było prawidłowe u większości z nich i zmniejszyło się po zastosowaniu produktu leczniczego Cerdelga. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zalecane schematy dawkowania (patrz punkt 4.2) określono na podstawie modelowania, albo danych PK/PD uzyskanych ze schematów stopniowego zwiększania dawki zastosowanych w badaniach klinicznych dla średniego lub szybkiego metabolizmu, albo opartych na fizjologicznych danych PK dla słabego metabolizmu. Badanie główne produktu leczniczego Cerdelga z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z GD1 – badanie 02507 (ENGAGE) Badanie 02507 było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z udziałem 40 pacjentów z GD1.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga, 3 pacjentom (15%) podawano początkową dawkę 42 mg eliglustatu dwa razy na dobę podczas 9-miesięcznej pierwotnej analizy, a 17 (85%) pacjentów otrzymywało produkt leczniczy w dawce zwiększanej do dawki 84 mg dwa razy na dobę na podstawie minimalnej wartości stężenia w osoczu. Tabela 2: Zmiana po 9 miesiącach względem wartości początkowych (okres analizy pierwotnej) u wcześniej nieleczonych pacjentów z GD1 przyjmujących produkt leczniczy Cerdelga w badaniu 02507

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo* (n=20)a	Cerdelga (n=20)a	Różnica(Cerdelga – placebo) [95% CI]	p- wartośćb
Procentowa zmiana objętości śledziony MN (%)(pierwszorzędowy punkt końcowy)	2,26	-27,77	-30,0[-36,8, -23,2]	<0,0001
Bezwzględna zmiana stężenia hemoglobiny (g/dl)(drugorzędowy punkt końcowy)	-0,54	0,69	1,22[0,57, 1,88]	0,0006
Procentowa zmiana objętości wątroby MN (%) (drugorzędowy punkt końcowy)	1,44	-5,20	-6,64[-11,37, -1,91]	0,0072
Procentowa zmiana liczby płytek krwi (%)(drugorzędowy punkt końcowy)	-9,06	32,00	41,06[23,95, 58,17]	<0,0001

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MN = wielokrotność normy (ang. Multiples of Normal ), CI = przedział ufności (ang. confidence interval ) a W punkcie wyjściowym, średnia objętość śledziony wynosiła 12,5 MN w grupie otrzymującej placebo i 13,9 MN w grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga, a średnia objętość wątroby wynosiła 1,4 MN w obydwu grupach. Średnie stężenie hemoglobiny wynosiło odpowiednio 12,8 i 12,1 g/dl, a liczba płytek krwi 78,5 i 75,1 x 10 9 /l. b Szacunki i p-wartości określono na podstawie modelu ANCOVA. * Wszyscy pacjenci, którzy przeszli na leczenie produktem leczniczym Cerdelga po 9 miesiącach. W trakcie otwartego, długoterminowego okresu stosowania produktu leczniczego Cerdelga (faza przedłużenia), u wszystkich pacjentów dla których uzyskano pełne dane i którzy nadal otrzymywali produkt leczniczy Cerdelga odnotowano dalszą poprawę podczas fazy przedłużonej.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki (zmiana względem wartości początkowych) punktów końcowych po 18 miesiącach, 30 miesiącach i 4,5 roku ekspozycji na produkt leczniczy Cerdelga były następujące: całkowita zmiana w zakresie stężenia hemoglobiny (g/dl) 1,1 (1,03) [n=39], 1,4 (0,93) [n=35] oraz 1,4 (1,31) [n=12]; średni wzrost liczby płytek krwi (mm 3 ) 58,5% (40,57%) [n=39], 74,6% (49,57%) [n=35] i 86,8% (54,20%) [n=12]; średnie zmniejszenie objętości śledziony (MN) 46,5% (9,75%) [n=38], 54,2% (9,51%) [n=32] i 65,6% (7,43%) [n=13]; oraz średnie zmniejszenie objętości wątroby (MN) 13,7% (10,65%) [n=38], 18,5% (11,22%) [n=32] i 23,4% (10,59%) [n=13]. Długoterminowe wyniki kliniczne u wcześniej nieleczonych pacjentów z GD1 – badanie 304 Badanie 304 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem jednoramiennym produktu leczniczego Cerdelga z udziałem 26 pacjentów. Dziewiętnastu pacjentów ukończyło 4-letni okres leczenia.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Piętnastu (79%) z tych pacjentów przyjmowało dawkę zwiększaną do 84 mg eliglustatu dwa razy na dobę; 4 (21%) pacjentów przyjmowało nadal 42 mg dwa razy na dobę. Osiemnastu pacjentów ukończyło 8-letni okres leczenia. Jeden pacjent (6%) otrzymywał dawkę zwiększoną do 127 mg dwa razy na dobę. Czternastu pacjentów (78%) kontynuowało leczenie produktem leczniczym Cerdelga w dawce 84 mg dwa razy na dobę. Trzech pacjentów (17%) otrzymywało nadal dawkę 42 mg dwa razy na dobę. Szesnastu pacjentów osiągnęło punkt końcowy skuteczności w 8 roku leczenia. W trakcie 8-letniego okresu leczenia produkt leczniczy Cerdelga wykazał trwałą poprawę w zakresie objętości narządów i parametrów hematologicznych (patrz tabela 3.). Tabela 3.: Zmiana po 8 latach względem wartości początkowych w badaniu 304

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Wartośćpoczątkowa (średnia)	Zmiana względemwartości początkowej (średnia)	Odchylenie standardowe
Objętość śledziony (MN)	15	17,34	-67,9%	17,11

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie hemoglobiny (g/dl)	16	11,33	2,08	1,75
Objętość wątroby (MN)	15	1,60	-31,0%	13,51
Liczba płytek krwi (x 109/l)	16	67,53	109,8%	114,73

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MN = wielokrotność normy Badanie główne produktu leczniczego Cerdelga z udziałem pacjentów z GD1 wcześniej leczonych ERT – badanie 02607 (ENCORE) Badanie 02607 było wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniem, z założeniem wykazania, że produkt jest równoważny (ang. non-inferiority) z udziałem 159 pacjentów ustabilizowanych za pomocą ERT. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga 34 (32%) pacjentów otrzymywało dawkę zwiększaną do 84 mg eliglustatu dwa razy na dobę, 51 (48%) pacjentów dawkę zwiększaną do 127 mg dwa razy na dobę podczas 12-miesięcznego okresu analizy pierwotnej a 21 (20%) pacjentów przyjmowało nadal 42 mg dwa razy na dobę. Na podstawie zbiorczych danych ze wszystkich dawek badanych w tym badaniu stwierdzono, że produkt leczniczy Cerdelga spełnił kryteria badania umożliwiające stwierdzenie, że jest równoważny do produktu leczniczego Cerezyme (imigluceraza) pod względem utrzymywania stabilności pacjentów.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 miesiącach leczenia odsetek pacjentów, którzy osiągnęli złożony pierwszorzędowy punkt końcowy (składający się ze wszystkich czterech składników podanych w tabeli 4.) wynosił 84,8% [95% przedział ufności 76,2% - 91,3%] w grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga, w porównaniu do 93,6% [95% przedział ufności 82,5% - 98,7%] w grupie otrzymującej produkt leczniczy Cerezyme. Spośród pacjentów, którzy nie spełnili kryteriów stabilności dla poszczególnych składników, 12 z 15 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Cerdelga i 3 z 3 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Cerezyme pozostało w granicach celów leczniczych dla GD1. Między grupami nie wystąpiły żadne klinicznie istotne różnice w poszczególnych czterech parametrach choroby (patrz tabela 4.). Tabela 4.: Zmiany po 12 miesiącach względem wartości początkowych (okres analizy pierwotnej) u pacjentów z GD1, którzy przeszli na leczenie produktem leczniczym Cerdelga w badaniu 02607

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cerezyme (n=47)**Średnia [95% CI]	Cerdelga (n=99)Średnia [95% CI]
Objętość śledziony
Odsetek pacjentów o stabilnej objętościśledziony*a	100%	95,8%
Procentowa zmiana objętości śledziony MN (%)*	-3,01 [-6,41, 0,40]	-6,17[-9,54, -2,79]
Stężenie hemoglobiny
Odsetek pacjentów o stabilnym stężeniu hemoglobinya	100%	94,9%
Bezwzględna zmiana stężenia hemoglobiny (g/dl)	0,038 [-0,16, 0,23]	-0,21[-0,35, -0,07]
Objętość wątroby
Odsetek pacjentów o stabilnej objętości wątrobya	93,6%	96,0%
Procentowa zmiana objętości wątroby MN (%)	3,57 [0,57, 6,58]	1,78 [-0,15, 3,71]
Liczba płytek krwi
Odsetek pacjentów o stabilnej liczbie płytek krwia	100%	92,9%
Procentowa zmiana liczby płytek krwi (%)	2,93 [-0,56, 6,42]	3,79 [0,01, 7,57]

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MN = wielokrotność normy CI = przedział ufności * Wyklucza pacjentów z całkowicie usuniętą śledzioną. ** Wszyscy pacjenci, którzy przeszli na leczenie produktem leczniczym Cerdelga po 52 tygodniach a Kryteria stabilności na podstawie zmian po 12 miesiącach względem wartości początkowych: obniżenie stężenia hemoglobiny o ≤ 1,5 g/dl, obniżenie liczby płytek krwi o ≤ 25%, zwiększenie objętości wątroby o ≤ 20% i zwiększenie objętości śledziony o ≤ 25%. Liczba wszystkich pacjentów (N)= W populacji zgodnej z protokołem W trakcie otwartego długoterminowego stosowania produktu leczniczego Cerdelga (faza przedłużenia), odsetek pacjentów z pełnymi danymi, którzy osiągnęli złożony punkt końcowy stabilności utrzymywał się na poziomie 84,6% (n=136) po 2 latach, 84,4% (n=109) po 3 latach i 91,1% (n=45) po 4 latach. Zaprzestania stosowania w fazie przedłużenia były w większości spowodowane zmianą polegającą na komercyjnym dostępie do produktu począwszy od 3 roku.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poszczególne parametry choroby (objętość śledziony, objętość wątroby, stężenie hemoglobiny i liczba płytek krwi) pozostawały stabilne przez 4 lata (patrz Tabela 5). Tabela 5: Zmiany po 24 miesiącach względem 12 miesięcy (okres analizy pierwotnej) u pacjentów z GD1 podczas długoterminowego stosowania produktu leczniczego Cerdelga w badaniu 02607

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Rok 2	Rok 3	Rok 4
	Cerezyme/Cerdelgaa Średnia [95% CI]	CerdelgabŚrednia [95% CI])	Cerezyme/Cerdelgaa Średnia [95% CI]	CerdelgabŚrednia [95% CI]	Cerezyme/Cerdelgaa Średnia [95% CI]	CerdelgabŚrednia [95% CI]
Liczba pacjentów na początku roku (N)	51	101	46	98	42	96
Liczba pacjentów na koniec roku (N)	46	98	42	96	21	44
Liczba pacjentów, dla których są dostępne dane (N)	39	97	16	93	3	42
Objętość śledziony
Pacjenci o stabilnej objętości śledziony (%)*	31/33 (93,9)[0,798, 0,993]	69/72 (95,8)[0,883, 0,991]	12/12 (100,0)[0,735, 1,000]	65/68 (95,6)[0,876, 0,991]	2/2 (100,0)[0,158, 1,000]	28/30 (93,3)[0,779, 0,992]
Zmiana w objętościśledziony MN (%)*	-3,946[-8,80,0,91]	-6,814[-10,61, -3,02]	-10,267[-20,12, -0,42]	-7,126[-11,70, -2,55]	-27,530[-89,28, 34,22]	-13,945[-20,61, -7,28]
Stężenie hemoglobiny
Pacjenci o stabilnym stężeniu hemoglobiny (%)	38/39 (97,4)[0,865, 0,999]	95/97 (97,9)[0,927, 0,997]	16/16 (100,0)[0,794, 1,000]	90/93 (96,8)[0,909, 0,993]	3/3 (100,0)(0,292, 1,000]	42/42 (100,0)[0,916, 1,000]
Zmiana stężenia hemoglobiny względem wartości początkowych(g/dl)	0,034[-0,31,0,38]	-0,112[-0,26,0,04]	0,363[-0,01,0,74]	-0,103[-0,27,0,07]	0,383[-1,62,2,39]	0,290[0,06,0,53]
Objętość wątroby
Pacjenci o stabilnej objętości wątroby (%)	38/39 (97,4)(0,865, 0,999)	94/97 (96,9)(0,912, 0,994)	15/16 (93,8)[0,698, 0,998]	87/93 (93,5)(0,865, 0,976)	3/3 (100,0)[0,292, 1,000]	40/42 (95,2)[0,838, 0,994]
Zmiana objętości wątroby względem wartości początkowych MN (%)	0,080[-3,02,3,18]	2,486[0,50,4,47]	-4,908[-11,53,1,71]	3,018[0,52,5,52]	-14,410[-61,25, 32,43]	-1,503[-5,27,2,26]
Liczba płytek krwi

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci o stabilnej liczbie płytek krwi (%)	33/39 (84,6)[0,695, 0,941]	92/97 (94,8)[0,884, 0,983]	13/16 (81,3)[0,544, 0,960]	87/93 (93,5)[0,865, 0,976]	3/3 (100,0)[0,292, 1,000]	40/42 (95,2)[0,838, 0,994]
Zmiana liczby płytek krwi (%)	-0,363[-6,60,5,88]	2,216[-1,31,5,74]	0,719[-8,20,9,63]	5,403[1,28,9,52]	-0,163[-35,97,35,64]	7,501[1,01,13,99]
Złożony punkt końcowy stabilności
Pacjenci ustabilizowaniproduktem leczniczym Cerdelga (%)	30/39 (76,9)[0,607, 0,889]	85/97 (87,6)[0,794, 0,934]	12/16 (75,0)[0,476, 0,927]	80/93 (86,0)[0,773, 0,923]	3/3 (100,0)[0,292, 1,000]	38/42 (90,5)[0,774, 0,973]

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MN = wielokrotność normy CI = przedział ufności * Wyklucza pacjentów z całkowicie usuniętą śledzioną. a Cerezyme/Cerdelga – początkowo randomizowani do Cerezyme b Cerdelga - początkowo randomizowani do Cerdelga Doświadczenie kliniczne u pacjentów o słabym metabolizmie (PM) lub ultraszybkim metabolizmie (URM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego Cerdelga u pacjentów, u których występuje słaby (PM) lub ultraszybki metabolizm (URM). W okresach pierwotnych analiz trzech badań klinicznych, łącznie 5 pacjentów o słabym metabolizmie i 5 o ultraszybkim metabolizmie leczono produktem leczniczym Cerdelga. Wszyscy pacjenci o słabym metabolizmie otrzymywali 42 mg eliglustatu dwa razy na dobę i u 4 z nich (80%) uzyskano właściwą odpowiedź kliniczną.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów o ultraszybkim metabolizmie (80%) otrzymywało dawkę zwiększaną do 127 mg eliglustatu dwa razy na dobę, i u każdego z tych pacjentów uzyskano właściwą odpowiedź kliniczną. U jednego pacjenta o ultraszybkim metabolizmem, który otrzymywał dawkę 84 mg dwa razy na dobę, nie uzyskano właściwej odpowiedzi klinicznej. Przewidywana ekspozycja po zastosowaniu 84 mg eliglustatu raz na dobę u pacjentów, u których występuje słaby metabolizm (PM), wydaje się być podobna do ekspozycji obserwowanej po zastosowaniu 84 mg eliglustatu dwa razy na dobę u pacjentów ze średnim metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6. Pacjenci, u których występuje ultraszybki metabolizm (URM), mogą nie osiągnąć pożądanego stężenia w osoczu do uzyskania efektu leczniczego. Nie można zalecić dawkowania dla pacjentów, u których metabolizm jest ultraszybki.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na patologię układu szkieletowego Po 9 miesiącach leczenia, w badaniu 02507, naciek szpiku kostnego komórkami Gauchera, określony na podstawie wyniku całkowitego obciążenia szpiku kostnego (BMB, ang. Bone Marrow Burden ) (uzyskany za pomocą rezonansu magnetycznego części lędźwiowej kręgosłupa i kości udowej) zmniejszył się średnio o 1,1 punktu u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cerdelga (n=19) w porównaniu do braku zmiany, u pacjentów przyjmujących placebo (n=20). Pięciu pacjentów leczonych produktem leczniczym Cerdelga (26%) osiągnęło zmniejszenie wyniku całkowitego BMB o co najmniej 2 punkty. Po 18 i 30 miesiącach leczenia, wynik całkowitego BMB zmniejszył się średnio, odpowiednio o 2,2 punktu (n=18) i 2,7 (n=15), wśród pacjentów pierwotnie, losowo przydzielonych do grupy leczonej produktem leczniczym Cerdelga, w porównaniu do średniego zmniejszenia o 1 punkt (n=20) i 0,8 (n=16) wśród tych, których pierwotnie, losowo przydzielono do grupy przyjmującej placebo.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 18 miesiącach, otwartego stosowania w fazie przedłużenia, produktu leczniczego Cerdelga, średni (SD) wskaźnik gęstości mineralnej kości (T-score BMD, ang. bone mineral density ) wzrósł z -1,14 (1,0118) dla wartości początkowej (n=34) do -0,918 (1,1601) (n=33) w granicach wartości prawidłowych. Po 30 miesiącach i 4,5 roku leczenia, wskaźnik gęstości mineralnej kości wzrósł odpowiednio do -0,722 (1,1250) (n=27) i -0,533 (0,8031) (n=9). Wyniki badania 304 wskazują, że uzyskana poprawa w zakresie parametrów szkieletowych utrzymuje się lub następuje dalsza poprawa, podczas 8 lat leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Cerdelga. W badaniu 02607 wskaźnik gęstości mineralnej kości (BMD T- and Z-scores) dla części lędźwiowej kręgosłupa i kości udowej został utrzymany w prawidłowym zakresie u pacjentów leczonych produktem leczniczym Cerdelga przez okres do 4 lat.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena elektrokardiograficzna Nie zaobserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu eliglustatu na wydłużenie odstępów QTc w przypadku podawania pojedynczych dawek do 675 mg. Odstęp QT skorygowany względem częstości pracy serca wg wzoru Fridericia (QTcF) był oceniany w randomizowanym, kontrolowanym placebo i substancją czynną (moksyfloksacyna 400 mg) badaniem przeprowadzonym w układzie naprzemiennym z zastosowaniem pojedynczej dawki u 47 zdrowych pacjentów. W tym badaniu, z udokumentowaną zdolnością wykrywania małych wpływów, górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności dla największego odstępu QTcF, skorygowanego względem wartości wyjściowej i placebo, znajdowała się poniżej 10 ms, czyli progu wymagającego działań regulacyjnych. Chociaż nie stwierdzono żadnego widocznego wpływu na częstość pracy serca, zanotowano wydłużenie związane ze stężeniem dla zmiany korygowanej przez placebo od punktu wyjściowego w odstępach PR, QRS i QTc.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie modelowania PK/PD można przewidzieć, że stężenie eliglustatu w osoczu na poziomie 11-krotności przewidywanej wartości C max u ludzi spowoduje średnio (górna granica 95% przedziału ufności) wydłużenie w odstępach PR, QRS i QTcF, odpowiednio o 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) i 12,3 (14,2) ms. Pacjenci w podeszłym wieku Do badań klinicznych włączono ograniczoną liczbę pacjentów w wieku 65 lat (n=10) i starszych. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami młodszymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cerdelga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Gauchera typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cerdelga w podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wieku od 24 miesięcy do 18 roku życia z chorobą Gauchera typu 1 i 3 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średni czas od przyjęcia dawki do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1,5 do 6 godzin, z niską biodostępnością po podaniu doustnym (<5%) z powodu znacznego efektu pierwszego przejścia. Eliglustat jest substratem nośnika błonowego P (P-gp). Przyjmowanie pokarmu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę eliglustatu. Po zastosowaniu wielokrotnych dawek eliglustatu 84 mg dwa razy na dobę u pacjentów, u których nie stwierdza się słabego metabolizmu i raz na dobę u pacjentów o słabym metabolizmie (PM), stan stacjonarny osiągnięto w dniu 4., ze współczynnikiem kumulacji na poziomie 3-krotnym lub niższym. Dystrybucja Eliglustat wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (od 76 do 83%) i jest głównie dystrybuowany z osoczem. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji wynosiła 816 L, wskazując na znaczną dystrybucję do tkanek ludzkich.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach nieklinicznych wykazano znaczną dystrybucję eliglustatu do tkanek, w tym również do szpiku kostnego. Metabolizm Eliglustat jest szybko metabolizowany z dużym klirensem, głównie przez CYP2D6 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Podstawowe szlaki metaboliczne eliglustatu obejmują sekwencyjne utlenienie grupy funkcyjnej oktanoilowej, a następnie utlenienie grupy funkcyjnej 2,3-dihydro-1,4-benzodioksanowej, lub połączenie obydwu szlaków, skutkując powstaniem wielu metabolitów będących wynikiem utleniania. Eliminacja Po podaniu doustnym, większość przyjętej dawki jest wydalana z moczem (41,8%) i kałem (51,4%), głównie w postaci metabolitów. Po podaniu dożylnym, całkowity klirens eliglustatu wynosił 86 l/godz. Po wielokrotnym doustnym podaniu eliglustatu w dawce 84 mg dwa razy na dobę okres połowicznej eliminacji eliglustatu z organizmu wynosi około 4–7 godzin u pacjentów, u których nie występuje słaby metabolizm i 9 godzin u pacjentów o słabym metabolizmie (PM).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w określonych grupach Fenotyp CYP2D6 Populacyjna analiza farmakokinetyczna pokazuje, iż fenotyp CYP2D6 przewidywany na podstawie genotypu jest najważniejszym czynnikiem mającym wpływ na zmienność właściwości farmakokinetycznych. Osoby o przewidywanym fenotypie CYP2D6 typu wolno metabolizującego (ok. 5 do 10% populacji) wykazują wyższe stężenie eliglustatu niż osoby o pośrednim lub szybkim metabolizmie przy udziale izoenzymu CYP2D6. Płeć, masa ciała, wiek i rasa Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej wykazano, że płeć, masa ciała, wiek i rasa mają ograniczony wpływ lub nie mają wpływu na farmakokinetykę eliglustatu. Zaburzenia czynności wątroby: Wpływ łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby obserwowano w badaniu fazy I oceniającym pojedynczą dawkę leku.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 84 mg, wartości C max oraz AUC dla eliglustatu były odpowiednio 1,2 razy i 1,2 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, oraz 2,8 razy i 5,2 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występowały umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, niż u zdrowych osób z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6. Przewiduje się, że po wielokrotnym podaniu dawki 84 mg produktu leczniczego Cerdelga dwa razy na dobę wartości C max oraz AUC 0-12 będą odpowiednio 2,4 razy i 2,9 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne zaburzenia czynności wątroby, oraz 6,4 razy i 8,9 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, niż u zdrowych osób z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewiduje się, że po wielokrotnym podaniu dawki 84 mg produktu leczniczego Cerdelga raz na dobę wartości C max oraz AUC 0-12 będą odpowiednio 3,1 razy i 3,2 razy wyższe w przypadku pacjentów z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, niż u zdrowych osób z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6 otrzymujących produkt leczniczy Cerdelga w dawce 84 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Z powodu braku lub ograniczonej ilości danych na temat podania pojedynczych dawek nie można było przewidzieć ekspozycji w stanie stacjonarnym w przypadku pacjentów ze średnim (IM) i słabym (PM) metabolizmem z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby nie był oceniany u pacjentów z żadnym fenotypem CYP2D6 (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek: Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek obserwowano w badaniu fazy I oceniającym pojedynczą dawkę leku. Po podaniu pojedynczej dawki 84 mg, wartości C max oraz AUC dla eliglustatu były podobne w przypadku pacjentów o szybkim metabolizmie (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, oraz osób zdrowych z szybkim metabolizmem (EM) z udziałem izoenzymu CYP2D6. Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów z ESRD i osób ze średnim (IM) lub słabym metabolizmem (PM) z udziałem izoenzymu CYP2D6, u których występują ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Głównymi narządami docelowymi eliglustatu w badaniach toksykologicznych są: przewód pokarmowy, narządy limfatyczne, wątroba (tylko u szczurów) i układ rozrodczy (tylko u samców szczurów). Działania eliglustatu obserwowane w badaniach toksykologicznych były przemijające i nie wskazywały na opóźnioną lub nawracającą toksyczność. Marginesy bezpieczeństwa w badaniach przewlekłej toksyczności przeprowadzanych na szczurach i psach znajdowały się w zakresie od 8-krotności do 15-krotności dla całkowitej ekspozycji w osoczu oraz od 1-krotności do 2-krotności dla ekspozycji na niezwiązany produkt leczniczy (wolną frakcję) w osoczu. Eliglustat nie wpływał na działanie ośrodkowego układu nerwowego ani układu oddechowego. W badaniach nieklinicznych zaobserwowano działanie na mięsień sercowy zależne od stężenia: hamowanie kanałów jonowych (potasowego, sodowego i wapniowego) w ludzkim sercu przy stężeniu ≥ 7-krotności przewidywanej wartości C max ; działanie za pośrednictwem jonowego kanału sodowego w badaniu elektrofizjologicznym przeprowadzanym ex-vivo na włóknach Purkiniego psa (2-krotność przewidywanej wartości C max niezwiązanego produktu leczniczego w ludzkim osoczu); oraz wydłużenie odstępów QRS i PR w badaniach telemetrycznych i badaniach przewodnictwa mięśnia sercowego przeprowadzanych na znieczulonych psach, z widocznym działaniem przy stężeniu na poziomie 14-krotności przewidywanego całkowitego stężenia C max w ludzkim osoczu lub 2-krotności przewidywanego stężenia C max niezwiązanego produktu leczniczego w ludzkim osoczu.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przeprowadzonym standardowym zestawie badań genotoksyczności nie stwierdzono mutagenności eliglustatu oraz nie zaobserwowano żadnego potencjału rakotwórczego w standardowych próbach biologicznych na myszach i szczurach, obejmujących ich całe życie. Ekspozycja w badaniach rakotwórczości była ok. 4-krotnie i 3-krotnie większa, odpowiednio u myszy i szczurów, niż średnia przewidywana całkowita ekspozycja na eliglustat w osoczu lub mniejsza od 1-krotności dla ekspozycji na niezwiązany produkt leczniczy w osoczu. U samców szczurów nie zaobserwowano żadnego wpływu na właściwości plemników w przypadku stosowania dawek nietoksycznych ogólnoustrojowo. Odwracalne hamowanie spermatogenezy zaobserwowano u szczurów przy 10-krotności przewidywanej ekspozycji u człowieka na podstawie AUC (dawka toksyczna ogólnoustrojowo).

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego i częściową hipoplazję jąder w przypadku 10-krotności przewidywanej ekspozycji u człowieka na podstawie AUC. U szczurów zanotowano przenikanie eliglustatu i jego metabolitów przez łożysko. W 2. i 24. godzinie po przyjęciu dawki wykryto odpowiednio 0,034% i 0,013% oznaczonej dawki w tkance płodowej. Po dawkach toksycznych dla matki, u szczurów stwierdzono większą częstość występowania poszerzenia komór mózgowych, nieprawidłowej liczby żeber lub kręgów lędźwiowych i słabego kostnienia wielu kości. Podawanie produktu leczniczego nie wpływało na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików aż do klinicznie istotnej ekspozycji (na podstawie AUC). W badaniu laktacji u szczurów stwierdzono, że 0,23% oznaczonej dawki było przekazywane młodym szczurom w trakcie 24 godzin po przyjęciu dawki, co oznacza, że eliglustat lub substancje z nim powiązane są wydzielane z mlekiem.

CHPL leku Cerdelga, kapsułki twarde, 21 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Hypromeloza Dibehenian glicerolu Otoczka kapsułki Żelatyna Krzemian glinowo-potasowy (E555) Dwutlenek tytanu (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E132) Tusz nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Roztwór amoniaku, stężony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium – PETG/COC.PETG/PCTFE Każdy blister zbiorczy zawiera 14 twardych kapsułek. Każde opakowanie zawiera 14, 56 lub 196 twardych kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.