Mesna – przeciwwskazania

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uromitexan 100 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 100 mg mesny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Uromitexan jest wskazany do stosowania jako środek profilaktyczny, zmniejszający częstość występowania krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego podawaniem oksazafosforyn (ifosfamidu, cyklofosfamidu, trofosfamidu). Uromitexan należy zawsze podawać z ifosfamidem. W przypadku stosowania cyklofosfamidu lub trofosfamidu, Uromitexan należy zawsze podawać w dawkach przekraczających 10 mg/kg mc. oksazafosforyny oraz u wszystkich pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka. Głównymi czynnikami ryzyka są: przebyta radioterapia nowotworów narządów miednicy, zapalenie pęcherza moczowego związane z wcześniejszym leczeniem ifosfamidem, cyklofosfamidem lub trofosfamidem lub przebyte choroby dróg moczowych.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Aby zapobiec toksycznym działaniom oksazafosforyn na układ dróg moczowych, należy podawać Uromitexan w odpowiednich dawkach. Należy utrzymywać wydalanie moczu na poziomie 100 ml/h (co jest wymagane przy terapii oksazafosforynami) oraz przeprowadzać badania moczu pod kątem obecności krwi lub białka przez cały okres leczenia. Terapia produktem Uromitexan powinna trwać tak długo jak leczenie oksazafosforyną i dalej do czasu, gdy stężenie metabolitów oksazafosforyny w moczu zmniejszy się do wartości nietoksycznych. Taki stan następuje zazwyczaj w ciągu 8-12 godzin po zakończeniu leczenia oksazafosforyną, jednak może przebiegać różnie w zależności od schematu leczenia oksazafosforyną. Jeżeli lekarz nie zaleci inaczej, Uromitexan podaje się dorosłym dożylnie w dawce stanowiącej 20% dawki oksazafosforyny w godzinie zero (w momencie podawania oksazafosforyny), a następnie po 4 i 8 godzinach.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Przykład schematu podawania produktu Uromitexan i infuzji oksazafosforyny: Godzina (Czas) 0 (godz.8:00) 4 (godz.12:00) 8 (godz.16:00) Dawka oksazafosforyny 2,4 g/m² pc. Dawka produktu Uromitexan 480 mg/m² pc. 480 mg/m² pc. 480 mg/m² pc. W leczeniu wysokimi dawkami oksazafosforyny (na przykład przed przeszczepem szpiku kostnego) całkowita dawka produktu Uromitexan może być zwiększona w zakresie od 120% do 160% dawki oksazafosforyny. Zaleca się, aby od podania 20% dawki produktu Uromitexan (związanej z całkowitą dawką oksazafosforyny) w godzinie zero pozostałą dawkę podawać dożylnie w sposób ciągły przez okres 24 godzin przy pomocy pompy infuzyjnej. Można również zastosować pojedyncze wstrzyknięcia metodą bolus: dorośli – odpowiednio 3 x 40% (godzina 0, 4, 8) lub 4 x 40% (godzina 0, 3, 6, 9). Zamiast wstrzyknięć bolusowych można zastosować krótkie, 15-minutowe infuzje.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Wykazano, że przy ciągłej infuzji ifosfamidu korzystne jest podawanie produktu Uromitexan w godzinie 0 po początkowej dawce 20% we wstrzyknięciu metodą bolus (początek infuzji–godzina 0), po których następuje infuzja do 100% dawki ifosfamidu. Ochronę dróg moczowych należy kontynuować przez 6-12 godzin po zakończeniu infuzji ifosfamidu. Przykład podawania mesny z 24-godzinnej infuzji ifosfamidu: Godziny (Czas) 0 24 30 36 Dawka ifosfamidu 5 g/m² pc. Dawka bolusowa produktu Uromitexan 1 g/m² pc. Infuzja produktu Uromitexan do 5 g/m² pc. Dodatkowo przy infuzji ifosfamidu do 2,5 g/m² pc. Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania Dzieci: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania mesny u dzieci nie zostały ustalone. U dzieci może zajść konieczność skrócenia odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami i (lub) zwiększenia liczby poszczególnych dawek, ponieważ u dzieci oddawanie moczu jest na ogół częstsze.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Doświadczenie kliniczne po podaniu dawek konwencjonalnych wykazało, że w pojedynczych przypadkach korzystnie jest podawać Uromitexan w krótszych odstępach czasu (np. co trzy godziny, całkowita dawka produktu Uromitexan = 60% dawki oksazafosforyny). W przypadku terapii bardzo wysokimi dawkami oksazafosforyny (np. przed przeszczepem szpiku kostnego) wstrzyknięcia bolusowe produktu Uromitexan należy zawsze podawać w krótszych odstępach czasu (np. 20% w godzinie 0, 1, 3, 6, 9, 12). Zamiast wstrzyknięć bolusowych można zastosować krótkie, 15-minutowe infuzje. Pacjenci w podeszłym wieku: W badaniach klinicznych z mesną liczba pacjentów w wieku 65 lat i starszych była zbyt mała, by ocenić, czy reagują oni na leczenia inaczej niż osoby młodsze. Na ogół należy zachować ostrożność dobierając dawkę oksazafosforyn dla pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca oraz współistniejące choroby lub równocześnie stosowane leki.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dawkowanie

Jednak stosunek ilościowy produktu Uromitexan do oksazafosforyn powinien pozostać niezmieniony. Pacjenci z grup wysokiego ryzyka: Pacjenci z uszkodzonym nabłonkiem dróg moczowych w wyniku wcześniejszego leczenia oksazafosforynami lub napromieniania narządów miednicy, lub pacjenci, u których standardowe dawki produktu Uromitexan nie zapewniają odpowiedniej ochrony, np. pacjenci z chorobami dróg moczowych: dawkę 40% dawki oksazafosforyny należy podawać w odstępach krótszych niż 4 godziny i (lub) zwiększyć liczbę dawek.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Uromitexan jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na mesnę, którykolwiek z pozostałych składników produktu lub inne związki tiolowe. Stosowanie podczas ciąży i laktacji, patrz punkt 4.6.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi leczonych cyklofosfamidem i produktem Uromitexan częściej występowały reakcje nadwrażliwości: zmiany skórne i błony śluzowej o różnym stopniu nasilenia i rozległości (wysypka, świąd, zaczerwienienie, wysypka pęcherzykowa, zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona), miejscowy obrzęk tkanek (obrzęk z pokrzywką), zapalenie spojówek, rzadkie przypadki niedociśnienia związane z reakcją układu krążenia i tętno powyżej 100 uderzeń/min. (tachykardia), jak również zwiększona szybkość oddechowa z powodu ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwości (reakcji rzekomoanafilaktycznych), nadciśnienie, uniesienie odcinka ST, bóle mięśni, a także przejściowy wzrost wartości pewnych prób czynnościowych wątroby (np. transaminaz).

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi ochronne działanie na układ moczowy z zastosowaniem mesny, należy podejmować jedynie po starannej analizie stosunku ryzyka do korzyści oraz pod nadzorem lekarskim. OSTRZEŻENIA Reakcje nadwrażliwości na mesnę zaobserwowano po jej podaniu w celu ochrony dróg moczowych. Obejmują one objawy skórne i tkanki podskórnej (patrz punkt 4.8). Zgłaszano także przypadki ciężkiej choroby pęcherzowej skóry oraz owrzodzeń skóry i błony śluzowej. Niektóre reakcje uznano za związane z zespołem Stevensa-Johnsona, toksyczną martwicą naskórka lub rumieniem wysiękowym wielopostaciowym. W niektórych przypadkach reakcjom skórnym towarzyszył jeden objaw lub więcej objawów, takich jak: gorączka, objawy sercowo-naczyniowe (niedociśnienie tętnicze, w niektórych przypadkach odnotowane jako oporne na leczenie płynami, tachykardia, zapis w badaniu EKG wskazujący na zapalenie mięśnia sercowego i osierdzia; patrz punkt 4.8), objawy wskazujące na ostrą niewydolność nerek, objawy płucne (niedotlenienie, niewydolność oddechowa, skurcz oskrzeli, przyspieszenie częstości oddechów, kaszel, krwawa plwocina; patrz punkt 4.8), zaburzenia hematologiczne (objawy rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego w badaniach laboratoryjnych, leukopenia, eozynofilia, limfopenia, trombocytopenia, pancytopenia; patrz punkt 4.8), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nudności, wymioty, bóle kończyn, bóle stawów, bóle mięśni, złe samopoczucie, zapalenie żołądka, zapalenie spojówek.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niektóre reakcje miały przebieg anafilaksji. Odnotowano także gorączkę, której towarzyszyło, np. niedociśnienie, ale bez reakcji skórnych. Zaobserwowano ciężkie, jak i niewielkie reakcje nadwrażliwości, związane ze stosowaniem mesny w leczeniu ciężkich układowych chorób autoimmunologicznych oraz nowotworów. W większości przypadków reakcje występowały podczas pierwszej ekspozycji na lek lub po niej lub po kilku tygodniach po ekspozycji na mesnę. W innych przypadkach pierwszą reakcję można było zaobserwować po kilku miesiącach od ekspozycji. W wielu przypadkach, objawy pojawiały się w dniu ekspozycji, z tendencją do skracania czasu do ich wystąpienia po kolejnych podaniach. U niektórych pacjentów, występowanie i (lub) ciężkość reakcji zależała od podanej dawki leku. Zaobserwowano nawrót reakcji po ponownym podaniu mesny, w niektórych przypadkach z nasileniem ich ciężkości. W niektórych przypadkach jednak reakcja nie powtarzała się po ponownej ekspozycji na mesnę.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niektórzy pacjenci z reakcją nadwrażliwości na mesnę w wywiadzie mieli pozytywne, opóźnione wyniki testów skórnych. Ujemna, opóźniona reakcja nie wyklucza jednak nadwrażliwości na mesnę. Dodatnie, natychmiastowe reakcje skórne występowały niezależnie od wcześniejszej ekspozycji na mesnę lub reakcje nadwrażliwości w wywiadzie. Może być to związane ze stężeniem roztworu mesny użytym do badania. Osoby przepisujące mesnę powinny: być świadome możliwości wystąpienia takich reakcji i tego, że mogą one ulec pogorszeniu przy ponownej ekspozycji na mesnę, a w niektórych sytuacjach mogą być zagrożeniem dla życia, być świadome, że reakcje nadwrażliwości na mesnę przypominały obraz kliniczny posocznicy, a u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, przypominały zaostrzenie choroby podstawowej. Związki tiolowe: Mesna należy do związków tiolowych, tj. związków organicznych zawierających grupę sulfhydrylową (-SH).

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Związki tiolowe wykazują pewne podobieństwo w profilu działań niepożądanych, w tym w wywołaniu ciężkich reakcji skórnych. Związkami tiolowymi są na przykład amifostyna, penicylamina i kaptopryl. Nie jest jasne czy pacjenci, u których wystąpiły działania niepożądane na ten lek, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia jakichkolwiek lub podobnych działań na inny związek tiolowy. Rozważając jednak kolejne zastosowanie innego związku tiolowego u tych pacjentów, zwiększenie ryzyka powinno być brane pod uwagę. ŚRODKI OSTROŻNOŚCI Mesna nie zapobiega krwotocznemu zapaleniu pęcherza moczowego u wszystkich pacjentów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani. Należy utrzymać odpowiednią diurezę, tak jak jest to wymagane w leczeniu oksazafosforyną. Zawartość sodu Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań zawiera około 59 mg sodu na 400 mg mesny.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia w badaniach laboratoryjnych Terapia mesną może powodować fałszywie dodatnie reakcje w badaniu moczu na obecność ciał ketonowych, opartym na nitroprusydku sodu (dotyczy to też testu paskowego). Dodanie lodowatego kwasu octowego może być stosowane w celu odróżnienia fałszywego wyniku dodatniego (wiśniowo-czerwony kolor, który blednie) od prawdziwego wyniku dodatniego (czerwono-fioletowy kolor, który nasila się). Terapia mesną może powodować fałszywie dodatnie reakcje w badaniu przesiewowym moczu na obecność kwasu askorbinowego, opartym na odczynnikach Tillmansa. W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników, aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy krwi (CPK) była mniejsza w próbkach pobranych 24 godziny po podaniu mesny niż w próbkach pobranych przed jej podaniem. Dostępne dane są niewystarczające, aby ustalić przyczynę tego zjawiska, jednak może ono zostać uznane za znaczącą interferencję zależnych od związków tiolowych (np.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

N-acetylocysteina) testów enzymatycznych CPK. W celu uzyskania informacji o nieprawidłowościach w wynikach testów laboratoryjnych zaobserwowanych w badaniach farmakokinetycznych – patrz również punkt 4.8. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Uromitexan u dzieci i młodzieży (<16 lat) nie zostały ustalone w badaniach klinicznych przeprowadzonych przez firmę Baxter. W literaturze medycznej wspomniano jednak o stosowaniu mesny u dzieci i młodzieży. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Na ogół należy zachować ostrożność dobierając dawkę dla pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na częstsze występowanie zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca oraz współistniejące choroby lub równocześnie stosowaną inną terapię lekową. Stosunek ilościowy oksazafosforyn do mesny powinien pozostać niezmieniony.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Uromitexan nie wpływa na ogólnoustrojowe działania oksazafosforyn. W badaniach klinicznych wykazano, że przedawkowanie produktu Uromitexan nie zmniejsza toksyczności ostrej, podostrej, aktywności leukocytów i immunosupresyjnej skuteczności oksazafosforyn. Badania na zwierzętach z zastosowaniem ifosfamidu i cyklofosfamidu wobec różnych guzów również wykazały, że Uromitexan nie zaburza działania przeciwnowotworowego tych leków. Uromitexan nie wpływa również na przeciwnowotworowe działanie innych cytostatyków (np. doksorubicyny, BCNU, metotreksatu, winkrystyny) ani na działanie terapeutyczne innych leków, takich jak glikozydy naparstnicy. Podawanie produktu Uromitexan może być przyczyną fałszywie dodatnich wyników testów paskowych na obecność ciał ketonowych (np. testu Rothera, N-Multistix reagent strip) oraz fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych wyników testów paskowych na obecność erytrocytów w moczu.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Interakcje

Reakcja na obecność ciał ketonowych daje barwę czerwono-fioletową a nie fioletową, jest mniej trwała i znika natychmiast po dodaniu lodowatego kwasu octowego. Aby precyzyjnie określić obecność erytrocytów w moczu, zaleca się wykonanie badania mikroskopowego.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na ciążę i laktację Brak wystarczających danych dotyczących stosowania mesny u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Lekarze powinni dokładnie ocenić potencjalne ryzyko oraz korzyści dla każdej pacjentki przed zaleceniem mesny. Ponieważ Uromitexan stosuje się jako środek odtruwający w leczeniu cytostatycznym oksazafosforynami, jego podawanie podczas ciąży i laktacji podlega kryteriom przewidzianym dla tego rodzaju terapii cytostatykami. Ciąża: Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na istnienie działań embriotoksycznych i teratogennych produktu Uromitexan. Badania wpływu leku na reprodukcję u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć odpowiedź na leczenie u ludzi, dlatego ten lek należy stosować w ciąży tylko wówczas, gdy jest to wyraźnie konieczne. Laktacja: Nie wiadomo, czy mesna lub dimesna są wydalane z mlekiem kobiecym.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiet karmiących oraz z uwagi na możliwość wystąpienia działań niepożądanych produktu Uromitexan u dzieci karmionych piersią, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia lub zaprzestaniu stosowania leku, biorąc pod uwagę znaczenie terapii dla matki.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn U pacjentów leczonych mesną mogą wystąpić działania niepożądane (w tym np. omdlenia, uczucie oszołomienia, ospałość/senność, zawroty głowy i zaburzenia widzenia), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Decyzja o zdolności do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn powinna być podejmowana indywidualnie.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Najczęściej występujące działania niepożądane (>10%) związane ze stosowaniem mesny to: ból głowy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból brzucha/kolka, zawroty głowy, senność/ospałość, gorączka, wysypka, biegunka, nudności, nagłe zaczerwienienie twarzy i stany grypopodobne. Najcięższe działania niepożądane związane ze stosowaniem mesny to: toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, anafilaksja, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Mesna jest stosowana w połączeniu z oksazafosforynami lub chemioterapią niekombinowaną zawierającą oksazafosforyny, dlatego często trudno jest odróżnić działania niepożądane, które mogą być spowodowane mesną od tych spowodowanych jednocześnie podawanymi lekami cytotoksycznymi. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono na podstawie następującej skali: Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu).

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doniesienia o nieumyślnym przedawkowaniu i obserwacje z badań z udziałem zdrowych ochotników odnośnie tolerancji dużej dawki wykazały, że u dorosłych, pojedyncze dawki od około 4 g do 7 g mesny mogą powodować takie objawy, jak nudności, wymioty, ból brzucha/kolkę, biegunkę, ból głowy, zmęczenie, ból kończyn i stawów, wysypkę, zaczerwienienie skóry, niedociśnienie, bradykardię, tachykardię, parestezje, gorączkę i skurcz oskrzeli. Znaczne zwiększenie liczby przypadków wystąpienia nudności, wymiotów i biegunki odnotowano u pacjentów leczonych oksazafosforyną, otrzymujących dożylnie dawkę mesny ≥ 80 mg na kg mc. na dobę, w porównaniu do pacjentów otrzymujących mniejsze dawki lub leczonych tylko przez nawadnianie. Nie jest znane specyficzne antidotum dla produktu Uromitexan. Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznych, opisanych w punkcie 4.3 i 4.8, należy zapewnić pacjentowi dostęp do odpowiednich leków stosowanych w nagłych przypadkach.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedawkowanie

Przedawkowanie może doprowadzić do wystąpienia następujących reakcji obserwowanych w badaniu tolerancji u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek 60-70 mg/kg mc./dobę: nudności, wymiotów, kolki, biegunki, bólu głowy, uczucia zmęczenia, bólu kończyn i stawów, braku energii objawiającego się wyczerpaniem i osłabieniem, depresji, drażliwości, wysypki, niedociśnienia i tachykardii.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Uromitexan jest środkiem odtruwającym, zapewniającym skuteczną profilaktykę działań toksycznych na układ moczowy, związanych ze stosowaniem oksazafosforyn. Substancja czynna, mesna, jest syntetycznym związkiem tiolowym, znanym pod nazwą sól sodowa kwasu 2-merkaptoetanosulfonowego, o wzorze cząsteczkowym C2H5NaO3S2 i masie cząsteczkowej 164,18. Jego wzór strukturalny to: HS-CH2-CH2SO3-Na+ Rozległe, szeroko zakrojone badania farmakologiczne i toksykologiczne wykazały, że mesna charakteryzuje się brakiem wewnętrznych działań farmakodynamicznych i niewielką toksycznością. Obojętność farmakologiczna i toksykologiczna mesny podawanej układowo oraz jej doskonałe właściwości odtruwające w obrębie dróg moczowych i pęcherza mają związek z jej właściwościami farmakokinetycznymi. Analogicznie do fizjologicznego układu cysteina-cysteina, mesna jest szybko utleniana do głównego metabolitu, dwusiarczku mesny (dimesny).

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dwusiarczek mesny pozostaje z kompartmencie naczyniowym i jest szybko wydalany przez nerki. W nerce, dwusiarczek mesny ulega redukcji do wolnego związku tiolowego, mesny, która wchodzi w reakcję chemiczną z metabolitami oksazafosforyny o działaniu urotoksycznym (akroleiną i odpowiednio 4-hydroksy-ifosfamidem lub 4-hydroksy-cyklofosfamidem), powodując ich detoksykację. Pierwszym etapem w procesie odtruwania jest wiązanie mesny z metabolitem 4-hydroksy, w wyniku którego powstaje 4-sulfoetylotio-metabolit, który nie wykazuje działań urotoksycznych. Mesna również wiąże się z podwójnymi wiązaniami akroleiny oraz z innymi metabolitami o toksycznym działaniu na układ moczowy. W licznych badaniach z zastosowaniem heteroprzeszczepu u ludzi oraz w badaniach o ograniczonym zakresie, prowadzonym na modelu guza u gryzoni, przy zastosowaniu dożylnej i dootrzewnowej drogi podania leku, mesna w skojarzeniu z ifosfamidem (przy zakresach dawek stanowiących maksymalnie 20-krotność, podawanych jako dawki pojedyncze lub kuracja dawkami wielokrotnymi) nie zaburzała skuteczności przeciwnowotworowej.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Mesna ulega łatwemu i szybkiemu przekształceniu w drodze autoutleniania do swojego głównego metabolitu, dwusiarczku mesny (dimesny). Dimesna pozostaje w kompartmencie naczyniowym i jest szybko przenoszona do nerek. W nabłonku kanalików nerkowych, dimesna ulega redukcji do wolnego związku tiolowego, który następnie może wchodzić w reakcje chemiczne z toksycznymi metabolitami oksazafosforyn w moczu. Przy dawkach 2-4 g/m2 pc., okres eliminacji ifosfamidu w fazie końcowej wynosi około 4-8 godzin. Dlatego, aby utrzymać odpowiednie stężenia mesny w pęcherzu moczowym podczas wydalania urotoksycznych metabolitów oksazafosforyny, konieczne jest podawanie wielokrotnych dawek mesny. Mesna wiąże się z białkami w stopniu umiarkowanym (69-75%). Schemat dawkowania IV-IV-IV: Po dożylnym podaniu dawki 800 mg, okresy półtrwania mesny i dimesny we krwi wynoszą odpowiednio 0,36 godz. i 1,17 godz..

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Około 32% i 33% podanej dawki było wydalane z moczem w ciągu 24 godzin odpowiednio jako mesna i dimesna. Większość odzyskiwanej dawki była wydalana w ciągu 4 godzin. Klirens osoczowy mesny wynosi 1,23 l/h/kg. Schemat dawkowania IV-doustnie-doustnie: Po podaniu doustnym, lek wchłaniany jest z jelita cienkiego. Średnie maksymalne stężenia wolnych związków tiolowych w moczu występują po 2-4 godzinach od podania dawki. Około 25 ± 10% podanej dawki występuje w moczu w postaci wolnej mesny w ciągu pierwszych 4 godzin. Okres półtrwania mesny wahał się od 1,2 do 8,3 godzin po podaniu dawki dożylnej i dawki doustnej. Dostępność biologiczna w moczu mesny podanej doustnie wahała się od 45% do 79% mesny podanej dożylnie. Pokarm nie ma wpływu na dostępność w moczu mesny podanej doustnie. Około 18-26% łącznej dawki dożylnej i doustnej mesny występuje w postaci wolnej mesny w moczu.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z podaniem dożylnym, podawanie dożylne i doustne zwiększa ogólnoustrojowe narażenie na lek (150%) i zapewnia bardziej stabilne wydalanie mesny z moczem w okresie 24-godzin. Około 5% dawki mesny jest wydalane w odstępie 12-24 godzinnym, w porównaniu z nikłymi ilościami u pacjentów otrzymujących lek dożylnie. Procentowa część dawki mesny, która zostaje wydalana z moczem, nie zależy od wysokości dawki.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mesna jest związkiem tiolowym, w dużej mierze obojętnym farmakologicznie i fizjologicznie oraz nietoksycznym. Mesna jest wydalana bardzo szybko przez nerki i nie podlega dystrybucji do tkanek. Odtruwające właściwości mesny ograniczają się do układu moczowego, więc mesna nie wpływa na ogólnoustrojowe działania niepożądane i działanie przeciwnowotworowe oksazafosforyn. Badania na modelu zwierzęcym nie dały żadnych dowodów świadczących o mutagennych, rakotwórczych, embriotoksycznych i teratogennych właściwościach mesny. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu mesny na reprodukcję po podaniu doustnych dawek w wysokości 1000 mg/kg mc. królikom i 2000 mg/kg mc. szczurom (stanowiących około 10-krotność maksymalnej całkowitej zalecanej dawki dobowej w schemacie i.v. – doustnie – doustnie u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Nie stwierdzono żadnego uszkodzenia płodu spowodowanego podaniem mesny.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Doustne dawki w wysokości 6,1 i 4,3 g/kg mc. były śmiertelne odpowiednio u myszy i szczurów. Dawki te stanowią około 15 i 22-krotność maksymalnych zalecanych dawek dobowych u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Zgon był poprzedzony biegunką, drżeniem, drgawkami, bezdechem i sinicą.

CHPL leku Uromitexan, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wersenian disodowy, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Mesna wykazuje niezgodność in vitro z cysplatyną, karboplatyną i iperytem azotowym. Należy unikać mieszania mesny i epirubicyny, ponieważ prowadzi to do inaktywacji epirubicyny. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła zawierające 4 ml roztworu. Opakowanie zawiera 15 lub 30 ampułek, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy do stosowania pozajelitowego należy przed podaniem ocenić wzrokowo na obecność cząstek stałych i przebarwień. Nie należy używać roztworów, które są odbarwione, mętne lub zawierają widoczne cząstki stałe. Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYSTAGON 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Białe, nieprzezroczyste kapsułki twarde z oznaczeniem CYSTA 50 na dolnej części i RECORDATI RARE DISEASES na górnej części kapsułki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYSTAGON jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w krwinkach białych, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem CYSTAGON powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cystynozy. Celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. Z tego względu, w celu odpowiedniego dostosowania dawki konieczne jest kontrolowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Stężenie cystyny w krwinkach białych należy oznaczyć po 5 do 6 godzinach po podaniu dawki i na początku leczenia kontrolować często (np. co miesiąc), a po ustaleniu stałej dawki, co 3-4 miesiące. • U dzieci w wieku do 12 lat dawka preparatu CYSTAGON powinna być ustalana w oparciu o pole powierzchni ciała (g/m 2 /dobę). Dawka zalecana wynosi 1,30 g/m 2 /dobę w przeliczeniu na wolną zasadę , w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę. • U pacjentów w wieku powyżej 12 lat i o masie ciała większej niż 50 kg, zalecana dawka preparatu CYSTAGON wynosi 2 g/dobę w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa powinna stanowić 1/4 do 1/6 spodziewanej dawki podtrzymującej i powinna być stopniowo zwiększana przez okres 4-6 tygodni, w celu uniknięcia nietolerancji preparatu. Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerancji na preparat i gdy stężenie cystyny w krwinkach białych utrzymującej się >1 nmol hemicystyny/mg białka. Maksymalna dawka preparatu CYSTAGON stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Przyswajalność cysteaminy można zwiększyć, zażywając produkt leczniczy bezpośrednio po jedzeniu lub w czasie posiłku. U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zachłyśnięcia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm. Doświadczenie wykazało, że produkty spożywcze takie jak: mleko, ziemniaki oraz inne produkty zawierające skrobię wydają się być odpowiednie do mieszania z proszkiem z kapsułki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Dawkowanie

Natomiast generalnie należy unikać kwaśnych napojów, takich jak sok pomarańczowy, ponieważ proszek nie miesza się dobrze z takimi płynami i może ulegać wytrąceniu. Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie: W pewnych przypadkach stosowania preparatu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej ilości działań niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Pacjenci z niewydolnością wątroby : Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie preparatu CYSTAGON jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.6 oraz punkt 5.3), stwierdzono bowiem, że preparat ten wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. CYSTAGON jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozwinęła się nadwrażliwość na penicylaminę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Aby zapewnić maksymalną skuteczność leczenia, leczenie preparatem CYSTAGON należy rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu diagnozy cystynozy nefropatycznej. Wymagane jest potwierdzenie cystynozy na podstawie zarówno objawów klinicznych, jak i badań biochemicznych (oznaczanie stężenia cystyny w krwinkach białych). Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. Tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne. Z tego względu zaleca się regularne badanie skóry oraz rozważenie, w razie wskazań, wykonania badań rentgenowskich kości. Należy także zalecić pacjentowi lub jego opiekunom samokontrolę skóry.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia podobnych zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki preparatu CYSTAGON. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zalecana jest regularna kontrola morfologii krwi. Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu jeśli pacjent otrzymuje oczny roztwór cysteaminy, należy kontynuować jego podawanie. W odróżnieniu od fosfocysteaminy, CYSTAGON nie zawiera fosforanów. Większość pacjentów będzie otrzymywać leki uzupełniające niedobór fosforanów. Może być konieczna zmiana dawkowania tych leków jeśli CYSTAGON zostanie zastąpiony fosfocysteaminą. Całych kapsułek twardych preparatu CYSTAGON nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej ok. 6 lat, ze względu na ryzyko zachłyśnięcia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CYSTAGON można podawać z elektrolitami oraz lekami uzupełniającymi niedobory składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonami tarczycy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i CYSTAGON. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów. 4.6 Ciąża i laktacja Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku, związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego. Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu. Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej, z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, encefalopatiaNiezbyt często: senność, drgawki

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunkaCzęsto: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelitNiezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypkaNiezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamaniekompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączkaCzęsto: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często: nerwowość, omamy

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

Stwierdzano występowanie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat. Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Interakcje

W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku, związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu. Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej, z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do  1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, encefalopatiaNiezbyt często: senność, drgawki

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunkaCzęsto: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelitNiezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypkaNiezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamaniekompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączkaCzęsto: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często: nerwowość, omamy

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

Stwierdzano występowanie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat. Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Działania niepożądane

W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AA04. U osobników zdrowych i pacjentów heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy, stężenie cystyny w krwinkach białych wynosi odpowiednio < 0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. U osobników z cystynozą nefropatyczną występuje zwiększenie stężenia cystyny w krwinkach białych powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. Cysteamina reaguje z cystyną tworząc mieszany dwusiarczek cysteaminy i cysteiny oraz cysteinę. Mieszany dwusiarczek jest następnie przenoszony z lizosomów przez niezaburzony układ transportu lizyny. Zmniejszenie stężenia cystyny w krwinkach białych jest skorelowane ze stężeniem cysteaminy w osoczu krwi przez ponad sześć godzin po podaniu preparatu CYSTAGON.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie cystyny w krwinkach białych osiąga wartość minimalną (wartość średnia (  SD): 1,8  0,8 godziny) nieco później niż obserwowane jest maksymalne stężenie cysteaminy w osoczu (wartość średnia (  SD): 1,4  0,4 godziny) i powraca do wartości początkowej w momencie, gdy stężenie cysteaminy w osoczu zmniejszy się po 6 godzinach po podaniu dawki. W jednym z badań klinicznych wartość początkowa dla stężenia cystyny w krwinkach białych wynosiła 3,73 (zakres 0,13 do 19,8) nmol hemicystyny/mg białka i utrzymywała się w pobliżu wartości 1 nmol hemicystyny/mg białka, gdy stosowano dawki cysteaminy, w zakresie od 1,3 do 1,95 g/m 2 /dobę. We wcześniejszym badaniu klinicznym, obejmującym grupę 94 dzieci ze stwierdzoną cystynozą nefropatyczną, pacjentów leczono zwiększanymi dawkami cysteaminy w celu osiągnięcia stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 2 nmol hemicystyny/mg białka, w ciągu 5 do 6 godzin po podaniu dawki i porównywano wynik z wcześniejszą grupą kontrolną liczącą 17 dzieci, którym podawano placebo.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowymi wyznacznikami skuteczności preparatu były stężenie kreatyniny w surowicy oraz obliczony klirens kreatyniny, a także wzrost dziecka (wysokość ciała). Średnie stężenie cystyny w krwinkach białych wynosiło w trakcie leczenia 1,7 + 0,2 nmol hemicystyny/mg białka. U pacjentów leczonych cysteaminą, przez cały czas utrzymywała się prawidłowa filtracja kłębuszkowa. W przeciwieństwie do powyższego, u pacjentów, którym podawano placebo następowało stopniowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu stwierdzono utrzymanie procesu wzrostu, w przeciwieństwie do pacjentów nie leczonych. Jednakże szybkość wzrostu nie zwiększyła się wystarczająco, tak aby umożliwić osiągnięcie przez pacjentów wzrostu prawidłowego dla wieku dziecka. Leczenie nie miało wpływu na czynność kanalików nerkowych. W dwóch innych badaniach uzyskano podobne wyniki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku wszystkich badań, reakcja pacjentów na leczenie była lepsza, gdy leczenie rozpoczynano w młodszym wieku i gdy była zachowana prawidłowa czynność nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki dwuwinianu cysteaminy, stanowiącej równoważnik 1,05 g cysteaminy w postaci wolnej zasady, średnie wartości (  SD) czasu upływającego do wystąpienia stężenia maksymalnego oraz średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio 1,4 (  0,5) godziny oraz 4,0 (  1,0) µg/ml. W stanie stacjonarnym wartości te wynoszą odpowiednio 1,4 (  0,4) godziny i 2,6 (  0,9) µg/ml, po dawkach w przedziale od 225 do 550 mg. Dwuwinian cysteaminy (CYSTAGON) jest biorównoważny w stosunku do chlorowodorku cysteaminy oraz fosfocysteaminy. In vitro wiązanie cysteaminy z białkami osocza, następuje głównie z albuminami, jest niezależne od stężenia preparatu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych, z wartością średnią (  SD) wynoszącą 54,1 % (  1,5).

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów wiązanie z białkami osocza w stanie stacjonarnym jest podobne: odpowiednio 53,1 % (  3,6) oraz 51,1 % (  4,5) po 1,5 i 6 godzinach od podania dawki. W badaniach farmakokinetycznych wykonanych z udziałem 24 zdrowych ochotników przez okres 24 godzin, wartość średnia (  SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła 4,8 (  1,8) godziny. U czterech pacjentów wydalanie nie zmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3 % do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu. Bardzo ograniczona ilość danych sugeruje, że parametry farmakokinetyczne cysteaminy nie ulegają istotnej zmianie w organizmie pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Brak informacji dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wykonane zostały badania genotoksyczności: chociaż w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania cysteaminy donoszono o indukcji aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, specyficzne badania dotyczące dwuwinianu cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę. Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, co stanowi mniej niż połowę zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,30 g/m 2 /dobę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie preparatu powoduje zmniejszone wydzielanie somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania preparatu nie są znane. Nie wykonano badań preparatu CYSTAGON dotyczących rakotwórczości.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, skrobia poddana wstępnej żelifikacji, stearynian magnezowy/laurylosiarczan sodowy, krzemionka koloidalna, sól sodowa kroskarmelozy Otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanowy, czarny atrament na kapsułce twardej zawierający E172. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Pojemniki przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z HDPE zawierające 100 i 500 kapsułek twardych. W butelce umieszczony jest wkład osuszający zawierający węgiel aktywowany oraz granulki krzemionki koloidalnej. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CYSTAGON 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Białe, nieprzezroczyste kapsułki twarde z oznaczeniem CYSTAgon 150 na dolnej części i RECORDATI RARE DISEASES na górnej części kapsułki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania CYSTAGON jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w krwinkach białych, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem CYSTAGON powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cystynozy. Celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. Z tego względu w celu odpowiedniego dostosowania dawki konieczne jest kontrolowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Stężenie cystyny w krwinkach białych należy oznaczyć po 5 do 6 godzinach po podaniu dawki i na początku leczenia kontrolować często (np. co miesiąc), a po ustaleniu stałej dawki, co 3-4 miesiące. • U dzieci w wieku do 12 lat dawka preparatu CYSTAGON powinna być ustalana w oparciu o pole powierzchni ciała (g/m 2 /dobę). Dawka zalecana wynosi 1,30 g/m 2 /dobę w przeliczeniu na wolną zasadę, w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę. • U pacjentów w wieku powyżej 12 lat i o masie ciała większej niż 50 kg zalecana dawka preparatu CYSTAGON wynosi 2 g/dobę w dawkach podzielonych cztery razy na dobę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa powinna stanowić 1/4 do 1/6 spodziewanej dawki podtrzymującej i powinna być stopniowo zwiększana przez okres 4-6 tygodni, w celu uniknięcia nietolerancji preparatu. Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerancji na preparat i gdy stężenie cystyny w krwinkach białych utrzymującej się >1 nmol hemicystyny/mg białka. Maksymalna dawka preparatu CYSTAGON stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Przyswajalność cysteaminy można zwiększyć, zażywając produkt leczniczy bezpośrednio po jedzeniu lub w czasie posiłku. U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zachłyśnięcia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm. Doświadczenie wykazało, że produkty spożywcze takie jak mleko, ziemniaki oraz inne produkty zawierające skrobię wydają się być odpowiednie do mieszania z proszkiem z kapsułki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Natomiast generalnie należy unikać kwaśnych napojów, takich jak sok pomarańczowy, ponieważ proszek nie miesza się dobrze z takimi płynami i może ulegać wytrąceniu. Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie: W pewnych przypadkach stosowania preparatu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w krwinkach białych. Pacjenci z niewydolnością wątroby : Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w krwinkach białych.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie preparatu CYSTAGON jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.6 oraz punkt 5.3), stwierdzono bowiem, że preparat ten wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. CYSTAGON jest przeciwwskazany u pacjentów, u których rozwinęła się nadwrażliwość na penicylaminę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Aby zapewnić maksymalną skuteczność leczenia, leczenie preparatem CYSTAGON należy rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu diagnozy cystynozy nefropatycznej. Wymagane jest potwierdzenie cystynozy na podstawie zarówno objawów klinicznych, jak i badań biochemicznych (oznaczanie stężenia cystyny w krwinkach białych). Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. Tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne. Z tego względu zaleca się regularne badanie skóry oraz rozważenie, w razie wskazań, wykonania badań rentgenowskich kości. Należy także zalecić pacjentowi lub jego opiekunom samokontrolę skóry.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia podobnych zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki preparatu CYSTAGON. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zalecana jest regularna kontrola morfologii krwi. Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu jeśli pacjent otrzymuje oczny roztwór cysteaminy, należy kontynuować jego podawanie. W odróżnieniu od fosfocysteaminy CYSTAGON nie zawiera fosforanów. Większość pacjentów będzie otrzymywać leki uzupełniające niedobór fosforanów. Może być konieczna zmiana dawkowania tych leków jeśli CYSTAGON zostanie zastąpiony fosfocysteaminą. Całych kapsułek twardych preparatu CYSTAGON nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej ok. 6 lat ze względu na ryzyko zachłyśnięcia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. CYSTAGON można podawać z elektrolitami oraz lekami uzupełniającymi niedobory składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonami tarczycy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i CYSTAGON. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów. 4.6 Ciąża i laktacja Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego. Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu. Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościwątroby

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, encefalopatiaNiezbyt często: senność, drgawki

Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Bardzo często: wymioty, nudności, biegunkaCzęsto: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelitNiezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypkaNiezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamaniekompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączkaCzęsto: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często: nerwowość, omamy

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Stwierdzano wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat. Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienie mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania dwuwinianu cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nie leczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu preparatu CYSTAGON nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży, konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania preparatu, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Nie wiadomo czy CYSTAGON przenika do mleka kobiecego.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Niemniej, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety zażywające CYSTAGON.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu CYSTAGON wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CYSTAGON może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia, pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich działań na początku leczenia cysteaminą, tymczasowe zaprzestanie podawania preparatu, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji preparatu. Obserwowane działania niepożądane zestawione zostały poniżej z podziałem na narządy oraz częstość występowania. Częstości występowania są definiowane jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne

Często: nieprawidłowe wyniki testów czynnościwątroby

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niezbyt często: leukopenia

Zaburzenia układu nerwowego

Często: ból głowy, encefalopatiaNiezbyt często: senność, drgawki

Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Bardzo często: wymioty, nudności, biegunkaCzęsto: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelitNiezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypkaNiezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamaniekompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: letarg, gorączkaCzęsto: osłabienie
Zaburzenia układu immunologicznego
	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne
	Niezbyt często: nerwowość, omamy

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Stwierdzano wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W niektórych przypadkach w badaniach histologicznych stwierdzano błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki i zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na preparat. Opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa, a także zaburzenia naczyniowe, u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych preparatów cysteaminy (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa, rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadkach, w których wykonywano badania histopatologiczne skóry, wykazywały one zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienie mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki preparatu CYSTAGON. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AA04. U osobników zdrowych i pacjentów heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy, stężenie cystyny w krwinkach białych wynosi odpowiednio < 0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. U osobników z cystynozą nefropatyczną występuje zwiększenie stężenia cystyny w krwinkach białych powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. Cysteamina reaguje z cystyną tworząc mieszany dwusiarczek cysteaminy i cysteiny oraz cysteinę. Mieszany dwusiarczek jest następnie przenoszony z lizosomów przez niezaburzony układ transportu lizyny. Zmniejszenie stężenia cystyny w krwinkach białych jest skorelowane ze stężeniem cysteaminy w osoczu krwi przez ponad sześć godzin po podaniu preparatu CYSTAGON.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie cystyny w krwinkach białych osiąga wartość minimalną (wartość średnia (  SD): 1,8  0,8 godziny) nieco później niż obserwowane jest maksymalne stężenie cysteaminy w osoczu (wartość średnia (  SD): 1,4  0,4 godziny) i powraca do wartości początkowej w momencie, gdy stężenie cysteaminy w osoczu zmniejszy się po 6 godzinach po podaniu dawki. W jednym z badań klinicznych wartość początkowa dla stężenia cystyny w krwinkach białych wynosiła 3,73 (zakres 0,13 do 19,8) nmol hemicystyny/mg białka i utrzymywała się w pobliżu wartości 1 nmol hemicystyny/mg białka, gdy stosowano dawki cysteaminy w zakresie od 1,3 do 1,95 g/m 2 /dobę. We wcześniejszym badaniu klinicznym obejmującym grupę 94 dzieci ze stwierdzoną cystynozą nefropatyczną, pacjentów leczono zwiększanymi dawkami cysteaminy w celu osiągnięcia stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 2 nmol hemicystyny/mg białka w ciągu 5 do 6 godzin po podaniu dawki i porównywano wynik z wcześniejszą grupą kontrolną liczącą 17 dzieci, którym podawano placebo.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowymi wyznacznikami skuteczności preparatu były stężenie kreatyniny w surowicy oraz obliczony klirens kreatyniny, a także wzrost dziecka (wysokość ciała). Średnie stężenie cystyny w krwinkach białych wynosiło w trakcie leczenia 1,7 + 0,2 nmol hemicystyny/mg białka. U pacjentów leczonych cysteaminą, przez cały czas utrzymywała się prawidłowa filtracja kłębuszkowa. W przeciwieństwie do powyższego, u pacjentów, którym podawano placebo następowało stopniowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu stwierdzono utrzymanie procesu wzrostu, w przeciwieństwie do pacjentów nie leczonych. Jednakże szybkość wzrostu nie zwiększyła się wystarczająco tak, aby umożliwić osiągnięcie przez pacjentów wzrostu prawidłowego dla wieku dziecka. Leczenie nie miało wpływu na czynność kanalików nerkowych. W dwóch innych badaniach uzyskano podobne wyniki.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku wszystkich badań, reakcja pacjentów na leczenie była lepsza, gdy leczenie rozpoczynano w młodszym wieku i gdy była zachowana prawidłowa czynność nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki dwuwinianu cysteaminy stanowiącej równoważnik 1,05 g cysteaminy w postaci wolnej zasady, średnie wartości (  SD) czasu upływającego do wystąpienia stężenia maksymalnego oraz średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu wynosiły odpowiednio 1,4 (  0,5) godziny oraz 4,0 (  1,0) µg/ml. W stanie stacjonarnym wartości te wynoszą odpowiednio 1,4 (  0,4) godziny i 2,6 (  0,9) µg/ml, po dawkach w przedziale od 225 do 550 mg. Dwuwinian cysteaminy (CYSTAGON) jest biorównoważny w stosunku do chlorowodorku cysteaminy oraz fosfocysteaminy. In vitro wiązanie cysteaminy z białkami osocza następuje głównie z albuminami, jest niezależne od stężenia preparatu w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych, z wartością średnią (  SD) wynoszącą 54,1 % (  1,5).

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów wiązanie z białkami osocza w stanie stacjonarnym jest podobne: odpowiednio 53,1 % (  3,6) oraz 51,1 % (  4,5) po 1,5 i 6 godzinach od podania dawki . W badaniach farmakokinetycznych wykonanych z udziałem 24 zdrowych ochotników przez okres 24 godzin, wartość średnia (  SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła 4,8 (  1,8) godziny. U czterech pacjentów wydalanie nie zmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3 % do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu. Bardzo ograniczona ilość danych sugeruje, że parametry farmakokinetyczne cysteaminy nie ulegają istotnej zmianie w organizmie pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Brak informacji dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wykonane zostały badania genotoksyczności: chociaż w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania cysteaminy donoszono o indukcji aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, specyficzne badania dotyczące dwuwinianu cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę. Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, co stanowi mniej niż połowę zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,30 g/ m 2 /dobę.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie preparatu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania preparatu nie są znane. Nie wykonano żadnych badań preparatu CYSTAGON dotyczących rakotwórczości.

CHPL leku Cystagon, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: celuloza mikrokrystaliczna, skrobia poddana wstępnej żelifikacji, stearynian magnezowy/laurylosiarczan sodowy, krzemionka koloidalna, sól sodowa kroskarmelozy Otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanowy, czarny atrament na kapsułce twardej zawierający E172. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Pojemniki przechowywać szczelnie zamknięte w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z HDPE, zawierające 100 i 500 kapsułek twardych. W butelce umieszczony jest wkład osuszający zawierający węgiel aktywowany oraz granulki krzemionki koloidalnej. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Nie dotyczy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PROCYSBI 25 mg dojelitowe kapsułki twarde PROCYSBI 75 mg dojelitowe kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 25 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 75 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dojelitowa kapsułka twarda. PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 3 (15,9 x 5,8 mm), z białym nadrukiem „25 mg”, z jasnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”. PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 0 (21,7 x 7,6 mm), z białym nadrukiem „75 mg”, z ciemnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PROCYSBI jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w leukocytach, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy. W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach). Dawkowanie Stężenie cystyny w leukocytach można zmierzyć, stosując kilka różnych technik, takich jak badanie określonego podtypu leukocytów (np. badanie granulocytów) lub badanie mieszanych leukocytów. Każde z tych badań ma inne wartości referencyjne. W związku z tym, podejmując decyzję dotyczącą diagnozy i dawkowania produktu leczniczego PROCYSBI u pacjentów z cystynozą, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w laboratorium wykonującym analizę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Na przykład celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach <1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów), 30 min po podaniu leku. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę produktu leczniczego PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach, celem leczenia powinno być utrzymanie stężenia cysteaminy w osoczu >0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku. Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Produkt leczniczy PROCYSBI należy podawać co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej. Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową produktu leczniczegoPROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki i podawać co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy PROCYSBI należy wykonać badania stężenia cystyny w leukocytach po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej. Nowozdiagnozowani dorośli Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m 2 /dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin (patrz tabela 1 poniżej). Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów).

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Docelowe wartości podane w ChPL uzyskano w oparciu o pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. Należy zwrócić uwagę, że terapeutyczne wartości docelowe dla obniżenia stężenia cystyny zależą od rodzaju badania i różne badania mają inne określone wartości referencyjne. W związku z tym, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w poszczególnych laboratoriach wykonujących analizę. Nowozdiagnozowane dzieci Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m 2 /dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zale cana        dawka                                            

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
0–5	200
5–10	300
11–15	400
16–20	500
21–25	600
26–30	700
31–40	800

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
41–50	900
>50	1000

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

*Może być wymagana większa dawka w celu osiągniecia docelowego stężenia cystyny w leukocytach. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie u nich mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 g/m 2 /dobę, aby uzyskać tę wartość stężenia.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Dawka 1,95 g/m 2 /dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością działań niepożądanych. Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo przerwać leczenie, a następnie je wznowić stosując w mniejszą dawkę, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Pacjenci z niewydolnością wątroby Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Sposób podawania Podanie doustne. Ten produkt leczniczy można przyjmować, połykając nienaruszone kapsułki w całości lub wysypując zawartość kapsułki (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm, lub podawać przez dożołądkową sondę do żywienia. Nie rozgniatać ani nie rozgryzać kapsułek lub zawartości kapsułek. Podawanie z jedzeniem Dwuwinian cysteaminy można przyjmować, popijając sokiem z kwaśnego owocu lub wodą. Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki produktu leczniczego PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie niewielkiej (  100 gramów) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę produktu leczniczego PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę produktu leczniczego PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2). U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zadławienia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm lub rozpuścić w płynie, jak opisano w punkcie 6.6. Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek postać cysteaminy (merkaptaminy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na penicylaminę.  Karmienie piersią.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6). Całych kapsułek twardych produktu leczniczego PROCYSBI nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej około 6 lat ze względu na ryzyko zadławienia (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą. W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub przerwanie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą lekarza, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8). Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu (1:1), będącego również jedną z substancji pomocniczych produktu leczniczego PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej. Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7). Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby. Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu). Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku. Produkt leczniczy PROCYSBI zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1). Jednoczesne podawanie z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów i składników mineralnych Cysteaminę można podawać z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką produktu leczniczego PROCYSBI lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu i produktu leczniczego PROCYSBI w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku działania teratogennego i konieczności stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Niemniej jednak, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz ich nowo narodzone potomstwo (patrz punkt 5.3), karmienie piersią przez kobiety stosujące produkt leczniczy PROCYSBI jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ leku na płodność (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia o całkowitym braku plemników w ejakulacie mężczyzn leczonych z powodu cystynozy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cysteamina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Cysteamina może powodować senność. Na początku leczenia pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich reakcji na początku leczenia cysteaminą tymczasowe zaprzestanie podawania leku, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji produktu. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (16%), które najczęściej przybierały formę pojedynczych, łagodnych lub umiarkowanych przypadków. Pod względem objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka i ból brzucha) profil działań niepożądanych zdrowych ochotników był taki sam, jak chorych na cystynozę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość: działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: nerwowość, omamy
Zaburzenia ze strony układu nerwowego	Często: ból głowy, encefalopatia
Niezbyt często: senność, drgawki
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka
Często: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit
Niezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka
Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia czynności układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia czynności nerek i układumoczowego	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często: letarg, gorączka
Często: osłabienie
Badania diagnostyczne	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Badania kliniczne nad stosowaniem produktu leczniczego PROCYSBI W badaniach klinicznych porównujących produkt leczniczy PROCYSBI z dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jedna trzecia pacjentów wykazywała częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha). Obserwowano również częste zaburzenia ze strony układu nerwowego (ból głowy, ospałość i letarg) i uogólnione (osłabienie). Informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu Istnieją doniesienia o wystąpieniu takich objawów, wiązanych z przyjmowaniem dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (lub rzekomy guz mózgu) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W dwóch przypadkach stwierdzono wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt. W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyły rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Badania histopatologiczne skóry wykonane w nielicznych przypadkach wykazały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo, czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i pochodne, kod ATC: A16AA04. Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny. Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą. U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w leukocytach wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka, w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w leukocytach powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w leukocytach, aby określić odpowiednie dawkowanie.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują produkt leczniczy PROCYSBI. W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie stężenia cystyny w leukocytach w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GFR – glomerular filtration rate) (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m 2 . Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ stężenie cystyny w ich leukocytach zwiększyło się powyżej stężenia 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów. Tabela 3: Porównanie stężenia cystyny w leukocytach po podaniu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego PROCYSBI

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów leczona zgodnie z protokołem (ang. PP1) (n = 39)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,44 ±0,05	0,51 ±0,05
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ±SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	0,08 ±0,03; 0,01 do 0,15; <0,0001
Populacja pacjentów zgodna z intencją leczenia (ang. ITT4) (n = 41)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,74 ±0,14	0,53 ±0,14
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ± SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	-0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów 1. PP – ang. Per protocol 2 LS – ang. Least squares 3 SE – ang. Standard error 4. ITT – ang. Intention to treat Z 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, 40 (słownie czterdziestu) zostało włączonych do badania prospektywnego produktu leczniczego PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać produktu leczniczego PROCYSBI. W tym badaniu stężenie cystyny w leukocytach, mierzone z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów, przez cały czas było utrzymywane pod kontrolą i wynosiło średnio <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR – estimated glomerular filtration rate) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Względna biodostępność wynosi około 125% w porównaniu z cysteaminą o natychmiastowym uwalnianiu. Przyjmowanie pokarmów na 30 minut przed dawką obniża wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 35%), podobnie jak przyjmowanie pokarmów na 30 min po dawce (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 16% lub 45% w przypadku odpowiednio nienaruszonych lub otwartych kapsułek). Przyjmowanie pokarmów dwie godziny po dawce nie wpływało na wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI. Dystrybucja Wiązanie cysteaminy z białkami osocza, głównie albuminą in vitro wynosi około 54% i jest niezależne od stężenia leku w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych. Metabolizm U czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3% do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane z badań in vitro sugerują, że dwuwinian cysteaminy może być metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Enzymy CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczyły w metabolizmie dwuwinianu cysteaminy w warunkach doświadczalnych. Eliminacja Okres półtrwania dwuwinianu cysteaminy w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 w warunkach in vitro . In vitro : Dwuwinian cysteaminy jest substratem P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2. Specjalne grupy pacjentów Farmakokinetyki dwuwinianu cysteaminy nie badano w specjalnych grupach pacjentów.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W opublikowanych badaniach genotoksyczności dotyczących cysteaminy, stwierdzono indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych. Szczegółowe badania cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badanie rewersji mutacji u bakterii („test Amesa”) przeprowadzone z użyciem dwuwinianu cysteaminy stosowanego w produkcie leczniczym PROCYSBI nie wykazało żadnego działania mutagennego. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, nieznacznie niższej od zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,3 g/m 2 /dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu nie są znane.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykonano żadnych badań nad rakotwórczością dwuwinianu cysteaminy pod postacią dojelitowych kapsułek twardych.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki celuloza mikrokrystaliczna kopolimer kwasu metakrylowego – akrylanu metylu (1:1) hypromeloza talk cytrynian trietylu laurylosiarczan sodu Otoczka kapsułki żelatyna dwutlenek tytanu (E171) indygokarmina (E132) Tusz drukarski szelak powidon K-17 dwutlenek tytanu (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po otwarciu: 30 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Po otwarciu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Butelka 50 ml z białego HDPE, zawierająca 60 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i cylindrem pochłaniającym tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

W każdej butelce znajdują się dwa cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować oba cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu. PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Butelka 400 ml z białego HDPE, zawierająca 250 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i 2 cylindrami pochłaniającymi tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajdują się trzy cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Wysypywanie zawartości kapsułki na pokarm Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Całą mieszaninę należy zjeść. Można ją popić 250 ml dozwolonego kwaśnego płynu: sokiem owocowym (np. z pomarańczy lub innego kwaśnego owocu) lub wodą. Mieszaninę należy zjeść w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Podawanie poprzez sondę do żywienia Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Tę mieszaninę należy następnie podać poprzez zgłębnik gastrostomijny, nosowo-żołądkowy lub gastrostomijno-jejunostomijny za pomocą strzykawki z końcówką cewnikową. Przed podaniem produktu leczniczego PROCYSBI: Odpiąć klips zgłębnika gastrostomijnego i przyłączyć sondę. Przepłukać 5 ml wody w celu przemycia zgłębnika. Pobrać mieszaninę do strzykawki.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku stosowania ze zgłębnikiem prostym lub w bolusie ze strzykawką cewnikową zaleca się stosowanie maksymalnie 60 ml mieszaniny. Umieścić otwór strzykawki zawierającej mieszaninę produktu leczniczego PROCYSBI/musu jabłkowego/dżemu owocowego w otworze sondy do żywienia i wypełnić ją całkowicie mieszaniną: delikatne naciskanie na strzykawkę i trzymanie sondy do żywienia poziomo podczas podawania może zapobiec jej zatkaniu. W celu uniknięcia zatkania zaleca się również stosowanie kleistego pokarmu, takiego jak mus jabłkowy lub dżem owocowy, z szybkością około 10 ml co 10 sekund aż do całkowitego opróżnienia strzykawki. Powtarzać powyższy krok do momentu podania całej mieszaniny. Po podaniu produktu leczniczego PROCYSBI pobrać 10 ml soku owocowego lub wody do drugiej strzykawki i przepłukać zgłębnik gastrostomijny, upewniając się, że mieszanina musu jabłkowego/dżemu owocowego ani granulatu nie utknęły w zgłębniku.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Należy zużyć całą mieszaninę. Dodawanie do soku pomarańczowego lub innego soku z kwaśnego owocu lub wody Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100–150 ml soku z kwaśnego owocu lub wody. Możliwości podawania dawki są następujące:  Opcja 1/strzykawka: Mieszać delikatnie przez 5 minut, następnie pobrać mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody do strzykawki do dawkowania.  Opcja 2/kubek: Mieszać delikatnie przez 5 minut w kubku lub delikatnie wstrząsać przez 5 minut w kubku z przykrywką (np. kubku „niekapku”). Wypić mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody. Mieszaninę należy podać (wypić) w ciągu 30 minut od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PROCYSBI 25 mg dojelitowe kapsułki twarde PROCYSBI 75 mg dojelitowe kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 25 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Każda dojelitowa kapsułka twarda zawiera 75 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Dojelitowa kapsułka twarda. PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 3 (15,9 x 5,8 mm), z białym nadrukiem „25 mg”, z jasnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”. PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Kapsułki twarde, jasnoniebieskie, rozmiar 0 (21,7 x 7,6 mm), z białym nadrukiem „75 mg”, z ciemnoniebieskim wieczkiem z białym nadrukiem „PRO”.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PROCYSBI jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w leukocytach, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy. W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach). Dawkowanie Stężenie cystyny w leukocytach można zmierzyć, stosując kilka różnych technik, takich jak badanie określonego podtypu leukocytów (np. badanie granulocytów) lub badanie mieszanych leukocytów. Każde z tych badań ma inne wartości referencyjne. W związku z tym, podejmując decyzję dotyczącą diagnozy i dawkowania produktu leczniczego PROCYSBI u pacjentów z cystynozą, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w laboratorium wykonującym analizę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Na przykład celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach <1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów), 30 min po podaniu leku. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę produktu leczniczego PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach, celem leczenia powinno być utrzymanie stężenia cysteaminy w osoczu >0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku. Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Produkt leczniczy PROCYSBI należy podawać co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej. Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową produktu leczniczegoPROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki i podawać co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy PROCYSBI należy wykonać badania stężenia cystyny w leukocytach po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej. Nowozdiagnozowani dorośli Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m 2 /dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin (patrz tabela 1 poniżej). Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów).

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Docelowe wartości podane w ChPL uzyskano w oparciu o pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. Należy zwrócić uwagę, że terapeutyczne wartości docelowe dla obniżenia stężenia cystyny zależą od rodzaju badania i różne badania mają inne określone wartości referencyjne. W związku z tym, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w poszczególnych laboratoriach wykonujących analizę. Nowozdiagnozowane dzieci Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m 2 /dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zale cana        dawka                                            

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
0–5	200
5–10	300
11–15	400
16–20	500
21–25	600
26–30	700
31–40	800

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
41–50	900
>50	1000

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

*Może być wymagana większa dawka w celu osiągniecia docelowego stężenia cystyny w leukocytach. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie u nich mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów). Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 g/m 2 /dobę, aby uzyskać tę wartość stężenia.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Dawka 1,95 g/m 2 /dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością działań niepożądanych. Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo przerwać leczenie, a następnie je wznowić stosując w mniejszą dawkę, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Pacjenci z niewydolnością wątroby Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Sposób podawania Podanie doustne. Ten produkt leczniczy można przyjmować, połykając nienaruszone kapsułki w całości lub wysypując zawartość kapsułki (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm, lub podawać przez dożołądkową sondę do żywienia. Nie rozgniatać ani nie rozgryzać kapsułek lub zawartości kapsułek. Podawanie z jedzeniem Dwuwinian cysteaminy można przyjmować, popijając sokiem z kwaśnego owocu lub wodą. Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki produktu leczniczego PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie niewielkiej (  100 gramów) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę produktu leczniczego PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę produktu leczniczego PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2). U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zadławienia, należy otworzyć twardą kapsułkę i wysypać zawartość kapsułki na pokarm lub rozpuścić w płynie, jak opisano w punkcie 6.6. Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek postać cysteaminy (merkaptaminy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na penicylaminę.  Karmienie piersią.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6). Całych kapsułek twardych produktu leczniczego PROCYSBI nie należy podawać dzieciom w wieku poniżej około 6 lat ze względu na ryzyko zadławienia (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą. W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub przerwanie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą lekarza, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8). Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu (1:1), będącego również jedną z substancji pomocniczych produktu leczniczego PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej. Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7). Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby. Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu). Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku. Produkt leczniczy PROCYSBI zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1). Jednoczesne podawanie z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów i składników mineralnych Cysteaminę można podawać z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką produktu leczniczego PROCYSBI lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu i produktu leczniczego PROCYSBI w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku działania teratogennego i konieczności stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Niemniej jednak, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz ich nowo narodzone potomstwo (patrz punkt 5.3), karmienie piersią przez kobiety stosujące produkt leczniczy PROCYSBI jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ leku na płodność (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia o całkowitym braku plemników w ejakulacie mężczyzn leczonych z powodu cystynozy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cysteamina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Cysteamina może powodować senność. Na początku leczenia pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich reakcji na początku leczenia cysteaminą tymczasowe zaprzestanie podawania leku, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji produktu. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (16%), które najczęściej przybierały formę pojedynczych, łagodnych lub umiarkowanych przypadków. Pod względem objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka i ból brzucha) profil działań niepożądanych zdrowych ochotników był taki sam, jak chorych na cystynozę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość: działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: nerwowość, omamy
Zaburzenia ze strony układu nerwowego	Często: ból głowy, encefalopatia
Niezbyt często: senność, drgawki
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka
Często: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit
Niezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka
Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia czynności układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia czynności nerek i układumoczowego	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często: letarg, gorączka
Często: osłabienie
Badania diagnostyczne	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Badania kliniczne nad stosowaniem produktu leczniczego PROCYSBI W badaniach klinicznych porównujących produkt leczniczy PROCYSBI z dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jedna trzecia pacjentów wykazywała częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha). Obserwowano również częste zaburzenia ze strony układu nerwowego (ból głowy, ospałość i letarg) i uogólnione (osłabienie). Informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu Istnieją doniesienia o wystąpieniu takich objawów, wiązanych z przyjmowaniem dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (lub rzekomy guz mózgu) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

W dwóch przypadkach stwierdzono wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt. W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyły rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Badania histopatologiczne skóry wykonane w nielicznych przypadkach wykazały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo, czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i pochodne, kod ATC: A16AA04. Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny. Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą. U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w leukocytach wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka, w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w leukocytach powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w leukocytach, aby określić odpowiednie dawkowanie.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują produkt leczniczy PROCYSBI. W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie stężenia cystyny w leukocytach w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GFR – glomerular filtration rate) (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m 2 . Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ stężenie cystyny w ich leukocytach zwiększyło się powyżej stężenia 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów. Tabela 3: Porównanie stężenia cystyny w leukocytach po podaniu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego PROCYSBI

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów leczona zgodnie z protokołem (ang. PP1) (n = 39)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,44 ±0,05	0,51 ±0,05
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ±SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	0,08 ±0,03; 0,01 do 0,15; <0,0001
Populacja pacjentów zgodna z intencją leczenia (ang. ITT4) (n = 41)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,74 ±0,14	0,53 ±0,14
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ± SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	-0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów 1. PP – ang. Per protocol 2 LS – ang. Least squares 3 SE – ang. Standard error 4. ITT – ang. Intention to treat Z 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, 40 (słownie czterdziestu) zostało włączonych do badania prospektywnego produktu leczniczego PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać produktu leczniczego PROCYSBI. W tym badaniu stężenie cystyny w leukocytach, mierzone z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów, przez cały czas było utrzymywane pod kontrolą i wynosiło średnio <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR – estimated glomerular filtration rate) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Względna biodostępność wynosi około 125% w porównaniu z cysteaminą o natychmiastowym uwalnianiu. Przyjmowanie pokarmów na 30 minut przed dawką obniża wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 35%), podobnie jak przyjmowanie pokarmów na 30 min po dawce (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 16% lub 45% w przypadku odpowiednio nienaruszonych lub otwartych kapsułek). Przyjmowanie pokarmów dwie godziny po dawce nie wpływało na wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI. Dystrybucja Wiązanie cysteaminy z białkami osocza, głównie albuminą in vitro wynosi około 54% i jest niezależne od stężenia leku w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych. Metabolizm U czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3% do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane z badań in vitro sugerują, że dwuwinian cysteaminy może być metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Enzymy CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczyły w metabolizmie dwuwinianu cysteaminy w warunkach doświadczalnych. Eliminacja Okres półtrwania dwuwinianu cysteaminy w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 w warunkach in vitro . In vitro : Dwuwinian cysteaminy jest substratem P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2. Specjalne grupy pacjentów Farmakokinetyki dwuwinianu cysteaminy nie badano w specjalnych grupach pacjentów.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W opublikowanych badaniach genotoksyczności dotyczących cysteaminy, stwierdzono indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych. Szczegółowe badania cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badanie rewersji mutacji u bakterii („test Amesa”) przeprowadzone z użyciem dwuwinianu cysteaminy stosowanego w produkcie leczniczym PROCYSBI nie wykazało żadnego działania mutagennego. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, nieznacznie niższej od zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,3 g/m 2 /dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu nie są znane.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykonano żadnych badań nad rakotwórczością dwuwinianu cysteaminy pod postacią dojelitowych kapsułek twardych.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki celuloza mikrokrystaliczna kopolimer kwasu metakrylowego – akrylanu metylu (1:1) hypromeloza talk cytrynian trietylu laurylosiarczan sodu Otoczka kapsułki żelatyna dwutlenek tytanu (E171) indygokarmina (E132) Tusz drukarski szelak powidon K-17 dwutlenek tytanu (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Okres ważności po otwarciu: 30 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać pojemnik szczelnie zamknięty w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Po otwarciu nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania PROCYSBI 25 mg dojelitowa kapsułka twarda Butelka 50 ml z białego HDPE, zawierająca 60 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i cylindrem pochłaniającym tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

W każdej butelce znajdują się dwa cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować oba cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu. PROCYSBI 75 mg dojelitowa kapsułka twarda Butelka 400 ml z białego HDPE, zawierająca 250 dojelitowych kapsułek twardych z cylindrem osuszającym i 2 cylindrami pochłaniającymi tlen „2 w 1”, z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. W każdej butelce znajdują się trzy cylindry z tworzywa sztucznego, chroniące przed wilgocią i powietrzem. Należy zachować cylindry w butelce przez cały czas stosowania. Cylindry można wyrzucić wraz z butelką po użyciu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Wysypywanie zawartości kapsułki na pokarm Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Całą mieszaninę należy zjeść. Można ją popić 250 ml dozwolonego kwaśnego płynu: sokiem owocowym (np. z pomarańczy lub innego kwaśnego owocu) lub wodą. Mieszaninę należy zjeść w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Podawanie poprzez sondę do żywienia Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Tę mieszaninę należy następnie podać poprzez zgłębnik gastrostomijny, nosowo-żołądkowy lub gastrostomijno-jejunostomijny za pomocą strzykawki z końcówką cewnikową. Przed podaniem produktu leczniczego PROCYSBI: Odpiąć klips zgłębnika gastrostomijnego i przyłączyć sondę. Przepłukać 5 ml wody w celu przemycia zgłębnika. Pobrać mieszaninę do strzykawki.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku stosowania ze zgłębnikiem prostym lub w bolusie ze strzykawką cewnikową zaleca się stosowanie maksymalnie 60 ml mieszaniny. Umieścić otwór strzykawki zawierającej mieszaninę produktu leczniczego PROCYSBI/musu jabłkowego/dżemu owocowego w otworze sondy do żywienia i wypełnić ją całkowicie mieszaniną: delikatne naciskanie na strzykawkę i trzymanie sondy do żywienia poziomo podczas podawania może zapobiec jej zatkaniu. W celu uniknięcia zatkania zaleca się również stosowanie kleistego pokarmu, takiego jak mus jabłkowy lub dżem owocowy, z szybkością około 10 ml co 10 sekund aż do całkowitego opróżnienia strzykawki. Powtarzać powyższy krok do momentu podania całej mieszaniny. Po podaniu produktu leczniczego PROCYSBI pobrać 10 ml soku owocowego lub wody do drugiej strzykawki i przepłukać zgłębnik gastrostomijny, upewniając się, że mieszanina musu jabłkowego/dżemu owocowego ani granulatu nie utknęły w zgłębniku.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Należy zużyć całą mieszaninę. Dodawanie do soku pomarańczowego lub innego soku z kwaśnego owocu lub wody Kapsułki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100–150 ml soku z kwaśnego owocu lub wody. Możliwości podawania dawki są następujące:  Opcja 1/strzykawka: Mieszać delikatnie przez 5 minut, następnie pobrać mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody do strzykawki do dawkowania.  Opcja 2/kubek: Mieszać delikatnie przez 5 minut w kubku lub delikatnie wstrząsać przez 5 minut w kubku z przykrywką (np. kubku „niekapku”). Wypić mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody. Mieszaninę należy podać (wypić) w ciągu 30 minut od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce.

CHPL leku Procysbi, kapsułki dojelitowe, twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cystadrops 3,8 mg/ml krople do oczu, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera merkaptaminy chlorowodorek odpowiadający 3,8 mg merkaptaminy (cysteaminy). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml roztworu kropli do oczu zawiera 0,1 mg benzalkoniowego chlorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Krople do oczu, roztwór. Lepki, klarowny roztwór.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Cystadrops jest wskazany w leczeniu rogówki, w której odkładają się kryształki cystyny u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 2 lat z cystynozą.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Cystadrops powinno być rozpoczęte pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cystynozy. Dawkowanie Zalecana dawka to jedna kropla zakraplana do każdego oka 4 razy na dobę w godzinach dziennych. Pomiędzy każdym zakraplaniem zaleca się zachować 4 godziny odstępu. Dawkę można stopniowo zmniejszać (do minimalnej całkowitej dobowej dawki równej 1 kropli zakraplanej do każdego oka) w zależności od wyników badań okulistycznych (np. odkładanie się kryształków cystyny w rogówce, nadwrażliwość na światło). W przypadku pominięcia przez pacjenta zakroplenia jednej dawki należy go poinstruować, aby kontynuował leczenie, zakraplając kolejną dawkę. Dobowa dawka nie powinna przekraczać 4 kropli zakroplonych do każdego oka. W przypadku przerwania stosowania produktu leczniczego Cystadrops ilość odkładających się kryształków cystyny w rogówce zwiększy się. Nie należy przerywać leczenia.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Cystadrops może być stosowany u dzieci w wieku od 2 lat w takiej samej dawce, jak u dorosłych (patrz punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Cystadrops u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie do oka. Przed pierwszym podaniem produktu leczniczego Cystadrops pacjenta należy poinformować, aby w celu ułatwienia podania produkt doprowadził do temperatury pokojowej. Pacjenta należy poinstruować, aby po pierwszym otwarciu kroplomierz przechowywał w temperaturze pokojowej. Aby uniknąć efektu „lepkich oczu” z rana, pacjent powinien zostać poinformowany, że ostatnią kroplę w ciągu dnia należy zakroplić co najmniej 30 minut przed snem. Aby zapobiec zanieczyszczeniu końcówki kroplomierza i roztworu, należy pamiętać, aby nie dotykać powiek, okolic sąsiadujących z okiem oraz innych powierzchni końcówką kroplomierza.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenta należy poinformować, aby wyrzucił kroplomierz po 7 dniach stosowania. W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi miejscowo podawanymi okulistycznymi produktami leczniczymi należy zachować 10-minutową przerwę pomiędzy kolejnymi zakropleniami. Maści do oczu powinny być stosowane jako ostatnie.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie soczewek kontaktowych Wiadomo, że chlorek benzalkoniowy powoduje odbarwienie miękkich soczewek kontaktowych. Należy unikać kontaktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi. Pacjentów należy poinstruować, aby wyjmowali soczewki kontaktowe przed zakropleniem kropli do oczu i odczekali co najmniej 15 minut przed ich ponownym założeniem. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produkt leczniczy Cystadrops zawiera chlorek benzalkoniowy, który może powodować podrażnienie oczu. Stwierdzono również, że chlorek benzalkoniowy, który jest powszechnie stosowany jako środek konserwujący w produktach okulistycznych, może powodować punktową keratopatię i (lub) toksyczną wrzodziejącą keratopatię. Zaleca się ścisłą obserwację.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ całkowita zalecana dawka dobowa cysteaminy nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej, nie przewiduje się żadnych interakcji z doustnie podawanymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Całkowita zalecana dobowa dawka cysteaminy zakraplanej do oczu nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej. Ekspozycja ogólnoustrojowa cysteaminy po podaniu do oka jest w związku z tym niższa niż po podaniu doustnym. Pomimo, że nie należy się spodziewać wpływu na ciążę i karmienie piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na cysteaminę jest nieistotna, należy podjąć środki ostrożności podczas jednoczesnego leczenia cysteaminą podawaną doustnie. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu cysteaminy podawanej doustnie nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu leczniczego, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka ludzkiego. Jednakże, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo (patrz punkt 5.3), przeciwwskazane jest karmienie piersią przez kobiety przyjmujące cysteaminę. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu cysteaminy na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zmniejszenie płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cystadrops wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przejściowa (średnio krótsza niż przez 1 minutę) utrata ostrości widzenia lub inne zaburzenia widzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeśli podczas zakraplania produktu leczniczego wystąpi utrata ostrości widzenia, pacjent powinien poczekać do momentu uzyskania pełnej ostrości widzenia przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to ból oka, przekrwienie oka, świąd oka, zwiększone łzawienie, niewyraźne widzenie lub podrażnienie oka. Większość z tych działań niepożądanych była przemijająca i miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane były zgłaszane podczas badań klinicznych oraz francuskiego programu NPU z zastosowaniem produktu leczniczego Cystadrops. Zgłaszane działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania (na pacjenta). Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane
Zaburzenia oka	Bardzo często: ból oka, niewyraźne widzenie, podrażnienieoka, przekrwienie oka, świąd oka, zwiększone łzawienie, wydzielina w oku
Często: nietypowe odczucia wewnątrz oka, suchość oka, uczucie ciała obcego w oku, obrzęk powiek, podrażnienie powiek, zaburzenia widzenia, jęczmień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często: dyskomfort w miejscu zakraplania (głównielepkość oczu i lepkość rzęs)
Często: ból w miejscu zakraplania

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Częstość, typ i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same, jak u dorosłych. 69 pacjentów z populacji pediatrycznej było obserwowanych w ramach badań klinicznych i francuskiego programu NPU. 19 pacjentów było w wieku poniżej 6 lat, 21 w wieku od 6 do 12 lat i 29 w wieku od 12 do 18 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Mało prawdopodobne jest, aby po podaniu do oka doszło do przedawkowania. W przypadku przypadkowego połknięcia należy monitorować pacjenta i zastosować leczenie objawowe.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne, inne produkty oftalmologiczne, kod ATC: S01XA21. Mechanizm działania Cysteamina ogranicza gromadzenie się kryształków cystyny w rogówce, działając jako środek eliminujący cystyny poprzez przemianę cystyny w cysteinę i mieszany dwusiarczek cysteiny i cysteaminy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono dwa badania kliniczne dotyczące produktu leczniczego Cystadrops: badanie kliniczne prowadzone w jednej grupie z udziałem 8 dzieci i dorosłych (badanie OCT-1) oraz randomizowane, wieloośrodkowe, otwarte badanie kliniczne III fazy z grupą kontrolną otrzymującą lek zawierający substancję czynną (badanie CHOC) z udziałem 32 pacjentów. Badanie OCT-1 W niniejszym badaniu oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Cystadrops na przestrzeni 5 lat. Po badaniu okulistycznym przeprowadzono dostosowanie dawki.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 5-letniego okresu obserwacyjnego żaden z pacjentów nie przerwał leczenia. Skuteczność oceniono na podstawie badania mikroskopem konfokalnym in vivo (wynik całkowity IVCM) poprzez określenie ilości kryształków cystyny w siedmiu warstwach rogówki. Po 30 dniach leczenia i przy średniej częstotliwości zakraplania 4 razy na dobę zaobserwowano średni 30% spadek wyniku całkowitego IVCM. 30% średni spadek ilości nagromadzonych kryształków cystyny w rogówce w porównaniu z wartością początkową utrzymywał się w miarę upływu czasu. Średnia dawkowania wynosiła 3 krople/oko/dobę (zakres 1-3 kropli) w przypadku 7 z 8 pacjentów. Wraz z upływem czasu objawy związane z nadwrażliwością na światło uległy złagodzeniu. Badanie CHOC Badanie CHOC było randomizowanym badaniem klinicznym z grupą kontrolną i miało na celu ocenę profilu bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Cystadrops po okresie 90 dni leczenia w schemacie dawkowania 4 kropli/oko/dobę.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity wynik IVCM stanowił główny punkt końcowy w ocenie skuteczności. Produkt leczniczy Cystadrops był stosowany u 15 pacjentów. Średni całkowity wynik IVCM został obliczony dla 11 pacjentów. Trend zmierzający w kierunku niższego całkowitego wyniku IVCM w grupie pacjentów stosujących produkt Cystadrops zaobserwowano w dniu 30. Średni spadek wyniku o 40% w grupie pacjentów stosujących produkt Cystadrops został potwierdzony w dniu 90. Wynik badania potwierdził przewagę skuteczności produktu leczniczego Cystadrops w porównaniu z grupą kontrolną (chlorowodorek cysteaminy 0,10%) p< 0,001 95% przedział ufności (2,11; 5,58). Wynik badania potwierdził również przewagę produktu leczniczego Cystadrops pod względem złagodzenia objawów nadwrażliwości na światło ocenionej przez badacza w porównaniu z grupą kontrolną (chlorowodorek cysteaminy 0,10%) p< 0,048 95% przedział ufności (0,23; 1,14).

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności zostały zebrane podczas 2 badań klinicznych (badania OCT-1 i CHOC). W sumie 15 pacjentów z populacji pediatrycznej było leczonych produktem leczniczym Cystadrops, z czego 3 pacjentów (w tym jeden w wieku 2 lat i jeden w wieku 3 lat) było w wieku poniżej 6 lat. Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności są podobne w obu populacjach dzieci i dorosłych. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Cystadrops w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu pacjentów z cystynozą – schorzeniem polegającym na odkładaniu się kryształków cystyny w rogówce (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono oceny farmakokinetycznej po podaniu produktu leczniczego Cystadrops do worka spojówkowego u ludzi. Podobnie jak inne produkty okulistyczne podawane miejscowo, produkt ten prawdopodobnie ulega absorpcji ogólnoustrojowej. Jednakże należy wziąć pod uwagę, że całkowita zalecana dobowa dawka cysteaminy zakraplanej do oczu nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przewiduje się, że ekspozycja ogólnoustrojowa cysteaminy po podaniu do oka jest niska. W przypadku jednoczesnego stosowania cysteaminy podawanej do oka i cysteaminy podawanej doustnie uważa się, że cysteamina podawana do oka ma znikomy wpływ na ekspozycję ogólnoustrojową. Przedkliniczne dane dotyczące cysteaminy podawanej doustnie: Wykonane zostały badania genotoksyczności: odnotowano indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych, a specyficzne badania dotyczące cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg mc./dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg mc./dobę. Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 pc./dobę u szczurów, co stanowi mniej niż połowę zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,30 g/m 2 pc./dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg /dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo, powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Doświadczalne podawanie produktu leczniczych powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu leczniczych nie są znane. Nie wykonano żadnych badań cysteaminy dotyczących rakotwórczości.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Karmeloza sodowa Kwasu cytrynowy jednowodny Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 6 miesięcy Po pierwszym otwarciu: 7 dni. Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Nie przechowywać w lodówce. Przechowywać kroplomierz szczelnie zamknięty w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed pierwszym otwarciem: Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór 5 ml w fiolce wykonanej z brunatnego szkła o pojemności 10 ml, zamkniętej bromobutylową zatyczką i uszczelnionej aluminiowym odrywanym kapslem. Kroplomierz wykonany z PVC z zamknięciem wykonanym z HDPE, pakowany oddzielnie i znajdujący się w każdym tekturowym pudełku. Każde tekturowe pudełko zawiera 1 fiolkę i 1 kroplomierz. Opakowanie jednostkowe w postaci pudełka tekturowego lub opakowanie zbiorcze zawierające 4 pudełka tekturowe Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pacjenta należy poinformować, aby postępował zgodnie z poniższymi instrukcjami dotyczącymi otwarcia fiolki i założeniu kroplomierza:  Aby uniknąć zanieczyszczenia mikrobiologicznego zawartości fiolki, należy dokładnie umyć ręce.  Zdjąć zieloną nasadkę ochronną (rysunek 1).  Zdjąć metalową uszczelkę (rysunek 2).

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Wyjąć szarą zatyczkę (rysunek 3) z fiolki.  Nie należy dotykać otworu fiolki po wyjęciu szarej zatyczki. zielona nasadka ochronna fiolka zdjąć

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

metalowa uszczelka zdjąć szara zatyczka wyjąć  Wyjąć kroplomierz z opakowania, nie dotykając jego końcówki, która ma zostać dołączona do fiolki, założyć go (rysunek 4) na fiolkę i nie zdejmować. przekręcić i wcisnąć w celu założenia mała biała zakrętka mała biała zakrętka

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cystadrops, krople do oczu, roztwór, 3,8 mg/ml

Dane farmaceutyczne

kroplomierz kroplomierz fiolka fiolka  Należy uważać, aby nie zgubić małej białej zakrętki (rysunek 5), która znajduje się w górnej części kroplomierza.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PROCYSBI 75 mg granulat dojelitowy PROCYSBI 300 mg granulat dojelitowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY PROCYSBI 75 mg granulat dojelitowy Każda saszetka zawiera 75 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). PROCYSBI 300 mg granulat dojelitowy Każda saszetka zawiera 300 mg cysteaminy (w postaci dwuwinianu merkaptaminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat dojelitowy. Biały do prawie białego granulat.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy PROCYSBI jest wskazany w leczeniu potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. Cysteamina ogranicza gromadzenie cystyny w niektórych komórkach (np. w leukocytach, komórkach mięśniowych i komórkach wątroby) u pacjentów z cystynozą nefropatyczną, a jeśli leczenie zostaje rozpoczęte wcześnie, opóźnia rozwój niewydolności nerek.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym PROCYSBI powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu cystynozy. W celu zapewnienia maksymalnej skuteczności leczenia cysteaminą, należy je rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej (tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach). Dawkowanie Stężenie cystyny w leukocytach można zmierzyć, stosując kilka różnych technik, takich jak badanie określonego podtypu leukocytów (np. badanie granulocytów) lub badanie mieszanych leukocytów. Każde z tych badań ma inne wartości referencyjne. W związku z tym, podejmując decyzję dotyczącą diagnozy i dawkowania produktu leczniczego PROCYSBI u pacjentów z cystynozą, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w laboratorium wykonującym analizę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Na przykład celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach <1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów), 30 min po podaniu leku. U pacjentów przyjmujących stałą dawkę produktu leczniczego PROCYSBI i niemających łatwego dostępu do odpowiedniej placówki przeprowadzającej oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach, celem leczenia powinno być utrzymanie stężenia cysteaminy w osoczu >0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku. Czas wykonywania badań laboratoryjnych: Produkt leczniczy PROCYSBI należy podawać co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu należy wykonać 12,5 godziny po podaniu wieczornej dawki poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej. Włączanie leczenia u pacjentów przyjmujących dotychczas dwuwinian cysteaminy w kapsułkach twardych o natychmiastowym uwalnianiu U pacjentów przyjmujących dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego PROCYSBI równoważną stosowanej wcześniej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Całkowitą dawkę dobową należy podzielić na dwie równe dawki i podawać co 12 godzin. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów zmieniających leczenie z dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu na produkt leczniczy PROCYSBI należy wykonać badania stężenia cystyny w leukocytach po 2 tygodniach, a następnie 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę o działaniu opisanym powyżej. Nowozdiagnozowani dorośli Nowo zdiagnozowani pacjenci dorośli powinni rozpoczynać leczenie od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej leku PROCYSBI. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m 2 /dobę w dwóch dawkach dzielonych, przyjmowanych co 12 godzin (patrz tabela 1 poniżej). Dawkę należy zwiększać w przypadku dostatecznej tolerowalności leku i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów).

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Zalecana maksymalna dawka cysteaminy wynosi 1,95 g/m 2 /dobę. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.4). Docelowe wartości podane w ChPL uzyskano w oparciu o pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. Należy zwrócić uwagę, że terapeutyczne wartości docelowe dla obniżenia stężenia cystyny zależą od rodzaju badania i różne badania mają inne określone wartości referencyjne. W związku z tym, osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny sprawdzić wartości referencyjne dla danego badania obowiązujące w poszczególnych laboratoriach wykonujących analizę. Nowozdiagnozowane dzieci Docelowa dawka podtrzymująca wynosząca 1,3 g/m 2 /dobę może zostać dopasowana zgodnie z poniższą tabelą, w której brane są pod uwagę pole powierzchni i masa ciała. Tabela 1: Zalecana dawka

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Masa ciała w kilogramach	Zalecana dawka w mgCo 12 godzin*
0–5	200
5–10	300
11–15	400
16–20	500
21–25	600
26–30	700
31–40	800
41–50	900
>50	1000

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

*Może być wymagana większa dawka w celu osiągniecia docelowego stężenia cystyny w leukocytach. Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę. W celu osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej można rozważyć zastosowanie produktu leczniczego PROCYSBI 25 mg dojelitowe kapsułki twarde. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy zażyć lek tak szybko jak to możliwe. Jeśli jednak miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą zażycia następnej dawki, należy pominąć dawkę nieprzyjętą i powrócić do zwykłego schematu zażywania leku. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia Pacjenci ze słabą tolerowalnością leczenia mogą mimo to odnieść z niego korzyści, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie u nich mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka (w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów).

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Można zwiększać dawkę cysteaminy maksymalnie do 1,95 g/m 2 /dobę, aby uzyskać tę wartość stężenia. Dawka 1,95 g/m 2 /dobę dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jest wiązana z większym ryzykiem konieczność odstawienia leczenia z powodu nietolerancji leku i większą częstotliwością działań niepożądanych. Jeśli początkowa nietolerancja cysteaminy przejawia się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną, należy tymczasowo przerwać leczenie, a następnie je wznowić stosując w mniejszą dawkę, którą później stopniowo zwiększa się do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.4). Pacjenci poddawani dializie i pacjenci po przeszczepie W pewnych przypadkach stosowania produktu stwierdzono, że niektóre postacie cysteaminy nie są dobrze tolerowane (tzn. powodują wystąpienie większej liczby zdarzeń niepożądanych) przez pacjentów dializowanych. U takich pacjentów zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Pacjenci z niewydolnością wątroby Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. Sposób podawania Podanie doustne. Ten produkt leczniczy można przyjmować, otwierając saszetkę i wysypując zawartość saszetki (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm lub napój, lub podając przez dożołądkową sondę do żywienia. Nie rozgniatać ani nie rozgryzać granulatu, ponieważ uszkodzi to powłokę dojelitową. Podawanie z jedzeniem Dwuwinian cysteaminy można przyjmować, popijając sokiem z kwaśnego owocu lub wodą. Nie należy podawać dwuwinianu cysteaminy z potrawami o wysokiej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi, takimi jak lody.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni konsekwentnie unikać przyjmowania posiłków i produktów pochodzenia mlecznego przez 1 godzinę przed przyjęciem dawki produktu leczniczego PROCYSBI i 1 godzinę po przyjęciu dawki. Jeśli zrezygnowanie z posiłku w tym czasie okaże się niemożliwe, akceptowalne jest przyjęcie wyłącznie niewielkiej (  100 gramów) porcji jedzenia (najlepiej węglowodanów) w ciągu godziny poprzedzającej dawkę produktu leczniczego PROCYSBI lub następującej po niej. Ważne jest, aby przyjmować dawkę produktu leczniczego PROCYSBI w odniesieniu do posiłków w sposób konsekwentny i powtarzalny (patrz punkt 5.2). Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, jakąkolwiek postać cysteaminy (merkaptaminy) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na penicylaminę.  Karmienie piersią.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 1,95 g/m 2 /dobę (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono, aby cysteamina podawana doustnie zapobiegała gromadzeniu się kryształów cystyny w oku. Z tego względu, jeśli pacjent otrzymuje cysteaminę w postaci kropli do oczu, należy kontynuować jej podawanie. W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania leku, a pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym ryzyku związanym z teratogennym działaniem cysteaminy (patrz punkt 4.6). Reakcje skórne Obserwowano przypadki poważnych zmian skórnych u pacjentów leczonych dużymi dawkami dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu lub innych soli cysteaminy, które ustępowały po zmniejszeniu dawki cysteaminy. Lekarze powinni rutynowo badać skórę i układ kostny pacjentów leczonych cysteaminą.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia zmian w obrębie skóry lub kości zalecane jest zmniejszenie dawki cysteaminy lub przerwanie leczenia. Leczenie małą dawką można wznowić pod ścisłą kontrolą lekarza, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do odpowiedniej wielkości (patrz punkt 4.2). Jeśli pojawią się ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka, leczenia cysteaminą nie należy wznawiać (patrz punkt 4.8). Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego U pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano owrzodzenia lub krwawienie z przewodu pokarmowego. Lekarze powinni obserwować pacjentów, czy nie występują u nich owrzodzenia lub krwawienia, i powinni poinformować pacjentów i/lub ich opiekunów o oznakach oraz objawach ciężkiego działania toksycznego na przewód pokarmowy i postępowania w razie jego wystąpienia.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Zwężenie odcinka krętniczo-kątniczego i jelita grubego (kolonopatia włókniejąca) opisano po raz pierwszy u pacjentów z mukowiscydozą leczonych wysokimi dawkami enzymów trzustkowych pod postacią tabletek dojelitowych z kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu metylu (1:1), będącego również jedną z substancji pomocniczych produktu leczniczego PROCYSBI. W ramach środków ostrożności lekarz musi ocenić wszelkie nietypowe objawy ze strony jamy brzusznej, aby wykluczyć ryzyko kolonopatii włókniejącej. Zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia, były wiązane z przyjmowaniem cysteaminy. Jeśli wystąpią objawy ze strony OUN, należy wnikliwie ocenić stan pacjenta i w razie konieczności dostosować dawkę leku.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ cysteaminy na ich sprawność umysłową (patrz punkt 4.7). Leukopenia i nieprawidłowe czynności wątroby Cysteamina była czasami wiązana z ustępującą leukopenią i nieprawidłową czynnością wątroby. Należy więc regularnie wykonywać morfologię krwi i badania czynności wątroby. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe Istnieją doniesienia o wystąpieniu łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (lub rzekomego guza mózgu) i/lub obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, które były wiązane z leczeniem dwuwinianem cysteaminy. Objawy te ustąpiły po zastosowaniu dodatkowego leczenia diuretykami (informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu). Lekarze powinni powiadomić pacjentów o konieczności informowania o następujących objawach: ból głowy, szum w uszach, zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, niewyraźne widzenie, utrata wzroku, ból z tyłu gałki ocznej oraz ból przy ruchach gałki ocznej.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne są okresowe badania okulistyczne w celu wczesnego rozpoznania i leczenia tych dolegliwości, co zapobiegnie utracie wzroku. Produkt leczniczy PROCYSBI zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1). Jednoczesne podawanie z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów i składników mineralnych Cysteaminę można podawać z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką produktu leczniczego PROCYSBI lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy. U niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę. W przypadku pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu i produktu leczniczego PROCYSBI w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku działania teratogennego i konieczności stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego. Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania cysteaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane. Wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży również nie jest znany. Z tego względu dwuwinianu cysteaminy nie należy stosować w okresie ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne (patrz punkt 4.4). W przypadku stwierdzenia ciąży oraz w przypadku planowania ciąży konieczne jest staranne ponowne rozważenie potrzeby stosowania produktu.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Niemniej jednak, ze względu na wyniki badań na zwierzętach, którymi objęto samice w okresie karmienia piersią oraz ich nowo narodzone potomstwo (patrz punkt 5.3), karmienie piersią przez kobiety stosujące produkt leczniczy PROCYSBI jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ leku na płodność (patrz punkt 5.3). Istnieją doniesienia o całkowitym braku plemników w ejakulacie mężczyzn leczonych z powodu cystynozy.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Cysteamina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Cysteamina może powodować senność. Na początku leczenia pacjenci nie powinni wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany wpływ produktu leczniczego na pacjenta.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Należy oczekiwać, że u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu wystąpią działania niepożądane. W większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. W przypadku wystąpienia takich reakcji na początku leczenia cysteaminą tymczasowe zaprzestanie podawania leku, a następnie stopniowe ponowne wprowadzenie leczenia może przyczynić się do poprawienia tolerancji produktu. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego (16%), które najczęściej przybierały formę pojedynczych, łagodnych lub umiarkowanych przypadków. Pod względem objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka i ból brzucha) profil działań niepożądanych zdrowych ochotników był taki sam, jak chorych na cystynozę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na postawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcji niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość: działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często: reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często: anoreksja
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: nerwowość, omamy
Zaburzenia ze strony układu nerwowego	Często: ból głowy, encefalopatia
Niezbyt często: senność, drgawki
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka
Często: ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit
Niezbyt często: owrzodzenie trawienne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: nieprzyjemny zapach skóry, wysypka
Niezbyt często: zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci)
Zaburzenia czynności układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej	Niezbyt często: nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne,skrzywienie boczne kręgosłupa
Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego	Niezbyt często: zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Bardzo często: letarg, gorączka
Często: osłabienie
Badania diagnostyczne	Często: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Badania kliniczne nad stosowaniem produktu leczniczego PROCYSBI W badaniach klinicznych porównujących produkt leczniczy PROCYSBI z dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu jedna trzecia pacjentów wykazywała częste zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha). Obserwowano również częste zaburzenia ze strony układu nerwowego (ból głowy, ospałość i letarg) i uogólnione (osłabienie). Informacje zebrane po wprowadzeniu do obrotu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu Istnieją doniesienia o wystąpieniu takich objawów, wiązanych z przyjmowaniem dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu, jak łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (lub rzekomy guz mózgu) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

W dwóch przypadkach stwierdzono wystąpienie zespołu nerczycowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia. W badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt. W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę (cysteamina, chlorowodorek cysteaminy lub dwuwinian cysteaminy), zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m 2 /dobę. W niektórych przypadkach tym zmianom skórnym towarzyszyły rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym. Opisywano następujące zaburzenia kośćca: koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Działania niepożądane

Badania histopatologiczne skóry wykonane w nielicznych przypadkach wykazały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie cysteaminy może spowodować postępujący letarg. W przypadku przedawkowania należy odpowiednio podtrzymywać czynność układu oddechowego i układu krążenia. Specyficzna odtrutka nie jest znana. Nie jest wiadomo, czy cysteamina ulega usunięciu z organizmu na drodze hemodializy.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, aminokwasy i pochodne, kod ATC: A16AA04. Cysteamina jest najprostszym stabilnym aminotiolem i produktem rozkładu aminokwasu cysteiny. Cysteamina w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, podczas której następuje konwersja cystyny do cysteiny i cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym. Oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą. U osobników zdrowych i osób heterozygotycznych badanych na obecność cystynozy stężenie cystyny w leukocytach wynosi odpowiednio <0,2 i zazwyczaj poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka, w przypadku pomiarów z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów. U osób z cystynozą występuje zwiększenie stężenia cystyny w leukocytach powyżej 2 nmol hemicystyny/mg białka. U takich pacjentów monitoruje się stężenia cystyny w leukocytach, aby określić odpowiednie dawkowanie.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczenia dokonuje się 30 minut po podaniu dawki, jeśli przyjmują produkt leczniczy PROCYSBI. W głównym, randomizowanym badaniu fazy 3 dotyczącym parametrów farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, prowadzonym w układzie naprzemiennym (jednocześnie pierwszym badaniu randomizowanym dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu) wykazano, że w stanie stacjonarnym, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy PROCYSBI co 12 godzin (Q12H) utrzymywało się relatywne obniżenie stężenia cystyny w leukocytach w porównaniu z grupą przyjmującą dwuwinian cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu co 6 godzin (Q6H). Do grup leczenia przydzielono losowo 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów, w tym 27 (słownie dwadzieścioro siedmioro) dzieci (w wieku od 6 do 12 lat), 15 (słownie piętnaścioro) osób w wieku od 12 do 21 lat i 1 (słownie jedną) osobę powyżej 21 lat z cystynozą i czynnościami nerek ocenionymi na podstawie wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

GFR – glomerular filtration rate) (z korektą na powierzchnię ciała) >30 ml/minutę/1,73 m 2 . Spośród tych 43 (słownie czterdziestu trzech) pacjentów 2 (słownie dwoje) rodzeństwa zakończyło badanie przed pierwszym okresem zmiany leczenia z powodu planowanego zabiegu chirurgicznego u 1 (słownie jednego) z nich. Pełne badanie zgodnie z protokołem ukończyło 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów. Wyłączono z analizy zgodnej z protokołem 2 (słownie dwóch) pacjentów, ponieważ stężenie cystyny w ich leukocytach zwiększyło się powyżej stężenia 2 nmol hemicystyny/mg białka podczas etapu leczenia dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Do pierwszorzędowej analizy końcowej skuteczności zgodnej z protokołem włączono 39 (słownie trzydziestu dziewięciu) pacjentów. Tabela 3: Porównanie stężenia cystyny w leukocytach po podaniu dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu i produktu leczniczego PROCYSBI

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja pacjentów leczona zgodnie z protokołem (ang. PP1) (n = 39)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,44 ±0,05	0,51 ±0,05
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ±SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	0,08 ±0,03; 0,01 do 0,15; <0,0001
Populacja pacjentów zgodna z intencją leczenia (ang. ITT4) (n = 41)
	Dwuwinian cysteaminyo natychmiastowym uwalnianiu	PROCYSBI
Stężenie cystyny w leukocytach (Średnia LS2 ±SE3) wnmol hemicystyny/mg białka*	0,74 ±0,14	0,53 ±0,14
Skuteczność leczenia(Średnia LS2 ± SE3; 95,8% przedział ufności; wartość p)	-0,21 ±0,14; -0,48 do 0,06; <0,001

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Pomiary z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów 1. PP – ang. Per protocol 2 LS – ang. Least squares 3 SE – ang. Standard error 4. ITT – ang. Intention to treat Z 41 (słownie czterdziestu jeden) pacjentów, którzy ukończyli główne badanie fazy 3, 40 (słownie czterdziestu) zostało włączonych do badania prospektywnego produktu leczniczego PROCYSBI, które pozostało otwarte, dopóki lekarz prowadzący nie mógł przepisać produktu leczniczego PROCYSBI. W tym badaniu stężenie cystyny w leukocytach, mierzone z zastosowaniem badania mieszanych leukocytów, przez cały czas było utrzymywane pod kontrolą i wynosiło średnio <1 nmol hemicystyny/mg białka. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR – estimated glomerular filtration rate) nie zmieniał się w populacji badanej przez cały czas badania.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Względna biodostępność wynosi około 125% w porównaniu z cysteaminą o natychmiastowym uwalnianiu. Przyjmowanie pokarmów na 30 minut przed dawką obniża wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 35%), podobnie jak przyjmowanie pokarmów na 30 min po dawce (zmniejszenie ekspozycji na lek o około 16% lub 45% w przypadku odpowiednio nienaruszonych lub otwartych kapsułek). Przyjmowanie pokarmów dwie godziny po dawce nie wpływało na wchłanianie produktu leczniczego PROCYSBI. Dystrybucja Wiązanie cysteaminy z białkami osocza, głównie albuminą in vitro wynosi około 54% i jest niezależne od stężenia leku w osoczu w zakresie dawek terapeutycznych. Metabolizm U czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem mieściło się w zakresie od 0,3% do 1,7% całkowitej dawki dobowej; większość cysteaminy jest wydalana w postaci siarczanu.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane z badań in vitro sugerują, że dwuwinian cysteaminy może być metabolizowany przez kilka enzymów cytochromu, w tym CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Enzymy CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczyły w metabolizmie dwuwinianu cysteaminy w warunkach doświadczalnych. Eliminacja Okres półtrwania dwuwinianu cysteaminy w fazie eliminacji wynosi około 4 godzin. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 w warunkach in vitro . In vitro : Dwuwinian cysteaminy jest substratem P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1. Dwuwinian cysteaminy nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2. Specjalne grupy pacjentów Farmakokinetyki dwuwinianu cysteaminy nie badano w specjalnych grupach pacjentów.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W opublikowanych badaniach genotoksyczności dotyczących cysteaminy, stwierdzono indukcję aberracji chromosomowych w kulturach eukariotycznych linii komórkowych. Szczegółowe badania cysteaminy nie wykazały żadnego działania mutagennego w teście Amesa ani działania klastogennego w teście mikrojądrowym u myszy. Badanie rewersji mutacji u bakterii („test Amesa”) przeprowadzone z użyciem dwuwinianu cysteaminy stosowanego w produkcie leczniczym PROCYSBI nie wykazało żadnego działania mutagennego. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały toksyczne działanie na rozwój zarodka i płodu (resorpcja i utrata zarodka po zagnieżdżeniu) u szczurów podczas stosowania dawki 100 mg/kg/dobę i królików otrzymujących cysteaminę w dawce 50 mg/kg/dobę. U szczurów opisane zostało działanie teratogenne w przypadku, gdy cysteamina była podawana w okresie organogenezy w dawce 100 mg/kg/dobę.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odpowiada to dawce 0,6 g/m 2 /dobę u szczurów, nieznacznie niższej od zalecanej klinicznej dawki podtrzymującej cysteaminy, czyli 1,3 g/m 2 /dobę. Zmniejszenie płodności szczurów zaobserwowano podczas stosowania dawki 375 mg/kg/dobę. Dawka ta powodowała opóźnienie przyrostu masy ciała. Podczas stosowania tej dawki następowało także zmniejszenie przyrostu masy ciała oraz współczynnika przeżycia potomstwa w okresie laktacji. Duże dawki cysteaminy zaburzają zdolność samic do karmienia potomstwa. Pojedyncze dawki hamują wydzielanie prolaktyny u zwierząt. Podawanie cysteaminy u noworodków szczurzych indukuje występowanie zaćmy. Duże dawki cysteaminy, podawane doustnie lub pozajelitowo powodują powstawanie wrzodów dwunastnicy u szczurów i myszy, ale nie u małp. Doświadczalne podawanie produktu powoduje zmniejszenie wydzielania somatostatyny u kilku gatunków zwierząt. Następstwa takiego działania w przypadku klinicznego zastosowania produktu nie są znane.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykonano żadnych badań nad rakotwórczością dwuwinianu cysteaminy pod postacią dojelitowych kapsułek twardych.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych celuloza mikrokrystaliczna kopolimer kwasu metakrylowego – akrylanu metylu (1:1) hypromeloza talk cytrynian trietylu laurylosiarczan sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Nieotwarte saszetki można przechowywać przez okres do 4 miesięcy w temperaturze poniżej 25°C, chroniąc przed światłem i wilgocią; po upływie tego okresu produkt leczniczy należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać saszetki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. W okresie ważności produkt leczniczy można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) przez okres 4 miesięcy (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Saszetki składające się z wielowarstwowej folii: politereftalan etylenu, aluminium i polietylen o niskiej gęstości (LDPE). Opakowania zawierające 120 saszetek.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Wysypywanie zawartości kapsułki na pokarm Saszetki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego. Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Całą mieszaninę należy zjeść. Można ją popić 250 ml dozwolonego kwaśnego płynu: sokiem owocowym (np. z pomarańczy lub innego kwaśnego owocu) lub wodą. Mieszaninę należy zjeść w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Podawanie poprzez sondę do żywienia Saszetki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100 gramów musu jabłkowego lub dżemu owocowego.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Delikatnie wymieszać, tworząc mieszaninę granulek cysteaminy z miękkim pokarmem. Tę mieszaninę należy następnie podać poprzez zgłębnik gastrostomijny, nosowo-żołądkowy lub gastrostomijno-jejunostomijny za pomocą strzykawki z końcówką cewnikową. Przed podaniem produktu leczniczego PROCYSBI: Odpiąć klips zgłębnika gastrostomijnego i przyłączyć sondę. Przepłukać 5 ml wody w celu przemycia zgłębnika. Pobrać mieszaninę do strzykawki. W przypadku stosowania ze zgłębnikiem prostym lub w bolusie ze strzykawką cewnikową zaleca się stosowanie maksymalnie 60 ml mieszaniny. Umieścić otwór strzykawki zawierającej mieszaninę produktu leczniczego PROCYSBI/musu jabłkowego/dżemu owocowego w otworze sondy do żywienia i wypełnić ją całkowicie mieszaniną: delikatne naciskanie na strzykawkę i trzymanie sondy do żywienia poziomo podczas podawania może zapobiec jej zatkaniu.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

W celu uniknięcia zatkania zaleca się również stosowanie kleistego pokarmu, takiego jak mus jabłkowy lub dżem owocowy, z szybkością około 10 ml co 10 sekund aż do całkowitego opróżnienia strzykawki. Powtarzać powyższy krok do momentu podania całej mieszaniny. Po podaniu produktu leczniczego PROCYSBI pobrać 10 ml soku owocowego lub wody do drugiej strzykawki i przepłukać zgłębnik gastrostomijny, upewniając się, że mieszanina musu jabłkowego/dżemu owocowego ani granulatu nie utknęły w zgłębniku. Mieszaninę należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Należy zużyć całą mieszaninę. Dodawanie do soku pomarańczowego lub innego soku z kwaśnego owocu lub wody Saszetki z poranną lub wieczorną dawką należy otworzyć i wysypać zawartość do około 100–150 ml soku z kwaśnego owocu lub wody.

CHPL leku Procysbi, granulat dojelitowy, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Możliwości podawania dawki są następujące:  Opcja 1/strzykawka: Mieszać delikatnie przez 5 minut, następnie pobrać mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody do strzykawki do dawkowania.  Opcja 2/kubek: Mieszać delikatnie przez 5 minut w kubku lub delikatnie wstrząsać przez 5 minut w kubku z przykrywką (np. kubku „niekapku”). Wypić mieszaninę granulek cysteaminy i soku z kwaśnego owocu lub wody. Mieszaninę należy podać (wypić) w ciągu 30 minut od przygotowania i między przygotowaniem a spożyciem może być przechowywana w lodówce. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Holoxan, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 1 g ifosfamidu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Holoxan może być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Rak jądra W leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium II do IV wg klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie reagują w stopniu zadowalającym na wstępną chemioterapię. Rak jajnika W chemioterapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO), jeśli wstępna chemioterapia cisplatyną jest nieskuteczna. Rak szyjki macicy W monoterapii u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO) oraz w leczeniu nawrotów. Rak piersi W leczeniu objawowym zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawrotów raka piersi. Niedrobnokomórkowy rak płuc W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej u pacjentów z guzami nieoperacyjnymi lub z przerzutami.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wskazania do stosowania

Drobnokomórkowy rak płuc W chemioterapii skojarzonej. Mięsaki tkanek miękkich, w tym mięsak kościopochodny (osteosarcoma) i mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma) W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej ww. guzów, jeśli brak skuteczności standardowego leczenia. W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej innych mięsaków tkanek miękkich w przypadku braku powodzenia leczenia chirurgicznego i radioterapii. Mięsak Ewinga W chemioterapii skojarzonej w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego. Chłoniak złośliwy nieziarniczy W chemioterapii skojarzonej u pacjentów z chłoniakami złośliwymi nieziarniczymi o wysokiej złośliwości, które nie odpowiadają na wstępne leczenie. W leczeniu skojarzonym u pacjentów z nawrotowymi guzami. Ziarnica złośliwa W chemioterapii skojarzonej, jeśli brak skuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego u pacjentów z chłoniakami nowotworowymi lub opornymi na leczenie.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wskazania do stosowania

Dzieci i młodzież (Patrz punkt 5.1 Dzieci i młodzież)

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ifosfamid powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu. Dawkowanie musi być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników badań laboratoryjnych. Stężenie ifosfamidu w gotowym do użycia roztworze nie może być większe niż 4%. Podawanie frakcjonowane W monoterapii u dorosłych, najczęściej stosowany schemat leczenia oparty jest na dawkach frakcjonowanych: Holoxan jest podawany dożylnie w dawkach podzielonych wynoszących 1,2-2,4 g/m² powierzchni ciała (30 do 60 mg/kg masy ciała) na dobę przez 5 kolejnych dni. Całkowita dawka podana w całym cyklu wynosi 6 – 12 g/m² powierzchni ciała (150 do 300 mg/kg masy ciała). Czas wlewu waha się od około 30 do 120 min, w zależności od objętości podawanego roztworu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

Podawanie we wlewie ciągłym Holoxan może być również podawany w dużej dawce we wlewie ciągłym: Przeciętna dawka wynosi 5 g/m² powierzchni ciała (125 mg/kg masy ciała) i podawana jest w postaci przedłużonego wlewu 24-godzinnego. Dawka maksymalna w jednym cyklu leczenia nie może przekroczyć 8 g/m² powierzchni ciała (200 mg/kg masy ciała). W porównaniu z dawkami frakcjonowanymi, pojedyncza duża dawka może powodować wystąpienie bardziej nasilonych objawów hemato-, uro-, nefro- i neurotoksyczności ośrodkowej. Uwaga: Powyższe zalecenia dawkowania odnoszą się do monoterapii ifosfamidem. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami należy postępować zgodnie z odpowiednim schematem leczenia. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami o równie silnym działaniu toksycznym może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw pomiędzy cyklami leczenia.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu w celu wymuszenia diurezy i zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na nabłonek pęcherza moczowego. Patrz punkt 4.4. Aby zapobiec wystąpieniu krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, ifosfamid należy stosować w skojarzeniu z mesną. Czas trwania terapii Cykle leczenia można powtarzać co 3-4 tygodnie. Czas trwania leczenia i przerw pomiędzy kolejnymi cyklami zależy od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i parametrów morfologicznych krwi. Specjalne zalecenia dotyczące dawkowania Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy ustalać dawkowanie w oparciu o opisane powyżej wytyczne dla osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku U osób starszych doboru dawek należy dokonywać ze szczególną ostrożnością, z uwagi na większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca oraz innych współwystępujących chorób, z uwzględnieniem jednocześnie przyjmowanych leków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Ifosfamid i jego metabolity podlegają dializie. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zastosowanie stałych przerw między podawaniem ifosfamidu a dializą. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawek w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego Liczba leukocytów/μl > 4 000, Liczba płytek krwi/μl > 100 000: 100% wyliczonej dawki Liczba leukocytów/μl 4 000-2 500, Liczba płytek krwi/μl 100 000-50 000: 50% wyliczonej dawki Liczba leukocytów/μl < 2 500, Liczba płytek krwi/μl < 50 000: Odłożenie leczenia do czasu normalizacji lub indywidualna decyzja

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie ifosfamidu jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: Nadwrażliwość na ifosfamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i (lub) radioterapią) Zapalenie pęcherza moczowego Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu Ostre zakażenia Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia. Konieczne jest wykonywanie regularnych badań morfologii krwi, aż do momentu normalizacji. Leczenie ifosfamidem może powodować mielosupresję i znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do rozwoju ciężkich zakażeń. Odnotowano przypadki mielosupresji związanej ze stosowaniem ifosfamidu zakończonej zgonem. Po podaniu ifosfamidu zazwyczaj dochodzi do zmniejszenia liczby leukocytów. Najmniejszą liczbę leukocytów zwykle stwierdza się w drugim tygodniu po podaniu. Następnie liczba leukocytów znów się zwiększa. Ciężkiej mielosupresji i immunosupresji należy spodziewać się szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) jednocześnie poddawanych chemioterapii/otrzymujących środki hematotoksyczne, leki immunosupresyjne i (lub) poddawanych radioterapii (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Jeśli występują wskazania, można rozważyć zastosowanie leków pobudzających hematopoezę (czynników pobudzających wzrost kolonii i leków pobudzających erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z mielosupresją i (lub) umożliwienia podania planowanych dawek. Informacje dotyczące ewentualnych interakcji z czynnikami G-CSF i GM-CSF (czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów oraz czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów i makrofagów) patrz punkt 4.5. Ryzyko mielosupresji jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu dużej dawki pojedynczej w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Ryzyko mielosupresji zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka immunosupresja prowadziła do rozwoju ciężkich zakażeń, czasami prowadzących do zgonu. Zakażenia zgłaszane w związku ze stosowaniem ifosfamidu to zapalenie płuc, a także inne zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pasożytnicze. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. U pacjentów leczonych ifosfamidem obserwowano przypadki uaktywnienia różnych zakażeń wirusowych. Zaleca się szczególnie dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych. Liczbę białych krwinek, płytek krwi i stężenie hemoglobiny należy sprawdzać przed każdorazowym podaniem oraz w odpowiednich odstępach czasu po podaniu. O ile nie jest to konieczne, nie należy podawać ifosfamidu, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2500/mikrolitr. Gorączka i (lub) leukopenia wymagają profilaktycznego podania antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Zaburzenia układu immunologicznego Pacjenci z zaburzeniem czynności układu immunologicznego, np. w przebiegu cukrzycy oraz niewydolności wątroby lub nerek, także wymagają ścisłej obserwacji. Encefalopatia i toksyczne działanie na OUN Podanie ifosfamidu może powodować encefalopatię i inne działania neurotoksyczne.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Toksyczne działanie ifosfamidu na OUN może wystąpić w ciągu kilku godzin do kilku dni po podaniu i w większości przypadków ustępuje w ciągu 48 do 72 godzin po przerwaniu podawania ifosfamidu. Objawy mogą utrzymywać się przez dłuższy okres czasu. W niektórych przypadkach nie nastąpiło pełne ustąpienie objawów. Odnotowano zgon związany z toksycznym działaniem na OUN. W przypadku wystąpienia działania toksycznego na OUN należy przerwać podawanie ifosfamidu. Objawy mogą obejmować: splątanie, senność, śpiączkę, omamy, niewyraźne widzenie, zachowania psychotyczne, objawy pozapiramidowe, nietrzymanie moczu i drgawki. Działanie toksyczne na OUN prawdopodobnie zależy od dawki. Czynniki ryzyka rozwoju encefalopatii związanej z ifosfamidem obejmują hipoalbuminemię, zaburzenia czynności nerek, zły stan ogólny, chorobę narządów miednicy (np. obecność guza w dolnej części brzucha, masywna choroba jamy brzusznej) oraz wcześniejsze lub jednocześnie stosowane leki nefrotoksyczne, w tym cisplatynę.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na potencjalne działanie addytywne leki działające na OUN (takie jak leki przeciwwymiotne, uspakajające, narkotyczne lub przeciwhistaminowe) lub substancje (takie jak alkohol) działające na OUN muszą być stosowane ze szczególną ostrożnością lub, jeśli konieczne, należy zaprzestać ich stosowania w przypadku encefalopatii indukowanej ifosfamidem. Pacjentów leczonych ifosfamidem należy ściśle monitorować w kierunku objawów encefalopatii, zwłaszcza jeśli występuje u nich zwiększone ryzyko encefalopatii. Można rozważyć zastosowanie błękitu metylenowego w leczeniu i profilaktyce encefalopatii związanej ze stosowaniem ifosfamidu. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca Odnotowano przypadki toksycznego działania ifosfamidu na serce prowadzące do zgonu. Ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce jest zależne od dawki.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Wzrasta ono u pacjentów wcześniej lub jednocześnie leczonych innymi środkami kardiotoksycznymi lub poddawanych naświetlaniu okolic serca, a także, u których prawdopodobnie występuje zaburzenie czynności nerek. Szczególna ostrożność musi być zachowana podczas stosowania ifosfamidu u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Zgłaszano następujące objawy toksycznego działania ifosfamidu na serce (patrz punkt 4.8): arytmia nadkomorowa lub komorowa, w tym tachykardia przedsionkowa/nadkomorowa, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy bez tętna; zmniejszenie napięcia zespołu QRS i zmiany segmentu ST lub załamka T; kardiomiopatia toksyczna prowadząca do niewydolności serca z przekrwieniem i niedociśnieniem tętniczym; wysięk osierdziowy, włókniste zapalenie osierdzia i zwłóknienie nasierdzia. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężeń elektrolitów.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Ponadto udowodniono, że kardiotoksyczne działanie ifosfamidu może być nasilone u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii w okolicy serca i (lub) przy jednoczesnym leczeniu antracyklinami. Zaburzenia żołądka i jelit Należy zwracać szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby ograniczyć powstawanie zapalenia jamy ustnej. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych, w celu zmniejszenia częstości występowania oraz złagodzenia nudności i wymiotów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W przypadku niewydolności wątroby stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby. Toksyczne działanie na nerki i nabłonek pęcherza moczowego Ifosfamid ma toksyczne działanie zarówno na nerki, jak i na pęcherz moczowy.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii, a także w trakcie i po zakończeniu leczenia, należy ocenić czynność kłębuszków i kanalików nerkowych. W przypadku niewydolności nerek stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. W trakcie leczenia ifosfamidem konieczna jest regularna kontrola parametrów czynności nerek, właściwości moczu i osadu moczu. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne parametrów biochemicznych w surowicy i moczu, w tym fosforu, potasu i innych parametrów laboratoryjnych służących wykrywaniu toksycznego działania na nerki i pęcherz moczowy. Zaleca się wykonywanie analizy moczu przed podaniem każdej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest stwierdzenie, że nie istnieją jakiekolwiek przeszkody w odpływie z dolnych dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie oraz zaburzenia elektrolitowe.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Toksyczne działanie na nerki Udokumentowano zgon spowodowany toksycznym działaniem na nerki. Zaburzenia czynności nerek (kłębuszków i kanalików) występują bardzo często po podaniu ifosfamidu (patrz 4.8). Do czynników predysponujących do nefrotoksyczności należy stosowanie dużych kumulujących się dawek ifosfamidu (zwłaszcza u dzieci poniżej 3 roku życia). Dlatego też należy kontrolować parametry czynnościowe kłębuszków i kanalików nerkowych przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia i po jego zakończeniu. Po podaniu ifosfamidu obserwowano wystąpienie zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Uszkodzenie kanalików może ujawnić się w trakcie terapii albo w ciągu kilku miesięcy lub nawet lat od zakończenia leczenia. Zaburzenie czynności kłębuszków lub kanalików może z czasem ustąpić, utrzymywać się na tym samym poziomie lub postępować w kolejnych miesiącach lub latach, nawet po zakończeniu leczenia ifosfamidem.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia objawów klinicznych nefrotoksyczności zwiększa się między innymi w następujących przypadkach: duże kumulacyjne dawki ifosfamidu; występujące wcześniej zaburzenia czynności nerek; wcześniejsze lub jednoczesne leczenie środkami potencjalnie nefrotoksycznymi; młody wiek u dzieci (szczególnie u dzieci do około 5. roku życia); zmniejszona rezerwa nefronowa, np. u pacjentów z rozpoznaniem nowotworu nerki, poddanych naświetlaniu nerki lub jednostronnej nefrektomii. Ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów po jednostronnej nefrektomii, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i leczonych wcześniej lekami uszkadzającymi nerki, takimi jak cisplatyna. U tych pacjentów wzrasta częstość występowania i dochodzi do nasilenia działań mielotoksycznych, nefrotoksycznych, neurotoksycznych. Wpływ na nabłonek pęcherza moczowego Podawanie ifosfamidu wiąże się z toksycznym działaniem na pęcherz moczowy, które można ograniczyć, podając profilaktycznie mesnę.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Po podaniu ifosfamidu odnotowano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wymagające przetoczenia krwi. Ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu jednorazowej dużej dawki w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Odnotowano przypadek krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego po podaniu pojedynczej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub usunięcie niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu, aby wymusić diurezę i zmniejszyć ryzyko toksycznego działania na drogi moczowe. Ifosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli to konieczne, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Naświetlanie pęcherza lub leczenie busulfanem w przeszłości lub jednocześnie może zwiększać ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z mikro- lub makrohematurią (krew w moczu), leczenie należy przerwać aż do czasu ustąpienia objawów. Podczas leczenia należy zwracać szczególną uwagę na właściwe nawodnienie, regularne opróżnianie pęcherza moczowego i jednoczesne zastosowanie mesny (patrz punkt 4.2). Zwłaszcza przy przewlekłym leczeniu ifosfamidem, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy oraz regularna kontrola parametrów czynności nerek. Dotyczy to szczególnie dzieci. W przypadku wystąpienia nefropatii, należy pamiętać o ryzyku nieodwracalnego uszkodzenia nerek, jeżeli kontynuuje się podawanie leku. Należy wnikliwie ocenić ryzyko i korzyści wynikające z leczenia. Toksyczne działanie na płuca Odnotowano przypadki toksycznego działania na płuca, prowadzące do niewydolności oddechowej, a także do zgonu. Zgłaszano także śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc związane z terapią ifosfamidem.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie ifosfamidem wiąże się z ryzykiem występowania nowotworów wtórnych i ich prekursorów. Do rozwoju nowotworów wtórnych może dojść po kilku latach od zakończenia chemioterapii. Wzrasta ryzyko rozwoju zmian mielodysplastycznych, które czasami mogą przechodzić w ostre białaczki. Występowanie nowotworów złośliwych zgłaszano również po ekspozycji in utero na inny środek cytotoksyczny będący pochodną oksazafosforyny. Choroba wenookluzyjna wątroby Po chemioterapii zawierającej ifosfamid odnotowywano występowanie choroby wenookluzyjnej wątroby, które jest znanym powikłaniem po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny. Genotoksyczność (patrz punkt 4.6) Wpływ na płodność (patrz punkt 4.6) Kobiety U pacjentek leczonych ifosfamidem odnotowano brak miesiączki.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, zgłaszano przypadki skąpego miesiączkowania. Ryzyko trwałego, wywołanego przez chemioterapię braku miesiączki jest większe u starszych kobiet. U dziewcząt leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego, rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo i mają one regularne miesiączki. Dziewczęta leczone ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy. Mężczyźni U mężczyzn leczonych ifosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia. Sprawność seksualna i libido, na ogół nie ulegają zmianie u tych pacjentów.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

U chłopców leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. U niektórych pacjentów azoospermia może być odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni leczeni ifosfamidem w późniejszym okresie zostawali ojcami. Reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, wrażliwość krzyżowa Zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych związanych ze stosowaniem ifosfamidu. Odnotowano występowanie wrażliwości krzyżowej na oksazafosforynę — inny środek cytotoksyczny. Zaburzenia gojenia ran Ifosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ponieważ efekt cytostatyczny ifosfamidu pojawia się dopiero po aktywacji leku w wątrobie, przy przypadkowym podaniu poza naczynie (żyłę) nie ma niebezpieczeństwa uszkodzenia tkanki w miejscu podania.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Tym niemniej w przypadku wynaczynienia, zaleca się natychmiastowe przerwanie wlewu, odciągnięcie płynu, który trafił poza naczynie, przemycie roztworem soli fizjologicznej i unieruchomienie kończyny. Badania diagnostyczne U pacjentów chorych na cukrzycę należy regularnie kontrolować stężenie glukozy w surowicy, ponieważ może być konieczna zmiana dawki leków przeciwcukrzycowych. Patrz punkt 4.5. Podanie ifosfamidu obok żyły. Jeśli dojdzie do przypadkowego podania ifosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew. Roztwór ifosfamidu, podany pozanaczyniowo, należy odessać używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne, właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia ifosfamidu i jego metabolitów w osoczu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Specjalne środki ostrozności

Może to powodować zwiększoną toksyczność (np. neurotoksyczność, nefrotoksyczność, hematotoksyczność) i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Niewydolność wątroby, zwłaszcza ciężka, może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją ifosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia ifosfamidem. Należy wziąć to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowanie jednoczesnego lub późniejszego podawania innych substancji lub terapii, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo występowania działania toksycznego lub powodować jego nasilenie (poprzez interakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne), wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni ifosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny ACE: inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywoływać leukopenię; karboplatyny; cisplatyny; natalizumabu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych; naświetlania okolicy serca. Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: amiodaronu; G-CSF, GM-CSF (czynnika wzrostu kolonii granulocytów, czynnika wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów). Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: acyklowiru; aminoglikozydów; amfoterycyny B; karboplatyny; cisplatyny. Zwiększone ryzyko rozwoju krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: busulfanu; naświetlania pęcherza moczowego. Addytywny wpływ na OUN może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym; produktów leczniczych o działaniu antyhistaminowym; środków odurzających; środków uspokajających.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

Induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymów cytochromu P450): Możliwość zwiększonej produkcji metabolitów odpowiedzialnych za cytotoksyczność i inne działania toksyczne (w zależności od indukowanych enzymów) musi być wzięta pod uwagę w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania takich środków jak: karbamazepina; kortykosteroidy; ryfampicyna; fenobarbital; fenytoina; dziurawiec zwyczajny. Inhibitory izoenzymu CYP 3A4: Zmniejszona aktywacja i metabolizm ifosfamidu może wpływać na skuteczność terapii ifosfamidem. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP 3A4 może też prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu łączonego z toksycznym wpływem na nerki. Do inhibitorów izoenzymu CYP 3A4 zalicza się: ketokonazol; flukonazol; itrakonazol; sorafenib. Docetaksel: Opisywano przypadki zwiększonego działania toksycznego na przewód pokarmowy, gdy ifosfamid był podawany przed wlewem docetakselu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Interakcje

Pochodne kumaryny: U pacjentów otrzymujących ifosfamid i warfarynę odnotowano przypadki zwiększenia wartości wskaźnika INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego). Szczepionki: Można się spodziewać, że immunosupresyjne działanie ifosfamidu będzie zmniejszać odpowiedź na szczepienie. Stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. Tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Cisplatyna: Wywołana przez cisplatynę utrata słuchu może ulec pogłębieniu przez jednoczesne stosowanie ifosfamidu (patrz również powyższe interakcje). Irynotekan: Powstawanie aktywnego metabolitu irynotekanu można zmniejszyć, podając irynotekan z ifosfamidem. Alkohol: U niektórych pacjentów alkohol może nasilać nudności i wymioty wywołane przez ifosfamid.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wykazano, że podawanie ifosfamidu w trakcie organogenezy ma toksyczny wpływ na płód myszy, szczurów i królików, dlatego podawanie go kobietom w ciąży może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania ifosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Obserwowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i niedokrwistości u noworodków po ekspozycji w czasie ciąży na schematy chemioterapii zawierające ifosfamid. Odnotowano liczne wady wrodzone po zastosowaniu ifosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu, innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, u zwierząt wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i malformacji, które może się utrzymywać po odstawieniu środka, tak długo jak istnieją komórki jajowe/pęcherzyki, które były narażone na działanie tego środka w trakcie którejkolwiek z faz dojrzewania.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto zgłaszano, że ekspozycja na cyklofosfamid, powoduje poronienia i malformacje (po ekspozycji w trakcie pierwszego trymestru) i wpływa na noworodki, wywołując leukopenię, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku oraz zapalenie żołądka i jelit. Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmie działania substancji aktywnej nie zaleca się stosowania ifosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli ifosfamid jest przyjmowany przez pacjentkę będącą w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie lub po zakończeniu terapii tym lekiem, należy ją powiadomić o możliwych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersi? Ifosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trakcie stosowania ifosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Ifosfamid może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni ifosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Genotoksyczność Ifosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne na męskie i żeńskie komórki rozrodcze. Dlatego też w trakcie leczenia ifosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Objawy działania toksycznego na OUN mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Patrz punkt 4.4.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wymienione niżej działania niepożądane i częstość ich występowania zostały oparte na publikacjach opisujących doświadczenia kliniczne związane z podawaniem dawek podzielonych ifosfamidu stosowanego w monoterapii, w której dawka całkowita wynosiła od 4 do 12 g/m2 na cykl. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono na podstawie następującej skali: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu). Klasyfikacja układów i narządów (SOC) Działanie niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie* – Często Zapalenie płuc – Niezbyt często Sepsa (wstrząs septyczny)** – Niezbyt często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne – Niezbyt często – Nowotwór dróg moczowych – Niezbyt często – Zespół mielodysplastyczny – Niezbyt często – Ostra białaczka*** – Niezbyt często – Ostra białaczka limfatyczna** – Częstość nieznana – Chłoniak (Chłoniak nieziarniczy) – Częstość nieznana – Mięsaki** – Częstość nieznana – Rak nerki – Częstość nieznana – Rak tarczycy – Częstość nieznana Progresja istniejących nowotworów* – Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia (każda) – Bardzo często Neutropenia – Bardzo często Trombocytopenia (każda) – Bardzo często Niedokrwistość – Bardzo często Hematotoksyczność** – Częstość nieznana Bardzo często Agranulocytoza Aplazja szpiku kostnego z gorączk?

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zespół hemolityczno-mocznicowy Niedokrwistość hemolityczna Niedokrwistość noworodków Methemoglobinemia Częstość nieznana Częstość nieznana Bardzo rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk naczynioruchowy** – Częstość nieznana Reakcja anafilaktyczna – Bardzo rzadko Immunosupresja – Częstość nieznana Pokrzywka – Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości – Rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) – Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt – Często Zespół rozpadu guza – Częstość nieznana Kwasica metaboliczna – Często Hipokaliemia – Bardzo rzadko Hipokalcemia – Częstość nieznana Hipofosfatemia – Częstość nieznana Hiperglikemia – Częstość nieznana Polidypsja – Częstość nieznana Anoreksja – Niezbyt często Hiponatremia – Rzadko Odwodnienie – Rzadko Zatrzymanie wody – Rzadko Zaburzenia równowagi elektrolitowej – Rzadko Zaburzenia psychiczne Zespół lęku napadowego – Częstość nieznana Katatonia – Częstość nieznana Mania – Częstość nieznana Paranoja – Częstość nieznana Urojenia – Częstość nieznana Majaczenia – Częstość nieznana Spowolnienie umysłowe – Częstość nieznana Mutyzm – Częstość nieznana Zmiany stanu psychicznego – Częstość nieznana Echolalia – Częstość nieznana Słowotok – Częstość nieznana Perseweracja – Częstość nieznana Amnezja – Częstość nieznana Omamy – Częstość nieznana Psychozy depresyjne – Częstość nieznana Dezorientacja – Niezbyt często Niepokój ruchowy – Niezbyt często Splątanie – Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Neurotoksyczność – Częstość nieznana Toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy – Częstość nieznana – Neuropatia obwodowa – Częstość nieznana – Dyzartria – Częstość nieznana – Napady (drgawki)** – Częstość nieznana – Stan padaczkowy (z napadami drgawkowymi, niedrgawkowy) – Częstość nieznana – Zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej – Częstość nieznana – Leukoencefalopatia – Częstość nieznana – Zaburzenia pozapiramidowe – Częstość nieznana – Grubofalisty trzepoczący tremor rąk – Częstość nieznana – Zaburzenia poruszania się – Częstość nieznana – Polineuropatia – Częstość nieznana – Zaburzenia czucia – Częstość nieznana – Niedoczulica – Częstość nieznana – Parestezja – Częstość nieznana – Neuralgia – Częstość nieznana – Zaburzenia chodu – Częstość nieznana – Nietrzymanie kału – Częstość nieznana Encefalopatia – Częstość nieznana Ospałość – Rzadko Senność – Bardzo często Zaburzenia pamięci – Bardzo często Zawroty głowy – Niezbyt często Zespół móżdżkowy – Niezbyt często Śpiączka – Rzadko Drgawki – Bardzo rzadko Polineuropatia – Bardzo rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – Rzadko Zaburzenia widzenia – Bardzo rzadko Zapalenie spojówek – Częstość nieznana Podrażnienie oka – Częstość nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota – Częstość nieznana Niedosłuch – Częstość nieznana Zawroty głowy – Częstość nieznana Szumy w uszach – Częstość nieznana Zaburzenia serca Kardiotoksyczność – Częstość nieznana – Arytmia – Niezbyt często Arytmia komorowa – Niezbyt często Migotanie komór** – Niezbyt często Częstoskurcz komorowy** – Niezbyt często Dodatkowe skurcze komorowe – Niezbyt często – Arytmia nadkomorowa – Niezbyt często Migotanie przedsionków – Niezbyt często – Trzepotanie przedsionków – Niezbyt często Dodatkowe skurcze nadkomorowe – Niezbyt często Przedwczesne skurcze przedsionkowe – Niezbyt często – Bradykardia – Niezbyt często Zatrzymanie krążenia** – Częstość nieznana Zawał mięśnia sercowego – Częstość nieznana Wstrząs kardiogenny** – Częstość nieznana Niewydolność serca** – Częstość nieznana Blok lewej odnogi pęczka Hisa – Częstość nieznana Blok prawej odnogi pęczka Hisa – Częstość nieznana Wysięk osierdziowy – Częstość nieznana Krwawienie mięśnia sercowego – Częstość nieznana Dławica piersiowa – Częstość nieznana Niewydolność lewokomorowa – Częstość nieznana Kardiomiopatia** – Częstość nieznana Kardiomiopatia zastoinowa – Częstość nieznana Zapalenie mięśnia sercowego** – Częstość nieznana Zapalenie osierdzia – Częstość nieznana Zwolnienie pracy mięśnia sercowego – Częstość nieznana Kołatanie serca – Częstość nieznana Zmniejszenie frakcji wyrzutowej** – Częstość nieznana Nieprawidłowy odcinek ST w elektrokardiogramie – Częstość nieznana Odwrócenie załamka T na elektrokardiogramie – Częstość nieznana Nieprawidłowy zespół QRS na elektrokardiogramie – Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze – Rzadko Zatorowość płucna – Częstość nieznana Zakrzepica żył głębokich – Bardzo rzadko Zespół przesiąkania włośniczek – Częstość nieznana Zapalenie naczyń – Częstość nieznana Nadciśnienie tętnicze – Częstość nieznana Zaczerwienienie twarzy – Częstość nieznana Obniżone ciśnienie krwi – Niezbyt często Krwawienia – Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niewydolność oddechowa** – Bardzo rzadko Zespół ostrej niewydolności oddechowej** – Częstość nieznana Nadciśnienie płucne** – Częstość nieznana Śródmiąższowe choroby płuc** (co przejawia się zwłóknieniem płuc) – Częstość nieznana Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych – Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie płuc – Częstość nieznana Zapalenie płuc** – Rzadko Obrzęk płuc** – Rzadko Płyn w jamie opłucnej – Rzadko Skurcz oskrzeli – Bardzo rzadko Duszność – Bardzo rzadko Niedotlenienie – Bardzo rzadko Kaszel – Bardzo rzadko Zaburzenia płuc – Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie płuc – Częstość nieznana Śródmiąższowe zwłóknienie płuc – Częstość nieznana Toksyczno alergiczny obrzęk płuc – Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Nudności/Wymioty – Bardzo często Biegunka – Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej – Rzadko Zapalenie kątnicy – Częstość nieznana Zapalenie okrężnicy – Częstość nieznana Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy – Częstość nieznana Zapalenie trzustki – Bardzo rzadko Ostre zapalenie trzustki – Częstość nieznana Niedrożność jelita – Częstość nieznana Krwawienie z przewodu pokarmowego – Niezbyt często Owrzodzenie błony śluzowej – Częstość nieznana Zaparcie – Częstość nieznana Ból brzucha – Niezbyt często Nadmierne wydzielanie śliny – Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hepatotoksyczność – Często Niewydolność wątroby** – Częstość nieznana Piorunujące zapalenie wątroby** – Częstość nieznana Choroba zarostowa żył wątrobowych – Częstość nieznana Zakrzepica żyły wrotnej – Częstość nieznana Cytolityczne zapalenie wątroby – Częstość nieznana Cholestaza – Częstość nieznana Zaburzenia czynności wątroby – Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie – Bardzo często Zapalenie skóry – Rzadko Wysypka grudkowa – Rzadko Toksyczna nekroliza naskórka – Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona – Częstość nieznana Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa – Częstość nieznana Popromienne zapalenie skóry – Częstość nieznana Martwica skóry – Częstość nieznana Obrzęk twarzy – Częstość nieznana Wybroczyny – Częstość nieznana Wysypka – Częstość nieznana – Wysypka plamkowa – Rzadko Świąd – Częstość nieznana Rumień – Częstość nieznana Przebarwienia skóry – Częstość nieznana Nadmierne pocenie się – Częstość nieznana Choroby paznokci – Częstość nieznana Toksyczne odczyny skórne – Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rabdomioliza – Bardzo rzadko Osteomalacja – Bardzo rzadko Krzywica – Bardzo rzadko Opóźnienie wzrostu – Częstość nieznana Ból mięśni – Częstość nieznana Ból stawów – Częstość nieznana Ból kończyn – Rzadko Drganie mięśni – Częstość nieznana Skurcze – Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego – Bardzo często Hematuria – Bardzo często Makrohematuria – Często Mikrohematuria – Bardzo często Zaburzenia czynności nerek – Bardzo często Strukturalne uszkodzenie nerek – Bardzo często Zespół Fanconiego – Częstość nieznana Kanalikowośródmiąższowe zapalenie nerek – Częstość nieznana Kłębuszkowa moczówka prosta – Częstość nieznana Fosfaturia – Częstość nieznana Aminoacyduria – Częstość nieznana Poliuria – Częstość nieznana Mimowolne oddawanie moczu – Częstość nieznana Uczucie zalegania moczu – Częstość nieznana Ostra niewydolność nerek** – Częstość nieznana Przewlekła niewydolność nerek** – Częstość nieznana Nefropatie – Częstość nieznana Zaburzenia kanalikowe – Częstość nieznana Zaburzenia kłębuszkowe – Częstość nieznana Kwasica kanalikowa – Częstość nieznana Proteinuria – Częstość nieznana Ostra niewydolność nerek – Częstość nieznana Przewlekła niewydolność nerek – Częstość nieznana Nietrzymanie moczu – Rzadko Niekontrolowanie czynności fizjologicznych – Rzadko Bezmocz – Rzadko Zaburzenie rytmu oddawania moczu – Rzadko Podrażnienia pęcherza – Rzadko Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bezpłodność – Częstość nieznana Niewydolność jajników – Częstość nieznana Przedwczesna menopauza – Niezbyt często Brak miesiączki – Częstość nieznana Zaburzenia owulacji – Rzadko Azoospermia – Częstość nieznana Oligospermia – Częstość nieznana Zmniejszone stężenie estrogenu we krwi – Częstość nieznana Zwiększone stężenie gonadotropin we krwi – Częstość nieznana Zaburzenia spermatogenezy – Częstość nieznana Obniżenie poziomu kobiecych hormonów płciowych – Częstość nieznana Przetrwała oligospermia – Częstość nieznana Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Opóźnienie wzrostu płodu – Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie żyły – Często Gorączka neutropeniczna – Częstość nieznana Zmęczenie – Rzadko Złe samopoczucie – Bardzo często Niewydolność wielonarządowa** – Częstość nieznana Ogólne pogorszenie stanu fizycznego – Często Reakcje w miejscu wstrzyknięcia/wlewu***** – Częstość nieznana Ból w klatce piersiowej – Rzadko Obrzęk – Częstość nieznana Zapalenie błony śluzowej – Częstość nieznana Ból – Rzadko Gorączka – Bardzo często Dreszcze – Częstość nieznana Nasilona reakcja na radioterapię – Bardzo rzadko * dotyczy także uaktywnienia zakażeń utajonych, w tym wirusowego zapalenia wątroby, Pneumocystis jiroveci, półpaśca, Strongyloides, postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej i innych zakażeń wirusowych i grzybiczych; ** w tym przypadki śmiertelne; *** w tym ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa, ostra białaczka limfatyczna*; **** mielosupresja objawiająca się niewydolnością szpiku kostnego; ***** w tym obrzęk, stan zapalny, ból, rumień, tkliwość, świąd.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

1 Zgłaszano następujące działania niepożądane przy leukopenii: neutropenia, granulocytopenia, limfopenia oraz pancytopenia. Dla gorączki neutropenicznej, patrz poniżej. 2 Powikłaniem trombocytopenii może być krwawienie. Odnotowano przypadki krwawienia prowadzącego do zgonu. 3 Obejmuje przypadki zgłoszone jako niedokrwistość oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny/hematokrytu. 4 Odnotowano przypadki encefalopatii ze śpiączką i zgonem. 5 Odnotowano przypadki toksycznego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy z następującymi objawami: zaburzenia zachowania, chwiejność emocjonalna, agresja, pobudzenie, niepokój, afazja, osłabienie, ataksja, zespół móżdżkowy, mózgowy niedobór funkcji, zaburzenia poznawcze, śpiączka, stan splątania, zaburzenia czynności nerwów czaszkowych, obniżony stan świadomości, depresja, dezorientacja, zawroty głowy, nieprawidłowy zapis w elektroencefalogramie, encefalopatia, spłaszczenie afektu, omamy, ból głowy, proces tworzenia pojęć, letarg, zaburzenia pamięci, zmiany nastroju, dysfunkcja ruchowa, skurcze mięśni, drgawki kloniczne mięśni, postępująca utrata odruchów pnia mózgu, reakcje psychotyczne, niepokój, senność, drżenie, nietrzymanie moczu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

6 Odnotowano przypadki kardiotoksyczności w formie zastoinowej niewydolności serca, tachykardii, obrzęku płuc. Odnotowano przypadki prowadzące do zgonu. 7 Odnotowano niedociśnienie tętnicze prowadzące do wstrząsu ze skutkami śmiertelnymi. 8 Odnotowano hepatotoksyczność w postaci wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, tj. aminotransferazy alaninowej w surowicy, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotransferazy i dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, żółtaczki, zespołu wątrobowego. 9 Częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest szacowana na podstawie częstości krwiomoczu. Zgłaszane przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego obejmowały trudności w oddawaniu moczu i częstomocz. 10 Odnotowano zaburzenia czynności nerek objawiające się niewydolnością nerek (w tym ostra niewydolność nerek, nieodwracalna niewydolność nerek; odnotowano skutki śmiertelne), zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy, zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego, zmniejszeniem klirensu kreatyniny, kwasicą metaboliczną, bezmoczem, skąpomoczem, cukromoczem, hiponatremią, mocznicą, zwiększeniem klirensu kreatyniny.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Odnotowano strukturalne uszkodzenie nerek objawiające się w formie ostrej martwicy kanalików nerkowych, uszkodzenia miąższu nerkowego, enzymurii, wałeczkomoczu, białkomoczu. 11 Obejmuje przypadki zgłoszone jako zapalenie żył i podrażnienie ścian żylnych. 12 Częstość gorączki neutropenicznej: obejmuje przypadki zgłoszone jako gorączka granulocytopeniczna. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takie jak toksyczne działanie na OUN i nerki, mielosupresja i zapalenie błony śluzowej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia objawów toksyczności. Ponieważ nie jest znane specyficzne antidotum dla ifosfamidu, podczas stosowania tego leku zaleca się szczególną ostrożność. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć właściwe środki zaradcze, w tym zgodne ze współczesnym stanem wiedzy leczenie wszelkich zakażeń, mielosupresji lub innych objawów toksyczności, jakie mogą wystąpić. Ifosfamid i jego metabolity ulegają dializie. W przypadku znacznego przedawkowania z wczesnymi objawami należy rozważyć zastosowanie hemodializy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku przedawkowania, należy brać pod uwagę ryzyko zahamowania czynności szpiku, głównie leukocytopenii.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedawkowanie

Nasilenie i czas trwania zahamowania czynności szpiku zależy od wielkości przedawkowania. Konieczna jest częsta kontrola parametrów morfologicznych krwi oraz monitorowanie stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii, należy wdrożyć profilaktykę lub leczenie zakażenia odpowiednimi antybiotykami. W przypadku trombocytopenii, w zależności od wskazań, należy podać substytucyjne preparaty płytkowe. Należy także prowadzić profilaktykę zapalenia pęcherza moczowego stosując mesnę, aby uniknąć ciężkiego powikłania w postaci krwotocznego zapalenia pęcherza. Podawanie mesny w profilaktyce zapalenia pęcherza moczowego może być pomocne w zapobieganiu lub ograniczaniu toksycznego działania na układ moczowy po przedawkowaniu ifosfamidu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: kod ATC: L 01 AA 06 Ifosfamid jest lekiem cytostatycznym należącym do grupy substancji alkilujących. Wykazuje chemiczne powinowactwo do iperytu azotowego i jest syntetycznym analogiem cyklofosfamidu. Ifosfamid jest nieaktywny in vitro i podlega aktywacji in vivo głównie pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksy-ifosfamidu, który pozostaje w równowadze z postacią tautomericzną – aldoifosfamidem. Aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Działanie urotoksyczne ifosfamidu przypisuje się akroleinie. Cytotoksyczny efekt działania ifosfamidu polega na interakcji jego alkilujących metabolitów z DNA. Głównym miejscem działania są mostki fosfodiestrowe DNA. Alkilacja powoduje rozpad mostków oraz powstawanie wiązań krzyżowych. W cyklu komórkowym opóźnieniu ulega faza G2.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt cytotoksyczny nie jest specyficzny dla tej fazy cyklu komórkowego, ale zależy specyficznie od cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć występowania oporności krzyżowej, szczególnie na strukturalnie podobne cytostatyki, np. cyklofosfamid, ale również na inne leki alkilujące. Tym niemniej, wykazano, że guzy oporne na cyklofosfamid oraz nawroty po leczeniu cyklofosfamidem, w wielu przypadkach odpowiadają na podawanie ifosfamidu. Dzieci i młodzież Mięsak Ewinga W randomizowanym kontrolowanym badaniu z udziałem 518 pacjentów (87% poniżej 17. roku życia) z rozpoznaniem mięsaka Ewinga, niedojrzałego guza neuroektodermalnego kości lub niedojrzałego mięsaka kości losowo przydzielono do terapii ifosfamidem/etopozydem na zmianę ze standardowym leczeniem lub do samego leczenia standardowego. U pacjentów bez przerzutów w punkcie wyjścia stwierdzono statystycznie istotną poprawę pod względem 5-letniego przeżycia po terapii ifosfamidem/etopozydem (69%) w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko terapią standardową (54%).

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite po 5 latach wyniosło 72% w grupie leczonych ifosfamidem/etopozydem w porównaniu z 61% w grupie leczonych standardowo. W obu grupach leczenia obserwowano podobne działania toksyczne. W przypadku pacjentów z przerzutami w punkcie wyjścia między grupami nie stwierdzono różnicy pod względem 5-letniego przeżycia bez zdarzenia lub 5-letniego przeżycia całkowitego. W randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym terapię ifosfamidem (schemat VAIA) i cyklofosfamidem (schemat VACA) u 155 pacjentów ze standardowym ryzykiem mięsaka Ewinga (83% poniżej 19. roku życia) nie stwierdzono różnicy pod względem czasu przeżycia bez zdarzenia lub przeżycia całkowitego. W przypadku schematu zawierającego ifosfamid stwierdzono mniejszą toksyczność. Inne nowotwory występujące u dzieci i młodzieży Ifosfamid był szeroko badany w niekontrolowanych, prospektywnych badaniach eksploracyjnych z udziałem dzieci.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowano różne harmonogramy i schematy dawkowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Badania obejmowały następujące nowotwory występujące u dzieci i młodzieży: mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, mięśniakomięsak nieprążkowanokomórkowy, mięsak tkanek miękkich, nowotwory zarodkowe, kostniakomięsak, chłoniak nieziarniczy, ziarnica złośliwa, ostra białaczka limfoblastyczna, nerwiak zarodkowy, guz Wilmsa oraz nowotwory złośliwe OUN. Udokumentowano korzystne wyniki dotyczące odpowiedzi częściowej, odpowiedzi całkowitej i wskaźnika przeżyć. Stosuje się różne harmonogramy i schematy dawkowania ifosfamidu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Ustalając dawkowanie, sposób podawania i schemat leczenia, lekarz powinien opierać się na schematach chemioterapii opracowanych do stosowania w leczeniu nowotworów określonego typu. Zwykle dawki ifosfamidu w leczeniu nowotworów u dzieci i młodzieży mieszczą się w zakresie od 0,8 do 3 g/m2 pc. na dobę przez 2–5 dni.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita dawka w cyklu chemioterapii wynosi 4–12 g/m2 pc. Dawki podzielone ifosfamidu podaje się we wlewach dożylnych trwających od 30 minut do 2 godzin, w zależności od objętości płynu do infuzji lub zaleceń zawartych w protokole: W trakcie podawania ifosfamidu obowiązkowo podaje się mesnę w dawce odpowiadającej 80–120% ifosfamidu w celu ochrony układu moczowego. Zaleca się wydłużenie wlewu mesny do 12–48 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu. 20% całej dawki mesny należy podać w dożylnym bolusie początkowym. W trakcie wlewu ifosfamidu oraz przez 24–48 godzin od zakończenia podawania ifosfamidu konieczne jest przewodnienie poprzez podanie objętości co najmniej 3000 ml/m2. W trakcie leczenia ifosfamidem, zwłaszcza w przypadku leczenia długotrwałego, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy i regularne kontrolowanie czynności nerek. Dzieci w wieku 5 lat lub młodsze mogą być bardziej podatne na toksyczne działanie ifosfamidu na nerki niż starsze dzieci lub dorośli.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano przypadki ciężkiej nefrotoksyczności prowadzącej do rozwoju zespołu Fanconiego. Przypadki uszkodzenia kanalików prowadzące do potencjalnie ciężkiej hipofosfatemii i krzywicy zgłaszano rzadko, ale należy brać je pod uwagę. Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży są ograniczone.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dożylnym, ifosfamid wykrywany jest w narządach i tkankach w ciągu kilku minut. Istnieje liniowa zależność pomiędzy osiąganym stężeniem w surowicy a dawką leku. Lek wiąże się z białkami w minimalnym stopniu. Dystrybucja Ifosfamid i jego metabolity ulegają dystrybucji do różnych tkanek i narządów, włączając mózg. Objętość dystrybucji dochodzi do 0,5 – 0,8 l/kg. Okres półtrwania ifosfamidu w osoczu wynosi 4-7 godzin. Niezmieniony ifosfamid może przenikać przez barierę krew–mózg. U dzieci stwierdzono obecność metabolitów ifosfamidu w płynie mózgowo-rdzeniowym; kwestią sporną pozostaje przenikanie metabolitów ifosfamidu przez barierę krew-mózg u osób dorosłych. Brak danych na temat przenikania ifosfamidu przez łożysko oraz wydzielania z mlekiem matki.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na udowodnioną teratogenność w badaniach na zwierzętach oraz analogię strukturalną do cyklofosfamidu, należy spodziewać się, że ifosfamid również przenika przez łożysko i do mleka matki. Ifosfamid w ok. 20% pozostaje związany z białkami osocza. Metabolizm Przemiany metaboliczne ifosfamidu rozpoczynają się w ciągu kilku minut od momentu podania. Ifosfamid ulega hydroksylacji do aktywnego metabolitu 4-hydroksy-ifosfamidu. Proces ten jest katalizowany głównie przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P450. W reakcji otwarcia pierścienia 4-hydroksy-ifosfamid przekształcany jest w aldoifosfamid. W dalszych przemianach aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Ponadto, ok. 25-60% ifosfamidu podlega inaktywacji poprzez dealkilację bocznych łańcuchów chloroetylowych. Reakcja ta jest prawdopodobnie katalizowana przez CYP 2B6. Alternatywnie, aldoifosfamid może być utleniany do nieaktywnego karboksyifosfamidu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm ifosfamidu charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą. Wydalanie Wydalanie ifosfamidu i jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu 72 godzin od podawania dawki frakcjonowanej 1,6-2,4 g/m² pc. na dobę przez 3 kolejne dni, 57% podanej w ten sposób dawki i 80% dużej dawki pojedynczej 3,8-5 g/m² pc. podlega wydaleniu w postaci metabolitów lub niezmienionego ifosfamidu. Ilość leku wydalana w postaci niezmienionej wynosi odpowiednio 15% i 53% dla dwóch różnych schematów dawkowania. Klirens nerkowy wynosi 6-22 ml/min. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych sytuacjach klinicznych/populacjach pacjentów Dzieci Właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu u dzieci nie różnią się znacząco od właściwości obserwowanych u osób dorosłych, z tym że okres połowicznej eliminacji jest krótszy oraz ilość ifosfamidu i jego metabolitów wydalana przez nerki jest nieco większa.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku i otyłe U pacjentów w podeszłym wieku i otyłych, okres półtrwania ifosfamidu w surowicy jest wydłużony. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano kontrolowanych badań klinicznych nad zastosowaniem leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tym niemniej, z uwagi na niski klirens nerkowy ifosfamidu, nieznaczne zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć wpływu na właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu. W przypadku niewydolności nerek, neurotoksyczność ifosfamidu może być nasilona z uwagi na zaburzenie wydalania przez nerki. Dlatego też zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Ifosfamid jest metabolizowany głównie w wątrobie. Zaburzenie czynności wątroby może spowolnić metabolizm ifosfamidu. Niewydolność wątroby prowadziła do całkowitego zablokowania metabolizmu ifosfamidu i jego wydalania wyłącznie w postaci niezmienionej.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Po podaniu dootrzewnowym wartość LD50 u myszy wynosi 520-760 mg/kg, a u szczurów 150-300 mg/kg. Powtarzane dawki dożylne 100 mg/kg masy ciała i większe prowadzą do wystąpienia objawów toksyczności u szczurów. Toksyczność przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej stwierdzono uszkodzenie układu krwiotwórczego, układu pokarmowego, pęcherza moczowego, nerek, wątroby i gonad, co odpowiada objawom klinicznym działań niepożądanych. Działanie mutagenne i onkogenne Ifosfamid, lek o działaniu alkilującym, należy do substancji genotoksycznych i wykazuje potencjał mutagenny. W długotrwałych badaniach na szczurach i myszach stwierdzono rakotwórcze działanie ifosfamidu. Toksyczny wpływ na reprodukcję Ifosfamid wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Występowanie działań teratogennych potwierdzono u trzech gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki) stosując dawki 3 i 7,5 mg/kg.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera żadnych substancji pomocniczych. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność ifosfamidu. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Holoxan należy przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu. Przygotowany roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2ºC do 8ºC (w lodówce) i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania! Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Holoxan w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest pakowany w fiolki zawierające 1 g ifosfamidu. Opakowanie zewnętrzne wykonane z kartonu zawiera 1 lub 10 fiolek.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produktu leczniczego do stosowania pozajelitowo należy ocenić go wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwienia. Przed podaniem pozajelitowo, substancja powinna być całkowicie rozpuszczona. Przygotowując roztwór Holoxan należy stosować się do ogólnych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania cytostatyków. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie roztworu do wlewu: Stężenie przygotowanego roztworu nie może być większe niż 4%. W celu przygotowania 4% izotonicznego roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić 1g proszku w 25 ml wody do wstrzykiwań. Substancja rozpuszcza się łatwo, jeżeli po dodaniu wody wstrząsa się fiolką przez pół do 1 minuty. Jeżeli substancja nie rozpuści się całkowicie, należy fiolkę z roztworem odstawić na kilka minut.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

W celu podania w postaci wlewu zaleca się rozcieńczenie przygotowanego roztworu preparatu 5% roztworem glukozy, 0,9% roztworem chlorku sodu lub płynem Ringera. Holoxan do krótkich wlewów dożylnych (około 30-60 minut) przygotowuje się przez rozcieńczenie w/w roztworu do końcowej objętości 250 ml, a do dłużej trwających wlewów (1 do 2 godzin) do 500 ml. Do sporządzania roztworu do wlewów ciągłych, 24-godzinnych, przy dużych dawkach preparatu Holoxan np.: 5 g/m², należy przygotowany roztwór rozcieńczyć do 3 litrów 5% roztworem glukozy i (lub) roztworem soli fizjologicznej. Wykazano, że roztwór powstały po rozpuszczeniu proszku, jak i po rozcieńczeniu tak przygotowanego roztworu, zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, zaleca się, aby gotowe roztwory zużyć niezwłocznie po sporządzeniu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 g

Dane farmaceutyczne

W przeciwnym razie osoba podająca lek powinna przestrzegać zaleceń dotyczących okresu ważności i warunków przechowywania, nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Holoxan, 2 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 2 g ifosfamidu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Holoxan może być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Rak jądra W leczeniu skojarzonym u pacjentów z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi w stadium II do IV wg klasyfikacji TNM (nasieniaki i nienasieniaki), które nie reagują w stopniu zadowalającym na wstępną chemioterapię. Rak jajnika W chemioterapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO), jeśli wstępna chemioterapia cisplatyną jest nieskuteczna. Rak szyjki macicy W monoterapii u pacjentek z zaawansowanymi zmianami nowotworowymi (stadium III i IV wg klasyfikacji FIGO) oraz w leczeniu nawrotów. Rak piersi W leczeniu objawowym zaawansowanego, opornego na leczenie lub nawrotów raka piersi. Niedrobnokomórkowy rak płuc W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej u pacjentów z guzami nieoperacyjnymi lub z przerzutami.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Wskazania do stosowania

Drobnokomórkowy rak płuc W chemioterapii skojarzonej. Mięsaki tkanek miękkich, w tym mięsak kościopochodny (osteosarcoma) i mięsak prążkowanokomórkowy (rhabdomyosarcoma) W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej ww. guzów, jeśli brak skuteczności standardowego leczenia. W monoterapii lub chemioterapii skojarzonej innych mięsaków tkanek miękkich w przypadku braku powodzenia leczenia chirurgicznego i radioterapii. Mięsak Ewinga W chemioterapii skojarzonej w przypadku nieskuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego. Chłoniak złośliwy nieziarniczy W chemioterapii skojarzonej u pacjentów z chłoniakami złośliwymi nieziarniczymi o wysokiej złośliwości, które nie odpowiadają na wstępne leczenie. W leczeniu skojarzonym u pacjentów z nawrotowymi guzami. Ziarnica złośliwa W chemioterapii skojarzonej, jeśli brak skuteczności pierwotnego leczenia cytostatycznego u pacjentów z chłoniakami nowotworowymi lub opornymi na leczenie.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Wskazania do stosowania

Dzieci i młodzież (Patrz punkt 5.1 Dzieci i młodzież)

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ifosfamid powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w jego stosowaniu. Dawkowanie musi być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Dawki, czas trwania leczenia i (lub) przerwy w leczeniu zależą od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta i funkcjonowania narządów, a także od wyników badań laboratoryjnych. Stężenie ifosfamidu w gotowym do użycia roztworze nie może być większe niż 4%. Podawanie frakcjonowane W monoterapii u dorosłych, najczęściej stosowany schemat leczenia oparty jest na dawkach frakcjonowanych: Holoxan jest podawany dożylnie w dawkach podzielonych wynoszących 1,2-2,4 g/m² powierzchni ciała (30 do 60 mg/kg masy ciała) na dobę przez 5 kolejnych dni. Całkowita dawka podana w całym cyklu wynosi 6 – 12 g/m² powierzchni ciała (150 do 300 mg/kg masy ciała). Czas wlewu waha się od około 30 do 120 min, w zależności od objętości podawanego roztworu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Dawkowanie

Podawanie we wlewie ciągłym Holoxan może być również podawany w dużej dawce we wlewie ciągłym: Przeciętna dawka wynosi 5 g/m² powierzchni ciała (125 mg/kg masy ciała) i podawana jest w postaci przedłużonego wlewu 24-godzinnego. Dawka maksymalna w jednym cyklu leczenia nie może przekroczyć 8 g/m² powierzchni ciała (200 mg/kg masy ciała). W porównaniu z dawkami frakcjonowanymi, pojedyncza duża dawka może powodować wystąpienie bardziej nasilonych objawów hemato-, uro-, nefro- i neurotoksyczności ośrodkowej. Uwaga: Powyższe zalecenia dawkowania odnoszą się do monoterapii ifosfamidem. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami należy postępować zgodnie z odpowiednim schematem leczenia. W przypadku terapii skojarzonej z innymi cytostatykami o równie silnym działaniu toksycznym może być konieczne zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw pomiędzy cyklami leczenia.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Dawkowanie

W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu w celu wymuszenia diurezy i zmniejszenia ryzyka toksycznego działania na nabłonek pęcherza moczowego. Patrz punkt 4.4. Aby zapobiec wystąpieniu krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, ifosfamid należy stosować w skojarzeniu z mesną. Czas trwania terapii Cykle leczenia można powtarzać co 3-4 tygodnie. Czas trwania leczenia i przerw pomiędzy kolejnymi cyklami zależy od wskazania terapeutycznego, schematu terapii skojarzonej, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, wyników badań laboratoryjnych i parametrów morfologicznych krwi. Specjalne zalecenia dotyczące dawkowania Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży należy ustalać dawkowanie w oparciu o opisane powyżej wytyczne dla osób dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku U osób starszych doboru dawek należy dokonywać ze szczególną ostrożnością, z uwagi na większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek i serca oraz innych współwystępujących chorób, z uwzględnieniem jednocześnie przyjmowanych leków (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Ifosfamid i jego metabolity podlegają dializie. U pacjentów wymagających dializy należy rozważyć zastosowanie stałych przerw między podawaniem ifosfamidu a dializą. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.4). Wytyczne dotyczące zmniejszenia dawek w przypadku hamowania czynności szpiku kostnego Liczba leukocytów/μl Liczba płytek krwi/μl Dawkowanie > 4 000 > 100 000 100% wyliczonej dawki 4 000-2 500 100 000-50 000 50% wyliczonej dawki < 2 500 < 50 000 Odłożenie leczenia do czasu normalizacji lub indywidualna decyzja

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie ifosfamidu jest przeciwwskazane w następujących przypadkach: Nadwrażliwość na ifosfamid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4) Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego (szczególnie u pacjentów uprzednio leczonych cytostatykami i (lub) radioterapią) Zapalenie pęcherza moczowego Niewydolność nerek i (lub) utrudnienie odpływu moczu Ostre zakażenia Ciąża i laktacja (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania OSTRZEŻENIA Mielosupresja, immunosupresja, zakażenia. Konieczne jest wykonywanie regularnych badań morfologii krwi, aż do momentu normalizacji. Leczenie ifosfamidem może powodować mielosupresję i znaczne zahamowanie odpowiedzi immunologicznej, co może prowadzić do rozwoju ciężkich zakażeń. Odnotowano przypadki mielosupresji związanej ze stosowaniem ifosfamidu zakończonej zgonem. Po podaniu ifosfamidu zazwyczaj dochodzi do zmniejszenia liczby leukocytów. Najmniejszą liczbę leukocytów zwykle stwierdza się w drugim tygodniu po podaniu. Następnie liczba leukocytów znów się zwiększa. Ciężkiej mielosupresji i immunosupresji należy spodziewać się szczególnie u pacjentów leczonych wcześniej i (lub) jednocześnie poddawanych chemioterapii/otrzymujących środki hematotoksyczne, leki immunosupresyjne i (lub) poddawanych radioterapii (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Jeśli występują wskazania, można rozważyć zastosowanie leków pobudzających hematopoezę (czynników pobudzających wzrost kolonii i leków pobudzających erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z mielosupresją i (lub) umożliwienia podania planowanych dawek. Informacje dotyczące ewentualnych interakcji z czynnikami G-CSF i GM-CSF (czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów oraz czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów i makrofagów) patrz punkt 4.5. Ryzyko mielosupresji jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu dużej dawki pojedynczej w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Ryzyko mielosupresji zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ciężka immunosupresja prowadziła do rozwoju ciężkich zakażeń, czasami prowadzących do zgonu. Zakażenia zgłaszane w związku ze stosowaniem ifosfamidu to zapalenie płuc, a także inne zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pasożytnicze. Zgłaszano także występowanie sepsy i wstrząsu septycznego.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia utajone mogą być reaktywowane. U pacjentów leczonych ifosfamidem obserwowano przypadki uaktywnienia różnych zakażeń wirusowych. Zaleca się szczególnie dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych. Liczbę białych krwinek, płytek krwi i stężenie hemoglobiny należy sprawdzać przed każdorazowym podaniem oraz w odpowiednich odstępach czasu po podaniu. O ile nie jest to konieczne, nie należy podawać ifosfamidu, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2500/mikrolitr. Gorączka i (lub) leukopenia wymagają profilaktycznego podania antybiotyków i (lub) leków przeciwgrzybiczych. Zaburzenia układu immunologicznego Pacjenci z zaburzeniem czynności układu immunologicznego, np. w przebiegu cukrzycy oraz niewydolności wątroby lub nerek, także wymagają ścisłej obserwacji. Encefalopatia i toksyczne działanie na OUN Podanie ifosfamidu może powodować encefalopatię i inne działania neurotoksyczne.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Toksyczne działanie ifosfamidu na OUN może wystąpić w ciągu kilku godzin do kilku dni po podaniu i w większości przypadków ustępuje w ciągu 48 do 72 godzin po przerwaniu podawania ifosfamidu. Objawy mogą utrzymywać się przez dłuższy okres czasu. W niektórych przypadkach nie nastąpiło pełne ustąpienie objawów. Odnotowano zgon związany z toksycznym działaniem na OUN. W przypadku wystąpienia działania toksycznego na OUN należy przerwać podawanie ifosfamidu. Objawy mogą obejmować: splątanie, senność, śpiączkę, omamy, niewyraźne widzenie, zachowania psychotyczne, objawy pozapiramidowe, nietrzymanie moczu i drgawki. Działanie toksyczne na OUN prawdopodobnie zależy od dawki. Czynniki ryzyka rozwoju encefalopatii związanej z ifosfamidem obejmują hipoalbuminemię, zaburzenia czynności nerek, zły stan ogólny, chorobę narządów miednicy (np. obecność guza w dolnej części brzucha, masywna choroba jamy brzusznej) oraz wcześniejsze lub jednocześnie stosowane leki nefrotoksyczne, w tym cisplatynę.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na potencjalne działanie addytywne leki działające na OUN (takie jak leki przeciwwymiotne, uspakajające, narkotyczne lub przeciwhistaminowe) lub substancje (takie jak alkohol) działające na OUN muszą być stosowane ze szczególną ostrożnością lub, jeśli konieczne, należy zaprzestać ich stosowania w przypadku encefalopatii indukowanej ifosfamidem. Pacjentów leczonych ifosfamidem należy ściśle monitorować w kierunku objawów encefalopatii, zwłaszcza jeśli występuje u nich zwiększone ryzyko encefalopatii. Można rozważyć zastosowanie błękitu metylenowego w leczeniu i profilaktyce encefalopatii związanej ze stosowaniem ifosfamidu. Kardiotoksyczność, stosowanie u pacjentów z chorobami serca Odnotowano przypadki toksycznego działania ifosfamidu na serce prowadzące do zgonu. Ryzyko wystąpienia toksycznego działania na serce jest zależne od dawki.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Wzrasta ono u pacjentów wcześniej lub jednocześnie leczonych innymi środkami kardiotoksycznymi lub poddawanych naświetlaniu okolic serca, a także, u których prawdopodobnie występuje zaburzenie czynności nerek. Szczególna ostrożność musi być zachowana podczas stosowania ifosfamidu u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności i u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca. Zgłaszano następujące objawy toksycznego działania ifosfamidu na serce (patrz punkt 4.8): arytmia nadkomorowa lub komorowa, w tym tachykardia przedsionkowa/nadkomorowa, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy bez tętna; zmniejszenie napięcia zespołu QRS i zmiany segmentu ST lub załamka T; kardiomiopatia toksyczna prowadząca do niewydolności serca z przekrwieniem i niedociśnieniem tętniczym; wysięk osierdziowy, włókniste zapalenie osierdzia i zwłóknienie nasierdzia. Konieczne jest regularne kontrolowanie stężeń elektrolitów.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Ponadto udowodniono, że kardiotoksyczne działanie ifosfamidu może być nasilone u pacjentów poddawanych wcześniej radioterapii w okolicy serca i (lub) przy jednoczesnym leczeniu antracyklinami. Zaburzenia żołądka i jelit Należy zwracać szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby ograniczyć powstawanie zapalenia jamy ustnej. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych, w celu zmniejszenia częstości występowania oraz złagodzenia nudności i wymiotów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W przypadku niewydolności wątroby stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. Nadużywanie alkoholu może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby. Toksyczne działanie na nerki i nabłonek pęcherza moczowego Ifosfamid ma toksyczne działanie zarówno na nerki, jak i na pęcherz moczowy.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii, a także w trakcie i po zakończeniu leczenia, należy ocenić czynność kłębuszków i kanalików nerkowych. W przypadku niewydolności nerek stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza. W trakcie leczenia ifosfamidem konieczna jest regularna kontrola parametrów czynności nerek, właściwości moczu i osadu moczu. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne parametrów biochemicznych w surowicy i moczu, w tym fosforu, potasu i innych parametrów laboratoryjnych służących wykrywaniu toksycznego działania na nerki i pęcherz moczowy. Zaleca się wykonywanie analizy moczu przed podaniem każdej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest stwierdzenie, że nie istnieją jakiekolwiek przeszkody w odpływie z dolnych dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie oraz zaburzenia elektrolitowe.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Toksyczne działanie na nerki Udokumentowano zgon spowodowany toksycznym działaniem na nerki. Zaburzenia czynności nerek (kłębuszków i kanalików) występują bardzo często po podaniu ifosfamidu (patrz 4.8). Do czynników predysponujących do nefrotoksyczności należy stosowanie dużych kumulujących się dawek ifosfamidu (zwłaszcza u dzieci poniżej 3 roku życia). Dlatego też należy kontrolować parametry czynnościowe kłębuszków i kanalików nerkowych przed rozpoczęciem leczenia, w czasie leczenia i po jego zakończeniu. Po podaniu ifosfamidu obserwowano wystąpienie zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Uszkodzenie kanalików może ujawnić się w trakcie terapii albo w ciągu kilku miesięcy lub nawet lat od zakończenia leczenia. Zaburzenie czynności kłębuszków lub kanalików może z czasem ustąpić, utrzymywać się na tym samym poziomie lub postępować w kolejnych miesiącach lub latach, nawet po zakończeniu leczenia ifosfamidem.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia objawów klinicznych nefrotoksyczności zwiększa się między innymi w następujących przypadkach: duże kumulacyjne dawki ifosfamidu; występujące wcześniej zaburzenia czynności nerek; wcześniejsze lub jednoczesne leczenie środkami potencjalnie nefrotoksycznymi; młody wiek u dzieci (szczególnie u dzieci do około 5. roku życia); zmniejszona rezerwa nefronowa, np. u pacjentów z rozpoznaniem nowotworu nerki, poddanych naświetlaniu nerki lub jednostronnej nefrektomii. Ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów po jednostronnej nefrektomii, pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i leczonych wcześniej lekami uszkadzającymi nerki, takimi jak cisplatyna. U tych pacjentów wzrasta częstość występowania i dochodzi do nasilenia działań mielotoksycznych, nefrotoksycznych, neurotoksycznych. Wpływ na nabłonek pęcherza moczowego Podawanie ifosfamidu wiąże się z toksycznym działaniem na pęcherz moczowy, które można ograniczyć, podając profilaktycznie mesnę.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Po podaniu ifosfamidu odnotowano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wymagające przetoczenia krwi. Ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego jest zależne od dawki i wzrasta po podaniu jednorazowej dużej dawki w porównaniu z podawaniem dawek frakcyjnych. Odnotowano przypadek krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego po podaniu pojedynczej dawki ifosfamidu. Przed rozpoczęciem leczenia, konieczne jest wykluczenie lub usunięcie niedrożności dróg moczowych. Patrz punkt 4.3. W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy podać doustnie lub we wlewie odpowiednią ilość płynu, aby wymusić diurezę i zmniejszyć ryzyko toksycznego działania na drogi moczowe. Ifosfamid należy stosować ostrożnie, jeśli to konieczne, u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych. Naświetlanie pęcherza lub leczenie busulfanem w przeszłości lub jednocześnie może zwiększać ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z mikro- lub makrohematurią (krew w moczu), leczenie należy przerwać aż do czasu ustąpienia objawów. Podczas leczenia należy zwracać szczególną uwagę na właściwe nawodnienie, regularne opróżnianie pęcherza moczowego i jednoczesne zastosowanie mesny (patrz punkt 4.2). Zwłaszcza przy przewlekłym leczeniu ifosfamidem, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy oraz regularna kontrola parametrów czynności nerek. Dotyczy to szczególnie dzieci. W przypadku wystąpienia nefropatii, należy pamiętać o ryzyku nieodwracalnego uszkodzenia nerek, jeżeli kontynuuje się podawanie leku. Należy wnikliwie ocenić ryzyko i korzyści wynikające z leczenia. Toksyczne działanie na płuca Odnotowano przypadki toksycznego działania na płuca, prowadzące do niewydolności oddechowej, a także do zgonu. Zgłaszano także śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc związane z terapią ifosfamidem.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Wtórne nowotwory Tak jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie ifosfamidem wiąże się z ryzykiem występowania nowotworów wtórnych i ich prekursorów. Do rozwoju nowotworów wtórnych może dojść po kilku latach od zakończenia chemioterapii. Wzrasta ryzyko rozwoju zmian mielodysplastycznych, które czasami mogą przechodzić w ostre białaczki. Występowanie nowotworów złośliwych zgłaszano również po ekspozycji in utero na inny środek cytotoksyczny będący pochodną oksazafosforyny. Choroba wenookluzyjna wątroby Po chemioterapii zawierającej ifosfamid odnotowywano występowanie choroby wenookluzyjnej wątroby, które jest znanym powikłaniem po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny. Genotoksyczność (patrz punkt 4.6) Wpływ na płodność (patrz punkt 4.6) Kobiety U pacjentek leczonych ifosfamidem odnotowano brak miesiączki.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, po zastosowaniu innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, zgłaszano przypadki skąpego miesiączkowania. Ryzyko trwałego, wywołanego przez chemioterapię braku miesiączki jest większe u starszych kobiet. U dziewcząt leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego, rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo i mają one regularne miesiączki. Dziewczęta leczone ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego mogły następnie zachodzić w ciążę. Dziewczęta, u których po zakończeniu leczenia czynność jajników pozostała bez zmian, znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy. Mężczyźni U mężczyzn leczonych ifosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia. Sprawność seksualna i libido, na ogół nie ulegają zmianie u tych pacjentów.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

U chłopców leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo, ale może u nich wystąpić oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder. U niektórych pacjentów azoospermia może być odwracalna, aczkolwiek przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni leczeni ifosfamidem w późniejszym okresie zostawali ojcami. Reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, wrażliwość krzyżowa Zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych związanych ze stosowaniem ifosfamidu. Odnotowano występowanie wrażliwości krzyżowej na oksazafosforynę — inny środek cytotoksyczny. Zaburzenia gojenia ran Ifosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ponieważ efekt cytostatyczny ifosfamidu pojawia się dopiero po aktywacji leku w wątrobie, przy przypadkowym podaniu poza naczynie (żyłę) nie ma niebezpieczeństwa uszkodzenia tkanki w miejscu podania.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Tym niemniej w przypadku wynaczynienia, zaleca się natychmiastowe przerwanie wlewu, odciągnięcie płynu, który trafił poza naczynie, przemycie roztworem soli fizjologicznej i unieruchomienie kończyny. Badania diagnostyczne U pacjentów chorych na cukrzycę należy regularnie kontrolować stężenie glukozy w surowicy, ponieważ może być konieczna zmiana dawki leków przeciwcukrzycowych. Patrz punkt 4.5. Podanie ifosfamidu obok żyły. Jeśli dojdzie do przypadkowego podania ifosfamidu poza żyłę, należy natychmiast przerwać wlew. Roztwór ifosfamidu, podany pozanaczyniowo, należy odessać używając kaniuli umieszczonej w miejscu podania, oraz zastosować inne, właściwe środki zaradcze. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w wyniku zmniejszonego wydalania przez nerki może dojść do zwiększenia stężenia ifosfamidu i jego metabolitów w osoczu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Specjalne środki ostrozności

Może to powodować zwiększoną toksyczność (np. neurotoksyczność, nefrotoksyczność, hematotoksyczność) i powinno być wzięte pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u tych pacjentów. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby Niewydolność wątroby, zwłaszcza ciężka, może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją ifosfamidu. Może to wpływać na skuteczność leczenia ifosfamidem. Należy wziąć to pod uwagę przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Planowanie jednoczesnego lub późniejszego podawania innych substancji lub terapii, które mogą zwiększać prawdopodobieństwo występowania działania toksycznego lub powodować jego nasilenie (poprzez interakcje farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne), wymaga uważnej indywidualnej oceny spodziewanych korzyści i ryzyka. Pacjenci otrzymujący takie złożone leczenie muszą być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia oznak toksyczności, aby umożliwić szybką interwencję. Pacjenci leczeni ifosfamidem i środkami, które zmniejszają jego aktywację powinni być monitorowani pod kątem potencjalnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej i potrzeby dostosowania dawki. Nasilone działanie toksyczne na krew i układ krwiotwórczy i (lub) immunosupresja mogą być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: inhibitorów konwertazy angiotensyny ACE: inhibitory konwertazy angiotensyny mogą wywoływać leukopenię; karboplatyny; cisplatyny; natalizumabu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Interakcje

Nasilenie działania kardiotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: antybiotyków antracyklinowych; naświetlania okolicy serca. Nasilenie działania toksycznego na płuca może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: amiodaronu; G-CSF, GM-CSF (czynnika wzrostu kolonii granulocytów, czynnika wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów). Nasilenie działania nefrotoksycznego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: acyklowiru; aminoglikozydów; amfoterycyny B; karboplatyny; cisplatyny. Zwiększone ryzyko rozwoju krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: busulfanu; naświetlania pęcherza moczowego. Addytywny wpływ na OUN może być wynikiem łącznego efektu działania ifosfamidu i na przykład: produktów leczniczych o działaniu przeciwwymiotnym; produktów leczniczych o działaniu antyhistaminowym; środków odurzających; środków uspokajających.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Interakcje

Induktory ludzkich wątrobowych i pozawątrobowych enzymów mikrosomalnych (np. enzymów cytochromu P450): Możliwość zwiększonej produkcji metabolitów odpowiedzialnych za cytotoksyczność i inne działania toksyczne (w zależności od indukowanych enzymów) musi być wzięta pod uwagę w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania takich środków jak: karbamazepina; kortykosteroidy; ryfampicyna; fenobarbital; fenytoina; dziurawiec zwyczajny. Inhibitory izoenzymu CYP 3A4: Zmniejszona aktywacja i metabolizm ifosfamidu może wpływać na skuteczność terapii ifosfamidem. Hamowanie aktywności izoenzymu CYP 3A4 może też prowadzić do zwiększonej produkcji metabolitu ifosfamidu łączonego z toksycznym wpływem na nerki. Do inhibitorów izoenzymu CYP 3A4 zalicza się: ketokonazol; flukonazol; itrakonazol; sorafenib. Docetaksel: Opisywano przypadki zwiększonego działania toksycznego na przewód pokarmowy, gdy ifosfamid był podawany przed wlewem docetakselu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Interakcje

Pochodne kumaryny: U pacjentów otrzymujących ifosfamid i warfarynę odnotowano przypadki zwiększenia wartości wskaźnika INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego). Szczepionki: Można się spodziewać, że immunosupresyjne działanie ifosfamidu będzie zmniejszać odpowiedź na szczepienie. Stosowanie szczepionek zawierających żywe wirusy może prowadzić do zakażenia indukowanego szczepionką. Tamoksifen: Jednoczesne stosowanie tamoksifenu i chemioterapii może zwiększać ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Cisplatyna: Wywołana przez cisplatynę utrata słuchu może ulec pogłębieniu przez jednoczesne stosowanie ifosfamidu (patrz również powyższe interakcje). Irynotekan: Powstawanie aktywnego metabolitu irynotekanu można zmniejszyć, podając irynotekan z ifosfamidem. Alkohol: U niektórych pacjentów alkohol może nasilać nudności i wymioty wywołane przez ifosfamid.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wykazano, że podawanie ifosfamidu w trakcie organogenezy ma toksyczny wpływ na płód myszy, szczurów i królików, dlatego podawanie go kobietom w ciąży może powodować śmiertelne uszkodzenie płodu. Istnieją jedynie bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania ifosfamidu w czasie ciąży u ludzi. Obserwowano przypadki opóźnienia wzrostu płodu i niedokrwistości u noworodków po ekspozycji w czasie ciąży na schematy chemioterapii zawierające ifosfamid. Odnotowano liczne wady wrodzone po zastosowaniu ifosfamidu w pierwszym trymestrze ciąży. Dane dotyczące stosowania cyklofosfamidu, innego środka cytotoksycznego będącego pochodną oksazafosforyny, u zwierząt wskazują na zwiększone ryzyko poronienia i malformacji, które może się utrzymywać po odstawieniu środka, tak długo jak istnieją komórki jajowe/pęcherzyki, które były narażone na działanie tego środka w trakcie którejkolwiek z faz dojrzewania.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto zgłaszano, że ekspozycja na cyklofosfamid, powoduje poronienia i malformacje (po ekspozycji w trakcie pierwszego trymestru) i wpływa na noworodki, wywołując leukopenię, pancytopenię, ciężką hipoplazję szpiku oraz zapalenie żołądka i jelit. Na podstawie wyników badań prowadzonych na zwierzętach, przypadków zgłoszonych u ludzi oraz mechanizmie działania substancji aktywnej nie zaleca się stosowania ifosfamidu w czasie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia względem możliwego ryzyka dla płodu. Jeśli ifosfamid jest przyjmowany przez pacjentkę będącą w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie lub po zakończeniu terapii tym lekiem, należy ją powiadomić o możliwych zagrożeniach dla płodu. Karmienie piersi? Ifosfamid przenika do mleka matki i może powodować neutropenię, trombocytopenię, małe stężenie hemoglobiny i biegunkę u dzieci.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trakcie stosowania ifosfamidu nie jest wskazane karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ifosfamid zaburza proces oogenezy i spermatogenezy. Może powodować bezpłodność u obu płci. Ifosfamid może spowodować przejściowy lub trwały brak miesiączki u kobiet i oligospermię lub azoospermię u chłopców w okresie dojrzewania płciowego. Mężczyźni leczeni ifosfamidem, przed rozpoczęciem leczenia są informowani o możliwości zabezpieczenia i przechowania we właściwym stanie spermy powstałej przed rozpoczęciem leczenia. Genotoksyczność Ifosfamid ma działanie genotoksyczne i mutagenne na męskie i żeńskie komórki rozrodcze. Dlatego też w trakcie leczenia ifosfamidem kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a mężczyźni nie powinni płodzić dzieci. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci przez okres do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety i mężczyźni aktywni seksualnie powinni w tym okresie stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Objawy działania toksycznego na OUN mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Patrz punkt 4.4.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Wymienione niżej działania niepożądane i częstość ich występowania zostały oparte na publikacjach opisujących doświadczenia kliniczne związane z podawaniem dawek podzielonych ifosfamidu stosowanego w monoterapii, w której dawka całkowita wynosiła od 4 do 12 g/m2 na cykl. Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono na podstawie następującej skali: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu). Klasyfikacja układów i narządów (SOC) Działanie niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie* – Często Zapalenie płuc – Niezbyt często Sepsa (wstrząs septyczny)** – Niezbyt często Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Nowotwory wtórne – Niezbyt często – Nowotwór dróg moczowych – Niezbyt często – Zespół mielodysplastyczny – Niezbyt często – Ostra białaczka*** – Niezbyt często – Ostra białaczka limfatyczna** – Częstość nieznana – Chłoniak (Chłoniak nieziarniczy) – Częstość nieznana – Mięsaki** – Częstość nieznana – Rak nerki – Częstość nieznana – Rak tarczycy – Częstość nieznana Progresja istniejących nowotworów* – Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Leukopenia (każda) – Bardzo często Neutropenia – Bardzo często Trombocytopenia (każda) – Bardzo często Niedokrwistość – Bardzo często Hematotoksyczność** – Częstość nieznana Bardzo często Agranulocytoza – Częstość nieznana Aplazja szpiku kostnego z gorączką – Bardzo rzadko Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe – Częstość nieznana Zespół hemolityczno-mocznicowy – Częstość nieznana Niedokrwistość hemolityczna – Częstość nieznana Niedokrwistość noworodków – Bardzo rzadko Methemoglobinemia – Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk naczynioruchowy** – Częstość nieznana Reakcja anafilaktyczna – Bardzo rzadko Immunosupresja – Częstość nieznana Pokrzywka – Częstość nieznana Reakcja nadwrażliwości – Rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) – Rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt – Często Zespół rozpadu guza – Częstość nieznana Kwasica metaboliczna – Często Hipokaliemia – Bardzo rzadko Hipokalcemia – Częstość nieznana Hipofosfatemia – Częstość nieznana Hiperglikemia – Częstość nieznana Polidypsja – Częstość nieznana Anoreksja – Niezbyt często Hiponatremia – Rzadko Odwodnienie – Rzadko Zatrzymanie wody – Rzadko Zaburzenia równowagi elektrolitowej – Rzadko Zaburzenia psychiczne Zespół lęku napadowego – Częstość nieznana Katatonia – Częstość nieznana Mania – Częstość nieznana Paranoja – Częstość nieznana Urojenia – Częstość nieznana Majaczenia – Częstość nieznana Spowolnienie umysłowe – Częstość nieznana Mutyzm – Częstość nieznana Zmiany stanu psychicznego – Częstość nieznana Echolalia – Częstość nieznana Słowotok – Częstość nieznana Perseweracja – Częstość nieznana Amnezja – Częstość nieznana Omamy – Częstość nieznana Psychozy depresyjne – Niezbyt często Dezorientacja – Niezbyt często Niepokój ruchowy – Niezbyt często Splątanie – Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Neurotoksyczność – Częstość nieznana Toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy – Częstość nieznana Neuropatia obwodowa – Częstość nieznana Dyzartria – Częstość nieznana Napady (drgawki)** – Częstość nieznana Stan padaczkowy (z napadami drgawkowymi, niedrgawkowy) – Częstość nieznana Zespół odwracalnej leukoencefalopatii tylnej – Częstość nieznana Leukoencefalopatia – Częstość nieznana Zaburzenia pozapiramidowe – Częstość nieznana Grubofalisty trzepoczący tremor rąk – Częstość nieznana Zaburzenia poruszania się – Częstość nieznana Polineuropatia – Częstość nieznana Zaburzenia czucia – Częstość nieznana Niedoczulica – Częstość nieznana Parestezja – Częstość nieznana Neuralgia – Częstość nieznana Zaburzenia chodu – Częstość nieznana Nietrzymanie kału – Częstość nieznana Encefalopatia – Częstość nieznana Ospałość – Rzadko Senność – Bardzo często Zaburzenia pamięci – Niezbyt często Zawroty głowy – Niezbyt często Zespół móżdżkowy – Niezbyt często Śpiączka – Rzadko Drgawki – Bardzo rzadko Polineuropatia – Bardzo rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – Rzadko Zaburzenia widzenia – Bardzo rzadko Zapalenie spojówek – Częstość nieznana Podrażnienie oka – Częstość nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota – Częstość nieznana Niedosłuch – Częstość nieznana Zawroty głowy – Częstość nieznana Szumy w uszach – Częstość nieznana Zaburzenia serca Kardiotoksyczność – Częstość nieznana – Arytmia – Niezbyt często Arytmia komorowa – Niezbyt często Migotanie komór** – Niezbyt często Częstoskurcz komorowy** – Niezbyt często Dodatkowe skurcze komorowe – Niezbyt często – Arytmia nadkomorowa – Niezbyt często Migotanie przedsionków – Niezbyt często – Trzepotanie przedsionków – Niezbyt często Dodatkowe skurcze nadkomorowe – Niezbyt często Przedwczesne skurcze przedsionkowe – Niezbyt często – Bradykardia – Niezbyt często Zatrzymanie krążenia** – Częstość nieznana Zawał mięśnia sercowego – Częstość nieznana Wstrząs kardiogenny** – Częstość nieznana Niewydolność serca** – Częstość nieznana Blok lewej odnogi pęczka Hisa – Częstość nieznana Blok prawej odnogi pęczka Hisa – Częstość nieznana Wysięk osierdziowy – Częstość nieznana Krwawienie mięśnia sercowego – Częstość nieznana Dławica piersiowa – Częstość nieznana Niewydolność lewokomorowa – Częstość nieznana Kardiomiopatia** – Częstość nieznana Kardiomiopatia zastoinowa – Częstość nieznana Zapalenie mięśnia sercowego** – Częstość nieznana Zapalenie osierdzia – Częstość nieznana Zwolnienie pracy mięśnia sercowego – Częstość nieznana Kołatanie serca – Częstość nieznana Zmniejszenie frakcji wyrzutowej** – Częstość nieznana Nieprawidłowy odcinek ST w elektrokardiogramie – Częstość nieznana Odwrócenie załamka T na elektrokardiogramie – Częstość nieznana Nieprawidłowy zespół QRS na elektrokardiogramie – Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze – Rzadko Zatorowość płucna – Częstość nieznana Zakrzepica żył głębokich – Bardzo rzadko Zespół przesiąkania włośniczek – Częstość nieznana Zapalenie naczyń – Częstość nieznana Nadciśnienie tętnicze – Częstość nieznana Zaczerwienienie twarzy – Częstość nieznana Obniżone ciśnienie krwi – Niezbyt często Krwawienia – Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niewydolność oddechowa** – Bardzo rzadko Zespół ostrej niewydolności oddechowej** – Częstość nieznana Nadciśnienie płucne** – Częstość nieznana Śródmiąższowe choroby płuc** (co przejawia się zwłóknieniem płuc) – Częstość nieznana Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych – Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie płuc – Częstość nieznana Zapalenie płuc** – Rzadko Obrzęk płuc** – Rzadko Płyn w jamie opłucnej – Rzadko Skurcz oskrzeli – Częstość nieznana Duszność – Częstość nieznana Niedotlenienie – Częstość nieznana Kaszel – Częstość nieznana Zaburzenia płuc – Częstość nieznana Śródmiąższowe zapalenie płuc – Częstość nieznana Śródmiąższowe zwłóknienie płuc – Częstość nieznana Toksyczno alergiczny obrzęk płuc – Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Nudności/Wymioty – Bardzo często Biegunka – Niezbyt często Zapalenie jamy ustnej – Rzadko Zapalenie kątnicy – Częstość nieznana Zapalenie okrężnicy – Częstość nieznana Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy – Częstość nieznana Zapalenie trzustki – Bardzo rzadko Ostre zapalenie trzustki – Częstość nieznana Niedrożność jelita – Częstość nieznana Krwawienie z przewodu pokarmowego – Niezbyt często Owrzodzenie błony śluzowej – Częstość nieznana Zaparcie – Częstość nieznana Ból brzucha – Częstość nieznana Nadmierne wydzielanie śliny – Częstość nieznana Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hepatotoksyczność – Często Niewydolność wątroby** – Częstość nieznana Piorunujące zapalenie wątroby** – Częstość nieznana Choroba zarostowa żył wątrobowych – Częstość nieznana Zakrzepica żyły wrotnej – Częstość nieznana Cytolityczne zapalenie wątroby – Częstość nieznana Cholestaza – Niezbyt często Zaburzenia czynności wątroby – Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie – Bardzo często Zapalenie skóry – Rzadko Wysypka grudkowa – Rzadko Toksyczna nekroliza naskórka – Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona – Częstość nieznana Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa – Częstość nieznana Popromienne zapalenie skóry – Częstość nieznana Martwica skóry – Częstość nieznana Obrzęk twarzy – Częstość nieznana Wybroczyny – Częstość nieznana Wysypka – Częstość nieznana – Wysypka plamkowa – Rzadko Świąd – Częstość nieznana Rumień – Częstość nieznana Przebarwienia skóry – Częstość nieznana Nadmierne pocenie się – Częstość nieznana Choroby paznokci – Częstość nieznana Toksyczne odczyny skórne – Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rabdomioliza – Bardzo rzadko Osteomalacja – Bardzo rzadko Krzywica – Bardzo rzadko Opóźnienie wzrostu – Częstość nieznana Ból mięśni – Częstość nieznana Ból stawów – Częstość nieznana Ból kończyn – Częstość nieznana Drganie mięśni – Częstość nieznana Skurcze – Rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego – Bardzo często Hematuria – Często Makrohematuria – Bardzo często Mikrohematuria – Często Zaburzenia czynności nerek – Bardzo często Strukturalne uszkodzenie nerek – Bardzo często Zespół Fanconiego – Częstość nieznana Kanalikowośródmiąższowe zapalenie nerek – Częstość nieznana Kłębuszkowa moczówka prosta – Częstość nieznana Fosfaturia – Częstość nieznana Aminoacyduria – Częstość nieznana Poliuria – Częstość nieznana Mimowolne oddawanie moczu – Częstość nieznana Uczucie zalegania moczu – Częstość nieznana Ostra niewydolność nerek** – Częstość nieznana Przewlekła niewydolność nerek** – Częstość nieznana Nefropatie – Częstość nieznana Zaburzenia kanalikowe – Częstość nieznana Zaburzenia kłębuszkowe – Częstość nieznana Kwasica kanalikowa – Częstość nieznana Proteinuria – Częstość nieznana Ostra niewydolność nerek – Częstość nieznana Przewlekła niewydolność nerek – Częstość nieznana Nietrzymanie moczu – Rzadko Niekontrolowanie czynności fizjologicznych – Rzadko Bezmocz – Rzadko Zaburzenie rytmu oddawania moczu – Rzadko Podrażnienia pęcherza – Rzadko Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bezpłodność – Częstość nieznana Niewydolność jajników – Częstość nieznana Przedwczesna menopauza – Niezbyt często Brak miesiączki – Częstość nieznana Zaburzenia owulacji – Rzadko Azoospermia – Częstość nieznana Oligospermia – Częstość nieznana Zmniejszone stężenie estrogenu we krwi – Częstość nieznana Zwiększone stężenie gonadotropin we krwi – Częstość nieznana Zaburzenia spermatogenezy – Częstość nieznana Obniżenie poziomu kobiecych hormonów płciowych – Częstość nieznana Przetrwała oligospermia – Częstość nieznana Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Opóźnienie wzrostu płodu – Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zapalenie żyły – Często Gorączka neutropeniczna – Często Zmęczenie – Często Złe samopoczucie – Często Niewydolność wielonarządowa** – Częstość nieznana Ogólne pogorszenie stanu fizycznego – Rzadko Reakcje w miejscu wstrzyknięcia/wlewu***** – Często Ból w klatce piersiowej – Częstość nieznana Obrzęk – Częstość nieznana Zapalenie błony śluzowej – Rzadko Ból – Częstość nieznana Gorączka – Bardzo często Dreszcze – Częstość nieznana Nasilona reakcja na radioterapię – Bardzo rzadko * dotyczy także uaktywnienia zakażeń utajonych, w tym wirusowego zapalenia wątroby, Pneumocystis jiroveci, półpaśca, Strongyloides, postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej i innych zakażeń wirusowych i grzybiczych; ** w tym przypadki śmiertelne; *** w tym ostra białaczka szpikowa, ostra białaczka promielocytowa, ostra białaczka limfatyczna*; **** mielosupresja objawiająca się niewydolnością szpiku kostnego; ***** w tym obrzęk, stan zapalny, ból, rumień, tkliwość, świąd.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Działania niepożądane

17. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do poważnych następstw przedawkowania należą objawy działań toksycznych zależnych od dawki, takie jak toksyczne działanie na OUN i nerki, mielosupresja i zapalenie błony śluzowej. Patrz punkt 4.4. Pacjenci, u których doszło do przedawkowania, powinni być ściśle monitorowani w kierunku wystąpienia objawów toksyczności. Ponieważ nie jest znane specyficzne antidotum dla ifosfamidu, podczas stosowania tego leku zaleca się szczególną ostrożność. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć właściwe środki zaradcze, w tym zgodne ze współczesnym stanem wiedzy leczenie wszelkich zakażeń, mielosupresji lub innych objawów toksyczności, jakie mogą wystąpić. Ifosfamid i jego metabolity ulegają dializie. W przypadku znacznego przedawkowania z wczesnymi objawami należy rozważyć zastosowanie hemodializy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku przedawkowania, należy brać pod uwagę ryzyko zahamowania czynności szpiku, głównie leukocytopenii.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Przedawkowanie

Nasilenie i czas trwania zahamowania czynności szpiku zależy od wielkości przedawkowania. Konieczna jest częsta kontrola parametrów morfologicznych krwi oraz monitorowanie stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii, należy wdrożyć profilaktykę lub leczenie zakażenia odpowiednimi antybiotykami. W przypadku trombocytopenii, w zależności od wskazań, należy podać substytucyjne preparaty płytkowe. Należy także prowadzić profilaktykę zapalenia pęcherza moczowego stosując mesnę, aby uniknąć ciężkiego powikłania w postaci krwotocznego zapalenia pęcherza. Podawanie mesny w profilaktyce zapalenia pęcherza moczowego może być pomocne w zapobieganiu lub ograniczaniu toksycznego działania na układ moczowy po przedawkowaniu ifosfamidu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: kod ATC: L 01 AA 06 Ifosfamid jest lekiem cytostatycznym należącym do grupy substancji alkilujących. Wykazuje chemiczne powinowactwo do iperytu azotowego i jest syntetycznym analogiem cyklofosfamidu. Ifosfamid jest nieaktywny in vitro i podlega aktywacji in vivo głównie pod wpływem enzymów mikrosomalnych wątroby do 4-hydroksy-ifosfamidu, który pozostaje w równowadze z postacią tautomeryczną – aldoifosfamidem. Aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Działanie urotoksyczne ifosfamidu przypisuje się akroleinie. Cytotoksyczny efekt działania ifosfamidu polega na interakcji jego alkilujących metabolitów z DNA. Głównym miejscem działania są mostki fosfodiestrowe DNA. Alkilacja powoduje rozpad mostków oraz powstawanie wiązań krzyżowych. W cyklu komórkowym opóźnieniu ulega faza G2.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

Efekt cytotoksyczny nie jest specyficzny dla tej fazy cyklu komórkowego, ale zależy specyficznie od cyklu komórkowego. Nie można wykluczyć występowania oporności krzyżowej, szczególnie na strukturalnie podobne cytostatyki, np. cyklofosfamid, ale również na inne leki alkilujące. Tym niemniej, wykazano, że guzy oporne na cyklofosfamid oraz nawroty po leczeniu cyklofosfamidem, w wielu przypadkach odpowiadają na podawanie ifosfamidu. Dzieci i młodzież Mięsak Ewinga W randomizowanym kontrolowanym badaniu z udziałem 518 pacjentów (87% poniżej 17. roku życia) z rozpoznaniem mięsaka Ewinga, niedojrzałego guza neuroektodermalnego kości lub niedojrzałego mięsaka kości losowo przydzielono do terapii ifosfamidem/etopozydem na zmianę ze standardowym leczeniem lub do samego leczenia standardowego. U pacjentów bez przerzutów w punkcie wyjścia stwierdzono statystycznie istotną poprawę pod względem 5-letniego przeżycia po terapii ifosfamidem/etopozydem (69%) w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko terapią standardową (54%).

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite po 5 latach wyniosło 72% w grupie leczonych ifosfamidem/etopozydem w porównaniu z 61% w grupie leczonych standardowo. W obu grupach leczenia obserwowano podobne działania toksyczne. W przypadku pacjentów z przerzutami w punkcie wyjścia między grupami nie stwierdzono różnicy pod względem 5-letniego przeżycia bez zdarzenia lub 5-letniego przeżycia całkowitego. W randomizowanym badaniu porównawczym oceniającym terapię ifosfamidem (schemat VAIA) i cyklofosfamidem (schemat VACA) u 155 pacjentów ze standardowym ryzykiem mięsaka Ewinga (83% poniżej 19. roku życia) nie stwierdzono różnicy pod względem czasu przeżycia bez zdarzenia lub przeżycia całkowitego. W przypadku schematu zawierającego ifosfamid stwierdzono mniejszą toksyczność. Inne nowotwory występujące u dzieci i młodzieży Ifosfamid był szeroko badany w niekontrolowanych, prospektywnych badaniach eksploracyjnych z udziałem dzieci.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowano różne harmonogramy i schematy dawkowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Badania obejmowały następujące nowotwory występujące u dzieci i młodzieży: mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy, mięśniakomięsak nieprążkowanokomórkowy, mięsak tkanek miękkich, nowotwory zarodkowe, kostniakomięsak, chłoniak nieziarniczy, ziarnica złośliwa, ostra białaczka limfoblastyczna, nerwiak zarodkowy, guz Wilmsa oraz nowotwory złośliwe OUN. Udokumentowano korzystne wyniki dotyczące odpowiedzi częściowej, odpowiedzi całkowitej i wskaźnika przeżyć. Stosuje się różne harmonogramy i schematy dawkowania ifosfamidu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Ustalając dawkowanie, sposób podawania i schemat leczenia, lekarz powinien opierać się na schematach chemioterapii opracowanych do stosowania w leczeniu nowotworów określonego typu. Zwykle dawki ifosfamidu w leczeniu nowotworów u dzieci i młodzieży mieszczą się w zakresie od 0,8 do 3 g/m2 pc. na dobę przez 2–5 dni.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita dawka w cyklu chemioterapii wynosi 4–12 g/m2 pc. Dawki podzielone ifosfamidu podaje się we wlewach dożylnych trwających od 30 minut do 2 godzin, w zależności od objętości płynu do infuzji lub zaleceń zawartych w protokole: W trakcie podawania ifosfamidu obowiązkowo podaje się mesnę w dawce odpowiadającej 80–120% ifosfamidu w celu ochrony układu moczowego. Zaleca się wydłużenie wlewu mesny do 12–48 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu. 20% całej dawki mesny należy podać w dożylnym bolusie początkowym. W trakcie wlewu ifosfamidu oraz przez 24–48 godzin od zakończenia podawania ifosfamidu konieczne jest przewodnienie poprzez podanie objętości co najmniej 3000 ml/m2. W trakcie leczenia ifosfamidem, zwłaszcza w przypadku leczenia długotrwałego, konieczne jest zapewnienie odpowiedniej diurezy i regularne kontrolowanie czynności nerek. Dzieci w wieku 5 lat lub młodsze mogą być bardziej podatne na toksyczne działanie ifosfamidu na nerki niż starsze dzieci lub dorośli.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano przypadki ciężkiej nefrotoksyczności prowadzącej do rozwoju zespołu Fanconiego. Przypadki uszkodzenia kanalików prowadzące do potencjalnie ciężkiej hipofosfatemii i krzywicy zgłaszano rzadko, ale należy brać je pod uwagę. Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży są ograniczone.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu dożylnym, ifosfamid wykrywany jest w narządach i tkankach w ciągu kilku minut. Istnieje liniowa zależność pomiędzy osiąganym stężeniem w surowicy a dawką leku. Lek wiąże się z białkami w minimalnym stopniu. Dystrybucja Ifosfamid i jego metabolity ulegają dystrybucji do różnych tkanek i narządów, włączając mózg. Objętość dystrybucji dochodzi do 0,5 – 0,8 l/kg. Okres półtrwania ifosfamidu w osoczu wynosi 4-7 godzin. Niezmieniony ifosfamid może przenikać przez barierę krew–mózg. U dzieci stwierdzono obecność metabolitów ifosfamidu w płynie mózgowo-rdzeniowym; kwestią sporną pozostaje przenikanie metabolitów ifosfamidu przez barierę krew-mózg u osób dorosłych. Brak danych na temat przenikania ifosfamidu przez łożysko oraz wydzielania z mlekiem matki.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na udowodnioną teratogenność w badaniach na zwierzętach oraz analogię strukturalną do cyklofosfamidu, należy spodziewać się, że ifosfamid również przenika przez łożysko i do mleka matki. Ifosfamid w ok. 20% pozostaje związany z białkami osocza. Metabolizm Przemiany metaboliczne ifosfamidu rozpoczynają się w ciągu kilku minut od momentu podania. Ifosfamid ulega hydroksylacji do aktywnego metabolitu 4-hydroksy-ifosfamidu. Proces ten jest katalizowany głównie przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P450. W reakcji otwarcia pierścienia 4-hydroksy-ifosfamid przekształcany jest w aldoifosfamid. W dalszych przemianach aldoifosfamid podlega samoistnemu rozpadowi do akroleiny i metabolitu alkilującego – iperytu izofosfamidu. Ponadto, ok. 25-60% ifosfamidu podlega inaktywacji poprzez dealkilację bocznych łańcuchów chloroetylowych. Reakcja ta jest prawdopodobnie katalizowana przez CYP 2B6. Alternatywnie, aldoifosfamid może być utleniany do nieaktywnego karboksyifosfamidu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm ifosfamidu charakteryzuje się dużą zmiennością osobniczą. Wydalanie Wydalanie ifosfamidu i jego metabolitów zachodzi głównie przez nerki. W ciągu 72 godzin od podawania dawki frakcjonowanej 1,6-2,4 g/m² pc. na dobę przez 3 kolejne dni, 57% podanej w ten sposób dawki i 80% dużej dawki pojedynczej 3,8-5 g/m² pc. podlega wydaleniu w postaci metabolitów lub niezmienionego ifosfamidu. Ilość leku wydalana w postaci niezmienionej wynosi odpowiednio 15% i 53% dla dwóch różnych schematów dawkowania. Klirens nerkowy wynosi 6-22 ml/min. Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych sytuacjach klinicznych/populacjach pacjentów Dzieci Właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu u dzieci nie różnią się znacząco od właściwości obserwowanych u osób dorosłych, z tym że okres połowicznej eliminacji jest krótszy oraz ilość ifosfamidu i jego metabolitów wydalana przez nerki jest nieco większa.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku i otyłe U pacjentów w podeszłym wieku i otyłych, okres półtrwania ifosfamidu w surowicy jest wydłużony. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano kontrolowanych badań klinicznych nad zastosowaniem leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tym niemniej, z uwagi na niski klirens nerkowy ifosfamidu, nieznaczne zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć wpływu na właściwości farmakokinetyczne ifosfamidu. W przypadku niewydolności nerek, neurotoksyczność ifosfamidu może być nasilona z uwagi na zaburzenie wydalania przez nerki. Dlatego też zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Ifosfamid jest metabolizowany głównie w wątrobie. Zaburzenie czynności wątroby może spowolnić metabolizm ifosfamidu. Niewydolność wątroby prowadziła do całkowitego zablokowania metabolizmu ifosfamidu i jego wydalania wyłącznie w postaci niezmienionej.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Po podaniu dootrzewnowym wartość LD50 u myszy wynosi 520-760 mg/kg, a u szczurów 150-300 mg/kg. Powtarzane dawki dożylne 100 mg/kg masy ciała i większe prowadzą do wystąpienia objawów toksyczności u szczurów. Toksyczność przewlekła W badaniach toksyczności przewlekłej stwierdzono uszkodzenie układu krwiotwórczego, układu pokarmowego, pęcherza moczowego, nerek, wątroby i gonad, co odpowiada objawom klinicznym działań niepożądanych. Działanie mutagenne i onkogenne Ifosfamid, lek o działaniu alkilującym, należy do substancji genotoksycznych i wykazuje potencjał mutagenny. W długotrwałych badaniach na szczurach i myszach stwierdzono rakotwórcze działanie ifosfamidu. Toksyczny wpływ na reprodukcję Ifosfamid wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Występowanie działań teratogennych potwierdzono u trzech gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki) stosując dawki 3 i 7,5 mg/kg.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Nie zawiera żadnych substancji pomocniczych. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Roztwory zawierające alkohol benzylowy mogą zmniejszać stabilność ifosfamidu. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Holoxan należy przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu. Przygotowany roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2ºC do 8ºC (w lodówce) i zużyć w ciągu 24 godzin od przygotowania! Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Holoxan w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest pakowany w fiolki zawierające 2 g ifosfamidu. Opakowanie zewnętrzne wykonane z kartonu zawiera 1 lub 10 fiolek.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produktu leczniczego do stosowania pozajelitowo należy ocenić go wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwienia. Przed podaniem pozajelitowo, substancja powinna być całkowicie rozpuszczona. Przygotowując roztwór Holoxan należy stosować się do ogólnych wytycznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania cytostatyków. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie roztworu do wlewu: Stężenie przygotowanego roztworu nie może być większe niż 4%. W celu przygotowania 4% izotonicznego roztworu do wstrzykiwań należy rozpuścić 2g proszku w 50 ml wody do wstrzykiwań. Substancja rozpuszcza się łatwo, jeżeli po dodaniu wody wstrząsa się fiolką przez pół do 1 minuty. Jeżeli substancja nie rozpuści się całkowicie, należy fiolkę z roztworem odstawić na kilka minut.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Dane farmaceutyczne

W celu podania w postaci wlewu zaleca się rozcieńczenie przygotowanego roztworu preparatu 5% roztworem glukozy, 0,9% roztworem chlorku sodu lub płynem Ringera. Holoxan do krótkich wlewów dożylnych (około 30-60 minut) przygotowuje się przez rozcieńczenie w/w roztworu do końcowej objętości 250 ml, a do dłużej trwających wlewów (1 do 2 godzin) do 500 ml. Do sporządzania roztworu do wlewów ciągłych, 24-godzinnych, przy dużych dawkach preparatu Holoxan np.: 5 g/m², należy przygotowany roztwór rozcieńczyć do 3 litrów 5% roztworem glukozy i (lub) roztworem soli fizjologicznej. Wykazano, że roztwór powstały po rozpuszczeniu proszku, jak i po rozcieńczeniu tak przygotowanego roztworu, zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 48 godzin w 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, zaleca się, aby gotowe roztwory zużyć niezwłocznie po sporządzeniu.

CHPL leku Holoxan, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2 g

Dane farmaceutyczne

W przeciwnym razie osoba podająca lek powinna przestrzegać zaleceń dotyczących okresu ważności i warunków przechowywania, nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C.