CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutycznePozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej i sprawdzić zawartość. Wyjąć produkt CAMCEVI z lodówki . Przed użyciem pozostawić produkt CAMCEVI do osiągnięcia temperatury pokojowej (15°C do 25°C). Trwa to mniej więcej od 15 do 20 minut . Na płaskiej, czystej i suchej powierzchni otworzyć pudełko i wyjąć z blistra ampułkostrzykawkę zawierającą produkt CAMCEVI (A) oraz igłę zabezpieczoną osłoną (B). Sprawdzić całą zawartość opakowania. Nie używać, jeśli którykolwiek element jest uszkodzony . Ustawić podstawkę Point-Lok, dostarczoną w zestawie z produktem CAMCEVI, na bezpiecznej płaskiej powierzchni . Sprawdzić termin ważności na ampułkostrzykawce. Nie stosować, jeśli termin ten minął . Przed użyciem skontrolować i obejrzeć lek . Ampułkostrzykawka powinna zawierać lepką, opalizującą zawiesinę o barwie od białawej do jasnożółtej . Nie stosować w razie zauważenia obcych cząstek w cylindrze ampułkostrzykawki . Etap 2 – montaż ampułkostrzykawki CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne| Dołączyć igłę CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Zdjąć z ampułkostrzykawki (A) szarą nasadkę . Odkręcić przezroczystą nakrętkę z dołu igły (B ). Zamocować igłę (B) do końca ampułkostrzykawki (A), naciskając i obracając ją aż do uzyskania stabilnego połączenia. Nie zakręcać zbyt mocno igły, aby uniknąć uszkodzenia gwintu i ewentualnego pęknięcia, skutkującego wyciekiem leku. Wyrzucić ampułkostrzykawkę z produktem CAMCEVI, jeżeli zbyt silne kręcenie spowoduje jej pęknięcie . Etap 3 – procedura podawania CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne| Przygotować miejscewstrzyknięcia CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutycznePodać produkt leczniczy CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczneCHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutycznei ścisnąć skórę wokół miejsca wstrzyknięcia. Wprowadzić igłę pod kątem 90° i następnie puścić ściśniętą skórę. Należy bezwzględnie unikać wstrzyknięć dotętniczych i dożylnych . Wybrać miejsce wstrzyknięcia w górnej lub środkowej części brzucha, z wystarczającą ilością miękkiej lub luźnej tkanki podskórnej, które nie było ostatnio używane . Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać. Oczyścić miejsce wstrzyknięcia gazikiem nasączonym alkoholem. NIE wstrzykiwać w obszary z mięsistą lub włóknistą tkanką podskórną ani w takie, które mogą być pocierane lub uciskane (na przykład paskiem, zakładanym lub wszytym ). Zdjąć z igły (B) niebieską osłonę. Jedną ręką chwycić Wstrzyknąć całą zawartość ampułkostrzykawki, powoli i ze stałą siłą naciskając tłok, a następnie wycofać igłę pod tym samym kątem (90°), pod którym została ona wprowadzona . Etap 4 – pozbycie się igły i ampułkostrzykawki CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne| Ochrona przed ukłuciem igłą CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutycznez dołączonej podstawki zabezpieczającej igłę Point-Lok, aby zapobiec ewentualnemu ukłuciu . Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami . Nie zdejmować igły z ampułkostrzykawki. Skorzystać Natychmiast po użyciu igły delikatnie włożyć ją do otworu na górze podstawki . Wsuwać igłę w ten otwór, aż będzie mocno wciśnięta do środka. Ta czynność zaizoluje ostrze igły i zablokuje ją pewnie w podstawce . Zużytą ampułkostrzykawkę z zabezpieczoną igłą umieścić w odpowiednim pojemniku na ostre odpady medyczne . CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoladex, 3,6mg, implant podskórny. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden implant podskórny zawiera jako substancję czynną gosereliny octan w ilości odpowiadającej 3,6mg gosereliny (Goserelinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant podskórny. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie raka gruczołu krokowego w następujących przypadkach (patrz punkt 5.1): Leczenie raka gruczołu krokowego z przerzutami, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę przeżycia porównywalną z chirurgiczną kastracją (patrz punkt 5.1). Leczenie miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego, jako metoda alternatywna do chirurgicznej kastracji, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę przeżycia porównywalną z antyandrogenami (patrz punkt 5.1). Leczenie uzupełniające poradioterapii u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby i przeżycia całkowitego (patrz punkt 5.1). Leczenie neoadjuwantowe przed rozpoczęciem radioterapii u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wskazania do stosowaniaLeczenie uzupełniające poradykalnej prostatektomii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku postępu choroby, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). Leczenie raka sutka u kobiet w okresie przed-i okołomenopauzalnym, u których właściwe jest leczenie hormonalne. Endometrioza: leczenie endometriozy, produkt Zoladex łagodzi objawy choroby, w tym ból, oraz zmniejsza wielkość i liczbę zmian endometrialnych. Ścieńczenie endometrium: Zoladex jest wskazany do wstępnego ścieńczenia endometrium przed planowanym zabiegiem ablacji lub resekcji endometrium. Włókniaki macicy: w połączeniu z preparatami żelaza przed zabiegiem operacyjnym prowadzi do poprawy parametrów hematologicznych. Rozród wspomagany: Zoladex jest podawany w celu zahamowania czynności przysadki w przygotowaniu do superowulacji. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Jeden implant produktu Zoladex 3,6mg, depot, podaje się podskórnie w przednią ścianę brzucha, co 28 dni. Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, ani u pacjentów w podeszłym wieku. Leczenie endometriozy należy prowadzić tylko przez 6 miesięcy, ponieważ obecnie nie ma danych klinicznych wskazujących na potrzebę dłuższego leczenia. Z uwagi na możliwość zmniejszenia wysycenia mineralnego kości nie zaleca się powtarzania terapii. U pacjentek z endometriozą leczonych produktem Zoladex 3,6mg zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej (codzienna dawka estrogenu z progestagenem) zmniejsza utratę wysycenia mineralnego kości i objawy naczynioruchowe. W przypadku ścieńczenia endometrium 2 dawki leku, tzn. jedno wstrzyknięcie 3,6 mg gosereliny co 4 tygodnie. Zabieg chirurgiczny należy przeprowadzić w czasie 2 tygodni od podania drugiej dawki. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg DawkowanieU pacjentek z niedokrwistością z powodu włókniaków macicy produkt Zoladex w dawce 3,6mg można stosować w skojarzeniu z preparatami żelaza do 3 miesięcy przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Rozród wspomagany: produkt Zoladex w dawce 3,6mg jest stosowany w celu zahamowania czynności przysadki, do momentu, gdy stężenie estradiolu w surowicy krwi odpowiada stężeniu występującemu we wczesnej fazie folikularnej (około 150 pmol/l). Jest ono osiągane po około 7 do 21 dniach. Po zahamowaniu czynności przysadki rozpoczyna się superowulację (kontrolowana stymulacja jajników) gonadotropiną. Zahamowanie czynności przysadki występujące po zastosowaniu agonistów LHRH w postaci preparatów o długotrwałym działaniu jest bardziej stałe, co może powodować niekiedy konieczność zastosowania większej dawki gonadotropiny w celu wywołania owulacji. W odpowiednim momencie fazy folikularnej należy przerwać podawanie gonadotropiny i w celu wywołania owulacji podać ludzką gonadotropinę łożyskową (hCG). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg DawkowanieKolejne procedury medyczne, takie jak pozyskiwanie komórek jajowych czy techniki zapłodnienia, należy prowadzić zgodnie z doświadczeniem danej kliniki specjalistycznej. Dzieci i młodzież Produkt Zoladex nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Sposób podawania Implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę brzucha. Należy zachować ostrożność podając produkt Zoladex w przednią ścianę brzucha ze względu na znajdującą się w pobliżu tętnicę nabrzuszną dolną i jej odgałęzienia. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymujących leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.4). W celu prawidłowego podania produktu Zoladex, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona ostra nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Zoladex u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie pacjentów. Zgłaszano przypadki urazów w miejscu podania produktu Zoladex, w tym ból, krwiak, krwawienie i uszkodzenie naczyń. Pacjentów, u których wystąpiły takie zdarzenia należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia do jamy brzucha. W bardzo rzadkich przypadkach błąd w podaniu powodował uszkodzenie naczyń i wstrząs krwotoczny wymagający przetoczenia krwi i interwencji chirurgicznej. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.2). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościMężczyźni U mężczyzn, u których stwierdza się zwiększone ryzyko wystąpienia niedrożności moczowodów lub ucisku na rdzeń kręgowy, produkt Zoladex należy stosować ze szczególną ostrożnością, a podczas pierwszego miesiąca leczenia należy stosować ścisłą kontrolę. Jeśli pojawią lub rozwiną się objawy takie jak ucisk na rdzeń kręgowy lub zaburzenia czynności nerek spowodowane niedrożnością moczowodów, należy podjąć standardowe leczenie takich powikłań. Należy rozważyć zastosowanie antyandrogenu, np. octanu cyproteronu (w dawce 300mg na dobę) trzy dni przed rozpoczęciem i trzy tygodnie po rozpoczęciu terapii produktem Zoladex. Stwierdzono, że takie postępowanie zapobiega wystąpieniu zwiększonego stężenia testosteronu w początkowym okresie po zastosowaniu analogów LHRH. Stosowanie analogów LHRH może powodować redukcję wysycenia mineralnego kości. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościU mężczyzn, wstępne dane wskazują, iż zastosowanie bisfosfonianów w połączeniu z analogami LHRH może zmniejszać redukcję wysycenia mineralnego kości. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów dodatkowo zagrożonych wystąpieniem osteoporozy (np. osoby stale nadużywające alkoholu, palacze, osoby poddane długotrwałej terapii lekami przeciwdrgawkowymi lub kortykosteroidami, przypadki osteoporozy w rodzinie). Raportowano o zmianach nastroju, w tym depresji. Należy dokładnie obserwować pacjentów ze stwierdzoną depresją i nadciśnieniem. U mężczyzn przyjmujących analogi LHRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy. Może to świadczyć o cukrzycy lub o zmniejszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Dlatego należy rozważyć konieczność kontrolowania stężenia glukozy we krwi. Kobiety Rak sutka Redukcja wysycenia mineralnego kości: Stosowanie analogów LHRH może powodować redukcję wysycenia mineralnego kości. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościWykazano, iż średnia utrata wysycenia kości po 2-letnim leczeniu wczesnego raka sutka wynosiła 6,2% w szyjce kości udowej i 11,5% w kręgosłupie na odcinku lędźwiowym. Utrata ta okazała się częściowo odwracalna po roku od zakończenia leczenia prowadząc do regeneracji 3,4% szyjki kości udowej i 6,4% kręgosłupa na odcinku lędźwiowym w porównaniu do wartości wyjściowych, jednakże dane dotyczące odzyskania wysycenia mineralnego kości są bardzo ograniczone. U większości kobiet, aktualnie dostępne dane sugerują, że odbudowa kości występuje po zakończeniu leczenia. Wstępne dane wskazują, iż stosowanie leku Zoladex w skojarzeniu z tamoksyfenem u pacjentek z rakiem sutka może zmniejszać redukcję wysycenia mineralnego kości. Łagodne wskazania Redukcja wysycenia mineralnego kości: Stosowanie analogów LHRH może powodować redukcję wysycenia mineralnego kości średnio o 1% miesięcznie podczas 6-cio miesięcznego okresu leczenia. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościKażde 10% zmniejszenia wysycenia mineralnego kości związane jest z 2-lub 3-krotnie zwiększonym ryzykiem złamań kości. U większości kobiet, aktualnie dostępne dane wskazują, że odbudowa kości występuje po zakończeniu leczenia. U pacjentek z endometriozą leczonych produktem Zoladex zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej zmniejsza utratę wysycenia mineralnego kości i objawy naczynioruchowe. Brak szczególnych danych dotyczących pacjentów ze stwierdzoną osteoporozą lub z ryzykiem wystąpienia osteoporozy (np. osoby stale nadużywające alkoholu, palacze, osoby poddane długotrwałej terapii lekami obniżającymi wysycenie mineralne kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, przypadki osteoporozy w rodzinie, niedożywienie, np. jadłowstręt psychiczny). Ponieważ redukcja wysycenia mineralnego kości jest prawdopodobnie bardziej szkodliwa u tych pacjentów, należy rozważyć stosowanie leku Zoladex indywidualnie u każdego pacjenta i rozpocząć leczenie tylko jeśli po dokładnym oszacowaniu korzyści wynikających ze stosowania leku przewyższają ryzyko związane z leczeniem. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć zastosowanie dodatkowych środków mających na celu przeciwdziałanie zmniejszeniu wysycenia mineralnego kości. Krwawienia W początkowym etapie stosowania leku Zoladex u niektórych kobiet wystąpić mogą krwawienia z dróg rodnych o różnym czasie trwania i nasileniu. Krwawienia takie, jeśli występują, obserwowane są zwykle w pierwszym miesiącu od rozpoczęcia terapii. Krwawienia te prawdopodobnie reprezentują krwawienia wynikające z odstawienia estrogenu i oczekuje się, iż samoistnie zanikną. Jeśli natomiast krwawienie nadal występuje, należy zdiagnozować przyczynę. Brak danych klinicznych na temat wyników leczenia łagodnych schorzeń ginekologicznych produktem Zoladex dłużej niż 6 miesięcy. Stosowanie leku Zoladex może powodować zwiększony opór szyjki macicy, dlatego należy zachować ostrożność podczas rozwierania szyjki macicy. Produkt Zoladex może być stosowany w rozrodzie wspomaganym jedynie przez lekarza specjalistę mającego doświadczenie w tej dziedzinie. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościPo zastosowaniu produktu Zoladex 3,6mg w skojarzeniu z gonadotropiną obserwowano, tak jak w przypadku stosowania innych leków z grupy agonistów LHRH, występowanie zespołu nadmiernej stymulacji owulacji (OHSS). Stymulacja cyklu powinna być ściśle monitorowana, aby móc rozpoznać objawy rozwoju OHSS. W przypadku wystąpienia OHSS może być konieczne zaprzestanie podawania ludzkiej gonadotropiny łożyskowej, jeśli możliwe. U pacjentek ze stwierdzonym zespołem policystycznych jajników lek Zoladex należy stosować w zapłodnieniu ze szczególną ostrożnością ze względu na możliwość stymulacji większej liczby komórek jajowych. Kobiety w wieku płodnym powinny stosować nie-hormonalne metody antykoncepcji podczas stosowania leku Zoladex i do czasu przywrócenia menstruacji po zakończeniu stosowania leku Zoladex. Należy dokładnie kontrolować pacjentów ze stwierdzoną depresją lub nadciśnieniem. Stosowanie produktu Zoladex może wywoływać pozytywny wynik testu anty-dopingowego. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościLeczenie antyandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których uprzednio występowało wydłużenie odstępu QT lub u których obecne są czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, a także u pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze, które mogłyby powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem leczenia produktem Zoladex lekarze powinni dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka, z uwzględnieniem prawdopodobieństwa wystąpienia torsade de pointes. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na to, że leczenie antyandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT, równoczesne stosowanie produktu Zoladex z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub z produktami leczniczymi mogącymi indukować torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), a także z metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. powinno podlegać starannej ocenie (patrz punkt 4.4). CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produktu Zoladex nie należy stosować w czasie ciąży, ponieważ stosowaniu agonistów LHRH towarzyszy teoretyczne ryzyko poronienia lub zaburzeń w rozwoju płodu. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym powinny być dokładnie zbadane w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia oraz do czasu przywrócenia menstruacji należy stosować nie-hormonalne metody antykoncepcji (patrz również ostrzeżenia dotyczące czasu przywrócenia menstruacji w punkcie 4.4). Przed zastosowaniem produktu Zoladex w zapłodnieniu należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży. Kiedy Zoladex stosowany jest w tym przypadku brak jest klinicznych oznak wskazujących na związek między przyjmowaniem leku a późniejszymi nieprawidłowościami w rozwoju oocytu lub ciąży lub porodu. Dane dotyczące przebiegu ciąży po leczeniu produktem Zoladex są ograniczone. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęDotychczas nie stwierdzono, aby w takich przypadkach dochodziło do nieprawidłowości związanych z rozwojem komórek jajowych lub nieprawidłowości w przebiegu ciąży. Karmienie piersi? Nie zaleca się stosowania produktu Zoladex podczas karmienia piersią. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych świadczących, że produkt Zoladex może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Poniższe kategorie częstości wynikają ze wszystkich działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych, badań porejestracyjnych i raportów spontanicznych (z rynku). Najczęściej obserwowane działania niepożądane to zaczerwienienie twarzy, pocenie i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według następującej częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100), Rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000), Bardzo rzadko (<1/10,000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Zoladex przedstawione według klasyfikacji organów i układów MedDRA. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania u ludzi jest niewielkie. Jeśli kolejna dawka produktu Zoladex była podana za wcześnie lub była podana większa dawka leku niż zalecana, nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych. Próby wykonywane na zwierzętach wskazują brak innych niż zamierzone działań terapeutycznych, wpływających na stężenie hormonów płciowych i na układ rozrodczy. Będą się one bardziej nasilone podczas stosowania większych dawek produktu Zoladex. W przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, kod ATC: L02A E03. Produkt Zoladex [D-Ser(Bu t) 6 Azgly 10 -LHRH] jest syntetycznym analogiem naturalnie występującego hormonu – gonadoliberyny (LHRH – luteinizing hormon releasing hormone). W wyniku długotrwałego podawania goserelina hamuje wydzielanie przez przysadkę hormonu luteinizującego (LH), co prowadzi do zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn i estradiolu u kobiet. Działanie to przemija po zakończeniu leczenia. Początkowo produkt Zoladex, podobnie jak inni agoniści LHRH, może powodować przemijające zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn i estradiolu u kobiet. U mężczyzn, mniej więcej po 21 dniach od pierwszego wstrzyknięcia implantu podskórnego stężenie testosteronu w surowicy zmniejsza się do wartości stężeń charakterystycznych dla stanu po kastracji. Podawanie kolejnej dawki co 28 dni podtrzymuje tę supresję. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczneProwadzi to do regresji guza gruczołu krokowego i objawowej poprawy u większości pacjentów. W przypadku pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w porównawczych badaniach klinicznych zastosowanie produktu Zoladex było związane z wynikami w zakresie przeżycia podobnymi do wyników osiąganych po chirurgicznej kastracji. W złożonej analizie 2 randomizowanych kontrolnych badań klinicznych porównujących bikalutamid w dawce 150 mg w monoterapii i kastrację (w przeważającej mierze w postaci leku Zoladex), nie wykazano znaczących różnic w całkowitej przeżywalności w przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego leczonych bikalutamidem i poddawanych kastracji (stosunek niebezpieczeństwa = 1,05 [CI 0,81 do 1,36]). Jednakże, równoważność tych dwóch terapii nie może być potwierdzona statystycznie. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczneW porównawczych badaniach klinicznych, zastosowanie produktu Zoladex w leczeniu uzupełniającym po radioterapii u pacjentów z wysokim ryzykiem miejscowym (T1-T2 i PSA min 10 ng/ml lub skala Gleasona na poziomie min 7), lub miejscowo zaawansowanym (T3 –T4) rakiem gruczołu krokowego wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby i przeżycia całkowitego. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia uzupełniającego; badania porównawcze wykazały, iż 3-letnie leczenie uzupełniające produktem Zoladex było związane z istotną poprawą w zakresie przeżycia w porównaniu z wyłączną radioterapią. Leczenie neoadjuwantowe produktem Zoladex, przed rozpoczęciem radioterapii, wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby u pacjentów z miejscowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, należących do grupy wysokiego ryzyka. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamicznePo prostatektomii, u pacjentów z nowotworem rozprzestrzeniającym się poza gruczoł krokowy, leczenie uzupełniające produktem Zoladex może wydłużyć czas przeżycia bez objawów choroby, ale nie stwierdzono istotnej poprawy w zakresie przeżycia, chyba że u pacjentów występują oznaki zajęcia węzłów chłonnych podczas zabiegu chirurgicznego. U pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą w patologicznym stadium dodatkowy czynnik ryzyka, taki jak PSA, powinien znajdować się na poziomie minimum 10 ng/ml a współczynnik Gleasona na poziomie minimum 7 przed podjęciem decyzji o leczeniu uzupełniającym produktem Zoladex. Nie ma danych, które wskazywałyby na poprawę parametrów klinicznych podczas stosowania produktu Zoladex w leczeniu neoadjuwantowym przed radykalną prostatektomią. U kobiet stężenie estradiolu w surowicy zmniejsza się po 21 dniach od pierwszego wstrzyknięcia, supresja może być podtrzymywana dzięki podawaniu kolejnej dawki co 28 dni, a stężenie estradiolu jest porównywalne ze stężeniem obserwowanym u kobiet w okresie menopauzy. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczneTa supresja powoduje wywołanie reakcji na leczenie w przypadku zależnych od hormonów raków sutka, endometriozy i włókniaków macicy. U większości pacjentek dochodzi do ścieńczenia endometrium, czego wyrazem jest zatrzymanie miesiączkowania. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dostępność biologiczna produktu Zoladex jest prawie całkowita. Podawanie implantu co 28 dni zapewnia utrzymanie stężenia terapeutycznego bez kumulacji leku w tkankach. Goserelina jest słabo wiązana przez białka osocza i jej okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy wynosi od 2 do 4 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U chorych z niewydolnością nerek okres półtrwania wydłuża się. W przypadku podawania leku raz w miesiącu różnica ta ma niewielkie znaczenie, dlatego nie jest konieczna zmiana dawki u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Brak jest znaczących zmian w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnością wątroby. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jako następstwo długotrwałego, powtarzanego stosowania produktu Zoladex stwierdzono zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów przysadki u szczurów (samców), podobnie jak po kastracji chirurgicznej. Nie określono znaczenia tego zjawiska dla ludzi. U myszy długotrwałe podawanie dawek wielokrotnie większych niż dawki stosowane u ludzi może powodować histologiczne zmiany w postaci przerostu komórek trzustki i łagodną proliferację w obrębie odźwiernika żołądka, donoszono także o występowaniu innych łagodnych zmian u tych zwierząt. Kliniczne znaczenie tych doniesień nie jest znane. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopolimer laktydo-glikolidowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Zoladex jest jałową substancją w postaci implantu do podawania podskórnego o długim czasie działania (depot), o zabarwieniu białokremowym i cylindrycznym kształcie. Jałowa, gotowa ampułko-strzykawka jednorazowego użycia, z osłoną automatycznie nasuwającą się na igłę po wykonaniu wstrzyknięcia (ang. Safe system), w folii aluminiowej w tekturowym pudełku. Opakowanie foliowe zawiera mały pojemnik z substancją pochłaniającą wilgoć. Po otwarciu opakowania należy go wyrzucić. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu prawidłowego podania produktu Zoladex, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczneNależy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.4). Nie stosować, jeżeli opakowanie foliowe jest uszkodzone. Lek należy podać natychmiast po otwarciu opakowania foliowego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt Zoladex jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego – przed wykonaniem wstrzyknięcia należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. Ułożyć pacjenta na plecach, z lekko uniesioną górną częścią ciała. Zdezynfekować miejsce wstrzyknięcia w okolicy brzusznej, poniżej pępka. Sprawdzić czy opakowanie foliowe i ampułko-strzykawka nie są uszkodzone. Otworzyć opakowanie foliowe i wyjąć ampułko-strzykawkę. Trzymając ampułko-strzykawkę pod niewielkim kątem pod światło, sprawdzić, czy w oknie widać implant lub jego część. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczneZdjąć plastykowe zabezpieczenie tłoka z ampułko-strzykawki i wyrzucić je. Zdjąć osłonę igły. W odróżnieniu od roztworów do wstrzyknięć w leku Zoladex nie ma konieczności usunięcia pęcherzyków powietrza. Próba wciśnięcia tłoka może spowodować wystrzyknięcie implantu z ampułko-strzykawki. Trzymając jedną ręką cylinder ampułko-strzykawki, zachowując zasady aseptyki drugą ręką unieść fałd skóry przedniej ściany brzucha, poniżej pępka. Ustawić igłę pod niewielkim kątem do powierzchni skóry (30 do 45°). Igłę – wcięciem do góry – wprowadzić podskórnie, aż część plastikowa dotknie skóry pacjenta. Po wprowadzeniu strzykawki produktu Zoladex nie należy dokonywać aspiracji. Jeśli wprowadzona pod skórę igła znajdzie się w dużym naczyniu krwionośnym, krew będzie natychmiast widoczna w cylindrze strzykawki. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczneJeśli doszło do wprowadzenia igły do naczynia krwionośnego należy natychmiast wyjąć igłę i obserwować czy nie doszło do krwawienia, należy monitorować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia do jamy brzucha. Po upewnieniu się, że pacjent jest hemodynamicznie stabilny można podać kolejny implant produktu Zoladex z nowej ampułko-strzykawki, wybierając inne miejsce. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała i(lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe. Nie wprowadzać igły do mięśni lub otrzewnej. Nacisnąć tłok do oporu, aby wstrzyknąć implant produktu Zoladex i uruchomić osłonę igły. Można wtedy usłyszeć charakterystyczny dźwięk (klik) i wyczuć jak cylindryczna osłona zaczyna nasuwać się na igłę. Jeżeli tłok nie został wciśnięty do końca, sprężyna NIE zostanie uruchomiona i cylindryczna osłona NIE nasunie się automatycznie na igłę. CHPL leku Zoladex, implant podskórny, 3,6 mg Dane farmaceutyczneTrzymając strzykawkę, tak jak wskazuje rysunek, wyjąć igłę pozwalając, aby osłona nasunęła się na igłę. Zużytą ampułko-strzykawkę należy wyrzucić do pojemnika przeznaczonego na tego typu odpady. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ZOLADEXLA, 10,8mg, implant podskórny. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden implant podskórny zawiera jako substancję czynną gosereliny octan w ilości odpowiadającej 10,8 mg gosereliny (Goserelinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant podskórny. Produkt ZoladexLA jest jałową substancją w postaci implantu do podawania podskórnego o długim czasie działania (depot), w kolorze białokremowym, o cylindrycznym kształcie. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ZoladexLA jest wskazany w (patrz punkt 5.1): Leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę przeżycia porównywalną z chirurgiczną kastracją (patrz punkt 5.1). Leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego, jako metoda alternatywna do chirurgicznej kastracji, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę przeżycia porównywalną z antyandrogenami (patrz punkt 5.1). Leczeniu uzupełniającym poradioterapii u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby i przeżycia całkowitego (patrz punkt 5.1). Leczeniu neoadjuwantowym przed rozpoczęciem radioterapii u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, o wysokim ryzyku nawrotu, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Wskazania do stosowaniaLeczeniu uzupełniającym poradykalnej prostatektomii u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o wysokim ryzyku postępu choroby, gdzie zastosowanie produktu Zoladex wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli mężczyźni (w tym w podeszłym wieku): Jeden implant produktu ZoladexLA, zawierający 10,8mg gosereliny podaje się co 12 tygodni. Pacjenci z niewydolnością wątroby: Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci z niewydolnością nerek: Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentów z niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież: Produkt ZoladexLA nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Sposób podawania Implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę brzucha. Należy zachować ostrożność podając produkt ZoladexLA w przednią ścianę brzucha ze względu na znajdującą się w pobliżu tętnicę nabrzuszną dolną i jej odgałęzienia. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt ZoladexLA pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymujących leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.4). CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg DawkowanieW celu prawidłowego podania produktu ZoladexLA, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Stwierdzona ostra nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu ZoladexLA u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Produktu ZoladexLA nie należy stosować u kobiet, gdyż dane kliniczne nie potwierdzają wystarczającego zmniejszenia stężenia estradiolu w surowicy. U kobiet, które muszą być leczone gosereliną zaleca się stosowanie produktu Zoladex zawierającego substancję czynną w dawce 3,6mg. W przypadku wskazań do stosowania produktu Zoladex 3,6mg należy się zapoznać z „Charakterystyką Produktu Leczniczego” tego leku. Zgłaszano przypadki urazów w miejscu podania produktu ZoladexLA, w tym ból, krwiak, krwawienie i uszkodzenie naczyń. Pacjentów, u których wystąpiły takie zdarzenia należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia do jamy brzucha. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Specjalne środki ostroznościW bardzo rzadkich przypadkach błąd w podaniu powodował uszkodzenie naczyń i wstrząs krwotoczny wymagający przetoczenia krwi i interwencji chirurgicznej. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt ZoladexLA pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) i(lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących usuwania lub rozpadu implantu. U pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko wystąpienia niedrożności moczowodów lub kompresji kręgów z uciskiem na rdzeń kręgowy, produkt ZoladexLA należy stosować ostrożnie, a podczas pierwszego miesiąca leczenia należy ich uważnie obserwować. Jeśli się pojawią lub rozwiną się objawy takie jak ucisk na rdzeń kręgowy lub zaburzenia czynności nerek spowodowane niedrożnością moczowodów, należy podjąć standardowe leczenie takich powikłań. Należy rozważyć zastosowanie antyandrogenu (np. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Specjalne środki ostroznościoctanu cyproteronu w dawce 300mg na dobę) trzy dni przed rozpoczęciem leczenia produktem ZoladexLA i trzy tygodnie po wstrzyknięciu pierwszego implantu. Takie postępowanie zapobiega wystąpieniu zwiększonego stężenia testosteronu w początkowym okresie stosowania analogów LHRH. Stosowanie analogów LHRH może powodować redukcję wysycenia mineralnego kości. U mężczyzn, wstępne dane wskazują, iż zastosowanie bisfosfonianów w połączeniu z analogami LHRH może zmniejszać redukcję wysycenia mineralnego kości. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów dodatkowo zagrożonych wystąpieniem osteoporozy (np. osoby stale nadużywające alkoholu, palacze, osoby poddane długotrwałej terapii lekami przeciwdrgawkowymi lub kortykosteroidami, przypadki osteoporozy w rodzinie). Raportowano o zmianach nastroju, w tym depresji. Należy dokładnie obserwować pacjentów ze stwierdzoną depresją i nadciśnieniem. U mężczyzn przyjmujących analogi LHRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Specjalne środki ostroznościMoże to świadczyć o cukrzycy lub o zmniejszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Dlatego należy kontrolować stężenie glukozy we krwi. Stosowanie leku Zoladex może spowodować uzyskanie pozytywnego wyniku testu antydopingowego. Leczenie antyandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których uprzednio występowało wydłużenie odstępu QT lub u których obecne są czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, a także u pacjentów przyjmujących równocześnie produkty lecznicze, które mogłyby powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem leczenia produktem ZoladexLA lekarze powinni dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka, z uwzględnieniem prawdopodobieństwa wystąpienia torsade de pointes. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ze względu na to, że leczenie antyandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT, równoczesne stosowanie produktu ZoladexLA z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub z produktami leczniczymi mogącymi indukować torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), a także z metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. powinno podlegać starannej ocenie (patrz punkt 4.4). CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Zoladex LA nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych świadczących, że lek Zoladex LA może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Poniższe kategorie częstości wynikają ze wszystkich działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych, badań porejestracyjnych i raportów spontanicznych (z rynku). Najczęściej obserwowane działania niepożądane to zaczerwienienie twarzy, pocenie i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według następującej częstości: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1,000 do <1/100), Rzadko (≥1/10,000 do <1/1,000), Bardzo rzadko (<1/10,000) i Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Zoladex LA przedstawione według klasyfikacji organów i układów MedDRA. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Bardzo rzadko – Guz przysadki Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często – Reakcje nadwrażliwości; Rzadko – Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne: Bardzo rzadko – Krwotoki do przysadki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często – Zaburzona tolerancja glukozy Zaburzenia psychiczne: Bardzo często – Zmniejszenie popędu płciowego; Często – Zmiany nastroju, w tym depresja; Bardzo rzadko – Zaburzenia psychiczne Zaburzenia serca: Często – Niewydolność serca, Zawał mięśnia sercowego; Nieznana – Wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia układu nerwowego: Często – Parestezje, Ucisk na rdzeń kręgowy Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często – Zaczerwienienie twarzy; Często – Nieprawidłowe ciśnienie krwi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często – Nadmierna potliwość; Często – Wysypka; Nieznana – Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często – Ból kości; Niezbyt często – Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często – Niedrożność moczowodów Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Bardzo często – Zaburzenia erekcji; Często – Ginekomastia; Niezbyt często – Bolesność sutków Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często – Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Działania niepożądanezaczerwienie, ból, obrzęk, krwawienie) Badania diagnostyczne: Często – Redukcja wysycenia mineralnego kości (patrz punkt 4.4), zwiększenie masy ciała a U mężczyzn przyjmujących analogi LHRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy. Może to świadczyć o cukrzycy lub o zmniejszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. b Efekty farmakologiczne rzadko wymagające przerwania stosowania leku. Nadmierna potliwość i zaczerwienienie twarzy mogą występować także po zakończeniu leczenia produktem ZoladexLA. c Sporadycznie u pacjentów leczonych produktem Zoladex obserwowano zmiany w wartościach ciśnienia tętniczego, objawiające się jako niedociśnienie lub nadciśnienie. Zmiany te na ogół były przejściowe, ustępowały w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu. Rzadko wymagały interwencji medycznej, włączając konieczność zaprzestania podawania leku Zoladex. d Objawy łagodne, zwykle ustępujące samoistnie bez konieczności przerwania leczenia. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Działania niepożądanee Początkowo pacjenci z rakiem gruczołu krokowego mogą odczuwać okresowe nasilenie bólów kostnych, które mogą wymagać leczenia objawowego. f Obserwowano w badaniach farmakoepidemiologicznych dotyczących stosowania agonistów LHRH w leczeniu raka gruczołu krokowego. g Szczególnie utrata owłosienia na ciele jest oczekiwanym skutkiem zmniejszenia poziomu androgenów. 5. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Raportowano o niewielu przypadkach zmian w liczebności krwinek, zaburzeń czynności wątroby, zatorów płucnych i śródmiąższowego zapalenia płuc w związku ze stosowaniem leku Zoladex. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu ZoladexLA u ludzi jest niewielkie. Jeżeli kolejna dawka produktu była podana za wcześnie lub wstrzyknięto większą dawkę leku niż zalecona, nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na brak innych niż zamierzone działań terapeutycznych, wpływających na stężenie hormonów płciowych i na układ rozrodczy. Będą one bardziej nasilone podczas stosowania większych dawek produktu ZoladexLA. W przypadku przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, kod ATC: L02AE03. Goserelina [D-Ser(Bu t) 6 Azgly 10 LHRH] jest syntetycznym analogiem naturalnie występującego hormonu – gonadoliberyny – LHRH (ang. Luteinizing Hormon Releasing Hormone). W wyniku długotrwałego podawania goserelina hamuje wydzielanie przez przysadkę hormonu luteinizującego (LH), co prowadzi do zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn. Działanie to przemija po zakończeniu leczenia. Początkowo goserelina, podobnie jak inni agoniści LHRH, powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy. U mężczyzn, mniej więcej po 21 dniach od pierwszego wstrzyknięcia implantu podskórnego, stężenie testosteronu w surowicy zmniejsza się do wartości stężeń charakterystycznych dla stanu po kastracji. Podawanie kolejnej dawki co 12 tygodni podtrzymuje tę supresję. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakodynamiczneW przypadku pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w porównawczych badaniach klinicznych zastosowanie produktu Zoladex było związane z wynikami w zakresie przeżycia podobnymi do wyników osiąganych po chirurgicznej kastracji. W złożonej analizie 2. randomizowanych kontrolnych badań klinicznych porównujących bikalutamid w dawce 150 mg w monoterapii i kastrację (w przeważającej mierze w postaci leku Zoladex), nie wykazano znaczących różnic w całkowitej przeżywalności w przypadku pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego leczonych bikalutamidem i poddawanych kastracji (stosunek niebezpieczeństwa = 1,05 [CI 0,81 do 1,36]). Jednakże, równoważność tych dwóch terapii nie może być potwierdzona statystycznie. W porównawczych badaniach klinicznych, zastosowanie produktu Zoladex w leczeniu uzupełniającym po radioterapii u pacjentów z wysokim ryzykiem miejscowym (T1-T2 i PSA min 10 ng/ml lub skala Gleasona na poziomie min 7), lub miejscowo zaawansowanym (T3 – T4) rakiem gruczołu krokowego wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby i przeżycia całkowitego. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakodynamiczneNie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia uzupełniającego; badania porównawcze wykazały, iż 3-letnie leczenie uzupełniające produktem Zoladex było związane z istotną poprawą w zakresie przeżycia w porównaniu z wyłączną radioterapią. Leczenie neoadjuwantowe produktem Zoladex, przed rozpoczęciem radioterapii, wykazało poprawę w zakresie przeżycia bez objawów choroby u pacjentów z miejscowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, należących do grupy wysokiego ryzyka. Po prostatektomii, u pacjentów z nowotworem rozprzestrzeniającym się poza gruczoł krokowy, leczenie uzupełniające produktem Zoladex może wydłużyć czas przeżycia bez objawów choroby, ale nie stwierdzono istotnej poprawy w zakresie przeżycia, chyba że u pacjentów występują oznaki zajęcia węzłów chłonnych podczas zabiegu chirurgicznego. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą w patologicznym stadium dodatkowy czynnik ryzyka, taki jak PSA powinien znajdować się na poziomie minimum 10 ng/ml a współczynnik Gleasona na poziomie minimum 7 przed podjęciem decyzji o leczeniu uzupełniającym produktem Zoladex. Nie ma danych, które wskazywałyby na poprawę parametrów klinicznych podczas stosowania produktu Zoladex w leczeniu neoadjuwantowym przed radykalną prostatektomią. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podawanie produktu Zoladex LA co 12 tygodni zapewnia utrzymanie stężenia terapeutycznego bez istotnej klinicznie kumulacji produktu w tkankach. Goserelina w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, a jej okres półtrwania eliminacji wynosi od 2 do 4 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U chorych z niewydolnością nerek okres półtrwania wydłuża się. W przypadku podawania produktu co 12 tygodni różnica ta nie wpływa na kumulację gosereliny. Nie jest więc konieczna zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma istotnych różnic w wartościach parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i pacjentów z niewydolnością wątroby. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W wyniku długotrwałego, powtarzanego stosowania produktu Zoladex, podobnie jak po kastracji chirurgicznej, stwierdzono zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów przysadki u samców szczurów. Nie określono znaczenia tego zjawiska dla ludzi. U myszy długotrwałe podawanie dawek wielokrotnie większych niż dawki stosowane u ludzi może powodować histologiczne zmiany w postaci przerostu komórek wysp trzustkowych i łagodną proliferację w obrębie odźwiernika żołądka, określaną jako zmianę samorzutną występującą u tego gatunku. Kliniczne znaczenie tych doniesień nie jest znane. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Produkt Zoladex LA zawiera kopolimer laktydo-glikolidowy. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie są znane. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jałowa, gotowa ampułko-strzykawka jednorazowego użycia, z osłoną automatycznie nasuwającą się na igłę po wykonaniu wstrzyknięcia (ang. Safe system), w folii aluminiowej w tekturowym pudełku. Opakowanie foliowe zawiera mały pojemnik z substancją pochłaniającą wilgoć. Po otwarciu opakowania należy go wyrzucić. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W celu prawidłowego podania produktu Zoladex LA, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex LA pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała (ang. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczneBody Mass Index, BMI) i (lub) otrzymującym leki przeciwkrzepliwe (patrz punkt 4.4). Nie stosować, jeżeli opakowanie foliowe jest uszkodzone. Lek należy podać natychmiast po otwarciu opakowania foliowego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt Zoladex LA jest podawany w postaci wstrzyknięcia podskórnego – przed wykonaniem wstrzyknięcia należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do opakowania. Ułożyć pacjenta na plecach, z lekko uniesioną górną częścią ciała. Zdezynfekować miejsce wstrzyknięcia w okolicy brzusznej, poniżej pępka. UWAGA: Należy zachować ostrożność podając produkt Zoladex w przednią ścianę brzucha ze względu na znajdującą się w pobliżu tętnicę nabrzuszną dolną i jej odgałęzienia, u bardzo szczupłych pacjentów ryzyko uszkodzenia naczyń może być większe. Sprawdzić czy opakowanie foliowe i ampułko-strzykawka nie są uszkodzone. Otworzyć opakowanie foliowe i wyjąć ampułko-strzykawkę. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczneTrzymając ampułko-strzykawkę pod niewielkim kątem pod światło, sprawdzić, czy w oknie widać implant lub jego część. Zdjąć plastykowe zabezpieczenie tłoka z ampułko-strzykawki i wyrzucić je. Zdjąć osłonę igły. W odróżnieniu od roztworów do wstrzyknięć w leku Zoladex LA nie ma konieczności usunięcia pęcherzyków powietrza. Próba wciśnięcia tłoka może spowodować wystrzyknięcie implantu z ampułko-strzykawki. Trzymając jedną ręką cylinder ampułko-strzykawki, zachowując zasady aseptyki drugą ręką unieść fałd skóry przedniej ściany brzucha, poniżej pępka. Ustawić igłę pod niewielkim kątem do powierzchni skóry (30 do 45°). Igłę – wcięciem do góry – wprowadzić podskórnie, aż część plastykowa dotknie skóry pacjenta. UWAGA: Po wprowadzeniu strzykawki produktu Zoladex LA nie należy dokonywać aspiracji. Jeśli wprowadzona pod skórę igła znajdzie się w dużym naczyniu krwionośnym, krew będzie natychmiast widoczna w cylindrze strzykawki. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczneJeśli doszło do wprowadzenia igły do naczynia krwionośnego należy natychmiast wyjąć igłę i obserwować czy nie doszło do krwawienia, należy monitorować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych krwawienia do jamy brzucha. Po upewnieniu się, że pacjent jest hemodynamicznie stabilny można podać kolejny implant produktu Zoladex LA z nowej ampułko-strzykawki, wybierając inne miejsce. Należy zachować szczególną ostrożność podając produkt Zoladex pacjentom o niskim wskaźniku masy ciała i (lub) otrzymujących leki przeciwkrzepliwe. Nie wprowadzać igły do mięśni lub otrzewnej. Nacisnąć tłok do oporu, aby wstrzyknąć implant produktu Zoladex LA i uruchomić osłonę igły. Można wtedy usłyszeć charakterystyczny dźwięk (klik) i wyczuć jak cylindryczna osłona zaczyna nasuwać się na igłę. Jeżeli tłok nie został wciśnięty do końca, sprężyna NIE zostanie uruchomiona i cylindryczna osłona NIE nasunie się automatycznie na igłę. UWAGA: Igła sama się nie wysuwa. CHPL leku Zoladex LA, implant podskórny, 10,8 mg Dane farmaceutyczneTrzymając strzykawkę, tak jak wskazuje rysunek, wyjąć igłę pozwalając, aby osłona nasunęła się na igłę. Zużytą ampułko-strzykawkę należy wyrzucić do pojemnika przeznaczonego na tego typu odpady. UWAGA: W bardzo rzadkim przypadku, gdy wystąpi konieczność chirurgicznego usunięcia implantu produktu Zoladex LA może on być zlokalizowany za pomocą badania USG. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Reseligo, 3,6 mg, implant w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden implant zawiera 3,6 mg gosereliny (w postaci gosereliny octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant w ampułko-strzykawce. Białe lub prawie białe cylindryczne pałeczki (przybliżone wymiary: średnica 1,2 mm, długość 13 mm, masa 18 mg), osadzone w biodegradowalnej macierzy polimerowej. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania (i) Leczenie raka gruczołu krokowego, w następujących przypadkach (patrz również punkt 5.1): w leczeniu raka gruczołu krokowego z przerzutami w przypadku, gdy leczenie gosereliną wykazuje porównywalną skuteczność do kastracji chirurgicznej pod względem wydłużenia czasu przeżycia (patrz punkt 5.1); w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego jako alternatywa dla kastracji chirurgicznej, w przypadku, gdy leczenie gosereliną wykazuje porównywalną skuteczność do leczenia antyandrogenowego pod względem wydłużenia czasu przeżycia (patrz punkt 5.1); jako leczenie uzupełniające radioterapię u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o wysokim ryzyku lub miejscowo zaawansowanym – u których goserelina wykazuje poprawę czasu przeżycia bez objawów choroby i całkowitego czasu przeżycia (patrz punkt 5.1); jako leczenie neoadjuwantowe przed radioterapią u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o wysokim ryzyku lub miejscowo zaawansowanym – u których goserelina wykazuje poprawę czasu przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1); jako leczenie uzupełniające prostatektomię radykalną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o dużym ryzyku progresji, u których goserelina wykazuje poprawę czasu przeżycia bez objawów choroby (patrz punkt 5.1). CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Wskazania do stosowania(ii) Zaawansowany rak piersi u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym, u których właściwe jest leczenie hormonalne. (iii) Produkt leczniczy Reseligo, 3,6 mg jest wskazany do stosowania jako alternatywa dla chemioterapii w standardowym leczeniu wczesnego raka piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi (ER) u kobiet w okresie przed- i około menopauzalnym. (iv) Endometrioza: w leczeniu endometriozy, produkt Reseligo łagodzi objawy choroby, w tym ból, oraz zmniejsza rozmiary i liczbę zmian endometrialnych. (v) Ścieńczenie endometrium: produkt Reseligo jest wskazany w celu wstępnego ścieńczenia endometrium przed zabiegiem ablacji lub resekcji. (vi) Włókniaki macicy: przed zabiegiem operacyjnym, w połączeniu z preparatami żelaza w celu poprawy parametrów hematologicznych u pacjentek z niedokrwistością. (vii) Rozród wspomagany: zahamowanie czynności przysadki jako przygotowanie do superowulacji. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Jeden implant produktu Reseligo, 3,6 mg, podaje się podskórnie w przednią ścianę brzucha co 28 dni. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby ani u osób w podeszłym wieku. Endometriozę należy leczyć tylko przez 6 miesięcy, ponieważ obecnie brak jest danych klinicznych uzasadniających dłuższe leczenie. Nie należy powtarzać leczenia z uwagi na ryzyko zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Wykazano, że u pacjentek otrzymujących produkt Reseligo w leczeniu endometriozy dołączenie hormonalnej terapii zastępczej (codzienna dawka środka estrogenowego i progestagenu) zmniejsza utratę gęstości kości i objawy naczynioruchowe. Zastosowanie w celu ścieńczenia endometrium: leczenie przez cztery lub osiem tygodni. Zastosowanie drugiego implantu może być konieczne u pacjentek z dużą macicą lub w celu umożliwienia elastycznego zaplanowania zabiegu. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg DawkowanieU kobiet z niedokrwistością z powodu włókniaków macicy produkt Reseligo, 3,6 mg o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z preparatami żelaza można podawać do trzech miesięcy przed zabiegiem. Rozród wspomagany: produkt Reseligo, 3,6 mg, podawany jest w celu zahamowania czynności przysadki, które definiuje się jako stężenia estradiolu w surowicy zbliżone do stężeń występujących we wczesnej fazie folikularnej (około 150 pmol/l). Zazwyczaj jest ono osiągane w ciągu 7-21 dni. Po zahamowaniu czynności przysadki rozpoczyna się superowulację (kontrolowaną stymulację jajników) za pomocą gonadotropiny. Zahamowanie czynności przysadki, uzyskiwane przez podanie agonisty LHRH w postaci o przedłużonym uwalnianiu jest bardziej stabilne, z czego wynika, że w niektórych przypadkach może występować zwiększone zapotrzebowanie na gonadotropinę. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg DawkowanieW odpowiednim stadium rozwoju pęcherzyków jajnikowych przerywa się podawanie gonadotropiny i podaje się ludzką gonadotropinę łożyskową (hCG) w celu wywołania owulacji. Monitorowanie leczenia, pobieranie komórki jajowej i techniki zapłodnienia są prowadzone zgodnie ze standardową praktyką danej kliniki. Populacja pediatryczna Produkt Reseligo nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Sposób podawania Produkt Reseligo jest przeznaczony do podawania drogą podskórną. Zalecenia dotyczące prawidłowego sposobu podawania produktu Reseligo, znajdują się w instrukcji umieszczonej na wewnętrznej stronie tekturowego pudełka. Instrukcja musi zostać przeczytana przed zastosowaniem produktu leczniczego. Należy zachować ostrożność w trakcie podawania produktu Reseligo w okolice przedniej ściany jamy brzusznej w związku z obecnością tętnicy nadbrzusznej i jej gałęzi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niskim współczynnikiem BMI (ang. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg DawkowanieBody Mass Index, BMI) i (lub) u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.4.). Należy zachować staranność w celu podania podskórnego. Nie należy podawać do naczyń krwionośnych, mięśni lub otrzewnej. W razie konieczności chirurgicznego usunięcia implantu z gosereliną, implant może być zlokalizowany za pomocą ultrasonografu. Specjalne środki ostrożności podczas usuwania i przechowywania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów leczonych analogami GnRH takimi jak goserelina występuje zwiększone ryzyko incydentów depresji (również o znacznym nasileniu). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i podjąć odpowiednie leczenie w przypadku wystąpienia objawów. Leczenie przeciwandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdza się obecność czynników ryzyka dla wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Reseligo lekarz powinien ocenić stosunek korzyści i ryzyka, z uwzględnieniem ryzyka wystąpienia torsades de pointes. Zgłaszano przypadki odczynów w miejscu podania, w tym ból, krwiak, krwotok oraz uszkodzenia naczynia krwionośnego. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościNależy obserwować pacjentów, u których wystąpiły takie zdarzenia w celu wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia do jamy brzusznej. W bardzo rzadkich przypadkach, błąd w sposobie podania prowadził do uszkodzenia naczyń krwionośnych oraz wstrząsu krwotocznego wymagającego przetoczenia krwi oraz interwencji chirurgicznej. Należy zachować szczególną ostrożność w trakcie podawania produktu Reseligo u pacjentów z niskim współczynnikiem BMI (ang. Body Mass Index, BMI) i (lub) i otrzymujących leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.2). Mężczyźni U mężczyzn, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niedrożności moczowodów lub ucisku rdzenia kręgowego, decyzję o zastosowaniu gosereliny należy rozważyć ze szczególną ostrożnością, a podczas pierwszego miesiąca leczenia zapewnić ścisłą kontrolę. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościJeśli istnieje lub wystąpi ucisk rdzenia kręgowego lub zaburzenia czynności nerek spowodowane niedrożnością moczowodów, należy zastosować odpowiednie standardowe leczenie tych powikłań. Należy rozważyć zastosowanie antyandrogenu (np. octanu cyproteronu w dawce 300 mg na dobę przez trzy dni przed rozpoczęciem i trzy tygodnie po rozpoczęciu leczenia gosereliną). Stwierdzono, że takie postępowanie zapobiega możliwym skutkom zwiększonego stężenia testosteronu w surowicy, które występuje na początku leczenia analogami LHRH. Stosowanie analogów LHRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Z wstępnych danych wynika, że u mężczyzn stosowanie bisfosfonianu podczas leczenia analogiem LHRH może zmniejszać utratę gęstości mineralnej kości. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których występują dodatkowe czynniki ryzyka dla osteoporozy (np. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościprzewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych lub kortykosteroidów, występowanie osteoporozy w rodzinie). Należy starannie kontrolować pacjentów z rozpoznaną depresją i pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U mężczyzn przyjmujących analogi LHRH obserwowano zmniejszoną tolerancję glukozy. Może to świadczyć o cukrzycy lub o zmniejszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Dlatego należy rozważyć konieczność kontrolowania stężenia glukozy we krwi. W badaniu farmakoepidemiologicznym dotyczącym stosowania agonistów LHRH w leczeniu raka gruczołu krokowego obserwowano zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca. Ryzyko tych powikłań jest większe w przypadku jednoczesnego stosowania antyandrogenów. Kobiety Rak piersi Zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Stosowanie agonistów LHRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościPo dwóch latach leczenia z powodu wczesnego raka piersi, średnia utrata gęstości mineralnej kości w obrębie szyjki kości udowej i kręgosłupa lędźwiowego wynosiła odpowiednio 6,2% i 11,5%. Obserwacja kontrolna po roku od zakończenia leczenia wykazała, że zmiany te były częściowo odwracalne, a gęstość mineralna kości w obrębie szyjki kości udowej i kręgosłupa lędźwiowego powracała do wartości odpowiednio 3,4% i 6,4% w stosunku do punktu początkowego. Dane dotyczące odwracalności zmian są bardzo ograniczone. Z aktualnych danych wynika, że u większości kobiet po zakończeniu leczenia następuje wyrównywanie utraty masy kostnej. Z wstępnych danych wynika, że stosowanie gosereliny w połączeniu z tamoksyfenem u pacjentek z rakiem piersi może zmniejszać utratę wysycenia mineralnego kości. Łagodne schorzenia ginekologiczne Utrata gęstości mineralnej kości: Stosowanie agonistów LHRH może powodować utratę gęstości mineralnej kości średnio o 1% na miesiąc podczas sześciomiesięcznego okresu leczenia. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościZmniejszanie gęstości mineralnej kości o każde 10% oznacza około dwu- lub trzykrotne zwiększenie ryzyka złamań. Z aktualnych danych wynika, że u większości kobiet po zakończeniu leczenia następuje wyrównywanie utraty masy kostnej. Stwierdzono, że u pacjentek otrzymujących goserelinę w leczeniu endometriozy, dołączenie hormonalnej terapii zastępczej zmniejsza utratę gęstości mineralnej kości i objawy naczynioruchowe. Brak jest dostępnych danych dotyczących pacjentek z rozpoznaną osteoporozą lub czynnikami ryzyka dla osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe stosowanie leków zmniejszających gęstość mineralną kości, np. leków przeciwpadaczkowych lub kortykosteroidów, występowanie osteoporozy w rodzinie, niedożywienie, np. w przebiegu anoreksji). Ponieważ zmniejszenie gęstości mineralnej kości może powodować większe szkody u tych pacjentek, decyzję o leczeniu gosereliną należy rozważyć indywidualnie i rozpocząć tylko wtedy, gdy po bardzo wnikliwej ocenie lekarz uzna, że korzyści wynikające z leczenia przewyższają możliwe zagrożenia. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć zastosowanie dodatkowych metod w celu przeciwdziałania utracie gęstości mineralnej kości. Krwawienie z odstawienia: Na wczesnym etapie leczenia gosereliną u niektórych kobiet występuje krwawienie z pochwy o różnym czasie trwania i nasileniu. Krwawienie z pochwy, jeśli występuje, pojawia się zwykle w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia. Krwawienie to prawdopodobnie jest krwawieniem z odstawienia, wynikającym z niedoboru estrogenu i powinno ustępować samoistnie. Jeśli krwawienie utrzymuje się, należy zbadać jego przyczynę. Brak jest danych klinicznych dotyczących wyników leczenia łagodnych schorzeń ginekologicznych gosereliną dłużej niż sześć miesięcy. Stosowanie gosereliny może spowodować zwiększenie oporu szyjki macicy, dlatego należy zachować ostrożność podczas rozwierania szyjki macicy. Goserelina może być stosowana w rozrodzie wspomaganym tylko pod nadzorem lekarza specjalisty, mającego doświadczenie w tej dziedzinie. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościPodobnie jak w przypadku innych agonistów LHRH, istnieją doniesienia o występowaniu zespołu nadmiernej stymulacji jajników (ang. OHSS) po zastosowaniu gosereliny w dawce 3,6 mg w połączeniu z gonadotropiną. Przebieg stymulacji należy starannie monitorować w celu rozpoznania ryzyka wystąpienia OHSS. Jeśli istnieje ryzyko wystąpienia OHSS, należy w miarę możliwości wstrzymać podawanie ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG). Zaleca się ostrożność w przypadku stosowania gosereliny w rozrodzie wspomaganym u pacjentek z zespołem policystycznych jajników, z uwagi na ryzyko stymulacji większej liczby pęcherzyków jajnikowych. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować niehormonalne metody antykoncepcji podczas leczenia gosereliną oraz aż do czasu powrotu miesiączkowania po zaprzestaniu leczenia gosereliną. Należy starannie kontrolować pacjentki z rozpoznaną depresją i pacjentki z nadciśnieniem tętniczym. Leczenie gosereliną może powodować dodatnie wyniki w testach antydopingowych. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Specjalne środki ostroznościDzieci i młodzież: Goserelina nie jest wskazana do stosowania u dzieci ze względu na brak danych, dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w tej grupie pacjentów. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ leczenie przeciwandrogenowe może wydłużać odstęp QT, należy starannie ocenić ryzyko w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Reseligo z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QT lub, które mogą wywoływać torsades de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne, itp. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produktu Reseligo nie należy stosować w ciąży, z uwagi na teoretyczne ryzyko poronienia lub zaburzeń rozwoju płodu w przypadku stosowania agonistów LHRH. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy dokładnie zbadać w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do momentu ponownego wystąpienia miesiączek (patrz także ostrzeżenie dotyczące czasu do powrotu miesiączek w punkcie 4.4). Ciążę należy wykluczyć również przed zastosowaniem gosereliny w leczeniu niepłodności. W takich przypadkach brak jest danych klinicznych wskazujących na występowanie związku przyczynowego między gosereliną a nieprawidłowościami dotyczącymi rozwoju komórek jajowych, przebiegu ciąży lub jej wyniku. Karmienie piersi? Nie zaleca się stosowania produktu Reseligo w okresie karmienia piersią. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Goserelina nie ma lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Wymienione poniżej kategorie częstości występowania działań niepożądanych zostały obliczone na podstawie raportów z badań klinicznych gosereliny oraz zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą uderzenia gorąca, pocenie się i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela Działania niepożądane gosereliny przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Bardzo rzadko: Guz przysadki Nieznana: Brak danych Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość na lek Rzadko: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Krwotok do przysadki Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Upośledzona tolerancja glukozy Niezbyt często: Brak danych Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Osłabienie popędu płciowego Często: Zmiany nastroju, depresja Bardzo rzadko: Zaburzenia psychotyczne Zaburzenia układu nerwowego Często: Parestezje Brak danych: Ucisk rdzenia kręgowego Brak danych: Ból głowy Zaburzenia serca Często: Niewydolność serca, zawał serca Nieznana: Wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Nieprawidłowe ciśnienie tętnicze Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Nadmierna potliwość, trądzik Często: Wysypka Nieznana: Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból kości Niezbyt często: Bóle stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: Niedrożność moczowodów Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Zaburzenia wzwodu Często: Ginekomastia Niezbyt często: Bolesność sutków Rzadko: Torbiel jajnika Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcja w miejscu wstrzyknięcia Często: Nasilenie objawów nowotworu, ból w okolicy guza (na początku leczenia) Badania diagnostyczne Często: Zmniejszenie gęstości kości (patrz punkt 4.4), zwiększenie masy ciała Doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu W niewielkiej liczbie przypadków opisywano zmiany w morfologii krwi, zaburzenia czynności wątroby, zatorowość płucną i śródmiąższowe zapalenie płuc występujące w związku z zastosowaniem gosereliny. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Działania niepożądanePonadto u kobiet leczonych z powodu nienowotworowych chorób ginekologicznych zgłaszano następujące działania niepożądane: trądzik, zmiany owłosienia ciała, suchość skóry, wzrost masy ciała, zwiększenie stężenia cholesterolu w surowicy, zespół nadmiernej stymulacji jajników (w przypadku stosowania w skojarzeniu z gonadotropiną), zapalenie pochwy, upławy, nerwowość, zaburzenia snu, zmęczenie, obrzęki obwodowe, bóle mięśni, kurcze łydek, nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, dolegliwości brzuszne, zmiany głosu. Na początku leczenia pacjentki z rakiem piersi mogą odczuwać przemijający wzrost nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych, które można leczyć objawowo. Rzadko u pacjentek z przerzutowym rakiem piersi na początku leczenia rozwijała się hiperkalcemia. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na hiperkalcemię (np. pragnienia), należy ją wykluczyć. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Działania niepożądaneRzadko, u niektórych kobiet podczas leczenia analogami LHRH występuje menopauza a miesiączki nie powracają po zakończeniu leczenia. Nie wiadomo, czy jest to skutek działania gosereliny, czy stanu układu rozrodczego pacjentki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Doświadczenie związanie z przedawkowaniem gosereliny u ludzi jest niewielkie. W przypadkach podania gosereliny przed planowanym czasem lub w dawce większej niż oryginalnie zaplanowano, nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych działań niepożądanych. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że większe dawki gosereliny nie mają innych działań niż zamierzone w odniesieniu do stężeń hormonów płciowych i czynności układu rozrodczego. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi hormonów uwalniających gonadotropinę, kod ATC: L02AE03. Goserelina (D-Ser(But)6 Azgly10 LHRH) jest syntetycznym analogiem naturalnie występującego hormonu gonadoliberyny (LHRH). Długotrwałe podawanie gosereliny powoduje zahamowanie wydzielania hormonu luteinizującego (LH) przez przysadkę, co prowadzi do spadku stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn i spadku stężenia estradiolu w surowicy u kobiet. Działanie to jest odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Początkowo goserelina, podobnie jak inne analogi LHRH, może przejściowo zwiększać stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn i stężenia estradiolu w surowicy u kobiet. U mężczyzn, po upływie około 21 dni od pierwszego wstrzyknięcia produktu o przedłużonym uwalnianiu, stężenia testosteronu zmniejszały się do wartości charakterystycznych dla stanu kastracji. Supresja utrzymuje się podczas ciągłego leczenia z powtarzaniem dawki co 28 dni. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczneProwadzi to do regresji guza gruczołu krokowego i poprawy objawów u większości pacjentów. Porównawcze badania kliniczne wykazały, że goserelina stosowana w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego dawała wyniki podobne pod względem czasu przeżycia do wyników uzyskiwanych metodą kastracji chirurgicznej. W połączonej analizie 2 prób kontrolowanych z randomizacją, w których porównywano bikalutamid 150 mg w monoterapii z kastracją (przeważnie przez zastosowanie gosereliny), nie stwierdzono znaczących różnic pod względem całkowitego czasu przeżycia między pacjentami leczonymi bikalutamidem i pacjentami leczonymi metodą kastracji hormonalnej (ryzyko względne = 1,05 [CI 0,81-1,36]) w przebiegu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Jednak nie udało się ustalić równoważności obu metod leczenia w sposób statystycznie jednoznaczny. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach porównawczych wykazano poprawę czasu przeżycia bez objawów choroby i całkowitego czasu przeżycia po zastosowaniu gosereliny w leczeniu uzupełniającym po radioterapii u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o dużym ryzyku nawrotu (T1-T2 i PSA co najmniej 10 ng/ml lub z wynikiem co najmniej 7 w skali Gleasona) lub miejscowo zaawansowanym (T3-T4). Nie określono optymalnego czasu trwania leczenia uzupełniającego: badanie porównawcze wykazało, że trwające 3 lata leczenie uzupełniające gosereliną daje znaczącą poprawę czasu przeżycia w porównaniu z samą radioterapią. Wykazano, że goserelina stosowana w leczeniu neoadjuwantowym – przed radioterapią – poprawiała czas przeżycia bez objawów choroby u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego – miejscowym o dużym ryzyku nawrotu lub miejscowo zaawansowanym. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamicznePo zabiegu prostatektomii u pacjentów, u których stwierdzono rozsiew nowotworu wykraczający poza torebkę gruczołu, leczenie uzupełniające gosereliną może poprawić czas przeżycia bez objawów choroby, ale istotną poprawę czasu przeżycia obserwuje się tylko wtedy, gdy u pacjenta stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych podczas operacji. Pacjentów z chorobą zaawansowaną, ustaloną na podstawie wyniku badania histopatologicznego, można zakwalifikować do leczenia uzupełniającego gosereliną, jeśli występują u nich dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak PSA co najmniej 10 ng/ml lub wynik co najmniej 7 w skali Gleasona. Brak jest dowodów na poprawę wyników klinicznych po zastosowaniu gosereliny jako leczenia neoadjuwantowego przed radykalną prostatektomią. U kobiet, stężenia estradiolu w surowicy zmniejszają się po upływie około 21 dni po pierwszym wstrzyknięciu produktu o przedłużonym uwalnianiu. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakodynamiczneSupresję utrzymuje się przez powtarzanie dawki co 28 dni, a stężenie estradiolu jest porównywalne ze stężeniem występującym u kobiet po menopauzie. Supresja powoduje odpowiedź na leczenie w przypadku zależnych od hormonów zaawansowanych raków piersi, włókniaków macicy, endometriozy i rozwoju pęcherzyków jajnikowych. U większości pacjentek supresja prowadzi do ścieńczenia endometrium i zatrzymania miesiączkowania. Podczas leczenia analogami LHRH u pacjentek może wystąpić menopauza. W rzadkich przypadkach u niektórych kobiet miesiączki nie powracają po zaprzestaniu leczenia. Wykazano, że goserelina w połączeniu z preparatami żelaza powoduje zatrzymanie miesiączkowania oraz poprawia stężenie hemoglobiny i innych parametrów hematologicznych u kobiet z włókniakami macicy i niedokrwistością. W wyniku leczenia skojarzonego uzyskiwano stężenia hemoglobiny większe o 1 g/dl w porównaniu z wartościami osiąganymi po zastosowaniu tylko preparatów żelaza. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dostępność biologiczna gosereliny jest prawie całkowita. Podanie implantu o przedłużonym uwalnianiu co cztery tygodnie zapewnia utrzymywanie się stężeń terapeutycznych bez kumulacji produktu leczniczego w tkankach. Goserelina słabo wiąże się z białkami osocza, a okres półtrwania fazy eliminacji z surowicy wynosi od dwóch do czterech godzin u osób z prawidłową czynnością nerek. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku związku podawanego raz w miesiącu w postaci o przedłużonym uwalnianiu, zmiana ta ma minimalne znaczenie i nie wymaga dostosowania dawki w tej grupie pacjentów. Nie występują znaczące zmiany w farmakokinetyce u pacjentów z niewydolnością wątroby. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po długotrwałym, powtarzanym stosowaniu gosereliny obserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów przysadki u samców szczura. Podobny efekt odnotowano wcześniej po kastracji chirurgicznej u tego gatunku zwierząt. Znaczenie tego efektu u ludzi nie zostało ustalone. U myszy długotrwałe, powtarzane stosowanie dawek wielokrotnie większych niż dawki stosowane u ludzi, wywoływało zmiany histologiczne w niektórych obszarach przewodu pokarmowego w postaci rozrostu komórek wysp trzustki i łagodnej proliferacji komórek okolicy odźwiernika żołądka, zgłaszanych także jako zmiany samoistne u tych zwierząt. Kliniczne znaczenie powyższych wniosków nie jest znane. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kopolimer DL-laktydu i glikolidu (50:50) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Przed otwarciem: 4 lata Po otwarciu: produkt należy wykorzystać natychmiast po otwarciu torebki foliowej. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jednodawkowa strzykawka aplikator składa się z trzech głównych części: korpusu z komorą z implantem, mandrynu i igły. Aplikator wraz z kapsułką pochłaniającą wilgoć umieszczony jest w torebce, która składa się z trzech laminowanych warstw (od strony zewnętrznej): folia PETP, warstwa aluminiowa, folia PE. Torebki umieszczane są w tekturowych pudełkach. Produkt Reseligo jest dostępny w tekturowych pudełkach zawierających 1 lub 3 torebki z implantem w ampułko-strzykawce. CHPL leku Reseligo, implant w ampułko-strzykawce, 3,6 mg Dane farmaceutyczneNie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie stosować, jeśli torebka jest uszkodzona. Należy zużyć natychmiast po otwarciu torebki. Strzykawkę wyrzucić do specjalnego pojemnika na ostre narzędzia. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DECAPEPTYL DEPOT, 3,75 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułkostrzykawka z zawiera 3,75 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci octanu tryptoreliny, do odtworzenia w 1 ml rozpuszczalnika zawierającego sód. Po odtworzeniu produktu stężenie sodu wynosi 3,69 mg/ml, co odpowiada 0,160 mmol/ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Wygląd: Przed zmieszaniem: biały do nieznacznie żółtego proszek i przezroczysty, bezbarwny, wodnisty płyn Po zmieszaniu: jednorodna, mleczno biała do nieznacznie żółtej zawiesina CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Mężczyźni: Leczenie hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Diagnostyka hormonozależności raka gruczołu krokowego (ocena wskazań do leczenia hormonalnego). Kobiety: Leczenie potwierdzonej badaniem laparoskopowym endometriozy w przypadku, gdy nie ma wskazań do leczenia chirurgicznego. Przygotowanie do leczenia operacyjnego objawowych mięśniaków macicy w przypadku, kiedy wskazane jest zmniejszenie wielkości mięśniaków przed planowanym zabiegiem. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty posiadającego wyposażenie niezbędne do regularnego monitorowania reakcji na leczenie. Dawkowanie Mężczyźni: rak gruczołu krokowego i diagnostyka hormonozależności raka gruczołu krokowego Raz na 4 tygodnie należy wstrzyknąć dawkę zawartą w jednej ampułkostrzykawce, odpowiadającą 3,75 mg tryptoreliny. W celu zapewnienia nieprzerwanie małego stężenia testosteronu należy przestrzegać podawania produktu co 4 tygodnie. Kobiety: mięśniaki macicy i endometrioza Raz na 4 tygodnie należy wstrzyknąć dawkę zawartą w jednej ampułkostrzykawce, odpowiadającą 3,75 mg tryptoreliny. Leczenie musi być zapoczątkowane w czasie pierwszych 5 dni cyklu miesiączkowego. Sposób podawania Ważne jest, aby wstrzykiwania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu dokonywać ściśle według instrukcji podanych w punkcie 6.6. Zawiesina musi być wstrzyknięta natychmiast po jej sporządzeniu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg DawkowanieDawkę zawartą w jednej ampułkostrzykawce, odpowiadającą 3,75 mg tryptoreliny, wstrzykuje się głęboko domięśniowo co 28 dni. Za każdym razem należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia. Szczególne grupy pacjentów Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym. Zgodnie z aktualnymi danymi nie jest konieczne zmniejszanie dawki ani wydłużanie odstępów między wstrzyknięciami u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Czas trwania leczenia: Rak gruczołu krokowego: Leczenie produktem Decapeptyl Depot jest zwykle leczeniem długoterminowym. Diagnostyka hormonozależności raka gruczołu krokowego: Produkt Decapeptyl Depot należy podawać przez okres 3 miesięcy. Wiodącym parametrem diagnostycznym jest stężenie PSA, które w zaawansowanych przypadkach raka jest większe niż 10 ng/ml. Stężenie PSA i testosteronu należy określić przed pierwszym podaniem produktu Decapeptyl Depot i po 3 miesiącach leczenia. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg DawkowanieWynik testu jest pozytywny, jeśli stężenie testosteronu jest na poziomie kastracyjnym (mniejsze niż 1 ng/ml), a stężenie PSA zmniejszyło się. W takiej sytuacji wskazane jest dalsze leczenie produktem Decapeptyl Depot. W przypadku, gdy stężenie testosteronu zmniejszy się, a stężenie PSA pozostanie bez zmian lub zwiększy się, dalsze podawanie produktu Decapeptyl Depot nie ma uzasadnienia. Wynik fałszywie negatywny należy podejrzewać, jeśli stężenie PSA nie zmieniło się, ale u pacjenta stwierdzono poprawę stanu klinicznego (zmniejszenie wielkości guza, zmniejszenie dolegliwości dyzurycznych). W takim przypadku podawanie produktu Decapeptyl Depot należy kontynuować przez następne 3 miesiące i ponownie ocenić stężenie PSA i testosteronu. Mięśniaki macicy i endometrioza: Czas leczenia zależy od wyjściowego stopnia ciężkości endometriozy i od ewolucji jej objawów klinicznych (czynnościowych i anatomicznych) oraz od ewolucji objętości mięśniaków macicy, ocenianej w trakcie leczenia za pomocą ultrasonografii. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg DawkowanieZazwyczaj maksimum możliwego do osiągnięcia wyniku uzyskuje się po 3 do 4 wstrzyknięciach. Z uwagi na możliwy wpływ na gęstość kości, leczenie bez zastosowania terapii addycyjnej nie powinno trwać dłużej niż 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Ogólne: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, nadwrażliwość na hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) lub jakikolwiek inny analog GnRH. Kobiety: ciąża, okres karmienia piersią. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólnie: Stosowanie agonistów GnRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. U ludzi, wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w połączeniu z agonistami GnRH może zmniejszać demineralizację kości. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia osteoporozy, takimi jak przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe leczenie lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości (np. leki przeciwpadaczkowe lub kortykoidy), występowanie osteoporozy w rodzinie, niedożywienie. Rzadko, leczenie agonistami może ujawnić obecność nieczynnego klinicznie gruczolaka przysadki typu gonadotropinoma. U pacjentów tych może dojść do udaru przysadki objawiającego się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniem widzenia i porażeniem mięśni oka. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostroznościIstnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takimi jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Mężczyźni: Podobnie jak inni agoniści GnRH, tryptorelina powoduje na początku przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy krwi. W konsekwencji, w pierwszych tygodniach leczenia mogą wystąpić pojedyncze przypadki przejściowego zaostrzenia objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć zastosowanie dodatkowo odpowiedniego przeciwandrogenu, aby przeciwdziałać początkowemu zwiększeniu stężenia testosteronu w surowicy krwi i zaostrzeniu objawów klinicznych. U małej liczby pacjentów może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostroznościtumour flare) i przejściowe nasilenie bólu nowotworowego (bólu spowodowanego przerzutami), który może być leczony objawowo. Podobnie jak w przypadku innych agonistów GnRH, obserwowano pojedyncze przypadki ucisku na rdzeń kręgowy i niedrożności cewki moczowej. W przypadku wystąpienia ucisku na rdzeń kręgowy lub niewydolności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań, a w skrajnych przypadkach należy rozważyć natychmiastowe usunięcie jąder (kastracja chirurgiczna). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest ścisłe monitorowanie, zwłaszcza u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i zagrożonych uciskiem na rdzeń kręgowy oraz u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy krwi. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostroznościDługotrwała blokada androgenowa w następstwie obustronnego usunięcia jąder albo podawania analogów GnRH wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia gęstości kości i może prowadzić do osteoporozy i zwiększać ryzyko złamania kości. Blokada androgenowa może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), konieczne jest oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka, w tym możliwości wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes przed rozpoczęciem leczenia produktem Decapeptyl Depot. Z danych epidemiologicznych wynika dodatkowo, że podczas stosowania blokady androgenowej u pacjentów może dochodzić do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Specjalne środki ostroznościJednakże dane z badań prospektywnych nie potwierdziły powiązania pomiędzy leczeniem analogami GnRH i zwiększeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci obarczeni dużym ryzykiem chorób metabolicznych lub sercowo-naczyniowych powinni być uważnie oceniani przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio kontrolowani w czasie stosowania blokady androgenowej. Podawanie tryptoreliny w dawkach leczniczych powoduje blokadę osi przysadka-gonady. Normalna czynność powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Testy diagnozujące czynność osi przysadka-gonady przeprowadzane w trakcie leczenia i po zaprzestaniu leczenia analogami GnRH mogą dawać mylące wyniki. Kobiety: Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży. Ponieważ w czasie leczenia produktem Decapeptyl Depot powinny ustać krwawienia miesiączkowe, pacjentkę należy poinstruować, aby poinformowała lekarza, jeśli utrzymują się regularne miesiączki. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jeśli tryptorelina podawana jest równocześnie z lekami mającymi wpływ na wydzielanie gonadotropin przez przysadkę mózgową, należy zachować ostrożność i zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjentów. Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QT, podczas leczenia produktem Decapeptyl Depot należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QT lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsade de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć możliwości interakcji z powszechnie stosowanymi lekami, w tym także z lekami uwalniającymi histaminę. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w czasie ciąży, gdyż stosowanie w tym czasie agonistów GnRH wiąże się z teoretycznym ryzykiem wystąpienia poronienia lub nieprawidłowości u płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadane w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji, aż do czasu powrotu krwawień miesiączkowych. Bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny w czasie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Jednakże, długoterminowe badania kontrolne dotyczące rozwoju są zbyt ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę i rozwój pourodzeniowy, ale istnieją dane wskazujące na toksyczne działanie na zarodki i płody oraz opóźnienie porodu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg InterakcjeUwzględniając działanie farmakologiczne tryptoreliny, nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i potomstwo, i w związku z tym produktu Decapeptyl Depot nie należy stosować w ciąży. Karmienie piersi? Nie jest wiadome, czy tryptorelina przenika do mleka matek. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych dzieci, należy zaprzestać karmienia piersią przed podaniem produktu i przez cały czas jego podawania nie należy karmić piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona, jeśli u pacjenta występują zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, które mogą być działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia lub wynikają z choroby podstawowej. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje4.8 Działania niepożądane Poniżej przedstawione są działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych tryptoreliną w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Mężczyźni (wszystkie wskazania) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Podobnie jak w przypadku leczenia innymi agonistami GnRH lub kastracją chirurgiczną, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym: początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu, po którym następuje prawie całkowita supresja testosteronu. Działania te obejmowały zaburzenia wzwodu (44%), uderzenia gorąca (41%), i utratę popędu płciowego (40%), najczęściej obserwowane działania niepożądane. Ponadto, możliwym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych było nadciśnienie (1%). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg InterakcjeTryptorelina powoduje przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy w pierwszym tygodniu po pierwszym wstrzyknięciu produktu o długotrwałym uwalnianiu. W związku z takim początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. tumour flare) manifestujące się zwykle nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) i bólu w miejscu przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. Stwierdzano pojedyncze przypadki zaostrzenia objawów choroby w postaci niedrożności cewki moczowej, co może zmniejszać sprawność nerek, lub ucisku przerzutów na rdzeń kręgowy, co potencjalnie może powodować parestezje i osłabienie mięśni kończyn dolnych. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg InterakcjeDlatego pacjentów z uszkodzeniem kręgosłupa spowodowanym przerzutami i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy uważnie kontrolować w okresie kilku pierwszych tygodni leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego Decapeptyl Depot u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego (n=266) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. O większości działań niepożądanych wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje4.4 i 4.5) zwiększona masa ciała, zmniejszona masa ciała (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych Stosowaniu agonistów GnRH do leczenia raka gruczołu krokowego może towarzyszyć zwiększona utrata masy kostnej, co może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększać ryzyko złamania kości. Może dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Kobiety (wszystkie wskazania) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Jako następstwo zmniejszonego stężenia estrogenów, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem tryptoreliną są uderzenia gorąca (60%), ból głowy (20%), nadmierne pocenie się (20%), suchość pochwy i sromu (19%), zmniejszony popęd płciowy (16%), zaburzenia snu (12%), krwawienie z pochwy (10%), uczucie zmęczenia (9%), osłabienie (9%), bolesne stosunki płciowe (8%) i zmieniony nastrój (8%). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg InterakcjePonadto, potencjalnie ciężkim działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych była depresja (4%). W początkowym okresie leczenia objawy endometriozy, w tym ból w miednicy i bolesne miesiączkowanie, mogą bardzo często ulegać zaostrzeniu (≥ 10%) z powodu wstępnego, przejściowego zwiększenia stężenia estradiolu w osoczu. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego DECAPEPTYL DEPOT u kobiet leczonych z powodu mięśniaków macicy i endometriozy (n=1022) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg InterakcjeKlasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nie znana (*) Kobiety Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne Hiperandrogenizm Zaburzenia psychiczne Zmniejszony popęd płciowy, zaburzenia snu Zmieniony nastrój, niepokój, bezsenność, depresja, obniżony nastrój Splątanie świadomości Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzone widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia równowagi Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnego odcinka układu oddechowego (HLT) Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, niestrawność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból brzucha Wymioty Dolegliwości brzuszne, biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się Łysienie Świąd skóry, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Ból pleców, ból kości, skurcze mięśni Ból mięśni Osłabienie mięśniowe Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z pochwy, suchość pochwy i sromu Bolesne stosunki płciowe, zaburzenia piersi, krwawienie z odstawienia Nadmierne krwawienie menstruacyjne, ból w miednicy Bolesne miesiączkowanie, ból piersi, krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi, brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, osłabienie, drażliwość Obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Zwiększona masa ciała, nieprawidłowa masa ciała Zwiększone ciśnienie krwi (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych W miesiącu następującym po pierwszym wstrzyknięciu może wystąpić krwawienie z pochwy, w tym krwawienie z odstawienia, nadmierne krwawienie menstruacyjne i krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg InterakcjeMoże dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel: + 48 22 49 21 301, Fax: +48 22 49 21 309 lub pod adresem https://smz.ezdrowie.gov.pl/. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Interakcje4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem tryptoreliny jest niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących możliwych działań niepożądanych. Biorąc pod uwagę rodzaj opakowania i postać farmaceutyczną, nie należy się spodziewać przedawkowania. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w czasie ciąży, gdyż stosowanie w tym czasie agonistów GnRH wiąże się z teoretycznym ryzykiem wystąpienia poronienia lub nieprawidłowości u płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadane w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji, aż do czasu powrotu krwawień miesiączkowych. Bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny w czasie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Jednakże, długoterminowe badania kontrolne dotyczące rozwoju są zbyt ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę i rozwój pourodzeniowy, ale istnieją dane wskazujące na toksyczne działanie na zarodki i płody oraz opóźnienie porodu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęUwzględniając działanie farmakologiczne tryptoreliny, nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i potomstwo, i w związku z tym produktu Decapeptyl Depot nie należy stosować w ciąży. Karmienie piersi? Nie jest wiadome, czy tryptorelina przenika do mleka matek. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych dzieci, należy zaprzestać karmienia piersią przed podaniem produktu i przez cały czas jego podawania nie należy karmić piersią. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona, jeśli u pacjenta występują zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, które mogą być działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia lub wynikają z choroby podstawowej. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Poniżej przedstawione są działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych tryptoreliną w trakcie badań klinicznych oraz zgłaszane w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Mężczyźni (wszystkie wskazania) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Podobnie jak w przypadku leczenia innymi agonistami GnRH lub kastracją chirurgiczną, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym: początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu, po którym następuje prawie całkowita supresja testosteronu. Działania te obejmowały zaburzenia wzwodu (44%), uderzenia gorąca (41%), i utratę popędu płciowego (40%), najczęściej obserwowane działania niepożądane. Ponadto, możliwym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych było nadciśnienie (1%). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądaneTryptorelina powoduje przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy w pierwszym tygodniu po pierwszym wstrzyknięciu produktu o długotrwałym uwalnianiu. W związku z takim początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. tumour flare) manifestujące się zwykle nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) i bólu w miejscu przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. Stwierdzano pojedyncze przypadki zaostrzenia objawów choroby w postaci niedrożności cewki moczowej, co może zmniejszać sprawność nerek, lub ucisku przerzutów na rdzeń kręgowy, co potencjalnie może powodować parestezje i osłabienie mięśni kończyn dolnych. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądaneDlatego pacjentów z uszkodzeniem kręgosłupa spowodowanym przerzutami i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy uważnie kontrolować w okresie kilku pierwszych tygodni leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego Decapeptyl Depot u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego (n=266) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. O większości działań niepożądanych wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądane4.4 i 4.5) zwiększona masa ciała, zmniejszona masa ciała (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych Stosowaniu agonistów GnRH do leczenia raka gruczołu krokowego może towarzyszyć zwiększona utrata masy kostnej, co może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększać ryzyko złamania kości. Może dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Kobiety (wszystkie wskazania) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Jako następstwo zmniejszonego stężenia estrogenów, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem tryptoreliną są uderzenia gorąca (60%), ból głowy (20%), nadmierne pocenie się (20%), suchość pochwy i sromu (19%), zmniejszony popęd płciowy (16%), zaburzenia snu (12%), krwawienie z pochwy (10%), uczucie zmęczenia (9%), osłabienie (9%), bolesne stosunki płciowe (8%) i zmieniony nastrój (8%). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądanePonadto, potencjalnie ciężkim działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych była depresja (4%). W początkowym okresie leczenia objawy endometriozy, w tym ból w miednicy i bolesne miesiączkowanie, mogą bardzo często ulegać zaostrzeniu (≥ 10%) z powodu wstępnego, przejściowego zwiększenia stężenia estradiolu w osoczu. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego DECAPEPTYL DEPOT u kobiet leczonych z powodu mięśniaków macicy i endometriozy (n=1022) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądaneKlasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nie znana (*) Kobiety Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne Hiperandrogenizm Zaburzenia psychiczne Zmniejszony popęd płciowy, zaburzenia snu Zmieniony nastrój, niepokój, bezsenność, depresja, obniżony nastrój Splątanie świadomości Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzone widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia równowagi Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnego odcinka układu oddechowego (HLT) Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, niestrawność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból brzucha Wymioty Dolegliwości brzuszne, biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się Łysienie Świąd skóry, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Ból pleców, ból kości, skurcze mięśni Ból mięśni Osłabienie mięśniowe Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z pochwy, suchość pochwy i sromu Bolesne stosunki płciowe, zaburzenia piersi, krwawienie z odstawienia Nadmierne krwawienie menstruacyjne, ból w miednicy Bolesne miesiączkowanie, ból piersi, krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi, brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, osłabienie, drażliwość Obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Zwiększona masa ciała, nieprawidłowa masa ciała Zwiększone ciśnienie krwi (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych W miesiącu następującym po pierwszym wstrzyknięciu może wystąpić krwawienie z pochwy, w tym krwawienie z odstawienia, nadmierne krwawienie menstruacyjne i krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Działania niepożądaneMoże dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel: + 48 22 49 21 301, Fax: +48 22 49 21 309 lub pod adresem https://smz.ezdrowie.gov.pl/. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem tryptoreliny jest niewystarczające do wyciągnięcia wniosków dotyczących możliwych działań niepożądanych. Biorąc pod uwagę rodzaj opakowania i postać farmaceutyczną, nie należy się spodziewać przedawkowania. W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), kod ATC: L 02 AE 04 Tryptorelina jest syntetycznym dekapeptydem, analogiem naturalnego hormonu uwalniającego gonadotropiny (ang. gonadotropin-releasing hormone – GnRH). GnRH jest dekapeptydem wytwarzanym w podwzgórzu, regulującym biosyntezę i uwalnianie przez przysadkę mózgową hormonu luteinizującego (ang. Luteinising Hormone – LH) i hormonu folikulotropowego (ang. Follicle-Stimulating Hormone – FSH). Tryptorelina pobudza przysadkę mózgową do wydzielania LH i FSH silniej niż gonadorelina podawana w porównywalnej dawce, i czas jej działania jest dłuższy. Zwiększenie stężeń LH i FSH prowadzi na początku do zwiększenia stężeń testosteronu w surowicy krwi u mężczyzn lub stężenia estrogenów w surowicy krwi u kobiet. Nieprzerwane podawanie agonisty GnRH skutkuje zahamowaniem wydzielania LH i FSH przez przysadkę mózgową. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakodynamiczneZahamowanie to prowadzi do zmniejszenia steroidogenezy, przez co stężenie estradiolu w surowicy krwi u kobiet oraz stężenie testosteronu w surowicy krwi u mężczyzn zmniejsza się odpowiednio do wartości pomenopauzalnych lub pokastracyjnych, tj. stanu hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Stężenia siarczanu dihydroepiandrosteronu (ang. dihydroepiandrostenedion sulphate – DHEAS) nie zmieniają się. Z leczniczego punktu widzenia prowadzi to do zmniejszenia wzrostu wrażliwych na testosteron guzów gruczołu krokowego u mężczyzn oraz zmniejszenia wielkości ognisk endometriozy i wielkości estrogenozależnych mięśniaków macicy u kobiet. Odnośnie mięśniaków macicy, maksymalne korzyści z leczenia stwierdza się u kobiet z anemią (stężenie hemoglobiny mniejsze lub równe 8 g/dl). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po domięśniowym podaniu produktu Decapeptyl Depot stężenia tryptoreliny w osoczu zdeterminowane są (powolnym) rozpadem polimeru Poli(kwas mlekowy i kwas glikolowy, 1:1). Mechanizm tkwiący w tej formie podania umożliwia takie właśnie powolne uwalnianie tryptoreliny z polimeru. Po domięśniowym lub podskórnym podaniu tryptoreliny w postaci depot (mikrokapsułki o przedłużonym uwalnianiu) następuje szybkie zwiększenie stężenia tryptoreliny w osoczu, z maksimum występującym w ciągu pierwszych godzin. Następnie stężenie tryptoreliny znacznie zmniejsza się w ciągu 24 godzin. W czwartym dniu wartość stężenia osiąga drugie maksimum, po czym zmniejsza się w trybie dwuwykładniczym do wartości poniżej progu oznaczalności po 44 dniach. Po wstrzyknięciu podskórnym zwiększanie stężenia tryptoreliny następuje bardziej stopniowo, a wartości stężeń są nieco mniejsze niż po wstrzyknięciach domięśniowych. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakokinetycznePo wstrzyknięciu podskórnym zmniejszanie stężenia tryptoreliny trwa dłużej – wartości stężeń schodzą poniżej progu oznaczalności po 65 dniach. W trakcie leczenia prze okres 6 miesięcy z podawaniem produktu co 28 dni nie stwierdzono oznak kumulacji tryptoreliny w odniesieniu do obu dróg podania. Po podaniu domięśniowym i podskórnym wartości stężeń tryptoreliny zmniejszały się do około 100 pg/ml (średnia wartość) przed kolejnym podaniem. Należy przyjąć, że część tryptoreliny, która nie jest biodostępna, jest metabolizowana w miejscu wstrzyknięcia, np. przez makrofagi. W przysadce mózgowej biodostępna tryptorelina jest unieczynniana poprzez odszczepienie fragmentów N-końcowych przez pyroglutamyl-peptydazę i obojętną endopeptydazę. W wątrobie i nerkach tryptorelina ulega degradacji do biologicznie nieczynnych peptydów i aminokwasów. 40 minut po zakończeniu 1-godzinnej infuzji 100 μg tryptoreliny 3% do 14% podanej dawki było już wyeliminowane przez nerki. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Właściwości farmakokinetyczneWydaje się, że ze względu na podrzędne znaczenie eliminacji przez nerki i szeroki zakres terapeutyczny tryptoreliny jako substancji czynnej, dostosowywanie i indywidualizacja leczenia tryptoreliną w postaci depot u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są konieczne. Biodostępność: Mężczyźni: Biodostępność substancji czynnej tryptoreliny z podanego domięśniowo depot wynosi 38,3% w ciągu pierwszych 13 dni. Dalsze uwalnianie jest liniowe i wynosi średnio 0,92% dawki na dobę. Biodostępność po podaniu podskórnym stanowi 69% biodostępności po podaniu domięśniowym. Kobiety: Po 27 dniach testu można wykryć średnio 35,7% podanej dawki, z czego 25,5% jest uwalniane w ciągu pierwszych 13 dni, a dalsze uwalnianie jest liniowe i wynosi średnio 0,73% podanej dawki na dobę. Ogólnie: Obliczanie parametrów zależnych od modelu farmakokinetycznego (t0,5, Kel, etc.) nie ma zastosowania w przypadku postaci farmaceutycznych z mocno przedłużonym uwalnianiem substancji czynnej. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U szczurów, lecz nie u myszy, leczonych przez długi okres tryptoreliną stwierdzono zwiększenie częstości występowania guzów przysadki mózgowej. Wpływ tryptoreliny na anomalie przysadki mózgowej jest nieznany. Uważa się, że poczynione obserwacje nie dotyczą ludzi. Wiadomo o występowaniu guzów przysadki mózgowej u gryzoni w związku z innymi analogami LHRH. Wykazano, że u szczurów tryptorelina działa toksycznie na zarodki i płody oraz powoduje opóźnienie rozwoju zarodkowo-płodowego i opóźnienie porodu. Dane niekliniczne uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jednorazowe wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne produktu Decapeptyl Depot lub środka do sporządzania zawiesiny wywoływało w miejscu wstrzyknięcia opóźnioną reakcję na ciało obce. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW ciągu 8 tygodni późne reakcje po wstrzyknięciu domięśniowym cofały się niemal całkowicie, natomiast po wstrzyknięciu podskórnym tylko nieznacznie. Tolerancja miejscowa po dożylnym podaniu produktu Decapeptyl Depot była ograniczona. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1 ampułkostrzykawka z proszkiem zawiera: Poli(kwas mlekowy i kwas glikolowy) 1:1 Glikolu propylenowego dikaprylokapronian 1 ampułkostrzykawka z 1 ml rozpuszczalnika zawiera: Polisorbat 80 Dekstran 70 Sodu chlorek Sodu diwodorofosforan dwuwodny Sodu wodorotlenek Wodę do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Zawiesina przygotowana do wstrzyknięcia: 3 minuty. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: ampułkostrzykawka jednorazowego użytku z przezroczystego szkła borosilikonowego (typ I) z czarnym korkiem tłoka z gumy chlorobutylowej (typ I). CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dane farmaceutyczneRozpuszczalnik: ampułkostrzykawka jednorazowego użytku z przezroczystego szkła borosilikonowego (typ I) z czarnym korkiem tłoka z gumy chlorobutylowej (typ I). Wielkość opakowania: 1 ampułkostrzykawka z proszkiem, 1 ampułkostrzykawka z rozpuszczalnikiem, 1 łącznik z polipropylenu i 1 igła iniekcyjna w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Poniższa instrukcja przeznaczona jest wyłącznie dla fachowego personelu medycznego: INSTRUKCJA UŻYCIA Ważna informacja: DECAPEPTYL Depot należy przechowywać w opakowaniu w lodówce. DECAPEPTYL Depot należy wstrzyknąć w ciągu 3 minut po przygotowaniu. 6.7 Przegląd składników zestawu DECAPEPTYL Depot 1. Przygotowanie Aby zapewnić poprawne przygotowanie zawiesiny, należy postępować dokładnie instrukcją: Aby wyjąć opakowanie DECAPEPTYL Depot z lodówki. Otworzyć opakowanie łącznika i wyjąć łącznik. Odkręcić nasadkę strzykawki z proszkiem. CHPL leku Decapeptyl Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 3,75 mg Dane farmaceutyczneTrzymać strzykawkę skierowaną otworem do góry, aby uniknąć wysypania proszku. Strzykawkę z proszkiem nakręcić na jeden z gwintów łącznika do oporu. Nie należy dotykać gwintu łącznika. Nie należy naciskać na tłok strzykawki. Zawsze najpierw należy połączyć strzykawkę zawierającą proszek z łącznikiem, a następnie strzykawkę zawierającą rozpuszczalnik. 6.8 Sporządzenie zawiesiny Aby przygotować zawiesinę, należy: Wtłoczyć płyn do strzykawki z proszkiem. Powoli przetłaczać zawiesinę pomiędzy obiema strzykawkami aż do momentu powstania jednorodnej, mlecznej zawiesiny o barwie białej do lekko żółtej. Strzykawki należy trzymać prosto, nie zginać. 6.9 Wstrzyknięcie Odkręcić od łącznika strzykawkę z zawiesiną gotową do wstrzyknięcia. Przymocować do strzykawki igłę do wstrzyknięć. Wykonać wstrzyknięcie w ciągu 3 minut. DECAPEPTYL Depot przeznaczony jest do jednorazowego użycia i wszelką niewykorzystaną zawiesinę należy zutylizować. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diphereline 0,1 mg; 0,1 mg; proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 0,1 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci tryptoreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Rak gruczołu krokowego z przerzutami Leczenie początkowe przed zastosowaniem postaci o przedłużonym uwalnianiu. Pacjenci, którzy nie byli uprzednio poddawani innej terapii hormonalnej, lepiej reagują na leczenie tryptoreliną. Niepłodność u kobiet Leczenie uzupełniające w połączeniu z podawaniem gonadotropin (hMG, FSH, hCG) w celu wywołania jajeczkowania, w przygotowaniu do zapłodnienia zewnątrzustrojowego i przeniesienia zarodka do macicy. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Podanie podskórne. Rak gruczołu krokowego z przerzutami Jedno wstrzyknięcie podskórne preparatu Diphereline 0,1 mg jeden raz na dobę przez 7 dni przed zastosowaniem postaci o przedłużonym uwalnianiu. Niepłodność u kobiet Podawać podskórnie jedną dawkę leku (0,1 mg) na dobę od drugiego dnia cyklu. Po uzyskaniu zmniejszenia wrażliwości przysadki (stężenie estrogenów w osoczu poniżej 50 pg/ml, tj. około 15. dnia od początku leczenia) rozpoczyna się stymulację gonadotropinami i kontynuuje ją, podając jednocześnie tryptorelinę, aż do dnia poprzedzającego dzień podania hCG. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8). Ciąża i okres karmienia piersią. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniej nierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takimi jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii. Rak gruczołu krokowego: Stosowanie agonistów GnRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Wstępne dane sugerują, że u mężczyzn zastosowanie bisfosfonianu w połączeniu z agonistą GnRH może zmniejszać utratę minerałów kostnych. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostroznościSzczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwała terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. lekami przeciwdrgawkowymi lub kortykosteroidami, osteoporoza w wywiadzie rodzinnym, niedożywienie). Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie sporadycznie, w pierwszych tygodniach leczenia, w pojedynczych przypadkach rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu w surowicy i nasilenie objawów klinicznych. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostroznościU niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) i przejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), które można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (usunięcie jądra). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostroznościZ tego samego powodu należy zachować szczególną ostrożność rozpoczynając leczenie pacjentów z objawami poprzedzającymi ucisk rdzenia kręgowego. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Długotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (usunięcie jądra), jak i po podaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości. Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przed włączeniem tryptoreliny. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostroznościPonadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążenia w czasie terapii z deprywacją androgenu. Jednakże prospektywne dane nie potwierdziły związku pomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Pacjentów z dużym ryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniem leczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu. Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej. Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnej funkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące. Na początku leczenia stwierdza się przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Specjalne środki ostroznościW czasie leczenia zaleca się przeprowadzać ocenę reakcji układu kostnego za pomocą scyntygrafii i (lub) tomografii komputerowej, natomiast ocenę reakcji gruczołu krokowego na leczenie przeprowadza się za pomocą USG i (lub) tomografii komputerowej oraz badania klinicznego i per rectum. Skuteczność leczenia może być monitorowana poprzez oznaczanie stężenia testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy krwi. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłoszono żadnych klinicznie istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie tryptoreliny z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed przepisaniem tryptoreliny. Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem potencjalnie płodne kobiety należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek. Karmienie piersią: Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: Przed zastosowaniem tryptoreliny w leczeniu niepłodności należy wykluczyć ciążę. Nie ma danych klinicznych wskazujących na związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem tryptoreliny w tym wskazaniu a jakimikolwiek nieprawidłowościami w rozwoju oocytów, przebiegu ciąży lub jej zakończeniu. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4): Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Działania niepożądaneUznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie W przypadku przedawkowania wskazane jest postępowanie objawowe. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi gonadoliberyny; tryptorelina; kod ATC: L02AE04 Tryptorelina, substancja czynna produktu Diphereline 0,1 mg to syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego hormonu GnRH – gonadoliberyny. Długotrwałe podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder lub jajników). Dalsze badania na zwierzętach sugerowały inny mechanizm działania leku: bezpośredni wpływ na gonady przez zmniejszenie wrażliwości receptorów obwodowych na GnRH. Rak gruczołu krokowego Podawanie jednej dawki preparatu może na początku leczenia doprowadzić do wzrostu stężenia LH i FSH we krwi (początkowa aktywacja), a w konsekwencji do zwiększenia poziomu testosteronu. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Właściwości farmakodynamiczneKontynuacja leczenia doprowadza do zmniejszenia stężenia LH i FSH, a w konsekwencji do obniżenia stężenia hormonów steroidowych w ciągu 2-3 tygodni do poziomu odpowiadającego kastracji. Stan ten zależy od czasu podawania preparatu. Niepłodność u kobiet Długotrwałe leczenie preparatem powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych (FSH i LH). Leczenie to zapewnia zniesienie występującego w tym czasie piku endogennego LH, poprawiając przebieg folikulogenezy, zwiększając liczbę dojrzewających pęcherzyków co doprowadza do zwiększonego odsetka ciąż na cykl. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych zdrowych ochotników Po podskórnym wstrzyknięciu resorpcja tryptoreliny (0,l mg) jest szybka (tmax = 0,63 ± 0,26 godz.) i lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu Cmax = 1,85 ± 0,23 ng/ml. Eliminacja zachodzi przy czasie biologicznego półtrwania wynoszącym 7,6 ± 1,6 godz., po fazie dystrybucji trwającej od 3 do 4 godzin. Całkowity klirens osoczowy wynosi: 161 ± 28 ml/min. Objętość dystrybucji wynosi 1562 ± 158 ml/ kg. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego Po podskórnym wstrzyknięciu leku (w dawce 0,l mg) jego stężenie w osoczu oscyluje pomiędzy wartościami maksymalnymi wynoszącymi 1,28 ± 0,24 ng/ml (Cmax), uzyskiwanymi zazwyczaj godzinę po wstrzyknięciu (tmax) i wartościami minimalnymi wynoszącymi 0,28 ± 0,15 ng/ml (Cmin), uzyskiwanymi 24 godziny po wstrzyknięciu. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Właściwości farmakokinetyczneCzas biologicznego półtrwania wynosi średnio 11,7 ± 3,4 godz., jednak jest zmienny u różnych chorych, klirens osocza (118 ± 32 ml/min) odzwierciedla eliminację u tej grupy pacjentów, natomiast objętości dystrybucji są zbliżone do uzyskiwanych u zdrowych ochotników (1130 ± 210 ml). CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Omawiany związek nie wykazywał żadnych specyficznych właściwości toksycznych w toksykologicznych badaniach na zwierzętach. Obserwowane efekty były związane z farmakologicznym wpływem substancji na układ wydzielania wewnętrznego. Triptorelina nie wykazuje działania mutagennego zarówno in vitro jak i in vivo. Nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny u myszy w dawkach do 6000 mikrogramów/kg po 18 miesiącach leczenia. 23-miesięczne badanie działania rakotwórczego na szczurach wykazało prawie stuprocentową częstość występowania łagodnych guzów przysadki po podaniu każdej z dawek, co prowadziło do przedwczesnej śmierci. Zwiększona częstość występowania guzów przysadki u szczurów jest częstym efektem leczenia agonistą GnRH. Kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane. CHPL leku Diphereline 0,1 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 0,1 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z proszkiem: Mannitol Ampułka z rozpuszczalnikiem: Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka (szklana) zawierająca proszek i ampułka (szklana) zawierająca rozpuszczalnik. Opakowanie: 7 fiolek z proszkiem + 7 ampułek z rozpuszczalnikiem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przenieść rozpuszczalnik do fiolki zawierającej proszek. Wstrząsnąć do uzyskania całkowitego rozpuszczenia i podać natychmiast. Zużyte strzykawki należy wyrzucić do odpowiedniego pojemnika na ostre przedmioty. Wszelkie resztki produktu należy wyrzucić. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diphereline SR 11,25 mg; 11,25 mg; proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 11,25 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci tryptoreliny pamoinianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań (im. lub sc.). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Rak gruczołu krokowego. Leczenie raka gruczołu krokowego kiedy wymagane jest obniżenie stężenia testosteronu do stężenia charakterystycznego dla braku czynności gruczołów płciowych (stężenia kastracyjnego). Pacjenci, którzy uprzednio nie byli poddawani terapii hormonalnej, lepiej reagują na leczenie tryptoreliną. Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego (przed 8. rokiem życia u dziewcząt i przed 10. rokiem życia u chłopców). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Rak gruczołu krokowego: Jedno wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne preparatu o przedłużonym uwalnianiu co 3 miesiące. Czas trwania leczenia: patrz punkt 5.1 U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddającym się leczeniu operacyjnemu, otrzymujących tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów, leczenie tryptoreliną powinno być kontynuowane. Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego: Leczenie dzieci za pomocą tryptoreliny powinno odbywać się pod wszechstronnym nadzorem endokrynologa dziecięcego albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego. Dzieci o masie ciała powyżej 20 kg: jedno wstrzyknięcie domięśniowe produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg podawane co 3 miesiące. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg DawkowanieLeczenie należy przerwać w okolicy fizjologicznego wieku dojrzewania płciowego u chłopców i dziewcząt. Nie należy kontynuować leczenia u dziewcząt, u których wiek kostny przekracza 12-13 lat. Istnieją ograniczone dane dotyczące optymalnego czasu odstawienia leczenia w oparciu o wiek kostny u chłopców, jednakże zaleca się przerwanie leczenia u chłopców, u których wiek kostny wynosi 13-14 lat. Produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg nie należy wstrzykiwać dożylnie. Podanie podskórne nie było badane u kobiet i dzieci. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8). Stosowanie tryptoreliny jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie analogów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości. U mężczyzn wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w skojarzeniu z analogami GnRH może zmniejszyć utratę gęstości kości. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie). W rzadkich przypadkach stosowanie analogów GnRH może ujawnić obecność wcześniej nierozpoznanego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostroznościIstnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii. Rak gruczołu krokowego: Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inne analogi GnRH, powoduje przemijający wzrost stężenia testosteronu w surowicy. W rezultacie, sporadycznie, w pierwszych tygodniach leczenia w pojedynczych przypadkach rozwijało się przemijające nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć dodatkowe podanie odpowiedniego antyandrogenu, aby przełamać początkowy wzrost stężenia testosteronu w surowicy i nasilenie objawów klinicznych. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostroznościU niewielkiej liczby pacjentów może dojść do przejściowego nasilenia podmiotowych i przedmiotowych objawów raka gruczołu krokowego (przejściowe zaostrzenie objawów nowotworu) i przejściowego nasilenia bólu związanego z chorobą nowotworową (ból związany z przerzutami), które można leczyć objawowo. Podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH obserwowano izolowane przypadki ucisku (kompresji) rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. Jeżeli rozwinie się ucisk (kompresja) rdzenia kręgowego lub niewydolność nerek, należy wdrożyć standardowe leczenie, a w ekstremalnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (usunięcie jądra). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest staranne monitorowanie terapii, szczególnie u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, narażonych na ryzyko ucisku rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z niedrożnością układu moczowego. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie indukuje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostroznościDługotrwała deprywacja androgenu, zarówno po obustronnej orchidektomii (usunięcie jądra), jak i po podaniu analogów GnRH, związana jest ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy oraz wzrostu ryzyka złamań kości. Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, przed włączeniem produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg. Ponadto, w badaniach epidemiologicznych obserwowano, że u pacjentów może dojść do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub może zwiększać się ryzyko choroby układu krążenia w czasie terapii z deprywacją androgenu. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostroznościJednakże prospektywne dane nie potwierdziły związku pomiędzy analogami GnRH i wzrostem śmiertelności z przyczyn sercowych. Pacjentów z dużym ryzykiem chorób metabolicznych i chorób układu krążenia należy starannie ocenić przed włączeniem leczenia i w odpowiedni sposób kontrolować w czasie terapii z deprywacją androgenu. Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej. Normalna funkcja powraca zwykle po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnej funkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów mogą być mylące. Na początku leczenia stwierdza się przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. W czasie leczenia zaleca się przeprowadzać ocenę reakcji układu kostnego za pomocą scyntygrafii i (lub) tomografii komputerowej, natomiast ocenę reakcji gruczołu krokowego na leczenie przeprowadza się za pomocą USG i (lub) tomografii komputerowej oraz badania klinicznego i per rectum. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Specjalne środki ostroznościSkuteczność leczenia może być monitorowana poprzez oznaczanie stężenia testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy krwi. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin; zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjenta. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Diphereline SR 11,25 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg InterakcjeCiąża Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem kobiety w wieku rozrodczym należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek. Karmienie piersi? Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Interakcje4.8 Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4) Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (< 5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg InterakcjeUznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100.); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Trombocytoza Zaburzenia serca: Kołatanie serca, Wydłużenie odstępu QT* Zaburzenia ucha i błędnika: Szum w uszach, Zawroty głowy Zaburzenia endokrynologiczne: Udar przysadki** Zaburzenia oka: Upośledzenie widzenia, Nieprawidłowe uczucie w obrębie oczu, Zaburzenia widzenia Zaburzenia żołądka i jelit: Uczucie suchości w jamie ustnej, Nudności, Ból brzucha, Zaparcie, Biegunka, Wymioty, Wzdęcia, Zaburzenia smaku, Wzdęcia z oddawaniem wiatrów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Osłabienie, Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, zapalenie i ból), Obrzęk, Letarg, Obrzęki obwodowe, Ból, Dreszcze, Senność, Ból w klatce piersiowej, Trudność w utrzymaniu pozycji stojącej, Objawy grypopodobne, Gorączka, Złe samopoczucie Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość, Reakcja anafilaktyczna, Wstrząs anafilaktyczny 4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy Diphereline SR 11,25 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w okresie ciąży, jako że stosowanie analogów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub wystąpienia nieprawidłowości u płodu. Przed leczeniem kobiety w wieku rozrodczym należy starannie zbadać w celu wykluczenia ciąży. W czasie leczenia tryptoreliną należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu powrotu miesiączek. Karmienie piersi? Tryptoreliny nie należy stosować w okresie karmienia piersią. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn (patrz punkt 4.4) Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (< 5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Działania niepożądaneUznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100.); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Trombocytoza Zaburzenia serca: Kołatanie serca, Wydłużenie odstępu QT* Zaburzenia ucha i błędnika: Szum w uszach, Zawroty głowy Zaburzenia endokrynologiczne: Udar przysadki** Zaburzenia oka: Upośledzenie widzenia, Nieprawidłowe uczucie w obrębie oczu, Zaburzenia widzenia Zaburzenia żołądka i jelit: Uczucie suchości w jamie ustnej, Nudności, Ból brzucha, Zaparcie, Biegunka, Wymioty, Wzdęcia, Zaburzenia smaku, Wzdęcia z oddawaniem wiatrów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Osłabienie, Odczyn w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień, zapalenie i ból), Obrzęk, Letarg, Obrzęki obwodowe, Ból, Dreszcze, Senność, Ból w klatce piersiowej, Trudność w utrzymaniu pozycji stojącej, Objawy grypopodobne, Gorączka, Złe samopoczucie Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość, Reakcja anafilaktyczna, Wstrząs anafilaktyczny CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi gonadoliberyny; tryptorelina; kod ATC: L02AE04 Tryptorelina substancja czynna produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg to syntetyczny dekapeptyd, analog naturalnego hormonu GnRH – gonadoliberyny. Długotrwałe podawanie tryptoreliny, po początkowej stymulacji, powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych, co w konsekwencji prowadzi do zahamowania czynności gonad (jąder i jajników). Podawanie jednej dawki preparatu może na początku leczenia doprowadzić do wzrostu stężenia LH i FSH we krwi (początkowa aktywacja), a w konsekwencji do zwiększenia poziomu testosteronu. Kontynuacja leczenia doprowadza do zmniejszenia stężenia LH i FSH, a w konsekwencji do obniżenia stężenia hormonów steroidowych w ciągu 20 dni do poziomu odpowiadającego kastracji. Stan ten zależy od czasu podawania preparatu. Rak gruczołu krokowego Po podaniu drogą podskórną lub domięśniową u mężczyzn uzyskano zbliżone wyniki (tj. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczneosiągnięcie kastracyjnego poziomu testosteronu w ciągu ok. 20 dni oraz jego utrzymania przez okres 3 miesięcy od podania). Podanie produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w postaci iniekcji podskórnej w łącznej liczbie 2 dawek (6 miesięcy) skutkowało osiągnięciem kastracyjnego poziomu testosteronu w pierwszym miesiącu i jego utrzymaniem w 6. miesiącu. Po czterech tygodniach u 97,6% pacjentów uzyskano kastracyjny poziom testosteronu (poziom testosteronu < 50 ng/dL) (95% CI: [93,2; 99,5]), przy czym u 96,6% pacjentów kastracyjny poziom testosteronu utrzymał się w 6. miesiącu (95% CI: [91,6; 99,1]). Prawdopodobieństwo uzyskania kastracyjnego poziomu testosteronu u pacjenta w pierwszym miesiącu terapii i jego utrzymania się przy każdym pomiarze do 6. miesiąca wyniosło 96% (95% CI: [0,92; 0,99]) (patrz rys. 1). Rys. 1 Wykres Kaplana-Meiera prawdopodobieństwa obniżenia poziomu testosteronu do < 50 ng/dL od dnia 29. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamicznedo dnia 183. po podaniu podskórnym. Produkt leczniczy Diphereline SR 11,25 mg jest skuteczny w uzyskaniu supresji testosteronu (patrz tabela 1). Tabela 1. Poziomy testosteronu w surowicy po podaniu podskórnym. Średnia ± SD (ng/dl) Bazowa 341,68 ±150,19 1. mies. 18,43 ± 16,75 3. mies. 10,69 ± 7,42 6. mies. 8,40 ±5,98 Dodatkowo zbadano proporcję pacjentów z poziomem testosteronu < 20 ng/dL. Między 2. I 6. miesiącem odsetek pacjentów z poziomem testosteronu w surowicy < 20 ng/dL przekraczał 90%. Prawdopodobieństwo uzyskania poziomu testosteronu < 20 ng/dL do 6. miesiąca wyniosło 90% (95% CI: [0,85; 0,95]) w populacji ITT. Mediana poziomu PSA obniżyła się znacznie po pierwszym podaniu tryptoreliny. Poziom PSA obniżył się o 64,2% w 1. miesiącu i o 96,0% w 6. miesiącu. Mediana poziomu PSA utrzymywała się w normalnym zakresie 0-4 ng/ml od 2. miesiąca do końca badania. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczneW randomizowanym badaniu III fazy z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T2c – T4) badano, czy radioterapia w połączeniu z krótkotrwałą deprywacją androgenu (6 miesięcy, n = 483) jest równoważna radioterapii powiązanej z długotrwałą deprywacją androgenu (3 lata, n = 487). Tryptorelina podawana była u 62,2% pacjentów, zaś inni agoniści GnRH u 37,8% pacjentów. W badaniu nie stosowano stratyfikacji pod względem typu agonisty GnRH. Ogólnie, całkowita śmiertelność po 5 latach w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2%, a względne ryzyko 1,42 (przedział ufności [CI] 95,71% = 1,79; 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletnia śmiertelność wyraźnie związana z gruczołem krokowym w grupie „krótkotrwałego leczenia hormonalnego” i „długotrwałego leczenia hormonalnego” wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, a ryzyko względne 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). Analiza post-hoc przeprowadzona pod względem całkowitej śmiertelności w podgrupie otrzymującej tryptorelinę wykazała tendencję w tym samym kierunku leczenia (ryzyko względne dla krótkotrwałego leczenia 1,28; 95,71% CI = [0,89; 1,84], p = 0,38 i p = 0,08 odpowiednio dla testów post-hoc równoważności leczenia i różnicy między grupami terapeutycznymi). Badanie to wskazuje, że skojarzenie radioterapii i długotrwałej deprywacji androgenu (3 lata) jest korzystniejsze wobec skojarzenia radioterapii i krótkotrwałej deprywacji androgenu (6 miesięcy). Dzieci i młodzież – przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego Zahamowanie nadmiernej aktywności gonadotropowej przysadki u obu płci manifestuje się supresją wydzielania estradiolu i testosteronu, zmniejszeniem szczytowego stężenia LH oraz poprawą współczynnika wzrost dla wieku/wiek kostny. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakodynamicznePoczątkowa stymulacja gonad może spowodować niewielkie krwawienie z narządów rodnych wymagające leczenia medroksyprogesteronem lub octanem cyproteronu. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, badania kliniczne potwierdzają korzyść z włączenia inhibitorów biosyntezy androgenów, takich jak octan abirateronu do leczenia analogami GnRH, takimi jak tryptorelina. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po domięśniowym wstrzyknięciu produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg pacjentom z rakiem gruczołu krokowego maksymalne stężenie tryptoreliny w osoczu jest obserwowane w ciągu 3 godzin od wstrzyknięcia. Po spadku stężenia, które trwa przez pierwszy miesiąc, poziom tryptoreliny pozostaje stały do 90. dnia po podaniu. Właściwości farmakokinetyczne po podskórnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Diphereline SR 11,25 mg u mężczyzn są zbliżone do obserwowanych po wstrzyknięciu domięśniowym: maksymalne stężenie tryptoreliny w osoczu następuje gwałtownie po podaniu (mediana Tmax wynosi od 2,0 do 4,5 h, bez względu na drogę podania – podskórna/domięśniowa), zaś tryptorelina jest uwalniana w sposób ciągły przez okres 91 dni. Po trzech miesiącach od podania podskórnego lub domięśniowego śladowe poziomy tryptoreliny (Cmin) były zbliżone (0,062 ng/ml dla drogi podskórnej, 0,032-0,063 ng/ml dla drogi domięśniowej). CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Właściwości farmakokinetyczneW związku z tym stężenie testosteronu odpowiadające kastracji występuje po około 20 dniach od chwili wstrzyknięcia preparatu i utrzymuje się na podobnym poziomie przez okres uwalniania substancji czynnej. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tryptorelina nie wykazywała żadnych specyficznych właściwości toksycznych w toksykologicznych badaniach na zwierzętach. Obserwowane efekty były związane z farmakologicznym wpływem substancji na układ wydzielania wewnętrznego. Preparat ulega całkowitej resorpcji w ciągu 120 dni. Tryptorelina nie wykazuje działania mutagennego zarówno in vitro jak i in vivo. Nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny u myszy w dawkach do 6000 mikrogramów/kg po 18 miesiącach leczenia. 23-miesięczne badanie działania rakotwórczego na szczurach wykazało prawie stuprocentową częstość występowania łagodnych guzów przysadki po podaniu każdej z dawek, co prowadziło do przedwczesnej śmierci. Zwiększona częstość występowania guzów przysadki u szczurów jest częstym efektem leczenia agonistą GnRH. Kliniczne znaczenie tego faktu nie jest znane. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Fiolka z proszkiem: Polimer laktydowo-koglikolidowy Mannitol Karmeloza sodowa Polisorbat 80 Ampułka z rozpuszczalnikiem: Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Zawiesinę wstrzykiwać bezpośrednio po sporządzeniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: fiolka z ciemnego szkła typu I zamknięta korkiem z halogenobutylowego elastomeru, zabezpieczona aluminiowym kapslem z polipropylenową nakładką. Ampułka z rozpuszczalnikiem: ampułka z bezbarwnego, przezroczystego szkła typu I. Pudełko zawierające 1 fiolkę i 1 ampułkę z 1 strzykawką (z polipropylenu) i 3 igłami. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zawiesina do iniekcji musi być rekonstruowana w warunkach aseptycznych, przy użyciu tylko i wyłącznie rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. Należy dokładnie przestrzegać instrukcji rekonstrukcji podanej poniżej oraz w ulotce informacyjnej. Za pomocą igły do rekonstytucji (20 G, bez urządzenia zabezpieczającego) należy pobrać rozpuszczalnik z ampułki do załączonej strzykawki i przenieść go do fiolki zawierającej proszek. Zawiesinę należy rekonstytuować poprzez delikatne poruszanie fiolką na boki wystarczająco długo, tak aby uzyskać jednorodną zawiesinę o mlecznej konsystencji. Nie należy odwracać fiolki. Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki niezrekonstytuowanego proszku. Otrzymaną zawiesinę należy pobrać do strzykawki bez odwracania fiolki. CHPL leku Diphereline SR 11,25 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu do wstrzykiwań, 11,25 mg Dane farmaceutyczneNastępnie należy wymienić igłę zużytą do rekonstytucji na odpowiednią igłę do wstrzykiwań, w zależności od zalecanej drogi podania (20 G, wyposażoną w urządzenie zabezpieczające), za pomocą, której produkt należy podać pacjentowi. Igła o długości 38 mm (20 G) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia domięśniowego w mięsień pośladkowy (u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego oraz z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym pochodzenia ośrodkowego). Igła o długości 25 mm (20 G) wyposażona w urządzenie zabezpieczające do wstrzyknięcia podskórnego w brzuch lub udo (jedynie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego). Jako że, produkt występuje w postaci zawiesiny, należy podać go jak najszybciej, aby zapobiec wytrąceniu osadu. Wyłącznie do jednorazowego użycia. Zużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DECAPEPTYL 0,1 mg, 0,1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułkostrzykawka zawiera 100 μg octanu tryptoreliny (Triptorelini acetas), co odpowiada 95,6 μg tryptoreliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Wskazania do stosowania4.1. Wskazania do stosowania Mężczyźni: Leczenie hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami Kobiety: Leczenie potwierdzonej badaniem laparoskopowym endometriozy w przypadku, gdy nie ma wskazań do leczenia chirurgicznego. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Dawkowanie4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zwykle stosuje się dawkę początkową 0,5 mg jeden raz na dobę przez 7 dni, a następnie dawkę podtrzymującą 0,1 mg jeden raz na dobę. Sposób podawania Lek Decapeptyl 0,1 mg przeznaczony jest do wstrzykiwań podskórnych. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Przeciwwskazania4.3. Przeciwwskazania Ogólne: nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, nadwrażliwość na hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) lub jakikolwiek inny analog GnRH. Kobiety: ciąża, okres karmienia piersią. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostrozności4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólnie: Stosowanie agonistów GnRH może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. U ludzi, wstępne dane wskazują, że stosowanie bisfosfonianów w połączeniu z agonistami GnRH może zmniejszać demineralizację kości. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia osteoporozy, takimi jak przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, długotrwałe leczenie lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości (np. leki przeciwpadaczkowe lub kortykoidy), występowanie osteoporozy w rodzinie, niedożywienie. Rzadko, leczenie agonistami może ujawnić obecność nieczynnego klinicznie gruczolaka przysadki typu gonadotropinoma. U pacjentów tych może dojść do udaru przysadki objawiającego się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniem widzenia i porażeniem mięśni oka. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostroznościIstnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takimi jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Mężczyźni: Podobnie jak inni agoniści GnRH, tryptorelina powoduje na początku przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy krwi. W konsekwencji, w pierwszych tygodniach leczenia mogą wystąpić pojedyncze przypadki przejściowego zaostrzenia objawów raka gruczołu krokowego. W początkowej fazie leczenia należy rozważyć zastosowanie dodatkowo odpowiedniego przeciwandrogenu, aby przeciwdziałać początkowemu zwiększeniu stężenia testosteronu w surowicy krwi i zaostrzeniu objawów klinicznych. U małej liczby pacjentów może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostroznościtumour flare) i przejściowe nasilenie bólu w miejscu przerzutów, który może wymagać leczenia objawowego. Podobnie jak w przypadku innych agonistów GnRH, obserwowano pojedyncze przypadki ucisku na rdzeń kręgowy i niedrożności cewki moczowej. W przypadku wystąpienia ucisku na rdzeń kręgowy lub niewydolności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań, a w skrajnych przypadkach należy rozważyć natychmiastowe usunięcie jąder (kastracja chirurgiczna). W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest ścisłe monitorowanie, zwłaszcza u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i zagrożonych uciskiem na rdzeń kręgowy oraz u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy krwi. Długotrwała blokada androgenowa w następstwie obustronnego usunięcia jąder albo podawania analogów GnRH wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia gęstości kości i może prowadzić do osteoporozy i zwiększać ryzyko złamania kości. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostroznościBlokada androgenowa może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), konieczne jest oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka, w tym możliwości wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes przed rozpoczęciem leczenia produktem Decapeptyl 0,1 mg. Z danych epidemiologicznych wynika dodatkowo, że podczas stosowania blokady androgenowej u pacjentów może dochodzić do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Jednakże dane z badań prospektywnych nie potwierdziły powiązania pomiędzy leczeniem analogami GnRH i zwiększeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Specjalne środki ostroznościPacjenci obarczeni dużym ryzykiem chorób metabolicznych lub sercowo-naczyniowych powinni być uważnie oceniani przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio kontrolowani w czasie stosowania blokady androgenowej. Podawanie tryptoreliny w dawkach leczniczych powoduje blokadę osi przysadka-gonady. Normalna czynność powraca zwykle po przerwaniu leczenia. Testy diagnozujące czynność osi przysadka-gonady przeprowadzane w trakcie leczenia i po przerwaniu leczenia analogami GnRH mogą dawać mylące wyniki. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Interakcje4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć możliwości interakcji z powszechnie stosowanymi lekami, w tym także z lekami uwalniającymi histaminę. Jeśli tryptorelina podawana jest równocześnie z lekami mającymi wpływ na wydzielanie gonadotropin przez przysadkę mózgową, należy zachować ostrożność i zaleca się kontrolowanie stanu hormonalnego pacjentów. Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QT, podczas leczenia produktem Decapeptyl 0,1 mg należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QT lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsade de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tryptoreliny nie należy stosować w czasie ciąży, ponieważ stosowanie w tym czasie agonistów GnRH wiąże się z teoretycznym ryzykiem wystąpienia poronienia lub nieprawidłowości u płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być przed rozpoczęciem leczenia dokładnie zbadane w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji, aż do czasu powrotu krwawień miesiączkowych. Bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny w czasie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Jednakże, długoterminowe badania kontrolne dotyczące rozwoju są zbyt ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę i rozwój pourodzeniowy, ale istnieją dane wskazujące na toksyczne działanie na zarodki i płody oraz opóźnienie porodu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęUwzględniając działanie farmakologiczne tryptoreliny, nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i potomstwo, i w związku z tym produktu Decapeptyl 0,1 mg nie należy stosować w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy tryptorelina przenika do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych dzieci, należy zaprzestać karmienia piersią przed podaniem produktu i przez cały czas jego podawania nie należy karmić piersią. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak wydaje się, że z uwagi na profil farmakologiczny tryptorelina nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądane4.8. Działania niepożądane Informacje o bezpieczeństwie przedstawione są oddzielnie dla różnych grup pacjentów, zgodnie ze wskazaniami do stosowania. Z uwagi na ograniczone dane z badań klinicznych i monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego i kobiet z endometriozą, informacje o bezpieczeństwie oraz tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych uwzględniają doświadczenie wynikające ze stosowania produktu Decapeptyl Depot 3,75 mg w tych dwóch grupach pacjentów. Mężczyźni Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podobnie jak w przypadku leczenia innymi agonistami GnRH lub kastracją chirurgiczną, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym: początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu, po którym następuje prawie całkowita supresja testosteronu. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądaneDziałania te obejmowały zaburzenia wzwodu (44%), uderzenia gorąca (41%), i utratę popędu płciowego (40%), najczęściej obserwowane działania niepożądane. Ponadto, możliwym działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych było nadciśnienie (1%). Tryptorelina powoduje przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy w pierwszym tygodniu po pierwszym wstrzyknięciu produktu o długotrwałym uwalnianiu. W związku z takim początkowym zwiększeniem stężenia testosteronu u niewielkiego odsetka pacjentów (≤ 5%) może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. tumour flare) manifestujące się zwykle nasileniem objawów ze strony układu moczowego (< 2%) i bólu w miejscu przerzutów (5%), które można leczyć objawowo. Objawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądaneStwierdzano pojedyncze przypadki zaostrzenia objawów choroby w postaci niedrożności cewki moczowej, co może zmniejszać sprawność nerek, lub ucisku przerzutów na rdzeń kręgowy, co potencjalnie może powodować parestezje i osłabienie mięśni kończyn dolnych. Dlatego pacjentów z uszkodzeniem kręgosłupa spowodowanym przerzutami i (lub) niedrożnością górnego lub dolnego odcinka dróg moczowych należy uważać na kontrolować w okresie kilku pierwszych tygodni leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego Decapeptyl Depot u mężczyzn leczonych z powodu raka gruczołu krokowego (n=266) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądaneO większości działań niepożądanych wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Nie znana (*) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszony apetyt Zwiększony apetyt, dna, cukrzyca Zaburzenia psychiczne Utrata popędu płciowego Bezsenność Depresja, zmiany nastroju, splątanie świadomości, zmniejszona aktywność, euforyczny nastrój, niepokój Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Parestezje Apatia, ból głowy, zaburzenia pamięci, zaburzenia smaku, senność, trudność stania Zaburzenia oka Nieprawidłowe czucie w oku, zaburzone widzenie, niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Szum w uszach, zaburzenia równowagi Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Nadciśnienie Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność, duszność nasilającą się w pozycji leżącej, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, zaparcie, suchość w ustach Ból brzucha, biegunka, wymioty, rozdęcie brzucha, wzdęcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się Łysienie Trądzik, świąd skóry, wysypka, pęcherzyki skórne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, plamica Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból kości Ból pleców Ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn, ból stawów, skurcze mięśni, osłabienie mięśniowe, ból mięśni, sztywność stawów, obrzęk stawów, sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie kości i stawów Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia wzwodu Ginekomastia Ból piersi, zanik jąder, ból jąder, brak wytrysku nasienia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, ból w miejscu wstrzyknięcia Osłabienie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk, ból, dreszcze, ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, gorączka, złe samopoczucie, drażliwość Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie we krwi kreatyniny, mocznika, fosfatazy alkalicznej, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększona temperatura ciała, zwiększona masa ciała, zmniejszona masa ciała, wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4 i 4.5) (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych Stosowaniu agonistów GnRH do leczenia raka gruczołu krokowego może towarzyszyć zwiększona utrata masy kostnej, co może prowadzić do osteoporozy oraz zwiększać ryzyko złamania kości. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądaneMoże dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Kobiety Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Jako następstwo zmniejszonego stężenia estrogenów, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem tryptoreliną są uderzenia gorąca (60%), ból głowy (20%), nadmierne pocenie się (20%), suchość pochwy i sromu (19%), zmniejszony popęd płciowy (16%), zaburzenia snu (12%), krwawienie z pochwy (10%), uczucie zmęczenia (9%), osłabienie (9%), bolesne stosunki płciowe (8%) i zmieniony nastrój (8%). Ponadto, potencjalnie ciężkim działaniem niepożądanym zgłaszanym w badaniach klinicznych była depresja (4%). W początkowym okresie leczenia objawy endometriozy, w tym ból w miednicy i bolesne miesiączkowanie, mogą bardzo często ulegać zaostrzeniu (≥ 10%) z powodu wstępnego, przejściowego zwiększenia stężenia estradiolu w osoczu. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądaneObjawy te są przemijające i zwykle ustępują w ciągu jednego do dwóch tygodni. W badaniach klinicznych nie stwierdzano reakcji anafilaktycznych, a w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono zaledwie kilka przypadków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Na podstawie częstości działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych produktu leczniczego DECAPEPTYL DEPOT u kobiet leczonych z powodu mięśniaków macicy i endometriozy (n=1022) oraz działań niepożądanych zgłaszanych w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nie znana (*) Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne Hiperandrogenizm Zaburzenia psychiczne Zmniejszony popęd płciowy, zaburzenia snu Zmieniony nastrój, niepokój, bezsenność, depresja, obniżony nastrój, splątanie świadomości Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Parestezje Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie, zaburzone widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia równowagi Zaburzenia serca Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony górnego odcinka układu oddechowego (HLT) Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, niestrawność, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból brzucha Wymioty, dolegliwości brzuszne, biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie się Łysienie Świąd skóry, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Ból pleców, ból kości, skurcze mięśni Ból mięśni, osłabienie mięśniowe Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Krwawienie z pochwy, suchość pochwy i sromu Bolesne stosunki płciowe, zaburzenia piersi, krwawienie z odstania Nadmierne krwawienie menstruacyjne, ból w miednicy Bolesne miesiączkowanie, ból piersi, krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi, brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia, osłabienie, drażliwość Obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia Rumień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, złe samopoczucie Badania diagnostyczne Zwiększona masa ciała, nieprawidłowa masa ciała Zwiększone ciśnienie krwi (*) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Opis wybranych działań niepożądanych W miesiącu następującym po pierwszym wstrzyknięciu może wystąpić krwawienie z pochwy, w tym krwawienie z odstawienia, nadmierne krwawienie menstruacyjne i krwawienie pomiędzy normalnymi krwawieniami menstruacyjnymi. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Działania niepożądaneMoże dochodzić do niewielkiej utraty masy istoty gąbczastej. Jest to zazwyczaj odwracalne w ciągu 6 do 9 miesięcy po zaprzestaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel: + 48 22 49 21 301, Fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Przedawkowanie4.9. Przedawkowanie Przedawkowanie u ludzi może powodować przedłużenie czasu działania. W razie przedawkowania należy (okresowo) przerwać leczenie produktem Decapeptyl 0,1 mg. Nie zgłaszano działań niepożądanych jako konsekwencji przedawkowania. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), kod ATC: L02 AE 04 Tryptorelina (D-Trp LHRH), substancja czynna produktu Decapeptyl 0,1 mg, jest syntetycznym dekapeptydem, analogiem gonadoreliny (gonadoliberyny). Cząsteczka tryptoreliny różni się od cząsteczki gonadoreliny aminokwasem w pozycji 6. naturalnego łańcucha peptydowego. L-glicynę zastąpiono D-tryptofanem, uzyskując tryptorelinę, która ma silniejsze działanie agonistyczne i dłuższy okres półtrwania. Podanie produktu Decapeptyl 0,1 mg w pierwszej fazie stymuluje przysadkowe wydzielanie hormonów LH i FSH, a następnie zwiększa próg wrażliwości przysadki i zmniejsza wydzielanie gonadotropin. W rezultacie następuje zmniejszenie stężeń hormonów płciowych w surowicy krwi do wartości występujących po okresie wygaśnięcia aktywności gonad. Efekty te są przemijające. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Badania dotyczące przebiegu eliminacji z osocza i okresu półtrwania tryptoreliny przeprowadzono u zdrowych mężczyzn. Tryptorelinę i gonadorelinę podawano w ciągłym, trwającym 60 minut wlewie dożylnym. Okres półtrwania tryptoreliny różni się znacznie od okresu półtrwania gonadoreliny. Przebieg eliminacji gonadoreliny i jej analogu z osocza ma charakterystykę dwuwykładniczą. Szczegółowe wartości przedstawione są w tabeli poniżej: Peptyd Okres półtrwania w minutach GnRH 7,8 1,2 13,0 1,4 3,8 D-Trp6-GnRH 19,9 1,8 50,0 2,1 5,3 Badania Barrona wykazały, że klirens metaboliczny tryptoreliny, wynoszący 503,4 +/- 196,4 ml/min, jest znacząco mniejszy od klirensu metabolicznego gonadoreliny, wynoszącego 1766 +/- 404 ml/min. Produkt Decapeptyl 0,1 mg jest więc eliminowany z osocza około 3 razy wolniej niż gonadorelina. W celu oceny eliminacji tryptoreliny przez nerki pobierano próbki moczu na końcu każdego testu. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Właściwości farmakokinetyczneW badanych próbkach stwierdzano od 3 do 14 % podanej we wlewie tryptoreliny. Po dokonaniu pomiarów standaryzowanych wartości AUC u pacjentów płci męskiej po podaniu dożylnym lub podskórnym leku Decapeptyl 0,1 mg w dawce 0,25 mg, stwierdzono, że wartość matematyczna biodostępności wynosi 1, co oznacza, że podany lek nie pozostaje w miejscu wstrzyknięcia. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra: Toksyczność ostra tryptoreliny jest bardzo mała. Po dootrzewnowym podaniu szczurom LD50 tryptoreliny wynosiła od 90 do 100 mg/kg masy ciała, a po podaniu myszom – od 160 do 200 mg/kg masy ciała. Dawka lecznicza tryptoreliny u ludzi wynosi 0,00125 mg/kg masy ciała/dobę i w porównaniu do powyższych wartości należy ją uznać za nietoksyczną. Toksyczność przewlekła: Produkt Decapeptyl 0,1 mg podawano codziennie małpom we wstrzyknięciu podskórnym w dawkach 2 μg, 20 μg i 200 μg przez okres 6 miesięcy. U badanych zwierząt wystąpiły zmiany w wewnątrzwydzielniczych narządach docelowych, polegające na zatrzymaniu spermatogenezy, zaniku jąder i przeroście tkanki śródmiąższowej, które ustąpiły w okresie 2 miesięcy od zaprzestania leczenia, za wyjątkiem niewielkiego przerostu tkanki śródmiąższowej jąder. Innych zmian patologicznych u badanych zwierząt nie obserwowano. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDziałanie mutagenne: Nie stwierdzono mutagennego działania tryptoreliny. CHPL leku Decapeptyl 0,1 mg, roztwór do wstrzykiwań, 0,1 mg/ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przez okres jednego miesiąca można przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana ampułkostrzykawka zawierająca 1 ml roztworu do wstrzykiwań, w tekturowym pudełku. Produkt Decapeptyl 0,1 mg dostarczany jest w następujących opakowaniach: 7 ampułkostrzykawek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Diphereline SR 22,5 mg, 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzenia zawiesiny do wstrzykiwań, o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 22,5 mg tryptoreliny (Triptorelinum) w postaci tryptoreliny embonianu. Po rekonstytucji w 2 ml rozpuszczalnika, 1 ml przygotowanej zawiesiny zawiera 11,25 mg tryptoreliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego lub z przerzutami. Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg w skojarzeniu z radioterapią jest wskazany w leczeniu ograniczonego do narządu lub miejscowo zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego (CPP) u dzieci w wieku 2 lat oraz starszych, u których przedwczesne dojrzewanie płciowe rozpoczęło się u dziewcząt w wieku poniżej 8 lat i u chłopców w wieku poniżej 10 lat. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg wynosi 22,5 mg tryptoreliny (1 fiolka) podawana co sześć miesięcy (co dwadzieścia cztery tygodnie) w jednym zastrzyku domięśniowym. W przypadku zastosowania w leczeniu ograniczonego do narządu lub miejscowo zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu w skojarzeniu z radioterapią lub po radioterapii, dane kliniczne wykazały, że radioterapia z następującą po niej długotrwałą deprywacją androgenową jest korzystniejsza w stosunku do radioterapii z następującą po niej krótkotrwałą deprywacją androgenową. Patrz punkt 5.1. Zalecana przez medyczne wytyczne długość deprywacji androgenowej u pacjentów z ograniczonym do narządu lub miejscowo zaawansowanym hormonozależnego raka gruczołu krokowego o wysokim ryzyku nawrotu otrzymujących radioterapię wynosi 2-3 lata. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg DawkowanieU pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, których nie poddano kastracji chirurgicznej, przyjmujących lek z grupy agonistów GnRH np. tryptorelinę oraz kwalifikujących się do leczenia octanem abirateronu, inhibitorem biosyntezy androgenów lub enzalutamidem, inhibitorem receptora androgenowego, należy kontynuować leczenie agonistą GnRH. Pacjenci z niewydolnością nerek lub wątroby U pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie ma konieczności modyfikowania dawki. Dzieci i młodzież Przedwczesne dojrzewanie (dziewczęta w wieku poniżej 8 lat, chłopcy w wieku poniżej 10 lat) Leczenie dzieci produktem leczniczym Diphereline SR 22,5 mg powinno odbywać się pod ogólnym nadzorem pediatry endokrynologa albo pediatry lub endokrynologa z doświadczeniem w leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego. Leczenie należy przerwać w okolicy fizjologicznego wieku dojrzewania płciowego u chłopców i dziewcząt. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg DawkowanieU dziewcząt nie należy kontynuować leczenia, jeśli wiek kostny przekracza 12-13 lat. U chłopców istnieją ograniczone dane dotyczące optymalnego wieku odstawienia leczenia w oparciu o wiek kostny, jednakże zaleca się przerwanie leczenia u chłopców, u których wiek kostny wynosi 13-14 lat. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na GnRH, jej analogi lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8). Stosowanie tryptoreliny jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie agonistów GnRH może zmniejszać gęstość mineralną kości. U mężczyzn wstępne dane sugerują, że stosowanie bisfosfonianu w kombinacji z agonistą GnRH może zmniejszyć utratę gęstości mineralnej kości. Zachowanie szczególnej ostrożności jest konieczne u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie). W rzadkich przypadkach leczenie agonistami GnRH może ujawniać obecność wcześniej niewykrytego gruczolaka wywodzącego się z komórek gonadotropowych przysadki. U pacjentów tych może wystąpić udar przysadki, objawiający się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniami widzenia i oftalmoplegią. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostroznościIstnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takich jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów. Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie antykoagulanty należy zachować ostrożność podczas wykonywania iniekcji domięśniowej ze względu na ryzyko wystąpienia krwiaka w miejscu podania. Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg określono wyłącznie dla podawania drogą domięśniową. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego drogą podskórną. Ten produkt leczniczy zawiera poniżej 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Rak gruczołu krokowego. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostroznościW pierwszej fazie leczenia tryptoreliną, podobnie jak w przypadku innych analogów GnRH, może dojść do przemijającego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy krwi. Wskutek tego w ciągu pierwszych tygodni leczenia u niektórych pacjentów może czasem dochodzić do nasilenia objawów i dolegliwości związanych z rakiem gruczołu krokowego. W trakcie początkowej fazy leczenia należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku antyandrogennego w celu przeciwdziałania początkowemu wzrostowi poziomu testosteronu w surowicy oraz nasilenia się objawów klinicznych. U niedużej liczby pacjentów może wystąpić przejściowe nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów raka prostaty (gwałtowne zaostrzenie choroby nowotworowej) oraz przemijające nasilenie bólów związanych z chorobą nowotworową (bóle wywołane przez przerzuty nowotworowe), które mogą być leczone objawowo. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostroznościPodobnie jak w przypadku innych analogów GnRH, obserwowano izolowane przypadki kompresji rdzenia kręgowego lub niedrożności cewki moczowej. W przypadku wystąpienia ucisku rdzenia kręgowego lub rozwoju niewydolności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań, a w skrajnych przypadkach należy rozważyć wykonanie pilnej orchidektomii (kastracji chirurgicznej). Staranne monitorowanie pacjenta jest wskazane w trakcie pierwszych tygodni leczenia, w szczególności u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa, zagrożonych kompresją rdzenia kręgowego oraz u pacjentów z zaburzeniami drożności dróg moczowych. Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie powoduje dalszego obniżenia poziomu testosteronu w surowicy krwi. Po uzyskaniu pod koniec pierwszego miesiąca leczenia kastracyjnego poziomu testosteronu, stężenie testosteronu w surowicy utrzymuje się tak długo, jak długo pacjenci otrzymują wstrzyknięcia co 6 miesięcy (24 tygodnie). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostroznościSkuteczność leczenia można monitorować poprzez pomiary poziomów testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty w surowicy. Długotrwałe pozbawienie androgenów poprzez obustronną orchiektomię lub podawanie analogów GnRH jest związane ze zwiększonym ryzykiem utraty masy kostnej i może prowadzić do osteoporozy i zwiększonego ryzyka złamań kości. Deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT. U pacjentów z występującym w wywiadzie wydłużeniem odstępu QT lub z czynnikami ryzyka jego wystąpienia, jak również u pacjentów otrzymujących leczenie towarzyszące, które może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien oszacować stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes, przed włączeniem produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg. Ponadto, na podstawie danych epidemiologicznych zauważono, że pacjenci mogą doświadczać zmian metabolicznych (np. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostroznościnietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększonego ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w trakcie terapii pozbawiającej androgenów. Jednakże, dane prospektywne nie potwierdzają związku pomiędzy leczeniem analogami GnRH i wzrostem umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń metabolicznych lub chorobami układu sercowo-naczyniowego powinni być dokładnie oceniani przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio monitorowani w trakcie terapii pozbawiającej androgenów. Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalnej. Prawidłowa czynność zwykle powraca po zakończeniu leczenia. Badania diagnostyczne gonadalnej czynności przysadki prowadzone w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia analogami GnRH mogą dawać błędne wyniki. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przyjmowania tryptoreliny z lekami wpływającymi na wydzielanie gonadotropin w przysadce mózgowej. Zaleca się monitorowanie stanu hormonalnego pacjenta. Ponieważ deprywacja androgenowa może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg z innymi produktami wydłużającymi odstęp QT lub produktami leczniczymi powodującymi zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes takimi, jak leki przeciwarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Interakcje4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn oraz u dzieci. Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży przed przepisaniem produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg. Nie wolno stosować tryptoreliny w okresie ciąży, ponieważ skojarzone stosowanie agonistów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub nieprawidłowości płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładne badania w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu przywrócenia miesiączki. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg InterakcjeProdukt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. 4.8 Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn. Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg InterakcjePodobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. Uznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100.); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg InterakcjeKlasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania nieznana. 4.9 Przedawkowanie Właściwości farmakologiczne produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg i jego droga podawania sprawiają, że przypadkowe lub zamierzone przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Brak danych na temat przedawkowania u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują, że w przypadku podania wyższych dawek produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg nie obserwuje się innych skutków poza zamierzonym terapeutycznym wpływem na stężenie hormonu płciowego oraz na układ rozrodczy. W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg jest wskazany do stosowania u dorosłych mężczyzn oraz u dzieci. Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania tryptoreliny u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży przed przepisaniem produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg. Nie wolno stosować tryptoreliny w okresie ciąży, ponieważ skojarzone stosowanie agonistów GnRH jest związane z teoretycznym ryzykiem poronienia lub nieprawidłowości płodu. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić dokładne badania w celu wykluczenia ciąży. Podczas leczenia należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji do czasu przywrócenia miesiączki. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na parametry reprodukcyjne (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęProdukt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg nie jest wskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie badano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być upośledzona, jeśli u pacjenta wystąpią zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia, będące działaniami niepożądanymi leczenia lub wynikające z choroby podstawowej. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Ogólna tolerancja u mężczyzn. Ponieważ pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym zależnym od hormonów rakiem gruczołu krokowego są zazwyczaj osobami w starszym wieku i występują u nich inne choroby typowe dla wieku podeszłego, działania niepożądane leku zgłosiło ponad 90% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, ocena istnienia związku przyczynowego między stosowanym lekiem a występującym objawem jest trudna. Podobnie jak w przypadku leczenia z udziałem innych agonistów GnRH lub po kastracji chirurgicznej, najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem tryptoreliną spowodowane były przewidywanym działaniem farmakologicznym. Działania te obejmowały uderzenia gorąca i spadek libido. Wszystkie zdarzenia niepożądane z wyjątkiem reakcji immuno-alergicznych (rzadko) oraz odczynów w miejscu podania wstrzyknięcia (<5%), są związane ze zmianą stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądaneUznano, że zgłoszone następujące działania niepożądane były prawdopodobnie związane ze stosowaniem tryptoreliny. O większości z nich wiadomo, że są związane z biochemiczną lub chirurgiczną kastracją. Częstość występowania działań niepożądanych została sklasyfikowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100.); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania nieznana. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Właściwości farmakologiczne produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg i jego droga podawania sprawiają, że przypadkowe lub zamierzone przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Brak danych na temat przedawkowania u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują, że w przypadku podania wyższych dawek produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg nie obserwuje się innych skutków poza zamierzonym terapeutycznym wpływem na stężenie hormonu płciowego oraz na układ rozrodczy. W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony i ich pochodne, analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę. Kod ATC: L02AE04 Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne Tryptorelina, analog GnRH podawana w sposób ciągły i w dawkach terapeutycznych, działa jak silny inhibitor sekrecji gonadotropin. Badania na zwierzętach i z udziałem ludzi wykazały, że po podaniu tryptoreliny występuje początkowy i przemijający wzrost stężenia krążącego hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH), testosteronu u mężczyzn oraz estradiolu u kobiet. Jednakże, długotrwałe i ciągłe podawanie tryptoreliny powoduje spadek sekrecji LH i FSH oraz supresję syntezy steroidów w jądrach i jajnikach. U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego: Redukcja stężenia testosteronu w surowicy krwi do poziomu normalnie obserwowanego u mężczyzn poddanych kastracji chirurgicznej występuje po mniej więcej 2 do 4 tygodniach od rozpoczęcia terapii. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczneProdukt leczniczy Diphereline SR 22,5 mg został opracowany tak, aby dostarczać 22,5 mg tryptoreliny w ciągu 6 miesięcy. Po osiągnięciu pod koniec pierwszego miesiąca leczenia poziomu testosteronu takiego jak po kastracji, poziom testosteronu utrzymuje się tak długo, jak długo pacjent otrzymuje kolejne iniekcje co dwadzieścia cztery tygodnie. Prowadzi to do atrofii gruczołów płciowych dodatkowych. Efekty te są zwykle odwracalne po przerwaniu podawania tego produktu leczniczego. Skuteczność leczenia można monitorować określając stężenie testosteronu w surowicy krwi oraz poziom antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA). W trakcie programu badań klinicznych wykazano obecność 97% mediany względnej redukcji poziomu PSA w miesiącu 6. dla produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg. W eksperymentalnych modelach zwierzęcych podawanie tryptoreliny powoduje zahamowanie wzrostu niektórych wrażliwych na hormony guzów gruczołu krokowego. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność i bezpieczeństwo kliniczne w leczeniu raka gruczołu krokowego Podawanie produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w postaci iniekcji domięśniowych 2 dawek (12 miesięcy) spowodowało uzyskanie poziomu testosteronu jak po zabiegu kastracji u 97,5% pacjentów po czterech tygodniach oraz utrzymanie stężenia testosteronu jak po zabiegu kastracji u 93,0% pacjentów w okresie od miesiąca 2. do miesiąca 12. leczenia. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wyniki kilku randomizowanych, długoterminowych badań klinicznych wykazały większe korzyści z terapii antyandrogenowej (ADT) w połączeniu z radioterapią (RT) w porównaniu do samej radioterapii (RT) (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczneW randomizowanym badaniu klinicznym III fazy (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie z T2c – T4 i kilku pacjentów z T1C do T2B z miejscową chorobą węzłów chłonnych), z których 483 przydzielono do grupy z krótkoterminową supresją androgenową (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią oraz 487 do grupy z długoterminową terapią, porównywano z pomocą analizy równoważności (non-inferiority) krótkoterminową versus długoterminową terapię hormonalną agonistą LHRH, głównie tryptoreliną (62,2%) lub gosereliną (30,1%), w trakcie lub po radioterapii. Ogólnie, całkowita śmiertelność po 5 latach w grupie z „krótkoterminową terapią hormonalną” i „długoterminową terapią hormonalną” wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2%, a względne ryzyko 1,42 (górny jednostronny przedział ufności (CI) wyniósł 1,79 dla poziomu ufności równego 95,71%, a dwustronny przedział ufności (CI) [1,09; 1,85] dla poziomu ufności równego 95,71% Graniczne poziomy istotności (p-wartość) przy testowaniu różnic pomiędzy grupami, w których stosowano różne terapie wynoszą: 0.65 przy testowaniu równoważności oraz 0.0082 przy teście post-hoc). CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamicznePięcioletnia śmiertelność wyraźnie związana z rakiem prostaty w grupie z „krótkoterminową terapią hormonalną” i „długoterminową terapią hormonalną” wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, a ryzyko względne 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). Ogólna jakość życia oceniana zgodnie z QLQ-C30 nie różniła się znacząco w obu grupach (P=0,37). Wskazanie dla stosowania w zlokalizowanym raku gruczołu krokowego wysokiego ryzyka opiera się na badaniach rezultatów stosowania połączenia radioterapii z analogami GnRH. Przeanalizowano wyniki z pięciu opublikowanych badań klinicznych (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 i D’Amico et al., JAMA, 2008), które wykazały korzyści ze stosowania połączenia analogów GnRH z radioterapią. Wśród uczestników powyższych badań rozróżnienie pacjentów ze wskazaniem z powodu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego, a zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka nie było możliwe. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację badania kliniczne wykazały korzyść z włączenia do leczenia analogami GnRH takimi jak tryptorelina octanu abirateronu, inhibitora biosyntezy androgenów lub enzalutamidu, inhibitora receptora androgenowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci z przedwczesną dojrzałością płciow? W nieporównawczym badaniu klinicznym 44 dzieci z przedwczesną dojrzałością płciową (39 dziewcząt i 5 chłopców) było leczonych za pomocą łącznie dwóch wstrzyknięć domięśniowych produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg podawanych w okresie ponad 12 miesięcy (48 tygodni). Zahamowanie stymulowanych stężeń LH do poziomów sprzed okresu dojrzewania uzyskano u 95,5% pacjentów po 3 miesiącach oraz odpowiednio u 93,2 % i 97,7% pacjentów po 6 i 12 miesiącach. W następstwie leczenia obserwowano regresję lub stabilizację wtórnych cech płciowych oraz spowolnienie przyspieszonego wieku kostnego oraz wzrostu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczneU dziewcząt, początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia, w wyniku którego dochodzi do zaniku stężenia estrogenów, może prowadzić w pierwszym miesiącu leczenia do krwawień z pochwy o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Po podaniu pojedynczej iniekcji domięśniowej produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wartość tmax wynosiła 3 (2-12) godziny, a Cmax (0-169 dni) wynosiło 40,0 (22,2-76,8) ng/ml. U dzieci z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym wartość tmax wynosiła 4 (2-8) godziny, a wartość Cmax (0-169 dni) wynosiła 39,9 (19,1-107,0) ng/ml. Tryptorelina nie ulegała kumulacji przez okres 12 miesięcy leczenia. Dystrybucja: Wyniki badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u zdrowych mężczyzn wskazują, że po podaniu dożylnym w bolusie tryptorelina ulega dystrybucji i jest eliminowana zgodnie z modelem 3-kompartmentowym, a poszczególne okresy półtrwania wynoszą w przybliżeniu 6 minut, 45 minut i 3 godziny. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym tryptoreliny po podaniu dożylnym 0,5 mg octanu tryptoreliny wynosi w przybliżeniu 30 l u zdrowych ochotników płci męskiej. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetycznePonieważ nie ma dowodów, że tryptorelina w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza, interakcje produktu leczniczego związane z mechanizmem wypierania z miejsca wiązania są mało prawdopodobne. Metabolizm: Nie wykryto metabolitów tryptoreliny u ludzi. Jednakże, dane z badań farmakokinetycznych prowadzonych z udziałem ludzi wskazują, że fragmenty C-końcowe powstające wskutek degradacji tkankowej są albo całkowicie rozkładane w obrębie tkanek, albo szybko rozkładane w osoczu lub usuwane przez nerki. Eliminacja: Tryptorelina jest eliminowana przez nerki i wątrobę. Po podaniu drogą dożylną tryptoreliny w dawce 0,5 mg u zdrowych ochotników płci męskiej, 42% dawki było wydalane z moczem w postaci niezmienionej tryptoreliny, wartość ta uległa zwiększeniu do 62% u osób z niewydolnością wątroby. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetycznePonieważ klirens kreatyniny (Clcreat) u zdrowych ochotników wynosił 150 ml/min i jedynie 90 ml/min u osób z niewydolnością wątroby, wskazuje to, że wątroba jest głównym miejscem eliminacji tryptoreliny. U tych zdrowych ochotników rzeczywisty okres półtrwania tryptoreliny wynosił 2,8 godzin, a całkowity klirens tryptoreliny wynosił 212 ml/min, ta druga wartość zależała od łącznej eliminacji wątrobowej i nerkowej. Populacje szczególne: Po podaniu dożylnym tryptoreliny w dawce 0,5 mg u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (Clcreat 40 ml/min), okres półtrwania tryptoreliny wynosił 6,7 godzin, 7,81 godzin u osób z ciężką niewydolnością nerek (Clcreat 8,9 ml/min) oraz 7,65 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (Clcreat 89,9 ml/min). Wpływ wieku i rasy na farmakokinetykę tryptoreliny nie był przedmiotem systematycznych badań. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczneJednakże, dane farmakokinetyczne otrzymane u zdrowych ochotników płci męskiej w wieku 20 do 22 lat z podwyższonym klirensem kreatyniny (w przybliżeniu 150 ml/min) wskazują, że tryptorelina była eliminowana dwukrotnie szybciej w populacji osób młodszych. Jest to związane z faktem, że klirens tryptoreliny jest skorelowany z całkowitym klirensem kreatyniny, który jak wiadomo maleje wraz z wiekiem. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa tryptoreliny i ponieważ preparat Diphereline SR 22,5 mg jest w postaci o przedłużonym uwalnianiu, nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Oddziaływanie farmakokinetyki na farmakodynamikę Wzajemne oddziaływanie farmakokinetyki i farmakodynamiki tryptoreliny nie jest proste do oceny ze względu na to, że jest nieliniowy i zależny od czasu. Dlatego też po doraźnym podaniu u pacjentów dotychczas nieleczonych, tryptorelina wywołuje zależny od dawki wzrost odpowiedzi LH i FSH. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetycznePo podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu, tryptorelina stymuluje sekrecję LH i FSH w ciągu pierwszych dni od podania dawki, a w rezultacie – również sekrecję testosteronu. Zgodnie z wynikami różnych badań biorównoważności, maksymalne zwiększenie stężenia testosteronu jest osiągane po około 4 dniach przy zrównoważonym Cmax, którego wartość jest niezależna od szybkości uwalniania tryptoreliny. Ta początkowa odpowiedź zanika pomimo utrzymującej się ekspozycji na tryptorelinę, a jej miejsce zajmuje postępujące i zrównoważone obniżanie się stężenia testosteronu. Również w tym przypadku wielkość ekspozycji na tryptorelinę może się istotnie zmieniać przy braku wpływu na zmiany stężenia testosteronu. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność tryptoreliny wobec narządów poza układem rozrodczym jest mała. Obserwowane działania były głównie związane z zaostrzeniem efektów farmakologicznych tryptoreliny. W badaniach nad przewlekłą toksycznością w dawkach istotnych klinicznie, tryptorelina indukowała makro- i mikroskopowe zmiany w narządach rozrodczych samców szczurów, psów i małp. Uważa się, że były one reakcją na supresję czynności gonadalnej wywołanej aktywnością farmakologiczną substancji czynnej. Zmiany te częściowo ustępowały po jej odstawieniu. Po podaniu podskórnym tryptoreliny w dawce 10 mikrogramów/kg mc. szczurom w 6 do 15 dniu ciąży, tryptorelina nie wywierała działania embriotoksycznego, teratogennego ani żadnego innego wpływu na rozwój potomstwa (pokolenie F1) lub ich sprawność rozrodczą. W dawce 100 mikrogramów/kg mc. obserwowano redukcję przyrostu masy ciała matki i zwiększoną liczbę resorpcji. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieTryptorelina nie jest mutagenna w warunkach in vitro lub in vivo. U myszy nie wykazano działania onkogennego tryptoreliny w dawkach do 6000 mikrogramów/kg mc. przez okres do 18 miesięcy leczenia. W trwającym 23 miesiące badaniu działania rakotwórczego u szczurów wykazano niemal 100% częstość występowania łagodnych guzów przysadki dla każdej wielkości dawek, które prowadziły do przedwczesnej śmierci zwierząt. Zwiększenie częstości występowania guzów przysadki u szczurów jest powszechnie związane z leczeniem agonistami GnRH. Klinicznie znaczenie tej obserwacji nie jest znane. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego (PLG 75/25 COOH) Kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego (PLG 85/15 Lauryl ester) Mannitol Karmeloza sodowa Polisorbat 80 Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata. Zużyć bezpośrednio po rekonstytucji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, gotową do użycia zawiesinę do wstrzykiwań należy zużyć bezpośrednio po odtworzeniu. Jeśli zawiesina do wstrzykiwań nie jest wykorzystana bezpośrednio po odtworzeniu, użytkownik jest odpowiedzialny za zapewnienie odpowiedniego czasu i warunków przechowywania do momentu podania, zwykle nie powinny one przekraczać 24 godzin w temperaturze 2 do 8ºC. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. W celu uzyskania informacji na temat warunków przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: fiolka z przezroczystego, jasnobrązowego szkła typu I o pojemności 6 ml, z korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym zamknięciem i ciemnozieloną nakładką typu flip-off. Ampułka z rozpuszczalnikiem: ampułka z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I zawierająca 2 ml jałowego rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny i zestaw z blistrem zawierającym strzykawkę oraz 2 igły do wstrzykiwań, całość w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Zawiesina do iniekcji musi być rekonstytuowana w warunkach aseptycznych, przy użyciu tylko i wyłącznie rozpuszczalnika dołączonego do opakowania. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczneNależy dokładnie przestrzegać instrukcji rekonstytucji podanej poniżej oraz w ulotce informacyjnej. Za pomocą igły do rekonstytucji (20 G, bez urządzenia zabezpieczającego) należy pobrać rozpuszczalnik z ampułki do załączonej strzykawki i przenieść go do fiolki zawierającej proszek. Zawiesinę należy rekonstytuować poprzez delikatne poruszanie fiolką na boki wystarczająco długo, tak aby uzyskać jednorodną zawiesinę o mlecznej konsystencji. Nie należy odwracać fiolki. Należy sprawdzić czy w fiolce nie pozostały resztki nieodtworzonego proszku. Otrzymaną zawiesinę należy pobrać do strzykawki bez odwracania fiolki. Następnie należy wymienić igłę i za pomocą igły do wstrzykiwań (20 G, wyposażonej w urządzenie zabezpieczające) podać produkt pacjentowi. Jako że, produkt występuje w postaci zawiesiny, należy podać go jak najszybciej, aby zapobiec wytrąceniu osadu. Wyłącznie do jednorazowego użycia. CHPL leku Diphereline SR 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczneZużyte igły, niewykorzystaną zawiesinę lub wszelkie odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z krajowymi przepisami.
|
|
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
