Liksysenatyd – przeciwwskazania

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opakowanie do rozpoczynania leczenia Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka (0,2 ml) zawiera 10 mikrogramów (µg) liksysenatydu (50 µg/ml). Każda dawka (0,2 ml) zawiera 20 mikrogramów (µg) liksysenatydu (100 µg/ml). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda dawka zawiera 540 mikrogramów metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (zastrzyk). Przejrzysty bezbarwny roztwór.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lyxumia jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy i (lub) insuliną bazalną w celu uzyskania właściwej kontroli glikemii, gdy stosowanie tych leków razem z dietą i ćwiczeniami fizycznymi nie wystarcza do zapewnienia odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4 oraz 5.1 w celu uzyskania dostępnych danych dotyczących różnych połączeń).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa: produkt leczniczy Lyxumia podawany jest przez 14 dni w dawce początkowej wynoszącej 10 µg raz na dobę. Dawka podtrzymująca: od 15. dnia leczenia produkt leczniczy Lyxumia podawany jest w stałej dawce podtrzymującej wynoszącej 20 µg raz na dobę. Produkt leczniczy Lyxumia 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań jest stosowany jako dawka podtrzymująca. Produkt leczniczy Lyxumia podaje się raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej którykolwiek posiłek dnia. Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek Lyxumia przed tym samym posiłkiem każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Lyxumia, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny poprzedzającej następny posiłek. W przypadku dodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia metforminą, nie ma konieczności zmiany dawki metforminy.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Dawkowanie

W przypadku dodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Nie należy podawać produktu leczniczego Lyxumia w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu leczniczego Lyxumia nie wymaga dodatkowej kontroli stężenia glukozy we krwi. W przypadku stosowania w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, może być konieczne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi lub samodzielna kontrola glikemii przez pacjenta, aby dostosować dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek, dlatego też nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lyxumia w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności liksysenatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Lyxumia podaje się we wstrzyknięciach podskórnych w udo, brzuch lub ramię. Produktu leczniczego Lyxumia nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania do stosowania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania liksysenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 1, dlatego nie należy stosować tego produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Nie należy stosować liksysenatydu w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora dla glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha. Gdy zachodzi podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia liksysenatydem.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki. Ciężkie choroby układu pokarmowego Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z objawami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego. Liksysenatydu nie badano u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką neuropatią trzewną, dlatego też nie zaleca się stosowania liksysenatydu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 oraz 5.2).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia łącznie z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną bazalną może występować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać produktu leczniczego Lyxumia w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka hipoglikemii. Równoczesne stosowanie produktów leczniczych Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Produkt leczniczy Lyxumia należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Specjalne środki ostrozności

Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5. Populacje nie badane Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania liksysenatydu w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Odwodnienie Pacjentów stosujących produkt leczniczy Lyxumia należy poinformować o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro , liksysenatyd nie wpływał na czynność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek transportowych. Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem należy ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Interakcje

W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, pacjentów należy poinformować, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Oporne na sok żołądkowy, dojelitowe postaci leków zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku należy podawać na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Paracetamol Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy w badaniu wpływu liksysenatydu na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu, wartości AUC i t 1/2 nie uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). Przy podaniu paracetamolu na 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu, C max paracetamolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana t max uległa opóźnieniu o odpowiednio 2,0 i 1,75 godzin.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Interakcje

Dalsze opóźnienie t max oraz zmniejszenie wartości C max paracetamolu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. Przy podaniu paracetamolu na 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobserwowano jego wpływu na C max i t max paracetamolu. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnienie t max , gdy paracetamol podawano 1-4 godzin po zastosowaniu liksysenatydu. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg /lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 µg liksysenatydu, wartości C max , AUC, t 1/2 i t max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Interakcje

Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego na 1 lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na AUC i t 1/2 etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, podczas gdy C max etynyloestradiolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a C max lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana t max opóźnieniu o 1 do 3 godzin. Zmniejszenie C max ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Atorwastatyna Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, narażenie na atorwastatynę nie uległo zmianie, podczas gdy C max uległo zmniejszeniu o 31%, a t max opóźnieniu o 3,25 godziny. Nie obserwowano takiego wydłużenia t max przy podawaniu atorwastatyny wieczorem, a liksysenatydu rano, lecz wartości AUC i C max atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Interakcje

Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny w skojarzeniu z liksysenatydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Przy równoczesnym podawaniu 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu, nie zaobserwowano wpływu na AUC lub INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany), podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość t max opóźnieniu o 7 godzin. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksysenatydem. Digoksyna Równoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na AUC digoksyny w stanie równowagi. Wartość t max digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a C max zmniejszeniu o 26%.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Interakcje

Na podstawie tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. Ramipryl Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni, AUC ramiprylu uległo zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 63%. AUC oraz C max aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości t max ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godzin. Na podstawie tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Produkt leczniczy Lyxumia nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Ciąża Brak jest dostępnych wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lyxumia u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozród (patrz punkt 5.3). Nie jest znane ryzyko dla człowieka. Nie należy stosować produktu leczniczego Lyxumia w ciąży. Zamiast niego zalecane jest stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Lyxumia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Lyxumia przenika do mleka matki. Produktu leczniczego Lyxumia nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Lyxumia nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, należy poinformować pacjenta o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponad 2600 pacjentów otrzymywało dotychczas produkt leczniczy Lyxumia, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z metforminą, z pochodnymi sulfonylomocznika (z metforminą lub bez metforminy) lub z insuliną bazalną (z metforminą lub bez metforminy, z pochodnymi sulfonylomocznika lub bez pochodnych sulfonylomocznika) w 8 dużych badaniach klinicznych III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia. Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane w czasie badań klinicznych to nudności, wymioty i biegunka. Objawy te były najczęściej łagodne i przemijające. Ponadto obserwowano hipoglikemię (gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną bazalną) i bóle głowy. Reakcje alergiczne obserwowano u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych przedstawiono w formie tabelarycznej Działania niepożądane zgłaszane przez cały czas leczenia w badaniach klinicznych III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia przedstawiono w Tabeli 1. W tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące z częstością >5%, jeśli częstość ich występowania była większa u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, niż u pacjentów otrzymujących wszystkie substancje porównawcze. W tabeli przedstawiono także działania niepożądane występujące z częstością ≥1% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, jeśli częstość ich występowania była ponad 2 razy większa niż we wszystkich grupach otrzymujących substancje porównawcze. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Dla każdego układu narządów przedstawiono działania niepożądane w kolejności zmniejszającej się częstości występowania. Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane przez cały okres leczenia w badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia (włącznie z okresem wykraczającym poza 24-tygodniowy okres leczenia w badaniach z całkowitym okresem leczenia ≥76 tygodni).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		grypazakażenie górnych dróg oddechowych zapalenie pęcherzamoczowego zakażenie wirusowe
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcjaanafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia (w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub)insuliną bazalną)	hipoglikemia (w skojarzeniuz samą metforminą)
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zawroty głowysenność
Zaburzenia żołądka i jelit	nudnościwymioty biegunka	niestrawność
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej			pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		świąd w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych objawów niepożądanych Hipoglikemia W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w monoterapii, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 1,7% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z samą metforminą, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 7,0% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo w całym okresie leczenia. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,0% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 18,4% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła 3,6%). Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z insuliną bazalną i metforminą lub bez metforminy, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 42,1% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 38,9% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła 3,2%).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Przez cały okres leczenia, gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z samą pochodną sulfonylomocznika, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,7% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 15,2% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnica wyniosła 7,5%). Gdy produkt leczniczy Lyxumia podawano w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną bazalną, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 47,2% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 21,6% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnica wyniosła 25,6%). Ogólnie ciężka objawowa hipoglikemia występowała niezbyt często (u 0,4% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo) w czasie całego okresu leczenia w badaniach klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną placebo. Zaburzenia żołądka i jelit Nudności i wymioty były najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Częstość występowania nudności była większa w grupie leczonych liksysenatydem (26,1%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (6,2%); także wymioty obserwowano częściej w grupie leczonych liksysenatydem (10,5%) niż w grupie otrzymującej placebo (1,8%). Objawy te były najczęściej łagodne i przejściowe i występowały one w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia. Po tym okresie, w ciągu następnych tygodni objawy zmniejszały się stopniowo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia oraz u 1,4% pacjentów w grupie otrzymujących placebo podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Większość reakcji cechowała się łagodnym nasileniem i zazwyczaj nie wymagały one przerwania leczenia. Immunogenność Z uwagi na potencjalne właściwości immunogenne produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u pacjentów może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liksysenatydowi w następstwie leczenia produktem leczniczym Lyxumia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

W badaniach z grupą kontrolną placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia, u 69,8% pacjentów otrzymujących liksysenatyd występowały przeciwciała. Odsetek pacjentów z przeciwciałami był podobny na końcu całego 76-tygodniowego okresu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia, u 32,2% pacjentów z przeciwciałami, stężenie przeciwciał było powyżej dolnej granicy oznaczalności, zaś na końcu całego 76-tygodniowego okresu leczenia, u 44,7% pacjentów stężenie przeciwciał było powyżej dolnej granicy oznaczalności. Po odstawieniu produktu leczniczego, kilku pacjentom z przeciwciałami dalej mierzono poziom przeciwciał: odsetek ulegał zmniejszeniu do około 90% w ciągu 3 miesięcy oraz 30% w 6. miesiącu lub później. Zmiana w stężeniu HbA 1c w stosunku do wartości początkowych była podobna bez względu na stan przeciwciał (dodatni lub ujemny).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów leczonych liksysenatydem, którym mierzono stężenie HbA 1c , 79,3% nie miało przeciwciał lub ich stężenie było poniżej dolnej granicy oznaczalności, zaś u pozostałych 20,7% pacjentów występowało oznaczalne stężenie przeciwciał. W podgrupie pacjentów z najwyższymi stężeniami przeciwciał (5,2%), średnia poprawa w stężeniu HbA 1c w tygodniu 24 i w tygodniu 76 była w zakresie istotnym klinicznie; reakcja glikemii była jednak zmienna i u 1,9% nie zaobserwowano zmniejszenia stężenia HbA 1c . Stan przeciwciał (dodatni lub ujemny) nie pozwala na przewidywanie zmniejszenia stężenia HbA 1c u poszczególnych pacjentów. Nie zaobserwowano różnicy w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez względu na stan przeciwciał, za wyjątkiem zwiększenia częstości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (4,7% u pacjentów z przeciwciałami w porównaniu do 2,5% u pacjentów, u których przeciwciała nie występowały przez cały okres leczenia).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia było łagodne, bez względu na obecność przeciwciał. Nie obserwowano reakcji krzyżowych z natywnym glukagonem ani endogennym GLP-1. Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne prawdopodobnie związane ze stosowaniem liksysenatydu (takie jak reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka) obserwowano u 0,4% pacjentów leczonych liksysenatydem, podczas gdy prawdopodobnie związane ze stosowaniem reakcje alergiczne wystąpiły u mniej niż 0,1% pacjentów otrzymujących placebo w czasie głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Reakcje anafilaktyczne zostały zgłoszone u 0,2% pacjentów leczonych liksysenatydem, a ich brak w grupie otrzymujących placebo. Nasilenie większości ze zgłoszonych reakcji alergicznych było łagodne. Podczas badań klinicznych liksysenatydu został zgłoszony jeden przypadek reakcji rzekomoanafilaktycznej.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Częstość akcji serca W badaniu z udziałem zdrowych ochotników po podaniu 20 µg liksysenatydu obserwowano przemijający wzrost częstości akcji serca. U pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo częściej zgłaszano występowanie zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza tachykardii (0,8% w stosunku do <0,1%) oraz uczucia kołatania serca (1,5% w stosunku do 0,8%). Odstawienie produktu leczniczego Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło z częstością 7,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w porównaniu do 3,2% u pacjentów otrzymujących placebo podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia w grupie leczonych liksysenatydem były nudności (3,1%) i wymioty (1,2%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawano dawki do 30 µg liksysenatydu dwa razy na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 13 tygodni. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące zgodnie z występującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi pacjenta i zmniejszyć podawaną dawkę liksysenatydu do przepisanej dawki.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne doustne leki hipoglikemizujące Kod ATC: A10BX10 Mechanizm działania Liksysenatyd jest wybiórczym agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od glukozy. Działanie liksysenatydu polega na swoistej interakcji z receptorami GLP-1, co skutkuje wzrostem stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liksysenatyd stymuluje wydzielanie insuliny, gdy zwiększone jest stężenie glukozy we krwi, lecz nie przy normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii, zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu. Liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, zmniejszając przez to szybkość narastania związanego z posiłkiem stężenia glukozy we krwi krążącej.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Przy podawaniu raz na dobę, liksysenatyd poprawia kontrolę glikemii dzięki natychmiastowemu i przedłużonemu działaniu obniżającemu stężenie glukozy we krwi po posiłku jak i na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wpływ na poposiłkowe stężenie glukozy potwierdzono w badaniu trwającym 4 tygodnie porównującym liksysenatyd z liraglutydem podawanym w dawce 1,8 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą. Zmniejszenie wartości AUC 0:30-4:30 h stężenia glukozy w osoczu po posiłku testowym w stosunku do wartości początkowej wyniosło: -12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) w grupie otrzymującej liksysenatyd i -4,04 h*mmol/l (-72,83 h*mg/dl ) w grupie otrzymującej liraglutyd. Wyniki te potwierdzono również w trwającym 8 tygodni badaniu porównującym liksysenatyd z liraglutydem podawanym przed śniadaniem w skojarzeniu z insuliną galargine i metforminą lub bez metforminy.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyxumia oceniano w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 4508 pacjentów z cukrzycą typu 2 (2869 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 47,5% mężczyzn, 52,5% kobiet oraz 517 pacjentów w wieku ≥ 65 lat). Skuteczność produktu leczniczego Lyxumia oceniano również w dwóch otwartych, randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą aktywną (porównanie z eksenatydem lub insuliną glulizynową) oraz w badaniu w czasie posiłku (łącznie 1067 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, były oceniane w specjalnie dedykowanym badaniu kontrolowanym placebo (176 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 62 pacjentów w wieku ≥75 lat).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo przeprowadzono badanie kliniczne (ELIXA) z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo badające wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, w którym wzięło udział 6068 pacjentów z cukrzycą typu 2, po przebytym ostrym zespole wieńcowym (3034 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 198 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 655 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek). W ukończonych dotychczas badaniach klinicznych III fazy zaobserwowano, że około 90% pacjentów zdolnych było utrzymać dawkowanie podtrzymujące wynoszące 20 µg produktu leczniczego Lyxumia jeden raz na dobę, na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.  Kontrola glikemii Leczenie dodatkowe skojarzone z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, pioglitazonem lub w skojarzeniu z kombinacją tych leków wywoływał statystycznie istotne zmniejszenie stężeń HbA 1c , glikemii na czczo i glikemii 2 godziny po posiłku testowym w porównaniu do placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia (Tabele 2 i 3).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia HbA 1c było znamienne przy podawaniu produktu leczniczego raz na dobę, stosowanego rano jak i wieczorem. Wpływ na stężenie HbA 1c utrzymywał się w badaniach długookresowych przez okres do 76 tygodni. Leczenie dodane do samej metforminy Tabela 2: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z metforminą (wyniki po 24 tygodniach).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Metformina jako lecz	enie podstawo	we
	Liksysenatyd 20 µg(N= 160)	Placebo (N= 159)	Liksysenatyd 20 µg	Placebo (N= 170)
			Rano(N= 255)	Wieczorem(N= 255)
Średnie HbA1c (%) Wartość początkowa Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	7,99-0,92	8,03-0,42	8,07-0,87	8,07-0,75	8,02-0,38
Odsetek pacjentów (%) osiągających HbA1c< 7,0%	47,4	24,1	43,0	40,6	22,0
Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	90,30-2,63	87,86-1,63	90,14-2,01	89,01-2,02	90,40-1,64

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną aktywnie leczoną, produkt leczniczy Lyxumia podawany raz na dobę wykazywał zmniejszenie stężenia HbA 1c o –0,79% w porównaniu do -0,96% dla eksenatydu podawanego dwa razy na dobę na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą w leczeniu wynoszącą: 0,17% (95% CI: 0,033, 0,297). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali stężenie HbA 1c mniejsze niż 7% był podobny w grupie leczonych liksysenatydem (48,5%) jak i w grupie otrzymującej eksenatyd (49,8%). Częstość występowania nudności wynosiła 24,5% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu do 35,1% w grupie otrzymującej eksenatyd dwa razy na dobę, a częstość występowania objawowej hipoglikemii w grupie otrzymującej liksysenatyd wynosiła 2,5% podczas całego 24-tygodniowego okresu leczenia w porównaniu do 7,9% w grupie otrzymującej eksenatyd.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W 24-tygodniowym badaniu otwartym, obniżenie poziomu HbA 1c podczas stosowania liksysenatydu przed głównym posiłkiem dnia, nie było niższe niż podczas stosowania liksysenatydu przed śniadaniem (średnia zmiana LS od linii podstawowej: -0,65% versus -0,74%). Podobne obniżenie poziomu HbA 1c obserwowano niezależnie od tego, który posiłek był głównym posiłkiem dnia (śniadanie, lunch czy obiad). Pod koniec badania, u 43,6% (grupa stosująca lek przed głównym posiłkiem dnia) i u 42,8% (grupa stosująca lek przed śniadaniem) pacjentów stwierdzono poziom HbA 1c mniejszy niż 7%, nudności stwierdzono u 14,7% i 15,5% pacjentów, a objawową hipoglikemię u 5,8% i 2,2% pacjentów, odpowiednio u pacjentów z grupy stosującej lek przed głównym posiłkiem dnia i pacjentów z grupy stosującej lek przed śniadaniem. Leczenie dodane do samej pochodnej sulfonylomocznika lub w skojarzeniu z metforminą Tabela 3: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (wyniki po 24 tygodniach).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pochodna sulfonylomocznika jako leczenie podstawowe z metforminą lub bez metforminy
	Liksysenatyd 20 µg(N= 570)	Placebo (N= 286)
Średnie HbA1c (%)
Wartość początkowa	8,28	8,22
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-0,85	-0,10
w stosunku do wartości
początkowej
Odsetek pacjentów (%)osiągających HbA1c < 7,0%	36,4	13,5
Średnia masa ciała (kg)
Wartość początkowa	82,58	84,52
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-1,76	-0,93
w stosunku do wartości
początkowej

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie dodane do samego pioglitazonu lub w skojarzeniu z metforminą W badaniu klinicznym dodanie liksysenatydu do pioglitazonu stosowanego w skojarzeniu z metforminą lub bez, u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą pioglitazonu skutkowało zmniejszeniem stężenia HbA 1c o 0,90% w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do zmniejszenia o 0,34% w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów otrzymujących placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia osiągnięto stężenie HbA 1c poniżej 7% u 52,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 26,4% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia występowanie nudności zgłaszano u 23,5% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 10,6% pacjentów otrzymujących placebo a występowanie objawowej hipoglikemii u 3,4% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 1,2% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z insuliną bazalną Produkt leczniczy Lyxumia podawany z samą insuliną bazalną, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną i metforminą, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika powodował statystycznie istotne zmniejszenie stężenia HbA 1c i stężenia glukozy we krwi 2 godziny po posiłku testowym w porównaniu do placebo. Tabela 4: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z insuliną bazalną (wyniki po 24 tygodniach).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Insulina bazalna jako leczenie podstawoweSama lub w skojarzeniuz metforminą	Insulina bazalna jako leczenie podstawoweSama lub w skojarzeniuz pochodną sulfonylomocznika*
	Liksysenatyd 20 µg(N= 327)	Placebo (N= 166)	Liksysenatyd 20 µg(N= 154)	Placebo (N= 157)
Średnie HbA1c (%)Wartość początkowa	8,39	8,38	8,53	8,53
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-0,74	-0,38	-0,77	0,11
w stosunku do wartości
początkowej
Odsetek pacjentów (%)osiągających HbA1c < 7,0%	28,3	12,0	35,6	5,2
Średni czas leczenia insuliną	3,06	3,2	2,94	3,01
bazalną dla wartości
początkowej (w latach)
Średnia zmiana w dawce
insuliny bazalnej (U)
Wartość początkowa	53,62	57,65	24,87	24,11
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-5,62	-1,93	-1,39	-0,11
w stosunku do wartości
początkowej
Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	87,39-1,80	89,11-0,52	65,99-0,38	65,600,06

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*przeprowadzono w populacji azjatyckiej Badanie kliniczne zostało przeprowadzone u pacjentów wcześniej nieleczonych insuliną, niewystarczająco kontrolowanych za pomocą doustnych leków przeciwcukrzycowych. Badanie składało się z 12-tygodniowego okresu wstępnego, podczas którego wprowadzono i ustalono dawkę insuliny glargine oraz 24-tygodniowego okresu leczenia, podczas którego pacjenci otrzymywali liksysenatyd lub placebo w skojarzeniu z insuliną glargine i metforminą z tiazolidynedionem lub bez tiazolidynedionu. Dawka insuliny glargine była dostosowywana w sposób ciągły podczas tego okresu. Podczas 12-tygodniowego okresu wstępnego dodanie i dostosowanie dawki insuliny glargine skutkowało zmniejszeniem stężenia HbA 1c o 1%. Dodanie liksysenatydu pozwoliło istotnie bardziej zmniejszyć stężenie HbA 1c o 0,71% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu do zmniejszenia stężenia HbA 1c o 0,40% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Na końcu 24-tygodniowego okresu leczenia osiągnięto stężenie HbA 1c poniżej 7% u 56,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 38,5% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas 24-tygodniowego okresu leczenia u 22,4% pacjentów leczonych liksysenatydem zgłoszono wystąpienie co najmniej jednego zdarzenia objawowej hipoglikemii w porównaniu do 13,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość hipoglikemii była zasadniczo większa w grupie pacjentów leczonych liksysenatydem podczas pierwszych 6 tygodni leczenia, a następnie była podobna do grupy otrzymujących placebo. Pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących insulinę bazalną w skojarzeniu z 1 do 3 doustnych leków przeciwcukrzycowych dołączono losowo do otwartego badania intensyfikacji leczenia insuliną. Po 12 tygodniach zrównoważonego dostosowywania dawki insuliny glargine podawanej z metforminą lub bez niej, u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii na 26 tygodni, losowo, dołączono do leczenia pojedynczą dawkę liksysenatydu lub insulinę glulizynową podawaną raz na dobę (w obu przypadkach stosowane przed głównym posiłkiem) lub insulinę glulizynową podawaną 3 razy na dobę.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ) było porównywalne w obrębie wszystkich grup (tabela 5). W przeciwieństwie do obu schematów leczenia insuliną glulizynową, liksysenatyd powodował zmniejszenie masy ciała. Wskaźnik występowania przypadków objawowych hipoglikemii był niższy podczas przyjmowania liksysenatydu (36%) w porównaniu do insuliny glulizynowej podawanej raz na dobę oraz trzy razy na dobę (odpowiednio 47% oraz 52%). Tabela 5: Wyniki uzyskane z badania kontrolowanego dotyczącego skojarzonego leczenia z insuliną bazalną z metforminą lub bez niej (wyniki po 26 tygodniach) w grupie zmodyfikowanej populacji ocenianej według zamiaru leczenia (mITT, ang. modified intention-to-treat) oraz bezpieczeństwa stosowania w badanej populacji.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Liksysenatyd	Insulina glulizynowa stosowana raz na dobę	Insulina glulizynowastosowana trzy razy na dobę
Średnie HbA1c (%)	N = 297	N = 298	N = 295
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,63	-0,58	-0,84
Średnia różnica (SE – odchylenie standardowe) obliczona metodą najmniejszych kwadratów dla liksysenatydu w stosunku do 95% przedział ufności (CI)		-0,05 (0,059)(-0,170 do 0,064)	0,21 (0,059)(0,095 do 0,328)
Średnia masa ciała	N = 297	N = 298	N = 295
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku dowartości początkowej	-0,63	+1,03	+1,37
Średnia różnica (SE – odchylenie standardowe) obliczona metodą najmniejszych kwadratów dla liksysenatydu w stosunku do 95% przedział ufności (CI)		-1,66 (0,305)(-2,257 do -1,062)	-1,99 (0,305)(-2,593 do -1,396)*

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0,0001  Glikemia na czczo Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo uzyskane przy leczeniu produktem leczniczym Lyxumia wynosiło od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l (7,6 do 21,4 mg/dl) na końcu 24-tygodniowego okresu leczenia w porównaniu do wartości początkowej w badaniach z grupą kontrolną placebo.  Glikemia poposiłkowa Podawanie produktu leczniczego Lyxumia skutkowało zmniejszeniem stężenia glukozy 2 godziny po posiłku testowym, statystycznie znamiennym w porównaniu z placebo niezależnie od zastosowanego leczenia podstawowego. Zmniejszenie stężenia glukozy przy stosowaniu produktu leczniczego Lyxumia wynosiło od 4,51 do 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych na końcu głównego 24- tygodniowego okresu leczenia we wszystkich badaniach, gdzie mierzono poposiłkowe stężenie glukozy; u 26,2% do 46,8% pacjentów stężenie glukozy 2 godziny po posiłku wynosiło mniej niż 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

 Masa ciała Leczenie produktem leczniczym Lyxumia w skojarzeniu z metforminą i (lub) pochodnymi sulfonylomocznika skutkowało trwałymi zmianami masy ciała w porównaniu do wartości początkowych we wszystkich badaniach z grupą kontrolną w zakresie od -1,76 kg do -2,96 kg na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Zmiany masy ciała w stosunku do wartości początkowej w zakresie od -0,38 kg do -1,80 kg obserwowano także u pacjentów otrzymujących liksysenatyd ze stałą dawką insuliny bazalnej samodzielnie lub w skojarzeniu z metforminą lub pochodnymi sulfonylomocznika. U pacjentów, którzy rozpoczynali stosowanie insuliny masa ciała pozostawała prawie niezmieniona w grupie leczonych liksysenatydem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo obserwowano wzrost masy ciała. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w długookresowych badaniach trwających do 76 tygodni. Zmniejszenie masy ciała jest niezależne od częstości występowania nudności i wymiotów.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

 Czynność komórek beta W badaniach klinicznych nad produktem leczniczym Lyxumia wykazano poprawę czynności komórek beta ocenianej w modelu homeostazy dla komórek beta (HOMA-β). Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Lyxumia wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny i poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne szybkie wstrzyknięcie (bolus) glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=20).  Ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych Nie stwierdzono przyspieszenia średniej czynności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 w żadnym z badań klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną placebo. W badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo obserwowano zmniejszenie średnich wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 2,1 mmHg i 1,5 mmHg.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne ELIXA z podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną placebo oceniało występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas leczenia liksysenatydem u pacjentów z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym. Łącznie 6068 pacjentów zostało przydzielonych losowo, w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub liksysenatyd w dawce 20 µg (po zastosowaniu dawki początkowej 10 µg w okresie pierwszych dwóch tygodni leczenia). 96% pacjentów z obu leczonych grup ukończyło badanie zgodnie z protokołem, a dane dotyczące stanu zdrowia zgromadzono na końcu badania od 99% pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 98,6% pacjentów otrzymujących placebo. Średnia długość leczenia wynosiła 22,4 miesiące u pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 23,3 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo, a średnia długość badania obserwacyjnego wynosiła odpowiednio 25,8 miesiące i 25,7 miesiące.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie wyjściowe wartości HbA1c (± odchylenie standardowe) w grupie otrzymującej liksysenatyd i grupie otrzymującej placebo wynosiły odpowiednio 7,72 (±1,32)% i 7,64 (±1,28)% oraz 7,46 (±1,51)% i 7,61 (±1,48)% w 24. miesiącu badania. Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowego złożonego punktu końcowego, a także wyniki poszczególnych składowych złożonego punktu końcowego przedstawiono na Wykresie 1. Wykres 1: Wykres drzewkowy: analiza poszczególnych zdarzeń sercowo-naczyniowych – populacja ITT Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy Liksysenatyd n(%) Placebo n(%) Współ- czynnik ryzyka [95% przedział ufności] Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu niezakończone zgonem lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej Drugorzędowy złożony punkt końcowy 406 (13,4%) 399 (13,2%) 1,02 [0,89;1,17] Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF 456 (15,0%) 469 (15,5%) 0,97 [0,85;1,10] Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF + Revasc Poszczególne składowe 661 (21,8%) 659 (21,7%) 1,00 [0,90;1,11] Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 156 (5,1%) 158 (5,2%) 0,98 [0,78;1,22] Zawał mięśnia sercowego 270 (8,9%) 261 (8,6%) 1,03 [0,87;1,23] Udar mózgu 67 (2,2%) 60 (2,0%) 1,12 [0,79;1,58] Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej Hospitalizacja z powodu niewydolności serca Zabieg rewaskularyzacji tętnic wieńcowych 11 (0,4%) 10 (0,3%) 1,11 [0,47;2,62] 122 (4,0%) 127 (4,2%) 0,96 [0,75;1,23] 368 (12,1%) 356 (11,7%) 1,03 [0,89;1,19] 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Współczynnik ryzyka; 95% przedział ufności CV– sercowo-naczyniowe, MI- zawał mięśnia sercowego, HF – hospitalizacja z powodu niewydolności serca, Revasc – zabieg rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, HR – współczynnik ryzyka, CI- przedział ufności.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w wieku ≥70 lat Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liksysenatydu u osób w wieku ≥70 lat z cukrzycą typu 2 oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Z badania wykluczono pacjentów w słabym stanie ogólnym, w tym pacjentów z ryzykiem niedożywienia, pacjentów po niedawno przebytym zdarzeniu sercowo-naczyniowym oraz pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami zdolności poznawczych. Łącznie zostało dobranych losowo 350 pacjentów (współczynnik randomizacji 1:1). Ogólnie 37% pacjentów było w wieku ≥75 lat (N=131) i u 31% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=107). Pacjenci otrzymywali ustaloną dawkę (dawki) leku (leków) przeciwcukrzycowego i (lub) insulinę bazalną jako leczenie podstawowe. Nie stosowano pochodnych sulfonylomocznika i glinidów jednocześnie z insuliną bazalną jako terapię podstawową.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liksysenatyd powodował wyraźną poprawę wartości HbA1c (zmiana -0,64% w porównaniu do placebo; 95% przedział ufności: -0,810% do -0,464%; p<0,0001) w porównaniu do średniej wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lyxumia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży pacjentów z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2, wchłanianie liksysenatydu jest szybkie i nie jest zależne od wielkości podanej dawki. Niezależnie od podanej dawki oraz faktu, czy liksysenatyd podano w dawce pojedynczej czy w dawkach wielokrotnych, mediana t max u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosi 1 do 3,5 godzin. Nie ma klinicznie znamiennych różnic w szybkości wchłaniania liksysenatydu w zależności od miejsca podania podskórnego – w powłoki brzuszne, uda lub ramienia. Dystrybucja Liksysenatyd w umiarkowanym stopniu (55%) wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym liksysenatydu (Vz/F) wynosi około 100 litrów. Metabolizm i wydalanie Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i degradacji metabolicznej z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielokrotnych dawek u pacjentów z cukrzycą typu 2, średni końcowy czas półtrwania wynosił około 3 godziny, a średni klirens pozorny (CL/F) – około 35 l/h. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcroft-Gaulta 60-90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUC była większa odpowiednio o 46%, 51% i 87%. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu. Płeć Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Pochodzenie etniczne nie wpływało klinicznie znacząco na farmakokinetykę liksysenatydu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińskiej. Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie wpływał w znaczącym stopniu na farmakokinetykę liksysenatydu. W badaniu farmakokinetyki prowadzonym z udziałem osób w podeszłym wieku nie chorujących na cukrzycę, po podaniu liksysenatydu w dawce 20 µg obserwowano wartości AUC zwiększone średnio o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku 65 do 74 lat i 7 osób w wieku ≥75 lat) w porównaniu do 18 osób w wieku 18 do 45 lat, co prawdopodobnie związane jest ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej. Masa ciała Masa ciała nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC liksysenatydu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i toksyczności, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W dwuletnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym u szczurów i myszy obserwowano wystąpienie raka z komórek C tarczycy nie wywołującego zgonu. Uważa się, że spowodowane to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Rozrost (hiperplazję) i gruczolaka komórek C obserwowano, gdy podawano produkt leczniczy we wszystkich dawkach szczurom, dlatego nie można określić dawki, dla której nie obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level – NOAEL). U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano występowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około 900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym, zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie stosującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano odwracalne zmiany w jądrach i najądrzach. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu na spermatogenezę. W badaniach dotyczących wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano szkodliwe działania takie jak wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działania na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwowanego u ludzi) i wysokich dawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwowanego u ludzi).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznej toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała. Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas późnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Substancje pomocnicze Glicerol 85% Sodu octan trójwodny Metionina Metakrezol Kwas solny (do ustalenia pH) Roztwór wodorotlenku sodu (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres trwałości 2 lata Po pierwszym użyciu: 14 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od komory zamrażalnika. Po pierwszym użyciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Przechowywać wstrzykiwacz zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie do rozpoczynania leczenia Wkład ze szkła typu I z tłoczkiem z gumy (bromobutylowej), wieczkami z kryzą (aluminium) zaopatrzonymi w laminowane krążki uszczelniające (guma bromobutylowa po stronie produktu i poliizopren po stronie zewnętrznej).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład znajduje się we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku. Opakowanie zawierające 1 zielony fabrycznie napełniony produktem leczniczym Lyxumia wstrzykiwacz w ilości 10 µg oraz 1 fioletowy fabrycznie napełniony produktem leczniczym Lyxumia wstrzykiwacz w ilości 20 µg. Każdy zielony fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 10 µg. Każdy fioletowy fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 20 µg. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Produktu leczniczego Lyxumia nie należy używać, gdy był on wcześniej zamrożony. Produkt leczniczy Lyxumia można podawać z użyciem jednorazowych igieł do wstrzykiwaczy o rozmiarze 29 do 32. Igły do wstrzykiwaczy nie są dołączone do opakowania.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg; 20 mcg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinstruować o konieczności utylizacji zużytych igieł po każdym użyciu leku zgodnie z lokalnymi przepisami oraz o konieczności przechowywania wstrzykiwacza bez nałożonej igły. Pomaga to zapobiegać zabrudzeniu i możliwemu zablokowaniu igły. Wstrzykiwacz może być używany tylko przez jedną osobę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Każda dawka (0,2 ml) zawiera 10 mikrogramów (µg) liksysenatydu (50 µg/ml). Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Każda dawka (0,2 ml) zawiera 20 mikrogramów (µg) liksysenatydu (100 µg/ml). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dawka zawiera 540 mikrogramów metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (zastrzyk). Przejrzysty bezbarwny roztwór.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lyxumia jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy i (lub) insuliną bazalną w celu uzyskania właściwej kontroli glikemii, gdy stosowanie tych leków razem z dietą i ćwiczeniami fizycznymi nie wystarcza do zapewnienia odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4 oraz 5.1 w celu uzyskania dostępnych danych dotyczących różnych połączeń).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa: liksysenatyd podawany jest przez 14 dni w dawce początkowej wynoszącej 10 µg raz na dobę. Dawka podtrzymująca: od 15. dnia leczenia liksysenatyd podawany jest w stałej dawce podtrzymującej wynoszącej 20 µg raz na dobę. Jako dawka początkowa stosowany jest produkt leczniczy Lyxumia 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań. Jako dawka podtrzymująca stosowany jest produkt leczniczy Lyxumia 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań. W przypadku dodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia metforminą, nie ma konieczności zmiany dawki metforminy. W przypadku dodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dawkowanie

Nie należy podawać produktu leczniczego Lyxumia w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu leczniczego Lyxumia nie wymaga dodatkowej kontroli stężenia glukozy we krwi. W przypadku stosowania w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, może być konieczne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi lub samodzielna kontrola glikemii przez pacjenta, aby dostosować dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dawkowanie

Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek, dlatego też nie zaleca się stosowania liksysenatydu w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności liksysenatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Lyxumia podaje się we wstrzyknięciach podskórnych w udo, brzuch lub ramię. Produktu leczniczego Lyxumia nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Wstrzyknięcie podaje się raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej którykolwiek posiłek dnia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dawkowanie

Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek Lyxumia przed tym samym posiłkiem każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny poprzedzającej następny posiłek.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania liksysenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 1, dlatego nie należy stosować tego produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Nie należy stosować liksysenatydu w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha. Gdy zachodzi podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia liksysenatydem.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki. Ciężkie choroby układu pokarmowego Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z objawami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego. Liksysenatydu nie badano u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką neuropatią trzewną, dlatego też nie zaleca się stosowania liksysenatydu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 oraz 5.2).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia łącznie z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną bazalną może występować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać liksysenatydu w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka hipoglikemii. Równoczesne stosowanie produktów leczniczych Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Liksysenatyd należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Populacje nie badane Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania liksysenatydu w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Odwodnienie Pacjentów stosujących liksysenatyd należy poinformować o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy zawiera mniej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro , liksysenatyd nie wpływał na czynność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek transportowych. Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem należy ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, pacjentów należy poinformować, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Odporne na sok żołądkowy, dojelitowe postaci leków zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku należy podawać na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Paracetamol Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy w badaniu wpływu liksysenatydu na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu, wartości AUC i t 1/2 nie uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). Przy podaniu paracetamolu na 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu, C max paracetamolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana t max uległa opóźnieniu o odpowiednio 2,0 i 1,75 godzin.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

Dalsze opóźnienie t max oraz zmniejszenie wartości C max paracetamolu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. Przy podaniu paracetamolu na 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobserwowano jego wpływu na C max i t max paracetamolu. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnienie t max , gdy paracetamol podawano 1-4 godzin po zastosowaniu liksysenatydu. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg /lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 µg liksysenatydu, wartości C max , AUC, t 1/2 i t max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego na 1godzinę przed lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na AUC i t 1/2 etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, podczas gdy C max etynyloestradiolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a C max lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana t max opóźnieniu o 1 do 3 godzin. Zmniejszenie C max ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Atorwastatyna Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, narażenie na atorwastatynę nie uległo zmianie, podczas gdy C max uległo zmniejszeniu o 31%, a t max opóźnieniu o 3,25 godziny. Nie obserwowano takiego wydłużenia t max przy podawaniu atorwastatyny wieczorem, a liksysenatydu rano, lecz wartości AUC i C max atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny w skojarzeniu z liksysenatydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Przy równoczesnym podawaniu 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu, nie zaobserwowano wpływu na AUC lub INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany), podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość t max opóźnieniu o 7 godzin. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksysenatydem. Digoksyna Równoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na AUC digoksyny w stanie równowagi. Wartość t max digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a C max zmniejszeniu o 26%.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

Na podstawie tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. Ramipryl Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni, AUC ramiprylu uległo zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 63%. AUC oraz C max aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości t max ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godzin. Na podstawie tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Produkt leczniczy Lyxumia nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ciąża Brak jest dostępnych wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lyxumia u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozród (patrz punkt 5.3). Nie jest znane ryzyko dla człowieka. Nie należy stosować produktu leczniczego Lyxumia w ciąży. Zamiast niego zalecane jest stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Lyxumia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Lyxumia przenika do mleka matki. Produktu leczniczego Lyxumia nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Liksysenatyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, należy poinformować pacjenta o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponad 2600 pacjentów otrzymywało dotychczas produkt leczniczy Lyxumia, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z metforminą, z pochodnymi sulfonylomocznika (z metforminą lub bez metforminy) lub z insuliną bazalną (z metforminą lub bez metforminy, z pochodnymi sulfonylomocznika lub bez pochodnych sulfonylomocznika) w 8 dużych badaniach klinicznych III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia. Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane w czasie badań klinicznych to nudności, wymioty i biegunka. Objawy te były najczęściej łagodne i przemijające. Ponadto obserwowano hipoglikemię (gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną bazalną) i bóle głowy. Reakcje alergiczne obserwowano u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych przedstawiono w formie tabelarycznej Działania niepożądane zgłaszane przez cały czas leczenia w badaniach klinicznych III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia przedstawiono w Tabeli 1. W tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące z częstością >5%, jeśli częstość ich występowania była większa u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, niż u pacjentów otrzymujących wszystkie substancje porównawcze. W tabeli przedstawiono także działania niepożądane występujące z częstością ≥1% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, jeśli częstość ich występowania była ponad 2 razy większa niż we wszystkich grupach otrzymujących substancje porównawcze. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Dla każdego układu narządów przedstawiono działania niepożądane w kolejności zmniejszającej się częstości występowania. Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane przez cały okres leczenia w badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia (włącznie z okresem wykraczającym poza 24-tygodniowy okres leczenia w badaniach z całkowitym okresem leczenia ≥76 tygodni).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze		grypazakażenie górnych dróg oddechowych zapalenie pęcherza moczowego zakażeniewirusowe
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia(w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insulinąbazalną)	hipoglikemia (w skojarzeniu z samą metforminą)
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zawroty głowysenność
Zaburzenia żołądkai jelit	nudności wymiotybiegunka	niestrawność		opóźnienie opróżnianiażołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej			pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		ból pleców
Zaburzenia ogólnei stany w miejscupodania		świąd w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych objawów niepożądanych Hipoglikemia W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w monoterapii, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 1,7% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z samą metforminą, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 7,0% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo w całym okresie leczenia. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,0% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 18,4% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła 3,6%). Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z insuliną bazalną i metforminą lub bez metforminy, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 42,1% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 38,9% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła 3,2%).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Przez cały okres leczenia, gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z samą pochodną sulfonylomocznika, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,7% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 15,2% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnica wyniosła 7,5%). Gdy produkt leczniczy Lyxumia podawano w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną bazalną, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 47,2% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 21,6% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnica wyniosła 25,6%). Ogólnie ciężka objawowa hipoglikemia występowała niezbyt często (u 0,4% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo) w czasie całego okresu leczenia w badaniach klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną placebo. Zaburzenia żołądka i jelit Nudności i wymioty były najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Częstość występowania nudności była większa w grupie leczonych liksysenatydem (26,1%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (6,2%); także wymioty obserwowano częściej w grupie leczonych liksysenatydem (10,5%) niż w grupie otrzymującej placebo (1,8%). Objawy te były najczęściej łagodne i przejściowe i występowały one w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia. Po tym okresie, w ciągu następnych tygodni objawy zmniejszały się stopniowo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia oraz u 1,4% pacjentów w grupie otrzymujących placebo podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Większość reakcji cechowała się łagodnym nasileniem i zazwyczaj nie wymagały one przerwania leczenia. Immunogenność Z uwagi na potencjalne właściwości immunogenne produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u pacjentów może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liksysenatydowi w następstwie leczenia produktem leczniczym Lyxumia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

W badaniach z grupą kontrolną placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia, u 69,8% pacjentów otrzymujących liksysenatyd występowały przeciwciała. Odsetek pacjentów z przeciwciałami był podobny na końcu całego 76-tygodniowego okresu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia, u 32,2% pacjentów z przeciwciałami, stężenie przeciwciał było powyżej dolnej granicy oznaczalności, zaś na końcu całego 76-tygodniowego okresu leczenia, u 44,7% pacjentów stężenie przeciwciał było powyżej dolnej granicy oznaczalności. Po odstawieniu produktu leczniczego, kilku pacjentom z przeciwciałami dalej mierzono poziom przeciwciał: odsetek ulegał zmniejszeniu do około 90% w ciągu 3 miesięcy oraz 30% w 6. miesiącu lub później. Zmiana w stężeniu HbA 1c w stosunku do wartości początkowych była podobna bez względu na stan przeciwciał (dodatni lub ujemny).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów leczonych liksysenatydem, którym mierzono stężenie HbA 1c , 79,3% nie miało przeciwciał lub ich stężenie było poniżej dolnej granicy oznaczalności, zaś u pozostałych 20,7% pacjentów występowało oznaczalne stężenie przeciwciał. W podgrupie pacjentów z najwyższymi stężeniami przeciwciał (5,2%), średnia poprawa w stężeniu HbA 1c w tygodniu 24 i w tygodniu 76 była w zakresie istotnym klinicznie; reakcja glikemii była jednak zmienna i u 1,9% nie zaobserwowano zmniejszenia stężenia HbA 1c . Stan przeciwciał (dodatni lub ujemny) nie pozwala na przewidywanie zmniejszenia stężenia HbA 1c u poszczególnych pacjentów. Nie zaobserwowano różnicy w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez względu na stan przeciwciał, za wyjątkiem zwiększenia częstości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (4,7% u pacjentów z przeciwciałami w porównaniu do 2,5% u pacjentów, u których przeciwciała nie występowały przez cały okres leczenia).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia było łagodne, bez względu na obecność przeciwciał. Nie obserwowano reakcji krzyżowych z natywnym glukagonem ani endogennym GLP-1. Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne prawdopodobnie związane ze stosowaniem liksysenatydu (takie jak reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka) obserwowano u 0,4% pacjentów leczonych liksysenatydem, podczas gdy prawdopodobnie związane ze stosowaniem reakcje alergiczne wystąpiły u mniej niż 0,1% pacjentów otrzymujących placebo w czasie głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Reakcje anafilaktyczne zostały zgłoszone u 0,2% pacjentów leczonych liksysenatydem, a ich brak w grupie otrzymujących placebo. Nasilenie większości ze zgłoszonych reakcji alergicznych było łagodne. Podczas badań klinicznych liksysenatydu został zgłoszony jeden przypadek reakcji rzekomoanafilaktycznej.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Częstość akcji serca W badaniu z udziałem zdrowych ochotników po podaniu 20 µg liksysenatydu obserwowano przemijający wzrost częstości akcji serca. U pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo częściej zgłaszano występowanie zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza tachykardii (0,8% w stosunku do <0,1%) oraz uczucia kołatania serca (1,5% w stosunku do 0,8%). Odstawienie produktu leczniczego Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło z częstością 7,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w porównaniu do 3,2% u pacjentów otrzymujących placebo podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia w grupie leczonych liksysenatydem były nudności (3,1%) i wymioty (1,2%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawano dawki do 30 µg liksysenatydu dwa razy na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 13 tygodni. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące zgodnie z występującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi pacjenta i zmniejszyć podawaną dawkę liksysenatydu do przepisanej dawki.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), Kod ATC: A10BJ03 Mechanizm działania Liksysenatyd jest wybiórczym agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od glukozy. Działanie liksysenatydu polega na swoistej interakcji z receptorami GLP-1, co skutkuje wzrostem stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liksysenatyd stymuluje wydzielanie insuliny, gdy zwiększone jest stężenie glukozy we krwi, lecz nie przy normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii, zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, zmniejszając przez to szybkość narastania związanego z posiłkiem stężenia glukozy we krwi krążącej. Działanie farmakodynamiczne Przy podawaniu raz na dobę, liksysenatyd poprawia kontrolę glikemii dzięki natychmiastowemu i przedłużonemu działaniu obniżającemu stężenie glukozy we krwi po posiłku jak i na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wpływ na poposiłkowe stężenie glukozy potwierdzono w badaniu trwającym 4 tygodnie porównującym liksysenatyd z liraglutydem podawanym w dawce 1,8 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą. Zmniejszenie wartości AUC 0:30-4:30 h stężenia glukozy w osoczu po posiłku testowym w stosunku do wartości początkowej wyniosło: -12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) w grupie otrzymującej liksysenatyd i -4,04 h*mmol/l (-72,83 h*mg/dl) w grupie otrzymującej liraglutyd.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te potwierdzono również w trwającym 8 tygodni badaniu porównującym liksysenatyd z liraglutydem podawanym przed śniadaniem w skojarzeniu z insuliną galargine i metforminą lub bez metforminy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyxumia oceniano w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 4508 pacjentów z cukrzycą typu 2 (2869 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 47,5% mężczyzn, 52,5% kobiet oraz 517 pacjentów w wieku ≥ 65 lat). Skuteczność produktu leczniczego Lyxumia oceniano również w dwóch otwartych, randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą aktywną (porównanie z eksenatydem lub insuliną glulizynową) oraz w badaniu w czasie posiłku (łącznie 1067 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, były oceniane w specjalnie dedykowanym badaniu kontrolowanym placebo (176 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 62 pacjentów w wieku ≥75 lat). Dodatkowo przeprowadzono badanie kliniczne (ELIXA) z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo badające wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, w którym wzięło udział 6068 pacjentów z cukrzycą typu 2, po przebytym ostrym zespole wieńcowym (3034 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 198 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 655 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek). W ukończonych dotychczas badaniach klinicznych III fazy zaobserwowano, że około 90% pacjentów zdolnych było utrzymać dawkowanie podtrzymujące wynoszące 20 µg produktu leczniczego Lyxumia jeden raz na dobę, na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

 Kontrola glikemii Leczenie dodatkowe skojarzone z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, pioglitazonem lub w skojarzeniu z kombinacją tych leków wywoływał statystycznie istotne zmniejszenie stężeń HbA 1c , glikemii na czczo i glikemii 2 godziny po posiłku testowym w porównaniu do placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia (Tabele 2 i 3). Zmniejszenie stężenia HbA 1c było znamienne przy podawaniu produktu leczniczego raz na dobę, stosowanego rano jak i wieczorem. Wpływ na stężenie HbA 1c utrzymywał się w badaniach długookresowych przez okres do 76 tygodni. Leczenie dodane do samej metforminy Tabela 2: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z metforminą (wyniki po 24 tygodniach).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Metformina jako lecze	nie podstawo	we
	Liksysenatyd 20 µg(N= 160)	Placebo(N= 159)	Liksysenatyd 20 µg	Placebo(N= 170)
			Rano(N= 255)	Wieczorem(N= 255)
Średnie HbA1c (%) Wartość początkowa Zmiana średniejnajmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	7,99-0,92	8,03-0,42	8,07-0,87	8,07-0,75	8,02-0,38
Odsetek pacjentów (%)osiągających HbA1c< 7,0%	47,4	24,1	43,0	40,6	22,0
Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	90,30-2,63	87,86-1,63	90,14-2,01	89,01-2,02	90,40-1,64

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną aktywnie leczoną, produkt leczniczy Lyxumia podawany raz na dobę wykazywał zmniejszenie stężenia HbA 1c o –0,79% w porównaniu do -0,96% dla eksenatydu podawanego dwa razy na dobę na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą w leczeniu wynoszącą: 0,17% (95% CI: 0,033, 0,297). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali stężenie HbA 1c mniejsze niż 7% był podobny w grupie leczonych liksysenatydem (48,5%) jak i w grupie otrzymującej eksenatyd (49,8%). Częstość występowania nudności wynosiła 24,5% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu do 35,1% w grupie otrzymującej eksenatyd dwa razy na dobę, a częstość występowania objawowej hipoglikemii w grupie otrzymującej liksysenatyd wynosiła 2,5% podczas całego 24-tygodniowego okresu leczenia w porównaniu do 7,9% w grupie otrzymującej eksenatyd.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W 24-tygodniowym badaniu otwartym, obniżenie poziomu HbA 1c podczas stosowania liksysenatydu przed głównym posiłkiem dnia, nie było niższe niż podczas stosowania liksysenatydu przed śniadaniem (średnia zmiana LS od linii podstawowej: -0,65% versus -0,74%). Podobne obniżenie poziomu HbA 1c obserwowano niezależnie od tego, który posiłek był głównym posiłkiem dnia (śniadanie, lunch czy obiad). Pod koniec badania, u 43,6% (grupa stosująca lek przed głównym posiłkiem dnia) i u 42,8% (grupa stosująca lek przed śniadaniem) pacjentów stwierdzono poziom HbA 1c mniejszy niż 7%, nudności stwierdzono u 14,7% i 15,5% pacjentów, a objawową hipoglikemię u 5,8% i 2,2% pacjentów, odpowiednio u pacjentów z grupy stosującej lek przed głównym posiłkiem dnia i pacjentów z grupy stosującej lek przed śniadaniem. Leczenie dodane do samej pochodnej sulfonylomocznika lub w skojarzeniu z metforminą Tabela 3: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (wyniki po 24 tygodniach).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pochodna sulfonylomocznika jako leczenie podstawowe z metforminą lub bez metforminy
	Liksysenatyd 20 µg(N= 570)	Placebo(N= 286)
Średnie HbA1c (%)
Wartość początkowa	8,28	8,22
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-0,85	-0,10
w stosunku do wartości
początkowej
Odsetek pacjentów (%)osiągających HbA1c < 7,0%	36,4	13,5
Średnia masa ciała (kg)
Wartość początkowa	82,58	84,52
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-1,76	-0,93
w stosunku do wartości
początkowej

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie dodane do samego pioglitazonu lub w skojarzeniu z metforminą W badaniu klinicznym dodanie liksysenatydu do pioglitazonu stosowanego w skojarzeniu z metforminą lub bez, u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą pioglitazonu skutkowało zmniejszeniem stężenia HbA 1c o 0,90% w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do zmniejszenia o 0,34% w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów otrzymujących placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia osiągnięto stężenie HbA 1c poniżej 7% u 52,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 26,4% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia występowanie nudności zgłaszano u 23,5% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 10,6% pacjentów otrzymujących placebo a występowanie objawowej hipoglikemii u 3,4% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 1,2% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z insuliną bazalną Produkt leczniczy Lyxumia podawany z samą insuliną bazalną, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną i metforminą, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika powodował statystycznie istotne zmniejszenie stężenia HbA 1c i stężenia glukozy we krwi 2 godziny po posiłku testowym w porównaniu do placebo. Tabela 4: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z insuliną bazalną (wyniki po 24 tygodniach).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Insulina bazalna jako leczenie podstawoweSama lub w skojarzeniuz metforminą	Insulina bazalna jako leczenie podstawoweSama lub w skojarzeniuz pochodną sulfonylomocznika*
	Liksysenatyd 20 µg(N= 327)	Placebo(N= 166)	Liksysenatyd 20 µg(N= 154)	Placebo(N= 157)
Średnie HbA1c (%) Wartość początkowa Zmiana średniejnajmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	8,39-0,74	8,38-0,38	8,53-0,77	8,530,11
Odsetek pacjentów (%)osiągających HbA1c < 7,0%	28,3	12,0	35,6	5,2
Średni czas leczenia insuliną	3,06	3,2	2,94	3,01
bazalną dla wartości
początkowej (w latach)
Średnia zmiana w dawce
insuliny bazalnej (U)
Wartość początkowa	53,62	57,65	24,87	24,11
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-5,62	-1,93	-1,39	-0,11
w stosunku do wartości
początkowej
Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	87,39-1,80	89,11-0,52	65,99-0,38	65,600,06

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*przeprowadzono w populacji azjatyckiej Badanie kliniczne zostało przeprowadzone u pacjentów wcześniej nieleczonych insuliną, niewystarczająco kontrolowanych za pomocą doustnych leków przeciwcukrzycowych. Badanie składało się z 12-tygodniowego okresu wstępnego, podczas którego wprowadzono i ustalono dawkę insuliny glargine oraz 24-tygodniowego okresu leczenia, podczas którego pacjenci otrzymywali liksysenatyd lub placebo w skojarzeniu z insuliną glargine i metforminą z tiazolidynedionem lub bez tiazolidynedionu. Dawka insuliny glargine była dostosowywana w sposób ciągły podczas tego okresu. Podczas 12-tygodniowego okresu wstępnego dodanie i dostosowanie dawki insuliny glargine skutkowało zmniejszeniem stężenia HbA 1c o 1%. Dodanie liksysenatydu pozwoliło istotnie bardziej zmniejszyć stężenie HbA 1c o 0,71% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu do zmniejszenia stężenia HbA 1c o 0,40% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Na końcu 24-tygodniowego okresu leczenia osiągnięto stężenie HbA 1c poniżej 7% u 56,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 38,5% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas 24-tygodniowego okresu leczenia u 22,4% pacjentów leczonych liksysenatydem zgłoszono wystąpienie co najmniej jednego zdarzenia objawowej hipoglikemii w porównaniu do 13,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość hipoglikemii była zasadniczo większa w grupie pacjentów leczonych liksysenatydem podczas pierwszych 6 tygodni leczenia, a następnie była podobna do grupy otrzymujących placebo. Pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących insulinę bazalną w skojarzeniu z 1 do 3 doustnych leków przeciwcukrzycowych dołączono losowo do otwartego badania intensyfikacji leczenia insuliną. Po 12 tygodniach zrównoważonego dostosowywania dawki insuliny glargine podawanej z metforminą lub bez niej, u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii na 26 tygodni, losowo, dołączono do leczenia pojedynczą dawkę liksysenatydu lub insulinę glulizynową podawaną raz na dobę (w obu przypadkach stosowane przed głównym posiłkiem) lub insulinę glulizynową podawaną 3 razy na dobę.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ) było porównywalne w obrębie wszystkich grup (tabela 5). W przeciwieństwie do obu schematów leczenia insuliną glulizynową, liksysenatyd powodował zmniejszenie masy ciała. Wskaźnik występowania przypadków objawowych hipoglikemii był niższy podczas przyjmowania liksysenatydu (36%) w porównaniu do insuliny glulizynowej podawanej raz na dobę oraz trzy razy na dobę (odpowiednio 47% oraz 52%). Tabela 5: Wyniki uzyskane z badania kontrolowanego dotyczącego skojarzonego leczenia z insuliną bazalną z metforminą lub bez niej (wyniki po 26 tygodniach) w grupie zmodyfikowanej populacji ocenianej według zamiaru leczenia (mITT, ang. modified intention-to-treat) oraz bezpieczeństwa stosowania w badanej populacji.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Liksysenatyd	Insulina glulizynowastosowana raz na dobę	Insulina glulizynowastosowana trzy razyna dobę
Średnie HbA1c (%)	N = 297	N = 298	N = 295
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,63	-0,58	-0,84
Średnia różnica (SE – odchylenie standardowe) obliczona metodą najmniejszych kwadratów dla liksysenatydu w stosunku do 95% przedział ufności (CI)		-0,05 (0,059)(-0,170 do 0,064)	0,21 (0,059)(0,095 do 0,328)
Średnia masa ciała	N = 297	N = 298	N = 295
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,63	+1,03	+1,37
Średnia różnica (SE – odchylenie standardowe) obliczona metodą najmniejszych kwadratów dla liksysenatydu w stosunku do 95% przedział ufności (CI)		-1,66 (0,305)(-2,257 do -1,062)	-1,99 (0,305)(-2,593 do -1,396)*

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0,0001  Glikemia na czczo Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo uzyskane przy leczeniu produktem leczniczym Lyxumia wynosiło od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l (7,6 do 21,4 mg/dl) na końcu 24-tygodniowego okresu leczenia w porównaniu do wartości początkowej w badaniach z grupą kontrolną placebo.  Glikemia poposiłkowa Podawanie produktu leczniczego Lyxumia skutkowało zmniejszeniem stężenia glukozy 2 godziny po posiłku testowym, statystycznie znamiennym w porównaniu z placebo niezależnie od zastosowanego leczenia podstawowego. Zmniejszenie stężenia glukozy przy stosowaniu produktu leczniczego Lyxumia wynosiło od 4,51 do 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych na końcu głównego 24- tygodniowego okresu leczenia we wszystkich badaniach, gdzie mierzono poposiłkowe stężenie glukozy; u 26,2% do 46,8% pacjentów stężenie glukozy 2 godziny po posiłku wynosiło mniej niż 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

 Masa ciała Leczenie produktem leczniczym Lyxumia w skojarzeniu z metforminą i (lub) pochodnymi sulfonylomocznika skutkowało trwałymi zmianami masy ciała w porównaniu do wartości początkowych we wszystkich badaniach z grupą kontrolną w zakresie od -1,76 kg do -2,96 kg na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Zmiany masy ciała w stosunku do wartości początkowej w zakresie od -0,38 kg do -1,80 kg obserwowano także u pacjentów otrzymujących liksysenatyd ze stałą dawką insuliny bazalnej samodzielnie lub w skojarzeniu z metforminą lub pochodnymi sulfonylomocznika. U pacjentów, którzy rozpoczynali stosowanie insuliny masa ciała pozostawała prawie niezmieniona w grupie leczonych liksysenatydem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo obserwowano wzrost masy ciała. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w długookresowych badaniach trwających do 76 tygodni. Zmniejszenie masy ciała jest niezależne od częstości występowania nudności i wymiotów.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

 Czynność komórek beta W badaniach klinicznych nad produktem leczniczym Lyxumia wykazano poprawę czynności komórek beta ocenianej w modelu homeostazy dla komórek beta (HOMA-β). Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Lyxumia wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny i poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne szybkie wstrzyknięcie (bolus) glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=20).  Ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych Nie stwierdzono przyspieszenia średniej czynności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 w żadnym z badań klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną placebo. W badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo obserwowano zmniejszenie średnich wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 2,1 mmHg i 1,5 mmHg.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne ELIXA z podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną placebo oceniało występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas leczenia liksysenatydem u pacjentów z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym. Łącznie 6068 pacjentów zostało przydzielonych losowo, w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub liksysenatyd w dawce 20 µg (po zastosowaniu dawki początkowej 10 µg w okresie pierwszych dwóch tygodni leczenia). 96% pacjentów z obu leczonych grup ukończyło badanie zgodnie z protokołem, a dane dotyczące stanu zdrowia zgromadzono na końcu badania od 99% pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 98,6% pacjentów otrzymujących placebo. Średnia długość leczenia wynosiła 22,4 miesiące u pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 23,3 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo, a średnia długość badania obserwacyjnego wynosiła odpowiednio 25,8 miesiące i 25,7 miesiące.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie wyjściowe wartości HbA1c (± odchylenie standardowe) w grupie otrzymującej liksysenatyd i grupie otrzymującej placebo wynosiły odpowiednio 7,72 (±1,32)% i 7,64 (±1,28)% oraz 7,46 (±1,51)% i 7,61 (±1,48)% w 24. miesiącu badania. Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowego złożonego punktu końcowego, a także wyniki poszczególnych składowych złożonego punktu końcowego przedstawiono na Wykresie 1. Wykres 1: Wykres drzewkowy: analiza poszczególnych zdarzeń sercowo-naczyniowych – populacja ITT Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy Liksysenatyd n(%) Placebo n(%) Współ- czynnik ryzyka [95% przedział ufności] Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu niezakończone zgonem lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej Drugorzędowy złożony punkt końcowy 406 (13,4%) 399 (13,2%) 1,02 [0,89;1,17] Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF 456 (15,0%) 469 (15,5%) 0,97 [0,85;1,10] Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF + Revasc Poszczególne składowe 661 (21,8%) 659 (21,7%) 1,00 [0,90;1,11] Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 156 (5,1%) 158 (5,2%) 0,98 [0,78;1,22] Zawał mięśnia sercowego 270 (8,9%) 261 (8,6%) 1,03 [0,87;1,23] Udar mózgu 67 (2,2%) 60 (2,0%) 1,12 [0,79;1,58] Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej Hospitalizacja z powodu niewydolności serca Zabieg rewaskularyzacji tętnic wieńcowych 11 (0,4%) 10 (0,3%) 1,11 [0,47;2,62] 122 (4,0%) 127 (4,2%) 0,96 [0,75;1,23] 368 (12,1%) 356 (11,7%) 1,03 [0,89;1,19] 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Współczynnik ryzyka; 95% przedział ufności CV– sercowo-naczyniowe, MI- zawał mięśnia sercowego, HF – hospitalizacja z powodu niewydolności serca, Revasc – zabieg rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, HR – współczynnik ryzyka, CI- przedział ufności.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w wieku ≥70 lat Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liksysenatydu u osób w wieku ≥70 lat z cukrzycą typu 2 oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Z badania wykluczono pacjentów w słabym stanie ogólnym, w tym pacjentów z ryzykiem niedożywienia, pacjentów po niedawno przebytym zdarzeniu sercowo-naczyniowym oraz pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami zdolności poznawczych. Łącznie zostało dobranych losowo 350 pacjentów (współczynnik randomizacji 1:1). Ogólnie 37% pacjentów było w wieku ≥75 lat (N=131) i u 31% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=107). Pacjenci otrzymywali ustaloną dawkę (dawki) leku (leków) przeciwcukrzycowego i (lub) insulinę bazalną jako leczenie podstawowe. Nie stosowano pochodnych sulfonylomocznika i glinidów jednocześnie z insuliną bazalną jako terapię podstawową.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liksysenatyd powodował wyraźną poprawę wartości HbA1c (zmiana -0,64% w porównaniu do placebo; 95% przedział ufności: -0,810% do -0,464%; p<0,0001) w porównaniu do średniej wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lyxumia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2, wchłanianie liksysenatydu jest szybkie i nie jest zależne od wielkości podanej dawki. Niezależnie od podanej dawki oraz faktu, czy liksysenatyd podano w dawce pojedynczej czy w dawkach wielokrotnych, mediana t max u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosi 1 do 3,5 godzin. Nie ma klinicznie znamiennych różnic w szybkości wchłaniania liksysenatydu w zależności od miejsca podania podskórnego – w powłoki brzuszne, uda lub ramienia. Dystrybucja Liksysenatyd w umiarkowanym stopniu (55%) wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym liksysenatydu (Vz/F) wynosi około 100 litrów. Metabolizm i wydalanie Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i degradacji metabolicznej z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielokrotnych dawek u pacjentów z cukrzycą typu 2, średni końcowy czas półtrwania wynosił około 3 godziny, a średni klirens pozorny (CL/F) – około 35 l/h. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcroft-Gaulta 60-90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUC była większa odpowiednio o 46%, 51% i 87%. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu. Płeć Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Pochodzenie etniczne nie wpływało klinicznie znacząco na farmakokinetykę liksysenatydu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińskiej. Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie wpływał w znaczącym stopniu na farmakokinetykę liksysenatydu. W badaniu farmakokinetyki prowadzonym z udziałem osób w podeszłym wieku nie chorujących na cukrzycę, po podaniu liksysenatydu w dawce 20 µg obserwowano wartości AUC zwiększone średnio o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku 65 do 74 lat i 7 osób w wieku ≥75 lat) w porównaniu do 18 osób w wieku 18 do 45 lat, co prawdopodobnie związane jest ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej. Masa ciała Masa ciała nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC liksysenatydu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i toksyczności, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W dwuletnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym u szczurów i myszy obserwowano wystąpienie raka z komórek C tarczycy niewywołującego zgonu. Uważa się, że spowodowane to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Rozrost (hiperplazję) i gruczolaka komórek C obserwowano, gdy podawano produkt leczniczy we wszystkich dawkach szczurom, dlatego nie można określić dawki, dla której nie obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level – NOAEL). U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano występowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około 900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym, zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie stosującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano odwracalne zmiany w jądrach i najądrzach. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu na spermatogenezę. W badaniach dotyczących wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano szkodliwe działania takie jak wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działania na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwowanego u ludzi) i wysokich dawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwowanego u ludzi).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznej toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała. Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas późnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol 85% Sodu octan trójwodny Metionina Metakrezol Kwas solny (do ustalenia pH) Roztwór wodorotlenku sodu (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym użyciu: 14 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od komory zamrażalnika. Po pierwszym użyciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Przechowywać wstrzykiwacz zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła typu I z tłoczkiem z gumy (bromobutylowej), wieczkami z kryzą (aluminium) zaopatrzonymi w laminowane krążki uszczelniające (guma bromobutylowa po stronie wewnętrznej i poliizopren po stronie zewnętrznej).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład znajduje się we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku. Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony zielony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 10 µg. Opakowanie zawiera 1 fabrycznie napełniony zielony wstrzykiwacz. Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony fioletowy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 20 µg. Opakowanie zawiera 1, 2 i 6 fabrycznie napełnionych fioletowych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produktu leczniczego Lyxumia nie należy używać, gdy był on wcześniej zamrożony. Produkt leczniczy Lyxumia można podawać z użyciem jednorazowych igieł do wstrzykiwaczy o rozmiarze 29 do 32. Igły do wstrzykiwaczy nie są dołączone do opakowania.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinstruować o konieczności utylizacji zużytych igieł po każdym użyciu leku zgodnie z lokalnymi przepisami oraz o konieczności przechowywania wstrzykiwacza bez nałożonej igły. Pomaga to zapobiegać zabrudzeniu i możliwemu zablokowaniu igły. Wstrzykiwacz może być używany tylko przez jedną osobę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Każda dawka (0,2 ml) zawiera 10 mikrogramów (µg) liksysenatydu (50 µg/ml). Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Każda dawka (0,2 ml) zawiera 20 mikrogramów (µg) liksysenatydu (100 µg/ml). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda dawka zawiera 540 mikrogramów metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (zastrzyk). Przejrzysty bezbarwny roztwór.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lyxumia jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy i (lub) insuliną bazalną w celu uzyskania właściwej kontroli glikemii, gdy stosowanie tych leków razem z dietą i ćwiczeniami fizycznymi nie wystarcza do zapewnienia odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4 oraz 5.1 w celu uzyskania dostępnych danych dotyczących różnych połączeń).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa: liksysenatyd podawany jest przez 14 dni w dawce początkowej wynoszącej 10 µg raz na dobę. Dawka podtrzymująca: od 15. dnia leczenia liksysenatyd podawany jest w stałej dawce podtrzymującej wynoszącej 20 µg raz na dobę. Jako dawka początkowa stosowany jest produkt leczniczy Lyxumia 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań. Jako dawka podtrzymująca stosowany jest produkt leczniczy Lyxumia 20 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań. W przypadku dodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia metforminą, nie ma konieczności zmiany dawki metforminy. W przypadku dodawania produktu leczniczego Lyxumia do dotychczas stosowanego leczenia pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Dawkowanie

Nie należy podawać produktu leczniczego Lyxumia w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu leczniczego Lyxumia nie wymaga dodatkowej kontroli stężenia glukozy we krwi. W przypadku stosowania w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, może być konieczne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi lub samodzielna kontrola glikemii przez pacjenta, aby dostosować dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Dawkowanie

Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek, dlatego też nie zaleca się stosowania liksysenatydu w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności liksysenatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Lyxumia podaje się we wstrzyknięciach podskórnych w udo, brzuch lub ramię. Produktu leczniczego Lyxumia nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Wstrzyknięcie podaje się raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej którykolwiek posiłek dnia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Dawkowanie

Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek Lyxumia przed tym samym posiłkiem każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny poprzedzającej następny posiłek.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania liksysenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 1, dlatego nie należy stosować tego produktu leczniczego w tej grupie pacjentów. Nie należy stosować liksysenatydu w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha. Gdy zachodzi podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia liksysenatydem.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki. Ciężkie choroby układu pokarmowego Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z objawami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego. Liksysenatydu nie badano u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką neuropatią trzewną, dlatego też nie zaleca się stosowania liksysenatydu w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) lub schyłkową niewydolnością nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 oraz 5.2).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia łącznie z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną bazalną może występować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny bazalnej (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać liksysenatydu w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika z powodu występowania zwiększonego ryzyka hipoglikemii. Równoczesne stosowanie produktów leczniczych Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Liksysenatyd należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Specjalne środki ostrozności

Populacje nie badane Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania liksysenatydu w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Odwodnienie Pacjentów stosujących liksysenatyd należy poinformować o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne. Ten produkt leczniczy zawiera mniej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro , liksysenatyd nie wpływał na czynność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek transportowych. Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem należy ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Interakcje

W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, pacjentów należy poinformować, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Odporne na sok żołądkowy, dojelitowe postaci leków zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku należy podawać na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Paracetamol Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy w badaniu wpływu liksysenatydu na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu, wartości AUC i t 1/2 nie uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). Przy podaniu paracetamolu na 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu, C max paracetamolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana t max uległa opóźnieniu o odpowiednio 2,0 i 1,75 godzin.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Interakcje

Dalsze opóźnienie t max oraz zmniejszenie wartości C max paracetamolu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. Przy podaniu paracetamolu na 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobserwowano jego wpływu na C max i t max paracetamolu. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnienie t max , gdy paracetamol podawano 1-4 godzin po zastosowaniu liksysenatydu. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg /lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 µg liksysenatydu, wartości C max , AUC, t 1/2 i t max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Interakcje

Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego na 1godzinę przed lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na AUC i t 1/2 etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, podczas gdy C max etynyloestradiolu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a C max lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana t max opóźnieniu o 1 do 3 godzin. Zmniejszenie C max ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Atorwastatyna Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, narażenie na atorwastatynę nie uległo zmianie, podczas gdy C max uległo zmniejszeniu o 31%, a t max opóźnieniu o 3,25 godziny. Nie obserwowano takiego wydłużenia t max przy podawaniu atorwastatyny wieczorem, a liksysenatydu rano, lecz wartości AUC i C max atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Interakcje

Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny w skojarzeniu z liksysenatydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Przy równoczesnym podawaniu 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu, nie zaobserwowano wpływu na AUC lub INR (Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany), podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość t max opóźnieniu o 7 godzin. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksysenatydem. Digoksyna Równoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na AUC digoksyny w stanie równowagi. Wartość t max digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a C max zmniejszeniu o 26%.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Interakcje

Na podstawie tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. Ramipryl Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni, AUC ramiprylu uległo zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 63%. AUC oraz C max aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości t max ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godzin. Na podstawie tych wyników, nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Produkt leczniczy Lyxumia nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ciąża Brak jest dostępnych wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lyxumia u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na rozród (patrz punkt 5.3). Nie jest znane ryzyko dla człowieka. Nie należy stosować produktu leczniczego Lyxumia w ciąży. Zamiast niego zalecane jest stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Lyxumia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Lyxumia przenika do mleka matki. Produktu leczniczego Lyxumia nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Liksysenatyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną bazalną, należy poinformować pacjenta o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponad 2600 pacjentów otrzymywało dotychczas produkt leczniczy Lyxumia, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z metforminą, z pochodnymi sulfonylomocznika (z metforminą lub bez metforminy) lub z insuliną bazalną (z metforminą lub bez metforminy, z pochodnymi sulfonylomocznika lub bez pochodnych sulfonylomocznika) w 8 dużych badaniach klinicznych III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia. Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane w czasie badań klinicznych to nudności, wymioty i biegunka. Objawy te były najczęściej łagodne i przemijające. Ponadto obserwowano hipoglikemię (gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną bazalną) i bóle głowy. Reakcje alergiczne obserwowano u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych przedstawiono w formie tabelarycznej Działania niepożądane zgłaszane przez cały czas leczenia w badaniach klinicznych III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia przedstawiono w Tabeli 1. W tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące z częstością >5%, jeśli częstość ich występowania była większa u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, niż u pacjentów otrzymujących wszystkie substancje porównawcze. W tabeli przedstawiono także działania niepożądane występujące z częstością ≥1% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia, jeśli częstość ich występowania była ponad 2 razy większa niż we wszystkich grupach otrzymujących substancje porównawcze. Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000; bardzo rzadko: <1/10 000).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Dla każdego układu narządów przedstawiono działania niepożądane w kolejności zmniejszającej się częstości występowania. Tabela 1: Działania niepożądane obserwowane przez cały okres leczenia w badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo lub aktywnego leczenia (włącznie z okresem wykraczającym poza 24-tygodniowy okres leczenia w badaniach z całkowitym okresem leczenia ≥76 tygodni).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze		grypazakażenie górnych dróg oddechowych zapalenie pęcherza moczowego zakażeniewirusowe
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia(w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insulinąbazalną)	hipoglikemia (w skojarzeniu z samą metforminą)
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zawroty głowysenność
Zaburzenia żołądkai jelit	nudności wymiotybiegunka	niestrawność		opóźnienie opróżnianiażołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa zapalenie pęcherzykażółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej			pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		ból pleców
Zaburzenia ogólnei stany w miejscupodania		świąd w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych objawów niepożądanych Hipoglikemia W grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w monoterapii, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 1,7% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z samą metforminą, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 7,0% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo w całym okresie leczenia. U pacjentów stosujących produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,0% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 18,4% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła 3,6%). Gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z insuliną bazalną i metforminą lub bez metforminy, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 42,1% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 38,9% pacjentów otrzymujących placebo przez cały okres leczenia (całkowita różnica wyniosła 3,2%).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Przez cały okres leczenia, gdy produkt leczniczy Lyxumia stosowano w skojarzeniu z samą pochodną sulfonylomocznika, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 22,7% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 15,2% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnica wyniosła 7,5%). Gdy produkt leczniczy Lyxumia podawano w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną bazalną, objawowa hipoglikemia wystąpiła u 47,2% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 21,6% pacjentów otrzymujących placebo (całkowita różnica wyniosła 25,6%). Ogólnie ciężka objawowa hipoglikemia występowała niezbyt często (u 0,4% pacjentów leczonych liksysenatydem i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo) w czasie całego okresu leczenia w badaniach klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną placebo. Zaburzenia żołądka i jelit Nudności i wymioty były najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Częstość występowania nudności była większa w grupie leczonych liksysenatydem (26,1%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (6,2%); także wymioty obserwowano częściej w grupie leczonych liksysenatydem (10,5%) niż w grupie otrzymującej placebo (1,8%). Objawy te były najczęściej łagodne i przejściowe i występowały one w ciągu pierwszych 3 tygodni leczenia. Po tym okresie, w ciągu następnych tygodni objawy zmniejszały się stopniowo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia oraz u 1,4% pacjentów w grupie otrzymujących placebo podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Większość reakcji cechowała się łagodnym nasileniem i zazwyczaj nie wymagały one przerwania leczenia. Immunogenność Z uwagi na potencjalne właściwości immunogenne produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u pacjentów może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liksysenatydowi w następstwie leczenia produktem leczniczym Lyxumia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

W badaniach z grupą kontrolną placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia, u 69,8% pacjentów otrzymujących liksysenatyd występowały przeciwciała. Odsetek pacjentów z przeciwciałami był podobny na końcu całego 76-tygodniowego okresu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia, u 32,2% pacjentów z przeciwciałami, stężenie przeciwciał było powyżej dolnej granicy oznaczalności, zaś na końcu całego 76-tygodniowego okresu leczenia, u 44,7% pacjentów stężenie przeciwciał było powyżej dolnej granicy oznaczalności. Po odstawieniu produktu leczniczego, kilku pacjentom z przeciwciałami dalej mierzono poziom przeciwciał: odsetek ulegał zmniejszeniu do około 90% w ciągu 3 miesięcy oraz 30% w 6. miesiącu lub później. Zmiana w stężeniu HbA 1c w stosunku do wartości początkowych była podobna bez względu na stan przeciwciał (dodatni lub ujemny).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów leczonych liksysenatydem, którym mierzono stężenie HbA 1c , 79,3% nie miało przeciwciał lub ich stężenie było poniżej dolnej granicy oznaczalności, zaś u pozostałych 20,7% pacjentów występowało oznaczalne stężenie przeciwciał. W podgrupie pacjentów z najwyższymi stężeniami przeciwciał (5,2%), średnia poprawa w stężeniu HbA 1c w tygodniu 24 i w tygodniu 76 była w zakresie istotnym klinicznie; reakcja glikemii była jednak zmienna i u 1,9% nie zaobserwowano zmniejszenia stężenia HbA 1c . Stan przeciwciał (dodatni lub ujemny) nie pozwala na przewidywanie zmniejszenia stężenia HbA 1c u poszczególnych pacjentów. Nie zaobserwowano różnicy w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez względu na stan przeciwciał, za wyjątkiem zwiększenia częstości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (4,7% u pacjentów z przeciwciałami w porównaniu do 2,5% u pacjentów, u których przeciwciała nie występowały przez cały okres leczenia).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia było łagodne, bez względu na obecność przeciwciał. Nie obserwowano reakcji krzyżowych z natywnym glukagonem ani endogennym GLP-1. Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne prawdopodobnie związane ze stosowaniem liksysenatydu (takie jak reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka) obserwowano u 0,4% pacjentów leczonych liksysenatydem, podczas gdy prawdopodobnie związane ze stosowaniem reakcje alergiczne wystąpiły u mniej niż 0,1% pacjentów otrzymujących placebo w czasie głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Reakcje anafilaktyczne zostały zgłoszone u 0,2% pacjentów leczonych liksysenatydem, a ich brak w grupie otrzymujących placebo. Nasilenie większości ze zgłoszonych reakcji alergicznych było łagodne. Podczas badań klinicznych liksysenatydu został zgłoszony jeden przypadek reakcji rzekomoanafilaktycznej.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Częstość akcji serca W badaniu z udziałem zdrowych ochotników po podaniu 20 µg liksysenatydu obserwowano przemijający wzrost częstości akcji serca. U pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo częściej zgłaszano występowanie zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza tachykardii (0,8% w stosunku do <0,1%) oraz uczucia kołatania serca (1,5% w stosunku do 0,8%). Odstawienie produktu leczniczego Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło z częstością 7,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lyxumia w porównaniu do 3,2% u pacjentów otrzymujących placebo podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, prowadzącymi do przerwania leczenia w grupie leczonych liksysenatydem były nudności (3,1%) i wymioty (1,2%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawano dawki do 30 µg liksysenatydu dwa razy na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez okres 13 tygodni. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące zgodnie z występującymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi pacjenta i zmniejszyć podawaną dawkę liksysenatydu do przepisanej dawki.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), Kod ATC: A10BJ03 Mechanizm działania Liksysenatyd jest wybiórczym agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od glukozy. Działanie liksysenatydu polega na swoistej interakcji z receptorami GLP-1, co skutkuje wzrostem stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liksysenatyd stymuluje wydzielanie insuliny, gdy zwiększone jest stężenie glukozy we krwi, lecz nie przy normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii, zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, zmniejszając przez to szybkość narastania związanego z posiłkiem stężenia glukozy we krwi krążącej. Działanie farmakodynamiczne Przy podawaniu raz na dobę, liksysenatyd poprawia kontrolę glikemii dzięki natychmiastowemu i przedłużonemu działaniu obniżającemu stężenie glukozy we krwi po posiłku jak i na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wpływ na poposiłkowe stężenie glukozy potwierdzono w badaniu trwającym 4 tygodnie porównującym liksysenatyd z liraglutydem podawanym w dawce 1,8 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą. Zmniejszenie wartości AUC 0:30-4:30 h stężenia glukozy w osoczu po posiłku testowym w stosunku do wartości początkowej wyniosło: -12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) w grupie otrzymującej liksysenatyd i -4,04 h*mmol/l (-72,83 h*mg/dl) w grupie otrzymującej liraglutyd.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te potwierdzono również w trwającym 8 tygodni badaniu porównującym liksysenatyd z liraglutydem podawanym przed śniadaniem w skojarzeniu z insuliną galargine i metforminą lub bez metforminy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyxumia oceniano w dziewięciu randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział 4508 pacjentów z cukrzycą typu 2 (2869 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 47,5% mężczyzn, 52,5% kobiet oraz 517 pacjentów w wieku ≥ 65 lat). Skuteczność produktu leczniczego Lyxumia oceniano również w dwóch otwartych, randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą aktywną (porównanie z eksenatydem lub insuliną glulizynową) oraz w badaniu w czasie posiłku (łącznie 1067 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Lyxumia u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, były oceniane w specjalnie dedykowanym badaniu kontrolowanym placebo (176 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 62 pacjentów w wieku ≥75 lat). Dodatkowo przeprowadzono badanie kliniczne (ELIXA) z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo badające wpływ na występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych, w którym wzięło udział 6068 pacjentów z cukrzycą typu 2, po przebytym ostrym zespole wieńcowym (3034 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej liksysenatyd, w tym 198 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 655 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek). W ukończonych dotychczas badaniach klinicznych III fazy zaobserwowano, że około 90% pacjentów zdolnych było utrzymać dawkowanie podtrzymujące wynoszące 20 µg produktu leczniczego Lyxumia jeden raz na dobę, na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

 Kontrola glikemii Leczenie dodatkowe skojarzone z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Produkt leczniczy Lyxumia w skojarzeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika, pioglitazonem lub w skojarzeniu z kombinacją tych leków wywoływał statystycznie istotne zmniejszenie stężeń HbA 1c , glikemii na czczo i glikemii 2 godziny po posiłku testowym w porównaniu do placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia (Tabele 2 i 3). Zmniejszenie stężenia HbA 1c było znamienne przy podawaniu produktu leczniczego raz na dobę, stosowanego rano jak i wieczorem. Wpływ na stężenie HbA 1c utrzymywał się w badaniach długookresowych przez okres do 76 tygodni. Leczenie dodane do samej metforminy Tabela 2: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z metforminą (wyniki po 24 tygodniach).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Metformina jako lecze	nie podstawo	we
	Liksysenatyd 20 µg(N= 160)	Placebo(N= 159)	Liksysenatyd 20 µg	Placebo(N= 170)
			Rano(N= 255)	Wieczorem(N= 255)
Średnie HbA1c (%) Wartość początkowa Zmiana średniejnajmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	7,99-0,92	8,03-0,42	8,07-0,87	8,07-0,75	8,02-0,38
Odsetek pacjentów (%)osiągających HbA1c< 7,0%	47,4	24,1	43,0	40,6	22,0
Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	90,30-2,63	87,86-1,63	90,14-2,01	89,01-2,02	90,40-1,64

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną aktywnie leczoną, produkt leczniczy Lyxumia podawany raz na dobę wykazywał zmniejszenie stężenia HbA 1c o –0,79% w porównaniu do -0,96% dla eksenatydu podawanego dwa razy na dobę na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia ze średnią różnicą w leczeniu wynoszącą: 0,17% (95% CI: 0,033, 0,297). Odsetek pacjentów, którzy uzyskali stężenie HbA 1c mniejsze niż 7% był podobny w grupie leczonych liksysenatydem (48,5%) jak i w grupie otrzymującej eksenatyd (49,8%). Częstość występowania nudności wynosiła 24,5% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu do 35,1% w grupie otrzymującej eksenatyd dwa razy na dobę, a częstość występowania objawowej hipoglikemii w grupie otrzymującej liksysenatyd wynosiła 2,5% podczas całego 24-tygodniowego okresu leczenia w porównaniu do 7,9% w grupie otrzymującej eksenatyd.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W 24-tygodniowym badaniu otwartym, obniżenie poziomu HbA 1c podczas stosowania liksysenatydu przed głównym posiłkiem dnia, nie było niższe niż podczas stosowania liksysenatydu przed śniadaniem (średnia zmiana LS od linii podstawowej: -0,65% versus -0,74%). Podobne obniżenie poziomu HbA 1c obserwowano niezależnie od tego, który posiłek był głównym posiłkiem dnia (śniadanie, lunch czy obiad). Pod koniec badania, u 43,6% (grupa stosująca lek przed głównym posiłkiem dnia) i u 42,8% (grupa stosująca lek przed śniadaniem) pacjentów stwierdzono poziom HbA 1c mniejszy niż 7%, nudności stwierdzono u 14,7% i 15,5% pacjentów, a objawową hipoglikemię u 5,8% i 2,2% pacjentów, odpowiednio u pacjentów z grupy stosującej lek przed głównym posiłkiem dnia i pacjentów z grupy stosującej lek przed śniadaniem. Leczenie dodane do samej pochodnej sulfonylomocznika lub w skojarzeniu z metforminą Tabela 3: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (wyniki po 24 tygodniach).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pochodna sulfonylomocznika jako leczenie podstawowe z metforminą lub bez metforminy
	Liksysenatyd 20 µg(N= 570)	Placebo(N= 286)
Średnie HbA1c (%)
Wartość początkowa	8,28	8,22
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-0,85	-0,10
w stosunku do wartości
początkowej
Odsetek pacjentów (%)osiągających HbA1c < 7,0%	36,4	13,5
Średnia masa ciała (kg)
Wartość początkowa	82,58	84,52
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-1,76	-0,93
w stosunku do wartości
początkowej

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie dodane do samego pioglitazonu lub w skojarzeniu z metforminą W badaniu klinicznym dodanie liksysenatydu do pioglitazonu stosowanego w skojarzeniu z metforminą lub bez, u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą pioglitazonu skutkowało zmniejszeniem stężenia HbA 1c o 0,90% w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu do zmniejszenia o 0,34% w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów otrzymujących placebo na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia osiągnięto stężenie HbA 1c poniżej 7% u 52,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 26,4% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas głównego 24-tygodniowego okresu leczenia występowanie nudności zgłaszano u 23,5% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 10,6% pacjentów otrzymujących placebo a występowanie objawowej hipoglikemii u 3,4% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 1,2% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z insuliną bazalną Produkt leczniczy Lyxumia podawany z samą insuliną bazalną, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną i metforminą, lub w skojarzeniu z insuliną bazalną i pochodnymi sulfonylomocznika powodował statystycznie istotne zmniejszenie stężenia HbA 1c i stężenia glukozy we krwi 2 godziny po posiłku testowym w porównaniu do placebo. Tabela 4: Badania z grupą kontrolną placebo w skojarzeniu z insuliną bazalną (wyniki po 24 tygodniach).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Insulina bazalna jako leczenie podstawoweSama lub w skojarzeniuz metforminą	Insulina bazalna jako leczenie podstawoweSama lub w skojarzeniuz pochodną sulfonylomocznika*
	Liksysenatyd 20 µg(N= 327)	Placebo(N= 166)	Liksysenatyd 20 µg(N= 154)	Placebo(N= 157)
Średnie HbA1c (%) Wartość początkowa Zmiana średniejnajmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	8,39-0,74	8,38-0,38	8,53-0,77	8,530,11
Odsetek pacjentów (%)osiągających HbA1c < 7,0%	28,3	12,0	35,6	5,2
Średni czas leczenia insuliną	3,06	3,2	2,94	3,01
bazalną dla wartości
początkowej (w latach)
Średnia zmiana w dawce
insuliny bazalnej (U)
Wartość początkowa	53,62	57,65	24,87	24,11
Zmiana średniej
najmniejszych kwadratów	-5,62	-1,93	-1,39	-0,11
w stosunku do wartości
początkowej
Średnia masa ciała (kg) Wartość początkowa Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartościpoczątkowej	87,39-1,80	89,11-0,52	65,99-0,38	65,600,06

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*przeprowadzono w populacji azjatyckiej Badanie kliniczne zostało przeprowadzone u pacjentów wcześniej nieleczonych insuliną, niewystarczająco kontrolowanych za pomocą doustnych leków przeciwcukrzycowych. Badanie składało się z 12-tygodniowego okresu wstępnego, podczas którego wprowadzono i ustalono dawkę insuliny glargine oraz 24-tygodniowego okresu leczenia, podczas którego pacjenci otrzymywali liksysenatyd lub placebo w skojarzeniu z insuliną glargine i metforminą z tiazolidynedionem lub bez tiazolidynedionu. Dawka insuliny glargine była dostosowywana w sposób ciągły podczas tego okresu. Podczas 12-tygodniowego okresu wstępnego dodanie i dostosowanie dawki insuliny glargine skutkowało zmniejszeniem stężenia HbA 1c o 1%. Dodanie liksysenatydu pozwoliło istotnie bardziej zmniejszyć stężenie HbA 1c o 0,71% w grupie leczonych liksysenatydem w porównaniu do zmniejszenia stężenia HbA 1c o 0,40% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Na końcu 24-tygodniowego okresu leczenia osiągnięto stężenie HbA 1c poniżej 7% u 56,3% pacjentów leczonych liksysenatydem w porównaniu do 38,5% pacjentów otrzymujących placebo. Podczas 24-tygodniowego okresu leczenia u 22,4% pacjentów leczonych liksysenatydem zgłoszono wystąpienie co najmniej jednego zdarzenia objawowej hipoglikemii w porównaniu do 13,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość hipoglikemii była zasadniczo większa w grupie pacjentów leczonych liksysenatydem podczas pierwszych 6 tygodni leczenia, a następnie była podobna do grupy otrzymujących placebo. Pacjentów z cukrzycą typu 2 stosujących insulinę bazalną w skojarzeniu z 1 do 3 doustnych leków przeciwcukrzycowych dołączono losowo do otwartego badania intensyfikacji leczenia insuliną. Po 12 tygodniach zrównoważonego dostosowywania dawki insuliny glargine podawanej z metforminą lub bez niej, u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii na 26 tygodni, losowo, dołączono do leczenia pojedynczą dawkę liksysenatydu lub insulinę glulizynową podawaną raz na dobę (w obu przypadkach stosowane przed głównym posiłkiem) lub insulinę glulizynową podawaną 3 razy na dobę.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ) było porównywalne w obrębie wszystkich grup (tabela 5). W przeciwieństwie do obu schematów leczenia insuliną glulizynową, liksysenatyd powodował zmniejszenie masy ciała. Wskaźnik występowania przypadków objawowych hipoglikemii był niższy podczas przyjmowania liksysenatydu (36%) w porównaniu do insuliny glulizynowej podawanej raz na dobę oraz trzy razy na dobę (odpowiednio 47% oraz 52%). Tabela 5: Wyniki uzyskane z badania kontrolowanego dotyczącego skojarzonego leczenia z insuliną bazalną z metforminą lub bez niej (wyniki po 26 tygodniach) w grupie zmodyfikowanej populacji ocenianej według zamiaru leczenia (mITT, ang. modified intention-to-treat) oraz bezpieczeństwa stosowania w badanej populacji.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Liksysenatyd	Insulina glulizynowastosowana raz na dobę	Insulina glulizynowastosowana trzy razyna dobę
Średnie HbA1c (%)	N = 297	N = 298	N = 295
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,63	-0,58	-0,84
Średnia różnica (SE – odchylenie standardowe) obliczona metodą najmniejszych kwadratów dla liksysenatydu w stosunku do 95% przedział ufności (CI)		-0,05 (0,059)(-0,170 do 0,064)	0,21 (0,059)(0,095 do 0,328)
Średnia masa ciała	N = 297	N = 298	N = 295
Zmiana średniej najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,63	+1,03	+1,37
Średnia różnica (SE – odchylenie standardowe) obliczona metodą najmniejszych kwadratów dla liksysenatydu w stosunku do 95% przedział ufności (CI)		-1,66 (0,305)(-2,257 do -1,062)	-1,99 (0,305)(-2,593 do -1,396)*

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

*p<0,0001  Glikemia na czczo Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo uzyskane przy leczeniu produktem leczniczym Lyxumia wynosiło od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l (7,6 do 21,4 mg/dl) na końcu 24-tygodniowego okresu leczenia w porównaniu do wartości początkowej w badaniach z grupą kontrolną placebo.  Glikemia poposiłkowa Podawanie produktu leczniczego Lyxumia skutkowało zmniejszeniem stężenia glukozy 2 godziny po posiłku testowym, statystycznie znamiennym w porównaniu z placebo niezależnie od zastosowanego leczenia podstawowego. Zmniejszenie stężenia glukozy przy stosowaniu produktu leczniczego Lyxumia wynosiło od 4,51 do 7,96 mmol/l (81,2 do 143,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych na końcu głównego 24- tygodniowego okresu leczenia we wszystkich badaniach, gdzie mierzono poposiłkowe stężenie glukozy; u 26,2% do 46,8% pacjentów stężenie glukozy 2 godziny po posiłku wynosiło mniej niż 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

 Masa ciała Leczenie produktem leczniczym Lyxumia w skojarzeniu z metforminą i (lub) pochodnymi sulfonylomocznika skutkowało trwałymi zmianami masy ciała w porównaniu do wartości początkowych we wszystkich badaniach z grupą kontrolną w zakresie od -1,76 kg do -2,96 kg na końcu głównego 24-tygodniowego okresu leczenia. Zmiany masy ciała w stosunku do wartości początkowej w zakresie od -0,38 kg do -1,80 kg obserwowano także u pacjentów otrzymujących liksysenatyd ze stałą dawką insuliny bazalnej samodzielnie lub w skojarzeniu z metforminą lub pochodnymi sulfonylomocznika. U pacjentów, którzy rozpoczynali stosowanie insuliny masa ciała pozostawała prawie niezmieniona w grupie leczonych liksysenatydem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo obserwowano wzrost masy ciała. Zmniejszenie masy ciała utrzymywało się w długookresowych badaniach trwających do 76 tygodni. Zmniejszenie masy ciała jest niezależne od częstości występowania nudności i wymiotów.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

 Czynność komórek beta W badaniach klinicznych nad produktem leczniczym Lyxumia wykazano poprawę czynności komórek beta ocenianej w modelu homeostazy dla komórek beta (HOMA-β). Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Lyxumia wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny i poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne szybkie wstrzyknięcie (bolus) glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=20).  Ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych Nie stwierdzono przyspieszenia średniej czynności serca u pacjentów z cukrzycą typu 2 w żadnym z badań klinicznych III fazy prowadzonych z grupą kontrolną placebo. W badaniach III fazy z grupą kontrolną placebo obserwowano zmniejszenie średnich wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego o odpowiednio 2,1 mmHg i 1,5 mmHg.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne ELIXA z podwójnie ślepą próbą, grupą kontrolną placebo oceniało występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych podczas leczenia liksysenatydem u pacjentów z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym. Łącznie 6068 pacjentów zostało przydzielonych losowo, w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub liksysenatyd w dawce 20 µg (po zastosowaniu dawki początkowej 10 µg w okresie pierwszych dwóch tygodni leczenia). 96% pacjentów z obu leczonych grup ukończyło badanie zgodnie z protokołem, a dane dotyczące stanu zdrowia zgromadzono na końcu badania od 99% pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 98,6% pacjentów otrzymujących placebo. Średnia długość leczenia wynosiła 22,4 miesiące u pacjentów otrzymujących liksysenatyd i 23,3 miesiące u pacjentów otrzymujących placebo, a średnia długość badania obserwacyjnego wynosiła odpowiednio 25,8 miesiące i 25,7 miesiące.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie wyjściowe wartości HbA1c (± odchylenie standardowe) w grupie otrzymującej liksysenatyd i grupie otrzymującej placebo wynosiły odpowiednio 7,72 (±1,32)% i 7,64 (±1,28)% oraz 7,46 (±1,51)% i 7,61 (±1,48)% w 24. miesiącu badania. Wyniki pierwszorzędowego oraz drugorzędowego złożonego punktu końcowego, a także wyniki poszczególnych składowych złożonego punktu końcowego przedstawiono na Wykresie 1. Wykres 1: Wykres drzewkowy: analiza poszczególnych zdarzeń sercowo-naczyniowych – populacja ITT Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy Liksysenatyd n(%) Placebo n(%) Współ- czynnik ryzyka [95% przedział ufności] Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu niezakończone zgonem lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej Drugorzędowy złożony punkt końcowy 406 (13,4%) 399 (13,2%) 1,02 [0,89;1,17] Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF 456 (15,0%) 469 (15,5%) 0,97 [0,85;1,10] Pierwszorzędowy punkt końcowy + HF + Revasc Poszczególne składowe 661 (21,8%) 659 (21,7%) 1,00 [0,90;1,11] Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 156 (5,1%) 158 (5,2%) 0,98 [0,78;1,22] Zawał mięśnia sercowego 270 (8,9%) 261 (8,6%) 1,03 [0,87;1,23] Udar mózgu 67 (2,2%) 60 (2,0%) 1,12 [0,79;1,58] Hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej Hospitalizacja z powodu niewydolności serca Zabieg rewaskularyzacji tętnic wieńcowych 11 (0,4%) 10 (0,3%) 1,11 [0,47;2,62] 122 (4,0%) 127 (4,2%) 0,96 [0,75;1,23] 368 (12,1%) 356 (11,7%) 1,03 [0,89;1,19] 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Współczynnik ryzyka; 95% przedział ufności CV– sercowo-naczyniowe, MI- zawał mięśnia sercowego, HF – hospitalizacja z powodu niewydolności serca, Revasc – zabieg rewaskularyzacji tętnic wieńcowych, HR – współczynnik ryzyka, CI- przedział ufności.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w wieku ≥70 lat Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liksysenatydu u osób w wieku ≥70 lat z cukrzycą typu 2 oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Z badania wykluczono pacjentów w słabym stanie ogólnym, w tym pacjentów z ryzykiem niedożywienia, pacjentów po niedawno przebytym zdarzeniu sercowo-naczyniowym oraz pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami zdolności poznawczych. Łącznie zostało dobranych losowo 350 pacjentów (współczynnik randomizacji 1:1). Ogólnie 37% pacjentów było w wieku ≥75 lat (N=131) i u 31% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=107). Pacjenci otrzymywali ustaloną dawkę (dawki) leku (leków) przeciwcukrzycowego i (lub) insulinę bazalną jako leczenie podstawowe. Nie stosowano pochodnych sulfonylomocznika i glinidów jednocześnie z insuliną bazalną jako terapię podstawową.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Liksysenatyd powodował wyraźną poprawę wartości HbA1c (zmiana -0,64% w porównaniu do placebo; 95% przedział ufności: -0,810% do -0,464%; p<0,0001) w porównaniu do średniej wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lyxumia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2, wchłanianie liksysenatydu jest szybkie i nie jest zależne od wielkości podanej dawki. Niezależnie od podanej dawki oraz faktu, czy liksysenatyd podano w dawce pojedynczej czy w dawkach wielokrotnych, mediana t max u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosi 1 do 3,5 godzin. Nie ma klinicznie znamiennych różnic w szybkości wchłaniania liksysenatydu w zależności od miejsca podania podskórnego – w powłoki brzuszne, uda lub ramienia. Dystrybucja Liksysenatyd w umiarkowanym stopniu (55%) wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym liksysenatydu (Vz/F) wynosi około 100 litrów. Metabolizm i wydalanie Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i degradacji metabolicznej z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielokrotnych dawek u pacjentów z cukrzycą typu 2, średni końcowy czas półtrwania wynosił około 3 godziny, a średni klirens pozorny (CL/F) – około 35 l/h. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcroft-Gaulta 60-90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUC była większa odpowiednio o 46%, 51% i 87%. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu. Płeć Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Pochodzenie etniczne nie wpływało klinicznie znacząco na farmakokinetykę liksysenatydu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińskiej. Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie wpływał w znaczącym stopniu na farmakokinetykę liksysenatydu. W badaniu farmakokinetyki prowadzonym z udziałem osób w podeszłym wieku nie chorujących na cukrzycę, po podaniu liksysenatydu w dawce 20 µg obserwowano wartości AUC zwiększone średnio o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku 65 do 74 lat i 7 osób w wieku ≥75 lat) w porównaniu do 18 osób w wieku 18 do 45 lat, co prawdopodobnie związane jest ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej. Masa ciała Masa ciała nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC liksysenatydu.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i toksyczności, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. W dwuletnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym u szczurów i myszy obserwowano wystąpienie raka z komórek C tarczycy niewywołującego zgonu. Uważa się, że spowodowane to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Rozrost (hiperplazję) i gruczolaka komórek C obserwowano, gdy podawano produkt leczniczy we wszystkich dawkach szczurom, dlatego nie można określić dawki, dla której nie obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level – NOAEL). U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie zaobserwowano występowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około 900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym, zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie stosującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednio szkodliwego wpływu na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano odwracalne zmiany w jądrach i najądrzach. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu na spermatogenezę. W badaniach dotyczących wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano szkodliwe działania takie jak wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działania na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwowanego u ludzi) i wysokich dawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu do narażenia obserwowanego u ludzi).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznej toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała. Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas późnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol 85% Sodu octan trójwodny Metionina Metakrezol Kwas solny (do ustalenia pH) Roztwór wodorotlenku sodu (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym użyciu: 14 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od komory zamrażalnika. Po pierwszym użyciu Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Nie zamrażać. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Przechowywać wstrzykiwacz zamknięty nasadką w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła typu I z tłoczkiem z gumy (bromobutylowej), wieczkami z kryzą (aluminium) zaopatrzonymi w laminowane krążki uszczelniające (guma bromobutylowa po stronie wewnętrznej i poliizopren po stronie zewnętrznej).

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład znajduje się we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku. Lyxumia 10 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony zielony wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 10 µg. Opakowanie zawiera 1 fabrycznie napełniony zielony wstrzykiwacz. Lyxumia 20 mikrogramów roztwór do wstrzykiwań Każdy fabrycznie napełniony fioletowy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu, co pozwala na podanie 14 dawek po 20 µg. Opakowanie zawiera 1, 2 i 6 fabrycznie napełnionych fioletowych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produktu leczniczego Lyxumia nie należy używać, gdy był on wcześniej zamrożony. Produkt leczniczy Lyxumia można podawać z użyciem jednorazowych igieł do wstrzykiwaczy o rozmiarze 29 do 32. Igły do wstrzykiwaczy nie są dołączone do opakowania.

CHPL leku Lyxumia, roztwór do wstrzykiwań, 20 mcg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinstruować o konieczności utylizacji zużytych igieł po każdym użyciu leku zgodnie z lokalnymi przepisami oraz o konieczności przechowywania wstrzykiwacza bez nałożonej igły. Pomaga to zapobiegać zabrudzeniu i możliwemu zablokowaniu igły. Wstrzykiwacz może być używany tylko przez jedną osobę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine* i 150 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 50 mikrogramów liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,5 mikrograma liksysenatydu. Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine i 100 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 33 mikrogramy liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,33 mikrograma liksysenatydu.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

*Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Okienko dawki na wstrzykiwaczu wskazuje liczbę dawek jednostkowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml zawiera 2,7 miligrama metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (SoloStar). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Suliqua jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, wspomagająco z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, w uzupełnieniu leczenia metforminą lub metforminą stosowaną z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2). Wyniki badań dotyczących wpływu na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua jest dostępny w dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczach, tj. odpowiednio Suliqua wstrzykiwacz (10-40) i Suliqua wstrzykiwacz (30-60), które zapewniają inne opcje dawkowania. Różnice pomiędzy mocami dawek wstrzykiwaczy wynikają z ich zakresów dawkowania.  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 10-40 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 5- 20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (10-40)).  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 30-60 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 10-20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (30-60)). Aby uniknąć błędów w leczeniu, lekarz musi upewnić się, że na recepcie podano prawidłową moc i liczbę dawek jednostkowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie Dawkę należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Dawka liksysenatydu jest zwiększana lub zmniejszana łącznie z dawką insuliny glargine i zależy również od tego, który wstrzykiwacz jest stosowany. Dawka początkowa Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Suliqua należy przerwać leczenie insuliną bazalną lub agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) lub doustnego produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy, innego niż metformina i inhibitory SGLT-2. Dawka początkowa produktu leczniczego Suliqua zależy od dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego, przy czym nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej 10 µg liksysenatydu.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dawkowanie

	Dotychczasowe leczenie
Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną (doustne leczenie przeciwcukrzycowe lub leczenie agonistą receptora GLP-1)	Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥20 do <30 jednostek	Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥30 do ≤60 jednostek
	Suliqua	10 dawek	20 dawek jednostkowych
Dawkapoczątkowa	wstrzykiwacz(10-40)	jednostkowych(10 jednostek/5 µg)*	(20 jednostek/10 µg)*
i
wstrzykiwacz	Suliquawstrzykiwacz	30 dawek jednostkowych(30 jednostek/10 µg)*
	(30-60)

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dawkowanie

* Jednostki insuliny glargine (100 jednostek/ml)/µg liksysenatydu Pacjentów przyjmujących mniej niż 20 jednostek insuliny glargine można uznać za podobnych do pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną. ** Jeżeli była stosowana inna insulina bazalna:  W przypadku insuliny bazalnej stosowanej dwa razy na dobę lub insuliny glargine (300 jednostek/ml) dotychczas stosowaną całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć o 20%, w celu ustalenia dawki początkowej produktu leczniczego Suliqua.  W przypadku każdej innej insuliny bazalnej należy zastosować tę samą zasadę, jak w odniesieniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml). Maksymalna dawka dobowa wynosi 60 jednostek insuliny glargine i 20 mikrogramów liksysenatydu, co odpowiada 60 dawkom jednostkowym. Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej posiłek. Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek przed tym samym posiłkiem każdego dnia.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki Dawkowanie produktu leczniczego Suliqua należy dostosowywać do indywidualnego zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowywanie dawki w zależności od stężenia glukozy w osoczu na czczo (patrz punkt 5.1). Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii w czasie zmiany leczenia i w trakcie kilku kolejnych tygodni. • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (10-40), umożliwia on zwiększenie dawki do 40 dawek jednostkowych. • W przypadku dawek >40 dawek jednostkowych na dobę dostosowywanie dawki należy kontynuować wstrzykiwaczem Suliqua (30-60). • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (30-60), umożliwia on zwiększenie dawki do 60 dawek jednostkowych. • W przypadku zapotrzebowania >60 dawek jednostkowych na dobę produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dawkowanie

Zmiana wielkości dawki lub godziny podawania leku przez pacjenta możliwa jest wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza i odpowiednim kontrolowaniem stężenia glukozy (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka  W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Suliqua, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny przed kolejnym posiłkiem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Suliqua może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Dawkę należy dostosowywać indywidualnie, na podstawie kontroli stężenia glukozy. U osób w podeszłym wieku postępujące pogarszanie się czynności nerek może prowadzić do stopniowego zmniejszania się zapotrzebowania na insulinę. W przypadku liksysenatydu nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta. Doświadczenie w leczeniu produktem leczniczym Suliqua pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek i ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia w stosowaniu u nich liksysenatydu. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki liksysenatydu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone, wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stosujących produkt leczniczy Suliqua może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowywanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki liksysenatydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i wolniejszy metabolizm insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowanie dawek . Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, w okolicę mięśnia naramiennego lub uda. Kolejne miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać każdego dnia w obrębie określonego pola wstrzykiwania leku (brzuch, okolica mięśnia naramiennego lub uda), w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy zalecić pacjentom, aby zawsze używali nowej igły. Ponowne użycie igieł do wstrzykiwacza insuliny zwiększa ryzyko ich zatkania, co może spowodować podanie za małej lub zbyt dużej dawki.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dawkowanie

W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Suliqua nie należy pobierać z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki, aby nie dopuścić do błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 Produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zmiana miejsca wstrzyknięcia Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, które obserwowano w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua była hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka produktu leczniczego Suliqua jest większa niż wymagana. Należy szczególnie starannie monitorować u pacjenta czynniki zwiększające jego podatność na hipoglikemię, które mogą wymagać korekty dawkowania. Należą do nich:  zmiana miejsca wstrzykiwania produktu leczniczego  poprawa wrażliwości na insulinę (np. usunięcie czynników wywołujących stres)  inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny  współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. wymioty, biegunka)  nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków  opuszczenie posiłków  spożycie alkoholu  określone niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej lub niewydolność kory nadnerczy)  jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5)  skojarzenie liksysenatydu i (lub) insuliny z pochodną sulfonylomocznika może powodować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Z tego względu produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Wielkość dawki produktu leczniczego Suliqua należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 jest wiązane z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gdy istnieje podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia liksysenatydem. Należy zachować ostrożność, stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki. Ciężkie choroby układu pokarmowego Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z wystąpieniem objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Produktu leczniczego Suliqua nie badano u pacjentów z ciężką chorobą układu pokarmowego, w tym z ciężką gastroparezą, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Suliqua w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności nerek Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie jest zalecane stosowanie produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Produkt leczniczy Suliqua należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5. Odwodnienie Pacjenci stosujący produkt leczniczy Suliqua powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Powstawanie przeciwciał Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Unikanie błędów w leczeniu Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć pomylenia dwóch różnych mocy dawki produktu leczniczego Suliqua i pomylenia tego produktu z innymi iniekcyjnymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania, ani pacjenci ani personel medyczny nie powinni nigdy pobierać produktu leczniczego z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze niebadane w skojarzeniu z produktem Suliqua Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami i pioglitazonem. Podróże Przed podróżą do innej strefy czasowej pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Suliqua. Informacje podane poniżej wynikają z badań przeprowadzonych z użyciem składników produktu podawanych pojedynczo. Interakcje farmakodynamiczne Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące (zmniejszać stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii, należą: leki hipoglikemizujące, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i antybiotyki sulfonamidowe. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące, należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Interakcje

epinefryna [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina i olanzapina) i inhibitory proteazy. Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, objawy wyrównawczych reakcji adrenergicznych mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. Interakcje farmakokinetyczne Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro liksysenatyd nie wpływał na aktywność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek transportowych. Nie są znane interakcje farmakokinetyczne insuliny glargine.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Interakcje

Wpływ opróżniania żołądka na doustne produkty lecznicze Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem należy ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu. W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, należy poinformować pacjentów, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Interakcje

Dojelitowe postacie leków, zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku, należy podawać 1 godzinę przed wstrzyknięciem lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Paracetamol Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu liksysenatydu na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu wartości AUC i t 1/2 nie uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). Kiedy podano paracetamol 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu wartość C max paracetamolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana t max uległa opóźnieniu o odpowiednio 2,0 i 1,75 godziny. Dalsze opóźnienie t max oraz zmniejszenie wartości C max paracetamolu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. Kiedy podano paracetamol 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobserwowano jego wpływu na wartości C max i t max paracetamolu.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Interakcje

Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania, należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnienie t max , gdy paracetamol podawano 1-4 godziny po zastosowaniu liksysenatydu. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg/lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 µg liksysenatydu wartości C max , AUC, t 1/2 i t max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie. Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego 1 godzinę przed lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na wartości AUC i t 1/2 etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, podczas gdy wartość C max etynyloestradiolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a C max lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana t max opóźnieniu o 1 do 3 godzin.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Interakcje

Zmniejszenie wartości C max ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Atorwastatyna Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, ekspozycja na atorwastatynę nie uległa zmianie, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 31%, a t max opóźnieniu o 3,25 godziny. Nie obserwowano takiego wydłużenia t max kiedy atorwastatynę podawano wieczorem, a liksysenatyd rano, lecz wartości AUC i C max atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%. Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny stosowanej równocześnie z liksysenatydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Podczas równoczesnego podawania 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu nie zaobserwowano wpływu na wartość AUC lub INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Interakcje

International Normalised Ratio), podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość t max opóźnieniu o 7 godzin. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksysenatydem. Digoksyna Równoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na wartość AUC digoksyny w stanie równowagi. Wartość t max digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a C max zmniejszeniu o 26%. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. Ramipryl Podczas równoczesnego podawania 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni wartość AUC ramiprylu uległa zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 63%.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Interakcje

Wartości AUC oraz C max aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości t max ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godziny. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ciąża Dotychczas nie uzyskano danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua, insuliny glargine czy liksysenatydu u kobiet w ciąży. Duża ilość danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotyczących stosowania insuliny glargine w ciąży wskazuje, że insulina glargine nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód czy noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu insuliny glargine na reprodukcję. Brak lub ograniczona ilość danych dotyczących stosowania liksysenatydu u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ liksysenatydu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine lub liksysenatyd przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Suliqua. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu liksysenatydu czy insuliny glargine na płodność.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Suliqua nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą może ulec upośledzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz z powodu zaburzeń widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działanie zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu i obsługiwania maszyn. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują w nieznacznym nasileniu, oraz u pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua były hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Zgłoszone działania niepożądane

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie jamy nosowo- gardłowej zakażenie
Zaburzenia układu immunologiczneg			pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy	ból głowy zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności biegunka wymioty	niestrawność ból brzucha	opóźnienie opróżniania żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					amyloidoza skórna lipodystrofia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		reakcjew miejscu wstrzyknięcia	zmęczenie

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W poniższej tabeli podano wskaźniki częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii (≤3,9 mmol/l) i ciężkiej hipoglikemii po stosowaniu produktu leczniczego Suliqua i leku porównawczego***. Tabela 2: Udokumentowane działania niepożądane w postaci objawowej lub ciężkiej hipoglikemii

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Działania niepożądane

	Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną	Zmiana leczenia z insuliny bazalnej	Zmiana z agonisty receptora GLP-1***
	Suliqua	Insulina glargine	Liksysenatyd	Suliqua	Insulina glargine	Suliqua	Agonista receptora GLP- 1***
N	469	467	233	365	365	255	256

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Udokumentowana objawowa hipoglikemia*
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	120(25,6%)	110(23,6%)	15 (6,4%)	146(40,0%)	155(42,5%)	71(27,8%)	6(2,3%)
Zdarzenia na pacjentorok, n	1,44	1,22	0,34	3,03	4,22	1,54	0,08
Ciężka hipoglikemia**
Zdarzenia na pacjentorok, n	0	<0,01	0	0,02	<0,01	<0,01	0

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Działania niepożądane

* Za udokumentowaną objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie, w trakcie którego typowym objawom hipoglikemii towarzyszyło stężenie glukozy oznaczone w osoczu ≤3,9 mmol/l. ** Za ciężką objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie wymagające pomocy drugiej osoby w celu czynnego podania węglowodanów, glukagonu bądź też podjęcia innych działań resuscytacyjnych. *** Liraglutyd, eksenatyd (dwa razy na dobę) lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i biegunka) były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie okresu leczenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Suliqua częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów wynosiła odpowiednio 8,4%, 2,2% i 2,2%. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego miały w większości charakter łagodny i przemijający.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego U 0,3% pacjentów opisywano reakcje alergiczne (pokrzywkę), które mogły być związane z podawaniem produktu leczniczego Suliqua. Opisywano przypadki uogólnionych reakcji alergicznych, w tym reakcji anafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego, podczas stosowania insuliny glargine i liksysenatydu po wprowadzeniu ich do obrotu. Immunogenność Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko insulinie glargine wynosiła 21% i 26,2%. U około 93% pacjentów przeciwciała przeciwko insulinie glargine wykazywały reakcję krzyżową z insuliną ludzką. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko liksysenatydowi wynosiła około 43%. Stan obecności przeciwciał przeciwko insulinie glargine i przeciwciał przeciwko liksysenatydowi nie miał istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo czy skuteczność leczenia.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna, które opóźniają miejscowe wchłanianie insuliny. Regularne zmiany miejsca wstrzykiwań w ramach określonego obszaru mogą zapobiec lub zmniejszyć występowanie takich reakcji (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U niektórych pacjentów (1,7%) używających insuliny, w tym produktu leczniczego Suliqua, występował rumień, miejscowy obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia. Częstość rytmu serca Obserwowano przyspieszenie częstości rytmu serca podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 oraz jego przemijające przyspieszenie w niektórych badaniach nad stosowaniem liksysenatydu. W żadnym z badań fazy III oceniających produkt leczniczy Suliqua nie stwierdzono przyspieszenia średniej częstości rytmu serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku podania pacjentowi większych niż wymagane dawek produktu leczniczego Suliqua może wystąpić hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Łagodne epizody hipoglikemii można zwykle leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność dostosowania dawki, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. Cięższe epizody hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi mogą być leczone podaniem glukagonu lub dożylnym podaniem stężonego roztworu glukozy. Pacjent powinien być monitorowany i przyjmować posiłki zawierające węglowodany, ponieważ hipoglikemia może nawrócić, pomimo widocznej poprawy klinicznej. W przypadku działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych u pacjenta.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, długo działające, kod ATC: A10AE54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Suliqua stanowi skojarzenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii: insuliny glargine, analogu insuliny bazalnej (wpływającej głównie na stężenie glukozy w osoczu na czczo) i liksysenatydu, agonisty receptora GLP-1 (wpływającego głównie na poposiłkowe stężenie glukozy). Insulina glargine Podstawowe działanie insuliny, w tym insuliny glargine, polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę oraz nasila syntezę białek.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liksysenatyd Liksysenatyd jest agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od stężenia glukozy i hamującego wydzielanie glukagonu z komórek alfa wysp trzustkowych. Liksysenatyd stymuluje wydzielanie insuliny, gdy stężenie glukozy we krwi jest zwiększone, lecz nie podczas normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu. Przedposiłkowe podanie liksysenatydu powoduje również spowolnienie opróżniania żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy pochodzącej z posiłku i pojawiania się jej we krwi krążącej. Działanie farmakodynamiczne Suliqua Stosowanie skojarzenia insuliny glargine i liksysenatydu nie ma wpływu na farmakodynamikę insuliny glargine.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach fazy I nie oceniano wpływu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem na farmakodynamikę liksysenatydu. Insulina glargine podawana pojedynczo wykazuje względnie stały profil zależności stężenia od czasu w okresie 24 godzin, bez wyraźnego piku, podobny profil zależności wykorzystania glukozy od czasu, stwierdzono po podawaniu skojarzenia insulina glargine/liksysenatyd. Przebieg działania insulin, w tym produktu leczniczego Suliqua, w czasie może wykazywać różnice międzyosobnicze i wewnątrzosobnicze. Insulina glargine W badaniach klinicznych oceniających insulinę glargine (100 jednostek/ml) działanie zmniejszające stężenie glukozy w przeliczeniu na mole (tj. po podaniu w tych samych dawkach) dożylnej insuliny glargine jest w przybliżeniu takie samo, jak insuliny ludzkiej. Liksysenatyd W trwającym 28 dni, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 podawanie liksysenatydu w dawce od 5 do 20 mikrogramów prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi po śniadaniu, obiedzie i kolacji.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Opróżnianie żołądka W badaniu, o którym mowa powyżej, po podaniu standardowego, znakowanego posiłku testowego potwierdzono, że liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy po posiłku. Działanie spowalniające opróżnianie żołądka utrzymywało się do zakończenia badania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Suliqua w kontroli glikemii oceniano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z cukrzycą typu 2, u których:  leczenie uzupełniono metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną].  zmieniano leczenie z insuliny bazalnej.  zmieniano leczenie z agonisty receptora GLP-1. W każdym z badań klinicznych z kontrolą aktywną, leczenie produktem leczniczym Suliqua prowadziło do klinicznie i statystycznie istotnej poprawy stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Osiągnięcie niższych wartości stężenia HbA1c i uzyskanie większego zmniejszenia wartości HbA1c nie powodowało zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w leczeniu skojarzonym w porównaniu z insuliną glargine w monoterapii (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym leczenie uzupełniono metforminą, rozpoczynano od 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny glargine i 5 mikrogramów liksysenatydu). W badaniu klinicznym, w którym dokonywano zmiany leczenia z insuliny bazalnej, dawka początkowa wynosiła 20 dawek jednostkowych (20 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu) lub 30 dawek jednostkowych (30 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu), patrz punkt 4.2, w zależności od wcześniej stosowanej dawki insuliny. W obu badaniach dawkę korygowano raz na tydzień, na podstawie wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo oznaczanych samodzielnie przez pacjentów.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Uzupełnienie leczenia metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną] Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP) Łącznie 1170 pacjentów z cukrzycą typu 2 przydzielono w sposób losowy do otwartego, trwającego 30 tygodni badania z aktywną kontrolą, mającego na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z jego poszczególnymi składnikami, insuliną glargine (100 jednostek/ml) i liksysenatydem (20 mikrogramów). Pacjenci z cukrzycą typu 2, których leczono tylko metforminą lub metforminą i drugim DLP, którym mogła być pochodna sulfonylomocznika, glinid, inhibitor SGLT-2 lub inhibitor dipeptydylo- peptydazy-4 (DPP-4), u których leczenie to nie zapewniało wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% u pacjentów leczonych wcześniej samą metforminą i od 7% do 9% u pacjentów leczonych wcześniej metforminą i drugim doustnym lekiem przeciwcukrzycowym), rozpoczęli okres wstępny trwający 4 tygodnie.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie tej fazy wstępnej optymalizowano leczenie metforminą i przerwano podawanie wszelkich innych DLP. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów, u których dalej nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c od 7% do 10%), przydzielano w sposób losowy do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua, do grupy leczonej insuliną glargine lub do grupy leczonej liksysenatydem. Randomizacji poddano 1170 z 1479 pacjentów, którzy rozpoczęli fazę wstępną. Głównymi przyczynami nierozpoczęcia przez pacjentów fazy randomizowanej były wartość stężenia glukozy w osoczu (ang. Fasting Plasma Glucose, FPG) >13,9 mmol/l i wartość stężenia HbA1c <7% lub >10% pod koniec fazy wstępnej. Populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 poddana randomizacji miała następujące cechy: średni wiek wynosił 58,4 lat, przy czym większość z nich (57,1%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 50,6 procent było płci męskiej. Średnia początkowa wartość wskaźnika masy ciała (ang.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Body Mass Index, BMI) wynosiła 31,7 kg/m 2 pc., przy czym u 63,4% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 9 lat. Metformina była obowiązkowym lekiem podstawowym, a 58% pacjentów otrzymało drugi DLP podczas fazy przesiewowej, u 54% pacjentów była to pochodna sulfonylomocznika. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z jego pojedynczymi składnikami. W zdefiniowanej z góry analizie tego pierwszorzędowego punktu końcowego, zaobserwowano zgodne różnice pod względem wyjściowego stężenia HbA1c (<8% lub ≥8%) lub wyjściowego stosowania DLP (metformina w monoterapii lub metformina z drugim DLP). Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 3: Wyniki po 30 tygodniach – badanie kliniczne, w którym leczenie uzupełniono metforminą (populacja mITT (ang.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

modified Intention to Treat Analysis))

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Suliqua	Insulina glargine	Liksysenatyd
Liczba uczestniczących pacjentów (mITT)	468	466	233
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej)	8,1	8,1	8,1
Na zakończenie badania (średnia)	6,5	6,8	7,3
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej	-1,6	-1,3	-0,9

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p)		-0,3[-0,4, -0,2] (<0,0001)
Różnica vs liksysenatyd [95% przedział ufności](wartość p)			-0,8[-0,9, -0,7] (<0,0001)
Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% po 30 tygodniach*	345 (74%)	277 (59%)	77 (33%)
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość początkowa (średnia)	9,88	9,75	9,79
Na zakończenie badania (średnia)	6,32	6,53	8,27
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej	-3,46	-3,27	-1,50
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine[95% przedział ufności] (wartość p)		-0,19[-0,420 do 0,038](0,1017)
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd[95% przedział ufności] (wartość p)			-1,96[-2,246 do -1,682](<0,0001)
Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)**
Wartość początkowa (średnia)	15,19	14,61	14,72
Na zakończenie badania (średnia)	9,15	11,35	9,99
Zmiana wartości obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-5,68	-3,31	-4,58
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności]		-2,38(-2,79 do -1,96)
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd [95% przedział ufności]			-1,10(-1,63 do -0,57)
Średnia masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	89,4	89,8	90,8
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej	-0,3	1,1	-2,3
Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p)		-1,4[-1,9 do -0,9](<0,0001)
Porównanie vs liksysenatyd [95% przedział ufności]*			2,01 [1,4 do 2,6]
Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po 30 tygodniach	202 (43,2%)	117 (25,1%)	65 (27,9%)

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p)		18,1[12,2 do 24,0](<0,0001)
Różnica odsetków vs liksysenatyd [95% przedział ufności]*			15,2[8,1 do 22,4]
Dawka dobowa insuliny glargine
(Średnia) dawka insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach	39,8	40,5	nie dotyczy

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 1: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua odnotowano istotnie większe zmniejszenie średniego wyniku 7-punktowego profilu samodzielnego monitorowania stężenia glukozy w osoczu (ang. self-monitored plasma glucose, SMPG) po 30 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (-3,35 mmol/l) w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej insulinę glargine (- 2,66 mmol/l; różnica -0,69 mmol/l) i z pacjentami w grupie liksysenatydu (-1,95 mmol/l; różnica – 1,40 mmol/l) (p<0,0001 w odniesieniu do obu porównań). Po 30 tygodniach średnie wartości stężenia glukozy w osoczu oznaczane we wszystkich punktach w czasie były mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua niż w grupach otrzymujących insulinę glargine i liksysenatyd, przy czym jedyny wyjątek stanowiła wartość oznaczona przed śniadaniem, która była podobna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua i grupie otrzymującej insulinę glargine.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 niewystarczająco kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazalnej Łącznie 736 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, trwającym 30 tygodni, otwartym, dwuramiennym, wieloośrodkowym badaniu z kontrolą aktywną, prowadzonym w grupach równoległych, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z insuliną glargine (100 jednostek/ml). Pacjenci poddani ocenie przesiewowej mieli cukrzycę typu 2 leczoną insuliną bazalną od co najmniej 6 miesięcy, w stałej, podawanej raz na dobę dawce od 15 do 40 jednostek, w monoterapii lub w połączeniu z 1 lub 2 DLP (metforminą lub sulfonylomocznikiem lub glinidem bądź też inhibitorem SGLT-2 lub inhibitorem DPP-4), wykazywali wartości stężenia HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% (średnie wartości stężenia HbA1c w trakcie oceny przesiewowej wynosiły 8,5%) i FPG mniejsze lub równe 10,0 mmol/l lub 11,1 mmol/l, w zależności od wcześniej stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po ocenie przesiewowej zakwalifikowani do badania pacjenci (n=1018) przystąpili do trwającej 6 tygodni fazy wstępnej, w trakcie której kontynuowano u nich leczenie insuliną glargine lub zmieniono leczenie na insulinę glargine, jeśli przyjmowali inną insulinę bazalną, i dostosowywano i (lub) stabilizowano u nich dawkę insuliny, kontynuując leczenie metforminą (jeśli była wcześniej przyjmowana). Wszystkie inne DLP odstawiono. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów z wartościami stężenia HbA1c w zakresie od 7 do 10%, z FPG ≤7,77 mmol/l i z dawką dobową insuliny glargine od 20 do 50 jednostek, przydzielono losowo do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua (n=367) lub insuliną glargine (n=369). Ta populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 miała następujące cechy: średni wiek pacjentów wynosił 60,0 lat, przy czym większość z nich (56,3%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 53,3 procent było płci żeńskiej.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia początkowa wartość BMI wynosiła 31,1 kg/m 2 pc., przy czym u 57,3% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 12 lat, a średni czas trwania wcześniejszego leczenia insuliną bazalną wynosił około 3 lat. Podczas oceny przesiewowej 64,4% pacjentów otrzymywało insulinę glargine jako insulinę bazalną, 95% pacjentów otrzymywało równocześnie co najmniej 1 DLP. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z insuliną glargine. Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 4: Wyniki po 30 tygodniach – badanie dotyczące cukrzycy typu 2 niekontrolowanej podczas stosowania insuliny bazalnej, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Suliqua	Insulina glargine
Liczba uczestniczących pacjentów (mITT)	366	365
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej)	8,1	8,1
Zakończenie leczenia (średnia)	6,9	7,5
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-1,1	-0,6
Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p)	-0,5[-0,6, -0,4](<0,0001)
Pacjenci [n (%)], u których uzyskano stężenie HbA1c<7% po 30 tygodniach*	201 (54,9%)	108 (29,6%)
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość początkowa (średnia)	7,33	7,32
Na zakończenie badania (średnia)	6,78	6,69

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,35	-0,46
Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności]	0,11(-0,21 do 0,43)
Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)**
Wartość początkowa (średnia)	14,85	14,97
Na zakończenie badania (średnia)	9,91	13,41
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-4,72	-1,39
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności]	-3,33(-3,89 do -2,77)
Średnia masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	87,8	87,1
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,7	0,7
Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p)	-1,4[-1,8 do -0,9](<0,0001)
Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po30 tygodniach	125 (34,2%)	49 (13,4%)
Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p)	20,8[15,0 do 26,7](<0,0001)
Dawka dobowa insuliny glargine
Wartość początkowa (średnia)	35,0	35,2
Punkt końcowy (średnia)	46,7	46,7
(Średnia) zmiana dawki insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach	10,6	10,9

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 2: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana leczenia z agonisty receptora GLP-1 Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1 W 26-tygodniowym, randomizowanym, otwartym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z prowadzonym przed badaniem, niezmienionym leczeniem agonistą receptora GLP-1. Badanie obejmowało 514 pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 (stężenie HbA1c od 7% do 9% włącznie), leczonych przez co najmniej 4 miesiące liraglutydem lub eksenatydem, lub przez co najmniej 6 miesięcy dulaglutydem, albiglutydem lub eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Wszystkie leki stosowano w maksymalnej tolerowanej dawce z metformią w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, inhibitorem SGLT-2 lub jednym i drugim.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani pacjenci, stosujący wcześniej doustne leczenie przeciwcukrzycowe, zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej produkt leczniczy Suliqua albo do grupy pacjentów kontynuujących leczenie dotychczasowym agonistą receptora GLP-1. Podczas badań przesiewowych 59,7% pacjentów otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz lub dwa razy na dobę, a 40,3% otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz w tygodniu. Podczas badań przesiewowych 6,6% badanych otrzymało pioglitazon, a 10,1% inhibitor SGLT-2 w połączeniu z metforminą. Badana populacja spełniała następujące kryteria: średni wiek wynosił 59,6 lat a 52,5% badanych stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 11 lat, średni czas wcześniejszego leczenia agonistą receptora GLP-1 wynosił 1,9 lat, średni BMI wynosiło około 32,9 kg /m 2 , średni szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) wynosił 87,3 ml/min/1,73 m 2 , a 90,7% pacjentów miało eGFR ≥60 ml/min.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001). Wstępnie określona analiza podtypu agonisty receptora GLP-1 (produkt podawany raz/dwa razy na dobę lub co tydzień) zastosowana w badaniu przesiewowym wykazała, że zmiana HbA1c w tygodniu 26 była podobna dla każdej podgrupy i spójna z pierwotną analizą dla całej populacji. Średnia dobowa dawka produktu leczniczego Suliqua w 26 tygodniu wynosiła 43,5 dawki jednostkowe. Informacje dotyczące innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 5: Wyniki po 26 tygodniach – badanie dotyczące niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Suliqua	Agonista receptora GLP-1*
Liczba uczestników (mITT)	252	253
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej)	7,8	7,8
Zakończenie leczenia (średnia)	6,7	7,4
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-1,0	-0,4
Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p)	-0,6[-0,8; -0,5](<0,0001)
Pacjenci [n (%)] osiągający HbA1c <7% w 26 tygodniu	156 (61,9%)	65 (25,7%)
Różnica proporcji (95% przedział ufności) w porównaniu z agonistą receptora GLP-1	36,1% (28,1% do 44%)
Wartość p	<0,0001
Glukoza w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość początkowa (średnia)	9,06	9,45
Zakończenie leczenia (średnia)	6,86	8,66
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-2,28	-0,60
Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p)	-1,67(-2,00 do -1,34)(<0,0001)
Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)**
Wartość początkowa (średnia)	13,60	13,78
Zakończenie leczenia (średnia)	9,68	12,59
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-4,0	-1,11
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do agonisty receptora GLP-1[95% przedział ufności] (wartość p)	-2,9(-3,42 do -2,28)(<0,0001)

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	93,01	95,49
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	1,89	-1,14
Porównanie z agonistą receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p)	-3,03(2,417 do 3,643)(<0,0001)

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd ** Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus wartość glukozy przed posiłkiem Rycina 3: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 26 tygodni, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT-2 (SGLT2i) Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT2 jest poparte analizami podgrup z trzech randomizowanych badań klinicznych trzeciej fazy [119 pacjentom podawano insulinę glargine w skojarzeniu z liksysenatydem w stałym stosunku (ang. Fixed Ratio Combination, FRC); pacjenci otrzymywali również inhibitory SGLT2]. Badanie przeprowadzono w Europie i Ameryce Północnej obejmowało dane od 26 pacjentów (10,1%), którzy jednocześnie otrzymywali insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC, metforminę i inhibitory SGLT2. Dwa kolejne badania trzeciej fazy japońskiego programu klinicznego, zostały przeprowadzone u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną glikemią, poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP), dostarczając danych odpowiednio dla 59 pacjentów (22,7%) i 34 pacjentów (21,1%), którzy jednocześnie otrzymywali inhibitory SGLT2 oraz insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z trzech badań wykazały, że rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących inhibitory SGLT2, doprowadziło do poprawy wartości stężenia HbA1c w porównaniu z lekami porównawczymi (insulina glargine, liksysenatyd, liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd). Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka hipoglikemii ani istotnych różnic w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów stosujących inhibitory SGLT2 w porównaniu do pacjentów, którzy nie stosowali inhibitorów SGLT2. Badania oceniające następstwa sercowo-naczyniowe Bezpieczeństwo stosowania insuliny glargine i liksysenatydu pod względem wpływu na układ sercowo-naczyniowy potwierdzono odpowiednio w badaniach klinicznych ORIGIN i ELIXA. Nie przeprowadzono badania ukierunkowanego na ocenę następstw sercowo-naczyniowych z użyciem produktu leczniczego Suliqua.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Insulina glargine Badanie ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) było prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym, obejmującym 12537 pacjentów, badaniem porównującym insulinę glargine 100 jednostek ze standardowym leczeniem w chwili pierwszego wystąpienia poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular event, MACE). MACE zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca i nieprowadzący do zgonu udar mózgu. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 6,2 lat. W badaniu ORIGIN częstość występowania MACE była podobna pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek a standardowym leczeniem [współczynnik ryzyka dla MACE (95% CI): 1,02 (0,94; 1,11)]. Liksysenatyd Badanie ELIXA było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem oceniającym następstwa sercowo-naczyniowe w trakcie leczenia liksysenatydem u pacjentów (n=6068) z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca, nieprowadzący do zgonu udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 25,8 i 25,7 miesięcy odpowiednio w grupie otrzymującej liksysenatyd i w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna w grupach otrzymujących liksysenatyd (13,4%) i placebo (13,2%): współczynnik ryzyka (HR) dla liksysenatydu vs placebo wynosił 1,017, a odpowiedni 2-stronny 95% przedział ufności (CI) wynosił od 0,886 do 1,168. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Suliqua we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Stosunek zawartości insuliny glargine do zawartości liksysenatydu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę obu tych substancji podawanych w postaci produktu leczniczego Suliqua. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 nie występował wyraźny skok stężenia insuliny glargine. Ekspozycja na insulinę glargine po podawaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem wynosiła 86–88% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 mediana t max liksysenatydu wahała się od 2,5 do 3,0 godzin. Wartość AUC była porównywalna i stwierdzono niewielkie zmniejszenie C max liksysenatydu o 22–34% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu, co nie powinno być istotne klinicznie.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie istnieją klinicznie istotne różnice w szybkości wchłaniania, gdy liksysenatyd w monoterapii jest podawany podskórnie w okolicy brzucha, mięśnia naramiennego czy uda. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji insuliny glargine po podaniu podskórnym skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem (Vss/F) wynosi około 1700 l. Liksysenatyd wiąże się z białkami osocza ludzkiego w małym stopniu (55%). Pozorna objętość dystrybucji liksysenatydu po podaniu podskórnym skojarzeń liksysenatydu z insuliną glargine (Vz/F) wynosi około 100 litrów. Metabolizm Badanie oceniające metabolizm u pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymywali insulinę glargine w monoterapii, wskazuje, że lek ten jest szybko metabolizowany na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly-insulina) i M2 (21A-Gly-des- 30B-Thr-insulina). Głównym związkiem krążącym w osoczu jest metabolit M1.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań farmakokinetycznych i farmakodynamiczych wskazują, że działanie podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine zależy głównie od ekspozycji na metabolit M1. Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i kolejno degradacji metabolicznej z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek. Eliminacja Po pojedynczym podskórnym podaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem średni pozorny klirens (CL/F) insuliny glargine wynosił około 120 l/h. Po wielokrotnym podskórnym podaniu liksysenatydu pacjentom z cukrzycą typu 2, średni końcowy okres półtrwania wynosił około 3 godzin, a średni pozorny klirens (CL/F) około 35 l/h. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta 60–90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUC liksysenatydu była zwiększona odpowiednio o 46%, 51% i 87%.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania insuliny glargine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być jednak zmniejszone ze względu na zwolniony metabolizm tej substancji. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu. Nie badano stosowania insuliny glargine u chorych na cukrzycę z zaburzeniami czynności wątroby. U chorych z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i zwolniony metabolizm insuliny. Wiek, rasa, płeć i masa ciała Insulina glargine Nie oceniano wpływu wieku, rasy i płci na farmakokinetykę insuliny glargine.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących osoby dorosłe otrzymujące insulinę glargine (100 jednostek/ml) analizy w podgrupach wyodrębnionych według wieku, rasy i płci nie wykazały różnic w bezpieczeństwie i skuteczności. Liksysenatyd Wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym osoby w podeszłym wieku, niechorujące na cukrzycę podawanie 20 mikrogramów liksysenatydu prowadziło do średniego zwiększenia wartości AUC tego leku o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku od 65 do 74 lat i 7 osób w wieku ≥75 lat) w porównaniu z 18 osobami w wieku od 18 do 45 lat, co wiąże się prawdopodobnie ze zmniejszoną wydolnością nerek w grupie osób w starszym wieku. Pochodzenie etniczne nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińskiej.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. Masa ciała nie ma istotnego klinicznie wpływu na wartość AUC liksysenatydu. Immunogenność W obecności przeciwciał przeciwko liksysenatydowi dochodzi do znacznego zwiększenia ekspozycji na liksysenatyd i zmienności ekspozycji, niezależnie od poziomu dawkowania. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, karcynogenezy, genotoksyczności czy toksycznego wpływu na reprodukcję skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem. Insulina glargine Dane niekliniczne insuliny glargine, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Liksysenatyd W 2-letnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym obserwowano występowanie nowotworów wywodzących się z komórek C tarczycy niewywołujących zgonu u szczurów i myszy, uważa się, że spowodowane to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozrost (hiperplazję) komórek C i gruczolaka obserwowano, gdy podawano szczurom produkt leczniczy we wszystkich dawkach, dlatego nie można określić dawki, dla której nie obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. Nie zaobserwowano występowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około 900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie stosującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie, opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu leku na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano odwracalne zmiany w jądrach i najądrzach. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu na spermatogenezę. W badaniach dotyczących wpływu leku na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działania na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi) i w dużych dawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi). U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznej toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas późnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol 85% Metionina Metakrezol Cynku chlorek Stężony kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem 3 lata. Po pierwszym użyciu 28 dni. Po pierwszym użyciu: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Wstrzykiwacz przechowywać z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Po każdym wstrzyknięciu należy nałożyć nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

Wstrzykiwacz przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła bezbarwnego typu I z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej) i wieczkiem z kryzą (z aluminium) zaopatrzonym w laminowane krążki uszczelniające (z gumy bromobutylowej po stronie produktu leczniczego i poliizoprenu po stronie zewnętrznej), zawierający 3 ml roztworu. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Opakowania zawierają 3, 5 i 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez 1 do 2 godzin. Przed użyciem wkładu należy go obejrzeć.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

Zastosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, nie stwierdza się w nim żadnych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produktu leczniczego Suliqua nie wolno mieszać z innymi insulinami ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę czasu/profilu działania, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. Przed każdym użyciem wstrzykiwacza należy założyć nową igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po wykonaniu każdego wstrzyknięcia. Igły nie są dołączone do opakowania. W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta. Pustych wkładów nie wolno używać ponownie i należy je odpowiednio usunąć. Ze względu na ryzyko przenoszenia chorób wstrzykiwacz jest przeznaczony tylko dla jednego pacjenta.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 50 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy zawsze sprawdzić etykietę przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek pomiędzy produktem leczniczym Suliqua a innymi iniekcyjnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, w tym pomiędzy 2 różnymi wstrzykiwaczami produktu leczniczego Suliqua (patrz punkt 4.4). Przed użyciem produktu leczniczego Suliqua należy uważnie przeczytać instrukcję użycia umieszczoną w ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine* i 150 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 50 mikrogramów liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,5 mikrograma liksysenatydu. Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny glargine i 100 mikrogramów liksysenatydu w 3 ml roztworu. Każdy ml zawiera 100 jednostek insuliny glargine i 33 mikrogramy liksysenatydu. Każda dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny glargine i 0,33 mikrograma liksysenatydu.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

*Insulina glargine jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli . Okienko dawki na wstrzykiwaczu wskazuje liczbę dawek jednostkowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każdy ml zawiera 2,7 miligrama metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (SoloStar). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Suliqua jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, wspomagająco z dietą i ćwiczeniami fizycznymi, w uzupełnieniu leczenia metforminą lub metforminą stosowaną z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2). Wyniki badań dotyczących wpływu na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4 i 5.1.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua jest dostępny w dwóch fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczach, tj. odpowiednio Suliqua wstrzykiwacz (10-40) i Suliqua wstrzykiwacz (30-60), które zapewniają inne opcje dawkowania. Różnice pomiędzy mocami dawek wstrzykiwaczy wynikają z ich zakresów dawkowania.  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 50 mikrogramów/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 10-40 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 5- 20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (10-40)).  Produkt leczniczy Suliqua 100 jednostek/ml + 33 mikrogramy/ml we wstrzykiwaczu dostarcza dawki jednostkowe w zakresie 30-60 jednostek insuliny glargine w skojarzeniu z 10-20 µg liksysenatydu (wstrzykiwacz Suliqua (30-60)). Aby uniknąć błędów w leczeniu, lekarz musi upewnić się, że na recepcie podano prawidłową moc i liczbę dawek jednostkowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie Dawkę należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Dawka liksysenatydu jest zwiększana lub zmniejszana łącznie z dawką insuliny glargine i zależy również od tego, który wstrzykiwacz jest stosowany. Dawka początkowa Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Suliqua należy przerwać leczenie insuliną bazalną lub agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) lub doustnego produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy, innego niż metformina i inhibitory SGLT-2. Dawka początkowa produktu leczniczego Suliqua zależy od dotychczasowego leczenia przeciwcukrzycowego, przy czym nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej 10 µg liksysenatydu.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dawkowanie

	Dotychczasowe leczenie
Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną (doustne leczenie przeciwcukrzycowe lub leczenie agonistą receptora GLP-1)	Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥20 do <30 jednostek	Insulina glargine (100 jednostek/ml)**≥30 do ≤60 jednostek
	Suliqua	10 dawek	20 dawek jednostkowych
Dawkapoczątkowa	wstrzykiwacz(10-40)	jednostkowych(10 jednostek/5 µg)*	(20 jednostek/10 µg)*
i
wstrzykiwacz	Suliquawstrzykiwacz	30 dawek jednostkowych(30 jednostek/10 µg)*
	(30-60)

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dawkowanie

* Jednostki insuliny glargine (100 jednostek/ml)/µg liksysenatydu Pacjentów przyjmujących mniej niż 20 jednostek insuliny glargine można uznać za podobnych do pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną. ** Jeżeli była stosowana inna insulina bazalna:  W przypadku insuliny bazalnej stosowanej dwa razy na dobę lub insuliny glargine (300 jednostek/ml) dotychczas stosowaną całkowitą dawkę dobową należy zmniejszyć o 20%, w celu ustalenia dawki początkowej produktu leczniczego Suliqua.  W przypadku każdej innej insuliny bazalnej należy zastosować tę samą zasadę, jak w odniesieniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml). Maksymalna dawka dobowa wynosi 60 jednostek insuliny glargine i 20 mikrogramów liksysenatydu, co odpowiada 60 dawkom jednostkowym. Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać raz na dobę w ciągu godziny poprzedzającej posiłek. Po wybraniu najbardziej odpowiadającej pory spożywania posiłku, zaleca się podawać lek przed tym samym posiłkiem każdego dnia.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dawkowanie

Dostosowywanie dawki Dawkowanie produktu leczniczego Suliqua należy dostosowywać do indywidualnego zapotrzebowania pacjenta na insulinę. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowywanie dawki w zależności od stężenia glukozy w osoczu na czczo (patrz punkt 5.1). Zaleca się ścisłe kontrolowanie glikemii w czasie zmiany leczenia i w trakcie kilku kolejnych tygodni. • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (10-40), umożliwia on zwiększenie dawki do 40 dawek jednostkowych. • W przypadku dawek >40 dawek jednostkowych na dobę dostosowywanie dawki należy kontynuować wstrzykiwaczem Suliqua (30-60). • Jeżeli pacjent rozpoczyna leczenie od stosowania wstrzykiwacza Suliqua (30-60), umożliwia on zwiększenie dawki do 60 dawek jednostkowych. • W przypadku zapotrzebowania >60 dawek jednostkowych na dobę produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dawkowanie

Zmiana wielkości dawki lub godziny podawania leku przez pacjenta możliwa jest wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza i odpowiednim kontrolowaniem stężenia glukozy (patrz punkt 4.4). Pominięta dawka  W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Suliqua, należy ją wstrzyknąć w ciągu godziny przed kolejnym posiłkiem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Suliqua może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Dawkę należy dostosowywać indywidualnie, na podstawie kontroli stężenia glukozy. U osób w podeszłym wieku postępujące pogarszanie się czynności nerek może prowadzić do stopniowego zmniejszania się zapotrzebowania na insulinę. W przypadku liksysenatydu nie ma konieczności dostosowania dawki do wieku pacjenta. Doświadczenie w leczeniu produktem leczniczym Suliqua pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane stosowanie produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek i ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia w stosowaniu u nich liksysenatydu. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki liksysenatydu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone, wskutek wolniejszego metabolizmu insuliny. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stosujących produkt leczniczy Suliqua może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowywanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki liksysenatydu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i wolniejszy metabolizm insuliny. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne częste kontrolowanie stężenia glukozy i dostosowanie dawek . Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Suliqua należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, w okolicę mięśnia naramiennego lub uda. Kolejne miejsca wstrzyknięcia należy zmieniać każdego dnia w obrębie określonego pola wstrzykiwania leku (brzuch, okolica mięśnia naramiennego lub uda), w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy zalecić pacjentom, aby zawsze używali nowej igły. Ponowne użycie igieł do wstrzykiwacza insuliny zwiększa ryzyko ich zatkania, co może spowodować podanie za małej lub zbyt dużej dawki.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dawkowanie

W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta (patrz punkt 6.6). Produktu leczniczego Suliqua nie należy pobierać z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki, aby nie dopuścić do błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 Produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zmiana miejsca wstrzyknięcia Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii. Po zmianie miejsca wstrzyknięcia zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Hipoglikemia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, które obserwowano w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua była hipoglikemia (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka produktu leczniczego Suliqua jest większa niż wymagana. Należy szczególnie starannie monitorować u pacjenta czynniki zwiększające jego podatność na hipoglikemię, które mogą wymagać korekty dawkowania. Należą do nich:  zmiana miejsca wstrzykiwania produktu leczniczego  poprawa wrażliwości na insulinę (np. usunięcie czynników wywołujących stres)  inny niż zwykle, intensywniejszy lub dłuższy wysiłek fizyczny  współistniejące inne choroby lub objawy chorobowe (np. wymioty, biegunka)  nieprzestrzeganie zasad dotyczących przyjmowania posiłków  opuszczenie posiłków  spożycie alkoholu  określone niewyrównane zaburzenia endokrynologiczne (np.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

niedoczynność tarczycy, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej lub niewydolność kory nadnerczy)  jednoczesne stosowanie niektórych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5)  skojarzenie liksysenatydu i (lub) insuliny z pochodną sulfonylomocznika może powodować zwiększone ryzyko hipoglikemii. Z tego względu produktu leczniczego Suliqua nie należy stosować w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Wielkość dawki produktu leczniczego Suliqua należy ustalać indywidualnie, na podstawie odpowiedzi klinicznej i dostosowywać do zapotrzebowania pacjenta na insulinę (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 jest wiązane z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Zgłoszono kilka przypadków ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania liksysenatydu, chociaż związek przyczynowy nie został ustalony. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki: stałym, silnym bólu brzucha.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gdy istnieje podejrzenie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liksysenatydu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia liksysenatydem. Należy zachować ostrożność, stosując ten produkt leczniczy u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie trzustki. Ciężkie choroby układu pokarmowego Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może wiązać się z wystąpieniem objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego (patrz punkt 4.8). Produktu leczniczego Suliqua nie badano u pacjentów z ciężką chorobą układu pokarmowego, w tym z ciężką gastroparezą, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Suliqua w tej grupie pacjentów. Ciężkie zaburzenia czynności nerek Brak doświadczeń terapeutycznych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie jest zalecane stosowanie produktu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Produkt leczniczy Suliqua należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących doustne produkty lecznicze wymagające szybkiego wchłaniania w żołądku i jelitach, wymagające uważnego monitorowania pacjenta lub produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym. Szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania tych produktów leczniczych podano w punkcie 4.5. Odwodnienie Pacjenci stosujący produkt leczniczy Suliqua powinni zostać poinformowani o potencjalnym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego, a także o konieczności podjęcia środków ostrożności w celu uniknięcia odwodnienia.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Powstawanie przeciwciał Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. W rzadkich przypadkach obecność przeciwciał stwarza konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. Unikanie błędów w leczeniu Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć pomylenia dwóch różnych mocy dawki produktu leczniczego Suliqua i pomylenia tego produktu z innymi iniekcyjnymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania, ani pacjenci ani personel medyczny nie powinni nigdy pobierać produktu leczniczego z wkładu wstrzykiwacza do strzykawki.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze niebadane w skojarzeniu z produktem Suliqua Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua w skojarzeniu z inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pochodnymi sulfonylomocznika, glinidami i pioglitazonem. Podróże Przed podróżą do innej strefy czasowej pacjent powinien skonsultować się z lekarzem w celu uniknięcia błędów w dawkowaniu i potencjalnego przedawkowania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywoływać reakcje alergiczne.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Suliqua. Informacje podane poniżej wynikają z badań przeprowadzonych z użyciem składników produktu podawanych pojedynczo. Interakcje farmakodynamiczne Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu leczniczego Suliqua. Do substancji, które mogą nasilać działanie hipoglikemizujące (zmniejszać stężenie glukozy we krwi) i tym samym zwiększać możliwość wystąpienia hipoglikemii, należą: leki hipoglikemizujące, inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i antybiotyki sulfonamidowe. Do substancji, które mogą zmniejszać działanie hipoglikemizujące, należą: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, estrogeny i progestageny, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (np.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Interakcje

epinefryna [adrenalina], salbutamol, terbutalina), hormony tarczycy, atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. klozapina i olanzapina) i inhibitory proteazy. Leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu lub alkohol mogą zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie hipoglikemizujące insuliny. Pentamidyna może spowodować hipoglikemię, po której niekiedy może nastąpić hiperglikemia. Pod wpływem leków sympatykolitycznych, takich jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, objawy wyrównawczych reakcji adrenergicznych mogą być zmniejszone lub mogą wcale nie wystąpić. Interakcje farmakokinetyczne Liksysenatyd jest peptydem i nie podlega metabolizmowi z udziałem cytochromu P450. W badaniach in vitro liksysenatyd nie wpływał na aktywność izoenzymów cytochromu P450 ani ludzkich białek transportowych. Nie są znane interakcje farmakokinetyczne insuliny glargine.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Interakcje

Wpływ opróżniania żołądka na doustne produkty lecznicze Opóźnienie opróżniania żołądka przez liksysenatyd może zmniejszać szybkość wchłaniania produktów leczniczych podawanych doustnie. Szczególnie na początku leczenia liksysenatydem należy ściśle obserwować pacjentów stosujących produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, jak i te produkty lecznicze, które wymagają uważnego monitorowania pacjenta. Przyjmowanie tych produktów leczniczych należy skoordynować ze stosowaniem liksysenatydu. Jeśli te produkty lecznicze powinny być podawane z pokarmem, należy poinformować pacjentów, aby jeśli to możliwe, przyjmowali je z posiłkiem, wtedy gdy nie stosują liksysenatydu. W przypadku doustnych produktów leczniczych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, takich jak antybiotyki, należy poinformować pacjentów, aby przyjmowali te produkty lecznicze przynajmniej na 1 godzinę przed lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Interakcje

Dojelitowe postacie leków, zawierające substancje czynne wrażliwe na rozpad w żołądku, należy podawać 1 godzinę przed wstrzyknięciem lub 4 godziny po wstrzyknięciu liksysenatydu. Paracetamol Paracetamol zastosowano jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu liksysenatydu na opróżnianie żołądka. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg paracetamolu wartości AUC i t 1/2 nie uległy zmianie bez względu na czas podania leku (przed lub po wstrzyknięciu liksysenatydu). Kiedy podano paracetamol 1 lub 4 godziny po podaniu 10 µg liksysenatydu wartość C max paracetamolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 29% i 31%, a mediana t max uległa opóźnieniu o odpowiednio 2,0 i 1,75 godziny. Dalsze opóźnienie t max oraz zmniejszenie wartości C max paracetamolu jest przewidywane dla dawki podtrzymującej wynoszącej 20 µg. Kiedy podano paracetamol 1 godzinę przed wstrzyknięciem liksysenatydu nie zaobserwowano jego wpływu na wartości C max i t max paracetamolu.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Interakcje

Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki paracetamolu, ale gdy wymagane jest szybkie pojawienie się działania, należy wziąć pod uwagę obserwowane opóźnienie t max , gdy paracetamol podawano 1-4 godziny po zastosowaniu liksysenatydu. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol 0,03 mg/lewonorgestrel 0,15 mg) na 1 godzinę przed lub 11 godzin po podaniu 10 µg liksysenatydu wartości C max , AUC, t 1/2 i t max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu nie uległy zmianie. Podanie doustnego środka antykoncepcyjnego 1 godzinę przed lub 4 godziny po podaniu liksysenatydu nie wpływało na wartości AUC i t 1/2 etynyloestradiolu i lewonorgestrelu, podczas gdy wartość C max etynyloestradiolu uległa zmniejszeniu o odpowiednio 52% i 39%, a C max lewonorgestrelu uległo zmniejszeniu o odpowiednio 46% i 20%, a mediana t max opóźnieniu o 1 do 3 godzin.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Interakcje

Zmniejszenie wartości C max ma ograniczone znaczenie kliniczne i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Atorwastatyna Przy równoczesnym podawaniu 20 µg liksysenatydu i 40 mg atorwastatyny rano przez 6 dni, ekspozycja na atorwastatynę nie uległa zmianie, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 31%, a t max opóźnieniu o 3,25 godziny. Nie obserwowano takiego wydłużenia t max kiedy atorwastatynę podawano wieczorem, a liksysenatyd rano, lecz wartości AUC i C max atorwastatyny uległy zwiększeniu odpowiednio o 27% i 66%. Zmiany te nie są istotne klinicznie i dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki atorwastatyny stosowanej równocześnie z liksysenatydem. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Podczas równoczesnego podawania 25 mg warfaryny i wielokrotnych dawek 20 µg liksysenatydu nie zaobserwowano wpływu na wartość AUC lub INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany, ang.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Interakcje

International Normalised Ratio), podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 19%, a wartość t max opóźnieniu o 7 godzin. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki warfaryny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem; zalecane jest jednak częste monitorowanie INR u pacjentów otrzymujących warfarynę i (lub) pochodne kumaryny w czasie rozpoczęcia lub zakończenia leczenia liksysenatydem. Digoksyna Równoczesne podanie 20 µg liksysenatydu i 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na wartość AUC digoksyny w stanie równowagi. Wartość t max digoksyny uległa opóźnieniu o 1,5 godziny, a C max zmniejszeniu o 26%. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki digoksyny przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem. Ramipryl Podczas równoczesnego podawania 20 µg liksysenatydu i 5 mg ramiprylu przez 6 dni wartość AUC ramiprylu uległa zwiększeniu o 21%, podczas gdy wartość C max uległa zmniejszeniu o 63%.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Interakcje

Wartości AUC oraz C max aktywnego metabolitu (ramiprylatu) nie uległy zmianie. Wartości t max ramiprylu i ramiprylatu uległy opóźnieniu o około 2,5 godziny. Na podstawie tych wyników nie jest wymagane dostosowanie dawki ramiprylu przy równoczesnym stosowaniu z liksysenatydem.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Ciąża Dotychczas nie uzyskano danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Suliqua, insuliny glargine czy liksysenatydu u kobiet w ciąży. Duża ilość danych (ponad 1000 kobiet w ciąży) dotyczących stosowania insuliny glargine w ciąży wskazuje, że insulina glargine nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód czy noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu insuliny glargine na reprodukcję. Brak lub ograniczona ilość danych dotyczących stosowania liksysenatydu u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ liksysenatydu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Suliqua nie jest zalecany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy insulina glargine lub liksysenatyd przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Suliqua. Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu liksysenatydu czy insuliny glargine na płodność.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Suliqua nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do koncentracji i szybkość reakcji pacjentów z cukrzycą może ulec upośledzeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii oraz z powodu zaburzeń widzenia. Stwarza to zagrożenie w sytuacjach, gdy zachowanie tej zdolności jest szczególnie istotne (np. prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn). Pacjenta należy poinformować, że powinien podjąć działanie zapobiegające wystąpieniu hipoglikemii w czasie prowadzenia samochodu i obsługiwania maszyn. Ma to szczególne znaczenie u pacjentów, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub występują w nieznacznym nasileniu, oraz u pacjentów, u których często występuje hipoglikemia. W takich przypadkach należy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn przez pacjenta jest wskazane.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem leczniczym Suliqua były hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane opisane w badaniach klinicznych zostały podane według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania (bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100; rzadko: ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko: <1/10 000; nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Zgłoszone działania niepożądane

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie jamy nosowo- gardłowej zakażenie
Zaburzenia układu immunologiczneg			pokrzywka
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipoglikemia
Zaburzenia układu nerwowego		zawroty głowy	ból głowy zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit		nudności biegunka wymioty	niestrawność ból brzucha	opóźnienie opróżniania żołądka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					amyloidoza skórna lipodystrofia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		reakcjew miejscu wstrzyknięcia	zmęczenie

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W poniższej tabeli podano wskaźniki częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii (≤3,9 mmol/l) i ciężkiej hipoglikemii po stosowaniu produktu leczniczego Suliqua i leku porównawczego***. Tabela 2: Udokumentowane działania niepożądane w postaci objawowej lub ciężkiej hipoglikemii

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Działania niepożądane

	Pacjenci nieleczeni dotychczas insuliną	Zmiana leczenia z insuliny bazalnej	Zmiana z agonisty receptora GLP-1***
	Suliqua	Insulina glargine	Liksysenatyd	Suliqua	Insulina glargine	Suliqua	Agonista receptora GLP- 1***
N	469	467	233	365	365	255	256

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Działania niepożądane

Udokumentowana objawowa hipoglikemia*
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	120(25,6%)	110(23,6%)	15 (6,4%)	146(40,0%)	155(42,5%)	71(27,8%)	6(2,3%)
Zdarzenia na pacjentorok, n	1,44	1,22	0,34	3,03	4,22	1,54	0,08
Ciężka hipoglikemia**
Zdarzenia na pacjentorok, n	0	<0,01	0	0,02	<0,01	<0,01	0

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Działania niepożądane

* Za udokumentowaną objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie, w trakcie którego typowym objawom hipoglikemii towarzyszyło stężenie glukozy oznaczone w osoczu ≤3,9 mmol/l. ** Za ciężką objawową hipoglikemię uznawano zdarzenie wymagające pomocy drugiej osoby w celu czynnego podania węglowodanów, glukagonu bądź też podjęcia innych działań resuscytacyjnych. *** Liraglutyd, eksenatyd (dwa razy na dobę) lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty i biegunka) były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie okresu leczenia. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Suliqua częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów wynosiła odpowiednio 8,4%, 2,2% i 2,2%. Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego miały w większości charakter łagodny i przemijający.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego U 0,3% pacjentów opisywano reakcje alergiczne (pokrzywkę), które mogły być związane z podawaniem produktu leczniczego Suliqua. Opisywano przypadki uogólnionych reakcji alergicznych, w tym reakcji anafilaktycznej i obrzęku naczynioruchowego, podczas stosowania insuliny glargine i liksysenatydu po wprowadzeniu ich do obrotu. Immunogenność Podawanie produktu leczniczego Suliqua może spowodować powstawanie przeciwciał przeciwko insulinie glargine i (lub) liksysenatydowi. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko insulinie glargine wynosiła 21% i 26,2%. U około 93% pacjentów przeciwciała przeciwko insulinie glargine wykazywały reakcję krzyżową z insuliną ludzką. Częstość powstawania przeciwciał przeciwko liksysenatydowi wynosiła około 43%. Stan obecności przeciwciał przeciwko insulinie glargine i przeciwciał przeciwko liksysenatydowi nie miał istotnego klinicznie wpływu na bezpieczeństwo czy skuteczność leczenia.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić lipodystrofia i amyloidoza skórna, które opóźniają miejscowe wchłanianie insuliny. Regularne zmiany miejsca wstrzykiwań w ramach określonego obszaru mogą zapobiec lub zmniejszyć występowanie takich reakcji (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U niektórych pacjentów (1,7%) używających insuliny, w tym produktu leczniczego Suliqua, występował rumień, miejscowy obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia. Częstość rytmu serca Obserwowano przyspieszenie częstości rytmu serca podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 oraz jego przemijające przyspieszenie w niektórych badaniach nad stosowaniem liksysenatydu. W żadnym z badań fazy III oceniających produkt leczniczy Suliqua nie stwierdzono przyspieszenia średniej częstości rytmu serca. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku podania pacjentowi większych niż wymagane dawek produktu leczniczego Suliqua może wystąpić hipoglikemia oraz działania niepożądane ze strony układu pokarmowego. Łagodne epizody hipoglikemii można zwykle leczyć podając doustnie węglowodany. Może zajść konieczność dostosowania dawki, schematu przyjmowania posiłków lub aktywności fizycznej. Cięższe epizody hipoglikemii ze śpiączką, drgawkami lub zaburzeniami neurologicznymi mogą być leczone podaniem glukagonu lub dożylnym podaniem stężonego roztworu glukozy. Pacjent powinien być monitorowany i przyjmować posiłki zawierające węglowodany, ponieważ hipoglikemia może nawrócić, pomimo widocznej poprawy klinicznej. W przypadku działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych u pacjenta.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, insuliny i jej analogi do wstrzykiwań, długo działające, kod ATC: A10AE54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Suliqua stanowi skojarzenie dwóch substancji czynnych o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii: insuliny glargine, analogu insuliny bazalnej (wpływającej głównie na stężenie glukozy w osoczu na czczo) i liksysenatydu, agonisty receptora GLP-1 (wpływającego głównie na poposiłkowe stężenie glukozy). Insulina glargine Podstawowe działanie insuliny, w tym insuliny glargine, polega na regulowaniu metabolizmu glukozy. Insulina i jej analogi zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez pobudzenie obwodowego zużycia glukozy, szczególnie przez mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową, oraz poprzez hamowanie wytwarzania glukozy w wątrobie. Insulina hamuje lipolizę i proteolizę oraz nasila syntezę białek.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liksysenatyd Liksysenatyd jest agonistą receptora GLP-1. Receptor GLP-1 jest docelowym receptorem dla natywnego GLP-1, endogennego hormonu inkretynowego, zwiększającego wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych w sposób zależny od stężenia glukozy i hamującego wydzielanie glukagonu z komórek alfa wysp trzustkowych. Liksysenatyd stymuluje wydzielanie insuliny, gdy stężenie glukozy we krwi jest zwiększone, lecz nie podczas normoglikemii, co zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Równocześnie zahamowaniu ulega wydzielanie glukagonu. W przypadku hipoglikemii zachowany jest mechanizm awaryjny wydzielania glukagonu. Przedposiłkowe podanie liksysenatydu powoduje również spowolnienie opróżniania żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy pochodzącej z posiłku i pojawiania się jej we krwi krążącej. Działanie farmakodynamiczne Suliqua Stosowanie skojarzenia insuliny glargine i liksysenatydu nie ma wpływu na farmakodynamikę insuliny glargine.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach fazy I nie oceniano wpływu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem na farmakodynamikę liksysenatydu. Insulina glargine podawana pojedynczo wykazuje względnie stały profil zależności stężenia od czasu w okresie 24 godzin, bez wyraźnego piku, podobny profil zależności wykorzystania glukozy od czasu, stwierdzono po podawaniu skojarzenia insulina glargine/liksysenatyd. Przebieg działania insulin, w tym produktu leczniczego Suliqua, w czasie może wykazywać różnice międzyosobnicze i wewnątrzosobnicze. Insulina glargine W badaniach klinicznych oceniających insulinę glargine (100 jednostek/ml) działanie zmniejszające stężenie glukozy w przeliczeniu na mole (tj. po podaniu w tych samych dawkach) dożylnej insuliny glargine jest w przybliżeniu takie samo, jak insuliny ludzkiej. Liksysenatyd W trwającym 28 dni, kontrolowanym placebo badaniu obejmującym pacjentów z cukrzycą typu 2 podawanie liksysenatydu w dawce od 5 do 20 mikrogramów prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia poposiłkowego stężenia glukozy we krwi po śniadaniu, obiedzie i kolacji.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Opróżnianie żołądka W badaniu, o którym mowa powyżej, po podaniu standardowego, znakowanego posiłku testowego potwierdzono, że liksysenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, co prowadzi do zmniejszenia szybkości wchłaniania glukozy po posiłku. Działanie spowalniające opróżnianie żołądka utrzymywało się do zakończenia badania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Suliqua w kontroli glikemii oceniano w trzech randomizowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów z cukrzycą typu 2, u których:  leczenie uzupełniono metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną].  zmieniano leczenie z insuliny bazalnej.  zmieniano leczenie z agonisty receptora GLP-1. W każdym z badań klinicznych z kontrolą aktywną, leczenie produktem leczniczym Suliqua prowadziło do klinicznie i statystycznie istotnej poprawy stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Osiągnięcie niższych wartości stężenia HbA1c i uzyskanie większego zmniejszenia wartości HbA1c nie powodowało zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w leczeniu skojarzonym w porównaniu z insuliną glargine w monoterapii (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym, w którym leczenie uzupełniono metforminą, rozpoczynano od 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny glargine i 5 mikrogramów liksysenatydu). W badaniu klinicznym, w którym dokonywano zmiany leczenia z insuliny bazalnej, dawka początkowa wynosiła 20 dawek jednostkowych (20 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu) lub 30 dawek jednostkowych (30 jednostek insuliny glargine i 10 mikrogramów liksysenatydu), patrz punkt 4.2, w zależności od wcześniej stosowanej dawki insuliny. W obu badaniach dawkę korygowano raz na tydzień, na podstawie wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo oznaczanych samodzielnie przez pacjentów.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Uzupełnienie leczenia metforminą [u pacjentów nieleczonych dotychczas insuliną] Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP) Łącznie 1170 pacjentów z cukrzycą typu 2 przydzielono w sposób losowy do otwartego, trwającego 30 tygodni badania z aktywną kontrolą, mającego na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z jego poszczególnymi składnikami, insuliną glargine (100 jednostek/ml) i liksysenatydem (20 mikrogramów). Pacjenci z cukrzycą typu 2, których leczono tylko metforminą lub metforminą i drugim DLP, którym mogła być pochodna sulfonylomocznika, glinid, inhibitor SGLT-2 lub inhibitor dipeptydylo- peptydazy-4 (DPP-4), u których leczenie to nie zapewniało wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% u pacjentów leczonych wcześniej samą metforminą i od 7% do 9% u pacjentów leczonych wcześniej metforminą i drugim doustnym lekiem przeciwcukrzycowym), rozpoczęli okres wstępny trwający 4 tygodnie.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie tej fazy wstępnej optymalizowano leczenie metforminą i przerwano podawanie wszelkich innych DLP. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów, u których dalej nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii (stężenie HbA1c od 7% do 10%), przydzielano w sposób losowy do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua, do grupy leczonej insuliną glargine lub do grupy leczonej liksysenatydem. Randomizacji poddano 1170 z 1479 pacjentów, którzy rozpoczęli fazę wstępną. Głównymi przyczynami nierozpoczęcia przez pacjentów fazy randomizowanej były wartość stężenia glukozy w osoczu (ang. Fasting Plasma Glucose, FPG) >13,9 mmol/l i wartość stężenia HbA1c <7% lub >10% pod koniec fazy wstępnej. Populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 poddana randomizacji miała następujące cechy: średni wiek wynosił 58,4 lat, przy czym większość z nich (57,1%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 50,6 procent było płci męskiej. Średnia początkowa wartość wskaźnika masy ciała (ang.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Body Mass Index, BMI) wynosiła 31,7 kg/m 2 pc., przy czym u 63,4% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 9 lat. Metformina była obowiązkowym lekiem podstawowym, a 58% pacjentów otrzymało drugi DLP podczas fazy przesiewowej, u 54% pacjentów była to pochodna sulfonylomocznika. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z jego pojedynczymi składnikami. W zdefiniowanej z góry analizie tego pierwszorzędowego punktu końcowego, zaobserwowano zgodne różnice pod względem wyjściowego stężenia HbA1c (<8% lub ≥8%) lub wyjściowego stosowania DLP (metformina w monoterapii lub metformina z drugim DLP). Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 3: Wyniki po 30 tygodniach – badanie kliniczne, w którym leczenie uzupełniono metforminą (populacja mITT (ang.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

modified Intention to Treat Analysis))

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Suliqua	Insulina glargine	Liksysenatyd
Liczba uczestniczących pacjentów (mITT)	468	466	233
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej)	8,1	8,1	8,1
Na zakończenie badania (średnia)	6,5	6,8	7,3
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej	-1,6	-1,3	-0,9

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p)		-0,3[-0,4, -0,2] (<0,0001)
Różnica vs liksysenatyd [95% przedział ufności](wartość p)			-0,8[-0,9, -0,7] (<0,0001)
Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% po 30 tygodniach*	345 (74%)	277 (59%)	77 (33%)
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość początkowa (średnia)	9,88	9,75	9,79
Na zakończenie badania (średnia)	6,32	6,53	8,27
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej	-3,46	-3,27	-1,50
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine[95% przedział ufności] (wartość p)		-0,19[-0,420 do 0,038](0,1017)
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd[95% przedział ufności] (wartość p)			-1,96[-2,246 do -1,682](<0,0001)
Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)**
Wartość początkowa (średnia)	15,19	14,61	14,72
Na zakończenie badania (średnia)	9,15	11,35	9,99
Zmiana wartości obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-5,68	-3,31	-4,58
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności]		-2,38(-2,79 do -1,96)
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs liksysenatyd [95% przedział ufności]			-1,10(-1,63 do -0,57)
Średnia masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	89,4	89,8	90,8
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratóww stosunku do wartości początkowej	-0,3	1,1	-2,3
Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p)		-1,4[-1,9 do -0,9](<0,0001)
Porównanie vs liksysenatyd [95% przedział ufności]*			2,01 [1,4 do 2,6]
Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po 30 tygodniach	202 (43,2%)	117 (25,1%)	65 (27,9%)

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p)		18,1[12,2 do 24,0](<0,0001)
Różnica odsetków vs liksysenatyd [95% przedział ufności]*			15,2[8,1 do 22,4]
Dawka dobowa insuliny glargine
(Średnia) dawka insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach	39,8	40,5	nie dotyczy

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 1: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua odnotowano istotnie większe zmniejszenie średniego wyniku 7-punktowego profilu samodzielnego monitorowania stężenia glukozy w osoczu (ang. self-monitored plasma glucose, SMPG) po 30 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (-3,35 mmol/l) w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej insulinę glargine (- 2,66 mmol/l; różnica -0,69 mmol/l) i z pacjentami w grupie liksysenatydu (-1,95 mmol/l; różnica – 1,40 mmol/l) (p<0,0001 w odniesieniu do obu porównań). Po 30 tygodniach średnie wartości stężenia glukozy w osoczu oznaczane we wszystkich punktach w czasie były mniejsze w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua niż w grupach otrzymujących insulinę glargine i liksysenatyd, przy czym jedyny wyjątek stanowiła wartość oznaczona przed śniadaniem, która była podobna w grupie otrzymującej produkt leczniczy Suliqua i grupie otrzymującej insulinę glargine.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana leczenia z insuliny bazalnej Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z cukrzycą typu 2 niewystarczająco kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazalnej Łącznie 736 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w randomizowanym, trwającym 30 tygodni, otwartym, dwuramiennym, wieloośrodkowym badaniu z kontrolą aktywną, prowadzonym w grupach równoległych, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z insuliną glargine (100 jednostek/ml). Pacjenci poddani ocenie przesiewowej mieli cukrzycę typu 2 leczoną insuliną bazalną od co najmniej 6 miesięcy, w stałej, podawanej raz na dobę dawce od 15 do 40 jednostek, w monoterapii lub w połączeniu z 1 lub 2 DLP (metforminą lub sulfonylomocznikiem lub glinidem bądź też inhibitorem SGLT-2 lub inhibitorem DPP-4), wykazywali wartości stężenia HbA1c w zakresie od 7,5% do 10% (średnie wartości stężenia HbA1c w trakcie oceny przesiewowej wynosiły 8,5%) i FPG mniejsze lub równe 10,0 mmol/l lub 11,1 mmol/l, w zależności od wcześniej stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po ocenie przesiewowej zakwalifikowani do badania pacjenci (n=1018) przystąpili do trwającej 6 tygodni fazy wstępnej, w trakcie której kontynuowano u nich leczenie insuliną glargine lub zmieniono leczenie na insulinę glargine, jeśli przyjmowali inną insulinę bazalną, i dostosowywano i (lub) stabilizowano u nich dawkę insuliny, kontynuując leczenie metforminą (jeśli była wcześniej przyjmowana). Wszystkie inne DLP odstawiono. Pod koniec okresu wstępnego pacjentów z wartościami stężenia HbA1c w zakresie od 7 do 10%, z FPG ≤7,77 mmol/l i z dawką dobową insuliny glargine od 20 do 50 jednostek, przydzielono losowo do grupy leczonej produktem leczniczym Suliqua (n=367) lub insuliną glargine (n=369). Ta populacja pacjentów z cukrzycą typu 2 miała następujące cechy: średni wiek pacjentów wynosił 60,0 lat, przy czym większość z nich (56,3%) była w wieku od 50 do 64 lat, a 53,3 procent było płci żeńskiej.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia początkowa wartość BMI wynosiła 31,1 kg/m 2 pc., przy czym u 57,3% pacjentów wartość BMI była ≥30 kg/m 2 pc. Średni czas trwania cukrzycy wynosił około 12 lat, a średni czas trwania wcześniejszego leczenia insuliną bazalną wynosił około 3 lat. Podczas oceny przesiewowej 64,4% pacjentów otrzymywało insulinę glargine jako insulinę bazalną, 95% pacjentów otrzymywało równocześnie co najmniej 1 DLP. Po 30 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001) w porównaniu z insuliną glargine. Informacje na temat innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 4: Wyniki po 30 tygodniach – badanie dotyczące cukrzycy typu 2 niekontrolowanej podczas stosowania insuliny bazalnej, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Suliqua	Insulina glargine
Liczba uczestniczących pacjentów (mITT)	366	365
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej)	8,1	8,1
Zakończenie leczenia (średnia)	6,9	7,5
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-1,1	-0,6
Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p)	-0,5[-0,6, -0,4](<0,0001)
Pacjenci [n (%)], u których uzyskano stężenie HbA1c<7% po 30 tygodniach*	201 (54,9%)	108 (29,6%)
Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość początkowa (średnia)	7,33	7,32
Na zakończenie badania (średnia)	6,78	6,69

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,35	-0,46
Różnica vs insulina glargine [95% przedział ufności]	0,11(-0,21 do 0,43)
Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)**
Wartość początkowa (średnia)	14,85	14,97
Na zakończenie badania (średnia)	9,91	13,41
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-4,72	-1,39
Różnica wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów vs insulina glargine [95% przedział ufności]	-3,33(-3,89 do -2,77)
Średnia masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	87,8	87,1
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-0,7	0,7
Porównanie vs insulina glargine [95% przedział ufności] (wartość p)	-1,4[-1,8 do -0,9](<0,0001)
Liczba (%) pacjentów, u których uzyskano stężenie HbA1c <7% bez zwiększenia masy ciała po30 tygodniach	125 (34,2%)	49 (13,4%)
Różnica odsetków vs insulina glargine [95% przedział ufności](wartość p)	20,8[15,0 do 26,7](<0,0001)
Dawka dobowa insuliny glargine
Wartość początkowa (średnia)	35,0	35,2
Punkt końcowy (średnia)	46,7	46,7
(Średnia) zmiana dawki insuliny obliczona metodą najmniejszych kwadratów po 30 tygodniach	10,6	10,9

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Nie uwzględniono w zdefiniowanej z góry procedurze testowania typu step-down. **Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus stężenie glukozy przed posiłkiem Rycina 2: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 30 tygodni, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana leczenia z agonisty receptora GLP-1 Badanie kliniczne obejmujące pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1 W 26-tygodniowym, randomizowanym, otwartym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Suliqua w porównaniu z prowadzonym przed badaniem, niezmienionym leczeniem agonistą receptora GLP-1. Badanie obejmowało 514 pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2 (stężenie HbA1c od 7% do 9% włącznie), leczonych przez co najmniej 4 miesiące liraglutydem lub eksenatydem, lub przez co najmniej 6 miesięcy dulaglutydem, albiglutydem lub eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Wszystkie leki stosowano w maksymalnej tolerowanej dawce z metformią w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, inhibitorem SGLT-2 lub jednym i drugim.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zakwalifikowani pacjenci, stosujący wcześniej doustne leczenie przeciwcukrzycowe, zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej produkt leczniczy Suliqua albo do grupy pacjentów kontynuujących leczenie dotychczasowym agonistą receptora GLP-1. Podczas badań przesiewowych 59,7% pacjentów otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz lub dwa razy na dobę, a 40,3% otrzymywało agonistę receptora GLP-1 raz w tygodniu. Podczas badań przesiewowych 6,6% badanych otrzymało pioglitazon, a 10,1% inhibitor SGLT-2 w połączeniu z metforminą. Badana populacja spełniała następujące kryteria: średni wiek wynosił 59,6 lat a 52,5% badanych stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 11 lat, średni czas wcześniejszego leczenia agonistą receptora GLP-1 wynosił 1,9 lat, średni BMI wynosiło około 32,9 kg /m 2 , średni szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) wynosił 87,3 ml/min/1,73 m 2 , a 90,7% pacjentów miało eGFR ≥60 ml/min.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 26 tygodniach stosowanie produktu leczniczego Suliqua doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy wartości stężenia HbA1c (wartość p <0,0001). Wstępnie określona analiza podtypu agonisty receptora GLP-1 (produkt podawany raz/dwa razy na dobę lub co tydzień) zastosowana w badaniu przesiewowym wykazała, że zmiana HbA1c w tygodniu 26 była podobna dla każdej podgrupy i spójna z pierwotną analizą dla całej populacji. Średnia dobowa dawka produktu leczniczego Suliqua w 26 tygodniu wynosiła 43,5 dawki jednostkowe. Informacje dotyczące innych punktów końcowych w badaniu przedstawiono w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela 5: Wyniki po 26 tygodniach – badanie dotyczące niewystarczająco kontrolowanej cukrzycy typu 2 podczas stosowania agonisty receptora GLP-1, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Suliqua	Agonista receptora GLP-1*
Liczba uczestników (mITT)	252	253
HbA1c (%)
Wartość początkowa (średnia; po fazie wstępnej)	7,8	7,8
Zakończenie leczenia (średnia)	6,7	7,4
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-1,0	-0,4
Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p)	-0,6[-0,8; -0,5](<0,0001)
Pacjenci [n (%)] osiągający HbA1c <7% w 26 tygodniu	156 (61,9%)	65 (25,7%)
Różnica proporcji (95% przedział ufności) w porównaniu z agonistą receptora GLP-1	36,1% (28,1% do 44%)
Wartość p	<0,0001
Glukoza w osoczu na czczo (mmol/l)
Wartość początkowa (średnia)	9,06	9,45
Zakończenie leczenia (średnia)	6,86	8,66
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-2,28	-0,60
Różnica w stosunku do agonisty receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p)	-1,67(-2,00 do -1,34)(<0,0001)
Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku (mmol/l)**
Wartość początkowa (średnia)	13,60	13,78
Zakończenie leczenia (średnia)	9,68	12,59
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	-4,0	-1,11
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do agonisty receptora GLP-1[95% przedział ufności] (wartość p)	-2,9(-3,42 do -2,28)(<0,0001)

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia masa ciała (kg)
Wartość początkowa (średnia)	93,01	95,49
Zmiana wartości (średniej) obliczonej metodą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości początkowej	1,89	-1,14
Porównanie z agonistą receptora GLP-1 [95% przedział ufności](wartość p)	-3,03(2,417 do 3,643)(<0,0001)

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd ** Stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po posiłku minus wartość glukozy przed posiłkiem Rycina 3: Średnie stężenie HbA1c (%) w poszczególnych wizytach podczas randomizowanego leczenia trwającego 26 tygodni, populacja mITT

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT-2 (SGLT2i) Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Suliqua z inhibitorami SGLT2 jest poparte analizami podgrup z trzech randomizowanych badań klinicznych trzeciej fazy [119 pacjentom podawano insulinę glargine w skojarzeniu z liksysenatydem w stałym stosunku (ang. Fixed Ratio Combination, FRC); pacjenci otrzymywali również inhibitory SGLT2]. Badanie przeprowadzono w Europie i Ameryce Północnej obejmowało dane od 26 pacjentów (10,1%), którzy jednocześnie otrzymywali insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC, metforminę i inhibitory SGLT2. Dwa kolejne badania trzeciej fazy japońskiego programu klinicznego, zostały przeprowadzone u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną glikemią, poddanych leczeniu doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (DLP), dostarczając danych odpowiednio dla 59 pacjentów (22,7%) i 34 pacjentów (21,1%), którzy jednocześnie otrzymywali inhibitory SGLT2 oraz insulinę glargine i liksysenatyd w stałym stosunku FRC.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z trzech badań wykazały, że rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Suliqua u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, stosujących inhibitory SGLT2, doprowadziło do poprawy wartości stężenia HbA1c w porównaniu z lekami porównawczymi (insulina glargine, liksysenatyd, liraglutyd, eksenatyd dwa razy na dobę lub o przedłużonym uwalnianiu, dulaglutyd lub albiglutyd). Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka hipoglikemii ani istotnych różnic w ogólnym profilu bezpieczeństwa u pacjentów stosujących inhibitory SGLT2 w porównaniu do pacjentów, którzy nie stosowali inhibitorów SGLT2. Badania oceniające następstwa sercowo-naczyniowe Bezpieczeństwo stosowania insuliny glargine i liksysenatydu pod względem wpływu na układ sercowo-naczyniowy potwierdzono odpowiednio w badaniach klinicznych ORIGIN i ELIXA. Nie przeprowadzono badania ukierunkowanego na ocenę następstw sercowo-naczyniowych z użyciem produktu leczniczego Suliqua.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Insulina glargine Badanie ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) było prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym, obejmującym 12537 pacjentów, badaniem porównującym insulinę glargine 100 jednostek ze standardowym leczeniem w chwili pierwszego wystąpienia poważnego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. major adverse cardiovascular event, MACE). MACE zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca i nieprowadzący do zgonu udar mózgu. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 6,2 lat. W badaniu ORIGIN częstość występowania MACE była podobna pomiędzy insuliną glargine 100 jednostek a standardowym leczeniem [współczynnik ryzyka dla MACE (95% CI): 1,02 (0,94; 1,11)]. Liksysenatyd Badanie ELIXA było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem oceniającym następstwa sercowo-naczyniowe w trakcie leczenia liksysenatydem u pacjentów (n=6068) z cukrzycą typu 2 po niedawno przebytym ostrym zespole wieńcowym.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieprowadzący do zgonu zawał serca, nieprowadzący do zgonu udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej. Mediana czasu trwania obserwacji kontrolnej w badaniu wynosiła 25,8 i 25,7 miesięcy odpowiednio w grupie otrzymującej liksysenatyd i w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była podobna w grupach otrzymujących liksysenatyd (13,4%) i placebo (13,2%): współczynnik ryzyka (HR) dla liksysenatydu vs placebo wynosił 1,017, a odpowiedni 2-stronny 95% przedział ufności (CI) wynosił od 0,886 do 1,168. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Suliqua we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Stosunek zawartości insuliny glargine do zawartości liksysenatydu nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę obu tych substancji podawanych w postaci produktu leczniczego Suliqua. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 nie występował wyraźny skok stężenia insuliny glargine. Ekspozycja na insulinę glargine po podawaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem wynosiła 86–88% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Po podskórnym podaniu skojarzeń insuliny glargine z liksysenatydem pacjentom z cukrzycą typu 1 mediana t max liksysenatydu wahała się od 2,5 do 3,0 godzin. Wartość AUC była porównywalna i stwierdzono niewielkie zmniejszenie C max liksysenatydu o 22–34% w porównaniu z oddzielnymi, równoczesnymi wstrzyknięciami insuliny glargine i liksysenatydu, co nie powinno być istotne klinicznie.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie istnieją klinicznie istotne różnice w szybkości wchłaniania, gdy liksysenatyd w monoterapii jest podawany podskórnie w okolicy brzucha, mięśnia naramiennego czy uda. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji insuliny glargine po podaniu podskórnym skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem (Vss/F) wynosi około 1700 l. Liksysenatyd wiąże się z białkami osocza ludzkiego w małym stopniu (55%). Pozorna objętość dystrybucji liksysenatydu po podaniu podskórnym skojarzeń liksysenatydu z insuliną glargine (Vz/F) wynosi około 100 litrów. Metabolizm Badanie oceniające metabolizm u pacjentów z cukrzycą, którzy otrzymywali insulinę glargine w monoterapii, wskazuje, że lek ten jest szybko metabolizowany na końcu karboksylowym łańcucha beta z wytworzeniem dwóch aktywnych metabolitów: M1 (21A-Gly-insulina) i M2 (21A-Gly-des- 30B-Thr-insulina). Głównym związkiem krążącym w osoczu jest metabolit M1.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki badań farmakokinetycznych i farmakodynamiczych wskazują, że działanie podskórnego wstrzyknięcia insuliny glargine zależy głównie od ekspozycji na metabolit M1. Jako peptyd, liksysenatyd jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej, następnie podlega reabsorpcji cewkowej i kolejno degradacji metabolicznej z wytworzeniem mniejszych peptydów i aminokwasów, które ponownie wchodzą w szlaki przemian metabolicznych białek. Eliminacja Po pojedynczym podskórnym podaniu skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem średni pozorny klirens (CL/F) insuliny glargine wynosił około 120 l/h. Po wielokrotnym podskórnym podaniu liksysenatydu pacjentom z cukrzycą typu 2, średni końcowy okres półtrwania wynosił około 3 godzin, a średni pozorny klirens (CL/F) około 35 l/h. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta 60–90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) wartość AUC liksysenatydu była zwiększona odpowiednio o 46%, 51% i 87%.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania insuliny glargine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zapotrzebowanie na insulinę może być jednak zmniejszone ze względu na zwolniony metabolizm tej substancji. Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ liksysenatyd jest wydalany głównie przez nerki, nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z ostrymi lub przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby. Uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na farmakokinetykę liksysenatydu. Nie badano stosowania insuliny glargine u chorych na cukrzycę z zaburzeniami czynności wątroby. U chorych z zaburzeniami czynności wątroby zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone ze względu na osłabioną zdolność do glukoneogenezy i zwolniony metabolizm insuliny. Wiek, rasa, płeć i masa ciała Insulina glargine Nie oceniano wpływu wieku, rasy i płci na farmakokinetykę insuliny glargine.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących osoby dorosłe otrzymujące insulinę glargine (100 jednostek/ml) analizy w podgrupach wyodrębnionych według wieku, rasy i płci nie wykazały różnic w bezpieczeństwie i skuteczności. Liksysenatyd Wiek nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym osoby w podeszłym wieku, niechorujące na cukrzycę podawanie 20 mikrogramów liksysenatydu prowadziło do średniego zwiększenia wartości AUC tego leku o 29% w populacji osób w podeszłym wieku (11 osób w wieku od 65 do 74 lat i 7 osób w wieku ≥75 lat) w porównaniu z 18 osobami w wieku od 18 do 45 lat, co wiąże się prawdopodobnie ze zmniejszoną wydolnością nerek w grupie osób w starszym wieku. Pochodzenie etniczne nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu na podstawie wyników badań farmakokinetycznych prowadzonych w populacji kaukaskiej, japońskiej i chińskiej.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę liksysenatydu. Masa ciała nie ma istotnego klinicznie wpływu na wartość AUC liksysenatydu. Immunogenność W obecności przeciwciał przeciwko liksysenatydowi dochodzi do znacznego zwiększenia ekspozycji na liksysenatyd i zmienności ekspozycji, niezależnie od poziomu dawkowania. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem produktu leczniczego Suliqua u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań na zwierzętach mających na celu ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, karcynogenezy, genotoksyczności czy toksycznego wpływu na reprodukcję skojarzenia insuliny glargine z liksysenatydem. Insulina glargine Dane niekliniczne insuliny glargine, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnej rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Liksysenatyd W 2-letnim badaniu rakotwórczości przy podawaniu podskórnym obserwowano występowanie nowotworów wywodzących się z komórek C tarczycy niewywołujących zgonu u szczurów i myszy, uważa się, że spowodowane to było niegenotoksycznym mechanizmem, w którym uczestniczy receptor GLP-1, na który gryzonie są szczególnie wrażliwe.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozrost (hiperplazję) komórek C i gruczolaka obserwowano, gdy podawano szczurom produkt leczniczy we wszystkich dawkach, dlatego nie można określić dawki, dla której nie obserwuje się żadnego działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). U myszy te działania występowały przy współczynniku narażenia 9,3-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. Nie zaobserwowano występowania raka z komórek C u myszy, zaś u szczurów rak z komórek C wystąpił przy współczynniku narażenia około 900-krotnie większym od narażenia obserwowanego u ludzi po podaniu dawki leczniczej. W dwuletnim badaniu dotyczącym działania rakotwórczego przy podawaniu podskórnym zaobserwowano 3 przypadki gruczolakoraka endometrium w grupie stosującej średnią dawkę; wzrost był istotny statystycznie, opowiadając 97-krotnie większemu współczynnikowi narażenia. Nie wykazano działania związanego z leczeniem.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośrednio szkodliwego wpływu leku na płodność samców i samic szczura. U psów leczonych liksysenatydem obserwowano odwracalne zmiany w jądrach i najądrzach. U zdrowych mężczyzn nie zaobserwowano wpływu na spermatogenezę. W badaniach dotyczących wpływu leku na rozwój zarodkowo-płodowy obserwowano wady rozwojowe, opóźnienie wzrostu, opóźnienie kostnienia i działania na układ kostny, gdy podawano liksysenatyd we wszystkich dawkach szczurom (współczynnik narażenia 5-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi) i w dużych dawkach królikom (współczynnik narażenia 32-krotnie większy w porównaniu z narażeniem obserwowanym u ludzi). U matek szczurów i królików obserwowano występowanie nieznacznej toksyczności powodującej małe spożycie pokarmu i zmniejszenie masy ciała.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wzrost noworodków samców szczura był zmniejszony przy narażeniu na duże dawki liksysenatydu podczas późnego okresu ciąży i laktacji, przy czym zaobserwowano nieznacznie zwiększoną śmiertelność młodych.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol 85% Metionina Metakrezol Cynku chlorek Stężony kwas solny (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem 3 lata. Po pierwszym użyciu 28 dni. Po pierwszym użyciu: Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie przechowywać w lodówce. Nie zamrażać. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Wstrzykiwacz przechowywać z dala od bezpośredniego źródła ciepła lub światła. Po każdym wstrzyknięciu należy nałożyć nasadkę na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać oraz nie umieszczać w bezpośrednim kontakcie z zamrażalnikiem lub pojemnikiem zawierającym substancję zamrażającą.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

Wstrzykiwacz przechowywać w opakowaniu zewnętrznym, w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła bezbarwnego typu I z czarnym tłokiem (z gumy bromobutylowej) i wieczkiem z kryzą (z aluminium) zaopatrzonym w laminowane krążki uszczelniające (z gumy bromobutylowej po stronie produktu leczniczego i poliizoprenu po stronie zewnętrznej), zawierający 3 ml roztworu. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. Opakowania zawierają 3, 5 i 10 wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed pierwszym użyciem wstrzykiwacz należy wyjąć z lodówki i przechowywać w temperaturze poniżej 25°C przez 1 do 2 godzin. Przed użyciem wkładu należy go obejrzeć.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

Zastosować tylko wtedy, gdy roztwór jest przezroczysty, bezbarwny, nie stwierdza się w nim żadnych cząstek stałych, a konsystencja roztworu jest zbliżona do konsystencji wody. Produktu leczniczego Suliqua nie wolno mieszać z innymi insulinami ani rozcieńczać. Mieszanie lub rozcieńczanie może spowodować zmianę czasu/profilu działania, ponadto mieszanie insulin może spowodować wytrącanie się osadu. Przed każdym użyciem wstrzykiwacza należy założyć nową igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po wykonaniu każdego wstrzyknięcia. Igły nie są dołączone do opakowania. W przypadku zatkania igieł pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w „Instrukcji użycia” dołączonej do ulotki dla pacjenta. Pustych wkładów nie wolno używać ponownie i należy je odpowiednio usunąć. Ze względu na ryzyko przenoszenia chorób wstrzykiwacz jest przeznaczony tylko dla jednego pacjenta.

CHPL leku Suliqua, roztwór do wstrzykiwań, 100 j.m./ml + 33 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy zawsze sprawdzić etykietę przed wykonaniem każdego wstrzyknięcia, w celu uniknięcia pomyłek pomiędzy produktem leczniczym Suliqua a innymi iniekcyjnymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, w tym pomiędzy 2 różnymi wstrzykiwaczami produktu leczniczego Suliqua (patrz punkt 4.4). Przed użyciem produktu leczniczego Suliqua należy uważnie przeczytać instrukcję użycia umieszczoną w ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Byetta 5 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań , we wstrzykiwaczu Byetta 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań , we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka zawiera 5 mikrogramów (μg) eksenatydu w 20 mikrolitrach (μl) roztworu, (0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr). Jedna dawka zawiera 10 mikrogramów (μg) eksenatydu w 40 mikrolitrach (μl) roztworu, (0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Byetta 5 μg: Jedna dawka zawiera 44 µg metakrezolu. Byetta 10 μg: Jedna dawka zawiera 88 µg metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny, roztwór.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Byetta przeznaczony jest do leczenia cukrzycy typu 2 w skojarzeniu z: – metforminą – pochodnymi sulfonylomocznika – tiazolidynodionami – metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika – metforminą i tiazolidynodionami u dorosłych osób, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania maksymalnych tolerowanych dawek doustnych leków przeciwcukrzycowych. Produkt leczniczy Byetta jest również wskazany jako leczenie wspomagające terapię insuliną bazową (ang. basal) w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy i (lub) z pioglitazonem u dorosłych osób, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania tych produktów leczniczych.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) należy rozpocząć od podawania 5 μg eksenatydu na dawkę dwa razy na dobę przez co najmniej jeden miesiąc, aby poprawić tolerancję leku. Następnie można zwiększyć dawkę eksenatydu do 10 μg dwa razy na dobę w celu uzyskania lepszej kontroli glikemii. Nie zaleca się stosowania produktu w dawkach większych niż 10 µg dwa razy na dobę. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu dostępny jest w postaci wstrzykiwaczy zawierających 5 µg na dawkę lub 10 µg na dawkę. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu można stosować w ciągu 60 minut przed posiłkiem porannym i wieczornym (lub dwoma głównymi posiłkami w ciągu dnia, z zachowaniem co najmniej 6-godzinnej przerwy między nimi). Eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie należy stosować po posiłku. W przypadku pominięcia wstrzyknięcia , leczenie należy kontynuować podając kolejną dawkę w wyznaczonym czasie.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących metforminę, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazon i (lub) insulinę bazową. Można kontynuować podawanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, jeżeli do aktualnie stosowanego leczenia dodano insulinę bazową. W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, można kontynuować podawanie metforminy i (lub) pioglitazonu w dotychczasowych dawkach, ponieważ ryzyko wystąpienia hipoglikemii nie jest większe niż w przypadku stosowania samej metforminy lub pioglitazonu. W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia pochodną sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Dawkowanie

W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i insuliny bazowej, należy przeanalizować stosowaną dawkę insuliny bazowej. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej (patrz punkt 4.8). Nie jest konieczne codzienne dostosowanie dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w zależności od pomiaru glikemii. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Byetta i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Populacje szczególne Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania oraz zwiększania dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z 5 µg do 10 µg u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Dawkowanie

Osoby z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny: 50 – 80 ml/min). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki z 5 µg do 10 µg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), (patrz punkt 4.4). Osoby z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności eksenatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Każdą dawkę należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w udo, brzuch lub górną część ramienia.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Dawkowanie

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i insulinę bazową należy podawać w dwóch oddzielnych iniekcjach. Instrukcje dotyczące użytkowania wstrzykiwacza, patrz punkt 6.6 oraz instrukcja użytkowania zawarta w ulotce.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie należy stosować eksenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 1. ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Eksenatyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Nie wolno podawać eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu we wstrzyknięciach dożylnych lub domięśniowych. Zaburzenia czynności nerek Podanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w jednorazowej dawce 5 μg pacjentom ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie powodowało zwiększenie częstości występowania oraz nasilenie działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie kliniczne dotyczące leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.2). Odnotowano niezbyt częste spontaniczne zgłoszenia o zmianach czynności nerek, w tym zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zaburzeniach czynności nerek, nasileniu przewlekłej niewydolnosci nerek i ostrej niewydolności nerek, czasem wymagających zastosowania hemodializy. Część tych zgłoszeń dotyczyła pacjentów, u których występowały dolegliwosci mogące wpływać na stopień nawodnienia, w tym nudności, wymioty i (lub) biegunka, i (lub) dotyczących pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wpływające na czynność nerek lub stopień nawodnienia. Do jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych należały: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki moczopędne.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu leczenia wspomagającego i odstawieniu środków będących potencjalną przyczyną zaburzeń czynności nerek, w tym eksenatydu, obserwowano powrót czynności nerek do stanu wcześniejszego. Ostre zapalenie trzustki Ze stosowaniem agonistów receptora GLP-1 związane jest ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Odnotowano spontaniczne zgłoszenia o występowaniu ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania eksenatydu. Obserwowano ustępowanie zapalenia trzustki w wyniku stosowania leczenia podtrzymującego, lecz zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonów. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: utrzymującym się silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy odstawić eksenatyd; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia eksenatydem.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z gastroparezą. Stosowanie produktu często powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunkę. Z tego powodu nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego. Hipoglikemia Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodną sulfonylomocznika częstość występowania hipoglikemii była większa niż w przypadku jednoczesnego podawania placebo z pochodną sulfonylomocznika. W badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, u których stosowano leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika stwierdzono większą częstość występowania hipoglikemii niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii spowodowanej stosowaniem pochodnej sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika. Szybka utrata masy ciała U około 5 % pacjentów otrzymujacych eksenatyd w badaniach klinicznych, obserwowano utratę masy ciała o więcej niż 1,5 kg tygodniowo. Takie tempo utraty masy ciała może mieć niekorzystne konsekwencje. Pacjentów z szybką utratą masy ciała należy monitorować czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować zmniejszenie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących doustnie produkty lecznicze, które wymagają szybkiego wchłaniania z przewodu pokarmowego lub leki o wąskim wskaźniku terapeutycznym.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Szczególne zalecenia dotyczące przyjmowania takich produktów leczniczych podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu podane są w punkcie 4.5. Jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodnymi D-fenyloalaniny (meglitynidami), inhibitorami alfa-glukozydazy, inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 lub innymi agonistami receptora GLP-1 nie było badane i nie może być zalecane. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywołać reakcje alergiczne. W jednej dawce produktu leczniczego jest mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że produkt praktycznie nie zawiera sodu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować zmniejszenie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o wąskim wskaźniku terapeutycznym lub produkty lecznicze, których stosowanie wymaga ścisłej obserwacji klinicznej. Wymienione produkty lecznicze należy przyjmować w sposób znormalizowany w stosunku do wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku produktów leczniczych, które powinny być przyjmowane razem z pokarmem, należy zalecić pacjentom, aby w miarę możliwości przyjmowali je podczas posiłków, przed którymi nie wstrzykują eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku leków doustnych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, np.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Interakcje

antybiotyki, należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali je co najmniej godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Produkty o modyfikowanym uwalnianiu zawierające substancje podatne na rozkład w żołądku, takie jak inhibitory pompy protonowej, należy przyjmować co najmniej godzinę przed wstrzyknięciem lub ponad 4 godziny po wstrzyknięciu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Digoksyna, lizynopryl i warfaryna W przypadku podania digoksyny, lizynoprylu i warfaryny 30 minut po podaniu eksenatydu obserwowano opóźnienie t max o około 2 godziny. Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu na C max czy AUC. Jednak od czasu wprowadzenia do obrotu odnotowano spontaniczne zgłoszenia przypadków zwiększenia INR (ang. International Normalized Ratio, Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany) podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Interakcje

Należy uważnie kontrolować INR podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących warfarynę i (lub) pochodne kumarolu (patrz punkt 4.8). Metformina i pochodne sulfonylomocznika Nie jest spodziewane istotne klinicznie oddziaływanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na farmakokinetykę merforminy lub pochodnych sulfonylomocznika. Z tego powodu nie są konieczne ograniczenia dotyczące pory przyjmowania tych produktów leczniczych w stosunku do czasu wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Paracetamol Paracetamol został użyty jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu eksenatydu na opróżnianie żołądka. W przypadku jednoczesnego podania paracetamolu w dawce 1000 mg i eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 10 µg (godzina 0) oraz z zachowaniem przerwy 1 godzinę, 2 godziny i 4 godziny od wstrzyknięcia eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą (AUC) paracetamolu było mniejsze odpowiednio o 21%, 23%, 24% i 14%.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Interakcje

Stężenie maksymalne paracetamolu C max było mniejsze odpowiednio o 37%, 56%, 54% i 41% a a t max wzrósł z 0,6 godziny w okresie kontrolnym do odpowiednio: 0,9 godziny, 4,2 godziny, 3,3 godziny oraz 1,6 godziny. Pole pod krzywą (AUC), C max i t max dla paracetamolu nie uległy istotnej zmianie gdy paracetamol podawany był jedną godzinę przed wstrzyknięciem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Na podstawie powyższych wyników badania nie jest konieczne dostosowywanie dawki paracetamolu. Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) W przypadku podawania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 μg dwa razy na dobę) jednocześnie z lowastatyną w dawce jednorazowej (40 mg) pole pod krzywą (AUC) oraz C max dla lowastatyny zmniejszyły się odpowiednio o około 40% i 28%, natomiast t max był opóźniony o około 4 godziny w porównaniu z wartościami uzyskanymi po podaniu samej lowastatyny.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Interakcje

W trwających 30 tygodni badaniach klinicznych kontrolowanych placebo jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i inhibitorów reduktazy HMG CoA nie powodowało istotnej zmiany profilu lipidów (patrz punkt 5.1). Zmiany stężenia frakcji LDL-C lub cholesterolu całkowitego są możliwe, jednak, nie jest wymagane dostosowanie ustalonej wcześniej dawki. Należy regularnie monitorować profil lipidów. Etynyloestradiol i lewonorgestrel Przyjmowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu) godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 µg dwa razy na dobę) nie powodowało zmian w wartościach pola pod krzywą AUC, C max lub C min etynyloestradiolu oraz lewonorgestrelu. Przyjmowanie środków antykoncepcyjnych 30 minut po podaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie wpływało na pole pod krzywą AUC, ale powodowało zmiejszenie wartości C max etynyloestradiolu o 45% i C max lewonorgestrelu o 27-41%, oraz opóźnienie t max o 2-4 godziny w wyniku hamowania opróżniania żołądka.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Interakcje

Zmniejszenie C max nie jest istotne klinicznie i nie jest konieczna zmiana dawkowania środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji lekowych były prowadzone tylko u osób dorosłych.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W przypadku planowania ciąży lub zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie eksenatydu. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eksenatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Eksenatydu nie wolno stosować w okresie ciąży. Zalecane jest wtedy stosowanie insuliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eksenatyd jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Nie należy stosować eksenatydu w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań dotycząch wpływu na płodność u ludzi.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eksenatyd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu i pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny bazowej należy poinformować pacjentów, żeby zachowali ostrożność w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka). Najczęściej zgłaszanym pojedynczym działaniem niepożądanym były nudności występujące w początkowym okresie leczenia a ich nasilenie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodnymi sulfonylomocznika u pacjentów może wystąpić hipoglikemia. Większość działań niepożądanych występujących podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu do sprzedaży eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu zgłaszano przypadki ostrego zapalenia trzustki z częstością nieznaną oraz niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych (nie obserwowane w badaniach klinicznych, częstość nieznana). W trakcie trwania badań klinicznych towarzyszące leczenie obejmowało metforminę, pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynodiony lub skojarzone stosowanie doustnych produktów leczniczych obniżających poziom glukozy. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów/działania niepożądane	Częstość występowania
Objaw	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego
Małopłytkowość zależna od leku						X3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie pęcherzyka żółciowego			X1
Kamica żółciowa			X1
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcje anafilaktyczne				X1
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania
Hipoglikemia (leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika) 2	X1
Hipoglikemia (leczenie skojarzone z pochodnymi sulfonylomocznika)	X1
Zmniejszenie apetytu		X1
Odwodnienie, któremu towarzyszyły zazwyczaj nudności, wymioty i (lub) biegunka			X1
Zaburzenia układunerwowego
Bóle głowy 2		X1
Zawroty głowy		X1
Zaburzenia smaku			X1
Senność			X1

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądkowo- jelitowe
Niedrożność jelit				X1
Nudności	X1
Wymioty	X1
Biegunka	X1
Niestrawność		X1
Ból brzucha		X1
Choroba refluksowa przełyku		X1
Wzdęcie brzucha		X1
Ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4)						X3
Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej			X1
Zaparcia		X1
Wzdęcia		X1
Opóźnione opróżnianieżołądka			X1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się 2		X1
Łysienie			X1
Wysypka grudkowo- plamista						X3
Świąd i (lub) wysypka		X1
Obrzęk naczynioruchowy						X3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zmiany czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, nasilenie przewlekłej niewydolności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicykrwi			X1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie roztrzęsienia		X1
Osłabienie 2		X1
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia			X1
Badania
Zmniejszenie masy ciała			X1
Zwiększenie współczynnika INR podczas jednoczesnego podawania warfaryny, któremu mogłotowarzyszyć krwawienie						X3

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

1 Działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na podstawie zakończonych długoterminowych badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego n=5763 całkowita liczba pacjentów (pacjenci stosujący pochodne sulfonylomocznika n=2971). 2. W kontrolowanych badaniach z użyciem insuliny jako komparatora, w których jednocześnie stosowano metforminę i pochodne sulfonylomocznika, częstość występowania działań niepożądanych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną. 3. Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych (nieznany mianownik) Podczas skojarzonego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną bazową, częstość występowania i rodzaj innych działań niepożądanych były podobne do tych obserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, w których stosowano eksenatyd w monoterapii, jednocześnie z metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika lub z tiazolidynodionem oraz z metforminą lub bez metforminy.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość zależna od leku Małopłytkowość zależną od leku (ang. Drug-induced thrombocytopenia (DITP)) z zleżnymi od eksenatydu przeciwciałami przeciwpłytkowymi zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu. DITP jest reakcją immunologiczną, powodowaną przez zależne od leku przeciwciała reagujące z płytkami krwi. Przeciwciała te w obecności leku uczulającego powodują zniszczenie płytek krwi. Hipoglikemia W badaniach, w których pacjenci otrzymywali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i pochodną sulfonylomocznika (z metforminą lub bez niej) częstość występowania hipoglikemii była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo (23,5% i 25,2% w porównaniu z 12,6% i 3,3%) i wydaje się, że była zależna od dawek eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i pochodnej sulfonylomocznika.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w częstości i ciężkości występowania hipoglikemi podczas leczenia eksenatydem w porównaniu do placebo, w skojarzeniu z tiazolidynodionem, z metforminą lub bez metforminy. Hipoglikemia występowała u 11% pacjentów przyjmujących eksenatyd i u 7% pacjentów przyjmujących placebo. Większość przypadków hipoglikemii miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Przypadki hipoglikemii ustąpiły po doustnym podaniu węglowodanów. W badaniu trwającym 30 tygodni, po dodaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu lub placebo do aktualnie stosowanego leczenia insuliną bazową (insuliną glargine), zmniejszono dawkę insuliny bazowej o 20% u pacjentów z HbA 1c ≤ 8,0 %, zgodnie z protokołem badania, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. W obu badanych grupach stopniowo modyfikowano dawkę w celu uzyskania docelowego stężenia glukozy na czczo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Nie obserwowano istotnej klinicznie różnicy w częstości występowania przypadków hipoglikemii w grupie otrzymującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 25% i 29%). Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu. W badaniu trwającym 24 tygodnie, w którym dodano protaminową zawiesinę insuliny lispro lub insulinę glargine do aktualnie stosowanego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu z metforminą lub metforminą i tiazolidynodionem, odsetek pacjentów u których wystąpił co najmniej jeden przypadek łagodnej hipoglikemii wynosił odpowiednio 18% i 9%. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia. W grupie pacjentów, u których aktualnie stosowane leczenie obejmowało również pochodną sulfonylomocznika, odsetek pacjentów u których wystąpił co najmniej jeden przypadek łagodnej hipoglikemii wynosił odpowiednio 48% i 54%. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Nudności Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były nudności. Wśród pacjentów otrzymujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 µg lub 10 µg, 36% pacjentów zgłaszało wystąpienie nudności co najmniej raz. W większości przypadków nudności miały łagodne lub umiarkowane nasilenie a ich występowanie było zależne od zastosowanej dawki leku. U większości pacjentów, u których nudności wystąpiły w początkowym okresie leczenia, częstość i nasilenie objawów zmniejszało się w miarę kontynuowania terapii. Częstość rezygnacji z udziału w długotrwałych badaniach kontrolowanych (trwających co najmniej 16 tygodni) z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosiła: 8% wśród pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, 3% wśród pacjentów otrzymujących placebo i 1% wśród pacjentów przyjmujących insulinę.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które były najczęstszą przyczyną rezygnacji w przypadku pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu to: nudności (4% pacjentów) i wymioty (1%). W przypadku stosowania placebo lub insuliny, <1% pacjentów zrezygnowało z udziału w badaniu z powodu nudności i wymiotów. U pacjentów leczonych eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu uczestniczących w fazie rozszerzenia badań otwartych po 82 tygodniach występowały zdarzenia niepożądane zbliżone do obserwowanych w badaniach kontrolowanych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W długotrwałych (co najmniej 16 tygodni) badaniach kontrolowanych u około 5,1% pacjentów otrzymujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu zgłaszano reakcje w miejscu podania. Reakcje te były zwykle łagodne i nie były powodem przerwania stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Immunogenność Zgodnie z potencjalnie immunogennymi właściwościami produktów farmaceutycznych zawierających białka i peptydy po leczeniu eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów mogą wytworzyć się przeciwciała skierowane przeciwko eksenatydowi. U większości pacjentów, u których doszło do wytworzenia się przeciwciał, ich miano zmniejsza się z czasem i pozostaje na niskim poziomie przez 82 tygodnie. Ogółem odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał był stały w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których doszło do wytworzenia przeciwciał skierowanych przeciwko eksenatydowi, mogą mieć większą skłonność do wystąpienia reakcji w miejscu podania (na przykład: zaczerwienienie skóry i świąd), ale jednocześnie częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne jak u pacjentów, u których takie przeciwciała nie zostały wytworzone. W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n=963) u 38% pacjentów miano przeciwciał przeciw eksenatydowi było niskie po 30 tygodniach.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

W tej grupie stopień kontroli glikemii (HbA 1c ) był na ogół porównywalny do obserwowanego wśród pacjentów, u których miano przeciwciał było nieoznaczalne. Dodatkowo u 6% pacjentów po 30 tygodniach miano przeciwciał było wyższe. U około połowy spośród tych 6% pacjentów (3% wszystkich pacjentów przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w badaniach kontrolowanych) nie obserwowano wyraźnego wpływu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na glikemię. W trzech badaniach kontrolowanych z użyciem insuliny jako komparatora (n=790) obserwowano porównywalną skuteczność działania oraz częstość występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, niezależnie od miana przeciwciał. Ocena próbek z dodatnim mianem przeciwciał pobranych podczas jednego długotrwałego niekontrolowanego badania nie ujawniła istotnej reaktywności krzyżowej z podobnymi peptydami endogennymi (glukagon lub GLP-1).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania mogą być: nudności i wymioty o ciężkim przebiegu oraz gwałtowne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące (w miarę możliwości leki podawać pozajelitowo) w zależności od występujących u pacjenta objawów podmiotowych i przedmiotowych.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ01. Mechanizm działania Eksenatyd jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Wykazuje on szereg właściwości antyhiperglikemicznych glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Sekwencja aminokwasów w łańcuchu eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1. Wykazano w warunkach in vitro , że eksenatyd wiąże się z receptorem ludzkiego GLP-1 i aktywuje go; w jego mechanizmie działania pośredniczy cykliczny AMP i (lub) inne szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Eksenatyd zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki w sposób zależny od poziomu glukozy. Kiedy stężenie glukozy zmniejsza się wydzielanie insuliny jest hamowane. Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu z metforminą nie obserwowano zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem placebo i metforminy.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Może to wynikać z zależnego od poziomu glukozy insulinotropowego mechanizmu działania leku (patrz punkt 4.4). Eksenatyd hamuje wydzielanie glukagonu, które w cukrzycy typu 2 jest zwiększone w sposób nieprawidłowy. Niższe stężenie glukagonu powoduje zmniejszenie uwalniania glukozy przez wątrobę. Eksenatyd nie zaburza jednak prawidłowej odpowiedzi glukagonu i innych hormonów na hipoglikemię. Eksenatyd hamuje opróżnianie żołądka i w ten sposób wpływa na zmniejszenie szybkości, z jaką glukoza pochodząca z pokarmu przenika do krwiobiegu. Działanie farmakodynamiczne Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu poprawia kontrolę glikemii w wyniku natychmiastowego i długotrwałego wpływu na obniżenie stężenia glukozy zarówno po posiłku, jak i na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu stosowanego z metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub z tymi dwoma lekami jako leczeniem podstawowym.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wzięło udział 3945 osób (2997 leczonych eksenatydem), w tym 56% stanowili mężczyźni a 44% kobiety, 319 osób (230 leczonych eksenatydem) było w wieku ≥70 lat a 34 osoby (27 leczonych eksenatydem) w wieku ≥75 lat. W trzech badaniach kontrolowanych placebo, stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowało zmniejszenie wartości HbA 1c oraz masy ciała u pacjentów, którzy przez 30 tygodni otrzymywali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w skojarzeniu z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub jednocześnie z obydwoma lekami. Zmniejszenie wartości HbA 1c obserwowano na ogół po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Patrz Tabela 2. Zmniejszenie wartości HbA 1c oraz masy ciała utrzymywało się przez co najmniej 82 tygodnie w podgrupie pacjentów otrzymujących 10 µg dwa razy na dobę, którzy ukończyli badania kontrolowane placebo oraz niekontrolowane fazy rozszerzenia badań (n=137).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Zestawienie wyników badań kontrolowanych placebo trwających 30 tygodni (pacjenci według zamierzonego leczenia)

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Eksenatydo natychmiastowym uwalnianiu 5µg2 razy na dobę	Eksenatydo natychmiastowym uwalnianiu 10µg2 razy na dobę
N	483	480	483
Wyjściowe wartościHbA1c(%)	8,48	8,42	8,45
Zmiana HbA1c(%) względem wartościwyjściowych	0,08	-0,59	-0,89
Odsetek pacjentów, u których uzyskanowartości HbA1c ≤7%	7,9	25,3	33,6
Odsetek pacjentów, u których uzyskano wartości HbA1c ≤7% (pacjenci, którzyukończyli badanie)	10,0	29,6	38,5
Wyjściowa masa ciała(kg)	99,26	97,10	98,11
Zmiana masy ciała względem wartościwyjściowych (kg)	-0,65	-1,41	-1,91

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym z użyciem insuliny jako aktywnej kontroli (komparatora, ang. comparator), leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika powodowało istotną (statystycznie i klinicznie) poprawę kontroli glikemii ocenianą na podstawie zmniejszenia wartości HbA 1c . Takie działanie lecznicze było porównywalne do działania insuliny glargine obserwowanego w badaniu trwającym 26 tygodni (średnia dawka insuliny wynosiła 24,9 j.m./dobę, zakres 4-95 j.m./dobę, na koniec badania) oraz do działania dwufazowej insuliny aspart obserwowanego w trwającym 52 tygodnie badaniu (średnia dawka insuliny wynosiła 24,4 j.m./dobę, zakres 3-78 j.m./dobę, na koniec badania). Stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowało zmniejszenie wartości HbA 1c z 8,21 (N=228) i 8,6% (N=222) o 1,13 i 1,01%, natomiast stosowanie insuliny glargine powodowało zmniejszenie tych wartości z 8,24 (N=227) o 1,10% , a stosowanie dwufazowej insuliny aspart – z 8,67 (N=224) o 0,86%.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu trwającym 26 tygodni w grupie leczonej eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu uzyskano zmniejszenie masy ciała o 2,3 kg (2,6 %), a w badaniu trwającym 52 tygodnie – o 2,5 kg (2,7 %), natomiast w grupie leczonej insuliną stwierdzono przyrost masy ciała. Różnica w zakresie metody leczenia (eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu minus komparator) wynosiła –4,1 kg w badaniu trwającym 26 tygodni i –5,4 kg w badaniu trwającym 52 tygodnie. W badaniach przeprowadzonych z użyciem insuliny jako komparatora wyniki 7-punktowych profili glikemii wykonywanych przez pacjentów (przed posiłkami i po posiłkach oraz o godzinie 3.00 nad ranem) wykazały znaczące zmniejszenie wartości stężenia glukozy po posiłkach u pacjentów przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę. Stężenie glukozy we krwi przed posiłkiem było na ogół mniejsze u pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu niż u pacjentów przyjmujących insulinę.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie dobowe wartości stężeń glukozywe krwi były zbliżone w grupie leczonej eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w przypadku stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i insuliny. Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiustosowanego z metforminą, tiazolidynodionem lub z tymi dwoma lekami jako leczniem podstawowym. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo trwających odpowiednio 16 i 26 tygodni do aktualnego schematu leczenia tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy dołączono odpowiednio u 121 i 111 pacjentów eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu lub odpowiednio u 112 i 54 pacjentów placebo. W grupie pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu 12% było leczonych tiazolidynodionem w skojarzeniu z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i 82% pacjentów było leczonych tiazolidynodionem, metforminą i eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie poziomu HbA 1c względem wartości wyjściowych, w porównaniu z placebo (-0,7% w porównaniu z +0,1%) oraz istotne zmniejszenie masy ciała (-1,5 w porównaniu z 0 kg) w badaniu trwającym 16 tygodni. Badanie trwające 26 tygodni wykazało podobne wyniki ze statystycznie istotnym zmniejszeniem poziomu HbA 1c względem wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (-0,8% w porównaniu z -0,1%). Nie obserwowano istotnej różnicy w masie ciała względem wartości wyjściowych do punktu końcowego, pomiędzy leczonymi grupami (-1,4 w porównaniu -0,8 kg). W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z tiazolidynodionem, częstość występowania hipoglikemii była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej placebo z tiazolidynodionem.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie ze stosowaniem u osób w wieku powyżej 65 lat i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Częstość występowania i rodzaj obserwowanych działań niepożądanych była podobna do występujących w 30 tygodniowych kontrolowanych badaniach klinicznych z sulfonylomocznikiem, metforminą lub dwoma substancjami. Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu stosowanego w skojarzeniu z insuliną bazową W badaniu trwającym 30 tygodni, do aktualnego schematu leczenia insuliną glargine (w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy, z pioglitazonem lub z tymi dwoma lekami) dołączono eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) lub placebo. W czasie trwania badania w obu grupach stopniowo modyfikowano dawkę insuliny glargine używając algorytmu zgodnego z obecną praktyką kliniczną w celu uzyskania wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo około 5,6 mmol/l.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 59 lat, a średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił 12,3 lat. Na koniec badania wykazano istotne statystycznie zmniejszenie HbA 1c i masy ciała u pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (n=137) w porównaniu z grupą placebo (n=122). Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu spowodował zmniejszenie HbA 1c o 1,7 % od wartości wyjściowej 8,3 %, a placebo o 1,0 % od wartości wyjściowej 8,5 %. Odsetek pacjentów u których uzyskano HbA 1c <7% i HbA 1c ≤6,5% wynosił odpowiednio 56 % i 42 % w grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i 29 % oraz 13 % w grupie placebo. Zmniejszenie masy ciała o 1,8 kg od wartości wyjściowej 95 kg obserwowano w przypadku stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, a zwiększenie masy ciała o 1,0 kg od wartości wyjściowej 94 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu dawka insuliny uległa zwiększeniu o 13 jednostek/dobę, a o 20 jednostek/dobę w grupie otrzymującej placebo. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu powodował zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo o 1,3 mmol/l a placebo o 0,9 mmol/l. W grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo, obserwowano istotnie niższe różnice stężenia glukozy we krwi po porannym posiłku (- 2,0 vs. – 0,2 mmol/l) i po wieczornym posiłku (- 1,6 vs . + 0,1 mmol/l). Nie obserwowano różnic w obu grupach w południe. W badaniu trwającym 24 tygodnie, w którym dodano protaminową zawiesinę insuliny lispro lub insulinę glargine do aktualnie stosowanego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika, lub metforminą i pioglitazonem, obserwowano zmniejszenie HbA 1c odpowiednio o 1,2 % (n=170) i o 1,4 % (n=167) w stosunku do wartości wyjściowej 8,2 %.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano zwiększenie masy ciała o 0,2 kg u pacjentów stosujących protaminową zawiesinę insulin lispro i o 0,6 kg u pacjentów stosujących insulinę glargine w stosunku do wartości wyjściowych 102 kg i 103 kg. W trwającym 30 tygodni otwartym badaniu równoważności z zastosowaniem komparatora czynnego, oceniano bezpieczeństwo i skuteczność eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (n=315) względem dobranej indywidualnie dawki insuliny lispro podawanej trzy razy na dobę (n=312) z zastosowaniem terapii bazowej insuliną glargine oraz metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po fazie optymalizacji insulinoterapii bazowej (ang. basal insulin optimization, BIO) pacjenci z HbA 1c >7,0% zostali zrandomizowani do stosowania dodatkowo eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu lub insuliny lispro z dotychczasową terapią insuliną glargine i metforminą.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu grupach terapeutycznych pacjenci nadal dostosowywali swoje dawki insuliny glargine z użyciem algorytmu odzwierciedlającego aktualną praktykę kliniczną. Wszyscy pacjenci przypisani do przyjmowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu otrzymywali początkowo 5 µg dwa razy na dobę przez cztery tygodnie. Po upływie czterech tygodni dawka została u nich zwiększona do 10 µg dwa razy na dobę. Pacjenci z grupy przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu z HbA 1c ≤8,0% na koniec fazy BIO zmniejszyli przyjmowaną dawkę insuliny glargine o co najmniej 10%. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu obniżał HbA 1c o 1,1% od wartości wyjściowej 8,3%, a insulina lispro obniżała HbA 1c o 1,1% od wartości wyjściowej 8,2% i wykazano tym samym równoważność eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu względem dostosowywanych dawek insuliny lispro.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów osiągających HbA 1c < 7% wynosił 47,9% wśród przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu oraz 42,8% w grupie przyjmujących insulinę lispro. U pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano utratę masy ciała wynoszącą 2,6 kg od wartości wyjściowej 89,9 kg, podczas gdy wśród pacjentów przyjmujących insulinę lispro zaobserwowano zwiększenie masy ciała o 1,9 kg od wartości wyjściowej wynoszącej 89,3 kg. Stężenie lipidów we krwi na czczo Wykazano, iż leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu nie wpływa na parametry lipidowe. W przypadku spadku masy ciała obserwowano tendencję do zmniejszenia stężenia trójglicerydów. Czynność komórek beta trzustki Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z użyciem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu wskazują na poprawę czynności komórek beta trzustki w oparciu o wykorzystanie takich środków jak ocena czynności komórek beta w modelu homeostazy (ang.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B) i stosunek proinsuliny do insuliny. Badanie farmakodynamiczne u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=13) wykazało przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny oraz poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne (bolus) podanie glukozy. Masa ciała W długotrwałych badaniach kontrolowanych trwających do 52 tygodni u pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano zmniejszenie masy ciała niezależnie czy występowały u nich nudności czy nie. Jednakże, zmniejszenie masy ciała było większe w grupie pacjentów, u których występowały nudności (średnie zmniejszenie o 2,4 kg w porównaniu z 1,7 kg). Wykazano, że stosowanie eksenatydu powodowało ograniczenie przyjmowania pokarmów w następstwie zmniejszenia apetytu i nasilenia uczucia sytości.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu oceniano w 28- tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z udziałem 120 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2, z HbA 1c od 6,5% do 10,5% i którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwcukrzycowymi lub byli leczeni wyłącznie metforminą, wyłącznie pochodną sulfonylomocznika lub metforminą w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika. Pacjenci otrzymywali dwa razy dziennie eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5µg, eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 10µg lub równoważną dawkę placebo, przez 28 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania skuteczności była zmiana HbA 1c od wartości początkowej do 28 tygodnia leczenia; różnica w terapii (dawki zbiorcze) w porównaniu z placebo nie była statystycznie istotna [-0,28% (95% CI: -1,01; 0,45)].

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeprowadzonym badaniu nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana maksymalnego stężenia eksenatydu w osoczu krwi jest osiągana po 2 godzinach po podskórnym podaniu pacjentom z cukrzycą typu 2. Po podskórnym podaniu eksenatydu w dawce10 μg średnie maksymalne stężenie (C max ) wynosiło 211 pg/ml a średnie pole pod krzywą (AUC 0-inf ) wynosiło 1036 pg•h/ml. Ekspozycja na eksenatyd zwiększała się proporcjonalnie w zakresie dawek leczniczych od 5 μg do 10 μg. Podobną ekspozycję uzyskuje się po podaniu podskórnym eksenatydu w brzuch, udo lub ramię. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji eksenatydu po podskórnym podaniu jednorazowej dawki wynosi 28 l. Biotransformacja i wydalanie W badaniach nieklinicznych wykazano, że eksenatyd wydalany jest głównie w wyniku filtracji kłębkowej, a następnie rozkładu proteolitycznego. W badaniach klinicznych średni pozorny klirens eksenatydu wynosił 9 l/h a średni ostateczny okres półtrwania – 2,4 h.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Takie właściwości farmakokinetyczne eksenatydu nie są zależne od dawki. Populacje szczególne Osoby z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min) lub umiarkowanym zaburzeniem czynnosci nerek (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min), klirens eksenatydu był nieznacznie mniejszy niż u osób z prawidłową czynnością nerek (zmniejszenie o 13 % u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i o 36 % u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek). Klirens był istotnie mniejszy o 84% u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie (patrz punkt 4.2). Osoby z niewydolnością wątroby Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Eksenatyd jest wydalany głównie przez nerki, dlatego nie należy oczekiwać, żeby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na stężenie eksenatydu we krwi. Płeć i rasa Płeć i rasa pacjentów nie wpływają w istotny klinicznie sposób na farmakokinetykę eksenatydu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Dane uzyskane w długoterminowych kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania u osób w podeszłym wieku są ograniczone i wskazują, że nie ma znaczących zmian w ekspozycji na eksenatyd wraz ze wzrostem wieku do około 75 lat. W badaniach oceniających farmakokinetykę produktu u pacjentów z cukrzycą typu 2, podawanie eksenatydu (10  g) spowodowało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC dla eksenatydu o 36% u 15 pacjentów w podeszłym wieku od 75 do 85 lat, w porównaniu z 15 pacjentami w wieku od 45 do 65 lat, co prawdopodobnie związane jest ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z pojedynczą dawką produktu oceniającym farmakokinetykę produktu u 13 pacjentów, w wieku od 12 do 16 lat, z cukrzycą typu 2 podawanie eksenatydu (5  g) powodowało nieznacznie zmniejszenie średniego pola pod krzywą AUC (16% mniejsze) i wartości C max (25% mniejsze) w porównaniu do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie standardowych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym czy genotoksyczności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. U samic szczurów, którym podawano eksenatyd przez 2 lata, obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków tarczycy z komórek C w przypadku stosowania największej dawki 250 µg/kg mc./dobę (dawka, która powoduje ekspozycję na eksenatyd w osoczu krwi ponad 130 razy większą niż kliniczna ekspozycja u ludzi). Taka częstość występowania nie była statystycznie istotna po skorygowaniu pod względem przeżycia. Nie stwierdzono odpowiedzi w postaci działań onkogennych u samców szczurów i u myszy obu płci. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie szkodliwe działanie leku na płodność czy przebieg ciąży.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie dużych dawek eksenatydu podczas drugiego trymestru ciąży wpływało na tworzenie układu szkieletowego oraz powodowało hamowanie wzrostu płodu u myszy oraz hamowanie wzrostu płodu u królików. U myszy, które otrzymywały duże dawki eksenatydu podczas trzeciego trymestru ciąży i w okresie laktacji stwierdzono ograniczenie wzrostu noworodków.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych metakrezol mannitol kwas octowy lodowaty sodu octan trójwodny woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Wstrzykiwacz po pierwszym użyciu: 30 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Należy przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Używany wstrzykiwacz Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Aby chronić wstrzykiwacz przed działaniem światła zawsze po użyciu należy nakładać nasadkę. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła typu I z gumowym tłokiem (z bromobutylu), gumowym korkiem i aluminiową osłonką. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. 5 µg: Jeden wstrzykiwacz zawiera 60 dawek (około 1,2 ml roztworu).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Dane farmaceutyczne

10 µg: Jeden wstrzykiwacz zawiera 60 dawek (około 2,4 ml roztworu). Opakowanie zawiera 1 lub 3 wstrzykiwacze. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Opakowanie nie zawiera igieł. Igły Becton, Dickinson and Company są odpowiednie do stosowania ze wstrzykiwaczem Byetta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przekazać pacjentowi instrukcje dotyczące usuwania igieł po każdym wstrzyknięciu . Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Produkt leczniczy Byetta jest przeznaczony do stosowania przez jedną osobę. Należy uważnie przestrzegać instrukcji użytkowania wstrzykiwacza zawartej w ulotce. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Nie należy używać produktu Byetta jeżeli widoczne są cząstki stałe lub gdy roztwór jest mętny i (lub) zmienił zabarwienie.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 5 mcg

Dane farmaceutyczne

Nie używać produktu leczniczego Byetta, który uległ zamrożeniu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Byetta 5 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań , we wstrzykiwaczu Byetta 10 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań , we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka zawiera 5 mikrogramów (μg) eksenatydu w 20 mikrolitrach (μl) roztworu, (0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr). Jedna dawka zawiera 10 mikrogramów (μg) eksenatydu w 40 mikrolitrach (μl) roztworu, (0,25 mg syntetycznego eksenatydu na mililitr). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Byetta 5 μg: Jedna dawka zawiera 44 µg metakrezolu. Byetta 10 μg: Jedna dawka zawiera 88 µg metakrezolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty, bezbarwny, roztwór.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Byetta przeznaczony jest do leczenia cukrzycy typu 2 w skojarzeniu z: – metforminą – pochodnymi sulfonylomocznika – tiazolidynodionami – metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika – metforminą i tiazolidynodionami u dorosłych osób, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania maksymalnych tolerowanych dawek doustnych leków przeciwcukrzycowych. Produkt leczniczy Byetta jest również wskazany jako leczenie wspomagające terapię insuliną bazową (ang. basal) w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy i (lub) z pioglitazonem u dorosłych osób, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli glikemii w przypadku stosowania tych produktów leczniczych.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) należy rozpocząć od podawania 5 μg eksenatydu na dawkę dwa razy na dobę przez co najmniej jeden miesiąc, aby poprawić tolerancję leku. Następnie można zwiększyć dawkę eksenatydu do 10 μg dwa razy na dobę w celu uzyskania lepszej kontroli glikemii. Nie zaleca się stosowania produktu w dawkach większych niż 10 µg dwa razy na dobę. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu dostępny jest w postaci wstrzykiwaczy zawierających 5 µg na dawkę lub 10 µg na dawkę. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu można stosować w ciągu 60 minut przed posiłkiem porannym i wieczornym (lub dwoma głównymi posiłkami w ciągu dnia, z zachowaniem co najmniej 6-godzinnej przerwy między nimi). Eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie należy stosować po posiłku. W przypadku pominięcia wstrzyknięcia , leczenie należy kontynuować podając kolejną dawkę w wyznaczonym czasie.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dawkowanie

Zaleca się stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących metforminę, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazon i (lub) insulinę bazową. Można kontynuować podawanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, jeżeli do aktualnie stosowanego leczenia dodano insulinę bazową. W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, można kontynuować podawanie metforminy i (lub) pioglitazonu w dotychczasowych dawkach, ponieważ ryzyko wystąpienia hipoglikemii nie jest większe niż w przypadku stosowania samej metforminy lub pioglitazonu. W przypadku dodania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia pochodną sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dawkowanie

W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i insuliny bazowej, należy przeanalizować stosowaną dawkę insuliny bazowej. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny bazowej (patrz punkt 4.8). Nie jest konieczne codzienne dostosowanie dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w zależności od pomiaru glikemii. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Byetta i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Populacje szczególne Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania oraz zwiększania dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z 5 µg do 10 µg u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dawkowanie

Osoby z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny: 50 – 80 ml/min). Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki z 5 µg do 10 µg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 ml/min), (patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), (patrz punkt 4.4). Osoby z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie wykazano skuteczności eksenatydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Każdą dawkę należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w udo, brzuch lub górną część ramienia.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dawkowanie

Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i insulinę bazową należy podawać w dwóch oddzielnych iniekcjach. Instrukcje dotyczące użytkowania wstrzykiwacza, patrz punkt 6.6 oraz instrukcja użytkowania zawarta w ulotce.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie należy stosować eksenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 1. ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Eksenatyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Nie wolno podawać eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu we wstrzyknięciach dożylnych lub domięśniowych. Zaburzenia czynności nerek Podanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w jednorazowej dawce 5 μg pacjentom ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie powodowało zwiększenie częstości występowania oraz nasilenie działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego. Nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie kliniczne dotyczące leczenia pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.2). Odnotowano niezbyt częste spontaniczne zgłoszenia o zmianach czynności nerek, w tym zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zaburzeniach czynności nerek, nasileniu przewlekłej niewydolnosci nerek i ostrej niewydolności nerek, czasem wymagających zastosowania hemodializy. Część tych zgłoszeń dotyczyła pacjentów, u których występowały dolegliwosci mogące wpływać na stopień nawodnienia, w tym nudności, wymioty i (lub) biegunka, i (lub) dotyczących pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wpływające na czynność nerek lub stopień nawodnienia. Do jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych należały: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki moczopędne.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu leczenia wspomagającego i odstawieniu środków będących potencjalną przyczyną zaburzeń czynności nerek, w tym eksenatydu, obserwowano powrót czynności nerek do stanu wcześniejszego. Ostre zapalenie trzustki Ze stosowaniem agonistów receptora GLP-1 związane jest ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Odnotowano spontaniczne zgłoszenia o występowaniu ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania eksenatydu. Obserwowano ustępowanie zapalenia trzustki w wyniku stosowania leczenia podtrzymującego, lecz zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonów. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: utrzymującym się silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy odstawić eksenatyd; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia eksenatydem.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z gastroparezą. Stosowanie produktu często powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunkę. Z tego powodu nie zaleca się stosowania eksenatydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego. Hipoglikemia Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodną sulfonylomocznika częstość występowania hipoglikemii była większa niż w przypadku jednoczesnego podawania placebo z pochodną sulfonylomocznika. W badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, u których stosowano leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika stwierdzono większą częstość występowania hipoglikemii niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii spowodowanej stosowaniem pochodnej sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika. Szybka utrata masy ciała U około 5 % pacjentów otrzymujacych eksenatyd w badaniach klinicznych, obserwowano utratę masy ciała o więcej niż 1,5 kg tygodniowo. Takie tempo utraty masy ciała może mieć niekorzystne konsekwencje. Pacjentów z szybką utratą masy ciała należy monitorować czy nie występują u nich objawy podmiotowe i przedmiotowe kamicy żółciowej. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować zmniejszenie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących doustnie produkty lecznicze, które wymagają szybkiego wchłaniania z przewodu pokarmowego lub leki o wąskim wskaźniku terapeutycznym.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Specjalne środki ostrozności

Szczególne zalecenia dotyczące przyjmowania takich produktów leczniczych podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu podane są w punkcie 4.5. Jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodnymi D-fenyloalaniny (meglitynidami), inhibitorami alfa-glukozydazy, inhibitorami dipeptydylopeptydazy 4 lub innymi agonistami receptora GLP-1 nie było badane i nie może być zalecane. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może wywołać reakcje alergiczne. W jednej dawce produktu leczniczego jest mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że produkt praktycznie nie zawiera sodu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Hamowanie opróżniania żołądka przez eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu może spowodować zmniejszenie stopnia i szybkości wchłaniania podawanych doustnie produktów leczniczych. Należy uważnie obserwować pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o wąskim wskaźniku terapeutycznym lub produkty lecznicze, których stosowanie wymaga ścisłej obserwacji klinicznej. Wymienione produkty lecznicze należy przyjmować w sposób znormalizowany w stosunku do wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku produktów leczniczych, które powinny być przyjmowane razem z pokarmem, należy zalecić pacjentom, aby w miarę możliwości przyjmowali je podczas posiłków, przed którymi nie wstrzykują eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku leków doustnych, których skuteczność szczególnie zależy od stężeń progowych, np.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

antybiotyki, należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali je co najmniej godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Produkty o modyfikowanym uwalnianiu zawierające substancje podatne na rozkład w żołądku, takie jak inhibitory pompy protonowej, należy przyjmować co najmniej godzinę przed wstrzyknięciem lub ponad 4 godziny po wstrzyknięciu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Digoksyna, lizynopryl i warfaryna W przypadku podania digoksyny, lizynoprylu i warfaryny 30 minut po podaniu eksenatydu obserwowano opóźnienie t max o około 2 godziny. Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu na C max czy AUC. Jednak od czasu wprowadzenia do obrotu odnotowano spontaniczne zgłoszenia przypadków zwiększenia INR (ang. International Normalized Ratio, Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany) podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

Należy uważnie kontrolować INR podczas rozpoczynania leczenia oraz zwiększania dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących warfarynę i (lub) pochodne kumarolu (patrz punkt 4.8). Metformina i pochodne sulfonylomocznika Nie jest spodziewane istotne klinicznie oddziaływanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na farmakokinetykę merforminy lub pochodnych sulfonylomocznika. Z tego powodu nie są konieczne ograniczenia dotyczące pory przyjmowania tych produktów leczniczych w stosunku do czasu wstrzykiwań eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Paracetamol Paracetamol został użyty jako modelowy produkt leczniczy do oceny wpływu eksenatydu na opróżnianie żołądka. W przypadku jednoczesnego podania paracetamolu w dawce 1000 mg i eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 10 µg (godzina 0) oraz z zachowaniem przerwy 1 godzinę, 2 godziny i 4 godziny od wstrzyknięcia eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, pole pod krzywą (AUC) paracetamolu było mniejsze odpowiednio o 21%, 23%, 24% i 14%.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

Stężenie maksymalne paracetamolu C max było mniejsze odpowiednio o 37%, 56%, 54% i 41% a a t max wzrósł z 0,6 godziny w okresie kontrolnym do odpowiednio: 0,9 godziny, 4,2 godziny, 3,3 godziny oraz 1,6 godziny. Pole pod krzywą (AUC), C max i t max dla paracetamolu nie uległy istotnej zmianie gdy paracetamol podawany był jedną godzinę przed wstrzyknięciem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu. Na podstawie powyższych wyników badania nie jest konieczne dostosowywanie dawki paracetamolu. Inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) W przypadku podawania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 μg dwa razy na dobę) jednocześnie z lowastatyną w dawce jednorazowej (40 mg) pole pod krzywą (AUC) oraz C max dla lowastatyny zmniejszyły się odpowiednio o około 40% i 28%, natomiast t max był opóźniony o około 4 godziny w porównaniu z wartościami uzyskanymi po podaniu samej lowastatyny.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

W trwających 30 tygodni badaniach klinicznych kontrolowanych placebo jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i inhibitorów reduktazy HMG CoA nie powodowało istotnej zmiany profilu lipidów (patrz punkt 5.1). Zmiany stężenia frakcji LDL-C lub cholesterolu całkowitego są możliwe, jednak, nie jest wymagane dostosowanie ustalonej wcześniej dawki. Należy regularnie monitorować profil lipidów. Etynyloestradiol i lewonorgestrel Przyjmowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu) godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (10 µg dwa razy na dobę) nie powodowało zmian w wartościach pola pod krzywą AUC, C max lub C min etynyloestradiolu oraz lewonorgestrelu. Przyjmowanie środków antykoncepcyjnych 30 minut po podaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie wpływało na pole pod krzywą AUC, ale powodowało zmiejszenie wartości C max etynyloestradiolu o 45% i C max lewonorgestrelu o 27-41%, oraz opóźnienie t max o 2-4 godziny w wyniku hamowania opróżniania żołądka.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Interakcje

Zmniejszenie C max nie jest istotne klinicznie i nie jest konieczna zmiana dawkowania środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji lekowych były prowadzone tylko u osób dorosłych.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W przypadku planowania ciąży lub zajścia w ciążę należy przerwać stosowanie eksenatydu. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eksenatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Eksenatydu nie wolno stosować w okresie ciąży. Zalecane jest wtedy stosowanie insuliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eksenatyd jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Nie należy stosować eksenatydu w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań dotycząch wpływu na płodność u ludzi.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eksenatyd wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu i pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny bazowej należy poinformować pacjentów, żeby zachowali ostrożność w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były głównie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka). Najczęściej zgłaszanym pojedynczym działaniem niepożądanym były nudności występujące w początkowym okresie leczenia a ich nasilenie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z pochodnymi sulfonylomocznika u pacjentów może wystąpić hipoglikemia. Większość działań niepożądanych występujących podczas stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Po wprowadzeniu do sprzedaży eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu zgłaszano przypadki ostrego zapalenia trzustki z częstością nieznaną oraz niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych (nie obserwowane w badaniach klinicznych, częstość nieznana). W trakcie trwania badań klinicznych towarzyszące leczenie obejmowało metforminę, pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynodiony lub skojarzone stosowanie doustnych produktów leczniczych obniżających poziom glukozy. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów/działania niepożądane	Częstość występowania
Objaw	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego
Małopłytkowość zależna od leku						X3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie pęcherzyka żółciowego			X1
Kamica żółciowa			X1
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcje anafilaktyczne				X1
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania
Hipoglikemia (leczenie skojarzone z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika) 2	X1
Hipoglikemia (leczenie skojarzone z pochodnymi sulfonylomocznika)	X1
Zmniejszenie apetytu		X1
Odwodnienie, któremu towarzyszyły zazwyczaj nudności, wymioty i (lub) biegunka			X1
Zaburzenia układunerwowego
Bóle głowy 2		X1
Zawroty głowy		X1
Zaburzenia smaku			X1
Senność			X1

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądkowo- jelitowe
Niedrożność jelit				X1
Nudności	X1
Wymioty	X1
Biegunka	X1
Niestrawność		X1
Ból brzucha		X1
Choroba refluksowa przełyku		X1
Wzdęcie brzucha		X1
Ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4)						X3
Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej			X1
Zaparcia		X1
Wzdęcia		X1
Opóźnione opróżnianieżołądka			X1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się 2		X1
Łysienie			X1
Wysypka grudkowo- plamista						X3
Świąd i (lub) wysypka		X1
Obrzęk naczynioruchowy						X3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zmiany czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, nasilenie przewlekłej niewydolności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicykrwi			X1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie roztrzęsienia		X1
Osłabienie 2		X1
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia			X1
Badania
Zmniejszenie masy ciała			X1
Zwiększenie współczynnika INR podczas jednoczesnego podawania warfaryny, któremu mogłotowarzyszyć krwawienie						X3

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

1 Działania niepożądane eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na podstawie zakończonych długoterminowych badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego n=5763 całkowita liczba pacjentów (pacjenci stosujący pochodne sulfonylomocznika n=2971). 2. W kontrolowanych badaniach z użyciem insuliny jako komparatora, w których jednocześnie stosowano metforminę i pochodne sulfonylomocznika, częstość występowania działań niepożądanych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną. 3. Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych (nieznany mianownik) Podczas skojarzonego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną bazową, częstość występowania i rodzaj innych działań niepożądanych były podobne do tych obserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, w których stosowano eksenatyd w monoterapii, jednocześnie z metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika lub z tiazolidynodionem oraz z metforminą lub bez metforminy.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość zależna od leku Małopłytkowość zależną od leku (ang. Drug-induced thrombocytopenia (DITP)) z zleżnymi od eksenatydu przeciwciałami przeciwpłytkowymi zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu. DITP jest reakcją immunologiczną, powodowaną przez zależne od leku przeciwciała reagujące z płytkami krwi. Przeciwciała te w obecności leku uczulającego powodują zniszczenie płytek krwi. Hipoglikemia W badaniach, w których pacjenci otrzymywali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i pochodną sulfonylomocznika (z metforminą lub bez niej) częstość występowania hipoglikemii była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo (23,5% i 25,2% w porównaniu z 12,6% i 3,3%) i wydaje się, że była zależna od dawek eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i pochodnej sulfonylomocznika.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w częstości i ciężkości występowania hipoglikemi podczas leczenia eksenatydem w porównaniu do placebo, w skojarzeniu z tiazolidynodionem, z metforminą lub bez metforminy. Hipoglikemia występowała u 11% pacjentów przyjmujących eksenatyd i u 7% pacjentów przyjmujących placebo. Większość przypadków hipoglikemii miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Przypadki hipoglikemii ustąpiły po doustnym podaniu węglowodanów. W badaniu trwającym 30 tygodni, po dodaniu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu lub placebo do aktualnie stosowanego leczenia insuliną bazową (insuliną glargine), zmniejszono dawkę insuliny bazowej o 20% u pacjentów z HbA 1c ≤ 8,0 %, zgodnie z protokołem badania, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. W obu badanych grupach stopniowo modyfikowano dawkę w celu uzyskania docelowego stężenia glukozy na czczo (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Nie obserwowano istotnej klinicznie różnicy w częstości występowania przypadków hipoglikemii w grupie otrzymującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 25% i 29%). Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu. W badaniu trwającym 24 tygodnie, w którym dodano protaminową zawiesinę insuliny lispro lub insulinę glargine do aktualnie stosowanego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu z metforminą lub metforminą i tiazolidynodionem, odsetek pacjentów u których wystąpił co najmniej jeden przypadek łagodnej hipoglikemii wynosił odpowiednio 18% i 9%. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia. W grupie pacjentów, u których aktualnie stosowane leczenie obejmowało również pochodną sulfonylomocznika, odsetek pacjentów u których wystąpił co najmniej jeden przypadek łagodnej hipoglikemii wynosił odpowiednio 48% i 54%. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Nudności Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były nudności. Wśród pacjentów otrzymujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 µg lub 10 µg, 36% pacjentów zgłaszało wystąpienie nudności co najmniej raz. W większości przypadków nudności miały łagodne lub umiarkowane nasilenie a ich występowanie było zależne od zastosowanej dawki leku. U większości pacjentów, u których nudności wystąpiły w początkowym okresie leczenia, częstość i nasilenie objawów zmniejszało się w miarę kontynuowania terapii. Częstość rezygnacji z udziału w długotrwałych badaniach kontrolowanych (trwających co najmniej 16 tygodni) z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosiła: 8% wśród pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, 3% wśród pacjentów otrzymujących placebo i 1% wśród pacjentów przyjmujących insulinę.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które były najczęstszą przyczyną rezygnacji w przypadku pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu to: nudności (4% pacjentów) i wymioty (1%). W przypadku stosowania placebo lub insuliny, <1% pacjentów zrezygnowało z udziału w badaniu z powodu nudności i wymiotów. U pacjentów leczonych eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu uczestniczących w fazie rozszerzenia badań otwartych po 82 tygodniach występowały zdarzenia niepożądane zbliżone do obserwowanych w badaniach kontrolowanych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W długotrwałych (co najmniej 16 tygodni) badaniach kontrolowanych u około 5,1% pacjentów otrzymujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu zgłaszano reakcje w miejscu podania. Reakcje te były zwykle łagodne i nie były powodem przerwania stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Immunogenność Zgodnie z potencjalnie immunogennymi właściwościami produktów farmaceutycznych zawierających białka i peptydy po leczeniu eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów mogą wytworzyć się przeciwciała skierowane przeciwko eksenatydowi. U większości pacjentów, u których doszło do wytworzenia się przeciwciał, ich miano zmniejsza się z czasem i pozostaje na niskim poziomie przez 82 tygodnie. Ogółem odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał był stały w badaniach klinicznych. Pacjenci, u których doszło do wytworzenia przeciwciał skierowanych przeciwko eksenatydowi, mogą mieć większą skłonność do wystąpienia reakcji w miejscu podania (na przykład: zaczerwienienie skóry i świąd), ale jednocześnie częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne jak u pacjentów, u których takie przeciwciała nie zostały wytworzone. W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n=963) u 38% pacjentów miano przeciwciał przeciw eksenatydowi było niskie po 30 tygodniach.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

W tej grupie stopień kontroli glikemii (HbA 1c ) był na ogół porównywalny do obserwowanego wśród pacjentów, u których miano przeciwciał było nieoznaczalne. Dodatkowo u 6% pacjentów po 30 tygodniach miano przeciwciał było wyższe. U około połowy spośród tych 6% pacjentów (3% wszystkich pacjentów przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w badaniach kontrolowanych) nie obserwowano wyraźnego wpływu eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu na glikemię. W trzech badaniach kontrolowanych z użyciem insuliny jako komparatora (n=790) obserwowano porównywalną skuteczność działania oraz częstość występowania działań niepożądanych w grupie pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, niezależnie od miana przeciwciał. Ocena próbek z dodatnim mianem przeciwciał pobranych podczas jednego długotrwałego niekontrolowanego badania nie ujawniła istotnej reaktywności krzyżowej z podobnymi peptydami endogennymi (glukagon lub GLP-1).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania mogą być: nudności i wymioty o ciężkim przebiegu oraz gwałtowne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące (w miarę możliwości leki podawać pozajelitowo) w zależności od występujących u pacjenta objawów podmiotowych i przedmiotowych.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ01. Mechanizm działania Eksenatyd jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Wykazuje on szereg właściwości antyhiperglikemicznych glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Sekwencja aminokwasów w łańcuchu eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1. Wykazano w warunkach in vitro , że eksenatyd wiąże się z receptorem ludzkiego GLP-1 i aktywuje go; w jego mechanizmie działania pośredniczy cykliczny AMP i (lub) inne szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Eksenatyd zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki w sposób zależny od poziomu glukozy. Kiedy stężenie glukozy zmniejsza się wydzielanie insuliny jest hamowane. Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu z metforminą nie obserwowano zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem placebo i metforminy.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Może to wynikać z zależnego od poziomu glukozy insulinotropowego mechanizmu działania leku (patrz punkt 4.4). Eksenatyd hamuje wydzielanie glukagonu, które w cukrzycy typu 2 jest zwiększone w sposób nieprawidłowy. Niższe stężenie glukagonu powoduje zmniejszenie uwalniania glukozy przez wątrobę. Eksenatyd nie zaburza jednak prawidłowej odpowiedzi glukagonu i innych hormonów na hipoglikemię. Eksenatyd hamuje opróżnianie żołądka i w ten sposób wpływa na zmniejszenie szybkości, z jaką glukoza pochodząca z pokarmu przenika do krwiobiegu. Działanie farmakodynamiczne Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu poprawia kontrolę glikemii w wyniku natychmiastowego i długotrwałego wpływu na obniżenie stężenia glukozy zarówno po posiłku, jak i na czczo u pacjentów z cukrzycą typu 2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu stosowanego z metforminą, pochodną sulfonylomocznika lub z tymi dwoma lekami jako leczeniem podstawowym.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wzięło udział 3945 osób (2997 leczonych eksenatydem), w tym 56% stanowili mężczyźni a 44% kobiety, 319 osób (230 leczonych eksenatydem) było w wieku ≥70 lat a 34 osoby (27 leczonych eksenatydem) w wieku ≥75 lat. W trzech badaniach kontrolowanych placebo, stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowało zmniejszenie wartości HbA 1c oraz masy ciała u pacjentów, którzy przez 30 tygodni otrzymywali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w skojarzeniu z metforminą lub pochodną sulfonylomocznika lub jednocześnie z obydwoma lekami. Zmniejszenie wartości HbA 1c obserwowano na ogół po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Patrz Tabela 2. Zmniejszenie wartości HbA 1c oraz masy ciała utrzymywało się przez co najmniej 82 tygodnie w podgrupie pacjentów otrzymujących 10 µg dwa razy na dobę, którzy ukończyli badania kontrolowane placebo oraz niekontrolowane fazy rozszerzenia badań (n=137).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Zestawienie wyników badań kontrolowanych placebo trwających 30 tygodni (pacjenci według zamierzonego leczenia)

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Eksenatydo natychmiastowym uwalnianiu 5µg2 razy na dobę	Eksenatydo natychmiastowym uwalnianiu 10µg2 razy na dobę
N	483	480	483
Wyjściowe wartościHbA1c(%)	8,48	8,42	8,45
Zmiana HbA1c(%) względem wartościwyjściowych	0,08	-0,59	-0,89
Odsetek pacjentów, u których uzyskanowartości HbA1c ≤7%	7,9	25,3	33,6
Odsetek pacjentów, u których uzyskano wartości HbA1c ≤7% (pacjenci, którzyukończyli badanie)	10,0	29,6	38,5
Wyjściowa masa ciała(kg)	99,26	97,10	98,11
Zmiana masy ciała względem wartościwyjściowych (kg)	-0,65	-1,41	-1,91

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym z użyciem insuliny jako aktywnej kontroli (komparatora, ang. comparator), leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika powodowało istotną (statystycznie i klinicznie) poprawę kontroli glikemii ocenianą na podstawie zmniejszenia wartości HbA 1c . Takie działanie lecznicze było porównywalne do działania insuliny glargine obserwowanego w badaniu trwającym 26 tygodni (średnia dawka insuliny wynosiła 24,9 j.m./dobę, zakres 4-95 j.m./dobę, na koniec badania) oraz do działania dwufazowej insuliny aspart obserwowanego w trwającym 52 tygodnie badaniu (średnia dawka insuliny wynosiła 24,4 j.m./dobę, zakres 3-78 j.m./dobę, na koniec badania). Stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowało zmniejszenie wartości HbA 1c z 8,21 (N=228) i 8,6% (N=222) o 1,13 i 1,01%, natomiast stosowanie insuliny glargine powodowało zmniejszenie tych wartości z 8,24 (N=227) o 1,10% , a stosowanie dwufazowej insuliny aspart – z 8,67 (N=224) o 0,86%.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu trwającym 26 tygodni w grupie leczonej eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu uzyskano zmniejszenie masy ciała o 2,3 kg (2,6 %), a w badaniu trwającym 52 tygodnie – o 2,5 kg (2,7 %), natomiast w grupie leczonej insuliną stwierdzono przyrost masy ciała. Różnica w zakresie metody leczenia (eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu minus komparator) wynosiła –4,1 kg w badaniu trwającym 26 tygodni i –5,4 kg w badaniu trwającym 52 tygodnie. W badaniach przeprowadzonych z użyciem insuliny jako komparatora wyniki 7-punktowych profili glikemii wykonywanych przez pacjentów (przed posiłkami i po posiłkach oraz o godzinie 3.00 nad ranem) wykazały znaczące zmniejszenie wartości stężenia glukozy po posiłkach u pacjentów przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę. Stężenie glukozy we krwi przed posiłkiem było na ogół mniejsze u pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu niż u pacjentów przyjmujących insulinę.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie dobowe wartości stężeń glukozywe krwi były zbliżone w grupie leczonej eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i insuliną. W tych badaniach częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w przypadku stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i insuliny. Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiustosowanego z metforminą, tiazolidynodionem lub z tymi dwoma lekami jako leczniem podstawowym. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo trwających odpowiednio 16 i 26 tygodni do aktualnego schematu leczenia tiazolidynodionem w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy dołączono odpowiednio u 121 i 111 pacjentów eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu lub odpowiednio u 112 i 54 pacjentów placebo. W grupie pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu 12% było leczonych tiazolidynodionem w skojarzeniu z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu i 82% pacjentów było leczonych tiazolidynodionem, metforminą i eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie poziomu HbA 1c względem wartości wyjściowych, w porównaniu z placebo (-0,7% w porównaniu z +0,1%) oraz istotne zmniejszenie masy ciała (-1,5 w porównaniu z 0 kg) w badaniu trwającym 16 tygodni. Badanie trwające 26 tygodni wykazało podobne wyniki ze statystycznie istotnym zmniejszeniem poziomu HbA 1c względem wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (-0,8% w porównaniu z -0,1%). Nie obserwowano istotnej różnicy w masie ciała względem wartości wyjściowych do punktu końcowego, pomiędzy leczonymi grupami (-1,4 w porównaniu -0,8 kg). W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu z tiazolidynodionem, częstość występowania hipoglikemii była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej placebo z tiazolidynodionem.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie ze stosowaniem u osób w wieku powyżej 65 lat i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Częstość występowania i rodzaj obserwowanych działań niepożądanych była podobna do występujących w 30 tygodniowych kontrolowanych badaniach klinicznych z sulfonylomocznikiem, metforminą lub dwoma substancjami. Badania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu stosowanego w skojarzeniu z insuliną bazową W badaniu trwającym 30 tygodni, do aktualnego schematu leczenia insuliną glargine (w skojarzeniu z metforminą lub bez metforminy, z pioglitazonem lub z tymi dwoma lekami) dołączono eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (5 µg 2 razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 10 µg 2 razy na dobę) lub placebo. W czasie trwania badania w obu grupach stopniowo modyfikowano dawkę insuliny glargine używając algorytmu zgodnego z obecną praktyką kliniczną w celu uzyskania wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo około 5,6 mmol/l.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 59 lat, a średni czas trwania cukrzycy u tych pacjentów wynosił 12,3 lat. Na koniec badania wykazano istotne statystycznie zmniejszenie HbA 1c i masy ciała u pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (n=137) w porównaniu z grupą placebo (n=122). Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu spowodował zmniejszenie HbA 1c o 1,7 % od wartości wyjściowej 8,3 %, a placebo o 1,0 % od wartości wyjściowej 8,5 %. Odsetek pacjentów u których uzyskano HbA 1c <7% i HbA 1c ≤6,5% wynosił odpowiednio 56 % i 42 % w grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu i 29 % oraz 13 % w grupie placebo. Zmniejszenie masy ciała o 1,8 kg od wartości wyjściowej 95 kg obserwowano w przypadku stosowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, a zwiększenie masy ciała o 1,0 kg od wartości wyjściowej 94 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu dawka insuliny uległa zwiększeniu o 13 jednostek/dobę, a o 20 jednostek/dobę w grupie otrzymującej placebo. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu powodował zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo o 1,3 mmol/l a placebo o 0,9 mmol/l. W grupie stosującej eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w porównaniu z grupą placebo, obserwowano istotnie niższe różnice stężenia glukozy we krwi po porannym posiłku (- 2,0 vs. – 0,2 mmol/l) i po wieczornym posiłku (- 1,6 vs . + 0,1 mmol/l). Nie obserwowano różnic w obu grupach w południe. W badaniu trwającym 24 tygodnie, w którym dodano protaminową zawiesinę insuliny lispro lub insulinę glargine do aktualnie stosowanego leczenia eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika, lub metforminą i pioglitazonem, obserwowano zmniejszenie HbA 1c odpowiednio o 1,2 % (n=170) i o 1,4 % (n=167) w stosunku do wartości wyjściowej 8,2 %.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano zwiększenie masy ciała o 0,2 kg u pacjentów stosujących protaminową zawiesinę insulin lispro i o 0,6 kg u pacjentów stosujących insulinę glargine w stosunku do wartości wyjściowych 102 kg i 103 kg. W trwającym 30 tygodni otwartym badaniu równoważności z zastosowaniem komparatora czynnego, oceniano bezpieczeństwo i skuteczność eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu (n=315) względem dobranej indywidualnie dawki insuliny lispro podawanej trzy razy na dobę (n=312) z zastosowaniem terapii bazowej insuliną glargine oraz metforminą u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po fazie optymalizacji insulinoterapii bazowej (ang. basal insulin optimization, BIO) pacjenci z HbA 1c >7,0% zostali zrandomizowani do stosowania dodatkowo eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu lub insuliny lispro z dotychczasową terapią insuliną glargine i metforminą.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu grupach terapeutycznych pacjenci nadal dostosowywali swoje dawki insuliny glargine z użyciem algorytmu odzwierciedlającego aktualną praktykę kliniczną. Wszyscy pacjenci przypisani do przyjmowania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu otrzymywali początkowo 5 µg dwa razy na dobę przez cztery tygodnie. Po upływie czterech tygodni dawka została u nich zwiększona do 10 µg dwa razy na dobę. Pacjenci z grupy przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu z HbA 1c ≤8,0% na koniec fazy BIO zmniejszyli przyjmowaną dawkę insuliny glargine o co najmniej 10%. Eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu obniżał HbA 1c o 1,1% od wartości wyjściowej 8,3%, a insulina lispro obniżała HbA 1c o 1,1% od wartości wyjściowej 8,2% i wykazano tym samym równoważność eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu względem dostosowywanych dawek insuliny lispro.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów osiągających HbA 1c < 7% wynosił 47,9% wśród przyjmujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu oraz 42,8% w grupie przyjmujących insulinę lispro. U pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano utratę masy ciała wynoszącą 2,6 kg od wartości wyjściowej 89,9 kg, podczas gdy wśród pacjentów przyjmujących insulinę lispro zaobserwowano zwiększenie masy ciała o 1,9 kg od wartości wyjściowej wynoszącej 89,3 kg. Stężenie lipidów we krwi na czczo Wykazano, iż leczenie eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu nie wpływa na parametry lipidowe. W przypadku spadku masy ciała obserwowano tendencję do zmniejszenia stężenia trójglicerydów. Czynność komórek beta trzustki Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z użyciem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu wskazują na poprawę czynności komórek beta trzustki w oparciu o wykorzystanie takich środków jak ocena czynności komórek beta w modelu homeostazy (ang.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B) i stosunek proinsuliny do insuliny. Badanie farmakodynamiczne u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=13) wykazało przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny oraz poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne (bolus) podanie glukozy. Masa ciała W długotrwałych badaniach kontrolowanych trwających do 52 tygodni u pacjentów leczonych eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano zmniejszenie masy ciała niezależnie czy występowały u nich nudności czy nie. Jednakże, zmniejszenie masy ciała było większe w grupie pacjentów, u których występowały nudności (średnie zmniejszenie o 2,4 kg w porównaniu z 1,7 kg). Wykazano, że stosowanie eksenatydu powodowało ograniczenie przyjmowania pokarmów w następstwie zmniejszenia apetytu i nasilenia uczucia sytości.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu oceniano w 28- tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym z udziałem 120 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2, z HbA 1c od 6,5% do 10,5% i którzy wcześniej nie byli leczeni lekami przeciwcukrzycowymi lub byli leczeni wyłącznie metforminą, wyłącznie pochodną sulfonylomocznika lub metforminą w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika. Pacjenci otrzymywali dwa razy dziennie eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5µg, eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 10µg lub równoważną dawkę placebo, przez 28 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania skuteczności była zmiana HbA 1c od wartości początkowej do 28 tygodnia leczenia; różnica w terapii (dawki zbiorcze) w porównaniu z placebo nie była statystycznie istotna [-0,28% (95% CI: -1,01; 0,45)].

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeprowadzonym badaniu nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana maksymalnego stężenia eksenatydu w osoczu krwi jest osiągana po 2 godzinach po podskórnym podaniu pacjentom z cukrzycą typu 2. Po podskórnym podaniu eksenatydu w dawce10 μg średnie maksymalne stężenie (C max ) wynosiło 211 pg/ml a średnie pole pod krzywą (AUC 0-inf ) wynosiło 1036 pg•h/ml. Ekspozycja na eksenatyd zwiększała się proporcjonalnie w zakresie dawek leczniczych od 5 μg do 10 μg. Podobną ekspozycję uzyskuje się po podaniu podskórnym eksenatydu w brzuch, udo lub ramię. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji eksenatydu po podskórnym podaniu jednorazowej dawki wynosi 28 l. Biotransformacja i wydalanie W badaniach nieklinicznych wykazano, że eksenatyd wydalany jest głównie w wyniku filtracji kłębkowej, a następnie rozkładu proteolitycznego. W badaniach klinicznych średni pozorny klirens eksenatydu wynosił 9 l/h a średni ostateczny okres półtrwania – 2,4 h.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Takie właściwości farmakokinetyczne eksenatydu nie są zależne od dawki. Populacje szczególne Osoby z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50 do 80 ml/min) lub umiarkowanym zaburzeniem czynnosci nerek (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min), klirens eksenatydu był nieznacznie mniejszy niż u osób z prawidłową czynnością nerek (zmniejszenie o 13 % u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i o 36 % u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek). Klirens był istotnie mniejszy o 84% u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie (patrz punkt 4.2). Osoby z niewydolnością wątroby Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Eksenatyd jest wydalany głównie przez nerki, dlatego nie należy oczekiwać, żeby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na stężenie eksenatydu we krwi. Płeć i rasa Płeć i rasa pacjentów nie wpływają w istotny klinicznie sposób na farmakokinetykę eksenatydu.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku Dane uzyskane w długoterminowych kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania u osób w podeszłym wieku są ograniczone i wskazują, że nie ma znaczących zmian w ekspozycji na eksenatyd wraz ze wzrostem wieku do około 75 lat. W badaniach oceniających farmakokinetykę produktu u pacjentów z cukrzycą typu 2, podawanie eksenatydu (10  g) spowodowało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC dla eksenatydu o 36% u 15 pacjentów w podeszłym wieku od 75 do 85 lat, w porównaniu z 15 pacjentami w wieku od 45 do 65 lat, co prawdopodobnie związane jest ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym z pojedynczą dawką produktu oceniającym farmakokinetykę produktu u 13 pacjentów, w wieku od 12 do 16 lat, z cukrzycą typu 2 podawanie eksenatydu (5  g) powodowało nieznacznie zmniejszenie średniego pola pod krzywą AUC (16% mniejsze) i wartości C max (25% mniejsze) w porównaniu do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie standardowych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym czy genotoksyczności, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. U samic szczurów, którym podawano eksenatyd przez 2 lata, obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków tarczycy z komórek C w przypadku stosowania największej dawki 250 µg/kg mc./dobę (dawka, która powoduje ekspozycję na eksenatyd w osoczu krwi ponad 130 razy większą niż kliniczna ekspozycja u ludzi). Taka częstość występowania nie była statystycznie istotna po skorygowaniu pod względem przeżycia. Nie stwierdzono odpowiedzi w postaci działań onkogennych u samców szczurów i u myszy obu płci. Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie szkodliwe działanie leku na płodność czy przebieg ciąży.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie dużych dawek eksenatydu podczas drugiego trymestru ciąży wpływało na tworzenie układu szkieletowego oraz powodowało hamowanie wzrostu płodu u myszy oraz hamowanie wzrostu płodu u królików. U myszy, które otrzymywały duże dawki eksenatydu podczas trzeciego trymestru ciąży i w okresie laktacji stwierdzono ograniczenie wzrostu noworodków.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych metakrezol mannitol kwas octowy lodowaty sodu octan trójwodny woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Wstrzykiwacz po pierwszym użyciu: 30 dni 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Należy przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Używany wstrzykiwacz Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Aby chronić wstrzykiwacz przed działaniem światła zawsze po użyciu należy nakładać nasadkę. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład ze szkła typu I z gumowym tłokiem (z bromobutylu), gumowym korkiem i aluminiową osłonką. Każdy wkład umieszczony jest w jednorazowym wstrzykiwaczu. 5 µg: Jeden wstrzykiwacz zawiera 60 dawek (około 1,2 ml roztworu).

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dane farmaceutyczne

10 µg: Jeden wstrzykiwacz zawiera 60 dawek (około 2,4 ml roztworu). Opakowanie zawiera 1 lub 3 wstrzykiwacze. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Opakowanie nie zawiera igieł. Igły Becton, Dickinson and Company są odpowiednie do stosowania ze wstrzykiwaczem Byetta. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przekazać pacjentowi instrukcje dotyczące usuwania igieł po każdym wstrzyknięciu . Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Produkt leczniczy Byetta jest przeznaczony do stosowania przez jedną osobę. Należy uważnie przestrzegać instrukcji użytkowania wstrzykiwacza zawartej w ulotce. Nie należy przechowywać wstrzykiwacza z zamocowaną igłą. Nie należy używać produktu Byetta jeżeli widoczne są cząstki stałe lub gdy roztwór jest mętny i (lub) zmienił zabarwienie.

CHPL leku Byetta, roztwór do wstrzykiwań, 10 mcg

Dane farmaceutyczne

Nie używać produktu leczniczego Byetta, który uległ zamrożeniu.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bydureon 2 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 2 mg eksenatydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Proszek: biały lub białawy proszek. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny, jasnożółty lub jasnobrązowy roztwór.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Bydureon przeznaczony jest do stosowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, w tym insuliną bazową, kiedy aktualne leczenie wraz z dietą i ćwiczeniami nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii. Wyniki badań odnoszące się do terapii skojarzonych, wpływu na kontrolę glikemii i zdarzenia sercowo-naczyniowe oraz analizowane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to 2 mg eksenatydu raz na tydzień. U pacjentów, którzy stosowali produkt o natychmiastowym uwalnianiu (Byetta) po zmianie terapii na eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu (Bydureon lub Bydureon BCise), może wystąpić tymczasowe zwiększenie stężenia glukozy we krwi, które zazwyczaj mija w ciągu pierwszych dwóch tygodni po rozpoczęciu terapii. Pacjenci zmieniający leczenie pomiędzy produktami zawierającymi eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu (Bydureon lub Bydureon BCise) mogą to zrobić i nie przewiduje się istotnego wpływu tej zmiany na stężenie glukozy we krwi. W przypadku dodania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu do aktualnie stosowanego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionami, można kontynuować podawanie metforminy i (lub) tiazolidynodionu w dotychczasowych dawkach.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Dawkowanie

W przypadku dodania do aktualnie stosowanego leczenia pochodną sulfonylomocznika, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Leczenie skojarzone z tiazolidynedionem było badane wyłącznie u dorosłych pacjentów. Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu należy podawać raz w tygodniu, tego samego dnia w każdym tygodniu. Dzień podania produktu można w razie konieczności zmienić, pod warunkiem, że ostatnia dawka została podana przynajmniej trzy doby wcześniej. Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu można podawać o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jeżeli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko jak jest to możliwe, o ile kolejna zaplanowana dawka wypada za 3 dni lub później. Następnie pacjenci mogą wznowić swój zwykły harmonogram przyjmowania leku raz na tydzień.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Dawkowanie

Jeśli pominięto dawkę, a kolejna zaplanowana dawka wypada za 1 lub 2 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, ale wznowić przyjmowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w kolejnym zaplanowanym dniu przyjęcia leku. Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu nie wymaga dodatkowej samokontroli. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie eksenatydem w postaci o przedłużonym uwalnianiu i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. W przypadku rozpoczęcia przyjmowania innych leków zmniejszających stężenie glukozy po przerwaniu stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, należy wziąć pod uwagę przedłużone uwalnianie produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Dawkowanie

Jednak ze względu na to, że czynność nerek osłabia się wraz z wiekiem, należy wziąć pod uwagę wydolność nerek pacjenta (patrz Zaburzenia czynności nerek) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowego [GFR] < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowania dawki u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie podskórne Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu jest przeznaczony do samodzielnego stosowania przez pacjenta.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Dawkowanie

Każdy zestaw jest przeznaczony do jednorazowego użytku przez jedną osobę. Przed wdrożeniem leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu zdecydowanie zaleca się, aby pacjenci oraz osoby sprawujące opiekę nad nimi zostali przeszkoleni przez fachowego pracownika służby zdrowia. Należy uważnie przestrzegać „Instrukcji użytkowania” dołączonej do opakowania produktu. Każdą dawkę należy podać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch, udo lub tylną część ramienia, natychmiast po uzyskaniu zawiesiny proszku w rozpuszczalniku. W przypadku stosowania z insuliną, eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i insulina muszą być podawane w dwóch osobnych wstrzyknięciach. Instrukcja dotycząca sporządzenia zawiesiny produktu leczniczego przed podaniem patrz punkt 6.6 oraz „Instrukcja użytkowania”.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie należy stosować eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 1, ani w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Eksenatyd w postaci o przedłużonym uwalnianiu nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu nie można podawać we wstrzyknięciach dożylnych lub domięśniowych. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek poddawanych dializie, podanie pojedynczej dawki eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu powodowało zwiększenie częstości występowania oraz nasilenie działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego; dlatego nie zaleca się stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania eksenatydu odnotowano niezbyt częste przypadki zmian dotyczących czynności nerek, w tym zwiększeniu stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zaburzeniach czynności nerek, pogorszeniu przebiegu przewlekłej niewydolności nerek i ostrej niewydolności nerek, czasem wymagających zastosowania hemodializy. Część tych zgłoszeń dotyczyła pacjentów, u których występowały dolegliwości mogące wpływać na stopień nawodnienia, w tym nudności, wymioty i (lub) biegunka, i (lub) pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wpływające na czynność nerek lub stopień nawodnienia. Do jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych należały: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne i leki moczopędne. Po zastosowaniu leczenia wspomagającego i odstawieniu produktów leczniczych, w tym eksenatydu, będących potencjalną przyczyną, obserwowano przywrócenie czynności nerek.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z gastroparezą. Stosowanie produktu często powoduje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunkę. Dlatego nie zaleca się stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego. Ostre zapalenie trzustki Ze stosowaniem agonistów receptora GLP-1 związane jest ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu ostre zapalenie trzustki wystąpiło u 0,3% pacjentów. Odnotowano spontaniczne zgłoszenia o występowaniu ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano ustępowanie zapalenia trzustki w wyniku stosowania leczenia podtrzymującego, lecz zgłaszano również bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonów. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: utrzymującym się silnym bólu brzucha. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy odstawić eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu; w przypadku potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych Jednoczesne stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu z pochodnymi D-fenyloalaniny (meglitynidami), inhibitorami alfa-glukozydazy, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 i innymi agonistami receptora GLP-1 nie było badane.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu i eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie było badane i nie jest zalecane. Brak skuteczności z powodu wystąpienia przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA) u dzieci i młodzieży Dzieci i młodzież mogą być bardziej narażone na wystąpienie wysokich mian ADA niż osoby dorosłe (patrz punkt 4.8). U pacjentów z wysokim mianem przeciwciał może występować osłabiona odpowiedź ze strony HbA 1c . Brak komercyjnie dostępnych testów na występowanie przeciwciał przeciwlekowych, jeśli jednak docelowa kontrola glikemii nie zostanie osiągnięta pomimo potwierdzenia, że pacjent stosuje się do zaleceń terapii, niezależnie od przyczyny braku skuteczności lekarz powinien rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcukrzycowego. Interakcje z warfaryną Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny i eksenatydu odnotowano spontaniczne zgłoszenia przypadków zwiększenia wartości współczynnika INR (ang.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

International Normalized Ratio, INR – Międzynarodowy wskaźnik znormalizowany), niekiedy z towarzyszącym krwawieniem (patrz punkt 4.5). Hipoglikemia Ryzyko hipoglikemii było większe, gdy eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu stosowano jednocześnie z pochodną sulfonylomocznika w badaniach klinicznych. Ponadto w badaniach klinicznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, u których stosowano leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika stwierdzono większą częstość występowania hipoglikemii niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii spowodowanej stosowaniem pochodnej sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika. Nagła utrata masy ciała U pacjentów leczonych eksenatydem zgłaszano nagłą utratę masy ciała, w tempie > 1,5 kg w ciągu tygodnia. Utrata masy ciała w tym tempie może mieć szkodliwe skutki.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których następuje szybka utrata masy ciała powinni być pod obserwacją czy nie występują u nich oznaki i objawy kamicy żółciowej. Przerwanie leczenia Po przerwaniu leczenia, działanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu może się utrzymywać, ponieważ stężenie eksenatydu w osoczu zmniejsza się przez 10 tygodni. Dobierając rodzaj i dawkę innych produktów leczniczych należy brać pod uwagę, że do czasu spadku stężenia eksenatydu, jego działanie i reakcje niepożądane mogą przynajmniej częściowo się utrzymywać. Substancje pomocnicze Zawartość sodu: niniejszy produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tzn. jest zasadniczo bezsodowy.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pochodne sulfonylomocznika Dostosowanie dawki pochodnej sulfonylomocznika może być konieczne z powodu zwiększonego ryzyka hipoglikemii podczas stosowania leku z tej grupy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Opróżnianie żołądka Wyniki badania, w którym stosowano paracetamol jako wskaźnik tempa opróżniania żołądka wskazują, że wpływ eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu na spowolnienie opróżniania żołądka jest znikomy. Nie należy spodziewać się by opóźnienie opróżniania żołądka wynikające ze stosowania tego produktu mogło spowodować istotne klinicznie zmiany w tempie i zakresie wchłaniania jednocześnie stosowanych doustnych produktów leczniczych. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki produktów leczniczych wrażliwych na opóźnione opróżnianie żołądka.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Interakcje

Gdy po 14 tygodniach stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu podano 1000 mg paracetamolu w postaci tabletek, niezależnie od posiłku, nie obserwowano istotnych zmian w polu pod krzywą (AUC) paracetamolu w porównaniu z okresem kontrolnym. C max paracetamolu zmniejszyło się o 16% (na czczo) i o 5% (po posiłku), a t max wzrósł z około 1 godziny w okresie kontrolnym do odpowiednio 1,4 godziny (na czczo) i 1,3 godziny (po posiłku). Poniższe badania interakcji zostały przeprowadzone z zastosowaniem 10 µg eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu, a nie z użyciem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu. Warfaryna W przypadku podania warfaryny po 35 minutach od podania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu obserwowano opóźnienie t max o około 2 godziny. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na C max czy pole pod krzywą (AUC). Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny oraz eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu odnotowano spontaniczne zgłoszenia przypadków zwiększenia INR.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Interakcje

Należy kontrolować INR podczas rozpoczynania leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów przyjmujących warfarynę i (lub) pochodne kumarolu (patrz punkty 4.4 oraz 4.8). Inhibitory reduktazy HMG CoA (hydroksymetyloglutarylokoenzymu A) W przypadku podania eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu jednocześnie z lowastatyną w dawce jednorazowej (40 mg) pole pod krzywą (AUC) oraz C max lowastatyny zmniejszyły się odpowiednio o około 40% i 28%, natomiast t max był krótszy o około 4 godziny w porównaniu z wartościami uzyskanymi po podaniu samej lowastatyny. W trwających 30 tygodni badaniach klinicznych kontrolowanych placebo jednoczesne stosowanie eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i inhibitorów reduktazy HMG CoA nie powodowało wyraźnej zmiany profilu lipidów (patrz punkt 5.1). Chociaż nie jest wymagane dostosowywanie ustalonej wcześniej dawki, należy odpowiednio kontrolować profil lipidów.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Interakcje

Digoksyna i lizynopryl W badaniach interakcji eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu i digoksyny oraz lizynoprylu nie występował istotny klinicznie wpływ na C max lub pole pod krzywą AUC. Obserwowano natomiast wydłużenie t max o około 2 godziny. Etynyloestradiol i lewonorgestrel Przyjęcie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu) godzinę przed podaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu nie powodowało zmian w wartościach pola pod krzywą AUC, C max lub C min etynyloestradiolu oraz lewonorgestrelu. Przyjęcie środków antykoncepcyjnych 35 minut po podaniu eksenatydu nie wpływało na pole pod krzywą AUC, ale powodowało zmniejszenie wartości C max etynyloestradiolu o 45% i C max lewonorgestrelu o 27-41%, oraz wydłużenie t max o 2-4 godziny w wyniku hamowania opróżniania żołądka. Zmniejszenie C max ma ograniczone znaczenie kliniczne. Nie jest konieczna zmiana dawkowania środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji lekowych przeprowadzono jedynie u osób dorosłych.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na długi okres usuwania z organizmu eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować antykoncepcję w trakcie leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu. Należy przerwać stosowanie tego produktu leczniczego co najmniej 3 miesiące przed planowaną ciążą. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu podczas ciąży, w tym okresie zaleca się stosowanie insuliny. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eksenatyd przenika do mleka kobiecego. Nie należy stosować eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. W przypadku jednoczesnego stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu i pochodnych sulfonylomocznika należy poinformować pacjentów, żeby zachowali ostrożność w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość najczęściej występujących działań niepożądanych u osób dorosłych dotyczyła zaburzeń żołądkowo-jelitowych (nudności, które były najczęściej zgłaszaną reakcją związaną z rozpoczęciem leczenia i mijały z czasem, oraz biegunka). Ponadto występowały reakcje w miejscu wstrzyknięcia (świąd, guzki, zaczerwienienie), hipoglikemia (podczas skojarzonego leczenia z pochodnymi sulfonylomocznika) i bóle głowy. Większość działań niepożądanych w czasie leczenia eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 poniżej przedstawiono działania niepożądane eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, które zostały zidentyfikowane podczas badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych u osób dorosłych (nieobserwowane w badaniach klinicznych, częstość nieznana).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych u osób dorosłych z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu towarzyszące leczenie obejmowało: dietę i ćwiczenia fizyczne, metforminę, pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynodiony, skojarzone stosowanie doustnych produktów leczniczych zmniejszających stężenie glukozy we krwi lub insulinę bazową. Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgodnie z terminologią MedDRA według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100,  1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu obserwowane podczas badań klinicznych oraz uzyskane z raportów spontanicznych u osób dorosłych

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA -baza danych	Częstość występowania
	Bardzoczęsto	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzorzadko	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Małopłytkowośćzależna od leku						X4
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie pęcherzykażółciowego			X6
Kamica żółciowa			X6
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja anafilaktyczna				X1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia (leczenie skojarzonez pochodnymisulfonylomocznika)	X1
Hipoglikemia (leczenieskojarzone z insuliną)		X2,3
Zmniejszenie apetytu		X1
Odwodnienie			X1
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy		X1
Zawroty głowy		X1
Zaburzenia smaku			X1
Senność			X1
Zaburzenia żołądka i jelit
Niedrożność jelit			X1
Ostre zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4)			X1
Nudności	X1
Wymioty		X1
Biegunka	X1
Niestrawność		X1
Ból brzucha		X1
Refluksżołądkowo przełykowy		X1
Rozdęcie brzucha		X1
Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu			X1
Zaparcia		X1
Wzdęcie z oddawaniemwiatrów		X1
Opóźnione opróżnianie żołądka			X5
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka plamkowa lubgrudkowata						X4
Świąd i (lub) pokrzywka		X1

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

Obrzęk angioneurotyczny						X4
Ropnie i zapalenie tkanki łącznej podskórnej w miejscuwstrzyknięcia						X4
Nadmierne pocenie się			X1
Łysienie			X1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, pogorszenie przewlekłej niewydolności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy(patrz punkt 4.4)			X1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Świąd w miejscu wstrzyknięcia		X1
Uczucie przemęczenia		X1
Rumień w miejscuwstrzyknięcia		X1
Wysypka w miejscuwstrzyknięcia			X1
Osłabienie		X1
Uczucie roztrzęsienia				X1
Badania
Zwiększenie współczynnika INR(patrz punkt 4.4)						X4

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

1 Działania niepożądane eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu na podstawie dwunastu zakończonych długoterminowych badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego n=2868 całkowita liczba pacjentów (pacjenci stosujący pochodne sulfonylomocznika n=1002). 2. Na podstawie zdarzeń hipoglikemii, które 1. Powodują utratę przytomności, drgawki lub śpiączkę, ustępujące po podaniu glukagonu lub glukozy LUB 2. Wymagają pomocy osób trzecich z powodu zaburzeń świadomości lub zachowania i które przebiegają ze stężeniem glukozy <54 mg/dl (3 mmol/l) LUB 3. Powodują objawy odpowiadające hipoglikemii przy jednoczesnym stężeniu glukozy <54 mg/dl (3 mmol/l) przed przyjęciem leku. 3 Częstość występowania zgłaszana w 28-tygodniowym okresie leczenia kontrolowanego w badaniu z zastosowaniem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu jako terapii uzupełniającej do insuliny glargine (N=231).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

4 Działania niepożądane eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu otrzymane ze zgłoszeń spontanicznych (nieznany mianownik). 5. Odsetek na podstawie szesnastu zakończonych długoterminowych badań skuteczności i bezpieczeństwa eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu n=4086 całkowita liczba pacjentów. 6. Odsetek na podstawie zakończonych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego BYDUREON (n=3560 całkowita liczba pacjentów); obejmuje badania DURATION 7 i DURATION 8. Opis wybranych działań niepożądanych Małopłytkowość zależna od leku Małopłytkowość zależną od leku (ang. Drug-induced thrombocytopenia, DITP) z zależnymi od eksenatydu przeciwciałami przeciwpłytkowymi zgłaszano u osób dorosłych po wprowadzeniu do obrotu. DITP jest reakcją immunologiczną, powodowaną przez zależne od leku przeciwciała reagujące z płytkami krwi. Przeciwciała te w obecności leku uczulającego powodują zniszczenie płytek krwi.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

Hipoglikemia Częstość występowania hipoglikemii była większa w przypadku jednoczesnego stosowania u osób dorosłych eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu z pochodną sulfonylomocznika (24,0% w porównaniu z 5,4%) (patrz punkt 4.4). Aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii związanej ze stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkty 4.2 i 4.4). Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów stosujących eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu była istotnie mniejsza niż u pacjentów, którzy stosowali insulinę bazową, jednocześnie z metforminą (3% vs. 19%) lub jednocześnie z metforminą i pochodną sulfonylomocznika (20% vs. 42%). W 12 badaniach klinicznych eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu większość przypadków hipoglikemii (99,9%, n=649) miała łagodne nasilenie i ustępowała po doustnym podaniu węglowodanów. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia, gdy stężenie glukozy we krwi było małe i wynosiło 2,2 mmol/l.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

Wymagała ona doustnego podania węglowodanów na życzenie pacjenta, po którym ustąpiła. Gdy eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu był dodawany do insuliny bazowej, dostosowanie początkowej dawki insuliny nie było wymagane. Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z insuliną bazową wykazywał brak klinicznie istotnych różnic w częstości występowania epizodów hipoglikemii w porównaniu z insuliną. Nie stwierdzono epizodów ciężkiej hipoglikemii w grupie otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu z insuliną. Nudności Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u osób dorosłych były nudności. Wśród pacjentów otrzymujących eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu ogółem 20% pacjentów zgłosiło wystąpienie nudności co najmniej raz, w porównaniu z 34% pacjentów, którzy stosowali eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu. W większości przypadków nudności miały łagodne lub umiarkowane nasilenie.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów, u których nudności wystąpiły w początkowym okresie leczenia, częstość objawów zmniejszała się w miarę kontynuowania terapii. Częstość rezygnacji z udziału w kontrolowanym badaniu trwającym 30 tygodni z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosiła: 6% wśród pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu, 5% wśród pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu. Działania niepożądane, które były najczęstszą przyczyną rezygnacji w obu grupach to: nudności i wymioty. Po < 1% pacjentów otrzymujących eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i 1% pacjentów stosujących eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu zrezygnowało z powodu nudności lub wymiotów. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Podczas sześciomiesięcznej kontrolowanej fazy badań, reakcje w miejscu wstrzyknięcia u osób dorosłych obserwowano częściej u pacjentów stosujących eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu niż u pacjentów otrzymujących komparator (16% w porównaniu z zakresem 2-7%).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu podania były zazwyczaj łagodne i nie stanowiły powodu do rezygnacji z udziału w badaniu. Pacjenci mogą otrzymywać leki w celu złagodzenia objawów, kontynuując dotychczasową terapię. Kolejne wstrzyknięcie w następnym tygodniu należy wykonać w inne miejsce. W badaniach po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego, zgłaszano przypadki ropni i zapalenia tkanki łącznej podskórnej w miejscu wstrzyknięcia. W czasie badań klinicznych bardzo często obserwowano małe guzki na skórze w miejscu wstrzyknięcia, co było następstwem znanych właściwości postaci mikrosferycznych poli (D,L-laktydo-ko-glikolidu) polimeru. Większość przypadków, w których wystąpiły guzki przebiegało bezobjawowo, ich wystąpienie nie wpływało na udział w badaniu i ustępowało w czasie od 4 do 8 tygodni. Immunogenność Zgodnie z potencjalnie immunogennymi właściwościami produktów farmaceutycznych zawierających białka i peptydy, u pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu mogą wytworzyć się przeciwciała skierowane przeciwko eksenatydowi.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów, u których doszło do wytworzenia przeciwciał, ich miano zmniejsza się z czasem. Obecność przeciwciał (wysokiego lub niskiego miana) nie jest czynnikiem predykcyjnym dla kontroli glikemii pacjenta. W badaniach klinicznych z zastosowaniem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób dorosłych, w punkcie końcowym badania u około 45% pacjentów oznaczono niskie miano przeciwciał skierowanych przeciwko eksenatydowi. Ogółem odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał był stały w badaniach klinicznych. Zazwyczaj stopień kontroli glikemii (HbA 1c ) u pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał był porównywalny do obserwowanego wśród pacjentów, u których miano przeciwciał było nieoznaczalne. W badaniach klinicznych trzeciej fazy, średnio u 12% pacjentów oznaczono wyższe miano przeciwciał. W końcowej fazie kontrolowanego okresu badania, u części tych pacjentów nie obserwowano odpowiedzi na leczenie eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono poprawy glikemii u 2,6% pacjentów z wysokim mianem przeciwciał, podczas gdy nie stwierdzono jej u 1,6% pacjentów, u których poziom przeciwciał był nieoznaczalny. Pacjenci, u których doszło do wytworzenia przeciwciał skierowanych przeciwko eksenatydowi, mogą mieć większą skłonność do wystąpienia reakcji w miejscu podania (na przykład: zaczerwienienia skóry i świądu), ale jednocześnie częstość występowania i rodzaj występujących u nich działań niepożądanych były podobne jak u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał. U pacjentów dorosłych leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu, częstość występowania reakcji immunologicznych w miejscu podania (najczęściej występujące: świąd z zaczerwienieniem lub bez zaczerwienienia skóry) podczas 30 tygodniowego i dwóch 26 tygodniowych badań wynosiła 9%. Reakcje te były rzadziej obserwowane u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał (4%), niż u pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał (13%).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

Częstość tych działań niepożądanych była większa u pacjentów z wyższym mianem przeciwciał. Ocena próbek z dodatnim mianem przeciwciał nie ujawniła istotnej reaktywności krzyżowej z podobnymi peptydami endogennymi (glukagon lub GLP-1). Nagła utrata masy ciała W 30 tygodniowym badaniu z udziałem osób dorosłych, u około 3% pacjentów (n=4/148) leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu przynajmniej raz wystąpił okres nagłej utraty masy ciała (odnotowana utrata masy pomiędzy dwoma kolejnymi wizytami większy niż 1,5 kg w ciągu tygodnia). Zwiększenie częstości akcji serca Na podstawie połączonych danych z badań klinicznych eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu u osób dorosłych stwierdzono zwiększenie średniej częstości akcji serca (ang. heart rate, HR) o 2,6 uderzeń na minutę względem wartości wyjściowej (74 uderzeń na minutę).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

U 15% spośród pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu stwierdzono średnie zwiększenie częstości akcji serca wynoszące ≥ 10 uderzeń na minutę; w innych grupach terapeutycznych średnie zwiększenie częstości akcji serca wynoszące ≥ 10 uderzeń na minutę zaobserwowano u około 5% do 10% pacjentów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa eksenatydu w badaniu klinicznym z udziałem młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych (patrz punkt 5.1) był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniach z udziałem osób dorosłych. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży nie wystąpiły zdarzenia ciężkiej hipoglikemii. Podczas 24-tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby u jednego pacjenta (1,7%) z grupy otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i u jednego pacjenta (4,3%) z grupy placebo wystąpiła łagodna hipoglikemia (definiowana jako zdarzenie hipoglikemii o nasileniu innym niż ciężkie, z objawami odpowiadającymi hipoglikemii i wartością glukozy mniejszą niż 3 mmol/L [54 mg/dL] przed podjęciem leczenia tego epizodu).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

Obaj pacjenci otrzymywali insulinę jako terapię podstawową. Inne zdarzenia hipoglikemii, epizody niespełniające kryteriów ciężkiej lub łagodnej hipoglikemii zostały zgłoszone przez badacza u 8 pacjentów (13,6%) i u 1 pacjenta (4,3%) odpowiednio w grupie otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i w grupie placebo. Spośród tych pacjentów 6 z grupy otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i 1 pacjent z grupy placebo otrzymywało insulinę jako terapię podstawową. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży maksymalne miano przeciwciał oznaczane w dowolnym momencie w czasie trwania badania było niskie (<625) u około 29,3% pacjentów i wysokie (  625) u około 63,8% pacjentów. Odsetek pacjentów z dodatnimi mianami przeciwciał był największy około 12 tygodnia. W miarę postępowania badania do tygodnia 52. odsetek pacjentów z wysokimi mianami przeciwciał zmniejszył się (30,4%), a odsetek pacjentów z niskimi mianami (41,3%) zwiększył się.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z wysokim mianem przeciwciał może występować osłabiona odpowiedź ze strony HbA 1c (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Do objawów przedawkowania eksenatydu (na podstawie badań klinicznych, w których stosowano eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu) należą: nudności i wymioty o ciężkim przebiegu oraz gwałtowne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące w zależności od występujących u pacjenta objawów podmiotowych i przedmiotowych.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ01. Mechanizm działania Eksenatyd jest agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Wykazuje on szereg właściwości przeciwhiperglikemicznych glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Sekwencja aminokwasów w łańcuchu eksenatydu częściowo pokrywa się z sekwencją ludzkiego GLP-1. Wykazano w warunkach in vitro , że eksenatyd wiąże się z receptorem ludzkiego GLP-1 i aktywuje go; w jego mechanizmie działania pośredniczy cykliczny AMP i (lub) inne szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Eksenatyd zwiększa wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki w sposób zależny od stężenia glukozy. Kiedy stężenie glukozy zmniejsza się, wydzielanie insuliny jest hamowane.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas jednoczesnego stosowania eksenatydu z metforminą i (lub) tiazolidynodionami nie obserwowano zwiększenia częstości występowania hipoglikemii w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem placebo i metforminy i (lub) tiazolidynodionów. Może to wynikać z zależnego od poziomu glukozy insulinotropowego mechanizmu działania leku (patrz punkt 4.4). Eksenatyd hamuje wydzielanie glukagonu, które w cukrzycy typu 2 jest zwiększone w sposób nieprawidłowy. Niższe stężenie glukagonu powoduje zmniejszenie uwalniania glukozy przez wątrobę. Eksenatyd nie zaburza jednak prawidłowej odpowiedzi glukagonu i innych hormonów na hipoglikemię. Eksenatyd hamuje opróżnianie żołądka i w ten sposób wpływa na zmniejszenie szybkości, z jaką glukoza pochodząca z pokarmu przenika do krwiobiegu. Wykazano, że stosowanie eksenatydu powodowało ograniczenie przyjmowania pokarmów w następstwie zmniejszenia apetytu i nasilenia uczucia sytości.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Eksenatyd poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprzez stałe obniżanie stężenia cukru po jedzeniu i na czczo. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu ma profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny dostosowany do podawania raz w tygodniu. Badanie farmakodynamiczne z zastosowaniem eksenatydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n=13), wykazało przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny oraz poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylne (bolus) podanie glukozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Poniżej przedstawiono wyniki długotrwałych badań klinicznych z zastosowaniem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu. W badaniach wzięło udział 1356 dorosłych pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu, 52% mężczyzn i 48% kobiet; 230 osób (17 %) w wieku ≥ 65 lat.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, do badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanego placebo, dotyczącego wpływu leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie EXSCEL) włączono 14 752 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i dowolnym poziomem ryzyka sercowo-naczyniowego; w tym badaniu leczenie badane było dołączane do zwykłej, bieżącej terapii stosowanej przez pacjentów. Kontrola glikemii W dwóch badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych porównywano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg raz na tydzień z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 5 µg dwa razy na dobę przez cztery tygodnie, a następnie w dawce 10 µg dwa razy na dobę. Pierwsze badanie trwało 24 tygodnie (n=252), drugie 30 tygodni (n=295) i następnie zostało przedłużone. Podczas otwartego rozszerzenia badania wszyscy pacjenci otrzymywali eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg raz w tygodniu przez kolejne 7 lat (n=258).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach, zmniejszenie HbA 1c było widoczne w obu leczonych grupach już po pierwszym pomiarze HbA 1c (w 4 lub 6 tygodniu). Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu spowodowało u pacjentów statystycznie istotne zmniejszenie HbA 1c w porównaniu z pacjentami otrzymującymi eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu (Tabela 2). W obu badaniach bez względu na rodzaj towarzyszącej terapii przeciwcukrzycowej, zarówno u leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu jak i eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, obserwowano istotny klinicznie wpływ na HbA 1c . W obu badaniach klinicznie i istotnie statystycznie więcej pacjentów stosujących eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu uzyskało redukcję HbA 1c do ≤ 7% lub < 7% (odpowiednio p < 0,05 i p ≤ 0,0001) w porównaniu z pacjentami stosującymi eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu. W obu grupach, tj.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

u leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu i eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, pacjenci uzyskali spadek masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi, chociaż różnica pomiędzy dwiema grupami nie była istotna. W fazie przedłużonej, niekontrolowanej obserwacji, u pacjentów, u których po 30 tygodniu trwania badania zamieniono eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu na eksenatyd stosowany raz w tygodniu (n=121), uzyskano w 52 tygodniu taką samą poprawę wartości HbA1c o -2,0% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, jak u pacjentów leczonych od początku badania za pomocą eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu. U wszystkich pacjentów, którzy ukończyli udział w fazie przedłużonej, niekontrolowanej obserwacji trwającej 7 lat (n=122 z 258 pacjentów włączonych do fazy przedłużonej obserwacji), wartość HbA1c stopniowo zwiększała się od 52 tygodnia, ale była ciągle niższa po 7 latach w porównaniu do wartości wyjściowych (-1,5%).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Utrata masy ciała utrzymywała się u tych pacjentów przez 7 lat. Tabela 2: Zestawienie wyników dwóch badań, w których porównywano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu z eksenatydem o natychmiastowym uwalnianiu, w połączeniu z samą dietą i ćwiczeniami fizycznymi, metforminą i (lub) pochodnymi sulfonylomocznika oraz metforminą i (lub) tiazolidynodionami (analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie trwające 24 tygodnie	Eksenatydo przedłużonym uwalnianiu 2 mg	Eksenatydo natychmiastowym uwalnianiu 10 µg2 razy na dobę
N	129	123
Średnia wartość HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,5	8,4
Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE)	-1,6 (±0,1)**	-0,9 (±0,1)
Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)	-0,67 (-0,94; -0,39) **
Odsetek pacjentów (%), u których uzyskano wartości HbA1c < 7%	58	30
Zmiana wartości glikemii na czczo (mmol/l)(±SE)	-1,4 (±0,2)	-0,3 (±0,2)
Średnia masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	97	94
Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE)	-2,3 (±0,4)	-1,4 ( ± 0,4)
Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)	-0,95 (-1,91; 0,01)
Badanie trwające 30 tygodni
N	148	147
Średnia wartość HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,3	8,3
Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE)	-1,9 (±0,1)*	-1,5 (±0,1)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)	-0,33 (-0,54; -0,12) *
Odsetek pacjentów (%), u których uzyskano wartości HbA1c ≤7%	73	57
Zmiana wartości glikemii na czczo (mmol/l)(±SE)	-2,3 (±0,2)	-1,4( ±0,2)
Średnia masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	102	102
Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE)	-3,7 (±0,5)	-3,6 (±0,5)
Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)	-0,08 (-1,29; 1,12)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SE = błąd standardowy, CI = przedział ufności, * p <0,05; **p <0,0001 Przeprowadzono trwające 26 tygodni badanie z udziałem osób dorosłych, w którym porównywano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg z insuliną glargine raz na dobę. W porównaniu z leczeniem insuliną glargine eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu wykazywał bardziej korzystną zmianę HbA 1c , znaczące zmniejszenie średniej masy ciała i mniejszą ilość incydentów hipoglikemicznych. (Tabela 3). Tabela 3: Zestawienie wyników 26 tygodniowego badania, w którym porównywano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu z insuliną glargine, w skojarzeniu z samą metforminą lub z metformina i pochodnymi sulfonylomocznika (analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eksenatydo przedłużonym uwalnianiu 2 mg	Insulina glargine1
N	233	223
Średnia wartość HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,3	8,3
Zmiana względem wartości wyjściowej(± SE)	-1,5 ( ± 0,1)*	-1,3 ( ± 0,1)*
Średnia różnica pomiędzy dwoma metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)	-0,16 (-0,29; -0,03)*
Odsetek pacjentów (%), u których uzyskano wartości HbA1c ≤ 7%	62	54
Zmiana wartości glikemii na czczo (mmol/l) ( ± SE)	-2,1 ( ± 0,2)	-2,8 ( ± 0,2)
Średnia masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	91	91
Zmiana względem wartości wyjściowej(± SE)	-2,6 ( ± 0,2)	+1,4 ( ±0,2)
Średnia różnica pomiędzy metodamileczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)	-4,05 (-4,57; -3,52) *

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SE = błąd standardowy, CI = przedział ufności, * p <0,05 1. Insulina glargine była podawana do czasu uzyskania stężenia glukozy od 4,0 do 5,5 mmol/l (72-100 mg/dl). U pacjentów leczonych insuliną glargine, średnia dawka tej insuliny na początku leczenia, wynosiła od 10,1 j.m. na dobę do 31,1 j.m. na dobę. Wyniki uzyskane po 156 tygodniach były spójne z wynikami opublikowanymi wcześniej w raporcie pośrednim po 26 tygodniach. Leczenie eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu niezmiennie istotnie polepszało kontrolę glikemii oraz kontrolę masy ciała w porównaniu z leczeniem insuliną glargine. Również dane i obserwacje dotyczące bezpieczeństwa dostępne po 156 tygodniach leczenia były zgodne z tymi opublikowanymi po 26 tygodniach leczenia. W trwającym 26 tygodni podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów, eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu porównywano z maksymalnymi dawkami sitagliptyny i pioglitazonu u pacjentów przyjmujących metforminę.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich leczonych grupach uzyskano znaczącą redukcję HbA 1c względem wartości wyjściowych. Wykazano przewagę eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu nad sitagliptyną i pioglitazonem w odniesieniu do zmiany HbA 1c względem wartości wyjściowych. Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu powodował istotnie większą redukcję masy ciała u pacjentów w porównaniu z sitagliptyną. U pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zwiększenie masy ciała (Tabela 4). Tabela 4: Wyniki 26 tygodniowego badania, w którym porównywano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu z sitagliptyną oraz pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą (analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eksenatydo przedłużony m uwalnianiu 2 mg	Sitagliptyna 100 mg	Pioglitazon 45 mg
N	160	166	165
Średnia wartość HbA1c (%)
Wartość wyjściowa	8,6	8,5	8,5
Zmiana względem wartościwyjściowej (± SE)	-1,6 (± 0,1)*	-0,9 (± 0,1)*	-1,2 (± 0,1)*
Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)w porównaniu z sitagliptyną	-0,63 (-0,89; -0,37)**
Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)w porównaniu z pioglitazonem	-0,32 (-0,57; -0,06)*
Odsetek pacjentów (%), u których uzyskanowartości HbA1c ≤7%	62	36	49
Zmiana wartości glikemii na czczo (mmol/l) ( ± SE)	-1,8 (± 0,2)	-0,9 (± 0,2)	-1,5 (± 0,2)
Średnia masa ciała (kg)
Wartość wyjściowa	89	87	88
Zmiana względem wartości wyjściowej (± SE)	-2,3 (± 0,3)	-0,8 (± 0,3)	+2,8 (± 0,3)
Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)w porównaniu z sitagliptyną	-1,54 (-2,35; -0,72)*;
Średnia różnica pomiędzy metodami leczenia względem wartości wyjściowej (95% CI)w porównaniuz pioglitazonem	-5,10 (-5,91; -4,28)**

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SE = błąd standardowy, CI = przedział ufności, * p <0,05; **p <0,0001 W 28 tygodniowym podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem osób dorosłych porównano zastosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu łącznie z dapagliflozyną do zastosowania samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu i samej dapagliflozyny u osób leczonych metforminą. We wszystkich grupach poddanych leczeniu zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA 1 c w porównaniu do wartości wyjściowej. Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu i dapagliflozyny powodowało większą redukcję stężenia HbA 1 c od wartości wyjściowych w porównaniu z samym eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu i samą dapagliflozyną (Tabela 5). Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z dapagliflozyną powodowało znacząco większą redukcję masy ciała w porównaniu do każdego produktu leczniczego stosowanego osobno (Tabela 5).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wyniki jednego 28-tygodniowego badania mającego na celu porównanie efektów dodania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu i dapagliflozyny do leczenia metforminą z dodaniem samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu lub samej dapagliflozyny do leczenia metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+Dapagliflozyna 10 mg QD	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+Placebo QD	Dapagliflozyna 10 mg QD+Placebo QW
N	228	227	230
Średnia HbA1c (%)
Wartości wyjściowe	9,3	9,3	9,3
Zmiany od wartościwyjściowych (±SE)a	-2,0 (±0,1)	-1,6 (±0,1)	-1,4 (±0,1)
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym aktywnym produktem leczniczym (95% CI)		-0,38*(-0,63, -0,13)	-0,59**(-0,84, -0,34)
Uczestnicy (%) osiągającyHbA1c  7%	45	27	19
Średnia różnica względem wartości wyjściowej wstężeniu glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) (±SE)a	-3,7 (±0,2)	-2,5 (±0,2)	-2,7 (±0,2)
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym aktywnymproduktem leczniczym (95% CI)		-1,12**(-1,55, -0,68)	-0,92**(-1,36, -0,49)
Średnia różnica względem wartości wyjściowej w stężeniu glukozy w ciągu 2 godzin po posiłku (mmol/l)(SE) a	-4,9 (±0,2)	-3,3 (±0,2)	-3,4 (±0,2)
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym aktywnym produktem leczniczym (95%CI)		-1,54**(-2,10, -0,98)	-1,49**(-2,04, -0,93)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+Dapagliflozyna 10 mg QD	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg QW+Placebo QD	Dapagliflozyna 10 mg QD+Placebo QW
Średnia masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe	92	89	91
Zmiany od wartościwyjściowych (±SE)a	-3,6 (±0,3)	-1,6 (±0,3)	-2,2 (±0,3)
Średnia różnica względem wartości wyjściowej, pomiędzy terapią skojarzoną a pojedynczym aktywnym produktem leczniczym(95 % CI)		-2,00**(-2,79, -1,20)	-1,33**(-2,12, -0,55)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

QW=raz w tygodniu, QD=raz na dobę, SE= błąd standardowy, CI=przedział ufności, N= liczba pacjentów. a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnice pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥9,0%), tygodnia i zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. * p <0.01, ** p <0.001. Wartości p są wszystkimi wartościami p skorygowanymi względem wielokrotnych porównań. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 28-tygodniowym badaniu z udziałem osób dorosłych prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu dodany do samej insuliny glargine lub w skojarzeniu z metforminą był porównywany z placebo dodanego do samej insuliny glargine lub w skojarzeniu z metforminą. Insulina glargine była podawana do czasu uzyskania stężenia glukozy w osoczu na czczo w przedziale od 4,0 do 5,5 mmol/l (72 do 99 mg/dl). Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu wykazywał przewagę nad placebo w zakresie zmniejszania stężenia HbA 1c od wartości początkowych do tygodnia 28 (Tabela 6). Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu miał przewagę nad placebo w zmniejszaniu masy ciała w tygodniu 28 (Tabela 6). Tabela 6: Wyniki jednego 28-tygodniowego badania porównującego eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu z placebo w skojarzeniu z insuliną glargine stosowaną w monoterapii lub z metforminą (analiza zgodna z intencją leczenia)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mg+ insulina glarginea	Placebo+ insulina glarginea
N	230	228
Średnia HbA1c (%)
Wartości wyjściowe	8,5	8,5
Zmiana od wartości wyjściowych (± SE)b	-1,0 (±0,1)	-0,2 (±0,1)
Średnia różnica w zmianie względem wartości	-0,74*
wyjściowej pomiędzy grupami terapeutycznymi (95% CI)	(-0,94, -0,54)
Pacjenci (%), którzy uzyskali HbA1c ≤7%c	33*	7
Średnia masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe	94	94
Zmiana od wartości wyjściowych (± SE)b	-1,0 (±0,3)	0,5 (±0,3)
Średnia różnica w zmianie od wartości	-1,52*
wyjściowej pomiędzy grupami terapeutycznymi (95% CI)	(-2,19, -0,85)
Średnia różnica względem wartości wyjściowej w stężeniu glukozy po 2godzinach po posiłku (mmol/l) (± SE)b,d	-1,6 (±0,3)	-0,1 (±0,3)
Średnia różnica w zmianie od wartości	-1,54*
wyjściowej pomiędzy grupami terapeutycznymi(95% CI)	(-2,17, -0,91)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N=liczba pacjentów w każdej grupie terapeutycznej, SE = błąd standardowy, CI= przedział ufności, *wartość p <0,001 (skorygowana względem wielokrotnych porównań). a Średnia zmiana obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) w średniej dobowej dawce insuliny wyniosła 1,6 jednostki w grupie otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i 3,5 jednostki w grupie placebo. b Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS Means) i różnica(e) pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych w 28 tygodniu są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem leczenia, regionu, wyjściowej wartości HbA1c (<9,0% lub ≥ 9,0%), wyjściowego stosowania pochodnych sulfonylomocznika (tak lub nie), tygodnia i zależności leczenia od tygodnia określanych jako czynniki stałe, a wartość bazowa jako współzmienna. Bezwzględna zmiana w stężeniu glukozy po 2 godzinach po posiłku w tygodniu 28.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

jest modelowana podobnie za pomocą analizy ANCOVA. c Wszystkich pacjentów z brakującymi danymi dotyczącymi punktu końcowego uznaje się za osoby bez odpowiedzi na leczenie. d Po przeprowadzeniu standardowego testu tolerancji posiłku. Analiza nie obejmuje pomiarów po zastosowaniu doraźnej terapii ratunkowej i po przedwczesnym przerwaniu leczenia badanym produktem leczniczym. Ocena układu sercowo-naczyniowego Badanie EXSCEL było pragmatycznym badaniem z sercowo-naczyniowymi (CV) punktami końcowymi u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i dowolnym poziomem ryzyka CV. Łącznie 14 752 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg raz na tydzień lub placebo; badane leczenie było dołączone do terapii obecnie stosowanej przez pacjenta, która mogła obejmować inhibitory SGLT2.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwację pacjentów prowadzono w ramach rutynowej praktyki klinicznej przez medianę 38,7 miesiąca, a mediana czasu trwania leczenia wyniosła 27,8 miesiąca. Informacja o tym, czy pacjent nadal żyje pod koniec badania była dostępna w odniesieniu do 98,9% i 98,8% pacjentów odpowiednio z grupy leczonej eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu i placebo. Średni wiek pacjentów w chwili rozpoczęcia badania wynosił 62 lata (8,5% pacjentów było w wieku ≥75 lat). Około 62% pacjentów stanowili mężczyźni. Średnia wartość BMI wyniosła 32,7 kg/m 2 pc., a średni czas trwania cukrzycy wyniósł 13,1 roku. Średnia wartość HbA 1c wyniosła 8,1%. U około 49,3% występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥60 do ≤89 ml/min/1,73m 2 pc.), a u 21,6% pacjentów występowały zaburzenia czynności nerek w stopniu umiarkowanym (eGFR ≥30 do ≤59 ml/min/1,73 m 2 pc.).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem u 26,9% pacjentów nie występowało wcześniej żadne zdarzenie w obrębie układu sercowo-naczyniowego, a u 73,1% występowało wcześniej przynajmniej jedno zdarzenie w obrębie układu sercowo-naczyniowego. W badaniu EXSCEL pierwszorzędowym puntem końcowym oceny bezpieczeństwa (interwencja daje nie gorsze wyniki) i skuteczności (interwencja daje lepsze wyniki) był czas do wystąpienia pierwszego potwierdzonego poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego serca (MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV), zawał mięśnia sercowego (MI) niepowodujący zgonu lub udar niepowodujący zgonu. Śmiertelność z każdej przyczyny była drugorzędowym punktem końcowym ocenianym jako pierwszy. Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie zwiększył ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo, gdy leczenie dołączano do zwykłej bieżącej terapii pacjentów (HR: 0,91; 95% CI: 0,832, 1,004; p<0,001 dla badania wykazującego, że interwencja daje nie gorsze wyniki), patrz Rycina 1.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wcześniej określonej analizie podgrup w badaniu EXSCEL, współczynnik ryzyka dla MACE wyniósł 0,86 (95 % CI: 0,77-0,97) u pacjentów z wyjściową wartością eGFR > 60 ml/min/1,73 m 2 oraz 1.01 (95% CI: 0,86–1,19) u pacjentów z wyjściową wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 . Wyniki pierwszorzędowego złożonego i drugorzędowego punktu końcowego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego zostały przedstawione na Rycinie 2. Miesiące od randomizacji Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Eksenatyd Placebo Eksenatyd w por. z placebo: HR (95% CI) 0,91 (0,832, 1,004) Eksenatyd Placebo

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacenci ze zdarzeniem (%) Rycina 1: Czas do pierwszego potwierdzonego MACE (pacjenci z populacji zgodnej z zamiarem leczenia) HR=współczynnik ryzyka, CI=przedział ufności Rycina 2: Wykres typu forest plot: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych (pacjenci z populacji zgodnej z zamiarem leczenia) Współczynnik ryzyka Eksenatyd Placebo n (%) Częstość zdarzeń n (%) MACE Częstość zdarzeń HR (95% CI) 1 ) Zgon z każdej przyczyny Zgon z przyczyn CV Zawał mięśnia sercowego Udar Hospitalizacja z powodu ACS Hospitalizacja z powodu HF <-Na korzyść eksenatydu- -Na korzyść placebo->

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACS=ostry zespół wieńcowy; CI=przedział ufności; CV-sercowo-naczyniowy; HF=niewydolność serca; HR=współczynnik ryzyka; MACE=poważne zdarzenie niepożądane dotyczące serca; MI=zawał mięśnia sercowego; n=liczba pacjentów ze zdarzeniem; N=liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. 1. HR (aktywne leczenie/placebo) i CI zostały obliczone na podstawie modelu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa, ze stratyfikacją względem wcześniej występującego zdarzenia CV, w którym tylko grupa terapeutyczna była zmienną objaśniającą. Potrzeba przyjmowania dodatkowych leków antyhiperglikemicznych była zmniejszona o 33% w grupie przyjmującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu (częstość występowania skorygowana względem ekspozycji wyniosła 10,5 na 100 pacjento-lat) w porównaniu z grupą placebo (częstość występowania skorygowana względem ekspozycji wyniosła 15,7 na 100 pacjento-lat).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie badania obserwowano zmniejszenie stężenia HbA 1c , przy czym całkowita różnica pomiędzy grupami leczenia wyniosła -0,53% (eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu w por. z placebo). Masa ciała Redukcja masy ciała względem wartości wyjściowych była obserwowana we wszystkich badaniach z zastosowaniem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu. W 4 badaniach kontrolowanych substancją porównawczą redukcję tą obserwowano u pacjentów leczonych eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu niezależnie od występowania nudności, chociaż większą redukcję masy ciała odnotowano w grupie, u której występowały nudności (średnia redukcja masy ciała od -2,9 kg do -5,2 kg u pacjentów, u których wystąpiły nudności w porównaniu z -2,2 kg do -2,9 kg u pacjentów bez nudności). W 4 badaniach kontrolowanych substancja porównawczą odsetek pacjentów, u których odnotowano redukcję masy ciała i poziomu HbA 1c wynosił od 70 do 79% (odsetek pacjentów ze zmniejszonym HbA 1c wynosił od 88 do 96%).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy w osoczu lub surowicy Leczenie eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu powodowało znaczące obniżenie stężenia glukozy w osoczu lub surowicy na czczo. Obniżenie to występowało już po 4 tygodniach. W badaniu z insuliną glargine kontrolowanym placebo zmiana w stężeniu glukozy w osoczu na czczo od wartości początkowej do tygodnia 28 wyniosła -0,7 mmol/l w grupie otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i -0,1 mmol/l w grupie placebo. Obserwowano także dodatkowe obniżenie stężenia poposiłkowego. Poprawa stężenia glukozy w osoczu na czczo utrzymywała się przez 52 tygodnie. Czynność komórek β Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z użyciem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu wskazują na poprawę czynności komórek β trzustki w oparciu o wykorzystanie takich środków jak ocena czynności komórek w modelu homeostazy (ang. homeostasis model assessment for beta-cell function, HOMA-B). Wpływ na komórki β utrzymywał się przez 52 tygodnie.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciśnienie krwi Podczas 4 badań klinicznych kontrolowanych substancją porównawczą z zastosowaniem eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu obserwowano zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi (od 2,9 mmHg do 4,7 mmHg). W trwającym 30 tygodni badaniu z zastosowaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu jako komparatora, zarówno eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu jak i eksenatyd o natychmiastowym uwalnianiu w sposób istotny obniżały skurczowe ciśnienie krwi względem wartości wyjściowych (odpowiednio 4,7±1,1 mmHg i 3,4±1,1 mmHg); różnica pomiędzy grupami leczenia nie była istotna. Poprawa wartości ciśnienia krwi utrzymywała się przez 52 tygodnie. W badaniu kontrolowanym placebo z insuliną glargine zmiana w skurczowym ciśnieniu krwi od wartości wyjściowych do tygodnia 28 wyniosła -2,6 mmHg w grupie otrzymującej eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu i -0,7 mmHg w grupie placebo.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z dapagliflozyną powodowało znacząco większą średnią redukcję ciśnienia skurczowego w 28 tygodniu (- 4,3±0,8 mmHg) w porównaniu do samego eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu: – 1,2±0,8 mmHg (p < 0,01) lub samej dapagliflozyny: -1,8±0,8 mmHg (p <0,05). Poziom lipidów na czczo Wykazano, że eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu nie wpływa negatywnie na parametry lipidowe. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg raz na tydzień lub placebo oceniano w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 leczonych tylko dietą i ćwiczeniami fizycznymi lub dietą i ćwiczeniami fizycznymi w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi podawanymi w stałej dawce i (lub) insuliną.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu był lepszy od placebo w zmniejszaniu stężenia HbA 1c po 24 tygodniach (Tabela 7). Tabela 7: Wyniki jednego 24-tygodniowego badania z eksenatydem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych (pacjenci z populacji zgodnej z zamiarem leczenia)

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mgQW	Placebo QW
Populacja zgodna z zamiarem leczenia(N)	58	24
Średnia HbA1c (%)
Wartości wyjściowe	8,11	8,22
Zmiana od wartości wyjściowych (± SE)	-0,36 (0,18)	0,49 (0,27)
Średnia różnica w zmianie od wartościwyjściowych w porównaniu z placebo (95% CI)a	-0,85 (-1,51; -0,19)*

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu 2 mgQW	Placebo QW
Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/L)
Wartości wyjściowe	9,24	9,08
Zmiana od wartości wyjściowych (± SE)	-0,29 (0,424)	0,91 (0,63)
Średnia różnica w zmianie od wartości wyjściowych w porównaniu z placebo(95% CI)b	-1,2 (-2,72; 0,32)
Średnia masa ciała (kg)
Wartości wyjściowe	100,33	96,96
Zmiana od wartości wyjściowych (± SE)	-0,59 (0,67)	0,63 (0,98)
Średnia różnica w zmianie od wartości wyjściowych w porównaniu z placebo(95% CI)b	-1,22 (-3,59; 1,15)
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęliHbA1c <7,0%	31,0%	8,3%
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęliHbA1c ≤6,5%	19,0%	4,2%
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęliHbA1c <6,5%	19,0%	4,2%

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*p=0,012 a Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) i różnica pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych na każdej wizycie są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem grupy leczenia, regionu, wizyty, zależności grupy leczenia od wizyty, wartości wyjściowej HbA 1c i zależności wartości wyjściowej HbA 1c od wizyty określanych jako czynniki stałe, przy zastosowaniu nieustrukturyzowanej macierzy kowariancji. b Skorygowana średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (LS) i różnica pomiędzy grupami w zakresie zmian od wartości wyjściowych na każdej wizycie są modelowane na podstawie analizy kowariancji powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (MMRM), z uwzględnieniem grupy leczenia, regionu, wizyty, zależności grupy leczenia od wizyty, wartości wyjściowej, wartości HbA 1c podczas przesiewu (<9,0% lub ≥ 9,0%) i zależności wartości wyjściowej od wizyty określanych jako czynniki stałe przy zastosowaniu nieustrukturyzowanej macierzy kowariancji.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie eksenatydu wynika z formulacji eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu powodującej przedłużenie uwalniania eksenatydu. Po przeniknięciu do krwioobiegu, eksenatyd jest dystrybuowany i wydalany zgodnie ze znanymi właściwościami farmakokinetycznymi (jak opisano w tym punkcie). Wchłanianie Podczas podawania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg raz na tydzień, średnie stężenie eksenatydu przekroczyło minimalne efektywne stężenie (~ 50 pg/ml) po 2 tygodniach, a średnie stężenie eksenatydu w osoczu zwiększało się stopniowo przez ponad 6 do 7 tygodni. W rezultacie, stężenie eksenatydu około 151-265 pg/ml utrzymywało się, co wskazywało na osiągnięcie stanu stacjonarnego. Stężenie eksenatydu w stanie stacjonarnym utrzymywało się podczas tygodniowej przerwy pomiędzy podaniem dawek, z minimalnym odchyleniem od średniego stężenia terapeutycznego.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji eksenatydu po podskórnym podaniu jednorazowej dawki wynosi 28 l. Biotransformacja i wydalanie W badaniach nieklinicznych wykazano, że eksenatyd wydalany jest głównie w wyniku filtracji kłębkowej, a następnie rozkładu proteolitycznego. W badaniach klinicznych średni pozorny klirens eksenatydu wynosił 9 l/h. Takie właściwości farmakokinetyczne eksenatydu nie są zależne od dawki. Około 10 tygodni po zaprzestaniu stosowania eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, średnie stężenie eksenatydu w osoczu spadło poniżej minimalnego wykrywalnego stężenia. Szczególne populacje Osoby z zaburzeniami czynności nerek Analiza farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek otrzymujących eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 mg wskazuje, że u pacjentów z umiarkowanymi (N=10) i łagodnymi (N=56) zaburzeniami czynności nerek możliwy jest wzrost ekspozycji systemowej o około 74% i 23% (przewidywana mediana w każdej z grup) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (N=84).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby z niewydolnością wątroby Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Eksenatyd jest wydalany głównie przez nerki, dlatego nie należy oczekiwać, by zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na stężenie eksenatydu we krwi. Płeć, rasa i masa ciała Płeć, rasa i masa ciała pacjentów nie wpływają w istotny klinicznie sposób na farmakokinetykę eksenatydu. Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku są ograniczone, ale wskazują, że nie ma znaczących zmian w ekspozycji na eksenatyd wraz ze wzrostem wieku do około 75 lat. W badaniach oceniających farmakokinetykę eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu u pacjentów z cukrzycą typu 2, podawanie eksenatydu (10  g) spowodowało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC eksenatydu o 36% u 15 pacjentów w podeszłym wieku od 75 do 85 lat, w porównaniu z 15 pacjentami w wieku od 45 do 65 lat. Prawdopodobnie jest to związane ze zmniejszoną czynnością nerek w starszej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Analiza farmakokinetyki populacyjnej u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i starszych z niskim mianem ADA i cukrzycą typu 2 wykazała, że podawanie eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu (2 mg) skutkowało ekspozycją podobną do ekspozycji obserwowanej u osób dorosłych.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po wielokrotnym podaniu lub genotoksyczności, przeprowadzone z zastosowaniem eksenatydu o natychmiastowym uwalnianiu lub eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Po podaniu długo działających agonistów receptora GLP-1 u szczurów i myszy obserwowano guzy tarczycy. W 2-letnim badaniu działania rakotwórczego przeprowadzonym na szczurach, którym podawano eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu obserwowano zwiększoną zapadalność na gruczolaka z komórek C i raka z komórek C po zastosowaniu dawek stanowiących ≥2-krotność ekspozycji układowej u ludzi, na podstawie AUC. Znaczenie kliniczne tych wyników jest obecnie nieznane. Wyniki badań z zastosowaniem eksenatydu u zwierząt nie wskazują na bezpośrednie szkodliwe działanie na płodność.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie dużych dawek eksenatydu wpływało na tworzenie układu szkieletowego oraz powodowało zahamowanie wzrostu płodu oraz potomstwa.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek poli (D,L-laktydo-ko-glikolid) sacharoza Rozpuszczalnik karmeloza sodowa sodu chlorek polisorbat 20 sodu diwodorofosforan, jednowodny disodu fosforan, siedmiowodny woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Po uzyskaniu zawiesiny Zawiesinę należy wstrzyknąć natychmiast po wymieszaniu proszku i rozpuszczalnika. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przed pierwszym użyciem zestaw można przechowywać do 4 tygodni w temperaturze poniżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. W celu uzyskania informacji na temat warunków przechowywania po wymieszaniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek w 3 ml fiolce ze szkła typu I zamkniętej gumowym korkiem (z chlorobutylu), aluminiowym kapslem i plastykowym wieczkiem.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczalnik w fabrycznie napełnionej strzykawce 1,5 ml ze szkła typu I z gumowym, korkiem (z bromobutylu) i gumowym tłokiem. Każdy jednodawkowy zestaw zawiera jedną fiolkę z 2 mg eksenatydu, jedną fabrycznie napełnioną strzykawkę z 0,65 ml rozpuszczalnika, jeden łącznik fiolki i 2 igły do wstrzykiwań (jedna zapasowa). Opakowanie zawierające 4 jednodawkowe zestawy i opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4) zestawów jednodawkowych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy przekazać pacjentowi instrukcje dotyczące bezpiecznego usuwania strzykawki z przymocowaną igłą po każdym wstrzyknięciu. Pacjent nie musi zachowywać jakiejkolwiek części jednorazowego zestawu. Należy obejrzeć rozpuszczalnik przed użyciem. Rozpuszczalnika można użyć tylko wtedy, gdy jest przezroczysty i nie zawiera cząstek stałych.

CHPL leku Bydureon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 2 mg

Dane farmaceutyczne

Po sporządzeniu zawiesiny, mieszaninę można użyć tylko wtedy, gdy jest barwy białej lub białawej i ma mleczny wygląd. Eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu należy wystrzyknąć natychmiast po sporządzeniu zawiesiny proszku w rozpuszczalniku. Nie wolno używać eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu, który uległ zamrożeniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Victoza, 6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 6 mg liraglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 18 mg liraglutydu w 3 ml roztworu. * analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH=8,15.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Victoza jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie odpowiedniej diety i wysiłku fizycznego • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • jako leczenie dodane do terapii cukrzycy innymi produktami leczniczymi. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Aby zwiększyć tolerancję w żołądku i jelitach dawka początkowa wynosi 0,6 mg liraglutydu na dobę. Po upływie co najmniej tygodnia dawkę należy zwiększyć do 1,2 mg. Dla części pacjentów korzystne może okazać się zwiększenie dawki z 1,2 mg do 1,8 mg i w zależności od odpowiedzi klinicznej, po upływie minimum jednego tygodnia dawkę można zwiększyć do 1,8 mg w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dobowe dawki większe niż 1,8 mg nie są zalecane. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4) należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w przypadku dołączenia produktu leczniczego Victoza do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika dotyczy jedynie pacjentów dorosłych. Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi w celu skorygowania dawki produktu leczniczego Victoza.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dawkowanie

Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Victoza i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym i dlatego produkt leczniczy Victoza nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Victoza nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowywania dawki u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produktu leczniczego Victoza nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Victoza podawany jest raz na dobę o dowolnej porze, niezależnie od posiłków i może być wstrzykiwany podskórnie w okolicę brzucha, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia i porę podania można zmienić bez dostosowywania dawki. Lepiej jest jednak wstrzykiwać produkt leczniczy Victoza w przybliżeniu o tej samej porze dnia, po wybraniu najbardziej dogodnej pory. Dalsze wskazówki dotyczące podawania znajdują się w punkcie 6.6.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Liraglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Liraglutyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego też nie zaleca się stosowania liraglutydu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit oraz gastroparezą cukrzycową jest ograniczone. Stosowanie liraglutydu nie jest zalecane u tych pacjentów, gdyż wiąże się z wystąpieniem przejściowych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano wystąpienie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liraglutydu; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki, leczenie liraglutydem nie powinno być wznawiane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Choroba tarczycy W badaniach klinicznych, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy, odnotowane były działania niepożądane dotyczące tarczycy, takie jak powiększenie tarczycy. Dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania liraglutydu. Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących liraglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie U pacjentów leczonych liraglutydem zaobserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni liraglutydem powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony żołądka i jelit i o konieczności zapobiegania odwodnieniu. Substancje pomocnicze Victoza zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro liraglutyd wykazał bardzo mały potencjał wejścia w interakcje farmakokinetyczne z innymi substancjami aktywnymi związanymi z cytochromem P450 oraz wiązania z białkami osocza. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania interakcji nie wykazały żadnego klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania i dlatego też nie ma konieczności dostosowywania dawki. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych liraglutydem odnotowano przynajmniej jeden przypadek ostrej biegunki. Biegunka może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia produktem Victoza u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR–International Normalised Ratio). Paracetamol Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Wartość C max paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się o 15 minut. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu. Atorwastatyna Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg atorwastatyny do klinicznie istotnego poziomu. W związku z tym, nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny podczas podawania jej razem z liraglutydem.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

Po zastosowaniu liraglutydu wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się z 1 do 3 godzin. Gryzeofulwina Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg gryzeofulwiny. Wartość C max gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, podczas gdy średnia wartość t max nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny i innych związków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności. Digoksyna Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC digoksyny o 16%; wartość C max zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość t max digoksyny zwiększyła się z 1 do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. Lizynopryl Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość C max zmniejszyła się o 27%.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

Po zastosowaniu liraglutydu średnia wartość t max lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu. Doustne środki antykoncepcyjne Liraglutyd zmniejszył wartość C max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Wartość t max zwiększyła się o 1,5 godziny po zastosowaniu z liraglutydem w przypadku obu związków. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym działanie antykoncepcyjne podczas jednoczesnego ich stosowania z liraglutydem nie powinno ulec zmniejszeniu. Insulina Nie zaobserwowano farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji pomiędzy liraglutydem i insuliną detemir po podawaniu pojedynczej dawki insuliny detemir 0,5 j./kg mc. w skojarzeniu z liraglutydem 1,8 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 w stanie wyrównania.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji zostały przeprowadzone tylko u dorosłych.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania liraglutydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Liraglutydu nie należy stosować w okresie ciąży, a zastępczo zaleca się stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Victoza. Karmienie piersią Nie wiadomo czy liraglutyd jest wydzielany do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. Badania niekliniczne wykazały zmniejszenie wzrostu u osesków szczurzych pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3). Z powodu braku doświadczenia w stosowaniu, produktu leczniczego Victoza nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Oprócz nieznacznego zmniejszenia liczby zagnieżdżonych zarodków, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Victoza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn zwłaszcza, jeśli produkt leczniczy Victoza stosuje się w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W pięciu dużych długoterminowych badaniach klinicznych fazy IIIa ponad 2500 dorosłych pacjentów otrzymało leczenie produktem leczniczym Victoza – w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika (z metforminą lub bez niej) lub metforminą i rozyglitazonem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie badań klinicznych były zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności i biegunka występowały bardzo często, natomiast wymioty, zaparcie, ból brzucha i dyspepsja występowały często. Na początku leczenia wymienione działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego mogą występować częściej. Reakcje te zwykle ustają w ciągu kilku dni lub tygodni kontynuowania leczenia. Ból głowy oraz zapalenie nosa i gardła również były częste. Ponadto, hipoglikemia występowała często, a podczas stosowania liraglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika – bardzo często.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie w leczeniu skojarzonym z pochodną sulfonylomocznika. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zgłoszone w długoterminowych kontrolowanych badaniach fazy IIIa, w badaniu LEADER (długoterminowym badaniu oceniającym incydenty sercowo-naczyniowe) i zgłoszenia spontaniczne (po wprowadzeniu produktu do obrotu). Częstość wszystkich działań niepożądanych została obliczona na podstawie ich częstości w trakcie badań klinicznych fazy IIIa. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości tych zdarzeń.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane pochodzące z długoterminowych kontrolowanych badań fazy IIIa, długoterminowego badania oceniającego incydenty sercowo-naczyniowe (LEADER) i zgłoszeń spontanicznych (po wprowadzeniu produktu do obrotu).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze		zapalenie nosa i gardła, zapalenieoskrzeli
Zaburzenia układu immunologicznego				reakcjeanafilaktyczn e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hipoglikemia, brak łaknienia,zmniejszenie apetytu	odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy, zawroty głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		przyspieszenie częstości akcji serca
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, biegunka	wymioty, dyspepsja, ból w górnejczęści brzucha, zaparcie, zapalenie żołądka, nadmierna produkcja gazów jelitowych, wzdęcie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, dolegliwości brzuszne,ból zęba	opóźnione opróżnianie żołądka	niedrożność jelit	zapalenie trzustki (w tym martwicze zapalenie trzustki)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapaleniepęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		wysypka	pokrzywka, świąd
Zaburzenia nereki dróg moczowych			zaburzenia czynności nerek, ostraniewydolność nerek

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmęczenie, reakcjew miejscu wstrzyknięcia	złe samopoczucie
Badania diagnostyczne		zwiększone stężenie lipazy* zwiększonestężenie amylazy*

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

*Działania niepożądane pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIb oraz IV, tylko wtedy, gdy były one oceniane. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniu klinicznym z liraglutydem w monoterapii częstość występowania hipoglikemii po zastosowaniu liraglutydu była mniejsza niż częstość odnotowana w przypadku pacjentów leczonych aktywnym lekiem porównawczym (glimepiryd). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Hipoglikemia Większość przypadków potwierdzonej hipoglikemii w badaniach klinicznych należała do łagodnych. Nie zaobserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w badaniu z zastosowaniem liraglutydu w monoterapii. Ciężka hipoglikemia może wystąpić niezbyt często i głównie obserwowano ją podczas leczenia skojarzonego liraglutydem z pochodną sulfonylomocznika (0,02 zdarzenia na pacjenta na rok).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Bardzo niewiele przypadków (0,001 zdarzenia na pacjenta na rok) zaobserwowano w przypadku podawania liraglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodna sulfonylomocznika. Ryzyko hipoglikemii jest niewielkie w przypadku skojarzonego stosowania insuliny bazowej z liraglutydem (1,0 zdarzenie na pacjenta na rok, patrz punkt 5.1). W badaniu LEADER przypadki ciężkiej hipoglikemii były zgłaszane rzadziej podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo (1,0 w porównaniu do 1,5 przypadków na 100 pacjento-lat; szacowany współczynnik występowania 0,69 [0,51 do 0,93]) (patrz punkt 5.1). Wskaźnik występowania przypadków ciężkiej hipoglikemii u pacjentów leczonych wyjściowo mieszanką insuliny, a następnie, przez co najmniej 26 kolejnych tygodni, wynosił dla leczenia liraglutydem oraz placebo 2,2 przypadki na 100 pacjento-lat.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego W skojarzonym leczeniu liraglutydem i metforminą 20,7% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 12,6% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. W skojarzonym leczeniu liraglutydem i pochodną sulfonylomocznika 9,1% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 7,9% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. Większość stanowiły przypadki łagodne do umiarkowanych i występowały one w sposób zależny od dawki. Podczas kontynuowania leczenia, częstość i ciężkość reakcji zmniejszały się u większości pacjentów, u których początkowo występowały nudności. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny odpowiednio 60–90 ml/min oraz 30–59 ml/min) może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego Podczas długoterminowych, kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIa prowadzonych z zastosowaniem liraglutydu zaobserwowano nieliczne przypadki kamicy żółciowej (0,4%) i zapalenia pęcherzyka żółciowego (0,1%). W badaniu LEADER, częstość kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła odpowiednio: 1,5% i 1,1% dla liraglutydu oraz 1,1% i 0,7% dla placebo (patrz punkt 5.1). Odstawienie leku W długoterminowych kontrolowanych badaniach (trwających co najmniej 26 tygodni) częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosiła 7,8% w przypadku pacjentów stosujących liraglutyd i 3,4% w przypadku pacjentów stosujących leczenie porównawcze. Do najczęstszych działań niepożądanych prowadzących do odstawienia leku u pacjentów stosujących liraglutyd były nudności (2,8% pacjentów) oraz wymioty (1,5%).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia odnotowano u około 2% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Victoza w długoterminowych (trwających co najmniej 26 tygodni), kontrolowanych badaniach. Reakcje te były zwykle łagodne. Zapalenie trzustki W czasie długoterminowych, kontrolowanych badań klinicznych III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza odnotowano nieliczne przypadki (<0,2%) ostrego zapalenia trzustki. Zapalenie trzustki odnotowano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu LEADER, częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła odpowiednio 0,4% dla liraglutydu i 0,5% dla placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1). Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne, w tym pokrzywka, wysypka i świąd były zgłaszane po wprowadzeniu produktu Victoza do obrotu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Kilka przypadków reakcji anafilaktycznych obejmujących dodatkowe objawy jak: niedociśnienie, kołatanie serca, duszność i obrzęk zostały zgłoszone po wprowadzeniu produktu Victoza do obrotu. W czasie wszystkich długoterminowych badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza odnotowano niewiele (0,05%) przypadków obrzęku naczynioruchowego. Dzieci i młodzież W ogólnym podsumowaniu, częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej były porównywalne z tymi, które obserwowano u osób dorosłych. Współczynnik występowania potwierdzonej hipoglikemii był wyższy w grupie stosującej liraglutyd (0,58 zdarzenia/pacjento-rok) w porównaniu do grupy stosującej placebo (0,29 zdarzenia/pacjento- rok). U pacjentów leczonych insuliną przed wystąpieniem potwierdzonej hipoglikemii, współczynnik ten był wyższy w grupie stosującej liraglutyd (1,82 zdarzenia/pacjento-rok) w porównaniu do grupy stosującej placebo (0,91 zdarzenia/pacjento-rok).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w grupie stosującej liraglutyd. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki przyjęcia dawki do 40 razy większej (72 mg) niż zalecana dawka podtrzymująca. Zgłaszane zdarzenia obejmowały silne nudności, wymioty, biegunkę oraz ciężką hipoglikemię. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Należy obserwować czy u pacjentów nie występują kliniczne objawy odwodnienia oraz monitorować stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Kod ATC: A10BJ02. Mechanizm działania Liraglutyd to analog GLP-1 wykazujący 97% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1, który wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go. Na receptor GLP-1 działa natywny GLP-1, endogenny hormon należący do inkretyn, który wzmacnia glukozozależne wydzielanie insuliny w komórkach beta trzustki. W przeciwieństwie do natywnego GLP-1, liraglutyd ma profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny odpowiedni do podawania raz na dobę. Po podaniu podskórnym, profil wydłużonego działania leku opiera się na trzech mechanizmach: wiązaniu pomiędzy własnymi cząsteczkami, które spowalnia wchłanianie; wiązaniu z albuminą oraz większą stabilnością enzymatyczną wobec peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4) i neutralnej endopeptydazy (NEP), co powoduje długi okres półtrwania w osoczu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie liraglutydu jest związane ze specyficzną interakcją z receptorami GLP-1, w wyniku której następuje wzrost cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liraglutyd stymuluje wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy. Jednocześnie zmniejsza nadmierne wydzielanie glukagonu, również w sposób zależny od stężenia glukozy. Tym samym, kiedy stężenie glukozy we krwi jest duże, następuje stymulacja wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. W odwrotnej sytuacji, podczas hipoglikemii, liraglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka. Liraglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia łaknienia i podaży kalorii. GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożywania pokarmu, ale dokładny mechanizm działania nie został do końca wyjaśniony.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że podawanie obwodowe liraglutydu prowadzi do jego wychwytu w określonych obszarach mózgu biorących udział w regulacji apetytu, gdzie liraglutyd poprzez specyficzną aktywację receptora GLP-1 (GLP-1R), zwiększa kluczowe sygnały sytości i zmniejsza kluczowe sygnały głodu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała. Receptory GLP-1 występują również w określonych miejscach w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach nad miażdżycą tętnic prowadzonych z udziałem myszy liraglutyd zapobiegał rozwojowi blaszki miażdżycowej oraz zmniejszał stan zapalny blaszki. Dodatkowo liraglutyd wywierał korzystny wpływ na lipidy w osoczu. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru blaszki w przypadku stabilnej miażdżycy. Działanie farmakodynamiczne Liraglutyd działa 24 godziny i poprawia kontrolę glikemii poprzez zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku u chorych na cukrzycę typu 2.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Celem leczenia cukrzycy typu 2 jest zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Przeprowadzono pięć randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIa z udziałem osób dorosłych w celu oceny wpływu liraglutydu na kontrolę glikemii (Tabela 2). Leczenie liraglutydem dało klinicznie i statystycznie istotną poprawę stężenia hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ) oraz stężenia glukozy w osoczu na czczo i po posiłku, w porównaniu z placebo. Badania te obejmowały 3978 chorych na cukrzycę typu 2 (2501 pacjentów poddanych leczeniu liraglutydem), 53,7% mężczyzn i 46,3% kobiet, 797 pacjentów (508 poddanych leczeniu liraglutydem) było w wieku 65 lat i starszych, a 113 pacjentów (66 poddanych leczeniu liraglutydem) było w wieku 75 lat i starszych.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono cztery dodatkowe niezaślepione, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne z liraglutydem z udziałem 1901 pacjentów (464, 658, 323 oraz 177 pacjentów odpowiednio) oraz jedno podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (279 pacjentów w badaniu). Liraglutyd był także badany w dużym badaniu klinicznym oceniającym incydenty sercowo- naczyniowe (LEADER) prowadzonym z udziałem 9340 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. • Kontrola glikemii Monoterapia Monoterapia liraglutydem, trwająca 52 tygodnie, powodowała statystycznie istotne i długo utrzymujące się zmniejszenie stężenia HbA 1c , w porównaniu z leczeniem glimepirydem w dawce 8 mg (-0,84% dla dawki 1,2 mg, -1,14% dla dawki 1,8 mg, w porównaniu do -0,51% dla leku porównawczego), u pacjentów leczonych wcześniej za pomocą odpowiedniej diety i wysiłku fizycznego bądź doustnych leków przeciwcukrzycowych w monoterapii, przy przyjmowaniu dawki nie większej niż połowa dawki maksymalnej (tabela 2).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Liraglutyd w leczeniu skojarzonym, trwającym 26 tygodni, z metforminą, z glimepirydem lub z metforminą i rozyglitazonem lub z SGLT2i i metforminą lub bez metforminy powodował statystycznie istotne i długo utrzymujące się zmniejszenie stężenia HbA 1c w porównaniu z placebo (tabela 2). Tabela 2 Liraglutyd stosowany w badaniach klinicznych fazy III w monoterapii (52 tygodnie) oraz w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (26 tygodni)

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Średnia wartości wyjściow ych HbA1c (%)	Średnia zmiana HbA1c (%)w stosunku do wartości wyjściowej	Pacjenci(%) zHbA1c<7%	Średnia wartość wyjściow a masy ciała (kg)	Średnia zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (kg)
Monoterapia
Liraglutyd 1,2 mg	251	8,18	-0,84*	42,81; 58,33	92,1	-2,05**
Liraglutyd 1,8 mg	246	8,19	-1,14**	50,91; 62,03	92,6	-2,45**
Glimepiryd 8mg/dobę	248	8,23	-0,51	27,81; 30,83	93,3	1,12
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę)
Liraglutyd 1,2 mg	240	8,3	-0,97†	35,31; 52,82	88,5	-2,58**
Liraglutyd 1,8 mg	242	8,4	-1,00†	42,41; 66,32	88,0	-2,79**
Placebo	121	8,4	0,09	10,81; 22,52	91,0	-1,51
Glimepiryd 4mg/dobę	242	8,4	-0,98	36,31; 56,02	89,0	0,95
Leczenie skojarzone z glimepirydem (4 mg/dobę)
Liraglutyd 1,2 mg	228	8,5	-1,08**	34,51; 57,42	80,0	0,32**
Liraglutyd 1,8 mg	234	8,5	-1,13**	41,61; 55,92	83,0	-0,23**
Placebo	114	8,4	0,23	7,51; 11,82	81,9	-0,10
Rozyglitazon 4 mg/dobę	231	8,4	-0,44	21,91; 36,12	80,6	2,11

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Średnia wartości wyjściow ych HbA1c (%)	Średnia zmiana HbA1c (%)w stosunku do wartości wyjściowej	Pacjenci(%) zHbA1c<7%	Średnia wartość wyjściow a masy ciała (kg)	Średnia zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (kg)
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę) i rozyglitazonem (4 mg dwa razy na dobę)
Liraglutyd 1,2 mg	177	8,48	-1,48	57,51	95,3	-1,02
Liraglutyd 1,8 mg	178	8,56	-1,48	53,71	94,9	-2,02
Placebo	175	8,42	-0,54	28,11	98,5	0,60
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę) i glimepirydem (4 mg/dobę)
Liraglutyd 1,8 mg	230	8,3	-1,33*	53,11	85,8	-1,81**
Placebo	114	8,3	-0,24	15,31	85,4	-0,42
Insulina glargine4	232	8,1	-1,09	45,81	85,2	1,62
Leczenie skojarzone z SGLT2i5 i metforminą lub bez metforminy (≥1500 mg/dobę)
Liraglutyd 1,8 mg	203	8,00	-1,02***	54,8***	91,0	-2,92
Placebo	100	7,96	-0,28	13,9	91,4	-2,06

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Przewaga (p<0,01) w porównaniu do leku porównawczego; ** Przewaga (p<0,0001) w porównaniu do leku porównawczego; *** Przewaga (p<0,001) w porównaniu do leku porównawczego, † Nie mniejsza skuteczność (p<0,0001) w porównaniu do leku porównawczego 1 wszyscy pacjenci; 2 wcześniejsza monoterapia doustnym lekiem przeciwcukrzycowym; 3 pacjenci leczeni wcześniej za pomocą odpowiedniej diety, 5. Victoza w leczeniu skojarzonym z SGLT2i została przebadana ze wszystkimi dopuszczonymi do obrotu dawkami SGLT2i 4 dawkowanie insuliny glargine było przeprowadzane metodą otwartą i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dostosowywania dawki. Dostosowywanie dawki insuliny glargine było przeprowadzane przez pacjenta po poinstruowaniu go przez badacza: Wytyczne dotyczące dostosowywania dawki insuliny glargine

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Samodzielny pomiar stężenia glukozy na czczo	Zwiększenie dawki insuliny glargine (IU)
≤ 5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) cel	bez dostosowywania
> 5,5 i < 6,7 mmol/l (>100 i <120 mg/dl)	0 – 2 IUa
≥ 6,7 mmol/l (≥120 mg/dl)	2 IU

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W zależności od indywidualnych zaleceń badacza na poprzedniej wizycie, na przykład w zależności od tego czy u pacjenta występowała hipoglikemia. Leczenie skojarzone z insuliną W 104-tygodniowym badaniu klinicznym, 57% pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną degludec w skojarzeniu z metforminą osiągnęło docelową wartość HbA 1c <7%. Pozostali pacjenci zostali włączeni do 26-tygodniowego, otwartego, randomizowanego badania oceniającego skojarzone leczenie z liraglutydem lub pojedynczą dawką insuliny aspart (przyjmowanej z największym posiłkiem). W grupie otrzymującej insulinę degludec w skojarzeniu z liraglutydem, dawka insuliny została zmniejszona o 20% w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Dodanie liraglutydu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie stężenia HbA 1c (-0,73% dla liraglutydu w porównaniu do -0,40% dla leku porównawczego) oraz masy ciała (-3,03 w porównaniu do 0,72 kg).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji) była statystycznie istotnie niższa po dodaniu liraglutydu niż po dodaniu pojedynczej dawki insuliny aspart (1,0 w porównaniu do 8,15; współczynnik: 0,13; 95% CI: od 0,08 do 0,21). W 52-tygodniowym badaniu klinicznym, dodanie insuliny detemir do leczenia liraglutydem 1,8 mg z metforminą u pacjentów, którzy nie uzyskali kontroli glikemii po zastosowaniu osobno liraglutydu i metforminy spowodowało zmniejszenie HbA 1c o 0,54% od wartości wyjściowej, w porównaniu do 0,20% dla grupy kontrolnej przyjmującej liraglutyd 1,8 mg i metforminę. Utrzymano zmniejszenie masy ciała. Wystąpił niewielki wzrost częstości łagodnych hipoglikemii (0,23 w porównaniu do 0,03 zdarzenia na pacjenta na rok). W badaniu LEADER (patrz podpunkt Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego) 873 pacjentów stosowało wyjściowo i przez kolejnych 26 tygodni mieszankę insulin (z doustnym/ymi lekiem/ami przeciwcukrzycowym/ymi (DLP) lub bez nich).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia początkowa wartość HbA 1c, wynosiła 8,7% dla liraglutydu i placebo. Szacowana w 26 tygodniu średnia zmiana wartości HbA 1c wynosiła odpowiednio -1,4% i -0,5% dla liraglutydu i placebo, z szacunkową różnicą -0,9 [-1,00; -0,70] 95% CI . Ogólny profil bezpieczeństwa liraglutydu był porównywalny do obserwowanego dla placebo, oba podawane w leczeniu skojarzonym z mieszanką insulin (patrz punkt 4.8). Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Przeprowadzono podwójnie zaślepione badanie kliniczne, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg z placebo, gdy stanowiły one dodatek do insuliny i/lub doustnych leków przeciwcukrzycowych, w grupach pacjentów z cukrzycą typu 2 i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Po 26 tygodniach badania, liraglutyd wykazał się przewagą w zakresie obniżania HbA 1c (-1,05% w porównaniu do -0,38% dla placebo).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U znacząco większej liczby pacjentów stosujących liraglutyd, osiągnięto stężenie HbA 1c poniżej 7% (52,8% w porównaniu do 19,5% dla placebo). W obu grupach odnotowano spadek masy ciała: -2,4 kg w grupie stosującej liraglutyd oraz -1,09 kg w grupie stosującej placebo. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii w obu badanych grupach było zbliżone. Profil bezpieczeństwa stosowania liraglutydu był podobny do obserwowanego w innych badaniach, w których stosowano ten lek. • Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie wartości HbA 1c Podawanie liraglutydu w monoterapii spowodowało uzyskanie HbA 1c ≤6,5% u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów po 52 tygodniach, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi glimepiryd (37,6% dla dawki 1,8 mg oraz 28,0% dla dawki 1,2 mg, w porównaniu do 16,2% dla leku porównawczego).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liraglutyd skojarzony z metforminą, z glimepirydem, z metforminą i rozyglitazonem lub z SGLT2i i metforminą lub bez metforminy dał w rezultacie statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów, u których HbA 1c wyniosło ≤6,5% po upływie 26 tygodni, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi te same leki w monoterapii. • Stężenie glukozy w osoczu na czczo Podawanie liraglutydu w monoterapii oraz w skojarzeniu z jednym lub dwoma doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, spowodowało zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo o 13– 43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/l). Spadek ten zaobserwowano w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. • Stężenie glukozy w osoczu po posiłku Liraglutyd powodował zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu po posiłku dla wszystkich trzech dziennych posiłków o 31–49 mg/dl (1,68–2,71 mmol/l).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• Czynność komórek beta Badania kliniczne liraglutydu wskazują na poprawę czynności komórek beta, na podstawie takich badań jak homeostatyczny model oceny funkcji komórek beta (HOMA-B) oraz stosunek proinsuliny do insuliny. W podgrupie chorych na cukrzycę typu 2 (n=29) wykazano poprawę w wydzielaniu insuliny w pierwszej i w drugiej fazie po 52 tygodniach podawania liraglutydu. • Masa ciała Stosowanie liraglutydu w leczeniu skojarzonym z metforminą, z metforminą i glimepirydem, z metforminą i rozyglitazonem lub z SGLT2i i metforminą lub bez metforminy, wiązało się z utrzymującym się zmniejszeniem masy ciała w zakresie od 0,86 kg do 2,62 kg w porównaniu do placebo. Większa redukcja masy ciała była obserwowana u pacjentów z wyższym indeksem masy ciała (BMI) na początku badań. • Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego Analiza post-hoc (po fakcie) poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu), które wystąpiły we wszystkich badaniach II i III fazy o średnim i długim czasie trwania (od 26 do 100 tygodni) z udziałem 5607 pacjentów (3651 stosujących liraglutyd), wykazała brak zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego (współczynnik występowania: 0,75 (95% CI 0,35; 1,63) po zastosowaniu liraglutydu w porównaniu do wszystkich komparatorów).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LEADER: Skuteczność i działanie liraglutydu w cukrzycy: Ocena incydentów sercowo- naczyniowych to wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne. 9340 pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej liraglutydem (4668) lub placebo (4672), w obu przypadkach leczenie prowadzono jako uzupełnienie standardowego leczenia z uwzględnieniem HbA 1c oraz sercowo-naczyniowych (CV) czynników ryzyka. Główny punkt końcowy oraz stan zdrowia w punkcie końcowym badania zostały ocenione u odpowiednio 99,7% i 99,6% uczestników zrandomizowanych do grupy z liraglutydem i placebo. Czas obserwacji wynosił od minimum 3,5 roku do maksymalnie 5 lat. W skład badanej populacji wchodzili pacjenci ≥65 lat (N=4329) i ≥75 lat (N=836) oraz pacjenci z łagodną (N=3907), umiarkowaną (N=1934) lub ciężką (N=224) niewydolnością nerek. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m². Średni czas trwania cukrzycy wynosił 12,8 lat.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE): zgon sercowo-naczyniowy, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu. Liraglutyd wykazał przewagę w zapobieganiu MACE w porównaniu do placebo (Rysunek 1). Szacowany współczynnik ryzyka był stale poniżej 1 dla wszystkich 3 składowych MACE. Placebo Victoza Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR): 0,87 95% CI [0,78; 0,97] p<0,001 dla nie mniejszej skuteczności p=0,005 dla przewagi

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci u których wystąpił incydent (%) Liraglutyd zmniejszył również znacząco ryzyko wystąpienia rozszerzonego MACE (podstawowy MACE, niestabilna dławica piersiowa prowadząca do hospitalizacji, rewaskularyzacja tętnic wieńcowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) oraz innych dodatkowych punktów końcowych (Rysunek 2). Narażeni pacjenci Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 4672	4587	4473	4352	4237	4123	4010	3914	1543	407
Victoza 4668	4593	4496	4400	4280	4172	4072	3982	1562	424

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogół pacjentów w populacji badanej (ang. full analysis set – FAS). Rysunek 1: Wykres Kaplana-Meiera uwzględniający czas do wystąpienia pierwszego incydentu MACE – populacja FAS

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik	Victoza N	Placebo N
ryzyka (95% CI)	(%)	(%)
	4668	4672
	(100)	(100)
0,87	608	694
(0,78-0,97)	(13,0)	(14,9)
0,78	219	278
(0,66-0,93)	(4,7)	(6,0)
0.89	159	177
(0,72-1,11)	(3,4)	(3,8)
0,88	281	317
(0,75-1,03)	(6,0)	(6,8)
0,88	948	1062
(0,81-0,96)	(20,3)	(22,7)
0,98	122	124
(0,76-1,26)	(2,6)	(2,7)
0,91	405	441
(0,80-1,04)	(8,7)	(9,4)
0,87	218	248
(0,73-1,05)	(4,7)	(5,3)
0,85	381	447
(0,74-0,97)	(8,2)	(9,6)
0,95	162	169
(0,77-1,18)	(3,5)	(3,6)

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

FAS Główny punkt końcowy – MACE Składowe MACE: Zgon sercowo-naczyniowy Niezakończony zgonem zawał serca Niezakończony zgonem udar mózgu Rozszerzone MACE Dodatkowe składowe w rozszerzonym MACE: Niestabilna dławica piersiowa (hospitalizacja) Rewaskularyzacja tętnic wieńcowych Niewydolność serca (hospitalizacja) Inne dodatkowe punkty końcowe: Wszystkie incydenty powodujące śmierć Śmierć z innych powodów niż sercowo- naczyniowe

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

FAS: ogół pacjentów w populacji badanej CI: przedział ufności MACE: poważny niepożądany incydent sercowo-naczyniowy %: procentowa proporcja pacjentów, u których wystąpił incydent N: liczba pacjentów 0,7 0,8 0,9 Przewaga produktu leczniczego Victoza 1 1,1 1,2 Przewaga placebo Rysunek 2: Wykres drzewkowy uwzględniający analizę poszczególnych typów incydentów sercowo-naczyniowych – populacja FAS Od początku badania do 36 miesiąca terapii liraglutydem obserwowane było znaczące i trwałe zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu do placebo, podawanych jako uzupełnienie standardowego leczenia (-1,16% w porównaniu do -0,77%; szacowana różnica pomiędzy terapiami (ang. estimated treatment difference [ETD]) -0,40% [-0,45; -0,34]). Potrzeba intensyfikacji leczenia insuliną u pacjentów niestosujących wyjściowo insulinoterapii była o 48% niższa podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka (HR) 0,52 [0,48; 0,57]).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• Ciśnienie krwi i rytm serca Podczas prowadzonych badań fazy IIIa, liraglutyd obniżał skurczowe ciśnienie krwi o średnio od 2,3 do 6,7 mmHg w odniesieniu do wartości wyjściowej oraz w porównaniu do aktywnego komparatora, dla którego obniżenie wynosiło od 1,9 do 4,5 mmHg. W długoterminowych badaniach klinicznych, także w badaniu LEADER, podczas leczenia liraglutydem obserwowano przyspieszenie rytmu serca średnio o 2 do 3 uderzeń na minutę w porównaniu do wartości wyjściowej. W badaniu LEADER nie zaobserwowano żadnego długoterminowego klinicznego wpływu przyspieszonego rytmu serca na ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. • Efekty mikronaczyniowe W badaniu LEADER do incydentów związanych z mikrokrążeniem zaliczano przypadki nefropatii i retinopatii. Analiza czasu do wystąpienia pierwszego incydentu mikronaczyniowego podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo wykazała wartość HR 0,84 [0,73; 0,97].

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość HR podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo wynosiła 0,78 [0,67; 0,92] dla czasu do wystąpienia pierwszego incydentu nefropatii oraz 1,15 [0,87; 1,52] dla czasu do wystąpienia pierwszego incydentu retinopatii. • Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących liraglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liraglutydowi. Przeciętnie do wytworzenia przeciwciał dochodziło u 8,6% pacjentów. Nie powiązano wytworzenia przeciwciał ze zmniejszoną skutecznością liraglutydu. Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym porównującym skuteczność i bezpieczeństwo produktu Victoza 1,8 mg z placebo podawanych w skojarzeniu z metforminą i insuliną lub bez insuliny u młodzieży i dzieci z cukrzycą typu 2 w wieku 10 lat i powyżej, wykazano wyższą skuteczność produktu Victoza w porównaniu z placebo w obniżeniu HbA1c po 26 tygodniach leczenia (-1,06, [- 1,65, 0,46]).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia HbA1c wyniosło 1,3% po dodatkowych 26 tygodniach badania prowadzonego w trybie otwartym, potwierdzając tym samym, że stosowanie produktu Victoza zapewnia długotrwałą kontrolę glikemii. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Victoza było porównywalne do obserwowanego u osób dorosłych leczonych produktem Victoza. Biorąc pod uwagę odpowiednią kontrolę glikemii lub tolerancję, 30% uczestników badania stosowało dawkę 0,6 mg, u 17% dawkę zwiększono do 1,2 mg, a u 53% dawkę zwiększono do 1,8 mg. Inne dane kliniczne W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptyny (inhibitora DDP-4, 100 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą leczenia metforminą (średni odsetek HbA 1c 8,5%), terapia liraglutydem w obu dawkach była skuteczniejsza pod względem obniżenia HbA 1c niż leczenie sitagliptyną po 26 tygodniach terapii (-1,24%, -1,50% w porównaniu do -0,90%, p<0,0001).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych liraglutydem zaobserwowano znaczące zmniejszenie masy ciała w porównaniu z pacjentami leczonymi sitagliptyną (-2,9 kg i -3,4 kg w porównaniu do -1,0 kg, p<0,0001). U większego odsetka pacjentów leczonych liraglutydem występowały przemijające nudności w porównaniu z pacjentami leczonymi sitagliptyną (20,8% i 27,1% dla liraglutydu w porównaniu z 4,6% dla sitagliptyny). Obniżenie poziomu HbA 1c i przewaga leczenia liraglutydem (1,2 mg i 1,8 mg) nad sitagliptyną po 26 tygodniach, utrzymała się również po 52 tygodniach leczenia (-1,29% i -1,51% w porównaniu z -0,88%, p<0,0001). Zmiana leczenia z sitagliptyny na liraglutyd po 52 tygodniach powodowała dodatkowe i statystycznie istotne obniżenie poziomu HbA 1c (-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 oraz -0,67 do -0.23) w 78 tygodniu, ale odpowiednia grupa kontrolna nie była dostępna.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg podawanego raz na dobę i eksenatydu 10 μg podawanego dwa razy na dobę u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą leczenia metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika (średni odsetek HbA 1c 8,3%), terapia liraglutydem bardziej zmniejszyła poziom HbA 1c po 26 tygodniach niż leczenie eksenatydem (-1,12% w porównaniu do -0,79%, szacunkowa różnica leczenia: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18). Znacząco więcej pacjentów osiągnęło poziom HbA 1c poniżej 7% stosując liraglutyd w porównaniu z pacjentami stosującymi eksenatyd (54,2% w porównaniu z 43,4%, p=0,0015). Masa ciała pacjentów leczonych tymi lekami uległa obniżeniu o około 3 kg. Zmiana leczenia z eksenatydu na liraglutyd po 26 tygodniach skutkowała dodatkowym i statystycznie istotnym zmniejszeniem poziomu HbA 1c (-0,32%, 95% CI: -0,41 do -0,24) w 40 tygodniu, ale odpowiednia grupa kontrolna nie była dostępna.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 26 tygodni odnotowano 12 ciężkich zdarzeń niepożądanych wśród 235 pacjentów stosujących liraglutyd (5,1%), natomiast u pacjentów stosujących eksenatyd odnotowano 6 ciężkich zdarzeń niepożądanych wśród 232 pacjentów (2,6%). Nie wykazano stałego wzorca występowania zdarzeń w odniesieniu do poszczególnych układów i narządów. W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg i liksysenatydu 20 μg podawanych 404 pacjentom niewystarczająco kontrolowanym za pomocą leczenia metforminą (średni odsetek HbA 1c 8,4%), terapia liraglutydem była bardziej skuteczna pod względem zmniejszenia HbA 1c po 26 tygodniach leczenia niż terapia liksysenatydem (-1,83% w porównaniu do -1,21%, p<0,0001). Znacząco więcej pacjentów osiągnęło wartość HbA 1c poniżej 7% przyjmując liraglutyd w porównaniu z pacjentami stosującymi liksysenatyd (74,2% w porównaniu z 45,5%, p<0,0001), podobnie jak wartość HbA 1c mniejszą lub równą 6,5% (54,6% w porównaniu z 26,2%, p<0,0001).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych obydwoma lekami (-4,3 kg w grupie leczonej liraglutydem i -3,7 kg w grupie leczonej liksysenatydem). Zdarzenia niepożądane dotyczące żołądka i jelit były zgłaszane częściej w związku z leczeniem liraglutydem (43,6% w porównaniu z 37,1%).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Liraglutyd po podaniu podskórnym wchłania się powoli, stężenie maksymalne jest osiągane po 8– 12 godzinach od podania. Szacowane maksymalne stężenie liraglutydu wynosiło 9,4 nmol/l (średnia masa ciała około 73 kg) dla pojedynczej dawki 0,6 mg liraglutydu podanej podskórnie. Przy dawce 1,8 mg liraglutydu, średnie stężenie liraglutydu po osiągnięciu stanu równowagi (AUC τ/24 ) osiągnęło w przybliżeniu 34 nmol/l (średnia masa ciała około 76 kg). Ekspozycja na liraglutyd zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. Ekspozycja na liraglutyd rosła proporcjonalnie do dawki. Wewnątrzosobniczy współczynnik zmienności dla AUC liraglutydu wynosił 11% po podaniu pojedynczej dawki. Całkowita biodostępność liraglutydu po podaniu podskórnym wynosi około 55%. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 11–17 l. Średnia objętość dystrybucji po dożylnym podaniu liraglutydu wynosi 0,07 l/kg.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liraglutyd jest w znacznym stopniu wiązany przez białka osocza (>98%). Metabolizm W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie [ 3 H]-liraglutydu zdrowym osobom, liraglutyd występował w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa mniej istotne metabolity (≤9% i ≤5% całkowitej radioaktywności osocza). Liraglutyd jest metabolizowany w podobny sposób jak duże białka i nie zidentyfikowano konkretnego organu stanowiącego główną drogę eliminacji. Eliminacja Po podaniu dawki [ 3 H]-liraglutydu nie wykryto w moczu lub kale liraglutydu w niezmienionej postaci. Tylko niewielka część radioaktywnego związku została wydalona jako metabolity w moczu lub kale (odpowiednio 6% i 5%). Radioaktywny związek w moczu i kale został wydalony głównie w ciągu pierwszych 6–8 dni i odpowiada trzem mniej istotnym metabolitom.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens po podaniu podskórnym pojedynczej dawki liraglutydu wynosi w przybliżeniu 1,2 l/h z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 13 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z wyników badań farmakokinetycznych u zdrowych osób oraz analizy danych farmakokinetycznych zdrowych pacjentów (w wieku od 18 do 80 lat) wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Płeć Z analizy danych farmakokinetycznych pacjentów obu płci oraz wyników badań farmakokinetycznych u zdrowych osób wynika, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Pochodzenie etniczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych pacjentów, wśród których były osoby rasy białej, czarnej, Azjaci i Latynosi, wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Otyłość Analiza farmakokinetyczna wskazuje, że indeks masy ciała (BMI) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Zaburzenia czynności wątroby Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w badaniu z użyciem pojedynczej dawki. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13–23% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była istotnie mniejsza (44%) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 według skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u pacjentów z niewydolnością nerek niż u osób z normalną czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny, CrCl 50–80 ml/min), umiarkowaną (CrCl 30–50 ml/min), ciężką (CrCl <30 ml/min) niewydolnością nerek oraz w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, w 26 tygodniowym badaniu klinicznym u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–59 ml/min, patrz punkt 5.1) zaobserwowano o 26% mniejszą ekspozycję na liraglutyd w porównaniu do oddzielnego badania z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami ich czynności. Dzieci i młodzież Oceny właściwości farmakokinetycznych dokonano w badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem młodzieży i dzieci z cukrzycą typu 2 w wieku 10 lat i powyżej. Ekspozycja na liraglutyd u młodzieży i dzieci była porównywalna do obserwowanej u osób dorosłych.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy wykryto niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. U szczurów nie określono największej dawki niewywołującej szkodliwych objawów (ang. NOAEL – No Observed Adverse Effect Level). Guzów tych nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez 20 miesięcy. Wyniki otrzymane u gryzoni są skutkiem niegenotoksycznego, specyficznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego związku w stosunku do ludzi jest niewielkie, ale nie można wykluczyć go całkowicie. Nie wykryto żadnych innych guzów związanych z leczeniem.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, choć ujawniły nieco zwiększoną śmiertelność na wczesnym etapie życia płodowego przy podawaniu największej dawki. Podawanie produktu leczniczego Victoza w środkowym etapie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki i spowalniało wzrost płodu z niejednoznacznym wpływem na żebra u szczurów i zmienność kośćca u królików. Ekspozycja na produkt leczniczy Victoza powodowała spowolnienie wzrostu szczurów w okresie noworodkowym, a w grupie, której podano dużą dawkę, efekt ten utrzymywał się po zakończeniu okresu karmienia mlekiem. Nie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu u młodych szczurów wynika ze zmniejszonego spożycia mleka związanego z bezpośrednim wpływem GLP-1, czy ze zmniejszonego wytwarzania mleka przez matkę, spowodowanego mniejszą podażą kalorii.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Glikol propylenowy Fenol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Victoza mogą spowodować degradację liraglutydu. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Po pierwszym użyciu: 1 miesiąc. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać . Przechowywać z dala od zamrażalnika. Po pierwszym użyciu: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C lub przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać . W celu ochrony przed światłem nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu I) wyposażony w tłok (bromobutyl) i laminowany gumowy element (bromobutyl/poliizopren) w fabrycznie napełnionym, wielodawkowym, jednorazowym wstrzykiwaczu, wykonanym z poliolefiny i poliacetalu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu wystarczającego na 30 dawek po 0,6 mg, 15 dawek po 1,2 mg lub 10 dawek po 1,8 mg. Wielkość opakowań to 1, 2, 3, 5 lub 10 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Victoza nie powinien być stosowany, jeśli nie jest przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny. Produktu leczniczego Victoza nie należy stosować, jeśli był on zamrożony. Produkt leczniczy Victoza można podać stosując igły o długości do 8 mm i grubości od 32G. Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania z igłami jednorazowymi typu NovoFine lub NovoTwist. Opakowanie nie zawiera igieł. Pacjenta należy poinformować, aby usuwał igłę do wstrzykiwań zgodnie z lokalnymi wymaganiami po każdym wstrzyknięciu i przechowywał wstrzykiwacz bez nałożonej igły.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zapobiega to zanieczyszczeniu, zakażeniu i wyciekowi produktu leczniczego. Zapewnia to precyzyjne dawkowanie.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xultophy 100 jednostek/ml + 3,6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny degludec* i 3,6 mg liraglutydu*. *Otrzymywane w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny degludec i 10,8 mg liraglutydu w 3 ml roztworu. Jedna dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny degludec i 0,036 mg liraglutydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny, izotoniczny roztwór.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xultophy jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, w skojarzeniu z innymi doustnymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Xultophy jest podawany raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt Xultophy może być podawany o dowolnej porze dnia, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Dawkowanie produktu Xultophy ustalane jest indywidualnie zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowanie dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo. Dostosowanie dawki produktu może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub z powodu chorób współistniejących. Pacjentom, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na dobę. Zawsze należy zapewnić co najmniej 8-godzinną przerwę pomiędzy wstrzyknięciami. Dotyczy to również przypadków, gdy podanie produktu leczniczego o tej samej porze dnia nie jest możliwe.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Xultophy podawany jest w dawkach jednostkowych. Jedna dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny degludec i 0,036 mg liraglutydu. Za pomocą fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza można podać od 1 do 50 dawek jednostkowych w jednym wstrzyknięciu w odstępie co 1 dawkę jednostkową. Maksymalna dawka dobowa produktu Xultophy to 50 dawek jednostkowych (50 jednostek insuliny degludec i 1,8 mg liraglutydu). Licznik dawki na wstrzykiwaczu pokazuje liczbę dawek jednostkowych. Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi Zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny degludec i 0,36 mg liraglutydu). Produkt Xultophy może być dołączony do dotychczasowego doustnego leczenia przeciwcukrzycowego. W przypadku dołączenia produktu Xultophy do leczenia pochodną sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy zaprzestać leczenia agonistami receptora GLP-1. W przypadku zmiany z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych (16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkt 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej. W przypadku zmiany leczenia z długodziałającego agonisty receptora GLP-1 (np. podawanego raz w tygodniu), należy wziąć pod uwagę jego przedłużone działanie. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Xultophy powinno nastąpić w momencie planowanego przyjęcia następnej dawki długodziałającego agonisty receptora GLP-1. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi w czasie zmiany i przez kilka tygodni po zmianie leczenia.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Zmiana z dotychczasowego jakiegokolwiek schematu leczenia insuliną, który zawiera insulinę bazową Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy przerwać leczenie innymi insulinami. W przypadku zmiany z jakiegokolwiek dotychczasowego schematu leczenia insuliną, który zawiera insulinę bazową, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych (16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej, a w wybranych przypadkach można ją zmniejszyć, aby uniknąć hipoglikemii. W czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i przez kilka tygodni po zmianie zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W przypadku stosowania produktu Xultophy u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb. Produkt Xultophy nie może być zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkty 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zintensyfikować monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosować dawkę insuliny indywidualnie. Ze względu na zawartość liraglutydu, stosowanie produktu leczniczego Xultophy nie jest wskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Xultophy u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Produkt leczniczy Xultophy należy podawać tylko podskórnie.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Produktu Xultophy nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Xultophy podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w udo, ramię lub okolicę brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dalsze wskazówki dotyczące podawania produktu znajdują się w punkcie 6.6. Produktu leczniczego Xultophy nie można pobierać do strzykawki z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza (patrz punkt 4.4). Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby za każdym razem używać nowej igły. Wielokrotne używanie igieł zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania za małej lub zbyt dużej dawki produktu. W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na jedną lub obydwie substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Xultophy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka produktu Xultophy jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Do hipoglikemii może doprowadzić pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny. W przypadku skojarzonego leczenia z pochodną sulfonylomocznika ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika. W przypadku współistniejących chorób nerek, wątroby lub chorób mających wpływ na nadnercza, przysadkę albo tarczycę, może być konieczna zmiana dawki produktu Xultophy. U pacjentów, u których kontrola glikemii znacząco się poprawiła (np. w wyniku intensyfikacji leczenia), mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym muszą zostać poinformowani.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować (patrz punkt 4.8). Przedłużone działanie produktu leczniczego Xultophy może opóźnić ustąpienie hipoglikemii. Hiperglikemia Nieodpowiednie dawkowanie i (lub) przerwanie leczenia przeciwcukrzycowego może prowadzić do hiperglikemii i potencjalnie do śpiączki hiperosmolarnej. W przypadku przerwania leczenia produktem Xultophy należy upewnić się, że zalecenia dotyczące rozpoczęcia alternatywnego leczenia przeciwcukrzycowego są przestrzegane przez pacjenta. Ponadto, do wystąpienia hiperglikemii, a tym samym do zwiększenia zapotrzebowania na leki przeciwcukrzycowe mogą przyczynić się choroby współistniejące, zwłaszcza zakażenia. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach i utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W przypadku ciężkiej hiperglikemii należy rozważyć podanie szybko działającej insuliny. Nieleczona hiperglikemia może prowadzić do wystąpienia śpiączki hiperosmolarnej i (lub) cukrzycowej kwasicy ketonowej, która zagraża życiu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi Zgłaszane były przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi, które dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Należy brać to pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem leczniczym Xultophy. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować, czy u pacjentów pojawiają się przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów niepożądanych ze strony serca.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia narządu wzroku Intensyfikacja leczenia insuliną, która jest jednym ze składników produktu Xultophy, w połączeniu z szybką poprawą kontroli glikemii może powodować czasowe nasilenie objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Powstawanie przeciwciał Podawanie produktu Xultophy może spowodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie degludec i (lub) liraglutydowi. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać dostosowania dawki produktu Xultophy w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. U bardzo nielicznych pacjentów leczonych produktem Xultophy doszło do wytworzenia swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie degludec, przeciwciał wchodzących w reakcje krzyżowe z insuliną ludzką lub przeciwciał przeciwko liraglutydowi.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wytworzenie przeciwciał nie miało związku ze zmniejszeniem skuteczności produktu leczniczego Xultophy. Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania produktu Xultophy; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki leczenie produktem Xultophy nie powinno być wznawiane. Zdarzenia niepożądane związane z tarczycą W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, odnotowano działania niepożądane związane z tarczycą, takie jak powiększenie tarczycy, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy. Dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Xultophy.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nieswoiste zapalenie jelit i gastropareza cukrzycowa Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xultophy u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit i gastroparezą cukrzycową. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Xultophy u tych pacjentów. Odwodnienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu będącego składnikiem produktu leczniczego Xultophy, odnotowano przypadki występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrej niewydolności nerek. Pacjenci leczeni produktem Xultophy powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi dotyczącymi żołądka i jelit oraz o konieczności zapobiegania niedoborom płynów w organizmie. Unikanie błędów w leczeniu Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć przypadkowego pomylenia produktu Xultophy z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi podawanymi we wstrzyknięciach.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą sprawdzić ilość wybranych jednostek na liczniku dawki wstrzykiwacza. Dlatego, aby samodzielnie podać lek, pacjenci muszą być w stanie odczytać licznik dawek na wstrzykiwaczu. Osoby niewidome lub niedowidzące muszą zostać poinformowane, że zawsze podczas korzystania ze wstrzykiwacza powinny uzyskać pomoc osoby dobrze widzącej i przeszkolonej w zakresie używania fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza z lekiem. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu oraz ewentualnego przedawkowania, ani pacjenci ani fachowy personel medyczny nigdy nie powinni używać strzykawki w celu pobrania produktu leczniczego z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niebadane grupy pacjentów Nie przeprowadzono badań dotyczących zmiany leczenia insuliną bazową podawaną w dawkach mniejszych niż 20 i większych niż 50 jednostek na leczenie produktem Xultophy. Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego nie zaleca się stosowania produktu Xultophy w tej grupie pacjentów. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Xultophy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że właściwie „nie zawiera sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Xultophy. Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu Xultophy. Zapotrzebowanie pacjenta na produkt Xultophy mogą zmniejszać następujące leki: leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie pacjenta na produkt Xultophy mogą zwiększać następujące leki: doustne leki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd i lanreotyd mogą zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na produkt Xultophy.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie produktu Xultophy. Interakcje farmakokinetyczne Dane z badań in vitro wskazują, że zarówno w przypadku liraglutydu, jak i insuliny degludec, możliwość interakcji farmakokinetycznych związanych z izoenzymami CYP i wiązaniem z białkami jest niewielka. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania dotyczące interakcji nie wykazały klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia produktem Xultophy u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

International Normalised Ratio, INR). Paracetamol Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 1000 mg. Wartość C max paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się do 15 min. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu. Atorwastatyna Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg atorwastatyny do klinicznie istotnego poziomu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny podczas podawania jej razem z liraglutydem. Po zastosowaniu liraglutydu wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się z 1 do 3 godzin. Gryzeofulwina Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg gryzeofulwiny.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

Wartość C max gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, natomiast średnia wartość t max nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny ani innych leków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności. Digoksyna Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC digoksyny o 16%; wartość C max zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) digoksyny wydłużyła się z 1 godziny do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. Lizynopryl Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość C max zmniejszyła się o 27%. Po zastosowaniu liraglutydu średnia wartość t max lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

Doustne leki antykoncepcyjne Liraglutyd powodował zmniejszenie wartości C max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego produktu antykoncepcyjnego. W przypadku obu substancji wartość t max zwiększyła się o 1,5 godziny po zastosowaniu liraglutydu. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym nie przewiduje się pogorszenia działania antykoncepcyjnego podczas jednoczesnego ich stosowania z liraglutydem.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Xultophy, insuliny degludec lub liraglutydu u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka planuje ciążę lub zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Xultophy. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną degludec a insuliną ludzką. Badania na zwierzętach prowadzone z zastosowaniem liraglutydu wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xultophy w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy insulina degludec lub liraglutyd przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na brak doświadczenia w stosowaniu, produktu Xultophy nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U szczurów insulina degludec przenikała do mleka; stężenie w mleku było mniejsze niż w osoczu. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. Badania niekliniczne liraglutydu wykazały zmniejszenie wzrostu osesków szczurzych pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3). Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego Xultophy na płodność. Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny degludec dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność. Badania na zwierzętach prowadzone z zastosowaniem liraglutydu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność, poza nieznacznym zmniejszeniem liczby zagnieżdżonych żywych zarodków.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do zaburzenia koncentracji i wydłużenia czasu reakcji, co może stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci muszą zostać poinformowani o sposobie zapobiegania hipoglikemii podczas kierowania pojazdami. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone lub nie występują, lub u pacjentów, u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy wskazane jest prowadzenie pojazdów.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W programie badań klinicznych z zastosowaniem produktu Xultophy wzięło udział około 1900 pacjentów leczonych produktem Xultophy. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem Xultophy były: hipoglikemia i działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego (patrz poniżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Xultophy zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach III fazy z grupą kontrolną

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	niezbyt często	pokrzywka
niezbyt często	nadwrażliwość
częstość nieznana	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	bardzo często	hipoglikemia
często	zmniejszenie apetytu
niezbyt często	odwodnienie
Zaburzenia układunerwowego	często	zawroty głowy
niezbyt często	zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit	często	nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, niestrawność, zapalenie żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha
niezbyt często	odbijanie się, wzdęcia
częstość nieznana	zapalenie trzustki (w tym martwicze zapalenie trzustki)opóźnione opróżnianie żołądka
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	niezbyt często	kamica żółciowa
niezbyt często	zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	wysypka
niezbyt często	świąd
niezbyt często	nabyta lipodystrofia
częstość nieznana	amyloidoza skórna†
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia
częstość nieznana	obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	często	zwiększona aktywność lipazy
często	zwiększona aktywność amylazy
niezbyt często	przyspieszenie akcji serca